JP7233743B2 - プロテインキナーゼ阻害剤としての1h-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン系化合物 - Google Patents
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Description
A1はCR3またはNから選択され;
A2はCR3またはNから選択され;
A3はCR3またはNから選択され;
R1は、H、ハロゲン、-CN、-ORa、-SRa、-NRbRc、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRbRc、C1-6アルキル基、C1-6ハロゲン化アルキル基、C3-7シクロアルキル基、3~7員ヘテロシクリル基、C6-10アリール基、または5~10員ヘテロアリール基から選択され、前記C3-7シクロアルキル基または3~7員ヘテロシクリル基は、オキソ基またはチオキソ基で置換されていてもよく;
R2は、H、ハロゲン、-CN、-ORa、-SRa、-NRbRc、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRbRc、C1-6アルキル基、C1-6ハロゲン化アルキル基、C3~7シクロアルキル基、3~7員ヘテロシクリル基、C6-10アリール基、または5~10員ヘテロアリール基から選択され、前記C3-7シクロアルキル基または3~7員ヘテロシクリル基は、オキソ基またはチオキソ基で置換されていてもよく;
R3は、H、ハロゲン、-CN、-NO2、-L-ORa、-L-SRa、-L-NRbRc、-L-C(O)Ra、-L-C(O)ORa、-L-C(O)NRbRc、-L-S(O)mRa、-L-S(O)mORa、-L-S(O)mNRbRc、-O-C1-6アルキレン-R6、C1-6アルキル基、C1-6ハロゲン化アルキル基、-L’-C3-7シクロアルキル基、-L’-3~11員ヘテロシクリル、-L’-C6-10アリール、または-L’-5~10員ヘテロアリールから選択され、これらの基は、それぞれ1、2、3、4または5個のR6基で置換されていてもよく;
R4は、H、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRbRc、C1-6アルキル基、C1-6ハロゲン化アルキル基、C3-7シクロアルキル基、3~7員ヘテロシクリル基、C6-10アリール基または5~10員ヘテロアリール基から選択され;
R5は、H、ハロゲン、-CN、-ORa、-SRa、-NRbRc、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRbRc、C1-6アルキル基、C1-6ハロゲン化アルキル基、C3-7シクロアルキル基、3~7員ヘテロシクリル基、C6-10アリール基、または5~10員ヘテロアリール基から選択され、前記C3-7シクロアルキル基または3~7員ヘテロシクリル基は、オキソ基またはチオキソ基で置換されていてもよく;
R6は、H、-NH2、-NHC1-6アルキル、-N(C1-6アルキル)2、C1-6アルキル基、C1-6ハロゲン化アルキル基、-C1-6アルキレン-ORa、-L-C3-7シクロアルキル、-L-3~7員ヘテロシクリル、-L-C6-10アリール、または-L-5~10員ヘテロアリールから選択され;
或いは、同じ炭素原子上の2つのR6基は、一緒にオキソ基またはチオキソ基を形成していてもよく;
ここで、
R4は、1、2または3個のR’基で置換されていてもよく、R’は、独立して、H、ハロゲン、-CN、-NO2、-ORa、-SRa、-NRbRc、-C(O)ORa、-C(O)NRbRc、C1-6アルキル基、C1-6ハロゲン化アルキル基、C3-7シクロアルキル基、3~7員ヘテロシクリル基、C6-10アリール基、または5~10員ヘテロアリール基から選択され;
R1-R2およびR5-R6は、それぞれ1、2または3個のR”基で置換されていてもよく、R”基は、独立して、H、-OH、ハロゲン、-NO2、カルボニル基、-L-CN、-L-ORa、-L-SRa、-L-NRbRc、-L-C(O)Ra、-L-C(S)Ra、-L-C(O)ORa、-L-C(S)ORa、-L-C(O)-NRbRc、-L-C(S)-NRbRc、-L-O-C(O)Ra、-L-O-C(S)Ra、-L-N(Rb)-C(O)-Ra、-L-N(Rb)-C(S)-Ra、-L-S(O)mRa、-L-S(O)mORa、-L-S(O)mNRbRc、-L-N(Rb)-S(O)m-Ra、-L-N(Rb)-S(O)m-NRbRc、-L-N(Rb)-C(O)ORa、-L-N(Rb)-C(S)ORa、-L-O-C1-6アルキレン-ORa、-L-C(O)-C1-6アルキレン-NRbRc、-L-N(Rb)-C(O)-NRbRc、-L-N(Rb)-C(S)-NRbRc、-L-O-C(O)-NRbRc、-L-O-C(S)-NRbRc、C1-6アルキル基、C1-6ハロゲン化アルキル基、C2-6アルケニル基、C2-6アルキニル基、-L-C3-7シクロアルキル基、-L-3~7員ヘテロシクリル基、-L-C6-10アリール基、または-L-5~10員ヘテロアリール基から選択され;ここで、前記C1-6アルキル基、C1-6ハロゲン化アルキル基、C2-6アルケニル基、C2-6アルキニル基、-L-C3-7シクロアルキル基、-L-3~7員ヘテロシクリル基、-L-C6-10アリール基、または-L-5~10員ヘテロアリール基は、-L-CN、-NO2、カルボニル基、-L-ORa、-L-SRa、-L-NRbRc、-L-C(O)Ra、-L-C(S)Ra、-L-C(O)ORa、-L-C(S)ORa、-L-C(O)-NRbRc、-L-C(S)-NRbRc、-L-O-C(O)Ra、-L-O-C(S)Ra、-L-N(Rb)-C(O)-Ra、-L-N(Rb)-C(S)-Ra、-L-S(O)mRa、-L-S(O)mORa、-L-S(O)mNRbRc、-L-N(Rb)-S(O)m-Ra、-L-N(Rb)-S(O)m-RbRc、-L-N(Rb)-C(O)ORa、-L-N(Rb)-C(S)ORa、-L-O-C1-6アルキレン-ORa、-L-C(O)-C1-6アルキレン-NRbRc、-L-N(Rb)-C(O)-NRbRc、-L-N(Rb)-C(S)-NRbRc、-L-O-C(O)-NRbRc、-L-O-C(S)-NRbRcからなる群から選択される1つ以上の基でさらに置換されていてもよく;
Raは、独立して、H、C1-6アルキル基、C2-6アルケニル基、C2-6アルキニル基、C1-6ハロゲン化アルキル基、-L-C3-7シクロアルキル基、-L-3~7員ヘテロシクリル基、-L-C6-10アリール基、または-L-5~10員ヘテロアリール基から選択され;
RbおよびRcは、独立して、H、C1-6アルキル基、C2-6アルケニル基、C2-6アルキニル基、C1-6ハロゲン化アルキル基、-L-C3-7シクロアルキル基、-L-3~7員ヘテロシクリル基、-L-C6-10アリール基、または-L-5~10員ヘテロアリール基から選択され;または、RbおよびRcはN原子と一緒に3~7員ヘテロシクリル基を形成し;
Ra、RbおよびRcはそれぞれ、C1-6アルキル基、C2-6アルケニル基、C2-6アルキニル基、C1-6ハロゲン化アルキル基、-L-C3-7シクロアルキル基、-L-3~7員ヘテロシクリル基、-L-C6-10アリール基、または-L-5~10員ヘテロアリール基からなる群から選択される1つ以上の基でさらに置換されていてもよく;
Lは、化学結合、-C1-6アルキレン-、-C2-6アルケニレン-または-C2-6アルキニレン-から選択され;
L’は、化学結合、-O-、-NH-、-C(O)-、-C(O)NH-、-NHC(O)-、-C1-6アルキレン-、-C2-6アルケニレン-、または-C2-6アルキニレン-から選択され;
mは0、1、または2である。
化学定義
以下、具体的な官能基と化学用語の定義についてより詳細に説明する。
または、炭素原子上の2つのジェミナル水素は、=O、=S、=NN(Rbb)2、=NNRbbC(=O)Raa、=NNRbbC(=O)ORaa、=NNRbbS(=O)2Raa、=NRbbもしくは=NORcc基で置換される;
各Raaは、独立して、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、炭素環基、複素環基、アリール、およびヘテロアリールから選択されるか、または2つのRaa基が連結して、複素環基もしくはヘテロアリール環を形成し、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、炭素環基、複素環基、アリール、およびヘテロアリールは、独立して、0、1、2、3、4もしくは5個のRdd基で置換される;
各Rbbは、独立して、水素、-OH、-ORaa、-N(Rcc)2、-CN、-C(=O)Raa、-C(=O)N(Rcc)2、-CO2Raa、-SO2Raa、-C(=NRcc)ORaa、-C(=NRcc)N(Rcc)2、-SO2N(Rcc)2、-SO2Rcc、-SO2ORcc、-SORaa、-C(=S)N(Rcc)2、-C(=O)SRcc、-C(=S)SRcc、-P(=O)2Raa、-P(=O)(Raa)2、-P(=O)2N(Rcc)2、-P(=O)(NRcc)2、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、炭素環基、複素環基、アリール、およびヘテロアリールから選択されるか、または2つのRbb基が連結して、複素環基もしくはヘテロアリール環を形成し、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、炭素環基、複素環基、アリール、およびヘテロアリールは、独立して、0、1、2、3、4もしくは5個のRdd基で置換される;
各Rccは、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、炭素環基、複素環基、アリール、およびヘテロアリールから選択されるか、または2つのRcc基が連結して、複素環基もしくはヘテロアリール環を形成し、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、炭素環基、複素環基、アリール、およびヘテロアリールは、独立して、0、1、2、3、4もしくは5個のRdd基で置換される;
各Rddは、独立して、ハロゲン、-CN、-NO2、-N3、-SO2H、-SO3H、-OH、-ORee、-ON(Rff)2、-N(Rff)2、-N(Rff)3 +X-、-N(ORee)Rff、-SH、-SRee、-SSRee、-C(=O)Ree、-CO2H、-CO2Ree、-OC(=O)Ree、-OCO2Ree、-C(=O)N(Rff)2、-OC(=O)N(Rff)2、-NRffC(=O)Ree、-NRffCO2Ree、-NRffC(=O)N(Rff)2、-C(=NRff)ORee、-OC(=NRff)Ree、-OC(=NRff)ORee、-C(=NRff)N(Rff)2、-OC(=NRff)N(Rff)2、-NRffC(=NRff)N(Rff)2、-NRffSO2Ree、-SO2N(Rff)2、-SO2Ree、-SO2ORee、-OSO2Ree、-S(=O)Ree、-Si(Ree)3、-OSi(Ree)3、-C(=S)N(Rff)2、-C(=O)SRee、-C(=S)SRee、-SC(=S)SRee、-P(=O)2Ree、-P(=O)(Ree)2、-OP(=O)(Ree)2、-OP(=O)(ORee)2、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、炭素環基、複素環基、アリール、ヘテロアリールから選択され、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、炭素環基、複素環基、アリール、およびヘテロアリールは、独立して、0、1、2、3、4もしくは5個のRgg基で置換されるか、または2つのジェミナルRdd置換基が連結して=Oもしくは=Sを形成し得る;
各Reeは、独立して、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、炭素環基、アリール、複素環基、およびヘテロアリールから選択され、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、炭素環基、複素環基、アリール、およびヘテロアリールは、独立して、0、1、2、3、4もしくは5個のRgg基で置換される;
各Rffは、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、炭素環基、複素環基、アリール、およびヘテロアリールから選択されるか、または2つのRff基が連結して、複素環基またはヘテロアリール環を形成し、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、炭素環基、複素環基、アリール、およびヘテロアリールは、独立して、0、1、2、3、4もしくは5個のRgg基で置換される;
各Rggは、独立して、ハロゲン、-CN、-NO2、-N3、-SO2H、-SO3H、-OH、-OC1-6アルキル基、-ON(C1-6アルキル基)2、-N(C1-6アルキル基)2、-N(C1-6アルキル基)3 +X-、-NH(C1-6アルキル基)2 +X-、-NH2(C1-6アルキル基)+X-、-NH3 +X-、-N(OC1-6アルキル基)(C1-6アルキル基)、-N(OH)(C1-6アルキル基)、-NH(OH)、-SH、-SC1-6アルキル基、-SS(C1-6アルキル基)、-C(=O)(C1-6アルキル基)、-CO2H、-CO2(C1-6アルキル基)、-OC(=O)(C1-6アルキル基)、-OCO2(C1-6アルキル基)、-C(=O)NH2、-C(=O)N(C1-6アルキル基)2、-OC(=O)NH(C1-6アルキル基)、-NHC(=O)(C1-6アルキル基)、-N(C1-6アルキル基)C(=O)(C1-6アルキル基)、-NHCO2(C1-6アルキル基)、-NHC(=O)N(C1-6アルキル基)2、-NHC(=O)NH(C1-6アルキル基)、-NHC(=O)NH2、-C(=NH)O(C1-6アルキル基)、-OC(=NH)(C1-6アルキル基)、-OC(=NH)OC1-6アルキル基、-C(=NH)N(C1-6アルキル基)2、-C(=NH)NH(C1-6アルキル基)、-C(=NH)NH2、-OC(=NH)N(C1-6アルキル基)2、-OC(NH)NH(C1-6アルキル基)、-OC(NH)NH2、-NHC(NH)N(C1-6アルキル基)2、-NHC(=NH)NH2、-NHSO2(C1-6アルキル基)、-SO2N(C1-6アルキル基)2、-SO2NH(C1-6アルキル基)、-SO2NH2、-SO2C1-6アルキル基、-SO2OC1-6アルキル基、-OSO2C1-6アルキル基、-SOC1-6アルキル基、-Si(C1-6アルキル基)3、-OSi(C1-6アルキル基)3、-C(=S)N(C1-6アルキル基)2、C(=S)NH(C1-6アルキル基)、C(=S)NH2、-C(=O)S(C1-6アルキル基)、-C(=S)SC1-6アルキル基、-SC(=S)SC1-6アルキル基、-P(=O)2(C1-6アルキル基)、-P(=O)(C1-6アルキル基)2、-OP(=O)(C1-6アルキル基)2、-OP(=O)(OC1-6アルキル基)2、C1-6アルキル基、C1-6ハロアルキル基、C2-C6アルケニル基、C2-C6アルキニル基、C3-C7炭素環基、C6-C10アリール基、C3-C7複素環基、C5-C10ヘテロアリール基であるか;または2つのジェミナルRgg置換基が連結して=Oもしくは=Sを形成してもよく;ここで、X-は、対イオンである。
「癌」という用語は、乳房、卵巣、子宮頸部、前立腺、精巣、食道、胃、皮膚、肺、骨、結腸、膵臓、甲状腺、胆道、頬面窩洞および咽頭(口)、唇、舌、口、咽頭、小腸、結腸直腸、大腸、直腸、脳および中枢神経系の癌、神経膠芽腫、神経芽細胞腫、角化棘細胞腫、類表皮癌、大細胞癌、腺癌、腺腫、濾胞状癌、未分化癌、乳頭癌、セミノーマ、メラノーマ、肉腫、膀胱癌、肝臓癌、腎臓癌、骨髄障害、リンパ障害、ホジキン病、有毛細胞癌、および白血病などの癌が含まれるが、これらに限定されない。
A1はCR3またはNから選択され;
A2はCR3またはNから選択され;
A3はCR3またはNから選択され;
R1は、H、ハロゲン、-CN、-ORa、-SRa、-NRbRc、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRbRc、C1-6アルキル基、C1-6ハロゲン化アルキル基、C3-7シクロアルキル基、3~7員ヘテロシクリル基、C6-10アリール基、または5~10員ヘテロアリール基から選択され、前記C3-7シクロアルキル基または3~7員ヘテロシクリル基は、オキソ基またはチオキソ基で置換されていてもよく;
R2は、H、ハロゲン、-CN、-ORa、-SRa、-NRbRc、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRbRc、C1-6アルキル基、C1-6ハロゲン化アルキル基、C3~7シクロアルキル基、3~7員ヘテロシクリル基、C6-10アリール基、または5~10員ヘテロアリール基から選択され、前記C3-7シクロアルキル基または3~7員ヘテロシクリル基は、オキソ基またはチオキソ基で置換されていてもよく;
R3は、H、ハロゲン、-CN、-NO2、-L-ORa、-L-SRa、-L-NRbRc、-L-C(O)Ra、-L-C(O)ORa、-L-C(O)NRbRc、-L-S(O)mRa、-L-S(O)mORa、-L-S(O)mNRbRc、-O-C1-6アルキレン-R6、C1-6アルキル基、C1-6ハロゲン化アルキル基、-L’-C3-7シクロアルキル基、-L’-3~11員ヘテロシクリル、-L’-C6-10アリール、または-L’-5~10員ヘテロアリールから選択され、これらの基は、それぞれ1、2、3、4または5個のR6基で置換されていてもよく;
R4は、H、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRbRc、C1-6アルキル基、C1-6ハロゲン化アルキル基、C3-7シクロアルキル基、3~7員ヘテロシクリル基、C6-10アリール基または5~10員ヘテロアリール基から選択され;
R5は、H、ハロゲン、-CN、-ORa、-SRa、-NRbRc、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRbRc、C1-6アルキル基、C1-6ハロゲン化アルキル基、C3-7シクロアルキル基、3~7員ヘテロシクリル基、C6-10アリール基、または5~10員ヘテロアリール基から選択され、前記C3-7シクロアルキル基または3~7員ヘテロシクリル基は、オキソ基またはチオキソ基で置換されていてもよく;
R6は、H、-NH2、-NHC1-6アルキル、-N(C1-6アルキル)2、C1-6アルキル基、C1-6ハロゲン化アルキル基、-C1-6アルキレン-ORa、-L-C3-7シクロアルキル、-L-3~7員ヘテロシクリル、-L-C6-10アリール、または-L-5~10員ヘテロアリールから選択され;
或いは、同じ炭素原子上の2つのR6基は、一緒にオキソ基またはチオキソ基を形成していてもよく;
ここで、
R4は、1、2または3個のR’基で置換されていてもよく、R’は、独立して、H、ハロゲン、-CN、-NO2、-ORa、-SRa、-NRbRc、-C(O)ORa、-C(O)NRbRc、C1-6アルキル基、C1-6ハロゲン化アルキル基、C3-7シクロアルキル基、3~7員ヘテロシクリル基、C6-10アリール基、または5~10員ヘテロアリール基から選択され;
R1-R2およびR5-R6は、それぞれ1、2または3個のR”基で置換されていてもよく、R”基は、独立して、H、-OH、ハロゲン、-NO2、カルボニル基、-L-CN、-L-ORa、-L-SRa、-L-NRbRc、-L-C(O)Ra、-L-C(S)Ra、-L-C(O)ORa、-L-C(S)ORa、-L-C(O)-NRbRc、-L-C(S)-NRbRc、-L-O-C(O)Ra、-L-O-C(S)Ra、-L-N(Rb)-C(O)-Ra、-L-N(Rb)-C(S)-Ra、-L-S(O)mRa、-L-S(O)mORa、-L-S(O)mNRbRc、-L-N(Rb)-S(O)m-Ra、-L-N(Rb)-S(O)m-NRbRc、-L-N(Rb)-C(O)ORa、-L-N(Rb)-C(S)ORa、-L-O-C1-6アルキレン-ORa、-L-C(O)-C1-6アルキレン-NRbRc、-L-N(Rb)-C(O)-NRbRc、-L-N(Rb)-C(S)-NRbRc、-L-O-C(O)-NRbRc、-L-O-C(S)-NRbRc、C1-6アルキル基、C1-6ハロゲン化アルキル基、C2-6アルケニル基、C2-6アルキニル基、-L-C3-7シクロアルキル基、-L-3~7員ヘテロシクリル基、-L-C6-10アリール基、または-L-5~10員ヘテロアリール基から選択され;ここで、前記C1-6アルキル基、C1-6ハロゲン化アルキル基、C2-6アルケニル基、C2-6アルキニル基、-L-C3-7シクロアルキル基、-L-3~7員ヘテロシクリル基、-L-C6-10アリール基、または-L-5~10員ヘテロアリール基は、-L-CN、-NO2、カルボニル基、-L-ORa、-L-SRa、-L-NRbRc、-L-C(O)Ra、-L-C(S)Ra、-L-C(O)ORa、-L-C(S)ORa、-L-C(O)-NRbRc、-L-C(S)-NRbRc、-L-O-C(O)Ra、-L-O-C(S)Ra、-L-N(Rb)-C(O)-Ra、-L-N(Rb)-C(S)-Ra、-L-S(O)mRa、-L-S(O)mORa、-L-S(O)mNRbRc、-L-N(Rb)-S(O)m-Ra、-L-N(Rb)-S(O)m-RbRc、-L-N(Rb)-C(O)ORa、-L-N(Rb)-C(S)ORa、-L-O-C1-6アルキレン-ORa、-L-C(O)-C1-6アルキレン-NRbRc、-L-N(Rb)-C(O)-NRbRc、-L-N(Rb)-C(S)-NRbRc、-L-O-C(O)-NRbRc、-L-O-C(S)-NRbRcからなる群から選択される1つ以上の基でさらに置換されていてもよく;
Raは、独立して、H、C1-6アルキル基、C2-6アルケニル基、C2-6アルキニル基、C1-6ハロゲン化アルキル基、-L-C3-7シクロアルキル基、-L-3~7員ヘテロシクリル基、-L-C6-10アリール基、または-L-5~10員ヘテロアリール基から選択され;
RbおよびRcは、独立して、H、C1-6アルキル基、C2-6アルケニル基、C2-6アルキニル基、C1-6ハロゲン化アルキル基、-L-C3-7シクロアルキル基、-L-3~7員ヘテロシクリル基、-L-C6-10アリール基、または-L-5~10員ヘテロアリール基から選択され;または、RbおよびRcはN原子と一緒に3~7員ヘテロシクリル基を形成し;
Ra、RbおよびRcはそれぞれ、C1-6アルキル基、C2-6アルケニル基、C2-6アルキニル基、C1-6ハロゲン化アルキル基、-L-C3-7シクロアルキル基、-L-3~7員ヘテロシクリル基、-L-C6-10アリール基、または-L-5~10員ヘテロアリール基からなる群から選択される1つ以上の基でさらに置換されていてもよく;
Lは、化学結合、-C1-6アルキレン-、-C2-6アルケニレン-または-C2-6アルキニレン-から選択され;
L’は、化学結合、-O-、-NH-、-C(O)-、-C(O)NH-、-NHC(O)-、-C1-6アルキレン-、-C2-6アルケニレン-、または-C2-6アルキニレン-から選択され;
mは0、1、または2である。
一実施形態において、A1はCR3であり;別の実施形態において、A1はCHであり;別の実施形態において、A1はC(OMe)であり;別の実施形態において、A1はNである。
一実施形態において、R1はHであり;別の実施形態において、R1はハロゲンであり;別の実施形態において、R1は-CNであり;別の実施形態において、R1は-ORaであり;別の実施形態において、R1は-SRaであり;別の実施形態において、R1は-NRbRcであり;別の実施形態において、R1は-C(O)Raであり;別の実施形態において、R1は-C(O)ORaであり;別の実施形態において、R1は-C(O)NRbRcであり;別の実施形態において、R1はC1-6アルキル基であり;別の実施形態において、R1はMeであり;別の実施形態において、R1はC1-6ハロゲン化アルキル基であり;別の実施形態において、R1はC3-7シクロアルキル基であり;別の実施形態において、R1は3~7員ヘテロシクリル基であり;別の実施形態において、R1はC6-10アリール基であり;別の実施形態において、R1は5~10員ヘテロアリール基である。
一実施形態において、R2はHであり;別の実施形態において、R2はハロゲンであり;別の実施形態において、R2は-CNであり;別の実施形態において、R2は-ORaであり;別の実施形態において、R2は-SRaであり;別の実施形態において、R2は-NRbRcであり;別の実施形態において、R2は-C(O)Raであり;別の実施形態において、R2は-C(O)ORaであり;別の実施形態において、R2は-C(O)NRbRcであり;別の実施形態において、R2はC1-6アルキル基であり;別の実施形態において、R2はC1-6ハロゲン化アルキル基であり;別の実施形態において、R2はC3-7シクロアルキル基であり;別の実施形態において、R2は3~7員ヘテロシクリル基であり;別の実施形態において、R2はC6-10アリール基であり;別の実施形態において、R2は5~10員ヘテロアリール基である。
一実施形態において、R3はHであり;別の実施形態において、R3はハロゲンであり;別の実施形態において、R3は-CNであり;別の実施形態において、R3は-NO2であり;別の実施形態において、R3は-L-ORaであり;別の実施形態において、R3は-L-SRaであり;別の実施形態において、R3は-L-NRbRcであり;別の実施形態において、R3は-L-C(O)Raであり;別の実施形態において、R3は-L-C(O)ORaであり;別の実施形態において、R3は-L-C(O)NRbRcであり;別の実施形態において、R3は-L-S(O)mRaであり;別の実施形態において、R3は-L-S(O)mORaであり;別の実施形態において、R3は-L-S(O)mNRbRcであり;別の実施形態において、R3は-O-C1-6アルキレン-R6であり;別の実施形態において、R3はC1-6アルキル基であり;別の実施形態において、R3はC1-6ハロゲン化アルキル基であり;別の実施形態において、R3は-L’-C3-7シクロアルキル基であり;別の実施形態において、R3は-L’-3~11員ヘテロシクリル基であり;別の実施形態において、R3は-L’-3-9員ヘテロシクリル基であり;別の実施形態において、R3は-L’-C6-10アリール基であり;別の実施形態において、R3は-L’-5~10員ヘテロアリール基である。
一実施形態において、R4は、Hであり;別の実施形態において、R4は、-C(O)Raであり;別の実施形態において、R4は、-C(O)ORaであり;別の実施形態において、R4は、-C(O)NRbRcであり;別の実施形態において、R4は、C1-6アルキル基であり;別の実施形態において、R4は、C1-6ハロゲン化アルキル基であり;別の実施形態において、R4は、C3-7シクロアルキル基であり;別の実施形態において、R4は、3~7員ヘテロシクリル基であり;別の実施形態において、R4は、C6-10アリール基り;別の実施形態において、R4は、5~10員ヘテロアリール基である。
一実施形態において、R5は、Hであり;一実施形態において、R5は、ハロゲンであり;一実施形態において、R5は、-CNであり;一実施形態において、R5は、-ORaであり;一実施形態において、R5は、-SRaであり;一実施形態において、R5は、-NRbRcであり;一実施形態において、R5は、-C(O)Raであり;一実施形態において、R5は、-C(O)ORaであり;一実施形態において、R5は、-C(O)NRbRcであり;別の実施形態において、R5は、C1-6アルキル基であり;別の実施形態において、R5は、C1-6ハロゲン化アルキル基であり;別の実施形態において、R5は、C3-7シクロアルキル基であり;別の実施形態において、R5は、3~7員ヘテロシクリル基であり;別の実施形態において、R5は、C6-10アリール基であり;別の実施形態において、R5は、5~10員ヘテロアリール基である。
一実施形態において、R6は、Hであり;別の実施形態において、R6は、-NH2であり;別の実施形態において、R6は、-NHC1-6アルキル基であり;別の実施形態において、R6は、-N(C1-6アルキル基)2であり;別の実施形態において、R6は、C1-6アルキル基であり;別の実施形態において、R6は、C1-6ハロゲン化アルキル基であり;別の実施形態において、R6は、-C1-6アルキレン-ORaであり;別の実施形態において、R6は、-L-C3-7シクロアルキル基であり;別の実施形態において、R6は、-L-3~7員ヘテロシクリル基であり;別の実施形態において、R6は、-L-C6-10アリール基であり;別の実施形態において、R6は、-L-5~10員ヘテロアリール基であり;別の実施形態において、同一の炭素原子上の2個のR6は一緒にオキソを形成する。別の実施形態において、同一の炭素原子上の2個のR6は一緒にチオキソを形成する。
一実施形態において、Lは、化学結合であり;別の実施形態において、Lは、-C1-6アルキレン-であり;別の実施形態において、Lは、-C2-6アルケニレン-であり;別の実施形態において、Lは、-C2-6アルキニレン-である。
一実施形態において、L’は、化学結合であり;別の実施形態において、L’は、-O-であり;別の実施形態において、L’は、-NH-であり;別の実施形態において、L’は、-C(O)-であり;別の実施形態において、L’は、-C(O)NH-であり;別の実施形態において、L’は、-NHC(O)-であり;別の実施形態において、L’は、-C1-6アルキレン-であり;別の実施形態において、L’は、-C2-6アルケニレン-であり;別の実施形態において、L’は、-C2-6アルキニレン-である。
一実施形態において、mは0であり;別の実施形態において、mは1であり;別の実施形態において、mは2である。
A1は、Nであり;
A2は、CR3であり;
A3は、CR3であり;
R1は、Hであり;
R2は、H、ハロゲン、-CN、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRbRc、C1-6アルキル基、C1-6ハロゲン化アルキル基、C3~7シクロアルキル基、3~7員ヘテロシクリル基、C6-10アリール基、または5~10員ヘテロアリール基から選択され、前記C3-7シクロアルキル基または3~7員ヘテロシクリル基は、オキソ基またはチオキソ基で置換されていてもよく;
R3は、H、ハロゲン、-CN、C1-6アルキル基、C1-6ハロゲン化アルキル基、-L’-C3-7シクロアルキル基、-L’-3~11員ヘテロシクリル、-L’-C6-10アリール、または-L’-5~10員ヘテロアリールから選択され、これらの基は、1、2、3、4または5個のR6基で置換されていてもよく;
R4は、C1-6アルキル基、C1-6ハロゲン化アルキル基、C3-7シクロアルキル基、3~7員ヘテロシクリル基、C6-10アリール基または5~10員ヘテロアリール基から選択され;
R5は、H、ハロゲン、-CN、-ORa、-SRa、-NRbRc、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRbRc、C1-6アルキル基、またはC1-6ハロゲン化アルキル基から選択され;
R6は、H、C1-6アルキル基、C1-6ハロゲン化アルキル基、C3-7シクロアルキル基、3~7員ヘテロシクリル基、C6-10アリール基、または5~10員ヘテロアリール基から選択され;
或いは、同じ炭素原子上の2つのR6基は、一緒にオキソ基またはチオキソ基を形成していてもよく;
ここで、
R2およびR5-R6は、1、2または3個のR”基で置換されていてもよく、ここで、R”基は、独立して、H、ハロゲン、-NO2、-CN、-ORa、-SRa、-NRbRc、-C(O)Ra、-C(S)Ra、-C(O)ORa、-C(S)ORa、-C(O)-NRbRc、-C(S)-NRbRc、-O-C(O)Ra、-O-C(S)Ra、-N(Rb)-C(O)-Ra、-N(Rb)-C(S)-Ra、-O-C1-6アルキレン-ORa、-C(O)-C1-6アルキレン-NRbRc、-N(Rb)-C(O)-NRbRc、-N(Rb)-C(S)-NRbRc、-O-C(O)-NRbRc、-O-C(S)-NRbRc、C1-6アルキル基、C1-6ハロゲン化アルキル基、C2-6アルケニル基、またはC2-6アルキニル基から選択され;
Raは、独立して、H、C1-6アルキル基、C1-6ハロゲン化アルキル基、-C3-7シクロアルキル基、3~7員ヘテロシクリル基、C6-10アリール基、または5~10員ヘテロアリール基から選択され;
RbおよびRcは、独立して、H、C1-6アルキル基、C1-6ハロゲン化アルキル基、C3-7シクロアルキル基、3~7員ヘテロシクリル基、C6-10アリール基、または5~10員ヘテロアリール基から選択され;または、Rb、RcはN原子と一緒に3~7員ヘテロシクリル基を形成し;
L’は、化学結合、-C(O)-、-C1-6アルキレン-、-C2-6アルケニレン-または-C2-6アルキニレン-から選択される。
ただし、
R2は、H、ハロゲン、-CN、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRbRc、C1-6アルキル基、C1-6ハロゲン化アルキル基、C3~7シクロアルキル基、3~7員ヘテロシクリル基、C6-10アリール基、または5~10員ヘテロアリール基から選択され;
好ましくは、R2は、H、ハロゲン、-CN、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRbRc、C1-6アルキル基、C1-6ハロゲン化アルキル基、C6-10アリール基、または5~10員ヘテロアリール基から選択され;
好ましくは、R2は、H、ハロゲン、-CN、C1-6アルキル基、-C(O)Ra、またはC6-10アリール基から選択され;
好ましくは、R2は、H、-C(O)Ra、-C(O)ORa、または-C(O)NRbRcから選択され;
好ましくは、R2は、H、または-C(O)Raから選択され;
好ましくは、R2は、-C(O)Raである。
ただし、
R3は、H、ハロゲン、C1-6アルキル基、C1-6ハロゲン化アルキル基、C3-7シクロアルキル基、または3~11員ヘテロシクリル基から選択され、これらの基は、1、2、3、4または5個のR6基で置換されていてもよく;
好ましくは、R3は、H、ハロゲン、C1-6アルキル基、または3~11員ヘテロシクリル基から選択され、これらの基は、1、2、3、4または5個のR6基で置換されていてもよく;
好ましくは、R3は、H、C3-7シクロアルキル基、または3~11員ヘテロシクリル基から選択され、これらの基は、1、2、3、4または5個のR6基で置換されていてもよく;
好ましくは、R3は、H、または3~11員ヘテロシクリル基から選択され、これらの基は、1、2、3、4または5個のR6基で置換されていてもよい。
ただし、
R4は、C1-6アルキル基、C1-6ハロゲン化アルキル基、C3-7シクロアルキル基、または3~7員ヘテロシクリル基から選択され;
好ましくは、R4は、C1-6アルキル基、またはC3-7シクロアルキル基から選択され;
好ましくは、R4は、イソプロピル基、またはまたはシクロペンチル基から選択され;
好ましくは、R4は、イソプロピル基である。
ただし、
R6は、H、C1-6アルキル基、C1-6ハロゲン化アルキル基、C3-7シクロアルキル基、または3~7員ヘテロシクリル基から選択され;或いは、同じ炭素原子上の2つのR6基は、一緒にオキソ基またはチオキソ基を形成していてもよく;
好ましくは、R6は、H、C1-6アルキル基、またはC1-6ハロゲン化アルキル基から選択され;或いは、同じ炭素原子上の2つのR6基は、一緒にオキソ基またはチオキソ基を形成していてもよく;
好ましくは、R6は、H、C1-6アルキル基、またはC1-6ハロゲン化アルキル基から選択される。
ただし、
R2およびR6は、1、2または3個のR”基で置換されていてもよく、ここで、R”基は、独立して、H、ハロゲン、-NO2、-CN、-ORa、-SRa、-NRbRc、-C(O)Ra、-C(S)Ra、-C(O)ORa、-C(S)ORa、-C(O)-NRbRc、-C(S)-NRbRc、-O-C(O)Ra、-O-C(S)Ra、-N(Rb)-C(O)-Ra、-N(Rb)-C(S)-Ra、C1-6アルキル基、C1-6ハロゲン化アルキル基、C2-6アルケニル基、またはC2-6アルキニル基から選択され;
好ましくは、R2は、1、2または3個のR”基で置換されていてもよく、ここで、R”基は、独立して、H、ハロゲン、-NO2、-CN、-ORa、-SRa、または-NRbRcから選択され;
好ましくは、R2は、1、2または3個のR”基で置換されていてもよく、ここで、R”基は、独立して、H、または-ORaから選択される。
ただし、
Raは、独立して、H、C1-6アルキル基、またはC1-6ハロゲン化アルキル基から選択され;
好ましくは、Raは、独立して、H、またはC1-6アルキル基から選択される。
ただし、
RbおよびRcは、独立して、H、C1-6アルキル基、またはC1-6ハロゲン化アルキル基から選択され;または、Rb、RcはN原子と一緒に3~7員ヘテロシクリル基を形成し;
好ましくは、RbおよびRcは、独立して、H、C1-6アルキル基、またはC1-6ハロゲン化アルキル基から選択される。
R2は、H、ハロゲン、-CN、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRbRc、C1-6アルキル基、C1-6ハロゲン化アルキル基、C3~7シクロアルキル基、3~7員ヘテロシクリル基、C6-10アリール基、または5~10員ヘテロアリール基から選択され;
R3は、以下の基から選択され:
R3bは、H、ハロゲン、-CN、-NO2、C1-6アルキル基、またはC1-6ハロゲン化アルキル基から選択され;
R3c、R3d、R3eおよびR3fは、独立して、H、C1-6アルキル基、C1-6ハロゲン化アルキル基、C3-7シクロアルキル基、3~7員ヘテロシクリル基、C6-10アリール基、または5~10員ヘテロアリール基から選択され;
R4は、C1-6アルキル基、C1-6ハロゲン化アルキル基、C3-7シクロアルキル基、3~11員ヘテロシクリル基、C6-10アリール基、または5~10員ヘテロアリール基から選択され;
R2は、1、2または3個のR”基で置換されていてもよく、ここで、R”基は、独立して、H、ハロゲン、-CN、-NO2、-ORa、-SRa、-NRbRc、-C(O)Ra、-C(S)Ra、-C(O)ORa、-C(S)ORa、-C(O)-NRbRc、-C(S)-NRbRc、-O-C(O)Ra、-O-C(S)Ra、-N(Rb)-C(O)-Ra、-N(Rb)-C(S)-Ra、-O-C1-6アルキレン-ORa、-C(O)-C1-6アルキレン-NRbRc、-N(Rb)-C(O)-NRbRc、-N(Rb)-C(S)-NRbRc、-O-C(O)-NRbRc、-O-C(S)-NRbRc、C1-6アルキル基、C1-6ハロゲン化アルキル基、C2-6アルケニル基、またはC2-6アルキニル基から選択され;
Raは、独立して、H、C1-6アルキル基、C1-6ハロゲン化アルキル基、C3-7シクロアルキル基、3~7員ヘテロシクリル基、C6-10アリール基、または5~10員ヘテロアリール基から選択され;
RbおよびRcは、独立して、H、C1-6アルキル基、C1-6ハロゲン化アルキル基、C3-7シクロアルキル基、3~7員ヘテロシクリル基、C6-10アリール基、または5~10員ヘテロアリール基から選択される。
ただし、
R2は、H、-CN、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRbRc、C1-6アルキル基、C1-6ハロゲン化アルキル基、C3-7シクロアルキル基、3~7員ヘテロシクリル基、C6-10アリール基、または5~10員ヘテロアリール基から選択され;
好ましくは、R2は、H、ハロゲン、-CN、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRbRc、C1-6アルキル基、C6-10アリール基、または5~10員ヘテロアリール基から選択され;
好ましくは、R2は、H、-CN、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRbRc、C1-6アルキル基、C6-10アリール基、または5~10員ヘテロアリール基から選択され;
好ましくは、R2は、H、ハロゲン、-CN、C1-6アルキル基、-C(O)Ra、またはC6-10アリール基から選択され;
好ましくは、R2は、H、CN、C1-6アルキル基、-C(O)Ra、またはC6-10アリール基から選択され;
好ましくは、R2は、H、-C(O)Ra、-C(O)ORa、または-C(O)NRbRcから選択され;
好ましくは、R2は、H、または-C(O)Raから選択され;
好ましくは、R2は、H、Br、CN、Me、CH3C(O)-、またはPh(OMe)2から選択され;
好ましくは、R2は、H、CN、Me、CH3C(O)-、またはPh(OMe)2から選択され;
好ましくは、R2は、H、またはCH3C(O)-から選択され;
好ましくは、R2は、CH3C(O)-である。
ただし、
R3は、以下の基から選択され:
ただし、
R3aは、H、ハロゲンまたはC1-6アルキル基から選択され;
好ましくは、R3aは、H、FまたはMeから選択され;
好ましくは、R3aは、Hである。
ただし、
R3bは、H、ハロゲンまたはC1-6アルキル基から選択され;
好ましくは、R3bは、H、FまたはMeから選択され;
好ましくは、R3bは、Hである。
ただし、
R3c、R3d、R3eおよびR3fは、独立して、H、C1-6アルキル基、またはC1-6ハロゲン化アルキル基から選択され;
好ましくは、R3c、R3d、R3eおよびR3fは、独立して、HまたはC1-6アルキル基から選択され;
好ましくは、R3cは、H、C1-6アルキル基、C1-6ハロゲン化アルキル基、C3-7シクロアルキル基、3~7員ヘテロシクリル基、C6-10アリール基、または5~10員ヘテロアリール基から選択され;
好ましくは、R3cは、H、C1-6アルキル基、またはC1-6ハロゲン化アルキル基から選択され;
好ましくは、R3cは、HまたはC1-6アルキル基から選択される。
ただし、
R4は、C1-6アルキル基、C1-6ハロゲン化アルキル基、C3-7シクロアルキル基、または3~11員ヘテロシクリル基から選択され;
好ましくは、R4は、C1-6アルキル基、またはC3-7シクロアルキル基から選択され;
好ましくは、R4は、エチル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、またはシクロペンチル基から選択され;
好ましくは、R4は、イソプロピル基またはシクロペンチル基から選択され;
好ましくは、R4は、イソプロピル基である。
ただし、
R2は、1、2または3個のR”基で置換されていてもよく、ここで、R”は、独立して、H、ハロゲン、-CN、-NO2または-ORaから選択され;
R2は、1、2または3個のR”基で置換されていてもよく、ここで、R”は、独立して-ORaから選択される。
ただし、
Raは、独立してH、C1-6アルキル基、またはC1-6ハロゲン化アルキル基から選択され;
好ましくは、Raは、独立してHまたはC1-6アルキル基から選択される。
ただし、
RbおよびRcは、独立してH、C1-6アルキル基、またはC1-6ハロゲン化アルキル基から選択され;
好ましくは、RbおよびRcは、独立してHまたはC1-6アルキル基から選択される。
R2は、-CN、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRbRc、C1-6アルキル基、C1-6ハロゲン化アルキル基、C3~7シクロアルキル基、3~7員ヘテロシクリル基、C6-10アリール基、または5~10員ヘテロアリール基から選択され;
R3は、以下の基から選択され:
R3bは、H、C1-6アルキル基、C1-6ハロゲン化アルキル基、C3-7シクロアルキル基、3~7員ヘテロシクリル基、C6-10アリール基、または5~10員ヘテロアリール基から選択され;
R3cは、H、C1-6アルキル基、C1-6ハロゲン化アルキル基、C3-7シクロアルキル基、3~7員ヘテロシクリル基、C6-10アリール基、または5~10員ヘテロアリール基から選択され;
R4は、C1-6アルキル基、C1-6ハロゲン化アルキル基、C3-7シクロアルキル基、3~11員ヘテロシクリル基、C6-10アリール基、または5~10員ヘテロアリール基から選択され;
R2は、1、2または3個のR”基で置換されていてもよく、ここで、R”基は、独立して、H、ハロゲン、-CN、-NO2、-ORa、-SRa、-NRbRc、-C(O)Ra、-C(S)Ra、-C(O)ORa、-C(S)ORa、-C(O)-NRbRc、-C(S)-NRbRc、-O-C(O)Ra、-O-C(S)Ra、-N(Rb)-C(O)-Ra、-N(Rb)-C(S)-Ra、-O-C1-6アルキレン-ORa、-C(O)-C1-6アルキレン-NRbRc、-N(Rb)-C(O)-NRbRc、-N(Rb)-C(S)-NRbRc、-O-C(O)-NRbRc、-O-C(S)-NRbRc、C1-6アルキル基、C1-6ハロゲン化アルキル基、C2-6アルケニル基、またはC2-6アルキニル基から選択され;
Raは、独立して、H、C1-6アルキル基、C1-6ハロゲン化アルキル基、C3-7シクロアルキル基、3~7員ヘテロシクリル基、C6-10アリール基、または5~10員ヘテロアリール基から選択され;
RbおよびRcは、独立して、H、C1-6アルキル基、C1-6ハロゲン化アルキル基、C3-7シクロアルキル基、3~7員ヘテロシクリル基、C6-10アリール基、または5~10員ヘテロアリール基から選択される。
ただし、
R2は、-CN、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRbRc、C1-6アルキル基、C6-10アリール基、または5~10員ヘテロアリール基から選択され;
好ましくは、R2は、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRbRc、C1-6アルキル基またはC1-6ハロゲン化アルキル基から選択され;
好ましくは、R2は、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRbRc、またはC1-6アルキル基から選択され;
好ましくは、R2は、CN、C1-6アルキル基、-C(O)Ra、またはC6-10アリール基から選択され;
好ましくは、R2は、C1-6アルキル基、または-C(O)Raから選択され;
好ましくは、R2は、CN、Me、CH3C(O)-、またはPh(OMe)2から選択され;
好ましくは、R2は、Me、またはCH3C(O)-から選択され;
好ましくは、R2は、Hである。
ただし、
R3は、以下の基から選択され:
好ましくは、R3は、以下の基から選択され:
ただし、
R3bは、C1-6アルキル基、C1-6ハロゲン化アルキル基、C3-7シクロアルキル基、3~7員ヘテロシクリル基、C6-10アリール基、または5~10員ヘテロアリール基から選択され;
好ましくは、R3bは、H、C1-6アルキル基、またはC1-6ハロゲン化アルキル基から選択され;
好ましくは、R3bは、C1-6アルキル基、またはC1-6ハロゲン化アルキル基から選択され;
好ましくは、R3bは、H、またはC1-6アルキル基から選択され;
好ましくは、R3bは、C1-6アルキル基であり;
好ましくは、R3bは、H、またはMeから選択され;
好ましくは、R3bは、Meから選択され;
好ましくは、R3bは、Hである。
ただし、
R3cは、H、C1-6アルキル基、またはC1-6ハロゲン化アルキル基から選択され;
好ましくは、R3cは、C1-6アルキル基、またはC1-6ハロゲン化アルキル基から選択され;
好ましくは、R3cは、H、またはC1-6アルキル基から選択され;
好ましくは、R3cは、C1-6アルキル基である。
ただし、
R4は、C1-6アルキル基、C1-6ハロゲン化アルキル基、C3-7シクロアルキル基、または3~11員ヘテロシクリル基から選択され;
好ましくは、R4は、C1-6アルキル基、またはC3-7シクロアルキル基から選択され;
好ましくは、R4は、エチル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、またはシクロペンチル基から選択され;
好ましくは、R4は、イソプロピル基、またはシクロペンチル基から選択され;
好ましくは、R4は、イソプロピル基である。
ただし、
R2は、1、2または3個のR”基で置換されていてもよく、ここで、R”基は、独立して、H、ハロゲン、-CN、-NO2、または-ORaから選択され;
好ましくは、R2は、1、2または3個のR”基で置換されていてもよく、ここで、R”基は、独立して、-ORaから選択される。
ただし、
Raは、独立して、H、C1-6アルキル基、またはC1-6ハロゲン化アルキル基から選択され;
好ましくは、Raは、独立して、H、またはC1-6アルキル基から選択される。
ただし、
RbおよびRcは、独立して、H、C1-6アルキル基、またはC1-6ハロゲン化アルキル基から選択され;
好ましくは、RbおよびRcは、独立して、H、またはC1-6アルキル基から選択される。
他の様態では、本発明は、本発明の化合物(「活性成分」とも呼ばれる)および薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物を提供する。一部の実施形態において、前記医薬組成物は、有効量の本発明化合物を含む。一部の実施形態において、前記医薬組成物は、治療有効量の本発明化合物を含む。一部の実施形態において、前記医薬組成物は、予防有効量の本発明化合物を含む。
本発明によって提供される医薬組成物は、経口投与、非経口投与、吸入投与、局所投与、直腸内投与、鼻腔投与、口腔投与、膣内投与、インプラントによる投与または他の投与方法などの様々な方式によって投与することができるが、これらに限定されない。例えば、本発明で用いた非経口投与には、皮下投与、皮内投与、静脈内投与、筋肉内投与、関節内投与、動脈内投与、滑膜腔内投与、胸骨内投与、脳脊髄膜内投与、病巣内投与、頭蓋内の注射や輸液技術が含まれる。
本発明は、本発明の化合物またはその組成物を治療有効量で哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物(ヒトを含む)における以下の疾患や病症の治療方法を提供する。前記疾患や病症は、例えば、癌、アテローム性動脈硬化症に関連する血管平滑筋増殖、術後血管狭窄、再狭窄、子宮内膜症などの細胞増殖性障害;ヘルペスのようなDNAウイルスやHIVのようなRNAウイルスなどのウイルス感染、および真菌感染を含む感染;乾癬、関節リウマチにような炎症、ループス、I型糖尿病、糖尿病性腎症、多発性硬化症および糸球体腎炎などの自己免疫疾患;移植片対宿主病を含む臓器移植拒絶反応が挙げられる。
本発明の化合物または組成物は、併用療法として、1つまたは複数の他の薬剤と同時に、或いは他の薬剤の投与前または投与後に投与してもよい。薬剤には、治療薬が含まれる。また、薬剤には、予防薬も含まれる。薬剤として、例えば、医薬品化合物(米国食品医薬品局によって承認された、連邦規則集(CFR)におけるヒト用・動物用化合物)のようの小さな有機分子、ペプチド、タンパク質、炭水化物、単糖、オリゴ糖、多糖、核タンパク質、ムコタンパク質、リポタンパク質、合成ポリペプチドまたはタンパク質、タンパク質に結合した小分子、糖タンパク質、ステロイド、核酸、DNA、RNA、ヌクレオチド、ヌクレオシド、オリゴヌクレオチド、アンチセンスオリゴヌクレオチド、脂質、ホルモン、ビタミンおよび細胞が挙げられる。一部の実施形態では、上記の他の薬剤は、本明細書に記載の疾患を治療および/または予防するための薬剤である。他の薬剤は、それぞれの薬剤によって決定される用量および/またはタイムスケジュールで投与しても良い。上記の他の薬剤は、互いにおよび/または本明細書に記載の化合物あるいは組成物とともに、単回投与量で投与されてもよく、異なる投与量で別々に投与されてもよい。このレジメンで使用される特定の組み合わせは、本発明の化合物と他の薬剤との適合性および/または達成する所望の治療効果および/または予防効果を考慮する。一般に、他の薬剤は、組み合わせて使用される際に、それらが別々で使用されるレベルを超えないレベルで使用される。一部の実施形態では、組み合わせて使用されるレベルは、個別に使用されるレベルよりも低くなる。
OTRIENT(パゾパニブ塩酸塩)、WELLCOVORIN(ロイコボリンカルシウム)、XALKORI(クリゾチニブ)、XELODA(カペシタビン)、XELOX、XGEVA(デノスマブ)、XOFIGO(塩化ラジウム223)、XTANDI(エンザルタミド)、YERVOY(イピリムマブ)、ZALTRAP(アフリベルセプト)、ZELBORAF(ベムラフェニブ)、ZOLADEX(酢酸ゴセレリン)、ZOMETA(ゾレドロン酸)、ZYKADIA(セリチニブ)、ZYTIGA(酢酸アビラテロン)、またはそれらの組み合わせである。
以下の実施例は、本発明の範囲を限定することではなく、本発明を例示することを目的として本発明の請求項で保護される方法と化合物を実施、製造、評価する完全な開示および説明を当業者に提供するために、提供される。
中間体3の粗生成物(25g,128.2mmol)をメタノール(500mL)に溶解し、室温で氷酢酸(50mL)およびイソプロピルヒドラジン塩酸塩(42.5g,384.6mmol)を加え、さらにこの温度で10時間攪拌して反応させた。反応完了後、減圧下で濃縮してほとんどの溶媒を除去し、得られた残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=10:1)で分離、精製し、白色固体として表題化合物4a(18.5g,103.8mmol,81%)を得た。1H NMR(400MHz,クロロホルム-d,ppm) δ 7.37(s,1H),5.44(p,J=6.6Hz,1H),2.75(t,J=6.1Hz,2H),2.55(dd,J=7.1,5.6Hz,2H),2.09(p,J=6.3Hz,2H),1.46(d,J=6.6Hz,6H)。
4a(18g,101.1mmol)およびN,N-ジメチルホルムアミドジメチルアセタール(67.1mL,505.3mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(200mL)溶液を、120℃で13時間攪拌して反応させた。反応液を室温まで冷却した後、減圧下で濃縮し、褐色油状物として表題化合物5a(20.5g,87.9mmol,87%)の粗生成物を得、さらに精製しなく、そのまま次の反応に用いられる。LC-MS(ESI),C13H20N3O[M+H]+:m/z=234.2。
5a(20g,85.8mmol)およびS-メチルイソチオ尿素硫酸塩(73.6g,257.4mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(600mL)に懸濁させ、110℃に昇温し、16時間攪拌して反応させ。反応液を室温まで冷却した後、減圧下で濃縮してほとんどの溶媒を除去した。得られた残渣に酢酸エチル(300mL)および水(500mL)を加えて希釈し、水層を分離し、酢酸エチル(3×150mL)で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水(2×100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮し、得られた残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=1:1~0:1)で精製し、褐色固体として表題化合物6a(9.6g,36.9mmol,43%)を得た。1H NMR(400MHz,クロロホルム-d,ppm) δ 8.32(s,1H),7.41(s,1H),5.84(p,J=6.6Hz,1H),2.86(dd,J=8.1,5.9Hz,2H),2.78(ddd,J=8.5,6.3,1.7Hz,2H),2.19(s,3H),1.56(d,J=6.6Hz,6H)。LC-MS(ESI),C13H17N4S[M+H]+:m/z=261.2。
6a(9.5g,36.5mmol)をアセトニトリル(150mL)に溶解し、2-ヨードキシ安息香酸(20.4g,73.0mmol)を加え、75℃に加熱して16時間攪拌した。反応液を室温まで冷却した後、濾過し、濃縮した。得られた残渣フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、淡黄色の固体として表題化合物7a(7.64g,29.6mmol,81%)を得た。1H NMR(600MHz,クロロホルム-d,ppm) δ 9.24(s,1H),8.11(s,1H),7.66(d,J=8.5Hz,1H),7.43(d,J=8.6Hz,1H),6.34(p,J=6.7Hz,1H),2.35(s,3H),1.70(d,J=6.6Hz,6H)。LC-MS(ESI),C13H15N4S[M+H]+:m/z=259.1。
7a(7.3g,28.3mmol)をクロロホルム(150mL)に溶解し、2-フェニルスルホニル-3-フェニルオキサジリジン(8.9g,34.0mmol)を加え、室温で18時間攪拌して反応させた。濃縮し、得られた粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/アセトン=2:1~0:1)により精製して、灰白色固体として表題化合物13a(7.1g,25.8mmol,91%)を得た。LC-MS(ESI),C13H15N4OS [M+H]+:m/z=275.1。
13a(82.2mg,0.3mmol)および4-(6-アミノピリジン-3-イル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル14a(83.5mg,0.3mmol)をキシレン(0.6mL)に懸濁させ、アルゴンガスで3回置換し、130℃に加熱して21時間反応させた。反応液を室温に冷却した後、少量の酢酸エチルを添加し、さらに約2時間攪拌し、黄色固体が反応液から析出した。吸引ろ過し、得られた残渣を石油エーテル/酢酸エチル(2:1,2×2mL)で洗浄し、真空乾燥で淡黄色粉末として表題化合物I-1a(30.7mg,21.1%)を得た。1H NMR(400MHz,クロロホルム-d,ppm) δ 9.18(s,1H),8.44(s,1H),8.33(d,J=9.0Hz,1H),8.16-8.04(m,2H),7.56(d,J=8.5Hz,1H),7.41-7.31(m,2H),6.42(hept,J=6.6Hz,1H),3.74-3.55(m,4H),3.25-3.04(m,4H),1.69(d,J=6.6Hz,7H),1.50(s,9H)。
I-1a(20mg,0.041mmol)をジクロロメタン/メタノール(1:1,2mL)に溶解し、塩化水素(4M,1,4-ジオキサン溶液,0.82mL)を添加し、室温で3時間攪拌した後、減圧下で濃縮し、得られた粗生成物を酢酸エチル中で1時間攪拌した後、濾過を行い、黄色粉末として表題化合物I-1(17.2mg,99%)を得た。1H NMR(400MHz,水-d2,ppm) δ 9.19(s,1H),7.94(s,1H),7.78(d,J=9.4Hz,1H),7.59(d,J=8.6Hz,1H),7.48(d,J=8.6Hz,1H),7.35(s,1H),7.01(d,J=9.4Hz,1H),5.90(dq,J=13.1,6.2Hz,1H),3.62-3.47(m,4H),3.47-3.31(m,4H),1.60(d,J=6.6Hz,6H)。
表2 実施例I-35~I-44
表3 実施例I-45~I-52
表4 実施例I-53~I-60
7a(2.5g,9.69mmol)、N-ブロモスクシンイミド(1.7g,9.69mmol)、およびアゾビスイソブチロニトリル(478.0mg,2.91mmol)を、トルエン(100mL)に懸濁させ、アルゴンガスで雰囲気を3回置換した。反応を100℃に昇温し、10時間攪拌して反応させた。減圧下で濃縮してほとんどの溶媒を除去し、得られた残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=3:1)で精製し、淡黄色粉末として表題化合物8(682mg,2.03mmol,21%)を得た。1H NMR(400MHz,クロロホルム-d,ppm) δ 9.22(s,1H),8.19(s,1H),7.67(s,1H),6.26(p,J=6.6Hz,1H),2.23(s,3H),1.68(d,J=6.6Hz,6H).
8(500mg,1.49mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(6mL)に懸濁させ、トリメチルボロキシン(3.5M in THF,2mL)、炭酸カリウム(4.3g,31.2mmol)、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド(220.0mg,0.30mmol)および脱イオン水(3.6mL)を順次に加え、アルゴンガスで雰囲気を3回置換した。反応液を100℃に昇温し、10時間攪拌して反応させた。室温まで冷却し、酢酸エチル(100mL)および水(150mL)を添加して反応液を希釈し、有機層を分離し、酢酸エチル(2×100mL)で水層を抽出した。有機層を合わせて、水(50mL)および飽和食塩水(50mL)で順次に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、吸引ろ過し、濃縮させ、得られた残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=4:1)で分離、精製し、茶色粉末として表題化合物9(360mg,1.32mmol,89%)を得た。1H NMR(600MHz,クロロホルム-d,ppm) δ 9.25(s,1H),8.20(s,1H),6.44(p,J=6.6Hz,1H),2.74(s,3H),2.43(s,3H),1.79(d,J=6.7Hz,6H)。
8(360mg,1.07mmol)をアセトニトリル(10mL)に溶解し、シアン化第一銅(192mg,2.14mmol)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(243mg,0.21mmol)を加え、アルゴンガスで雰囲気を3回置換した。反応を100℃に昇温し、10時間攪拌して反応させた。反応液を室温まで冷却し、セライトケーキで吸引ろ過し、ろ液を濃縮し、得られた残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=2:1)で分離、精製し、黄色粉末として表題化合物10(233mg,0.824mmol,77%)を得た。1H NMR(600MHz,クロロホルム-d,ppm) δ 9.25(s,1H),8.20(s,1H),7.26(s,1H),6.44(dq,J=13.3,6.6Hz,1H),2.74(s,3H),2.51(s,3H),1.79(d,J=6.7Hz,6H)。
13aの合成法を参照し、10(230mg,0.81mmol)および2-フェニルスルホニル-3-フェニルオキサジリジン(254mg,0.97mmol,1.2equiv.)から、表題化合物13g(淡黄色固体,224mg,0.75mmol,93%)を調製した。LC-MS(ESI),C14H14N5OS[M+H]+:m/z=300.1。
8(240mg,0.45mmol)、ビニル-n-ブチルエーテル(0.54mL,3.75mmol)、酢酸パラジウム(40mg,0.18mmol)、1,3-ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン(82.4mg,0.2mmol)およびトリエチルアミン(75μL,0.54mmol)を、1-ブチル-3-メチルイミダゾリウムテトラフルオロボレート(10mL)に懸濁させ、アルゴンで雰囲気を3回、十分に置換した。反応を100℃に昇温し、10時間攪拌して反応させた。反応液を室温まで冷却し、酢酸エチル(20mL)で希釈し、セライトケーキで吸引ろ過し、ろ液を濃縮して、得られた残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=2:1)で分離、精製し、茶色粉末として表題化合物11(121mg,0.34mmol,76%)を得た。1H NMR(400MHz,クロロホルム-d,ppm) δ 9.25(s,1H),7.62(s,1H),8.16(s,1H),6.44(dq,J=13.3,6.7Hz,1H),4.58(d,J=2.3Hz,1H),4.37(d,J=2.4Hz,1H),3.84(t,J=6.8Hz,2H),2.35(s,3H),1.72(d,J=6.6Hz,6H),1.69-1.60(m,2H),1.42-1.35(m,2H),0.92(t,J=7.4Hz,3H)。
13aの合成法を参照し、11(120mg,0.337mmol)および2-フェニルスルホニル-3-フェニルオキサジリジン(106mg,0.404mmol,1.2equiv.)から、表題化合物13h(淡黄色固体,142.9mg,0.384mmol,95%)を調製した。LC-MS(ESI),C19H25N4O2S[M+H]+:m/z=373.1。
13aの合成法を参照し、12(180mg,0.46mmol)および2-フェニルスルホニル-3-フェニルオキサジリジン(144mg,0.55mmol,1.2equiv.)から、表題化合物13i(淡黄色固体,167.0mg,0.41mmol,85%)を調製した。LC-MS(ESI),C21H23N4O3S[M+H]+:m/z=411.1。
生化学的キナーゼ阻害アッセイによる力価測定。キナーゼ活性アッセイおよびIC50測定。まず、10ngの組換えCDK4/サイクリンD1(Life Technologies PV4204)をキナーゼ緩衝液(20mM Tris pH7.5,10mM MgCl2,0.01% NP-40,2mM DTT)に希釈し、阻害剤の表示濃度に応じて室温で30分間インキュベートした。1μg(1.5μm)の組換え網膜芽細胞腫タンパク質、5μM ATPおよび10μ Ci γ-32P-ATPを添加することにより、キナーゼ反応を開始した。30℃で該反応を20分間インキュベートし、2×Laemmliサンプル緩衝液を加えて反応を停止し、95℃で3分間加熱し、12%アクリルアミドSDS-PAGEで溶解して、オートラジオグラフィーを行った。濃度計(Bio-Rad)を使用して、対応するリン酸化基質タンパク質バンドを定量した。得られた濃度値をPrism 4 Graphpadソフトウェアで対数薬物濃度の関数としてプロットし、可変勾配の非線形回帰曲線をプロットすることにより、IC50値を決定した。
[請求項1]
一般式(I)で表される化合物、またはその薬学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、結晶多形、プロドラッグまたは同位体変異体、およびそれらの混合物であって、
[化1]
但し、
A 1 はNであり;
A 2 はCR 3 であり;
A 3 はCR 3 であり;
R 1 は、H、ハロゲン、-CN、-OR a 、-SR a 、-NR b R c 、-C(O)R a 、-C(O)OR a 、-C(O)NR b R c 、C 1-6 アルキル基、C 1-6 ハロゲン化アルキル基、C 3-7 シクロアルキル基、3~7員ヘテロシクリル基、C 6-10 アリール基、または5~10員ヘテロアリール基から選択され、前記C 3-7 シクロアルキル基または3~7員ヘテロシクリル基は、オキソ基またはチオキソ基で置換されていてもよく;
R 2 は、H、ハロゲン、-CN、-C(O)R a 、-C(O)OR a 、-C(O)NR b R c 、C 1-6 アルキル基、C 1-6 ハロゲン化アルキル基、C 3-7 シクロアルキル基、3~7員ヘテロシクリル基、C 6-10 アリール基、または5~10員ヘテロアリール基から選択され、前記C 3-7 シクロアルキル基または3~7員ヘテロシクリル基は、オキソ基またはチオキソ基で置換されていてもよく;
R 3 は、H、ハロゲン、-CN、C 1-6 アルキル基、C 1-6 ハロゲン化アルキル基、-L’-C 3-7 シクロアルキル基、-L’-3~11員ヘテロシクリル基、-L’-C 6-10 アリール基または-L’-5~10員ヘテロアリール基から選択され、これらの基は、それぞれ1、2、3、4または5個のR 6 基で置換されていてもよく;
R 4 は、C 1-6 アルキル基、C 1-6 ハロゲン化アルキル基、C 3-7 シクロアルキル基、3~7員ヘテロシクリル基、C 6-10 アリール基、または5~10員ヘテロアリール基から選択され;
R 5 は、H、ハロゲン、-CN、-OR a 、-SR a 、-NR b R c 、-C(O)R a 、-C(O)OR a 、-C(O)NR b R c 、C 1-6 アルキル基、C 1-6 ハロゲン化アルキル基、C 3-7 シクロアルキル基、3~7員ヘテロシクリル基、C 6-10 アリール基、または5~10員ヘテロアリール基から選択され、前記C 3-7 シクロアルキル基または3~7員ヘテロシクリル基は、オキソ基またはチオキソ基で置換されていてもよく;
R 6 は、H、-NH 2 、-NHC 1-6 アルキル基、-N(C 1-6 アルキル) 2 、C 1-6 アルキル基、C 1-6 ハロゲン化アルキル基、C 3-7 シクロアルキル基、3~7員ヘテロシクリル基、C 6-10 アリール基、または5~10員ヘテロアリール基から選択され;
或いは、同じ炭素原子上の2つのR 6 は、一緒にオキソ基またはチオキソ基を形成していてもよく;
ここで、
R 4 は、1、2または3個のR’基で置換されていてもよく、R’は、独立して、H、ハロゲン、-CN、-NO 2 、-OR a 、-SR a 、-NR b R c 、-C(O)OR a 、-C(O)NR b R c 、C 1-6 アルキル基、C 1-6 ハロゲン化アルキル基、C 3-7 シクロアルキル基、3~7員ヘテロシクリル基、C 6-10 アリール基、または5~10員ヘテロアリール基から選択され;
R 1 -R 2 およびR 5 -R 6 は、それぞれ1、2または3個のR”基で置換されていてもよく、R”基は、独立して、H、-OH、ハロゲン、-NO 2 、カルボニル基、-L-CN、-L-OR a 、-L-SR a 、-L-NR b R c 、-L-C(O)R a 、-L-C(S)R a 、-L-C(O)OR a 、-L-C(S)OR a 、-L-C(O)-NR b R c 、-L-C(S)-NR b R c 、-L-O-C(O)R a 、-L-O-C(S)R a 、-L-N(R b )-C(O)-R a 、-L-N(R b )-C(S)-R a 、-L-S(O) m R a 、-L-S(O) m OR a 、-L-S(O) m NR b R c 、-L-N(R b )-S(O) m -R a 、-L-N(R b )-S(O) m -NR b R c 、-L-N(R b )-C(O)OR a 、-L-N(R b )-C(S)OR a 、-L-O-C 1-6 アルキレン-OR a 、-L-C(O)-C 1-6 アルキレン-NR b R c 、-L-N(R b )-C(O)-NR b R c 、-L-N(R b )-C(S)-NR b R c 、-L-O-C(O)-NR b R c 、-L-O-C(S)-NR b R c 、C 1-6 アルキル基、C 1-6 ハロゲン化アルキル基、C 2-6 アルケニル基、C 2-6 アルキニル基、-L-C 3-7 シクロアルキル基、-L-3~7員ヘテロシクリル基、-L-C 6-10 アリール基、または-L-5~10員ヘテロアリール基から選択され;ここで、前記C 1-6 アルキル基、C 1-6 ハロゲン化アルキル基、C 2-6 アルケニル基、C 2-6 アルキニル基、-L-C 3-7 シクロアルキル基、-L-3~7員ヘテロシクリル基、-L-C 6-10 アリール基、または-L-5~10員ヘテロアリール基は、-L-CN、-NO 2 、カルボニル基、-L-OR a 、-L-SR a 、-L-NR b R c 、-L-C(O)R a 、-L-C(S)R a 、-L-C(O)OR a 、-L-C(S)OR a 、-L-C(O)-NR b R c 、-L-C(S)-NR b R c 、-L-O-C(O)R a 、-L-O-C(S)R a 、-L-N(R b )-C(O)-R a 、-L-N(R b )-C(S)-R a 、-L-S(O) m R a 、-L-S(O) m OR a 、-L-S(O) m NR b R c 、-L-N(R b )-S(O) m -R a 、-L-N(R b )-S(O) m -R b R c 、-L-N(R b )-C(O)OR a 、-L-N(R b )-C(S)OR a 、-L-O-C 1-6 アルキレン-OR a 、-L-C(O)-C 1-6 アルキレン-NR b R c 、-L-N(R b )-C(O)-NR b R c 、-L-N(R b )-C(S)-NR b R c 、-L-O-C(O)-NR b R c 、-L-O-C(S)-NR b R c からなる群から選択される1つ以上の基でさらに置換されていてもよく;
R a は、独立して、H、C 1-6 アルキル基、C 2-6 アルケニル基、C 2-6 アルキニル基、C 1-6 ハロゲン化アルキル基、C 3-7 シクロアルキル基、3~7員ヘテロシクリル基、C 6-10 アリール基、または5~10員ヘテロアリール基から選択され;
R b およびR c は、独立して、H、C 1-6 アルキル基、C 2-6 アルケニル基、C 2-6 アルキニル基、C 1-6 ハロゲン化アルキル基、C 3-7 シクロアルキル基、3~7員ヘテロシクリル基、C 6-10 アリール基、または5~10員ヘテロアリール基から選択され;または、R b 、R c はN原子と一緒に3~7員ヘテロシクリル基を形成し;
Lは、化学結合、-C 1-6 アルキレン-、-C 2-6 アルケニレン-、または-C 2-6 アルキニレン-から選択され;
L’は、化学結合、-C(O)-、-C(O)NH-、-NHC(O)-、-C 1-6 アルキレン-、-C 2-6 アルケニレン-、または-C 2-6 アルキニレン-から選択され;
mは0、1、または2である、
一般式(I)で表される化合物、またはその薬学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、結晶多形、プロドラッグまたは同位体変異体、およびそれらの混合物。
[請求項2]
A 1 はNであり;
A 2 はCR 3 であり;
A 3 はCR 3 であり;
R 1 はHであり;
R 2 は、H、ハロゲン、-CN、-C(O)R a 、-C(O)OR a 、-C(O)NR b R c 、C 1-6 アルキル基、C 1-6 ハロゲン化アルキル基、C 3-7 シクロアルキル基、3~7員ヘテロシクリル基、C 6-10 アリール基、または5~10員ヘテロアリール基から選択され、前記C 3-7 シクロアルキル基または3~7員ヘテロシクリル基は、オキソ基またはチオキソ基で置換されていてもよく;
R 3 は、H、ハロゲン、-CN、C 1-6 アルキル基、C 1-6 ハロゲン化アルキル基、-L’-C 3-7 シクロアルキル基、-L’-3~11員ヘテロシクリル基、-L’-C 6-10 アリール基、または-L’-5~10員ヘテロアリール基から選択され、これらの基は、それぞれ1、2、3、4または5個のR 6 基で置換されていてもよく;
R 4 は、C 1-6 アルキル基、C 1-6 ハロゲン化アルキル基、C 3-7 シクロアルキル基、3~7員ヘテロシクリル基、C 6-10 アリール基、または5~10員ヘテロアリール基から選択され;
R 5 は、H、ハロゲン、-CN、-OR a 、-SR a 、-NR b R c 、-C(O)R a 、-C(O)OR a 、-C(O)NR b R c 、C 1-6 アルキル基、またはC 1-6 ハロゲン化アルキル基から選択され;
R 6 は、H、C 1-6 アルキル基、C 1-6 ハロゲン化アルキル基、C 3-7 シクロアルキル基、3~7員ヘテロシクリル基、C 6-10 アリール基、または5~10員ヘテロアリール基から選択され;
或いは、同じ炭素原子上の2つのR 6 基は、一緒にオキソ基またはチオキソ基を形成していてもよく;
ここで、
R 2 およびR 5 -R 6 は、それぞれ1、2または3個のR”基で置換されていてもよく、R”基は、独立して、H、ハロゲン、-NO 2 、-CN、-OR a 、-SR a 、-NR b R c 、-C(O)R a 、-C(S)R a 、-C(O)OR a 、-C(S)OR a 、-C(O)-NR b R c 、-C(S)-NR b R c 、-O-C(O)R a 、-O-C(S)R a 、-N(R b )-C(O)-R a 、-N(R b )-C(S)-R a 、-O-C 1-6 アルキレン-OR a 、-C(O)-C 1-6 アルキレン-NR b R c 、-N(R b )-C(O)-NR b R c 、-N(R b )-C(S)-NR b R c 、-O-C(O)-NR b R c 、-O-C(S)-NR b R c 、C 1-6 アルキル基、C 1-6 ハロゲン化アルキル基、C 2-6 アルケニル基、またはC 2-6 アルキニル基から選択され;
R a は、独立して、H、C 1-6 アルキル基、C 1-6 ハロゲン化アルキル基、-C 3-7 シクロアルキル基、3~7員ヘテロシクリル基、C 6-10 アリール基、または5~10員ヘテロアリール基から選択され;
R b およびR c は、独立して、H、C 1-6 アルキル基、C 1-6 ハロゲン化アルキル基、C 3-7 シクロアルキル基、3~7員ヘテロシクリル基、C 6-10 アリール基、または5~10員ヘテロアリール基から選択され;または、R b 、R c はN原子と一緒に3~7員ヘテロシクリル基を形成し;
L’は、化学結合、-C(O)-、-C 1-6 アルキレン-、-C 2-6 アルケニレン-、または-C 2-6 アルキニレン-から選択され;
或いは、
A 1 はNであり;
A 2 はCR 3 であり;
A 3 はCR 3 であり;
R 1 はHであり;
R 2 は、H、ハロゲン、-CN、-C(O)R a 、-C(O)OR a 、-C(O)NR b R c 、C 1-6 アルキル基、C 1-6 ハロゲン化アルキル基、C 3-7 シクロアルキル基、3~7員ヘテロシクリル基、C 6-10 アリール基、または5~10員ヘテロアリール基から選択され;
R 3 は、H、ハロゲン、C 1-6 アルキル基、C 1-6 ハロゲン化アルキル基、C 3-7 シクロアルキル基、または3~11員ヘテロシクリル基から選択され、これらの基は、それぞれ1、2、3、4または5個のR 6 基で置換されていてもよく;
R 4 は、C 1-6 アルキル基、C 1-6 ハロゲン化アルキル基、C 3-7 シクロアルキル基、3~7員ヘテロシクリル基、C 6-10 アリール基、または5~10員ヘテロアリール基から選択され;
R 5 はHであり;
R 6 は、H、C 1-6 アルキル基、C 1-6 ハロゲン化アルキル基、C 3-7 シクロアルキル基、または3~7員ヘテロシクリル基から選択され;
或いは、同じ炭素原子上の2つのR 6 基は、一緒にオキソ基またはチオキソ基を形成していてもよく;
ここで、
R 2 およびR 6 は、それぞれ1、2または3個のR”基で置換されていてもよく、R”基は、独立して、H、ハロゲン、-NO 2 、-CN、-OR a 、-SR a 、-NR b R c 、-C(O)R a 、-C(S)R a 、-C(O)OR a 、-C(S)OR a 、-C(O)-NR b R c 、-C(S)-NR b R c 、-O-C(O)R a 、-O-C(S)R a 、-N(R b )-C(O)-R a 、-N(R b )-C(S)-R a 、C 1-6 アルキル基、C 1-6 ハロゲン化アルキル基、C 2-6 アルケニル基、またはC 2-6 アルキニル基から選択され;
R a は、独立して、H、C 1-6 アルキル基、C 1-6 ハロゲン化アルキル基、C 3-7 シクロアルキル基、3~7員ヘテロシクリル基、C 6-10 アリール基、または5~10員ヘテロアリール基から選択され;
R b およびR c は、独立して、H、C 1-6 アルキル基、C 1-6 ハロゲン化アルキル基、C 3-7 シクロアルキル基、3~7員ヘテロシクリル基、C 6-10 アリール基、または5~10員ヘテロアリール基から選択され;または、R b 、R c はN原子と一緒に3~7員ヘテロシクリル基を形成し;
好ましくは、
A 1 はNであり;
A 2 はCR 3 であり;
A 3 はCR 3 であり;
R 1 はHであり;
R 2 は、H、ハロゲン、-CN、-C(O)R a 、-C(O)OR a 、-C(O)NR b R c 、C 1-6 アルキル基、C 1-6 ハロゲン化アルキル基、C 6-10 アリール基、または5~10員ヘテロアリール基から選択され;
R 3 は、H、ハロゲン、C 1-6 アルキル基、C 1-6 ハロゲン化アルキル基、C 3-7 シクロアルキル基、または3~11員ヘテロシクリル基から選択され、これらの基は、それぞれ1、2、3、4または5個のR 6 基で置換されていてもよく;
R 4 は、C 1-6 アルキル基、C 1-6 ハロゲン化アルキル基、C 3-7 シクロアルキル基または3~7員ヘテロシクリル基から選択され;
R 5 はHであり;
R 6 は、H、C 1-6 アルキル基、またはC 1-6 ハロゲン化アルキル基から選択され;
或いは、同じ炭素原子上の2つのR 6 基は、一緒にオキソ基またはチオキソ基を形成していてもよく;
ここで、
R 2 は、1、2または3個のR”基で置換されていてもよく、R”基は、独立して、H、ハロゲン、-NO 2 、-CN、-OR a 、-SR a 、または-NR b R c から選択され;
R a は、独立して、H、C 1-6 アルキル基、またはC 1-6 ハロゲン化アルキル基から選択され;
R b およびR c は、独立して、H、C 1-6 アルキル基、またはC 1-6 ハロゲン化アルキル基から選択され;または、R b 、R c はN原子と一緒に3~7員ヘテロシクリル基を形成し;
好ましくは、
A 1 はNであり;
A 2 はCR 3 であり;
A 3 はCR 3 であり;
R 1 はHであり;
R 2 は、H、ハロゲン、-CN、C 1-6 アルキル基、-C(O)R a 、またはC 6-10 アリール基から選択され;
R 3 は、H、ハロゲン、C 1-6 アルキル基、または3~11員ヘテロシクリル基から選択され、これらの基は、それぞれ1、2、3、4または5個のR 6 基で置換されていてもよく;
R 4 は、C 1-6 アルキル基、またはC 3-7 シクロアルキル基から選択され;
R 5 はHであり;
R 6 は、H、C 1-6 アルキル基、またはC 1-6 ハロゲン化アルキル基から選択され;
或いは、同じ炭素原子上の2つのR 6 基は、一緒にオキソ基またはチオキソ基を形成していてもよく;
ここで、
R 2 は、1、2または3個のR”基で置換されていてもよく、R”基は、独立してHまたは-OR a から選択され;
R a は、独立して、H、C 1-6 アルキル基、またはC 1-6 ハロゲン化アルキル基から選択され;
R b およびR c は、独立して、H、C 1-6 アルキル基、またはC 1-6 ハロゲン化アルキル基から選択され;または、R b 、R c はN原子と一緒に3~7員ヘテロシクリル基を形成し;
或いは、
A 1 はNであり;
A 2 はCR 3 であり;
A 3 はCR 3 であり;
R 1 はHであり;
R 2 は、-C(O)R a 、-C(O)OR a 、または-C(O)NR b R c から選択され;
R 3 は、H、C 3-7 シクロアルキル基、または3~11員ヘテロシクリル基から選択され、これらの基は、それぞれ1、2、3、4または5個のR 6 基で置換されていてもよく;
R 4 は、イソプロピル基、またはシクロペンチル基から選択され;
R 5 はHであり;
R 6 はH、C 1-6 アルキル基、またはC 1-6 ハロゲン化アルキル基から選択され;
ここで、
R a は、独立して、H、C 1-6 アルキル基、またはC 1-6 ハロゲン化アルキル基から選択され;
R b およびR c は、独立して、H、C 1-6 アルキル基、またはC 1-6 ハロゲン化アルキル基から選択され;
好ましくは、
A 1 はNであり;
A 2 はCR 3 であり;
A 3 はCR 3 であり;
R 1 はHであり;
R 2 は-C(O)R a であり;
R 3 は、Hまたは3~11員ヘテロシクリル基から選択され、これらの基は、それぞれ1、2、3、4または5個のR 6 基で置換されていてもよく;
R 4 はイソプロピル基であり;
R 5 はHであり;
R 6 は、H、C 1-6 アルキル基、またはC 1-6 ハロゲン化アルキル基から選択され;
ここで、
R a は、独立して、H、またはC 1-6 アルキル基から選択される、
請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、結晶多形、プロドラッグまたは同位体変異体、およびそれらの混合物。
[請求項3]
一般式(II)で表される化合物であって、
[化2]
但し、
R 2 は、H、ハロゲン、-CN、-C(O)R a 、-C(O)OR a 、-C(O)NR b R c 、C 1-6 アルキル基、C 1-6 ハロゲン化アルキル基、C 3-7 シクロアルキル基、3~7員ヘテロシクリル基、C 6-10 アリール基、または5~10員ヘテロアリール基から選択され;
R 3 は、以下の基から選択され:
[化3]
R 3a は、H、ハロゲン、-CN、-NO 2 、C 1-6 アルキル基、またはC 1-6 ハロゲン化アルキル基から選択され;
R 3b は、H、ハロゲン、-CN、-NO 2 、C 1-6 アルキル基、またはC 1-6 ハロゲン化アルキル基から選択され;
R 3c 、R 3d 、R 3e およびR 3f は、独立して、H、C 1-6 アルキル基、C 1-6 ハロゲン化アルキル基、C 3-7 シクロアルキル基、3~7員ヘテロシクリル基、C 6-10 アリール基、または5~10員ヘテロアリール基から選択され;
R 4 は、C 1-6 アルキル基、C 1-6 ハロゲン化アルキル基、C 3-7 シクロアルキル基、3~11員ヘテロシクリル基、C 6-10 アリール基、または5~10員ヘテロアリール基から選択され;
R 2 は、1、2または3個のR”基で置換されていてもよく、R”基は、独立して、H、ハロゲン、-CN、-NO 2 、-OR a 、-SR a 、-NR b R c 、-C(O)R a 、-C(S)R a 、-C(O)OR a 、-C(S)OR a 、-C(O)-NR b R c 、-C(S)-NR b R c 、-O-C(O)R a 、-O-C(S)R a 、-N(R b )-C(O)-R a 、-N(R b )-C(S)-R a 、-O-C 1-6 アルキレン-OR a 、-C(O)-C 1-6 アルキレン-NR b R c 、-N(R b )-C(O)-NR b R c 、-N(R b )-C(S)-NR b R c 、-O-C(O)-NR b R c 、-O-C(S)-NR b R c 、C 1-6 アルキル基、C 1-6 ハロゲン化アルキル基、C 2-6 アルケニル基、またはC 2-6 アルキニル基から選択され;
R a は、独立して、H、C 1-6 アルキル基、C 1-6 ハロゲン化アルキル基、C 3-7 シクロアルキル基、3~7員ヘテロシクリル基、C 6-10 アリール基、または5~10員ヘテロアリール基から選択され;
R b およびR c は、独立して、H、C 1-6 アルキル基、C 1-6 ハロゲン化アルキル基、C 3-7 シクロアルキル基、3~7員ヘテロシクリル基、C 6-10 アリール基、または5~10員ヘテロアリール基から選択され;
好ましくは、
R 2 は、H、ハロゲン、-CN、-C(O)R a 、-C(O)OR a 、-C(O)NR b R c 、C 1-6 アルキル基、C 6-10 アリール基、または5~10員ヘテロアリール基から選択され;
R 3 は、以下の基から選択され:
[化4]
R 3a は、H、ハロゲン、-CN、-NO 2 、C 1-6 アルキル基、またはC 1-6 ハロゲン化アルキル基から選択され;
R 3b は、H、ハロゲン、-CN、-NO 2 、C 1-6 アルキル基、またはC 1-6 ハロゲン化アルキル基から選択され;
R 3c 、R 3d 、R 3e およびR 3f は、独立して、H、C 1-6 アルキル基、またはC 1-6 ハロゲン化アルキル基から選択され;
R 4 は、C 1-6 アルキル基、C 1-6 ハロゲン化アルキル基、C 3-7 シクロアルキル基、または3~11員ヘテロシクリル基から選択され;
R 2 は、1、2または3個のR”基で置換されていてもよく、R”基は、独立して、H、ハロゲン、-CN、-NO 2 、または-OR a から選択され;
R a は、独立して、H、C 1-6 アルキル基、またはC 1-6 ハロゲン化アルキル基から選択され;
R b およびR c は、独立して、H、C 1-6 アルキル基、またはC 1-6 ハロゲン化アルキル基から選択され;
好ましくは、
R 2 は、H、ハロゲン、CN、C 1-6 アルキル基、-C(O)R a 、またはC 6-10 アリール基から選択され;
R 3 は、以下の基から選択され:
[化5]
R 3a は、H、ハロゲン、またはC 1-6 アルキル基から選択され;
R 3b は、H、ハロゲン、またはC 1-6 アルキル基から選択され;
R 3c 、R 3d 、R 3e およびR 3f は、独立して、H、またはC 1-6 アルキル基から選択され;
R 4 は、C 1-6 アルキル基、またはC 3-7 シクロアルキル基から選択され;
R 2 は、1、2または3個のR”基で置換されていてもよく、R”基は、独立して-OR a から選択され;
R a は、独立して、H、またはC 1-6 アルキル基から選択され;
R b およびR c は、独立して、H、またはC 1-6 アルキル基から選択され;
好ましくは、
R 2 は、H、Br、CN、Me、CH 3 C(O)-、またはPh(OMe) 2 から選択され;
R 3 は、以下の基から選択され:
[化6]
R 3a は、H、F、またはMeから選択され;
R 3b は、H、F、またはMeから選択され;
R 4 は、エチル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、またはシクロペンチル基から選択され;
或いは、
R 2 は、H、ハロゲン、-CN、-C(O)R a 、-C(O)OR a 、-C(O)NR b R c 、C 1-6 アルキル基、C 1-6 ハロゲン化アルキル基、C 3-7 シクロアルキル基、3~7員ヘテロシクリル基、C 6-10 アリール基、または5~10員ヘテロアリール基から選択され;
R 3 は、以下の基から選択され:
[化7]
R 3a は、H、ハロゲン、-CN、-NO 2 、C 1-6 アルキル基、またはC 1-6 ハロゲン化アルキル基から選択され;
R 3b は、H、ハロゲン、-CN、-NO 2 、C 1-6 アルキル基、またはC 1-6 ハロゲン化アルキル基から選択され;
R 3c 、R 3d 、R 3e およびR 3f は、独立して、H、C 1-6 アルキル基、C 1-6 ハロゲン化アルキル基、C 3-7 シクロアルキル基、3~7員ヘテロシクリル基、C 6-10 アリール基、または5~10員ヘテロアリール基から選択され;
R 4 は、C 1-6 アルキル基、C 1-6 ハロゲン化アルキル基、C 3-7 シクロアルキル基、3~11員ヘテロシクリル基、C 6-10 アリール基、または5~10員ヘテロアリール基から選択され;
R 2 は、1、2または3個のR”基で置換されていてもよく、R”基は、独立して、H、ハロゲン、-CN、-NO 2 、-OR a 、-SR a 、-NR b R c 、-C(O)R a 、-C(S)R a 、-C(O)OR a 、-C(S)OR a 、-C(O)-NR b R c 、-C(S)-NR b R c 、-O-C(O)R a 、-O-C(S)R a 、-N(R b )-C(O)-R a 、-N(R b )-C(S)-R a 、-O-C 1-6 アルキレン-OR a 、-C(O)-C 1-6 アルキレン-NR b R c 、-N(R b )-C(O)-NR b R c 、-N(R b )-C(S)-NR b R c 、-O-C(O)-NR b R c 、-O-C(S)-NR b R c 、C 1-6 アルキル基、C 1-6 ハロゲン化アルキル基、C 2-6 アルケニル基、またはC 2-6 アルキニル基から選択され;
R a は、独立して、H、C 1-6 アルキル基、C 1-6 ハロゲン化アルキル基、C 3-7 シクロアルキル基、3~7員ヘテロシクリル基、C 6-10 アリール基、または5~10員ヘテロアリール基から選択され;
R b およびR c は、独立して、H、C 1-6 アルキル基、C 1-6 ハロゲン化アルキル基、C 3-7 シクロアルキル基、3~7員ヘテロシクリル基、C 6-10 アリール基、または5~10員ヘテロアリール基から選択され;
好ましくは、
R 2 は、H、ハロゲン、-CN、-C(O)R a 、-C(O)OR a 、-C(O)NR b R c 、C 1-6 アルキル基、C 6-10 アリール基、または5~10員ヘテロアリール基から選択され;
R 3 は、以下の基から選択され:
[化8]
R 3a は、H、ハロゲン、-CN、-NO 2 、C 1-6 アルキル基、またはC 1-6 ハロゲン化アルキル基から選択され;
R 3b は、H、ハロゲン、-CN、-NO 2 、C 1-6 アルキル基、またはC 1-6 ハロゲン化アルキル基から選択され;
R 3c 、R 3d 、R 3e およびR 3f は、独立して、H、C 1-6 アルキル基、またはC 1-6 ハロゲン化アルキル基から選択され;
R 4 は、C 1-6 アルキル基、C 1-6 ハロゲン化アルキル基、C 3-7 シクロアルキル基、または3~11員ヘテロシクリル基から選択され;
R 2 は、1、2または3個のR”基で置換されていてもよく、R”基は、独立して、H、ハロゲン、-CN、-NO 2 、または-OR a から選択され;
R a は、独立して、H、C 1-6 アルキル基、またはC 1-6 ハロゲン化アルキル基から選択され;
R b およびR c は、独立して、H、C 1-6 アルキル基、またはC 1-6 ハロゲン化アルキル基から選択され;
好ましくは、
R 2 は、H、ハロゲン、CN、C 1-6 アルキル基、-C(O)R a 、またはC 6-10 アリール基から選択され;
R 3 は、以下の基から選択され:
[化9]
R 3a は、H、ハロゲン、またはC 1-6 アルキル基から選択され;
R 3b は、H、ハロゲン、またはC 1-6 アルキル基から選択され;
R 3c 、R 3d 、R 3e およびR 3f は、独立して、H、またはC 1-6 アルキル基から選択され;
R 4 は、C 1-6 アルキル基、またはC 3-7 シクロアルキル基から選択され;
R 2 は、1、2または3個のR”基で置換されていてもよく、R”基は、独立して-OR a から選択され;
R a は、独立して、H、またはC 1-6 アルキル基から選択され;
R b およびR c は、独立して、H、またはC 1-6 アルキル基から選択され;
好ましくは、
R 2 は、H、Br、CN、Me、CH 3 C(O)-、またはPh(OMe) 2 から選択され;
R 3 は、以下の基から選択され:
[化10]
R 3a は、H、F、またはMeから選択され;
R 3b は、H、F、またはMeから選択され;
R 4 は、エチル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、またはシクロペンチル基から選択され;
或いは、
R 2 は、H、-CN、-C(O)R a 、-C(O)OR a 、-C(O)NR b R c 、C 1-6 アルキル基、C 1-6 ハロゲン化アルキル基、C 3-7 シクロアルキル基、3~7員ヘテロシクリル基、C 6-10 アリール基、または5~10員ヘテロアリール基から選択され;
R 3 は、以下の基から選択され:
[化11]
R 3a はHであり;
R 3b は、H、ハロゲン、-CN、-NO 2 、C 1-6 アルキル基、またはC 1-6 ハロゲン化アルキル基から選択され;
R 3c 、R 3d およびR 3e は、独立して、H、C 1-6 アルキル基、C 1-6 ハロゲン化アルキル基、C 3-7 シクロアルキル基、3~7員ヘテロシクリル基、C 6-10 アリール基、または5~10員ヘテロアリール基から選択され;
R 4 は、C 1-6 アルキル基、C 1-6 ハロゲン化アルキル基、C 3-7 シクロアルキル基、3~11員ヘテロシクリル基、C 6-10 アリール基、または5~10員ヘテロアリール基から選択され;
R 2 は、1、2または3個のR”基で置換されていてもよく、R”基は、独立して、H、ハロゲン、-CN、-NO 2 、-OR a 、-SR a 、-NR b R c 、-C(O)R a 、-C(S)R a 、-C(O)OR a 、-C(S)OR a 、-C(O)-NR b R c 、-C(S)-NR b R c 、-O-C(O)R a 、-O-C(S)R a 、-N(R b )-C(O)-R a 、-N(R b )-C(S)-R a 、-O-C 1-6 アルキレン-OR a 、-C(O)-C 1-6 アルキレン-NR b R c 、-N(R b )-C(O)-NR b R c 、-N(R b )-C(S)-NR b R c 、-O-C(O)-NR b R c 、-O-C(S)-NR b R c 、C 1-6 アルキル基、C 1-6 ハロゲン化アルキル基、C 2-6 アルケニル基、またはC 2-6 アルキニル基から選択され;
R a は、独立して、H、C 1-6 アルキル基、C 1-6 ハロゲン化アルキル基、C 3-7 シクロアルキル基、3~7員ヘテロシクリル基、C 6-10 アリール基、または5~10員ヘテロアリール基から選択され;
R b およびR c は、独立して、H、C 1-6 アルキル基、C 1-6 ハロゲン化アルキル基、C 3-7 シクロアルキル基、3~7員ヘテロシクリル基、C 6-10 アリール基、または5~10員ヘテロアリール基から選択され;
好ましくは、
R 2 は、H、-CN、-C(O)R a 、-C(O)OR a 、-C(O)NR b R c 、C 1-6 アルキル基、C 6-10 アリール基、または5~10員ヘテロアリール基から選択され;
R 3 は、以下の基から選択され:
[化12]
R 3a はHであり;
R 3b は、H、ハロゲン、-CN、-NO 2 、C 1-6 アルキル基、またはC 1-6 ハロゲン化アルキル基から選択され;
R 3c 、R 3d およびR 3e は、独立して、H、C 1-6 アルキル基、またはC 1-6 ハロゲン化アルキル基から選択され;
R 4 は、C 1-6 アルキル基、C 1-6 ハロゲン化アルキル基、C 3-7 シクロアルキル基、または3~11員ヘテロシクリル基から選択され;
R 2 は、1、2または3個のR”基で置換されていてもよく、R”基は、独立して、H、ハロゲン、-CN、-NO 2 、または-OR a から選択され;
R a は、独立して、H、C 1-6 アルキル基、またはC 1-6 ハロゲン化アルキル基から選択され;
R b およびR c は、独立して、H、C 1-6 アルキル基、またはC 1-6 ハロゲン化アルキル基から選択され;
好ましくは、
R 2 は、H、CN、C 1-6 アルキル基、-C(O)R a 、またはC 6-10 アリール基から選択され;
R 3 は、以下の基から選択され:
[化13]
R 3a はHであり;
R 3b は、H、ハロゲン、またはC 1-6 アルキル基から選択され;
R 3c 、R 3d およびR 3e は、独立して、H、またはC 1-6 アルキル基から選択され;
R 4 は、C 1-6 アルキル基、またはC 3-7 シクロアルキル基から選択され;
R 2 は、1、2または3個のR”基で置換されていてもよく、R”基は、独立して-OR a から選択され;
R a は、独立して、H、またはC 1-6 アルキル基から選択され;
R b およびR c は、独立して、H、またはC 1-6 アルキル基から選択され;
好ましくは、
R 2 は、H、CN、Me、CH 3 C(O)-、またはPh(OMe) 2 から選択され;
R 3 は、以下の基から選択され:
[化14]
R 3a はHであり;
R 3b は、H、F、またはMeから選択され;
R 4 は、エチル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、またはシクロペンチル基から選択され;
或いは、
R 2 は、-C(O)R a 、-C(O)OR a 、または-C(O)NR b R c から選択され;
R 3 は、以下の基から選択され:
[化15]
R 3a はHであり;
R 3b はHであり;
R 3c は、H、C 1-6 アルキル基、C 1-6 ハロゲン化アルキル基、C 3-7 シクロアルキル基、3~7員ヘテロシクリル基、C 6-10 アリール基、または5~10員ヘテロアリール基から選択され;
R 4 は、イソプロピル基、またはシクロペンチル基から選択され;
R a は、独立して、H、C 1-6 アルキル基、C 1-6 ハロゲン化アルキル基、C 3-7 シクロアルキル基、3~7員ヘテロシクリル基、C 6-10 アリール基、または5~10員ヘテロアリール基から選択され;
R b およびR c は、独立して、H、C 1-6 アルキル基、C 1-6 ハロゲン化アルキル基、C 3-7 シクロアルキル基、3~7員ヘテロシクリル基、C 6-10 アリール基、または5~10員ヘテロアリール基から選択され;
好ましくは、
R 2 は、-C(O)R a 、-C(O)OR a 、または-C(O)NR b R c から選択され;
R 3 は、以下の基から選択され:
[化16]
R 3a はHであり;
R 3b はHであり;
R 3c は、H、C 1-6 アルキル基、またはC 1-6 ハロゲン化アルキル基から選択され;
R 4 は、イソプロピル基、またはシクロペンチル基から選択され;
R a は、独立して、H、C 1-6 アルキル基、またはC 1-6 ハロゲン化アルキル基から選択され;
R b およびR c は、独立して、H、C 1-6 アルキル基、またはC 1-6 ハロゲン化アルキル基から選択され;
好ましくは、
R 2 は-C(O)R a であり;
R 3 は、以下の基から選択され:
[化17]
R 3a はHであり;
R 3b はHであり;
R 3c は、H、またはC 1-6 アルキル基から選択され;
R 4 はイソプロピル基であり;
R a は、H、またはC 1-6 アルキル基から選択され;
R b およびR c は、独立して、H、またはC 1-6 アルキル基から選択され;
好ましくは、
R 2 はCH 3 C(O)-であり;
R 3 は、以下の基から選択され:
[化18]
R 3a はHであり;
R 3b はHであり;
R 4 はイソプロピル基である、
請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、結晶多形、プロドラッグまたは同位体変異体、およびそれらの混合物。
[請求項4]
一般式(II)で表される化合物であって、
[化19]
但し、
R 2 は、-CN、-C(O)R a 、-C(O)OR a 、-C(O)NR b R c 、C 1-6 アルキル基、C 1-6 ハロゲン化アルキル基、C 3-7 シクロアルキル基、3~7員ヘテロシクリル基、C 6-10 アリール基、または5~10員ヘテロアリール基から選択され;
R 3 は、以下の基から選択され:
[化20]
R 3a はHであり;
R 3b は、H、C 1-6 アルキル基、C 1-6 ハロゲン化アルキル基、C 3-7 シクロアルキル基、3~7員ヘテロシクリル基、C 6-10 アリール基、または5~10員ヘテロアリール基から選択され;
R 3c は、H、C 1-6 アルキル基、C 1-6 ハロゲン化アルキル基、C 3-7 シクロアルキル基、3~7員ヘテロシクリル基、C 6-10 アリール基、または5~10員ヘテロアリール基から選択され;
R 4 は、C 1-6 アルキル基、C 1-6 ハロゲン化アルキル基、C 3-7 シクロアルキル基、3~11員ヘテロシクリル基、C 6-10 アリール基、または5~10員ヘテロアリール基から選択され;
R 2 は、1、2または3個のR”基で置換されていてもよく、R”基は、独立して、H、ハロゲン、-CN、-NO 2 、-OR a 、-SR a 、-NR b R c 、-C(O)R a 、-C(S)R a 、-C(O)OR a 、-C(S)OR a 、-C(O)-NR b R c 、-C(S)-NR b R c 、-O-C(O)R a 、-O-C(S)R a 、-N(R b )-C(O)-R a 、-N(R b )-C(S)-R a 、-O-C 1-6 アルキレン-OR a 、-C(O)-C 1-6 アルキレン-NR b R c 、-N(R b )-C(O)-NR b R c 、-N(R b )-C(S)-NR b R c 、-O-C(O)-NR b R c 、-O-C(S)-NR b R c 、C 1-6 アルキル基、C 1-6 ハロゲン化アルキル基、C 2-6 アルケニル基、またはC 2-6 アルキニル基から選択され;
R a は、独立して、H、C 1-6 アルキル基、C 1-6 ハロゲン化アルキル基、C 3-7 シクロアルキル基、3~7員ヘテロシクリル基、C 6-10 アリール基、または5~10員ヘテロアリール基から選択され;
R b およびR c は、独立して、H、C 1-6 アルキル基、C 1-6 ハロゲン化アルキル基、C 3-7 シクロアルキル基、3~7員ヘテロシクリル基、C 6-10 アリール基、または5~10員ヘテロアリール基から選択され;
好ましくは、
R 2 は、-CN、-C(O)R a 、-C(O)OR a 、-C(O)NR b R c 、C 1-6 アルキル基、C 6-10 アリール基、または5~10員ヘテロアリール基から選択され;
R 3 は、以下の基から選択され:
[化21]
R 3a はHであり;
R 3b は、H、C 1-6 アルキル基、またはC 1-6 ハロゲン化アルキル基から選択され;
R 3c は、H、C 1-6 アルキル基、またはC 1-6 ハロゲン化アルキル基から選択され;
R 4 は、C 1-6 アルキル基、C 1-6 ハロゲン化アルキル基、C 3-7 シクロアルキル基、または3~11員ヘテロシクリル基から選択され;
R 2 は、1、2または3個のR”基で置換されていてもよく、R”基は、独立して、H、ハロゲン、-CN、-NO 2 、または-OR a から選択され;
R a は、独立して、H、C 1-6 アルキル基、またはC 1-6 ハロゲン化アルキル基から選択され;
R b およびR c は、独立して、H、C 1-6 アルキル基、またはC 1-6 ハロゲン化アルキル基から選択され;
好ましくは、
R 2 は、CN、C 1-6 アルキル基、-C(O)R a 、またはC 6-10 アリール基から選択され;
R 3 は、以下の基から選択され:
[化22]
R 3a はHであり;
R 3b はHであり;
R 3c は、H、またはC 1-6 アルキル基から選択され;
R 4 は、C 1-6 アルキル基、またはC 3-7 シクロアルキル基から選択され;
R 2 は、1、2または3個のR”基で置換されていてもよく、R”基は、独立して-OR a から選択され;
R a は、独立して、H、またはC 1-6 アルキル基から選択され;
R b およびR c は、独立して、H、またはC 1-6 アルキル基から選択され;
好ましくは、
R 2 は、CN、Me、CH 3 C(O)-、またはPh(OMe) 2 から選択され;
R 3 は、以下の基から選択され:
[化23]
R 3a はHであり;
R 3b はHであり;
R 4 は、エチル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、またはシクロペンチル基から選択され;
或いは、
R 2 は-C(O)R a 、-C(O)OR a 、-C(O)NR b R c 、C 1-6 アルキル基、またはC 1-6 ハロゲン化アルキル基から選択され;
R 3 は、
[化24]
であり;
R 3a はHであり;
R 3b は、H、C 1-6 アルキル基、C 1-6 ハロゲン化アルキル基、C 3-7 シクロアルキル基、3~7員ヘテロシクリル基、C 6-10 アリール基、または5~10員ヘテロアリール基から選択され;
R 3c は、H、C 1-6 アルキル基、C 1-6 ハロゲン化アルキル基、C 3-7 シクロアルキル基、3~7員ヘテロシクリル基、C 6-10 アリール基、または5~10員ヘテロアリール基から選択され;
R 4 は、イソプロピル基、またはシクロペンチル基から選択され;
R a は、独立して、H、C 1-6 アルキル基、C 1-6 ハロゲン化アルキル基、C 3-7 シクロアルキル基、3~7員ヘテロシクリル基、C 6-10 アリール基、または5~10員ヘテロアリール基から選択され;
R b およびR c は、独立して、H、C 1-6 アルキル基、C 1-6 ハロゲン化アルキル基、C 3-7 シクロアルキル基、3~7員ヘテロシクリル基、C 6-10 アリール基、または5~10員ヘテロアリール基から選択され;
好ましくは、
R 2 は、-C(O)R a 、-C(O)OR a 、-C(O)NR b R c 、またはC 1-6 アルキル基から選択され;
R 3 は、
[化25]
であり;
R 3a はHであり;
R 3b は、H、C 1-6 アルキル基、またはC 1-6 ハロゲン化アルキル基から選択され;
R 3c は、C 1-6 アルキル基、またはC 1-6 ハロゲン化アルキル基から選択され;
R 4 は、イソプロピル基、またはシクロペンチル基から選択され;
R a は、独立して、H、C 1-6 アルキル基、またはC 1-6 ハロゲン化アルキル基から選択され;
R b およびR c は、独立して、H、C 1-6 アルキル基、またはC 1-6 ハロゲン化アルキル基から選択され;
好ましくは、
R 2 は、C 1-6 アルキル基、または-C(O)R a から選択され;
R 3 は、
[化26]
であり;
R 3a はHであり;
R 3b はHであり;
R 3c はC 1-6 アルキル基であり;
R 4 は、イソプロピル基、またはシクロペンチル基から選択され;
R a は、H、またはC 1-6 アルキル基から選択され;
R b およびR c は、独立して、H、またはC 1-6 アルキル基から選択され;
好ましくは、
R 2 は、Me、またはCH 3 C(O)-から選択され;
R 3 は、以下の基から選択され:
[化27]
R 3a はHであり;
R 3b はHであり;
R 4 は、イソプロピル基、またはシクロペンチル基から選択され;
或いは、
R 2 はHであり;
R 3 は、以下の基から選択され:
[化28]
R 3a はHであり;
R 3b は、C 1-6 アルキル基、C 1-6 ハロゲン化アルキル基、C 3-7 シクロアルキル基、3~7員ヘテロシクリル基、C 6-10 アリール基、または5~10員ヘテロアリール基から選択され;
R 3c は、H、C 1-6 アルキル基、C 1-6 ハロゲン化アルキル基、C 3-7 シクロアルキル基、3~7員ヘテロシクリル基、C 6-10 アリール基、または5~10員ヘテロアリール基から選択され;
R 4 はイソプロピル基であり;
好ましくは、
R 2 はHであり;
R 3 は、以下の基から選択され:
[化29]
R 3a はHであり;
R 3b は、C 1-6 アルキル基、またはC 1-6 ハロゲン化アルキル基から選択され;
R 3c は、C 1-6 アルキル基、またはC 1-6 ハロゲン化アルキル基から選択され;
R 4 はイソプロピル基であり;
好ましくは、
R 2 はHであり;
R 3 は、以下の基から選択され:
[化30]
R 3a はHであり;
R 3b はC 1-6 アルキル基であり;
R 3c はC 1-6 アルキル基であり;
R 4 はイソプロピル基であり;
好ましくは、
R 2 はHであり;
R 3 は、以下の基から選択され:
[化31]
R 3a はHであり;
R 3b はMeであり;
R 4 はイソプロピル基である、
請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、結晶多形、プロドラッグまたは同位体変異体、およびそれらの混合物。
[請求項5]
[化32]
[化33]
[化34]
から選択される、
化合物、またはその薬学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、結晶多形、プロドラッグまたは同位体変異体。
[請求項6]
請求項1~5のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、結晶多形、プロドラッグまたは同位体変異体と、
薬学的に許容される賦形剤と
を含む医薬組成物であって、
好ましくは、さらに他の治療剤を含む、医薬組成物。
[請求項7]
CDKによる疾患を治療及び/又は予防するための薬物の調製への、請求項1~5のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、結晶多形、プロドラッグまたは同位体変異体の使用。
[請求項8]
被験者に、請求項1~5のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、結晶多形、プロドラッグまたは同位体変異体、或いは請求項6に記載の医薬組成物を投与すること含む、被験者におけるCDKによる疾患を治療及び/又は予防する方法。
[請求項9]
CDKによる疾患を治療及び/又は予防するための、請求項1~5のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、結晶多形、プロドラッグまたは同位体変異体、或いは請求項6に記載の医薬組成物。
[請求項10]
前記CDKによる疾患は、癌、心血管疾患、感染症、慢性炎症性疾患、自己免疫疾患、および他の細胞増殖性障害などの細胞増殖性疾患を含むが、これらに限定されなく、
より具体的には、前記癌として、例えば、乳がん、神経芽細胞腫、悪性横紋筋肉腫、高分化型および脱分化型脂肪肉腫、神経膠腫、肺がん、結腸直腸がん、胃がん、消化管間質腫瘍(GIST)、肝細胞がん、前立腺腫瘍、肉腫、卵巣がん、子宮頸がん、膵臓がん、メラノーマ、甲状腺がん、胆管がん、子宮内膜がん、腎がん、中皮腫、リンパ腫、白血病、非ホジキンリンパ腫、マントル細胞リンパ腫、未分化大細胞リンパ腫、急性骨髄性白血病(AML)、および多発性骨髄腫などの固形腫瘍および血液悪性腫瘍が挙げられるが、これらに限定されなく、
より具体的には、前記心血管疾患は、例えば、再狭窄、アテローム性動脈硬化、バルーン血管形成術に続発する血管平滑筋増殖と内膜増殖、および他の異常な細胞増殖による血管障害であり、
より具体的には、前記感染症として、真菌、原虫(例えば、熱帯熱マラリア原虫)、ならびに単純ヘルペスウイルス(HSV)感染などのDNAおよびRNAウイルスの感染を含み、
より具体的には、前記慢性炎症性疾患は、例えば関節リウマチであり、
より具体的には、前記他の細胞増殖性障害として、(ケラチン生成細胞の過剰増殖を特徴とする)乾癬、糸球体腎炎、およびループスなどを含む、
請求項7に記載の使用、請求項8に記載の方法、または請求項9に記載の化合物または組成物の使用。
Claims (22)
- 一般式(I):
A1はNであり;
A2はCR3であり;
A3はCR3であり;
R1は、H、ハロゲン、-CN、-ORa、-SRa、-NRbRc、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRbRc、C1-6アルキル基、C1-6ハロゲン化アルキル基、C3-7シクロアルキル基、3~7員ヘテロシクリル基、C6-10アリール基、または5~10員ヘテロアリール基から選択され、前記C3-7シクロアルキル基または3~7員ヘテロシクリル基は、オキソ基またはチオキソ基で置換されていてもよく;
R2は、H、ハロゲン、-CN、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRbRc、C1-6アルキル基、C1-6ハロゲン化アルキル基、C3-7シクロアルキル基、3~7員ヘテロシクリル基、C6-10アリール基、または5~10員ヘテロアリール基から選択され、前記C3-7シクロアルキル基または3~7員ヘテロシクリル基は、オキソ基またはチオキソ基で置換されていてもよく;
R3は、H、ハロゲン、-CN、C1-6アルキル基、C1-6ハロゲン化アルキル基、-L’-C3-7シクロアルキル基、-L’-3~11員ヘテロシクリル基、-L’-C6-10アリール基または-L’-5~10員ヘテロアリール基から選択され、これらの基は、それぞれ1、2、3、4または5個のR6基で置換されていてもよく;
R4は、C1-6アルキル基、C1-6ハロゲン化アルキル基、C3-7シクロアルキル基、3~7員ヘテロシクリル基、C6-10アリール基、または5~10員ヘテロアリール基から選択され;
R5は、Hであり;
R6は、H、-NH2、-NHC1-6アルキル基、-N(C1-6アルキル)2、C1-6アルキル基、C1-6ハロゲン化アルキル基、C3-7シクロアルキル基、3~7員ヘテロシクリル基、C6-10アリール基、または5~10員ヘテロアリール基から選択され;
或いは、同じ炭素原子上の2つのR6は、一緒にオキソ基またはチオキソ基を形成していてもよく;
ここで、
R4は、1、2または3個のR’基で置換されていてもよく、R’は、独立して、H、ハロゲン、-CN、-NO2、-ORa、-SRa、-NRbRc、-C(O)ORa、-C(O)NRbRc、C1-6アルキル基、C1-6ハロゲン化アルキル基、C3-7シクロアルキル基、3~7員ヘテロシクリル基、C6-10アリール基、または5~10員ヘテロアリール基から選択され;
R1-R2およびR 6は、それぞれ1、2または3個のR”基で置換されていてもよく、R”基は、独立して、H、-OH、ハロゲン、-NO2、カルボニル基、-L-CN、-L-ORa、-L-SRa、-L-NRbRc、-L-C(O)Ra、-L-C(S)Ra、-L-C(O)ORa、-L-C(S)ORa、-L-C(O)-NRbRc、-L-C(S)-NRbRc、-L-O-C(O)Ra、-L-O-C(S)Ra、-L-N(Rb)-C(O)-Ra、-L-N(Rb)-C(S)-Ra、-L-S(O)mRa、-L-S(O)mORa、-L-S(O)mNRbRc、-L-N(Rb)-S(O)m-Ra、-L-N(Rb)-S(O)m-NRbRc、-L-N(Rb)-C(O)ORa、-L-N(Rb)-C(S)ORa、-L-O-C1-6アルキレン-ORa、-L-C(O)-C1-6アルキレン-NRbRc、-L-N(Rb)-C(O)-NRbRc、-L-N(Rb)-C(S)-NRbRc、-L-O-C(O)-NRbRc、-L-O-C(S)-NRbRc、C1-6アルキル基、C1-6ハロゲン化アルキル基、C2-6アルケニル基、C2-6アルキニル基、-L-C3-7シクロアルキル基、-L-3~7員ヘテロシクリル基、-L-C6-10アリール基、または-L-5~10員ヘテロアリール基から選択され;ここで、前記C1-6アルキル基、C1-6ハロゲン化アルキル基、C2-6アルケニル基、C2-6アルキニル基、-L-C3-7シクロアルキル基、-L-3~7員ヘテロシクリル基、-L-C6-10アリール基、または-L-5~10員ヘテロアリール基は、-L-CN、-NO2、カルボニル基、-L-ORa、-L-SRa、-L-NRbRc、-L-C(O)Ra、-L-C(S)Ra、-L-C(O)ORa、-L-C(S)ORa、-L-C(O)-NRbRc、-L-C(S)-NRbRc、-L-O-C(O)Ra、-L-O-C(S)Ra、-L-N(Rb)-C(O)-Ra、-L-N(Rb)-C(S)-Ra、-L-S(O)mRa、-L-S(O)mORa、-L-S(O)mNRbRc、-L-N(Rb)-S(O)m-Ra、-L-N(Rb)-S(O)m-RbRc、-L-N(Rb)-C(O)ORa、-L-N(Rb)-C(S)ORa、-L-O-C1-6アルキレン-ORa、-L-C(O)-C1-6アルキレン-NRbRc、-L-N(Rb)-C(O)-NRbRc、-L-N(Rb)-C(S)-NRbRc、-L-O-C(O)-NRbRc、-L-O-C(S)-NRbRcからなる群から選択される1つ以上の基でさらに置換されていてもよく;
Raは、独立して、H、C1-6アルキル基、C2-6アルケニル基、C2-6アルキニル基、C1-6ハロゲン化アルキル基、C3-7シクロアルキル基、3~7員ヘテロシクリル基、C6-10アリール基、または5~10員ヘテロアリール基から選択され;
RbおよびRcは、独立して、H、C1-6アルキル基、C2-6アルケニル基、C2-6アルキニル基、C1-6ハロゲン化アルキル基、C3-7シクロアルキル基、3~7員ヘテロシクリル基、C6-10アリール基、または5~10員ヘテロアリール基から選択され;または、Rb、RcはN原子と一緒に3~7員ヘテロシクリル基を形成し;
Lは、化学結合、-C1-6アルキレン-、-C2-6アルケニレン-、または-C2-6アルキニレン-から選択され;
L’は、化学結合、-C(O)-、-C(O)NH-、-NHC(O)-、-C1-6アルキレン-、-C2-6アルケニレン-、または-C2-6アルキニレン-から選択され;
mは0、1、または2である、
で表される化合物、またはその薬学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、結晶多形、または重水素同位体変異体、およびそれらの混合物。 - 一般式(II):
R2は、H、ハロゲン、-CN、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRbRc、C1-6アルキル基、C1-6ハロゲン化アルキル基、C3-7シクロアルキル基、3~7員ヘテロシクリル基、C6-10アリール基、または5~10員ヘテロアリール基から選択され;
R3は、以下の基から選択され:
R3aは、H、ハロゲン、-CN、-NO2、C1-6アルキル基、またはC1-6ハロゲン化アルキル基から選択され;
R3bは、H、ハロゲン、-CN、-NO2、C1-6アルキル基、またはC1-6ハロゲン化アルキル基から選択され;
R3c、R3d、R3eおよびR3fは、独立して、H、C1-6アルキル基、C1-6ハロゲン化アルキル基、C3-7シクロアルキル基、3~7員ヘテロシクリル基、C6-10アリール基、または5~10員ヘテロアリール基から選択され;
R4は、C1-6アルキル基、C1-6ハロゲン化アルキル基、C3-7シクロアルキル基、3~11員ヘテロシクリル基、C6-10アリール基、または5~10員ヘテロアリール基から選択され;
R2は、1、2または3個のR”基で置換されていてもよく、R”基は、独立して、H、ハロゲン、-CN、-NO2、-ORa、-SRa、-NRbRc、-C(O)Ra、-C(S)Ra、-C(O)ORa、-C(S)ORa、-C(O)-NRbRc、-C(S)-NRbRc、-O-C(O)Ra、-O-C(S)Ra、-N(Rb)-C(O)-Ra、-N(Rb)-C(S)-Ra、-O-C1-6アルキレン-ORa、-C(O)-C1-6アルキレン-NRbRc、-N(Rb)-C(O)-NRbRc、-N(Rb)-C(S)-NRbRc、-O-C(O)-NRbRc、-O-C(S)-NRbRc、C1-6アルキル基、C1-6ハロゲン化アルキル基、C2-6アルケニル基、またはC2-6アルキニル基から選択され;
Raは、独立して、H、C1-6アルキル基、C1-6ハロゲン化アルキル基、C3-7シクロアルキル基、3~7員ヘテロシクリル基、C6-10アリール基、または5~10員ヘテロアリール基から選択され;
RbおよびRcは、独立して、H、C1-6アルキル基、C1-6ハロゲン化アルキル基、C3-7シクロアルキル基、3~7員ヘテロシクリル基、C6-10アリール基、または5~10員ヘテロアリール基から選択される、
で表される化合物、またはその薬学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、結晶多形、または重水素同位体変異体、およびそれらの混合物。 - R2は、H、ハロゲン、CN、C1-6アルキル基、-C(O)Ra、またはC6-10アリール基から選択され;
R3は、以下の基から選択され:
R3aは、H、ハロゲン、またはC1-6アルキル基から選択され;
R3bは、H、ハロゲン、またはC1-6アルキル基から選択され;
R3c、R3d、R3eおよびR3fは、独立して、H、またはC1-6アルキル基から選択され;
R4は、C1-6アルキル基、またはC3-7シクロアルキル基から選択され;
R2は、1、2または3個のR”基で置換されていてもよく、R”基は、独立して-ORaから選択され;
Raは、独立して、H、またはC1-6アルキル基から選択される、
請求項2に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、結晶多形、または重水素同位体変異体、およびそれらの混合物。 - R2は、H、ハロゲン、-CN、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRbRc、C1-6アルキル基、C1-6ハロゲン化アルキル基、C3-7シクロアルキル基、3~7員ヘテロシクリル基、C6-10アリール基、または5~10員ヘテロアリール基から選択され;
R3は、以下の基から選択され:
R3aは、H、ハロゲン、-CN、-NO2、C1-6アルキル基、またはC1-6ハロゲン化アルキル基から選択され;
R3bは、H、ハロゲン、-CN、-NO2、C1-6アルキル基、またはC1-6ハロゲン化アルキル基から選択され;
R3c、R3d、R3eおよびR3fは、独立して、H、C1-6アルキル基、C1-6ハロゲン化アルキル基、C3-7シクロアルキル基、3~7員ヘテロシクリル基、C6-10アリール基、または5~10員ヘテロアリール基から選択され;
R4は、C1-6アルキル基、C1-6ハロゲン化アルキル基、C3-7シクロアルキル基、3~11員ヘテロシクリル基、C6-10アリール基、または5~10員ヘテロアリール基から選択され;
R2は、1、2または3個のR”基で置換されていてもよく、R”基は、独立して、H、ハロゲン、-CN、-NO2、-ORa、-SRa、-NRbRc、-C(O)Ra、-C(S)Ra、-C(O)ORa、-C(S)ORa、-C(O)-NRbRc、-C(S)-NRbRc、-O-C(O)Ra、-O-C(S)Ra、-N(Rb)-C(O)-Ra、-N(Rb)-C(S)-Ra、-O-C1-6アルキレン-ORa、-C(O)-C1-6アルキレン-NRbRc、-N(Rb)-C(O)-NRbRc、-N(Rb)-C(S)-NRbRc、-O-C(O)-NRbRc、-O-C(S)-NRbRc、C1-6アルキル基、C1-6ハロゲン化アルキル基、C2-6アルケニル基、またはC2-6アルキニル基から選択され;
Raは、独立して、H、C1-6アルキル基、C1-6ハロゲン化アルキル基、C3-7シクロアルキル基、3~7員ヘテロシクリル基、C6-10アリール基、または5~10員ヘテロアリール基から選択され;
RbおよびRcは、独立して、H、C1-6アルキル基、C1-6ハロゲン化アルキル基、C3-7シクロアルキル基、3~7員ヘテロシクリル基、C6-10アリール基、または5~10員ヘテロアリール基から選択される、
請求項2に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、結晶多形、または重水素同位体変異体、およびそれらの混合物。 - R2は、H、ハロゲン、CN、C1-6アルキル基、-C(O)Ra、またはC6-10アリール基から選択され;
R3は、以下の基から選択され:
R3aは、H、ハロゲン、またはC1-6アルキル基から選択され;
R3bは、H、ハロゲン、またはC1-6アルキル基から選択され;
R3c、R3d、R3eおよびR3fは、独立して、H、またはC1-6アルキル基から選択され;
R4は、C1-6アルキル基、またはC3-7シクロアルキル基から選択され;
R2は、1、2または3個のR”基で置換されていてもよく、R”基は、独立して-ORaから選択され;
Raは、独立して、H、またはC1-6アルキル基から選択される、
請求項2に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、結晶多形、または重水素同位体変異体、およびそれらの混合物。 - R2は、H、-CN、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRbRc、C1-6アルキル基、C1-6ハロゲン化アルキル基、C3-7シクロアルキル基、3~7員ヘテロシクリル基、C6-10アリール基、または5~10員ヘテロアリール基から選択され;
R3は、以下の基から選択され:
R3aはHであり;
R3bは、H、ハロゲン、-CN、-NO2、C1-6アルキル基、またはC1-6ハロゲン化アルキル基から選択され;
R3c、R3dおよびR3eは、独立して、H、C1-6アルキル基、C1-6ハロゲン化アルキル基、C3-7シクロアルキル基、3~7員ヘテロシクリル基、C6-10アリール基、または5~10員ヘテロアリール基から選択され;
R4は、C1-6アルキル基、C1-6ハロゲン化アルキル基、C3-7シクロアルキル基、3~11員ヘテロシクリル基、C6-10アリール基、または5~10員ヘテロアリール基から選択され;
R2は、1、2または3個のR”基で置換されていてもよく、R”基は、独立して、H、ハロゲン、-CN、-NO2、-ORa、-SRa、-NRbRc、-C(O)Ra、-C(S)Ra、-C(O)ORa、-C(S)ORa、-C(O)-NRbRc、-C(S)-NRbRc、-O-C(O)Ra、-O-C(S)Ra、-N(Rb)-C(O)-Ra、-N(Rb)-C(S)-Ra、-O-C1-6アルキレン-ORa、-C(O)-C1-6アルキレン-NRbRc、-N(Rb)-C(O)-NRbRc、-N(Rb)-C(S)-NRbRc、-O-C(O)-NRbRc、-O-C(S)-NRbRc、C1-6アルキル基、C1-6ハロゲン化アルキル基、C2-6アルケニル基、またはC2-6アルキニル基から選択され;
Raは、独立して、H、C1-6アルキル基、C1-6ハロゲン化アルキル基、C3-7シクロアルキル基、3~7員ヘテロシクリル基、C6-10アリール基、または5~10員ヘテロアリール基から選択され;
RbおよびRcは、独立して、H、C1-6アルキル基、C1-6ハロゲン化アルキル基、C3-7シクロアルキル基、3~7員ヘテロシクリル基、C6-10アリール基、または5~10員ヘテロアリール基から選択される、
請求項2に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、結晶多形、または重水素同位体変異体、およびそれらの混合物。 - R2は、H、CN、C1-6アルキル基、-C(O)Ra、またはC6-10アリール基から選択され;
R3は、以下の基から選択され:
R3aはHであり;
R3bは、H、ハロゲン、またはC1-6アルキル基から選択され;
R3c、R3dおよびR3eは、独立して、H、またはC1-6アルキル基から選択され;
R4は、C1-6アルキル基、またはC3-7シクロアルキル基から選択され;
R2は、1、2または3個のR”基で置換されていてもよく、R”基は、独立して-ORaから選択され;
Raは、独立して、H、またはC1-6アルキル基から選択される、
請求項2に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、結晶多形、または重水素同位体変異体、およびそれらの混合物。 - R2は、-C(O)Ra、-C(O)ORa、または-C(O)NRbRcから選択され;
R3は、以下の基から選択され:
R3aはHであり;
R3bはHであり;
R3cは、H、C1-6アルキル基、C1-6ハロゲン化アルキル基、C3-7シクロアルキル基、3~7員ヘテロシクリル基、C6-10アリール基、または5~10員ヘテロアリール基から選択され;
R4は、イソプロピル基、またはシクロペンチル基から選択され;
Raは、独立して、H、C1-6アルキル基、C1-6ハロゲン化アルキル基、C3-7シクロアルキル基、3~7員ヘテロシクリル基、C6-10アリール基、または5~10員ヘテロアリール基から選択され;
RbおよびRcは、独立して、H、C1-6アルキル基、C1-6ハロゲン化アルキル基、C3-7シクロアルキル基、3~7員ヘテロシクリル基、C6-10アリール基、または5~10員ヘテロアリール基から選択される、
請求項2に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、結晶多形、または重水素同位体変異体、およびそれらの混合物。 - 一般式(II)で表される化合物であって、
R2は、-CN、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRbRc、C1-6アルキル基、C1-6ハロゲン化アルキル基、C3-7シクロアルキル基、3~7員ヘテロシクリル基、C6-10アリール基、または5~10員ヘテロアリール基から選択され;
R3は、以下の基から選択され:
R3aはHであり;
R3bは、H、C1-6アルキル基、C1-6ハロゲン化アルキル基、C3-7シクロアルキル基、3~7員ヘテロシクリル基、C6-10アリール基、または5~10員ヘテロアリール基から選択され;
R3cは、H、C1-6アルキル基、C1-6ハロゲン化アルキル基、C3-7シクロアルキル基、3~7員ヘテロシクリル基、C6-10アリール基、または5~10員ヘテロアリール基から選択され;
R4は、C1-6アルキル基、C1-6ハロゲン化アルキル基、C3-7シクロアルキル基、3~11員ヘテロシクリル基、C6-10アリール基、または5~10員ヘテロアリール基から選択され;
R2は、1、2または3個のR”基で置換されていてもよく、R”基は、独立して、H、ハロゲン、-CN、-NO2、-ORa、-SRa、-NRbRc、-C(O)Ra、-C(S)Ra、-C(O)ORa、-C(S)ORa、-C(O)-NRbRc、-C(S)-NRbRc、-O-C(O)Ra、-O-C(S)Ra、-N(Rb)-C(O)-Ra、-N(Rb)-C(S)-Ra、-O-C1-6アルキレン-ORa、-C(O)-C1-6アルキレン-NRbRc、-N(Rb)-C(O)-NRbRc、-N(Rb)-C(S)-NRbRc、-O-C(O)-NRbRc、-O-C(S)-NRbRc、C1-6アルキル基、C1-6ハロゲン化アルキル基、C2-6アルケニル基、またはC2-6アルキニル基から選択され;
Raは、独立して、H、C1-6アルキル基、C1-6ハロゲン化アルキル基、C3-7シクロアルキル基、3~7員ヘテロシクリル基、C6-10アリール基、または5~10員ヘテロアリール基から選択され;
RbおよびRcは、独立して、H、C1-6アルキル基、C1-6ハロゲン化アルキル基、C3-7シクロアルキル基、3~7員ヘテロシクリル基、C6-10アリール基、または5~10員ヘテロアリール基から選択される、
請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、結晶多形、または重水素同位体変異体、およびそれらの混合物。 - R2は、CN、C1-6アルキル基、-C(O)Ra、またはC6-10アリール基から選択され;
R3は、以下の基から選択され:
R3aはHであり;
R3bはHであり;
R3cは、H、またはC1-6アルキル基から選択され;
R4は、C1-6アルキル基、またはC3-7シクロアルキル基から選択され;
R2は、1、2または3個のR”基で置換されていてもよく、R”基は、独立して-ORaから選択され;
Raは、独立して、H、またはC1-6アルキル基から選択される、
請求項10に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、結晶多形、または重水素同位体変異体、およびそれらの混合物。 - R2は-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRbRc、C1-6アルキル基、またはC1-6ハロゲン化アルキル基から選択され;
R3は、
R3aはHであり;
R3bは、H、C1-6アルキル基、C1-6ハロゲン化アルキル基、C3-7シクロアルキル基、3~7員ヘテロシクリル基、C6-10アリール基、または5~10員ヘテロアリール基から選択され;
R3cは、H、C1-6アルキル基、C1-6ハロゲン化アルキル基、C3-7シクロアルキル基、3~7員ヘテロシクリル基、C6-10アリール基、または5~10員ヘテロアリール基から選択され;
R4は、イソプロピル基、またはシクロペンチル基から選択され;
Raは、独立して、H、C1-6アルキル基、C1-6ハロゲン化アルキル基、C3-7シクロアルキル基、3~7員ヘテロシクリル基、C6-10アリール基、または5~10員ヘテロアリール基から選択され;
RbおよびRcは、独立して、H、C1-6アルキル基、C1-6ハロゲン化アルキル基、C3-7シクロアルキル基、3~7員ヘテロシクリル基、C6-10アリール基、または5~10員ヘテロアリール基から選択される、
請求項10に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、結晶多形、または重水素同位体変異体、およびそれらの混合物。 - R2は、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRbRc、またはC1-6アルキル基から選択され;
R3は、
R3aはHであり;
R3bは、H、C1-6アルキル基、またはC1-6ハロゲン化アルキル基から選択され;
R3cは、C1-6アルキル基、またはC1-6ハロゲン化アルキル基から選択され;
R4は、イソプロピル基、またはシクロペンチル基から選択され;
Raは、独立して、H、C1-6アルキル基、またはC1-6ハロゲン化アルキル基から選択され;
RbおよびRcは、独立して、H、C1-6アルキル基、またはC1-6ハロゲン化アルキル基から選択される、
請求項10に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、結晶多形、または重水素同位体変異体、およびそれらの混合物。 - R2はHであり;
R3は、以下の基から選択され:
R3aはHであり;
R3bは、C1-6アルキル基、C1-6ハロゲン化アルキル基、C3-7シクロアルキル基、3~7員ヘテロシクリル基、C6-10アリール基、または5~10員ヘテロアリール基から選択され;
R3cは、H、C1-6アルキル基、C1-6ハロゲン化アルキル基、C3-7シクロアルキル基、3~7員ヘテロシクリル基、C6-10アリール基、または5~10員ヘテロアリール基から選択され;
R4はイソプロピル基である、
請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、結晶多形、または重水素同位体変異体、およびそれらの混合物。 - 請求項1~17のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、結晶多形、または重水素同位体変異体と、
薬学的に許容される賦形剤と
を含む医薬組成物であって、
任意に、さらに他の治療剤を含む、医薬組成物。 - CDKによる疾患を治療及び/又は予防するための薬物の調製への、請求項1~17のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、結晶多形、または重水素同位体変異体の使用。
- 前記CDKによる疾患は、癌、心血管疾患、感染症、慢性炎症性疾患、自己免疫疾患、および他の細胞増殖性障害から選択される細胞増殖性疾患である、請求項19に記載の使用。
- 前記癌は、固形腫瘍および血液悪性腫瘍から選択され;
前記心血管疾患は、再狭窄、アテローム性動脈硬化、バルーン血管形成術に続発する血管平滑筋増殖と内膜増殖、および他の異常な細胞増殖による血管障害から選択され、
前記感染症は、真菌の感染、原虫の感染、DNAウイルスの感染、およびRNAウイルスの感染から選択され、
前記慢性炎症性疾患は、関節リウマチであり、
前記他の細胞増殖性障害は、乾癬、糸球体腎炎、およびループスから選択される、
請求項20に記載の使用。 - 前記癌は、乳がん、神経芽細胞腫、悪性横紋筋肉腫、高分化型および脱分化型脂肪肉腫、神経膠腫、肺がん、結腸直腸がん、胃がん、消化管間質腫瘍(GIST)、肝細胞がん、前立腺腫瘍、肉腫、卵巣がん、子宮頸がん、膵臓がん、メラノーマ、甲状腺がん、胆管がん、子宮内膜がん、腎がん、中皮腫、リンパ腫、白血病、非ホジキンリンパ腫、マントル細胞リンパ腫、未分化大細胞リンパ腫、急性骨髄性白血病(AML)、および多発性骨髄腫から選択され、
前記感染症は、単純ヘルペスウイルス(HSV)感染または熱帯熱マラリア原虫であり、
前記他の細胞増殖性障害は、ケラチン生成細胞の過剰増殖を特徴とする乾癬である、
請求項19または20に記載の使用。
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