ME00142B - Derivati pirazolo-hinazolina, postupci za njihovo dobijanje i njihova upotreba kao inhibitora kinaze - Google Patents

Derivati pirazolo-hinazolina, postupci za njihovo dobijanje i njihova upotreba kao inhibitora kinaze

Info

Publication number
ME00142B
ME00142B MEP-2008-259A MEP25908A ME00142B ME 00142 B ME00142 B ME 00142B ME P25908 A MEP25908 A ME P25908A ME 00142 B ME00142 B ME 00142B
Authority
ME
Montenegro
Prior art keywords
formula
compound
group
compounds
reacting
Prior art date
Application number
MEP-2008-259A
Other languages
English (en)
Inventor
Gabriella Traquandi
Maria Gabriella Brasca
Roberto Dalessio
Paolo Polucci
Fulvia Roletto
Anna Vulpetti
Paolo Pevarello
Achille Panzeri
Francesca Quartieri
Ron Ferguson
Paola Vianello
Daniele Fancelli
Original Assignee
Nerviano Medical Sciences Srl
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=33476970&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=ME00142(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Nerviano Medical Sciences Srl filed Critical Nerviano Medical Sciences Srl
Publication of MEP25908A publication Critical patent/MEP25908A/xx
Publication of ME00142B publication Critical patent/ME00142B/me

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D487/14—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/54—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D231/56—Benzopyrazoles; Hydrogenated benzopyrazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Derivati pirazolo-hinazolina formule (la) ili (lb), definisani u opisu i njihove farmaceutski prihvatljive soli, postupci za njihovo dobijanje i farmaceutski preparati koji ih sadrže; jedinjenja formule (la) ili (lb) su upotrebljiva kao terapeutski agensi, naročito za tretman kancera i poremećaja ćelijske proliferacije.

Claims (32)

1. Derivat pirazolo-hinazolina predstavljen formulom (la) ili (lb), naznačen time, što su R je vodonik ili opciono supstituisana grupa koja se bira između amino, ravan ili račvast C1-C6 alkil, C3-C10 cikloalkil, aril, arilalkil, heterociklil ili heterociklilalkil; X je prosta veza ili dvovalentni radikal koji se bira između -NR’-, -CONR’-, -NH-CO-NH-, -O-, -S- ili -SO2-, gde je R’ vodonik ili opciono supstituisana grupa, koja se bira između: ravan ili račvast C1-C6 alkil, C3-C6 cikloalkil, aril, arilalkil, heterociklil ili heterociklilalkil, ili zajedno sa atomom azota za koji su vezani, R i R’ mogu da formiraju 5- do 6-članu heteroaril ili heterociklil grupu, koja opciono može da sadrži još jedan heteroatom, koji se bira između N, O ili S; R1 vezan za bilo koji od atoma azota u pirazolskom prstenu, kao u formulama (la) ili (lb), predstavlja atom vodonika ili opciono supstituisanu grupu koja se bira između: ravan ili račvast C1-C6 alkil, C3-C6 cikloalkil, aril, arilalkil, heterociklil ili heterociklilalkil, ili kao u formuli (lb), R1 predstavlja dvovalentnu -(CH2)n-NH- grupu, povezanu sa R2, gde je n jednako 2 ili 3; R2 je grupa koja se bira između -NR”R”’, -N(OH)R”, -OR” ili -R”, gde su R” i R’” svaki nezavisno, vodonik ili opciono supstituisana grupa koja se bira između ravan ili račvast C1-C6 alkil, C3-C6 cikloalkil, cikloalkil-alkil, aril, arilalkil, heterociklil ili heterociklilalkil, ili zajedno sa atomom azota za koji su vezani, R” i R’” mogu da formiraju 5- do 6-članu heteroaril ili heterociklil grupu, koja opciono sadrži još jedan heteroatom, koji se bira između N, O ili S; A je dvovalentna grupa, koja se bira između -CH2-, -(CH2)2-, -(CH2-C(CH3)2-, -C(CH3)2-CH2- ili -CH=CH-; ili njegova fanmaceutski prihvatljiva so.
2.    Jedinjenje formule (Ia) ili (Ib), prema Zahtevu I, naznačeno time, što X predstavlja -NH- grupa, R2 je grupa koja se bira između -NHR”, -N(OH)R”, -OR" ili -R”, gde je R” opciono supstituisana grupa koja se bira između C3-C6cikloalkil, ili cikloalkil-alkil, aril, arilalkil, heterociklil ili heterociklilalkil, a R, R1 i A su definisani gore.
3.    Jedinjenje formule (Ia) ili (Ib), prema Zahtevu I, naznačeno time, što X predstavlja -O- grupa, R2 je grupa koja se bira između -NHR”, -N(OH)R”, -OR” ili -R”, gde je R” opciono supstituisana grupa koja se bira između C3-C6 cikloalkil, ili cikloalkil-alkil, aril, arilalkil, heterociklil ili heterociklilalkil, a R, R1 i A su definisani gore.
4.    Jedinjenje formule (Ia) ili (Ib), prema Zahtevu 1, naznačeno time, što X predstavlja -S- grupa, R2 je grupa koja se bira između -NHR”, -N(OH)R”, -OR” ili -R”, gde je R” opciono supstituisana grupa koja se bira između C3-C6 cikloalkil, ili cikloalkil-alkil, aril, arilalkil, heterociklil ili heterociklilalkil, a R, R1 i A su definisani gore.
5.    Jedinjenje formule (Ia) ili (Ib), prema Zahtevu 1, naznačeno time, što X predstavlja -NH- grupa, R2 je grupa koja se bira između -NHR” ili -N(OH)R”, gde je R” atom vodonika ili ravna ili račvasta C1-C4 alkil grupa, a R, R1 i A su definisani gore.
6.    Jedinjenje formule (Ia) ili (Ib), prema Zahtevu 1, naznačeno time, što X predstavlja -O- grupa, R2 je grupa koja se bira između -NHR” ili -N(OH)R”, gde je R” atom vodonika ili ravna ili račvasta C1-C4 alkil grupa, a R, R1 i A su definisani gore.
7.    Jedinjenje formule (Ia) ili (Ib), prema Zahtevu 1, naznačeno time, što X predstavlja -S- grupa, R2 je grupa koja se bira između -NHR” ili -N(OH)R”, gde je R” atom vodonika ili ravna ili račvasta C1-C4 alkil grupa, a R, R1 i A su definisani gore.
8.    Jedinjenje formule (Ib), prema Zahtevu 1, naznačeno time, što su R, X i A definisani gore, a R1 i R2 su zajedno povezani preko dvovalentne -(CH2)n-NH-grupe, gde je n definisano gore.
9.    Jedinjenje formule (Ia) ili (Ib), prema Zahtevu 1, naznačeno time, što A predstavlja grupa koja se bira između -(CH2)2-, -CH2-C(CH3)2- ili -C(CH3)2-CH2-.
10.    Jedinjenje formule (Ia) ili (Ib), prema Zahtevu 1, naznačeno time, što bilo koja od gornjih grupa R, R’, R1, R” i R’”, može opciono biti supstituisana u bilo kome od njenih slobodnih položaja, sa jednom ili više grupa koje se nezavisno biraju između: halogen, nitro, okso grupe (=O), cijano, azido, alkil, polifluorovani alkil, hidroksialki, aril, arilalkil, heterociklil, heterociklilalkil, cikloalkil, alkilaril, alkilheterociklil, hidroksi, alkoksi, polifluorovani alkoksi, ariloksi, arilalkiloksi, heterocikliloksi, heterociklilalkiloksi, metilendioksi, alkilkarboniloksi, alkilkarboniloksialkil, arilkarboniloksi, karboksi, alkoksikarbonil, alkoksikarbonil-alkil, ariloksikarbonil, cikloalkiloksikarbonil, amino, aminoalkil, alkilaminoalkil, alkilaminoalkiloksi, ureido, alkilamino, dialkilamino, arilamino, diarilamino, formilamino, alkilkarbonilamino, arilkarbonilamino, heterociklilkarbonilamino, alkoksikarbonilamino, alkoksiimino, alkilsulfonilamino, arilsulfonilamino, fomnil, alkilkarbonil, arilkarbonil, heterociklilkarbonil, cikloalkilkarbonil, heterociklilkarbonil, aminokarbonil, alkilaminokarbonil, đialkilaminokarbonil, aritaminokarbonil, alkilsulfonil, arilsulfonil, heterociklilsulfonil, aminosulfonil, alkilaminosulfonil, dialkilaminosulfonil, ariltio i alkiltio.
11.    Bilo koje specifično jedinjenje formule (la) ili (lb), prema Zahtevu 1, između onih koja su definisana u Tabelama od VI do XXI, naznačeno time, što opciono može biti u obliku farmaceutski prihvatljive soli.
12.    Postupak za tretiranje ćelijskih proliferativnih poremećaja izazvanih sa, i/ili povezanih sa izmenjenom aktivnošću protein kinaze, naznačen time, što se sisaru kome je to neophodno ordinira efikasna količina derivata pirazolo-hinazolina, predstavljenog formulama (Ia) ili (Ib), opisanim u Zahtevu 1.
13.    Postupak prema Zahtevu 12, naznačen time, što aktivnost protein kinaze predstavlja aktivnost enzima Aurora 2.
14.    Postupak prema Zahtevu 12, naznačen time, što aktivnost protein kinaze predstavlja aktivnost kinaze zavisne od ćelijskog ciklusa.
15.    Postupak prema Zahtevu 12, naznačen time, što se ćelijski proliferativni poremećaj bira iz grupe koju čine kancer, Alzheimer-ova bolest, virusne infekcije, autoimune bolesti i neurodegenerativni poremećaji.
16.    Postupak prema Zahtevu 15, naznačen time, što se kancer bira iz grupe koju čine karcinom, karcinom skvamoznih ćelija, hematopoietički tumori mijeloidne i limfoidne loze, tumori mezenhimalnog porekla, tumori centralnog i perifernog nervnog sistema, melanom, seminom, teratokarcinom, osteosarkom, xeroderma pigmentosum, keratoksantom, tiroidni folikulami kancer i Kaposi-ev sarkom.
17.    Postupak prema Zahtevu 12, naznačen time, što se ćelijski proliferativni poremećaj bira iz grupe koju čine benigna hiperplazija prostate, porodična adenomatozna polipoza, neuro-fibromatoza, psorijaza, proliferacija vaskularnih glatkih ćelija povezana sa aterosklerozom, pulmonama fibroza, artritis, glomerulonefritis i stenoza i restenoza nakon hirurškog zahvata.
18.    Postupak prema Zahtevu 12, naznačen time, što pruža inhibiciju angiogeneze i metastaze tumora, kao i za tretman oko odbacivanja transplantiranog organa i bolesti domaćina protiv grafta.
19.    Postupak prema Zahtevu 12, naznačen time, što pruža tretman ili prevenciju alopecije izazvane radioterapijom ili hemoterapijom.
20.    Postupak prema Zahtevu 12, naznačen time, što se još sastoji od podvrgavanja sisara, kome je to potrebno, režimima radioterapije ili hemoterapije, u kombinaciji sa najmanje jednim citostatičnim ili citotoksičnim agensom.
21.    Postupak prema Zahtevu 12, naznačen time, što sisara kome je to potrebno predstavlja humano biće.
22.    Postupak za inhibiciju aktivnosti kinaze Aurora 2, naznačen time, što se dovodi u kontakt pomenuta kinaza sa efikasnom količinom nekog od jedinjenja defmisanih u Zahtevu 1.
23.    Postupak za inhibiciju aktivnosti kinaze zavisne od ciklina, naznačen time, što se sastoji od dovođenja u kontakt pomenute kinaze sa efikasnom količinom nekog od jedinjenja definisanih u Zahtevu 1.
24. Postupak za dobijanje jedinjenja formule (I), ovde obuhvaćenih jedinjenjima formule (Ia) ili (Ib), kako su definisana u Zahtevu 1, ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli, naznačen time, što ga čini: (1) kada A predstavlja -(CH2)2- grupa: Korak 1. reagovanje 2-etoksi-2-cikloheksen-1-ona sa dietiloksalatom, u prisustvu litijum-bis(trimetilsilil)-amida [LiN(TMS)2], tako da se dobije jedinjenje formule (II) gde je R1 definisano gore, u skladu sa radnim uslovima opisanim u Koracima (2a) i (2b) ili (2c); Korak 2a., u prisustvu nižeg alkohola, tako da se dobije smeša jedinjenja formule (IVa) i (IVb) gde je R1 definisano gore, pa razdvajanja njihove smeše na pojedinačna jedinjenja (IVa) i (IVb); Korak 2b., u prisustvu sirćetne kiseline, tako da se dobije jedinjenje (IVa); Korak 2c., alkilovanjem jedinjenja (IVa), dobijenog u Koraku 2a ili 2b, a kada R1 predstavlja vodonik, sa jedinjenjima formule (IVc): gde su, R1 je definisano gore, a Y je pogodna odlazeća grupa, koja se bira između mezil, tozil ili halogen, tako da se dobije smeša jedinjenja formule (IVa) i (IVb), gde je R1 definisano gore, pa razdvajanjem njihove smeše na jedinjenja (IVa) i (IVb); Korak 3. reagovanja jedinjenja formule (IVa), dobijenog u skladu sa bilo kojim od Koraka 2a, 2b ili 2c, ili jedinjenja formule (IVb), dobijenog u skladu sa Koracima 2a ili 2c, sa dimetilformamid-di-terc-butilacetalom, tako da se dobiju jedinjenja formule (Va) ili (Vb): gde je R1 definisano gore; pa reagovanja jedinjenja formule (Va) ili (Vb) u skladu sa bilo kojim od alternativnih Koraka 4a, 4b ili 4c; Korak 4a., sa gvanidinom, tako da se dobije jedinjenje formule (Ia) ili (Ib) gde R-X predstavlja amino, R2 je etoksi, a R1 je definisano gore; i opciono, njihovim konvertovanjem u druge derivate formule (I); Korak 4b., sa derivatom gvanidina formule (VI) R-NH-C(=NH)NH2    (VI) gde je R definisano gore, tako da se dobije jedinjenje formule (Ia) ili (Ib), gde su R i R1 definisani gore, X je -NH-, a R2 je etoksi; i opciono, njihovim konvertovanjem u druge derivate formule (I); Korak 4c., sa alkilizotioureom formule (VII) gde je R definisano gore, tako da se dobije jedinjenje formule (Ia) ili (Ib), gde su R i R1 definisani gore, X je -S-, a R2 je etoksi; i opciono, njihovim konvertovanjem u druge derivate formule (I); Korak 4d., sa metilizoureom, tako da se dobije jedinjenje formule (Ia) ili (Ib), gde je R1 definisano gore, R je metil, X je -O-, a R2 je etoksi; i opciono, njihovim konvertovanjem u druge derivate formule (I); (2) kada A predstavlja -C(CH3)2-CH2- grupa: Korak 5. reagovanja 2-metoksi-4, 4-dimetil-2-cikloheksen-1-ona sa dietiloksalatom, u prisustvu [LiN(TMS)2], tako da se dobije jedinjenje formule (VIII) Korak 6. reagovanja jedinjenja formule (VIII) sa derivatom hidrazina formule (III), u skladu sa bilo kojim od prethodnih Koraka 2a ili 2b, tako da se dobije jedinjenje formule (IXa) ili (IXb) gde je R1 definisano gore; Korak 7. reagovanja jedinjenja formule (IXa) ili (IXb) sa etilformijatom, pod baznim uslovima, tako da se dobije jedinjenje formule (Xa) ili (Xb) (Xb) Korak 8. reagovanja jedinjenja formule (Xa) ili (Xb) sa derivatom gvanidina, formule (VI), tako da se dobije jedinjenje formule (Ia) ili (Ib) gde su R i R1 definisani gore, X je -NH-, a R2 je etoksi; i opciono, njihovim konvertovanjem u druge derivate formule (I); (3) kada A predstavlja -CH2-C(CH3)2- grupa: Korak 9. reagovanja 2-metoksi-5, 5-dimetil-2-cikloheksen-1-ona sa dietiloksalatom, u prisustvu natrijum-hidrida, tako da se dobije jedinjenje formule (XI) Korak 10. reagovanja jedinjenja formule (XI) sa derivatom hidrazina formule (III), u skladu sa bilo kojim od prethodnih Koraka 2a ili 2b, tako da se dobije jedinjenje formule (XIIa) ili (XIIb) gde je R1 definisano gore; Korak 11. reagovanja jedinjenja formule (Xlla) ili (Xllb) sa dimetilformamid-di-terc-butilacetalom, tako da se dobije jedinjenje formule (Xllla) ili (XIIIb) Korak 12. reagovanja jedinjenja formule (XIlla) ili (Xlllb) sa derivatom gvanidina formule (VI), tako da se dobije jedinjenje formule (Ia) ili (Ib) gde su R i R1 definisani gore, X je -NH-, a R2 je etoksi; i opciono, njihovim konvertovanjem u druge derivate formule (I); A. Kada je R1 i formuli (lb) direktno vezan za R2, tako da se dobije tetraciklična prstenasta struktura: Korak 13. reagovanja jedinjenja formule (IV), gde je R1 vodonik, dobijenog u skladu sa Korakom 2. ovog postupka, sa trifenilmetilhloridom, tako da se dobije jedinjenje formule (XIV) 5, 97 mmol), morfolin (0, 555 mL, 6, 37 mmol) i diizopropiletilamin (2, 72 mL, 15, 92 mmol). Ova smeša se 1 h meša na sobnoj temperaturi, zatim se rastvarao ukloni, a ostatak rastvori u dihlorometanu. Rastvor se opere zasićenim NaHCO3, rastvorom soli i vodom, pa suši iznad Na2SO4. Izoluje se 1, 327 g naslovljenog jedinjenja. 2. Korak: (1S)-2-morfolin-4-il-2-okso-1-feniletilamin hidrohlorid Rastvori se 1, 327 g N-(terc-butoksikarboil)-(1S)-2-morfolin-4-il-2-okso-1-feniletilamina u 15 mL dioksana, pa se preko noći tretira sa 3, 5 mL 4 M HCI u dioksanu. Ukloni se rastvarač, a ostatak triturira dietiletrom, dajući 920 mg naslovljenog proizvoda (90% prinos). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 3, 13 (m, 4H), 3, 54 (m, 4H), 5, 58 (m, 1H), 7, 50 (s, 5H), 8, 58 (s, 3H). gde Tr označava tritil (trifenilmetil); Korak 14. reagovanja jedinjenja formule (XIV) sa dimetiformamid-di-terc-butilacetalom, kao što je opisano u Koraku 3, tako da se dobije jedinjenje formule (XV) Korak 15. reagovanja jedinjenja formule (XV) sa pogodnim derivatom gvanidina formule (VI), kao što je opisano u Koraku 4b, tako da se dobije jedinjenje formule (la) ili (lb) gde je R definisano gore, X je -NH-, R1 je tritil, a R2 je etoksi; Korak 16. reagovanja gornjeg jedinjenja formule (Ia) ili (Ib) pod kiselim uslovima, tako da se dobiju odgovarajuća jedinjenja formule (Ia) ili (Ib) u kojima R1 predstavlja vodonik; Korak 17. reagovanja gornjeg jedinjenja formule (Ia) ili (Ib) sa pogodnim agensom za alkilovanje formule (XVI), u prisustvu litijum-terc-butilata gde je n 2 ili 3, tako da se dobije jedinjenje formule (lb) gde su n i R definisani gore; Korak 18. reagovanja gornjeg jedinjenja formule (lb) pod kiselim uslovima, tako da se terc-butoksikarbonilamino grupa konvertuje u amino (deprotekcija), pa reagovanja sa cezijum-karbonatom (Cs2CO3), tako da se dobije jedno od dva jedinjenja formule (lb) gde je R definisiano gore, i opciono, ona se konvertuju u druge derivate formule (I); 5. Kada R2 predstavlja krupnu grupu: Korak 19. reagovanja 2-etoksi-2-cikloheksenona sa dimetilformamid-di-terc-butilacetalom, kao što je opisano u Koraku 3, tako da se dobije jedinjenje formule (XVII) Korak 20. reagovanja jedinjenja formule (XVII) sa derivatom formule (VII), u skladu sa Korakom 4c, tako da se dobije jedinjenje formule (XVIII) gde je R definisano gore, pa se zatim tretira pod kiselim uslovima tako da se dobije jedinjenje formule (XIX) Korak 21. reagovanja jedinjenja formule (XIX) sa jedinjenjem formule (XX) gde je R2 krupna grupa, tako da se dobije jedinjenje formule (XXI) Korak 22. reagovanja jedinjenja formule (XXI) sa derivatom hidrazina formule (III), kao u Koraku 1. ovog postupka, tako da se dobije jedinjenje formule (I), gde su R i R1 definisani gore, X je -S-, a R2 je krupna grupa; i opciono, njegovim konvertovanjem u druge derivate jedinjenja formule (I).
25. Postupak prema Zahtevu 24, naznačen time, što se sastoji od konvertvanja jedinjenja formule (I) dobijenih u bio kom od Koraka 4a., 4b., 4c., 8., 12., 13., 18. i 22., u druga jedinjenja formule (I), postupak koji se sastoji od konvertovanja tih jedinjenja formule (I): Korak 23., ako je R2 etoksi, mogu se konvertovati u jedinjenja formule (Ia) ili (Ib), u kojima je R2 amino, tretmanom sa amonijum-hidroksidom Korak 24. ako je R2 etoksi, mogu se konvertovati u jedinjenja formule (I), u kojima R2 grupu predstavlja -NHR”, gde je R” definisano gore, tretmanom sa aminom formule R”-NH2 (XXII) Korak 25. ako je R2 etoksi, mogu se konvertovati kiselom ili baznom hidrolizom u jedinjenja formule (I) u kojima R2 predstavlja -OH grupa Korak 26. ako je R2 -OH, mogu se konvertovati u jedinjenja formule (I) u kojima je R2 grupa -NR”R'” ili -N(OH)R”, gde su R” i R’” definisani gore, reakcijom sa derivatom formule (XXIII) ili (XXIV) pod baznim uslovima i u prisustvu podesnog agensa za kondenzovanje Korak 21. ako je R vodonik, a X je -NH-, mogu se konvertovati u jedinjenja formule (I) u kojima je R različito od vodonika, kao što je definisano gore, a X je -CONH-, reakcijom sa jedinjenjem formule Korak 28. ako je R vodonik, a X je -NH-, mogu se konvertovati u jedinjenja formule (I) u kojima je R različit od vodonika, kao što je definisano gore, a X je -NH-CO-NH-, reakcijom sa izocijanatom formule Korak 29. kada je R vodonik, a X je -NH-, mogu se konvertovati u jedinjenja formule (I) u kojima je R aril, a X je -NH-, prvo konvertovanjem amino grupe u jod, sa izoamilnitritom i dijodometanom ili cezijum-jodidom, u prisustvu joda i Cul, a zatim reakcijom ovog jodo-derivata sa arilaminom formule u prisustvu paladijum-acetata i (2, 2’-bis(difenilfosfino))-1, 1’binaftalina (BINAP) Korak 29a. kada je R vodonik, a X je -NH-, mogu se konvertovati u jedinjenja formule (I) gde je R alkil, cikloalkil, cikloalkilalkil, arilalkil, heterociklil, heterociklilalkil, a X je -NH-, prvo konvertovanjem amino grupe u jod, kao što je opisano u prethodnom Koraku 29, pa zatim reagovanjem ovog jodo-derivata sa alkil, cikloalkil, cikloalkil-alkil, arilalkil, heterociklil ili heterociklilalkil aminom formule R-NH2 (XXVII), gde je R ranije definisano; Korak 30. kada je R vodonik, a X je -NH-, mogu se konvertovati u jedinjenja formule (I) u kojima je R aril, a X je prosta veza, prvo konvertovanjem amino grupe u jod, kao u gornjem Koraku 29., a zatim reagovanjem tog jodo-derivata sa arilbornom kiselinom, formule u prisustvu derivata paladijuma u prisustvu derivata paladijuma Korak 31. kada je R vodonik, a X je -NH-, mogu se konvertovati u jedinjenja formule (I) u kojima je R arilmetil, a X je prosta veza, reakcijom sa arilaldehidom formule u prisustvu natrijum-cijanoborohidrida (NaBH3CN) u prisustvu natrijum-cijanoborohidrida (NaBH3CN) Korak 32. kada je R metil, a X je -S-, mogu se konvertovati u jedinjenja formule (I) u kojima je R opciono supstituisani alkil, cikloalkil, heterociklil, cikloalkil-alkil, arilalkil ili heterociklialkil grupa, prvo konvertovanjem RS-grupe u RSO2-, pod oksidacionim uslovima, pa zatim reagovanjem ovog sulfonil derivata sa aminom, formule R-NH2 (XXVII), gde je R opciono supstituisan sa alkil, cikloalki, heterociklil, cikloalkil-alkil, arilalkil ili heterociklilalkil grupom Korak 33. kada je R metil, a X je -S-, mogu se konvertovati u jedinjenja formule (I) u kojima je R različito od metil, a X je -O-, prvo konverzijom RS- grupe u RSO2, kao u Koraku 32, a zatim reagovanjem ovog sutfonil derivata sa jedinjenjem formule Korak 33a. kada je R metil, a X je -O-, mogu se konvertovati u jedinjenja formule (I) u kojima je R različito od metil, a X je -O-, prvo konvertovanjem MeO-grupe u HO-, a zatim reagovanjem sa agensom za triflatizovanje, tako da se dobije odgovarajući trifluorometansulfonat, i konačno njegovim reagovanjem sa jedinjenjem formule R-OH (XXX) Korak 33b. kada je R metil, a X je -O-, mogu se konvertovati u jedinjenja formule (I) u kojima je R opciono supstituisani alkil, cikloalkil, heterociklil, cikloalkil-alkil, heterocikloakil grupa, a X je -NH-, prvo konvertovanjem MeO-grupe u HO-, a zatim reagovanjem sa agensom za triflatizovanje, tako da se dobije odgovarajući trifluorometansulfonat, i konačno njegovim reagovanjem sa aminom formule R-NH2 (XXVII), gde je R opciono supstituisana alkil, ckloalkil, heterocikil, cikloalkilalkil, arilalkil ili heterociklilalkil grupa Korak 33c. kada je R metil, a X je -O-, mogu se konvertovati u jedinjenja formule (I) u kojima je R aril, a X je -NH-, prvo konvertovanjem MeO- grupe u HO-, a zatim reagovanjem sa agensom za triflatizovanje, tako da se dobije odgovarajući trifluorometansulfonat, i konačno njegovim reagovanjem sa aminom formule RNH2 (XXVII), gde je R opciono supstituisan sa aril, u prisustvu paladijum-acetata i BINAP; Korak 34. kada A predstavlja -(CH2)2- grupa, mogu se konvertovati u jedinjenja formule (I), gde A predstavlja -CH=CH- grupa, pod radnim uslovima za dehidrogenovanje, u prisustvu Pd ili Pt katalizatora.
26. Jedinjenje formule (Va) ili (Vb), definisano u Koraku 3. Zahteva 24.: naznačeno time, što R predstavlja atom vodonika ili opciono supstituisanu grupu koja se bira između ravan ili račvast C1-C6 alkil, C3-C6 cikloalkil, aril, arilalkil, heterociklil ili heterociklilalkil.
27. Biblioteka od dva ili više jedinjenja formule (Ia) ili (Ib) naznačena time, što su: R    je vodonik ili opciono supstituisana grupa koja se bira između amino, ravan ili račvast C1-C6 alkil, C3-C10 cikloalkil, aril, arilalkil, heterociklil ili heterociklilalkil; X je prosta veza ili dvovalentni radikal koji se bira između -NR’-, -CONR’-, -NH-CO-NH-, -O-, -S- ili -SO2-, gde je R' vodonik ili opciono supstituisana grupa izabrana od ravnog ili račvastog C1-C6 alkil, C3-C6 cikloalkil, aril. arilalkil, heterociklil, heterociklilalkil radikala ili, zajedno sa atomom azota za koji su vezani. R i R' mogu da formiraju 5 do 6 članu heteroaril ili heterociklil grupu koja opciono sadrži jedan dodatni heteroatom izabran od N, O ili S; R1, vezan za bilo koji od atoma azota pirazol prstena, kao u formulama (Ia) ili (Ib), predstavlja atom vodonika ili opciono supstituisanu grupu izabranu od ravnog ili račvastog C1-C3 alkil, C3-C6 cikloalkil, aril, arilalkil, heterociklil ili heterociklilalkil radikala ili, u formuli (Ib), R1 je dvovalentna -(CH2)n-NH- grupa vezana za R2, gde je n 2 ili 3; R2 je grupa izabrana od -NR"R'", -N(OH)R", -OR" ili -R", gde su R" i R'", svaki nezavisno, vodonik ili opciono supstituisana grupa izabrana od ravnog ili račvastog C1-C3 alkil, C3-C6 cikloalkil ili cikloalkil-alkil, aril, arilalkil, heterociklil ili heterociklilalkil radikala ili, zajedno sa atomom azota za koji su vezani, R" i R'" mogu da formiraju 5 do 6 članu heteroaril ili heterociklil grupu koja opciono sadrži jedan dodatni heteroatom izabran od N, O ili S; A je dvovalentna grupa izabrana od -CH2-, -(CFI2)2-, -CH2-C(CH3)2-, -C(CH3)2-CH2- ili -CHCH-; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
28.    Farmaceutska kompozicija, naznačena time što uključuje terapeutski efektivnu količinu derivata pirazolo-hinazolina formule (Ia) ili (Ib) definisano u Zahtevu 1, i najmanje jedan farmaceutski prihvatljiv ekscipijent, nosač i/ili razblaživač.
29.    Farmaceutska kompozicija definisana u Zahtevu 28, naznačena time što dalje uključuje jedno ili više hemoterapeutskih sredstava.
30.    Proizvod ili komplet, naznačen time, što sadrži jedinjenje formule (Ia) ili (Ib), definisano u Zahtevu 1, ili njegov farmaceutski preparat, definisan u Zahtevu 28, i jedan ili više hemoterapeutskih agenasa, kao kombinovani preparat za simultanu, odvojenu ili sekvencijalnu upotrebu u terapiji protiv kancera.
31.    Upotreba jedinjenja formule (Ia) ili (Ib), definisanog u Zahtevu 1, kao medikamenta.
32.    Upotreba jedinjenja formule (Ia) ili (Ib), definisanog u Zahtevu 1, za proizvodnju medikamenta sa aktivnošću protiv kancera.
MEP-2008-259A 2003-05-22 2004-04-27 Derivati pirazolo-hinazolina, postupci za njihovo dobijanje i njihova upotreba kao inhibitora kinaze ME00142B (me)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US47266103P 2003-05-22 2003-05-22
PCT/EP2004/050612 WO2004104007A1 (en) 2003-05-22 2004-04-27 Pyrazolo-quinazoline derivatives,process for their preparation and their use as kinase inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
MEP25908A MEP25908A (bs) 2010-06-10
ME00142B true ME00142B (me) 2010-10-10

Family

ID=33476970

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
MEP-2008-259A ME00142B (me) 2003-05-22 2004-04-27 Derivati pirazolo-hinazolina, postupci za njihovo dobijanje i njihova upotreba kao inhibitora kinaze

Country Status (36)

Country Link
US (9) US7482354B2 (me)
EP (1) EP1636236B1 (me)
JP (1) JP5043432B2 (me)
KR (1) KR101084871B1 (me)
CN (2) CN1826343A (me)
AP (1) AP2064A (me)
AR (2) AR044543A1 (me)
AU (1) AU2004240772B2 (me)
BR (2) BR122019010200B8 (me)
CA (1) CA2526578C (me)
CO (1) CO5721006A2 (me)
CR (1) CR8102A (me)
CY (1) CY1114708T1 (me)
DK (1) DK1636236T3 (me)
EA (1) EA010904B1 (me)
EC (1) ECSP056194A (me)
ES (1) ES2436524T3 (me)
GE (1) GEP20094664B (me)
HR (1) HRP20050967B8 (me)
IL (1) IL172046A (me)
IS (1) IS2939B (me)
ME (1) ME00142B (me)
MX (1) MXPA05012573A (me)
MY (1) MY142019A (me)
NO (1) NO334992B1 (me)
NZ (1) NZ543661A (me)
OA (1) OA13170A (me)
PL (1) PL1636236T3 (me)
PT (1) PT1636236E (me)
RS (2) RS20050944A (me)
SI (1) SI1636236T1 (me)
TN (1) TNSN05298A1 (me)
TW (1) TWI349672B (me)
UA (1) UA80763C2 (me)
WO (1) WO2004104007A1 (me)
ZA (1) ZA200509486B (me)

Families Citing this family (75)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EA010904B1 (ru) * 2003-05-22 2008-12-30 НЕРВИАНО МЕДИКАЛ САЙЕНСИЗ С.р.л. Производные пиразолохиназолина: способ получения и применение в качестве ингибиторов киназ
CN1897950A (zh) * 2003-10-14 2007-01-17 惠氏公司 稠合芳基和杂芳基衍生物及其使用方法
WO2005061519A1 (en) 2003-12-19 2005-07-07 Takeda San Diego, Inc. Kinase inhibitors
US7772232B2 (en) 2004-04-15 2010-08-10 Bristol-Myers Squibb Company Quinazolinyl compounds as inhibitors of potassium channel function
ITMI20041033A1 (it) 2004-05-24 2004-08-24 Neuroscienze S C A R L Composti farmaceutici
US7550598B2 (en) 2004-08-18 2009-06-23 Takeda Pharmaceutical Company Limited Kinase inhibitors
DE602005023333D1 (de) 2004-10-15 2010-10-14 Takeda Pharmaceutical Kinaseinhibitoren
US8119655B2 (en) 2005-10-07 2012-02-21 Takeda Pharmaceutical Company Limited Kinase inhibitors
EA014231B1 (ru) 2006-02-10 2010-10-29 НЕРВИАНО МЕДИКАЛ САЙЕНСИЗ С.р.л. Комбинации, включающие ингибитор cdk и антитело фактора роста или антимитотик
US20090317489A1 (en) * 2006-05-09 2009-12-24 Hanspeter Nick Combination Comprising an Iron Chelator and an Anti-Neoplastic Agent and Use Thereof
US20080015193A1 (en) * 2006-06-20 2008-01-17 Mendoza Jose S Certain azoles exhibiting ATP-utilizing enzyme inhibitory activity, compositions, and uses thereof
US7517882B2 (en) * 2006-09-18 2009-04-14 Polaris Group Protein kinase inhibitors
SG158147A1 (en) 2006-10-09 2010-01-29 Takeda Pharmaceutical Kinase inhibitors
CN101563351B (zh) * 2006-12-21 2013-06-05 内尔维阿诺医学科学有限公司 取代的吡唑并-喹唑啉衍生物、它们的制备方法和它们作为激酶抑制剂的用途
HUE024105T2 (hu) * 2006-12-21 2016-02-29 Nerviano Medical Sciences Srl Szubsztituált pirazolo-kinazolin származékok, eljárás azok elõállítására és kináz inhibitorként történõ alkalmazásuk
US8329711B2 (en) 2007-10-23 2012-12-11 Msd K.K. Pyridone-substituted-dihydropyrazolopyrimidinone derivative
MX2010006457A (es) * 2007-12-19 2010-07-05 Amgen Inc Compuestos fusionados de piridina, pirimidina y triazina como inhibidores de ciclo celular.
MX2010010975A (es) * 2008-04-07 2010-11-01 Amgen Inc Amino piridinas/pirimidinas gem-disustituidas y espirociclicas como inhibidores de ciclo celular.
TWI426074B (zh) * 2008-04-30 2014-02-11 Nerviano Medical Sciences Srl ５－（２－胺基－嘧啶－４－基）－２－芳基－１ｈ－吡咯－３－羧醯胺之製造方法
AU2009264431B2 (en) * 2008-06-26 2013-11-07 Nerviano Medical Sciences S.R.L. Pyrazolo-quinazolines
US8518930B2 (en) 2008-07-29 2013-08-27 Nerviano Medical Sciences S.R.L. Therapeutic combination comprising a CDKS inhibitor and an antineoplastic agent
WO2010012733A1 (en) 2008-07-29 2010-02-04 Nerviano Medical Sciences S.R.L. Use of a cdk inhibitor for the treatment of glioma
WO2010043676A1 (en) * 2008-10-17 2010-04-22 Boehringer Ingelheim International Gmbh Tetra-aza-heterocycles as phosphatidylinositol-3-kinases (pi3-kinases) inhibitor
WO2010058006A1 (en) 2008-11-24 2010-05-27 Nerviano Medical Sciences S.R.L. Cdk inhibitor for the treatment of mesothelioma
IT1395724B1 (it) * 2009-02-25 2012-10-19 Neuroscienze Pharmaness S C A R L Composti farmaceutici
US8580793B2 (en) * 2009-03-20 2013-11-12 Nerviano Medical Services S.R.L. Use of kinase inhibitor for the treatment of thymoma
JP5901020B2 (ja) * 2009-04-22 2016-04-06 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 癌の治療用ＰＩ３−キナーゼ阻害薬としてのチア−トリアザ−ａｓ−インダセン
ES2660146T3 (es) * 2009-04-29 2018-03-21 Nerviano Medical Sciences S.R.L. Sales del inhibidor de cdk
AR076784A1 (es) * 2009-05-26 2011-07-06 Nerviano Medical Sciences Srl Combinacion terapeutica que comprende un inhibidor de plk1 y un agente antineoplasico
CN102470136B (zh) * 2009-07-29 2013-12-25 内尔维阿诺医学科学有限公司 Plk 抑制剂的盐类
MX336731B (es) 2010-01-28 2016-01-28 Harvard College Composiciones y metodos para potenciar la actividad de proteasoma.
US8735386B2 (en) 2010-07-23 2014-05-27 Boehringer Ingelheim International Gmbh Aminopyrazoloquinazolines
ES2539972T3 (es) 2010-07-30 2015-07-07 Nerviano Medical Sciences S.R.L. Isoxazolo-quinazolinas como moduladores de la actividad de proteina cinasa
WO2012038521A1 (en) 2010-09-23 2012-03-29 Syngenta Participations Ag Novel microbiocides
CN103429243B (zh) * 2010-10-25 2016-06-08 G1治疗公司 Cdk抑制剂
BR112013008527A2 (pt) * 2010-12-17 2016-07-12 Nerviano Medical Sciences Srl derivados de pirazolo-quinazolina substituídos como inibidores de cinase
RU2591191C2 (ru) * 2011-01-26 2016-07-10 НЕРВИАНО МЕДИКАЛ САЙЕНСИЗ С.р.л. Трициклические пирроло производные, способ их получения и их применение в качестве ингибиторов киназы
US8916577B2 (en) * 2011-01-26 2014-12-23 Nerviano Medical Sciences S.R.L. Tricyclic derivatives, process for their preparation and their use as kinase inhibitors
WO2012117021A2 (en) 2011-03-03 2012-09-07 Syngenta Participations Ag Novel microbiocidal oxime ethers
DK2937349T3 (en) 2011-03-23 2017-02-20 Amgen Inc CONDENSED TRICYCLIC DUAL INHIBITORS OF CDK 4/6 AND FLT3
RS58718B1 (sr) 2011-05-12 2019-06-28 Proteostasis Therapeutics Inc Regulatori proteostaze
WO2013092460A1 (en) 2011-12-20 2013-06-27 Syngenta Participations Ag Cyclic bisoxime microbicides
WO2013110585A1 (en) * 2012-01-23 2013-08-01 Boehringer Ingelheim International Gmbh 5, 8 -dihydro- 6h- pyrazolo [3, 4 -h] quinazolines as igf-lr/lr inhibitors
EP2641901A1 (en) 2012-03-22 2013-09-25 Syngenta Participations AG. Novel microbiocides
ES2755772T3 (es) 2012-11-07 2020-04-23 Nerviano Medical Sciences Srl Pirimidinil y piridinilpirrolopiridinonas sustituidas, proceso para su preparación y su uso como inhibidores de cinasas
US9849135B2 (en) 2013-01-25 2017-12-26 President And Fellows Of Harvard College USP14 inhibitors for treating or preventing viral infections
CA2906166C (en) 2013-03-15 2023-03-14 G1 Therapeutics, Inc. Hspc-sparing treatments for rb-positive abnormal cellular proliferation
JP6435315B2 (ja) 2013-03-15 2018-12-05 ジー１、セラピューティクス、インコーポレイテッドＧ１ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ， Ｉｎｃ． 高活性抗新生物薬及び抗増殖剤
WO2015073528A1 (en) 2013-11-12 2015-05-21 Proteostasis Therapeutics, Inc. Proteasome activity enhancing compounds
DK3129374T3 (en) 2014-04-07 2019-04-08 Netherlands Translational Res Center B V (5,6-dihydro) pyrimido [4,5-e] INDOLIZINER
US20150297608A1 (en) 2014-04-17 2015-10-22 G1 Therapeutics, Inc. Tricyclic Lactams for Use as Anti-Neoplastic and Anti-Proliferative Agents
EP3148532B1 (en) 2014-05-28 2021-03-03 Piramal Enterprises Limited Pharmaceutical combination comprising a cdk inhibitor and a thioredoxin reductase inhibitor for the treatment of cancer
WO2016040848A1 (en) 2014-09-12 2016-03-17 G1 Therapeutics, Inc. Treatment of rb-negative tumors using topoisomerase inhibitors in combination with cyclin dependent kinase 4/6 inhibitors
WO2016040858A1 (en) 2014-09-12 2016-03-17 G1 Therapeutics, Inc. Combinations and dosing regimes to treat rb-positive tumors
EP3799873A1 (en) 2015-07-17 2021-04-07 Institut Pasteur 5-hydroxytryptamine 1b receptor-stimulating agent for use as a promoter of satellite cells self-renewal and/or differentiation
AU2017295038B2 (en) 2016-07-15 2022-09-22 Centre Hospitalier Sainte Anne Paris 5-hydroxytryptamine 1B receptor-stimulating agent for skin and/or hair repair
CA3039012C (en) * 2016-11-11 2021-08-24 Shanghai Haiyan Pharmaceutical Technology Co., Ltd. Pyridylamino substituted heterotricyclic compounds, and preparation method and pharmaceutical use thereof
CN110997678B (zh) * 2017-07-11 2023-02-21 内尔维亚诺医疗科学公司 作为胆碱激酶抑制剂的吡唑并喹唑啉衍生物
CN107383019B (zh) * 2017-07-28 2019-10-15 江苏艾凡生物医药有限公司 吡唑并[4,3-h]喹唑啉类化合物及其用途
JP7233743B2 (ja) * 2017-08-11 2023-03-07 晟科薬業（江蘇）有限公司 プロテインキナーゼ阻害剤としての１ｈ－ピラゾロ［４，３－ｈ］キナゾリン系化合物
AU2020289465B2 (en) * 2019-06-06 2025-12-11 Arcus Biosciences, Inc. Processes for preparing aminopyrimidine compounds
CN114423765B (zh) * 2019-09-05 2024-09-20 成都赛璟生物医药科技有限公司 异𫫇唑并[5,4-h]喹唑啉类化合物作为蛋白激酶抑制剂
WO2021084541A1 (en) * 2019-10-31 2021-05-06 Sol-Gel Technologies Ltd. Treatment of hair loss disorders with a topical egfr inhibitor
US10988479B1 (en) 2020-06-15 2021-04-27 G1 Therapeutics, Inc. Morphic forms of trilaciclib and methods of manufacture thereof
CN116547280A (zh) * 2020-10-08 2023-08-04 雷多纳治疗公司 用于治疗癌症的苯并[h]喹唑啉-4-胺和噻吩并[3,2-h]喹唑啉-4-胺衍生物
IL301964A (en) 2020-10-08 2023-06-01 Redona Therapeutics Inc History of benzo[H]quinazoline-4-amine and thiano[2,3-H]quinazoline-4-amine for cancer treatment
WO2022111634A1 (zh) * 2020-11-26 2022-06-02 成都赛璟生物医药科技有限公司 杂芳基并喹唑啉类化合物作为蛋白激酶抑制剂
CN114685520B (zh) * 2020-12-25 2024-08-30 武汉誉祥医药科技有限公司 三并环化合物及其药物组合物和应用
CN116528871A (zh) * 2020-12-31 2023-08-01 恒元生物医药科技(苏州)有限公司 一种吡唑并喹唑啉类化合物、其制备方法及应用
WO2022166725A1 (zh) * 2021-02-08 2022-08-11 南京明德新药研发有限公司 5，6-二氢噻吩并[3，4-h]喹唑啉类化合物
CN118251394A (zh) * 2021-06-22 2024-06-25 塔克西斯医药股份有限公司 治疗性化合物
CN113527310B (zh) * 2021-07-30 2022-09-23 上海市肺科医院 用于减轻自身免疫性疾病患者不良炎性反应的小分子化合物及其应用
CN118382626A (zh) * 2021-12-10 2024-07-23 山东绿叶制药有限公司 蛋白激酶抑制剂及其制备方法和应用
EP4653443A1 (en) * 2023-01-17 2025-11-26 Phil Rivers Technology Co., Ltd Stereoisomer and deuterated derivative of pyrazoloquinazoline compound and use
WO2024251230A1 (zh) * 2023-06-08 2024-12-12 山东绿叶制药有限公司 一种plk1激酶抑制剂的盐型、晶型及其制备方法和应用

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2119975A (en) * 1936-08-26 1938-06-07 Beatrice S Nazel Fluid pressure hammer
JP3907220B2 (ja) * 1994-06-30 2007-04-18 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 複素環含有化合物
EP0831829B1 (en) 1995-06-07 2003-08-20 Pfizer Inc. Heterocyclic ring-fused pyrimidine derivatives
AU5330698A (en) 1996-12-23 1998-07-17 Celltech Therapeutics Limited Fused polycyclic 2-aminopyrimidine derivatives, their preparation and their use as protein tyrosine kinase inhibitors
GB9713087D0 (en) 1997-06-20 1997-08-27 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9911053D0 (en) 1999-05-12 1999-07-14 Pharmacia & Upjohn Spa 4,5,6,7-tetrahydroindazole derivatives process for their preparation and their use as antitumour agents
US6387900B1 (en) 1999-08-12 2002-05-14 Pharmacia & Upjohn S.P.A. 3(5)-ureido-pyrazole derivatives process for their preparation and their use as antitumor agents
WO2001012189A1 (en) 1999-08-12 2001-02-22 Pharmacia Italia S.P.A. 3(5)-amino-pyrazole derivatives, process for their preparation and their use as antitumor agents
JP4555547B2 (ja) 2000-08-10 2010-10-06 ファイザー イタリア ソシエタ ア レスポンサビリタ リミタータ キナーゼ阻害剤としての二環式ピラゾール、それらを製造するための方法およびそれらを含む医薬組成物
MXPA03001306A (es) * 2000-08-11 2003-10-15 Boehringer Ingelheim Pharma Compuestos heterociclicos utiles como inhibidores de las quinasas de tirosina.
AU2002215053A1 (en) 2000-11-27 2002-06-24 Pharmacia Italia S.P.A. Phenylacetamido- pyrazole derivatives and their use as antitumor agents
CA2434066A1 (en) 2001-01-26 2002-09-12 Pharmacia Italia S.P.A. Chromane derivatives, process for their preparation and their use as antitumor agents
EP1414522A2 (en) * 2001-08-10 2004-05-06 Pharmacia Corporation Carbonic anhydrase inhibitors
US20030100594A1 (en) * 2001-08-10 2003-05-29 Pharmacia Corporation Carbonic anhydrase inhibitor
CZ2004359A3 (cs) 2001-09-26 2004-09-15 Pharmacia Italia S.P.A. Aminoindazolové deriváty aktivní jako inhibitory kinázy, způsob jejich přípravy a farmaceutické prostředky obsahující tyto deriváty
WO2003070706A1 (en) * 2002-02-19 2003-08-28 Pharmacia Corporation Tricyclic pyrazole derivatives for the treatment of inflammation
EA010904B1 (ru) * 2003-05-22 2008-12-30 НЕРВИАНО МЕДИКАЛ САЙЕНСИЗ С.р.л. Производные пиразолохиназолина: способ получения и применение в качестве ингибиторов киназ
HUE024105T2 (hu) * 2006-12-21 2016-02-29 Nerviano Medical Sciences Srl Szubsztituált pirazolo-kinazolin származékok, eljárás azok elõállítására és kináz inhibitorként történõ alkalmazásuk

Also Published As

Publication number Publication date
CO5721006A2 (es) 2007-01-31
US9464090B2 (en) 2016-10-11
US8981089B2 (en) 2015-03-17
PL1636236T3 (pl) 2014-02-28
KR20060015294A (ko) 2006-02-16
TW200505924A (en) 2005-02-16
BR122019010200B1 (pt) 2020-12-15
IS2939B (is) 2016-03-15
BR122019010200B8 (pt) 2021-07-27
IS8132A (is) 2005-11-18
US20250011333A1 (en) 2025-01-09
GEP20094664B (en) 2009-04-10
WO2004104007A1 (en) 2004-12-02
BRPI0410563B8 (pt) 2021-05-25
CA2526578A1 (en) 2004-12-02
CN102079746A (zh) 2011-06-01
ZA200509486B (en) 2008-09-25
KR101084871B1 (ko) 2011-11-21
CY1114708T1 (el) 2016-10-05
EA200501849A1 (ru) 2006-06-30
US10280176B2 (en) 2019-05-07
TWI349672B (en) 2011-10-01
RS20050944A (sr) 2008-06-05
US9637497B2 (en) 2017-05-02
US20090124605A1 (en) 2009-05-14
US20190194214A1 (en) 2019-06-27
AR044543A1 (es) 2005-09-21
JP2007502851A (ja) 2007-02-15
MEP25908A (bs) 2010-06-10
OA13170A (en) 2006-12-13
HRP20050967A2 (en) 2007-05-31
AP2005003452A0 (en) 2005-12-31
US20170190714A1 (en) 2017-07-06
AU2004240772B2 (en) 2011-04-28
US20170050972A1 (en) 2017-02-23
NO334992B1 (no) 2014-08-18
UA80763C2 (en) 2007-10-25
CA2526578C (en) 2012-01-24
NZ543661A (en) 2009-05-31
EP1636236A1 (en) 2006-03-22
DK1636236T3 (da) 2013-12-09
BRPI0410563B1 (pt) 2020-12-01
CN1826343A (zh) 2006-08-30
AP2064A (en) 2009-10-30
HRP20050967B1 (hr) 2014-03-28
CR8102A (es) 2006-08-09
RS52899B (sr) 2014-02-28
JP5043432B2 (ja) 2012-10-10
NO20055496L (no) 2006-02-14
AR102722A2 (es) 2017-03-22
TNSN05298A1 (fr) 2007-07-10
US7482354B2 (en) 2009-01-27
EA010904B1 (ru) 2008-12-30
MXPA05012573A (es) 2006-02-22
EP1636236B1 (en) 2013-10-09
IL172046A (en) 2017-03-30
US20130338148A1 (en) 2013-12-19
MY142019A (en) 2010-08-16
SI1636236T1 (sl) 2014-01-31
AU2004240772A1 (en) 2004-12-02
US20150158876A1 (en) 2015-06-11
US8541429B2 (en) 2013-09-24
ES2436524T3 (es) 2014-01-02
US20070185143A1 (en) 2007-08-09
PT1636236E (pt) 2013-12-16
BRPI0410563A (pt) 2006-06-20
HRP20050967B8 (hr) 2014-04-25
NO20055496D0 (no) 2005-11-21
US20210300935A1 (en) 2021-09-30
ECSP056194A (es) 2006-04-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA2910176C (en) Derivatives of dolastatin 10 and auristatins
CA3121667A1 (en) Isoindoline compound, preparation method, pharmaceutical composition and use thereof
CA2526578A1 (en) Pyrazolo-quinazoline derivatives, process for their preparation and their use as kinase inhibitors
EP4089083A1 (en) Piperidine-2,6-dione substituted isoindoles in the preparation of substituted quinoline-8-carbonitrile derivatives having androgen receptor degradation activity and uses thereof
CA3135740A1 (en) Cancer treatments targeting cancer stem cells
KR20140027902A (ko) 키나제 억제제로서 치환된 피라졸로-퀴나졸린 유도체
HK1223100A1 (zh) 杂环化合物
US12612368B2 (en) Cancer treatments targeting cancer stem cells
CA3209082A1 (en) Substituted pyrrolopyrimidine and pyrazolopyrimidine as bruton's tyrosine kinase (btk) degraders
CA3217380A1 (en) Nampt inhibitors and uses thereof
CA3134779A1 (en) Prmt5 inhibitors and uses thereof
KR20200101330A (ko) Ehmt2 저해제로서의 아민-치환된 헤테로사이클릭 화합물, 이의 염, 및 이들의 합성 방법
US8697064B2 (en) Nitrogenated derivatives of pancratistatin
CA3244647A1 (en) MENINO-MLL INHIBITOR AND ITS USE
CN102134234B (zh) 吲唑脲类化合物及其制法和药物用途
HU201907B (en) Process for producing substituted amine derivatives and pharmaceutical compositions containing them
Thaler et al. Synthesis and biological characterization of spiro [2H-(1, 3)-benzoxazine-2, 4′-piperidine] based histone deacetylase inhibitors
CN111057021B (zh) 均三嗪类化合物及其制备方法和用途
JP7681599B2 (ja) 選択的ｃｄｋ４／６阻害剤のがん治療薬
CN115819418B (zh) Plk1激酶抑制剂及其制备方法和应用
JP7657222B2 (ja) 選択的ｃｄｋ４／６阻害剤のがん治療薬
JPS624398B2 (me)
CN112094223B (zh) 一类脲基四氢咔唑类小分子有机化合物及用途
CN116693546B (zh) Menin抑制剂及其用途
RU2807545C2 (ru) Тетразол-содержащие ингибиторы регулирующей апоптотические сигналы киназы 1 и способы их применения