CN116096721A - 作为新型选择性flt3抑制剂的1h-咪唑并[4,5-h]喹唑啉化合物 - Google Patents
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Abstract
本申请提供了式(I)的1H‑咪唑并[4,5‑h]喹唑啉化合物。该化合物是对FLT3激酶具有强活性的广谱抑制剂,适用于治疗细胞增殖性障碍。
Description
技术领域
本公开涉及具有抑制细胞增殖、调节丝氨酸-苏氨酸蛋白激酶活性和调节酪氨酸激酶活性的生物活性的1H-咪唑并[4,5-h]喹唑啉化合物。更具体地,本公开提供了作为新型选择性Flt3激酶抑制剂的1H-咪唑并[4,5-h]喹唑啉化合物,其是Flt3及其突变体的泛抑制剂,并且有效治疗与Flt3及其突变体相关的细胞增殖性障碍。
背景技术
白血病是血细胞癌的广义术语。白血病的类型取决于变成癌症的血细胞类型以及它是快速还是缓慢生长。白血病最常发生在55岁以上的成年人中,但它也是15岁以下儿童中最常见的癌症。急性髓性白血病(AML)是成人中最常见的急性白血病形式,也是儿童中第二常见的白血病。AML的特征在于造血干/祖细胞(HSC)的恶性转化。这发生在获得与累积的乘客突变(passenger mutations)合作的体细胞司机突变(driver mutation),或在获得所述司机突变后巧合发生的病变之后。恶性前体细胞以健康血细胞为代价积聚在骨髓和血液中,从而导致急性症状,包括贫血、出血和瘀伤、感染和骨痛。
AML中特别感兴趣的一个激酶家族是FLT3(FMS相关酪氨酸激酶3)。FLT3是一种跨膜蛋白,由四个结构域组成;一个细胞外配体结合结构域,其由五个免疫球蛋白样结构组成、一个跨膜(TM)结构域、一个近膜(JM)结构域和一个细胞质C末端酪氨酸激酶(TK)结构域。(Agnes F等人的Gene 1994;145:283-288;Scheijen B等人的Oncogene 2002;21:3314-3333)。FLT3在70-100%的AML病例和高百分比的T急性淋巴细胞白血病(ALL)病例中以所述水平过表达(Griffin J D等人的Haematol J.2004;5:188-190)。它也在急变期慢性粒细胞白血病(CML)的较小亚组中过度表达。
越来越多的证据表明,许多类型的白血病和骨髓增生综合征都存在酪氨酸激酶突变。在白血病患者中描述了两种类型的FLT3激活突变。这些包括发生在自抑制近膜结构域内的一系列内部串联重复(ITD)(Nakao M等人的Leukemia 1996;10:1911-1918;Thiede C等人的Blood 2002;99:4326-4335)和激活环突变,包括Asp835Tyr(D835Y)、Asp835Val(D835V)、Asp835His(D835H)、Asp835Glu(D835E)、Asp835Ala(D835A)、Asp835Asn(D835N)、Asp835缺失和Ile836缺失(Yamamoto Y等人的Blood 2001:97:2434-2439;Abu-Duhier F M等人的Br.J.Haematol.2001;113:983-988)。JM域内的内部串联重复(ITD)突变占AML中FLT3激活突变的约17-34%。
由于FLT3的不利意义和高频率,已经开发了几种FLT3酪氨酸激酶抑制剂。这些抑制剂通过竞争性抑制与TK结构域上的三磷酸腺苷发生作用,从而导致自磷酸化减少及其连续激活。第一代FLT3抑制剂,包括坦度替尼、索拉非尼、米哚妥林、来他替尼、SU11248、SU5614和SU5416,对FLT3相对非特异性,通常抑制其他III类RTK,如KIT和PDGFR。第二代FLT3抑制剂,包括奎扎替尼、crenolanib、帕纳替尼、pacritinib和吉瑞替尼,更有效且更具选择性。
然而,FLT3抑制的治疗益处,特别是作为单一疗法,经常导致治疗抵抗和疾病复发的发展。此外,脱靶抑制可能与增加的毒性和不大的临床益处有关。因此,开发新型强效和选择性FLT3抑制剂的需求仍未得到满足。
发明内容
本公开提供了作为Flt3酪氨酸激酶及其突变体例如ITD、D835Y和F691L的选择性抑制剂的1H-咪唑并[4,5-h]喹唑啉化合物。本文公开的化合物可有效治疗与Flt3及其突变体相关的细胞增殖性障碍。
一方面,本公开提供式(I)的化合物,或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消旋体或混合物:
其中:
Y为N,或CR6;
其中R6为H、-ORa、-SRa、-NRbRc、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRbRc、-O-C(O)Ra、-O-C(O)ORa、-O-C(O)NRbRc、-N(Rb)-C(O)Ra、-N(Rb)-C(O)ORa,或-N(Rb)-C(O)NRbRc、C1-6烷基,或C1-6卤代烷基;
X为-ORa、-SRa、-NRbRc、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRbRc、-O-C(O)Ra、-O-C(O)ORa、-O-C(O)NRbRc、-N(Rb)-C(O)Ra、-N(Rb)-C(O)ORa,或-N(Rb)-C(O)NRbRc;
其中Ra为H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-L-C3-7环烷基、-L-3至7元杂环基、-L-C6-10芳基,或-L-5至10元杂芳基;
Rb为H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-L-C3-7环烷基、-L-3至7元杂环基、-L-C6-10芳基,或-L-5至10元杂芳基;
Rc为H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-L-C3-7环烷基、-L-3至7元杂环基、-L-C6-10芳基,或-L-5至10元杂芳基;
或Rb、Rc和与它们连接的N原子形成3至7元杂环基,或5至10元杂芳基;
其中L选自化学键、-C1-6亚烷基-、-C2-6亚烯基-,或-C2-6亚炔基-;
环A为-L’-3至11元杂环基,其任选地被1、2、3、4、5、6、7或8个R5基团取代;
其中L’选自化学键、-O-、-S-、-NH-、-O-CH2-、-CH2-O-、-NH-CH2-,或-CH2-NH-;
R5为H、卤代、氧代、-OR、-SR-、-NR’R”、C1-6烷基,或C1-6卤代烷基;或者,两个R5可以连接在一起形成-C1-4亚烷基-、-C2-4亚烯基-或-C2-4亚炔基-;
R、R’和R”各自独立地为H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基,或C2-6炔基;或者R’、R”和与它们连接的N原子形成3至7元杂环基,或5至10元杂芳基;
R1为H、卤素、-CN、-ORa、-SRa、-NRbRc、C1-6烷基,或C1-6卤代烷基;
R2为H、卤素、-CN、-ORa、-SRa、-NRbRc、C1-6烷基,或C1-6卤代烷基;
R3为C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-7环烷基、3至7元杂环基、C6-10芳基,或5至10元杂芳基;和
R4为H、卤素、-CN、-ORa、-SRa、-NRbRc、C1-6烷基,或C1-6卤代烷基。
在另一个方面,本公开提供了一种药物组合物,所述药物组合物含有本公开化合物,和任选地药学上可接受的赋形剂。
在另一个方面,本公开提供了含有本公开化合物和药学上可接受的赋形剂的药物组合物,其还含有其它治疗剂。
在另一个方面,本公开提供了包含本公开化合物,和其它治疗剂以及药学上可接受的载剂、佐剂或媒剂的试剂盒。
在另一个方面,本公开提供了本公开化合物在制备用于治疗和/或预防Flt3介导的疾病的药物中的用途。
在另一个方面,本公开提供了在受试者中治疗和/或预防Flt3介导的疾病的方法,包括向所述受试者给药本公开化合物或本公开组合物。
在另一个方面,本公开提供了本公开化合物或本公开组合物,其用于治疗和/或预防Flt3介导的疾病。
在另一个方面,Flt3介导的疾病是增殖性疾病,其选自白血病、骨髓瘤、骨髓增生性疾病、骨髓增生异常综合征、特发性嗜酸性粒细胞增多综合征(HES)、膀胱癌、乳腺癌、宫颈癌、CNS癌、结肠癌、食管癌、头颈癌、肝癌、肺癌、鼻咽癌、神经内分泌癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、肾癌、唾液腺癌、小细胞肺癌、皮肤癌、胃癌、睾丸癌、甲状腺癌、子宫癌和血液系统恶性肿瘤。
根据本文公开的具体实施方案、实施例和权利要求,本领域技术人员将清楚本公开的其他目的和优点。
定义
化学定义
下面更详细地描述具体官能团和化学术语的定义。
当列出数值范围时,既定包括每个值和在所述范围内的子范围。例如“C1-6烷基”包括C1、C2、C3、C4、C5、C6、C1-6、C1-5、C1-4、C1-3、C1-2、C2-6、C2-5、C2-4、C2-3、C3-6、C3-5、C3-4、C4-6、C4-5和C5-6烷基。
应该理解,当本文描述时,任何下面所定义的部分可以被许多取代基取代,而且相应的定义在下面列出的它们的范围内,包括这种取代部分。除非另作说明,否则,术语“取代”如下面所定义。
“C1-6烷基”是指含有1至6个碳原子的直链或支链的饱和单价烷(烃)基。在一些实施方案中,C1-4烷基是优选的。典型的C1-6烷基包括甲基、乙基、丙基、异丙基,正丁基,叔丁基、异丁基、戊基、己基、异己基等。术语“C1-6烷基”还包括杂烷基,其中1至3个选自O、S、N或取代的氮原子的原子可以代替碳原子。烷基基团可以在任何可用的连接点上被取代,例如,1至5个取代基、1至3个取代基或1个取代基。
“C2-6烯基”表示具有2至6个碳原子和至少一个碳碳双健的直链或支链的烃基团,包括但不限于乙烯基、3-丁烯-1-基、2-乙烯基丁基、3-己烯-1-基等。在一些实施方案中,C2-4烯基是优选的。术语“C2-6烯基”还包括杂烯基,其中1至3个选自O、S、N或取代的氮原子的原子可以代替碳原子。烯基基团可以在任何可用的连接点上被取代,例如,1至5个取代基、1至3个取代基或1个取代基。
“C2-6炔基”指的是具有2至6个碳原子的直链或支链的烃基团,其中至少有一个碳碳叁键和任选地一个或多个不饱和碳碳双键。在一些实施方案中,C2-4炔基是优选的。典型的炔基包括乙炔基、丙炔基、异丙炔基、丁炔基、异丁炔基、戊炔基和己炔基。术语“C2-6炔基”还包括杂炔基,其中1至3个选自O、S、N或取代的氮原子的原子可以代替碳原子。炔基基团可以在任何可用的连接点上被取代,例如,1至5个取代基、1至3个取代基或1个取代基。
“-C1-6亚烷基-、-C2-6亚烯基-或-C2-6亚炔基-”指的是上述定义的“C1-6烷基、C2-6烯基或C2-6炔基”的二价基团。
“C1-6亚烷基”是指除去C1-6烷基的一个氢而形成二价的亚烷基,并且可以是取代或未取代的亚烷基。在一些实施方案中,C1-4亚烷基是特别优选的。未取代的所述亚烷基包括但不限于:亚甲基(-CH2-)、亚乙基(-CH2CH2-)、亚丙基(-CH2CH2CH2-)、亚丁基(-CH2CH2CH2CH2-)、亚戊基(-CH2CH2CH2CH2CH2-)、亚己基(-CH2CH2CH2CH2CH2CH2-),等等。示例性的取代的所述亚烷基,例如,被一个或多个烷基(甲基)取代的所述亚烷基,包括但不限于:取代的亚甲基(-CH(CH3)-、-C(CH3)2-)、取代的亚乙基(-CH(CH3)CH2-、-CH2CH(CH3)-、-C(CH3)2CH2-、-CH2C(CH3)2-)、取代的亚丙基(-CH(CH3)CH2CH2-、-CH2CH(CH3)CH2-、-CH2CH2CH(CH3)-、-C(CH3)2CH2CH2-、-CH2C(CH3)2CH2-、-CH2CH2C(CH3)2-),等等。
“C2-6亚烯基”是指除去C2-6烯基的一个氢而形成二价的亚烯基,并且可以是取代或未取代的亚烯基。在一些实施方案中,C2-4亚烯基是特别优选的。示例性的未取代的所述亚烯基包括但不限于:亚乙烯基(-CH=CH-)和亚丙烯基(例如,-CH=CHCH2-、-CH2-CH=CH-)。示例性的取代的所述亚烯基,例如,被一个或多个烷基(甲基)取代的亚烯基,包括但不限于:取代的亚乙基(-C(CH3)=CH-、-CH=C(CH3)-)、取代的亚丙烯基(-C(CH3)=CHCH2-、-CH=C(CH3)CH2-、-CH=CHCH(CH3)-、-CH=CHC(CH3)2-、-CH(CH3)-CH=CH-、-C(CH3)2-CH=CH-、-CH2-C(CH3)=CH-、-CH2-CH=C(CH3)-),等等。
“C2-6亚炔基”是指除去C2-6炔基的一个氢而形成二价的亚炔基,并且可以是取代或未取代的亚炔基。在一些实施方案中,C2-4亚炔基是特别优选的。示例性的所述亚炔基包括但不限于:亚乙炔基(-C≡C-)、取代或未取代的亚丙炔基(-C≡CCH2-),等等。
“卤”或“卤素”是指氟、氯、溴或碘。
“C1-6卤代烷基”表示上述“C1-6烷基”,其被一个或多个卤素基团取代。例子包括单卤素取代、二卤素取代和包括全卤代的多卤素取烷基。一个单卤素取代基在基团中可能有一个碘、溴、氯或氟原子;二个卤素取代基和多个卤素取代基可能有两个或更多相同的卤素原子或不同卤素的联合。优选的卤代烷基例子包括一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、五氟乙基、七氟丙基、二氟氯甲基、二氯氟甲基、二氟乙基、二氟丙基、二氯乙基和二氯丙基。卤代烷基基团可以在任何可用的连接点上被取代,例如,1至5个取代基、1至3个取代基或1个取代基。
“C3-7环烷基”是指具有3至7个环碳原子和零个杂原子的非芳香环烃基团。在一些实施方案中,C3-6环烷基是特别优选的,更优选C5-6环烷基。环烷基还包括其中上述环烷基环与一个或多个芳基或杂芳基稠合的环体系,其中连接点在环烷基环上,且在这样的情况中,碳的数目继续表示环烷基体系中的碳的数目。示例性的所述环烷基包括但不限于:环丙基(C3)、环丙烯基(C3)、环丁基(C4)、环丁烯基(C4)、环戊基(C5)、环戊烯基(C5)、环己基(C6)、环己烯基(C6)、环已二烯基(C6)、环庚基(C7)、环庚烯基(C7)、环庚二烯基(C7)、环庚三烯基(C7),等等。
“3至11元杂环基”是指具有环碳原子和1至5个环杂原子的3至11元非芳香环系的基团,其中,每个杂原子独立地选自氮、氧、硫、硼、磷和硅。在包含一个或多个氮原子的杂环基中,只要化合价允许,连接点可为碳或氮原子。在一些实施方案中,优选3-9元杂环基,其为具有环碳原子和1至5个环杂原子的3至9元非芳香环系;在一些实施方案中,优选3至7元杂环基,其为具有环碳原子和1至4个环杂原子的3至7元非芳香环系;在一些实施方案中,优选3-6元杂环基,其为具有环碳原子和1至3个环杂原子的3至6元非芳香环系;在一些实施方案中,优选4-6元杂环基,其为具有环碳原子和1至3个环杂原子的4至6元非芳香环系;在一些实施方案中,更优选5-6元杂环基,其为具有环碳原子和1至3个环杂原子的5至6元非芳香环系。杂环基还包括其中上述杂环基环与一个或多个环烷基稠合的环体系,其中连接点在环烷基环上,或其中上述杂环基环与一个或多个芳基或杂芳基稠合的环体系,其中连接点在杂环基环上;且在这样的情况下,环成员的数目继续表示在杂环基环体系中环成员的数目。示例性的包含一个杂原子的3元杂环基包括但不限于:氮杂环丙烷基、氧杂环丙烷基、硫杂环丙烷基(thiorenyl)。示例性的含有一个杂原子的4元杂环基包括但不限于:氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基和硫杂环丁烷基。示例性的含有一个杂原子的5元杂环基包括但不限于:四氢呋喃基、二氢呋喃基、四氢噻吩基、二氢噻吩基、吡咯烷基、二氢吡咯基和吡咯基-2,5-二酮。示例性的包含两个杂原子的5元杂环基包括但不限于:二氧杂环戊烷基、氧硫杂环戊烷基(oxasulfuranyl)、二硫杂环戊烷基(disulfuranyl)和噁唑烷-2-酮。示例性的包含三个杂原子的5元杂环基包括但不限于:三唑啉基、噁二唑啉基和噻二唑啉基。示例性的包含一个杂原子的6元杂环基包括但不限于:哌啶基、四氢吡喃基、二氢吡啶基和硫杂环己烷基(thianyl)。示例性的包含两个杂原子的6元杂环基包括但不限于:哌嗪基、吗啉基、二硫杂环己烷基、二噁烷基。示例性的包含三个杂原子的6元杂环基包括但不限于:六氢三嗪基(triazinanyl)。示例性的含有一个杂原子的7元杂环基包括但不限于:氮杂环庚烷基、氧杂环庚烷基和硫杂环庚烷基。示例性的与C6芳基环稠合的5元杂环基(在本文中也称作5,6-双环杂环基)包括但不限于:二氢吲哚基、异二氢吲哚基、二氢苯并呋喃基、二氢苯并噻吩基、苯并噁唑啉酮基,等等。示例性的与C6芳基环稠合的6元杂环基(本文还指的是6,6-双环杂环基)包括但不限于:四氢喹啉基、四氢异喹啉基,等等。
3至11元杂环基还包括螺杂环基,即两个环(例如杂环和碳烷)共享一个碳原子的基团,其中至少一个环为上文所定义的杂环基。更具体地,所述螺杂环基为两个4元环、两个5元环、两个6元环、一个4元环和一个5元环、一个4元环和一个6元环、或者一个5元环和一个6元环形成的螺环,其中至少一个环为上文定义的4-6元杂环基,优选含有1个、2个或3个O、N或S杂原子的4-6元杂环基更优选含有1个N杂原子的4-6元杂环基。具体的螺杂环基包括但不限于:
优选的杂环基的具体例子包括:吡咯啉基、咪唑烷基、吡唑烷基、四氢吡喃基、二氢吡喃基、二氢呋喃基、噻唑烷基、二氢噻唑基、2,3-二氢-苯并[l,4]二噁烷基、二氢吲哚基、异二氢氮茚基、二氢苯并噻吩、二氢苯并呋喃基、异苯并二氢吡喃基、苯并二氢吡喃基、1,2-二氢异喹啉、1,2,3,4-四氢异喹啉、1,2,3,4-四氢喹啉、2,3,4,4a,9,9a-六氢-lH-3-氮杂芴、5,6,7-三氢-1,2,4-三唑[3,4-a]异喹啉基、3,4-二氢-2H-苯并[l,4]噁嗪基、苯并[l,4]二噁烷基、2,3-二氢-lH-lk’-苯并[d]异噻唑-6-基、2,3-二-苯并[l,4]二噁英基、二氢苯并呋喃、2-氧代氮杂环丙-1-基、2-氧代氮杂环丁-1-基、2-氧代吡咯烷-1-基、2-氧代氮杂环己-1-基、2-氧代氮杂环庚-1-基、2-氧代氮杂环辛-1-基、2-氧代氮杂环壬-1-基、2-氧代氮杂环癸-1-基、氮杂环丙烷、氮杂环丁烷、吡咯烷基、氮杂环己烷、氮杂环庚烷、氮杂环辛烷、氮杂环壬烷、氮杂环癸烷、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、二氮杂螺[3.3]庚烷、二氮杂螺[3.4]辛烷、二氮杂螺[3.5]壬烷、二氮杂螺[4.4]壬烷、二氮杂螺[4.5]癸烷和二氮杂螺[5.5]十一烷。
“C6-10芳基”是指具有6-10个环碳原子和零个杂原子的单环或多环的(例如,双环)4n+2芳族环体系(例如,具有以环状排列共享的6或10个π电子)的基团。在一些实施方案中,芳基具有六个环碳原子(“C6芳基”;例如,苯基)。在一些实施方案中,芳基具有十个环碳原子(“C10芳基”;例如,萘基,例如,1-萘基和2-萘基)。芳基还包括其中上述芳基环与一个或多个环烷基或杂环基稠合的环系统,而且连接点在所述芳基环上,在这种情况下,碳原子的数目继续表示所述芳基环系统中的碳原子数目。
“5至10元杂芳基”是指具有环碳原子和1-4个环杂原子的5至10元单环或双环的4n+2芳族环体系(例如,具有以环状排列共享的6或10个π电子)的基团,其中每个杂原子独立地选自氮、氧和硫。在含有一个或多个氮原子的杂芳基中,只要化合价允许,连接点可以是碳或氮原子。杂芳基双环系统在一个或两个环中可以包括一个或多个杂原子。杂芳基还包括其中上述杂芳基环与一个或多个环烷基或杂环基稠合的环系统,而且连接点在所述杂芳基环上,在这种情况下,碳原子的数目继续表示所述杂芳基环系统中的碳原子数目。在一些实施方案中,5-6元杂芳基是特别优选的,其为具有环碳原子和1-4个环杂原子的5-6元单环或双环的4n+2芳族环体系。示例性的含有一个杂原子的5元杂芳基包括但不限于:吡咯基、呋喃基和噻吩基。示例性的含有两个杂原子的5元杂芳基包括但不限于:咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基和异噻唑基。示例性的含有三个杂原子的5元杂芳基包括但不限于:三唑基、噁二唑基和噻二唑基。示例性的含有四个杂原子的5元杂芳基包括但不限于:四唑基。示例性的含有一个杂原子的6元杂芳基包括但不限于:吡啶基。示例性的含有两个杂原子的6元杂芳基包括但不限于:哒嗪基、嘧啶基和吡嗪基。示例性的含有三个或四个杂原子的6元杂芳基分别包括但不限于:三嗪基和四嗪基。示例性的含有一个杂原子的7元杂芳基包括但不限于:氮杂环庚三烯基、氧杂环庚三烯基和硫杂环庚三烯基。示例性的5,6-双环杂芳基包括但不限于:吲哚基、异吲哚基、吲唑基、苯并三唑基、苯并噻吩基、异苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并异呋喃基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噁二唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并噻二唑基、茚嗪基和嘌呤基。示例性的6,6-双环杂芳基包括但不限于:萘啶基、喋啶基、喹啉基、异喹啉基、噌琳基、喹喔啉基、酞嗪基和喹唑啉基。
优选的杂芳基的具体例子包括:吡咯基、咪唑基、吡唑基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三唑基(4H-l,2,4-三唑基、1H-1,2,3-三唑基、2H-l,2,3-三唑基、吡喃基、2-呋喃基、3-呋喃等、2-噻吩基、3-噻吩基、噁唑基、异噁唑基、噁唑基(1,2,4-噁唑基、1,3,4-噁唑基、1,2,5-噁唑基、噻唑基、噻二唑基(1,2,4-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基)。
“氧代”表示=O。
本文定义的烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基等为任选取代的基团。通常,术语“取代的”,不论前面是否有术语“任选”,是指存在于基团(例如,碳或氮原子)上的至少一个氢被可允许的取代基取代,例如,在取代时产生稳定的化合物的取代基,例如,不自发地进行转变(例如通过重排、环化、消除或其它反应)的化合物。除非另外说明,否则,“取代的”基团在所述基团的一个或多个可取代的位置处具有取代基,且当在任何给定结构中的一个以上的位置被取代时,在每个位置处的取代基是相同或不同的。术语“取代的”包括用有机化合物的所有可允许的取代基(导致形成稳定化合物的本文描述的任何取代基)进行的取代。对于本发明,杂原子例如氮可具有氢取代基和/或本文描述的任何合适的取代基,其满足杂原子的化合价且导致形成稳定的部分。
示例性的碳原子上的取代基包括但不局限于:卤素、-CN、-NO2、-N3、-SO2H、-SO3H、-OH、-ORaa、-ON(Rbb)2、-N(Rbb)2、-N(Rbb)3 +X-、-N(ORcc)Rbb、-SH、-SRaa、-SSRcc、-C(=O)Raa、-CO2H、-CHO、-C(ORcc)2、-CO2Raa、-OC(=O)Raa、-OCO2Raa、-C(=O)N(Rbb)2、-OC(=O)N(Rbb)2、-NRbbC(=O)Raa、-NRbbCO2Raa、-NRbbC(=O)N(Rbb)2、-C(=NRbb)Raa、-C(=NRbb)ORaa、-OC(=NRbb)Raa、-OC(=NRbb)ORaa、-C(=NRbb)N(Rbb)2、-OC(=NRbb)N(Rbb)2、-NRbbC(=NRbb)N(Rbb)2、-C(=O)NRbbSO2Raa、-NRbbSO2Raa、-SO2N(Rbb)2、-SO2Raa、-SO2ORaa、-OSO2Raa、-S(=O)Raa、-OS(=O)Raa、-Si(Raa)3、-OSi(Raa)3、-C(=S)N(Rbb)2、-C(=O)SRaa、-C(=S)SRaa、-SC(=S)SRaa、-SC(=O)SRaa、-OC(=O)SRaa、-SC(=O)ORaa、-SC(=O)Raa、-P(=O)2Raa、-OP(=O)2Raa、-P(=O)(Raa)2、-OP(=O)(Raa)2、-OP(=O)(ORcc)2、-P(=O)2N(Rbb)2、-OP(=O)2N(Rbb)2、-P(=O)(NRbb)2、-OP(=O)(NRbb)2、-NRbbP(=O)(ORcc)2、-NRbbP(=O)(NRbb)2、-P(Rcc)2、-P(Rcc)3、-OP(Rcc)2、-OP(Rcc)3、-B(Raa)2、-B(ORcc)2、-BRaa(ORcc)、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基,其中,每个烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个Rdd基团取代;
或者在碳原子上的两个偕氢被基团=O、=S、=NN(Rbb)2、=NNRbbC(=O)Raa、=NNRbbC(=O)ORaa、=NNRbbS(=O)2Raa、=NRbb或=NORcc取代;
Raa的每个独立地选自烷基、卤代烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基,或者两个Raa基团结合以形成杂环基或杂芳基环,其中,每个烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个Rdd基团取代;
Rbb的每个独立地选自:氢、-OH、-ORaa、-N(Rcc)2、-CN、-C(=O)Raa、-C(=O)N(Rcc)2、-CO2Raa、-SO2Raa、-C(=NRcc)ORaa、-C(=NRcc)N(Rcc)2、-SO2N(Rcc)2、-SO2Rcc、-SO2ORcc、-SORaa、-C(=S)N(Rcc)2、-C(=O)SRcc、-C(=S)SRcc、-P(=O)2Raa、-P(=O)(Raa)2、-P(=O)2N(Rcc)2、-P(=O)(NRcc)2、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基,或者两个Rbb基团结合以形成杂环基或杂芳基环,其中,每个烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个Rdd基团取代;
Rcc的每个独立地选自氢、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基,或者两个Rcc基团结合以形成杂环基或杂芳基环,其中,每个烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个Rdd基团取代;
Rdd的每个独立地选自:卤素、-CN、-NO2、-N3、-SO2H、-SO3H、-OH、-ORee、-ON(Rff)2、-N(Rff)2、-N(Rff)3 +X-、-N(ORee)Rff、-SH、-SRee、-SSRee、-C(=O)Ree、-CO2H、-CO2Ree、-OC(=O)Ree、-OCO2Ree、-C(=O)N(Rff)2、-OC(=O)N(Rff)2、-NRffC(=O)Ree、-NRffCO2Ree、-NRffC(=O)N(Rff)2、-C(=NRff)ORee、-OC(=NRff)Ree、-OC(=NRff)ORee、-C(=NRff)N(Rff)2、-OC(=NRff)N(Rff)2、-NRffC(=NRff)N(Rff)2、-NRffSO2Ree、-SO2N(Rff)2、-SO2Ree、-SO2ORee、-OSO2Ree、-S(=O)Ree、-Si(Ree)3、-OSi(Ree)3、-C(=S)N(Rff)2、-C(=O)SRee、-C(=S)SRee、-SC(=S)SRee、-P(=O)2Ree、-P(=O)(Ree)2、-OP(=O)(Ree)2、-OP(=O)(ORee)2、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基、杂芳基,其中,每个烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个Rgg基团取代,或者两个偕Rdd取代基可结合以形成=O或=S;
Ree的每个独立地选自烷基、卤代烷基、烯基、炔基、碳环基、芳基、杂环基和杂芳基,其中,每个烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个Rgg基团取代;
Rff的每个独立地选自氢、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基,或者两个Rff基团结合形成杂环基或杂芳基环,其中,每个烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个Rgg基团取代;
Rgg的每个独立地是:卤素、-CN、-NO2、-N3、-SO2H、-SO3H、-OH、-OC1-6烷基、-ON(C1-6烷基)2、-N(C1-6烷基)2、-N(C1-6烷基)3 +X-、-NH(C1-6烷基)2 +X-、-NH2(C1-6烷基)+X-、-NH3 +X-、-N(OC1-6烷基)(C1-6烷基)、-N(OH)(C1-6烷基)、-NH(OH)、-SH、-SC1-6烷基、-SS(C1-6烷基)、-C(=O)(C1-6烷基)、-CO2H、-CO2(C1-6烷基)、-OC(=O)(C1-6烷基)、-OCO2(C1-6烷基)、-C(=O)NH2、-C(=O)N(C1-6烷基)2、-OC(=O)NH(C1-6烷基)、-NHC(=O)(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)C(=O)(C1-6烷基)、-NHCO2(C1-6烷基)、-NHC(=O)N(C1-6烷基)2、-NHC(=O)NH(C1-6烷基)、-NHC(=O)NH2、-C(=NH)O(C1-6烷基)、-OC(=NH)(C1-6烷基)、-OC(=NH)OC1-6烷基、-C(=NH)N(C1-6烷基)2、-C(=NH)NH(C1-6烷基)、-C(=NH)NH2、-OC(=NH)N(C1-6烷基)2、-OC(NH)NH(C1-6烷基)、-OC(NH)NH2、-NHC(NH)N(C1-6烷基)2、-NHC(=NH)NH2、-NHSO2(C1-6烷基)、-SO2N(C1-6烷基)2、-SO2NH(C1-6烷基)、-SO2NH2、-SO2C1-6烷基、-SO2OC1-6烷基、-OSO2C1-6烷基、-SOC1-6烷基、-Si(C1-6烷基)3、-OSi(C1-6烷基)3、-C(=S)N(C1-6烷基)2、C(=S)NH(C1-6烷基)、C(=S)NH2、-C(=O)S(C1-6烷基)、-C(=S)SC1-6烷基、-SC(=S)SC1-6烷基、-P(=O)2(C1-6烷基)、-P(=O)(C1-6烷基)2、-OP(=O)(C1-6烷基)2、-OP(=O)(OC1-6烷基)2、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C7碳环基、C6-C10芳基、C3-C7杂环基、C5-C10杂芳基;或者两个偕Rgg取代基可结合形成=O或=S;其中,X-为反离子。
示例性的氮原子上取代基包括但不局限于:氢、-OH、-ORaa、-N(Rcc)2、-CN、-C(=O)Raa、-C(=O)N(Rcc)2、-CO2Raa、-SO2Raa、-C(=NRbb)Raa、-C(=NRcc)ORaa、-C(=NRcc)N(Rcc)2、-SO2N(Rcc)2、-SO2Rcc、-SO2ORcc、-SORaa、-C(=S)N(Rcc)2、-C(=O)SRcc、-C(=S)SRcc、-P(=O)2Raa、-P(=O)(Raa)2、-P(=O)2N(Rcc)2、-P(=O)(NRcc)2、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基,或者连接至氮原子的两个Rcc基团结合形成杂环基或杂芳基环,其中,每个烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被1、2、3、4或5个Rdd基团取代,且其中Raa、Rbb、Rcc和Rdd如上所述。
其它定义
术语“癌症”包括但不限于下列癌症:乳腺、卵巢、子宫颈、前列腺、睾丸、食道、胃、皮肤、肺、骨、结肠、胰腺、甲状腺、胆道、颊腔与咽(口)、唇、舌、口腔、咽、小肠、结肠直肠、大肠、直肠、脑与中枢神经系统的癌症、成胶质细胞瘤、神经母细胞瘤、角化棘皮瘤、表皮样癌、大细胞癌、腺癌、腺瘤、滤泡癌、未分化的癌、乳头状癌、精原细胞瘤、黑色素瘤、肉瘤、膀胱癌、肝癌、肾癌、骨髓障碍、淋巴障碍、霍奇金氏病、毛细胞癌和白血病。
本文所用的术语“药学上可接受的盐”表示本公开化合物的那些羧酸盐、氨基酸加成盐,它们在可靠的医学判断范围内适用于与患者组织接触,不会产生不恰当的毒性、刺激作用、变态反应等,与合理的益处/风险比相称,就它们的预期应用而言是有效的,包括(可能的话)本公开化合物的两性离子形式。
术语“盐”表示本公开化合物的相对无毒的无机与有机酸加成盐。这些盐可以在化合物的最终分离和纯化期间被原位制备,或者单独使经过纯化的化合物游离碱形式与适合的有机或无机酸反应,再分离所生成的盐。只要本公开化合物是碱性化合物,它们都能够与各种无机和有机酸生成多种不同的盐。尽管这类盐就对动物给药而言必须是药学上可接受的,不过在实践中经常需要首先从反应混合物中分离碱化合物的药学上不可接受的盐,然后借助碱性试剂的处理简单地转化为游离碱化合物,之后将游离碱转化为药学上可接受的酸加成盐。碱性化合物的酸加成盐是这样制备的,按照常规方式使游离碱形式与足量所需的酸接触,生成盐。按照常规方式使盐形式与碱接触,再分离游离碱,可以使游离碱再生。游离碱形式在某些物理性质上多少不同于它们各自的盐形式,例如在极性溶剂中的溶解度,但是出于本发明的目的,盐还是等价于它们各自的游离碱。
给药的“受试者”包括但不限于:人(即,任何年龄组的男性或女性,例如,儿科受试者(例如,婴儿、儿童、青少年)或成人受试者(例如,年轻的成人、中年的成人或年长的成人))和/或非人的动物,例如,哺乳动物,例如,灵长类(例如,食蟹猴、恒河猴)、牛、猪、马、绵羊、山羊、啮齿动物、猫和/或狗。在一些实施方案中,受试者是人。在一些实施方案中,受试者是非人动物。本文可互换使用术语“人”、“患者”和“受试者”。
“疾病”、“障碍”和“病症”在本文中可互换地使用。
除非另作说明,否则,本文使用的术语“治疗”包括受试者患有具体疾病、障碍或病症时所发生的作用,它降低疾病、障碍或病症的严重程度,或延迟或减缓疾病、障碍或病症的发展(“治疗性治疗”),还包括在受试者开始患有具体疾病、障碍或病症之前发生的作用(“预防性治疗”)。
通常,化合物的“有效量”是指足以引起目标生物反应的数量。正如本领域普通技术人员所理解的那样,本公开化合物的有效量可以根据下列因素而改变:例如,生物学目标、化合物的药代动力学、所治疗的疾病、给药模式以及受试者的年龄健康情况和症状。有效量包括治疗有效量和预防有效量。
除非另作说明,否则,本文使用的化合物的“治疗有效量”是在治疗疾病、障碍或病症的过程中足以提供治疗益处的量,或使与疾病、障碍或病症有关的一或多种症状延迟或最小化的量。化合物的治疗有效量是指单独使用或与其它疗法联用时,治疗剂的量,它在治疗疾病、障碍或病症的过程中提供治疗益处。术语“治疗有效量”可以包括改善总体治疗、降低或避免疾病或病症的症状或病因、或增强其它治疗剂的治疗效果的量。
除非另作说明,否则,本文使用的化合物的“预防有效量”是足以预防疾病、障碍或病症的量,或足以预防与疾病、障碍或病症有关的一或多种症状的量,或防止疾病、障碍或病症复发的量。化合物的预防有效量是指单独使用或与其它药剂联用时,治疗剂的量,它在预防疾病、障碍或病症的过程中提供预防益处。术语“预防有效量”可以包括改善总体预防的量,或增强其它预防药剂的预防效果的量。
“组合”以及相关术语是指同时或依次给药本公开化合物和其它治疗剂。例如,本公开化合物可以与其它治疗剂以分开的单位剂型同时或依次给药,或与其它治疗剂一起在单一单位剂型中同时给药。
具体实施方式
本文中,“本公开化合物”指的是以下的式(I)或(II)化合物、其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消旋体,或其混合物。
化合物一般在文中使用标准命名法描述。对于具有非对称中心的化合物,应该明白(除非另有说明)所有的光学异构体及其混合物均包含在内。此外,除非另有规定,本公开所包括的所有异构体化合物与碳碳双键可能以Z和E的形式出现。在不同的互变异构形式存在的化合物,一个所述化合物并不局限于任何特定的互变异构体,而是旨在涵盖所有的互变异构形式。
在一个实施方案中,本公开涉及通式(I)的化合物,或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消旋体,或其混合物:
其中:
Y为N,或CR6;
其中R6为H、-ORa、-SRa、-NRbRc、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRbRc、-O-C(O)Ra、-O-C(O)ORa、-O-C(O)NRbRc、-N(Rb)-C(O)Ra、-N(Rb)-C(O)ORa,或-N(Rb)-C(O)NRbRc、C1-6烷基,或C1-6卤代烷基;
X为-ORa、-SRa、-NRbRc、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRbRc、-O-C(O)Ra、-O-C(O)ORa、-O-C(O)NRbRc、-N(Rb)-C(O)Ra、-N(Rb)-C(O)ORa,或-N(Rb)-C(O)NRbRc;
其中Ra为H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-L-C3-7环烷基、-L-3至7元杂环基、-L-C6-10芳基,或-L-5至10元杂芳基;
Rb为H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-L-C3-7环烷基、-L-3至7元杂环基、-L-C6-10芳基,或-L-5至10元杂芳基;
Rc为H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-L-C3-7环烷基、-L-3至7元杂环基、-L-C6-10芳基,或-L-5至10元杂芳基;
或Rb、Rc和与它们连接的N原子形成3至7元杂环基,或5至10元杂芳基;
其中L选自化学键、-C1-6亚烷基-、-C2-6亚烯基-,或-C2-6亚炔基-;
环A为-L’-3至11元杂环基,其任选地被1、2、3、4、5、6、7或8个R5基团取代;
其中L’选自化学键、-O-、-S-、-NH-、-O-CH2-、-CH2-O-、-NH-CH2-,或-CH2-NH-;
R5为H、卤代、氧代、-OR、-SR-、-NR’R”、C1-6烷基,或C1-6卤代烷基;或者,两个R5可以连接在一起形成-C1-4亚烷基-、-C2-4亚烯基-或-C2-4亚炔基-;
R、R’和R”各自独立地为H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基,或C2-6炔基;或者R’、R”和与它们连接的N原子形成3至7元杂环基,或5至10元杂芳基;
R1为H、卤素、-CN、-ORa、-SRa、-NRbRc、C1-6烷基,或C1-6卤代烷基;
R2为H、卤素、-CN、-ORa、-SRa、-NRbRc、C1-6烷基,或C1-6卤代烷基;
R3为C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-7环烷基、3至7元杂环基、C6-10芳基,或5至10元杂芳基;和
R4为H、卤素、-CN、-ORa、-SRa、-NRbRc、C1-6烷基,或C1-6卤代烷基。
Y
在一个具体实施方案中,Y为N;在另一个具体实施方案中,Y为CR6;在另一个具体实施方案中,Y为CH。
X
在一个具体实施方案中,X为-ORa;在另一个具体实施方案中,X为-SRa;在另一个具体实施方案中,X为-NRbRc;在另一个具体实施方案中,X为-C(O)Ra;在另一个具体实施方案中,X为-C(O)ORa;在另一个具体实施方案中,X为-C(O)NRbRc;在另一个具体实施方案中,X为-O-C(O)Ra;在另一个具体实施方案中,X为-O-C(O)ORa;在另一个具体实施方案中,X为-O-C(O)NRbRc;在另一个具体实施方案中,X为-N(Rb)-C(O)Ra;在另一个具体实施方案中,X为-N(Rb)-C(O)ORa;在另一个具体实施方案中,X为-N(Rb)-C(O)NRbRc。
在X的一个更具体实施方案中,Ra为H;在X的另一个更具体实施方案中,Ra为C1-6烷基;在X的另一个更具体实施方案中,Ra为C1-6卤代烷基;在X的另一个更具体实施方案中,Ra为C2-6烯基;在X的另一个更具体实施方案中,Ra为C2-6炔基;在X的另一个更具体实施方案中,Ra为-L-C3-7环烷基;在X的另一个更具体实施方案中,Ra为-L-3至7元杂环基;在X的另一个更具体实施方案中,Ra为-L-C6-10芳基;在X的另一个更具体实施方案中,Ra为-L-5至10元杂芳基。
在X的一个更具体实施方案中,Rb为H;在X的另一个更具体实施方案中,Rb为C1-6烷基;在X的另一个更具体实施方案中,Rb为C1-6卤代烷基;在X的另一个更具体实施方案中,Rb为C2-6烯基;在X的另一个更具体实施方案中,Rb为C2-6炔基;在X的另一个更具体实施方案中,Rb为-L-C3-7环烷基;在X的另一个更具体实施方案中,Rb为-L-3至7元杂环基;在X的另一个更具体实施方案中,Rb为-L-C6-10芳基;在X的另一个更具体实施方案中,Rb为-L-5至10元杂芳基。
在X的一个更具体实施方案中,Rc为H;在X的另一个更具体实施方案中,Rc为C1-6烷基;在X的另一个更具体实施方案中,Rc为C1-6卤代烷基;在X的另一个更具体实施方案中,Rc为C2-6烯基;在X的另一个更具体实施方案中,Rc为C2-6炔基;在X的另一个更具体实施方案中,Rc为-L-C3-7环烷基;在X的另一个更具体实施方案中,Rc为-L-3至7元杂环基;在X的另一个更具体实施方案中,Rc为-L-C6-10芳基;在X的另一个更具体实施方案中,Rc为-L-5至10元杂芳基。
在X的一个更具体实施方案中,Rb、Rc和与它们连接的N原子形成3至7元杂环基;在X的另一个更具体实施方案中,Rb、Rc和与它们连接的N原子形成5至10元杂芳基。
在Ra、Rb或Rc的又一个更具体的实施方案中,L是化学键;在Ra、Rb或Rc的又另一个更具体的实施方案中,L为-C1-6亚烷基-;在Ra、Rb或Rc的又另一个更具体的实施方案中,L为-C2-6亚烯基-;在Ra、Rb或Rc的又另一个更具体的实施方案中,L为-C2-6亚炔基-。
环A
在一个具体实施方案中,环A为-L’-3至11元杂环基;在另一个具体实施方案中,环A为3至11元杂环基;在另一个具体实施方案中,环A为-L’-3至7元杂环基;在另一个具体实施方案中,环A为3至7元杂环基;在另一个具体实施方案中,环A为-L’-4至6元杂环基;在另一个具体实施方案中,环A为4至6元杂环基;在另一个具体实施方案中,环A为6元杂环基。
在一个更具体的实施方案中,环A为其中Z为O、S,或NR5;R5为H、C1-6烷基,或C1-6卤代烷基;或者,两个R5可以连接在一起形成-C1-4亚烷基-、-C2-4亚烯基-或-C2-4亚炔基-;且m=1、2、3、4、5、6、7或8。
在一个具体实施方案中,环A未被取代;在另一个具体实施方案中,环A被1个R5基团取代;在另一个具体实施方案中,环A被2个R5基团取代;在另一个具体实施方案中,环A被3个R5基团取代;在另一个具体实施方案中,环A被4个R5基团取代;在另一个具体实施方案中,环A被5个R5基团取代;在另一个具体实施方案中,环A被6个R5基团取代;在另一个具体实施方案中,环A被7个R5基团取代;在另一个具体实施方案中,环A被8个R5基团取代。
在环A的一个具体实施方案中,R5为H;在环A的另一个具体实施方案中,R5为卤代;在环A的另一个具体实施方案中,R5为氧代;在环A的另一个具体实施方案中,R5为-OR;在环A的另一个具体实施方案中,R5为-SR-;在环A的另一个具体实施方案中,R5为-NR’R”;在环A的另一个具体实施方案中,R5为C1-6烷基;在环A的另一个具体实施方案中,R5为C1-6卤代烷基;在环A的另一个具体实施方案中,两个R5可以连接在一起形成-C1-4亚烷基-;在环A的另一个具体实施方案中,两个R5可以连接在一起形成-C2-4亚烯基-;在环A的另一个具体实施方案中,两个R5可以连接在一起形成-C2-4亚炔基-。
R1
在一个具体实施方案中,R1为H;在另一个具体实施方案中,R1为卤素;在另一个具体实施方案中,R1为-CN;在另一个具体实施方案中,R1为-ORa;在另一个具体实施方案中,R1为-SRa;在另一个具体实施方案中,R1为-NRbRc;在另一个具体实施方案中,R1为C1-6烷基;在另一个具体实施方案中,R1为C1-6卤代烷基。
R2
在一个具体实施方案中,R2为H;在另一个具体实施方案中,R2为卤素;在另一个具体实施方案中,R2为-CN;在另一个具体实施方案中,R2为-ORa;在另一个具体实施方案中,R2为-SRa;在另一个具体实施方案中,R2为-NRbRc;在另一个具体实施方案中,R2为C1-6烷基;在另一个具体实施方案中,R2为C1-6卤代烷基。
R3
在一个具体实施方案中,R3为C1-6烷基;在另一个具体实施方案中,R3为C1-6卤代烷基;在另一个具体实施方案中,R3为C3-7环烷基;在另一个具体实施方案中,R3为3至7元杂环基;在另一个具体实施方案中,R3为C6-10芳基;在另一个具体实施方案中,R3为5至10元杂芳基。
R4
在一个具体实施方案中,R4为H;在另一个具体实施方案中,R4为卤素;在另一个具体实施方案中,R4为-CN;在另一个具体实施方案中,R4为-ORa;在另一个具体实施方案中,R4为-SRa;在另一个具体实施方案中,R4为-NRbRc;在另一个具体实施方案中,R4为C1-6烷基;在另一个具体实施方案中,R4为C1-6卤代烷基。
以上任一具体实施方案中的任一技术方案或其任意组合,可以与其它具体实施方案中的任一技术方案或其任意组合进行组合。例如,Y的任一技术方案或其任意组合可以与X、环A、R1、R2、R3和R4的任一技术方案或其任意组合进行组合。本公开旨在包括所有这些技术方案的组合,限于篇幅,不再一一列出。
在具体实施方案中,本公开涉及通式(I)的化合物,或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消旋体,或其混合物,其中,Y为N。
在具体实施方案中,本公开涉及通式(I)的化合物,或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消旋体,或其混合物,其中,
X为-ORa、-SRa、-NRbRc、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRbRc、-O-C(O)Ra,或-N(Rb)-C(O)Ra;
优选地,X为-ORa、-SRa,或-NRbRc;
优选地,X为-ORa;
优选地,X为-NRbRc。
在具体实施方案中,本公开涉及通式(I)的化合物,或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消旋体,或其混合物,其中,
Ra为H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-L-C3-7环烷基,或-L-C6-10芳基;和
其中L选自化学键,或-C1-6亚烷基-;
优选地,
Ra为C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基,或-L-C3-7环烷基;和
其中L选自化学键,或-C1-6亚烷基-。
在具体实施方案中,本公开涉及通式(I)的化合物,或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消旋体,或其混合物,其中,
Rb为H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-L-C3-7环烷基,或-L-C6-10芳基;
Rc为H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-L-C3-7环烷基,或-L-C6-10芳基;
或Rb、Rc和与它们连接的N原子形成3至7元杂环基,或5至10元杂芳基;和
其中L选自化学键,或-C1-6亚烷基-;
优选地,
Rb为H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基,或-L-C3-7环烷基;
Rc为H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基,或-L-C3-7环烷基;
或Rb、Rc和与它们连接的N原子形成3至7元杂环基;和
其中L选自化学键,或-C1-6亚烷基-;
优选地,
Rb为H、C1-6烷基,或C1-6卤代烷基;
Rc为H、C1-6烷基,或C1-6卤代烷基;
或Rb、Rc和与它们连接的N原子形成4至6元杂环基。
在具体实施方案中,本公开涉及通式(I)的化合物,或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消旋体,或其混合物,其中,
环A为-L’-3至7元杂环基,其任选地被1、2、3、4、5、6、7或8个R5基团取代;
其中L’选自化学键、-O-CH2-、-CH2-O-、-NH-CH2-,或-CH2-NH-;
R5为H、卤代、氧代、-OR、-SR-、-NR’R”、C1-6烷基,或C1-6卤代烷基;或者,两个R5可以连接在一起形成-C1-4亚烷基-、-C2-4亚烯基-或-C2-4亚炔基-;和
R、R’和R”各自独立地为H、C1-6烷基,或C1-6卤代烷基;或者R’、R”和与它们连接的N原子形成3至7元杂环基,或5至10元杂芳基;
优选地,
环A为-L’-4至6元杂环基,其任选地被1、2、3、4、5、6、7或8个R5基团取代;
其中L’选自化学键、-O-CH2-、-CH2-O-、-NH-CH2-,或-CH2-NH-;
R5为H、氧代、-OR、-NR’R”、C1-6烷基,或C1-6卤代烷基;或者,两个R5可以连接在一起形成-C1-4亚烷基-;和
R、R’和R”各自独立地为H、C1-6烷基,或C1-6卤代烷基;或者R’、R”和与它们连接的N原子形成4至6元杂环基;
优选地,
环A为-L’-4至6元杂环基,其任选地被1、2、3、4、5、6、7或8个R5基团取代;
其中L’选自化学键、-O-CH2-、-CH2-O-、-NH-CH2-,或-CH2-NH-;
R5为H、氧代、-OR、-NR’R”,或C1-6烷基;或者,两个R5可以连接在一起形成-C1-4亚烷基-;和
R、R’和R”各自独立地为H,或C1-6烷基;或者R’、R”和与它们连接的N原子形成4至6元杂环基;
优选地,
其中Z为O、S,或NR5;
R5为H、C1-6烷基,或C1-6卤代烷基;或者,两个R5可以连接在一起形成-C1-4亚烷基-、-C2-4亚烯基-或-C2-4亚炔基-;
m=1、2、3、4、5、6、7或8;
优选地,
其中Z为O,或NR51;
R51至R59为H,或C1-6烷基;或者,R51至R59中的两个可以连接在一起形成-C1-4亚烷基-;
优选地,
优选地,
在具体实施方案中,本公开涉及通式(I)的化合物,或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消旋体,或其混合物,其中,
R1为H、C1-6烷基,或C1-6卤代烷基;
优选地,R1为H。
在具体实施方案中,本公开涉及通式(I)的化合物,或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消旋体,或其混合物,其中,
R2为H、C1-6烷基,或C1-6卤代烷基;
优选地,R2为H。
在具体实施方案中,本公开涉及通式(I)的化合物,或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消旋体,或其混合物,其中,
R3为C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-7环烷基,或3至7元杂环基;
优选地,R3为C1-6烷基,或C1-6卤代烷基;
优选地,R3为C1-6烷基;
优选地,R3为Et或iPr。
在具体实施方案中,本公开涉及通式(I)的化合物,或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消旋体,或其混合物,其中,
R4为H、C1-6烷基,或C1-6卤代烷基。
优选地,R4为H。
在具体实施方案中,本公开涉及通式(I)的化合物,或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消旋体,或其混合物,其中,
Y为N,或CR6;
其中R6为H、C1-6烷基,或C1-6卤代烷基;
X为-ORa、-SRa,或-NRbRc;
其中Ra为H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-L-C3-7环烷基、-L-3至7元杂环基、-L-C6-10芳基,或-L-5至10元杂芳基;
Rb为H、C1-6烷基,或C1-6卤代烷基;
Rc为H、C1-6烷基,或C1-6卤代烷基;
或Rb、Rc和与它们连接的N原子形成4至6元杂环基,或5至10元杂芳基;
其中L选自化学键、-C1-6亚烷基-、-C2-6亚烯基-,或-C2-6亚炔基-;
环A为-L’-3至7元杂环基,其任选地被1、2、3、4、5、6、7或8个R5基团取代;
其中L’选自化学键、-O-、-S-、-NH-、-O-CH2-、-CH2-O-、-NH-CH2-,或-CH2-NH-;
R5为H、卤代、氧代、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-OR、-SR-,或-NR’R”;或者,两个R5可以连接在一起形成-C1-4亚烷基-、-C2-4亚烯基-或-C2-4亚炔基-;
R、R’和R”各自独立地为H、C1-6烷基,或C1-6卤代烷基;或者R’、R”和与它们连接的N原子形成3至7元杂环基,或5至10元杂芳基;
R1为H、C1-6烷基,或C1-6卤代烷基;
R2为H、C1-6烷基,或C1-6卤代烷基;
R3为C1-6烷基,或C1-6卤代烷基;和
R4为H、C1-6烷基,或C1-6卤代烷基。
在具体实施方案中,本公开涉及通式(I)的化合物,或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消旋体,或其混合物,其中,
Y为N,或CR6;
其中R6为H,或C1-6烷基;
X为-ORa,或-NRbRc;
其中Ra为C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-L-C3-7环烷基,或-L-C6-10芳基;
Rb为H,或C1-6烷基;
Rc为H,或C1-6烷基;
或Rb、Rc和与它们连接的N原子形成4至6元杂环基;
其中L选自化学键,或-C1-6亚烷基-;
环A为-L’-4至6元杂环基,其任选地被1、2、3、4、5、6、7或8个R5基团取代;
其中L’选自化学键、-O-CH2-、-CH2-O-、-NH-CH2-,或-CH2-NH-;
R5为H、氧代、C1-6烷基、-OR,或-NR’R”;或者,两个R5可以连接在一起形成-C1-4亚烷基-;
R、R’和R”各自独立地为H,或C1-6烷基;或者R’、R”和与它们连接的N原子形成4至6元杂环基,或5至6元杂芳基;
R1为H,或C1-6烷基;
R2为H,或C1-6烷基;
R3为C1-6烷基;和
R4为H,或C1-6烷基。
在具体实施方案中,本公开涉及通式(I)的化合物,或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消旋体,或其混合物,其中,
Y为N,或CH;
X为-ORa,或-NRbRc;
Rb为H、Me;
Rc为H、Me;
R1为H,或Me;
R2为H,或Me;
R3为Me、Et,或iPr;和
R4为H,或Me。
在具体实施方案中,本公开涉及通式(I)的化合物,或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消旋体,或其混合物,其为式(II)的化合物:
Y为N,或CH;
环A为-L’-3至7元杂环基,其任选地被1、2、3、4、5、6、7或8个R5基团取代;
其中L’选自化学键、-O-、-S-、-NH-、-O-CH2-、-CH2-O-、-NH-CH2-,或-CH2-NH-;
R5为H、卤代、氧代、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-OR、-SR-,或-NR’R”;或者,两个R5可以连接在一起形成-C1-4亚烷基-、-C2-4亚烯基-或-C2-4亚炔基-;
R、R’和R”各自独立地为H、C1-6烷基,或C1-6卤代烷基;或者R’、R”和与它们连接的N原子形成4至6元杂环基,或5至10元杂芳基;
Ra为H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-L-C3-7环烷基、-L-3至7元杂环基、-L-C6-10芳基,或-L-5至10元杂芳基;
其中L选自化学键、-C1-6亚烷基-、-C2-6亚烯基-,或-C2-6亚炔基-;
R2为H、C1-6烷基,或C1-6卤代烷基;
R3为Et,或iPr;和
R4为H、C1-6烷基,或C1-6卤代烷基。
在一个具体实施方案中,本公开涉及式(II)的化合物,或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消旋体或混合物,其中,
Y为N,或CH;
环A为-L’-4至6元杂环基,其任选地被1、2、3、4、5、6、7或8个R5基团取代;
L’选自化学键、-O-CH2-、-CH2-O-、-NH-CH2-,或-CH2-NH-;
R5为H、氧代、C1-6烷基、-OR,或-NR’R”;或者,两个R5可以连接在一起形成-C1-4亚烷基-;
R、R’和R”各自独立地为H,或C1-6烷基;或者R’、R”和与它们连接的N原子形成4至6元杂环基,或5至6元杂芳基;
Ra为C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-L-C3-7环烷基,或-L-C6-10芳基;
其中L选自化学键,或-C1-6亚烷基-;
R2为H,或C1-6烷基;
R3为Et,或iPr;和
R4为H,或C1-6烷基。
在一个具体实施方案中,本公开涉及式(II)的化合物,或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消旋体或混合物,其中,
Y为N,或CH;
R2为H,或Me;
R3为Et,或iPr;和
R4为H,或Me。
在具体实施方案中,本公开涉及通式(I)的化合物,或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消旋体,或其混合物,其为式(II)的化合物:
其中:
Y为N,或CH;
其中Z为O、S,或NR5;
R5为H、C1-6烷基,或C1-6卤代烷基;或者,两个R5可以连接在一起形成-C1-4亚烷基-、-C2-4亚烯基-或-C2-4亚炔基-;
m=1、2、3、4、5、6、7或8;
Ra为H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-L-C3-7环烷基,或-L-3至7元杂环基;
其中L选自化学键、-C1-6亚烷基-、-C2-6亚烯基-,或-C2-6亚炔基-;
R2为H、C1-6烷基,或C1-6卤代烷基;
R3为Et,或iPr;和
R4为H、C1-6烷基,或C1-6卤代烷基。
在一个具体实施方案中,本公开涉及式(II)的化合物,或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消旋体或混合物,其中,
Y为N,或CH;
其中Z为O,或NR51;
R51至R59各自独立地为H,或C1-6烷基;或者,R51至R59中的两个可以连接在一起形成-C1-4亚烷基-;
Ra为C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基,或-L-C3-7环烷基;
其中L选自化学键,或-C1-6亚烷基-;
R2为H,或C1-6烷基;
R3为Et,或iPr;和
R4为H,或C1-6烷基。
在一个具体实施方案中,本公开涉及式(II)的化合物,或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消旋体或混合物,其中,
Y为N,或CH;
R2为H,或Me;
R3为Et,或iPr;
R4为H,或Me。
在一个具体实施方案中,本公开涉及本文公开的化合物,或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消旋体或混合物,其中所述化合物选自:
本公开化合物可包括一个或多个不对称中心,且因此可以存在多种立体异构体形式,例如,对映异构体和/或非对映异构体形式。例如,本公开化合物可为单独的对映异构体、非对映异构体或几何异构体(例如顺式和反式异构体),或者可为立体异构体的混合物的形式,包括外消旋体混合物和富含一种或多种立体异构体的混合物。异构体可通过本领域技术人员已知的方法从混合物中分离,所述方法包括:手性高压液相色谱法(HPLC)以及手性盐的形成和结晶;或者优选的异构体可通过不对称合成来制备。
药物组合物、制剂和试剂盒
在另一方面,本公开提供了药物组合物,其包含本公开化合物(还称为“活性组分”)和药学上可接受的赋形剂。在一些实施方案中,所述药物组合物包含有效量的本公开化合物。在一些实施方案中,所述药物组合物包含治疗有效量的本公开化合物。在一些实施方案中,所述药物组合物包含预防有效量的本公开化合物。
用于本公开的药学上可接受的赋形剂是指不会破坏一起调配的化合物的药理学活性的无毒载剂、佐剂或媒剂。可以用于本公开组合物中的药学上可接受的载剂、佐剂或媒剂包括(但不限于)离子交换剂、氧化铝、硬脂酸铝、卵磷脂、血清蛋白(如人类血清白蛋白)、缓冲物质(如磷酸盐)、甘氨酸、山梨酸、山梨酸钾、饱和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物、水、盐或电解质(如硫酸鱼精蛋白)、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐、硅胶、三硅酸镁、聚乙烯吡咯烷酮、基于纤维素的物质、聚乙二醇、羧甲基纤维素钠、聚丙烯酸酯、蜡、聚乙烯-聚氧丙烯-嵌段聚合物、聚乙二醇以及羊毛脂。
本公开还包括试剂盒(例如,药物包装)。所提供的试剂盒可以包括本公开化合物、其它治疗剂,以及含有本公开化合物、其它治疗剂的第一和第二容器(例如,小瓶、安瓿瓶、瓶、注射器和/或可分散包装或其它合适的容器)。在一些实施方案中,提供的试剂盒还可以任选包括第三容器,其含有用于稀释或悬浮本公开化合物和/或其它治疗剂的药用赋形剂。在一些实施方案中,提供在第一容器和第二容器中的本公开化合物和其它治疗剂组合形成一个单位剂型。
给药
本公开提供的药物组合物可以通过许多途径给药,包括但不限于:口服给药、肠胃外给药、吸入给药、局部给药、直肠给药、鼻腔给药、口腔给药、阴道给药、通过植入剂给药或其它给药方式。例如,本文使用的肠胃外给药包括皮下给药、皮内给药、静脉内给药、肌肉内给药、关节内给药、动脉内给药、滑膜腔内给药、胸骨内给药、脑脊髓膜内给药、病灶内给药、和颅内的注射或输液技术。
通常,给予有效量的本文所提供的化合物。按照有关情况,包括所治疗的病症、选择的给药途径、实际给予的化合物、个体患者的年龄、体重和响应、患者症状的严重程度,等等,可以由医生确定实际上给予的化合物的量。
当用于预防本公开所述病症时,给予处于形成所述病症危险之中的受试者本文所提供的化合物,典型地基于医生的建议并在医生监督下给药,剂量水平如上所述。处于形成具体病症的危险之中的受试者,通常包括具有所述病症的家族史的受试者,或通过遗传试验或筛选确定尤其对形成所述病症敏感的那些受试者。
还可以长期给予本文所提供的药物组合物(“长期给药”)。长期给药是指在长时间内给予化合物或其药物组合物,例如,3个月、6个月、1年、2年、3年、5年等等,或者可无限期地持续给药,例如,受试者的余生。在一些实施方案中,长期给药意欲在长时间内在血液中提供所述化合物的恒定水平,例如,在治疗窗内。
可以使用各种给药方法,进一步递送本公开的药物组合物。例如,在一些实施方案中,可以推注给药药物组合物,例如,为了使化合物在血液中的浓度提高至有效水平。推注剂量取决于通过身体的活性组分的目标全身性水平,例如,肌内或皮下的推注剂量使活性组分缓慢释放,而直接递送至静脉的推注(例如,通过IV静脉滴注)能够更加快速地递送,使得活性组分在血液中的浓度快速升高至有效水平。在其它实施方案中,可以以持续输液形式给予药物组合物,例如,通过IV静脉滴注,从而在受试者身体中提供稳态浓度的活性组分。此外,在其它实施方案中,可以首先给予推注剂量的药物组合物,而后持续输液。
口服组合物可以采用散装液体溶液或混悬剂或散装粉剂形式。然而,更通常,为了便于精确地剂量给药,以单位剂量形式提供所述组合物。术语“单位剂型”是指适合作为人类患者及其它哺乳动物的单元剂量的物理离散单位,每个单位包含预定数量的、适于产生所需要的治疗效果的活性物质与合适药学赋形剂。典型的单位剂量形式包括液体组合物的预装填的、预先测量的安瓿或注射器,或者在固体组合物情况下的丸剂、片剂、胶囊剂等。在这种组合物中,所述化合物通常为较少的组分(约0.1至约50重量%,或优选约1至约40重量%),剩余部分为对于形成所需给药形式有用的各种载体或赋形剂以及加工助剂。
对于口服剂量,代表性的方案是,每天一个至五个口服剂量,尤其是两个至四个口服剂量,典型地是三个口服剂量。使用这些剂量给药模式,每个剂量提供大约0.01至大约20mg/kg的本公开化合物,优选的剂量各自提供大约0.1至大约10mg/kg,尤其是大约1至大约5mg/kg。
为了提供与使用注射剂量类似的血液水平,或比使用注射剂量更低的血液水平,通常选择透皮剂量,数量为大约0.01至大约20%重量,优选大约0.1至大约20%重量,优选大约0.1至大约10%重量,且更优选大约0.5至大约15%重量。
从大约1至大约120小时,尤其是24至96小时,注射剂量水平在大约0.1mg/kg/小时至至少10mg/kg/小时的范围。为了获得足够的稳定状态水平,还可以给予大约0.1mg/kg至大约10mg/kg或更多的预载推注。对于40至80kg的人类患者来说,最大总剂量不能超过大约2g/天。
适于口服给药的液体形式可包括合适的水性或非水载体以及缓冲剂、悬浮剂和分散剂、着色剂、调味剂,等等。固体形式可包括,例如,任何下列组份,或具有类似性质的化合物:粘合剂,例如,微晶纤维素、黄蓍胶或明胶;赋形剂,例如,淀粉或乳糖,崩解剂,例如,褐藻酸、Primogel或玉米淀粉;润滑剂,例如,硬脂酸镁;助流剂,例如,胶体二氧化硅;甜味剂,例如,蔗糖或糖精;或调味剂,例如,薄荷、水杨酸甲酯或橙味调味剂。
可注射的组合物典型地基于可注射用的无菌盐水或磷酸盐缓冲盐水,或本领域中已知的其它可注射的赋形剂。如前所述,在这种组合物中,活性化合物典型地为较少的组分,经常为约0.05至10%重量,剩余部分为可注射的赋形剂等。
典型地将透皮组合物配制为含有活性组分的局部软膏剂或乳膏剂。当配制为软膏剂时,活性组分典型地与石蜡或可与水混溶的软膏基质组合。或者,活性组分可与例如水包油型乳膏基质一起配制为乳膏剂。这种透皮制剂是本领域中公知的,且通常包括用于提升活性组分或制剂的稳定的皮肤渗透的其它组份。所有这种已知的透皮制剂和组份包括在本公开提供的范围内。
本公开化合物还可通过经皮装置给予。因此,经皮给药可使用贮存器(reservoir)或多孔膜类型、或者多种固体基质的贴剂实现。
用于口服给予、注射或局部给予的组合物的上述组份仅仅是代表性的。其它材料以及加工技术等阐述于Remington's Pharmaceutical Sciences,17th edition,1985,Mack Publishing Company,Easton,Pennsylvania的第8部分中,本文以引用的方式引入该文献。
本公开化合物还可以以持续释放形式给予,或从持续释放给药系统中给予。代表性的持续释放材料的描述可在Remington's Pharmaceutical Sciences中找到。
本公开还涉及本公开化合物的药学上可接受的制剂。在一个实施方案中,所述制剂包含水。在另一个实施方案中,所述制剂包含环糊精衍生物。最常见的环糊精为分别由6、7和8个α-1,4-连接的葡萄糖单元组成的α-、β-和γ-环糊精,其在连接的糖部分上任选包括一个或多个取代基,其包括但不限于:甲基化的、羟基烷基化的、酰化的和磺烷基醚取代。在一些实施方案中,所述环糊精为磺烷基醚β-环糊精,例如,磺丁基醚β-环糊精,也称作Captisol。参见,例如,U.S.5,376,645。在一些实施方案中,所述制剂包括六丙基-β-环糊精(例如,在水中,10-50%)。
治疗
本公开提供了治疗哺乳动物(包括人类)的以下障碍或病症的方法:细胞增殖障碍,例如癌症、与动脉粥样硬化有关的血管平滑肌增生、手术后血管狭窄、再狭窄和子宫内膜异位;感染,包括病毒感染,例如DNA病毒,如疱疹,和RNA病毒,如HIV,以及真菌感染;自身免疫疾病,例如牛皮癣、炎症,如类风湿性关节炎、狼疮、I型糖尿病、糖尿病性肾病、多发性硬化和肾小球性肾炎;器官移植排斥,包括宿主对移植物的疾病,该方法包括给予所述哺乳动物治疗有效量的本公开化合物或其组合物。
本公开进一步提供了可用于治疗异常细胞增殖、例如癌症的本公开化合物。本公开进一步提供了治疗异常细胞增殖、例如选自以下的癌症的方法:乳腺、卵巢、子宫颈、前列腺、睾丸、食道、胃、皮肤、肺、骨、结肠、胰腺、甲状腺、胆道、颊腔与咽(口)、唇、舌、口腔、咽、小肠、结肠直肠、大肠、直肠、脑与中枢神经系统的癌症、成胶质细胞瘤、神经母细胞瘤、角化棘皮瘤、表皮样癌、大细胞癌、腺癌、腺瘤、滤泡癌、未分化的癌、乳头状癌、精原细胞瘤、黑色素瘤、肉瘤、膀胱癌、肝癌、肾癌、骨髓障碍、淋巴障碍、霍奇金氏病、毛细胞癌和白血病,该方法包括给予需要这类治疗的受试者治疗有效量的本公开化合物或其组合物。
进一步地,本公开涉及治疗患有血管平滑肌细胞增殖所致疾病的受试者的方法。本公开化合物有效地抑制血管平滑肌细胞的增殖和移行。该方法包括给予需要治疗的受试者足以抑制血管平滑肌增生和/或移行量的本公开化合物或其组合物。
本公开进一步提供了治疗患有痛风的受试者的方法,包括对需要治疗的所述受试者给以足以治疗该病症量的本公开化合物或其组合物。
本公开进一步提供了治疗患有肾疾病、例如多囊性肾疾病的受试者的方法,包含给予需要治疗的所述受试者足以治疗该病症量的本公开化合物或其组合物。
由于它们对Flt3和其它激酶的抑制活性,本公开化合物也是有用的研究工具,用于体外和体内研究这些激酶的作用机理。
本公开化合物可用于治疗癌症(例如白血病和肺、乳腺、前列腺与皮肤的癌症,例如黑素瘤)和其它增殖性疾病,包括但不限于牛皮癣、HSV、HIV、再狭窄和动脉粥样硬化。为了利用本公开化合物治疗癌症,给予需要这类治疗的患者、例如患有癌症或另一种增殖性疾病者治疗有效量的药学上可接受的组合物,其中包含至少一种本公开化合物。
本公开化合物的有效量通常在平均日剂量为0.01mg至50mg化合物/千克患者体重,优选0.1mg至25mg化合物/千克患者体重,以单次或多次给药。通常,本公开化合物可向该有此治疗需要的患者以每位患者约1mg至约3500mg的日剂量范围给药,优选10mg至1000mg。例如,每位患者的日剂量可为10、20、30、40、50、60、70、80、90、100、150、200、250、300、350、400、500、600、700、800、900或1000mg。可每天、每周(或间隔数天)或以间歇时间表,给药一次或多次。例如,可在每周的基础上(例如每周一),每天给予所述化合物一次或多次,不定地或持续几周,例如4-10周。或者,可每天给药持续几天(例如2-10天),然后几天(例如1-30天)不给药所述化合物,不定地重复该循环或重复给定的次数,例如4-10个循环。例如,本公开化合物可每天给药持续5天,然后间断9天,然后再每天给药持续5天,然后间断9天,以此类推,不定地重复该循环或共重复4-10次。
实施例
提供以下实施例以便为本领域技术人员提供如何实施、制备和评估本文请求保护的方法和化合物的完整公开和说明,旨在仅仅示例本发明而非限制本发明的范围。
本文公开的化合物的制备方案显示在以下方案中。
方案1
在步骤1中,S1与浓HCl和亚硝酸异戊酯反应得到S2。在步骤2中,用R3NH2处理S2和R4CHO的混合物,得到S3。在步骤3中,S3被还原为S4。在步骤4中,S4与DMF-DMA反应得到S5。在步骤5中,S5用盐酸胍处理得到S6。在步骤6中,S6被氧化得到S7。在最后的步骤7中,S7与S8偶联得到式(I)的标题化合物。
方案2
式(I)的化合物也可以使用方案2制备,以S7(其中R2为H)为起始原料,将S7溴化,然后与硼酸偶联。
实施例1:制备N-(5-(4-乙基哌嗪-1-基)-4-甲氧基吡啶-2-基)-1-异丙基-1H-咪唑并[4,5-h]喹唑啉-8-胺(I-2)
步骤1
向1(450g,4.6mol,1.00eq)中加入浓HCl(38mL,0.46mol,0.1eq)并将混合物用冰水冷却至0℃。在此温度滴加亚硝酸异戊酯(1076g,9.2mol,2.00eq)。然后将反应混合物温热至室温并搅拌过夜。过滤固体,并将滤饼用石油醚(150mLx2)洗涤,并真空干燥得到标题化合物(300g,95%纯度),为淡黄色固体。
步骤2和3
向2(300g,1.9mol,1.00eq)和聚甲醛(43g,2.09mmol,1.10eq)在EtOH(2.3L)中的溶液中滴加异丙胺(123g,2.09mol,1.10eq)。将混合物在室温搅拌2小时,然后再回流3小时。将混合物浓缩,得到粗化合物3。
向粗化合物3在AcOH(2.1L)中的溶液中加入Fe(粉末)(620g,9.5mol,5eq)。将混合物回流48小时。冷却至室温后,将混合物用EtOAc(1000mL)稀释并过滤。浓缩滤液。残余物用水(2000mL)稀释并用2M NaOH(aq.)碱化直至pH~9。然后用EtOAc(1000mLx3)萃取混合物。合并有机层,经Na2SO4干燥并浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化,用PE/EtOAc(1/1)洗脱,得到化合物4(248g,96%纯度),为棕色油状物。
步骤4
将4(248g,1.4mol,1.00eq)在DMF(700mL)和DMF-DMA(700mL)中的溶液在110℃加热8小时。真空除去溶剂得到306g的粗产物5,其不经进一步纯化直接用于下一步骤。
步骤5
向5(306g粗产物)在EtOH(2.5L)中的溶液中加入盐酸胍(237g)和t-BuONa(480g)。将混合物在80℃搅拌16小时。真空除去溶剂,残余物通过硅胶柱色谱法纯化,用PE/EtOAc(1/1)洗脱以提供化合物6(125g,95%纯度),为黄色固体。
步骤6
向6(22.9g,100mmol,1.00eq)在DCM(800mL)中的溶液中加入DDQ(27.2g,120mmol,1.20eq)。将混合物在室温搅拌1小时。将混合物溶液真空浓缩。残余物通过硅胶柱色谱纯化,用PE/EtOAc(1/1)洗脱,得到化合物7(11.3g,94%纯度),为黄色固体。
步骤7
向8(148mg,579μmol,1.00eq)在二噁烷(3mL)中的溶液中加入7(131mg,579μmol,1.00eq)、t-BuONa(111mg,1.16mmol,2.00eq)和BrettPhos Pd G3(53mg,57.9μmol,0.10eq)。将所得混合物在氮气气氛下于100℃搅拌2小时。悬浮液用DCM(10mL)稀释并过滤。滤饼用DCM(10mL)洗涤。真空浓缩滤液。残余物通过硅胶柱色谱纯化,用DCM/MeOH(10/1)洗脱,得到粗品(150mg),为淡黄色固体。粗品通过制备性TLC纯化,得到目标I-2(50mg,20.0%),为灰白色固体。1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ9.82(s,1H),9.34(s,1H),8.60(s,1H),7.83(s,1H),7.69-7.63(m,3H),6.02-5.96(m,1H),3.91(s,3H),3.13-3.07(m,4H),2.82-2.77(m,4H),2.67-2.64(m,2H),1.56(d,J=6.0Hz,6H),1.11(t,J=7.2Hz,3H).
实施例2-18
实施例2-18采用与实施例1相似的操作,使用不同的S8制备。
实施例19:制备1-异丙基-N-(3-甲氧基-4-吗啉代苯基)-4-甲基-1H-咪唑并[4,5-h]喹唑啉-8-胺(II-1)
步骤1
向7(200mg,880μmol,1.00eq)在DMF(10mL)中的溶液中加入N-溴代琥珀酰亚胺(235mg,1.32mmol,1.50eq)。将所得反应混合物在室温搅拌4小时。悬浮液用EtOAc(40mL)稀释,用盐水(10mLx3)洗涤。合并的有机层经无水Na2SO4干燥并过滤,滤饼用EtOAc(10mL)洗涤。真空浓缩滤液。残余物通过硅胶柱色谱法纯化,用EtOAc洗脱,得到化合物9(240mg,89.1%),为灰白色固体。LCMS[M+1]+=306.1和308.0。
步骤2
向9(240mg,784μmol,1.00eq)在二噁烷(16mL)和H2O(4mL)中的溶液中加入甲基硼酸(469mg,7.84mmol,10.0eq)、Cs2CO3(769mg,2.35mmol,3.00eq)和Pd(dppf)Cl2(57mg,78.4μmol,0.10eq)。将所得混合物在80℃和氮气氛下搅拌16小时。悬浮液用水(20mL)稀释,并用EtOAc(10mLx3)萃取。合并的有机层经无水Na2SO4干燥并过滤。真空浓缩滤液。残余物通过硅胶柱色谱法纯化,用EtOAc洗脱,得到化合物10(82mg,43.4%),为灰白色固体。LCMS[M+1]+=242.2.
步骤3
向11(77mg,337μmol,1.00eq)在二噁烷(5mL)中的溶液中加入10(81mg,337μmol,1.0eq)、t-BuONa(81mg,842μmol,2.50eq)和Brettphos Pd G3(31mg,33.7μmol,0.10eq)。所得混合物在氮气气氛下于100℃搅拌16小时。真空浓缩混合物。残余物通过硅胶柱色谱纯化,用DCM/MeOH(10/1)洗脱,得到标题化合物(40mg,27.4%),为黄色固体。LCMS[M+1]+=434.3.1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.66(s,1H),9.25(s,1H),8.57(s,1H),7.81(s,1H),7.68(s,1H),7.46(d,J=1.2Hz,1H),6.05-5.96(m,1H),3.92(s,3H),3.76-3.73(m,4H),3.02-2.98(m,4H),2.61(s,3H),1.57(d,J=6.6Hz,6H).
实施例20:制备N-(4-乙氧基-5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-1-异丙基-5-甲基-1H-咪唑并[4,5-h]喹唑啉-8-胺(III-1)
步骤1
向12(20.0g,178mmol,1.00eq)中加入浓HCl(1.5mL,12M,17.8mmol,0.10eq),然后在5℃加入亚硝酸异戊酯(41.7g,357mmol,2.00eq)。然后使混合物温热至室温并搅拌14小时。滤出固体。滤饼用PE(300mLx3)洗涤,真空干燥得到化合物13(28.8g,94.9%),为淡黄色固体。
步骤2和3
向13(28.8g,169mmol,1.00eq)在EtOH(500mL)中的溶液中加入聚甲醛(5.58g,186mmol,1.10eq)、异丙胺(11.0g,186mmol,1.10eq)。将混合物在室温搅拌1小时,然后再回流2小时。将混合物浓缩,得到粗化合物14。
向粗化合物14在AcOH(500mL)中的溶液中加入Fe(粉末)(66.2g,1.18mol,7.00eq)。将所得混合物回流48小时。冷却至室温后,将混合物用EtOAc(500mL)稀释并过滤。真空浓缩滤液。将残余物悬浮于EtOAc(1000mL)和饱和碳酸氢钠(500mL)中。滤出固体。分离有机层并用DCM/MeOH(10/1,500mLx2)萃取水层。合并的有机层经Na2SO4干燥并真空浓缩。残余物通过硅胶柱色谱纯化,用PE/EtOAc(1/2)洗脱,得到化合物15(23.1g,两步76.6%),为棕色油状物。LCMS[M+H]+=193.2.
步骤4和5
向15(23.1g,120mmol,1.00eq)在DMF(250mL)中的溶液中加入DMF-DMA(250mL)。将所得溶液在110℃搅拌8小时。真空除去溶剂得到粗化合物16(30.0g),其不经进一步纯化直接用于下一步骤。
向粗化合物16(30.0g)在EtOH(300mL)中的溶液中加入盐酸胍(11.5g,120mmol,1.00eq)和t-BuONa(34.6g,360mmol,3.00eq)。将所得混合物在80℃搅拌12小时。真空除去溶剂。残余物通过硅胶柱色谱纯化,用PE/EtOAc(1/4)洗脱,得到化合物17(9.70g,两步33.2%),为黄色固体。LCMS[M+H]+=244.3.
步骤6
向17(9.70g,39.9mmol,1.00eq)在DCM(400mL)中的溶液中加入DDQ(10.9g,48mmol,1.20eq)。将所得混合物在室温搅拌1小时。将混合物溶液真空浓缩。残余物通过硅胶柱色谱纯化,用PE/EtOAc(1/1)洗脱,得到化合物18(800mg,8.32%)和5.1g(粗品),为淡黄色固体。LCMS[M+H]+=242.2.
步骤7
向19(63mg,184μmol,1.00eq)在二噁烷(3mL)中的溶液中加入18(44mg,184μmol,1.00eq)、t-BuONa(35mg,369μmol,2.00eq)和Brettphos Pd G3(33mg,36.9μmol,0.20eq)。所得混合物在氮气气氛下于110℃搅拌2小时。真空浓缩混合物。残余物通过制备性TLC纯化,用EtOAc洗脱,得到化合物20(63mg,62.5%),为浅黄色固体。LCMS[M+H]+=547.4.
步骤8
向20(63mg,115μmol,1.00eq)在DCM(5mL)中的溶液中加入TFA(1.0mL)。将所得混合物在室温搅拌1小时。真空浓缩溶剂得到粗产物。将粗产物悬浮于MeOH(5mL)和饱和碳酸钠水溶液(2mL)中并搅拌10分钟。滤出固体。滤液真空浓缩。残余物通过制备性TLC纯化,用DCM/MeOH(10/1)洗脱,得到目标III-1(20mg,38.9%),为灰白色固体。LCMS[M+H]+=447.3.1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.79(s,1H),9.42(s,1H),8.51(s,1H),7.84(s,1H),7.71(s,1H),7.44(d,J=1.2Hz,1H),6.01-5.97(m,1H),4.17(q,J=6.9Hz,2H),3.16-3.11(m,8H),2.71(s,3H),1.54(d,J=6.6Hz,6H),1.43(t,J=6.9Hz,3H).
实施例21:制备N-(4-异丙氧基-5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-1-甲基-1H-咪唑并[4,5-h]喹唑啉-8-胺(IV-1)
步骤1和2
向2(21.0g,135mmol,1.00eq)在EtOH(300mL)中的溶液中加入聚甲醛(4.44g,148mmol,1.10eq)、甲胺(74mL,2M在THF中,148mmol,1.10eq)。将所得混合物在室温搅拌1小时,然后再回流2小时。将混合物浓缩,得到粗化合物21。
向粗化合物21在AcOH(300mL)中的溶液中添加Fe(粉末)(37.5g,672mol,5.00eq)。将所得混合物在120℃搅拌48小时。冷却至室温后,将混合物用EtOAc(500mL)稀释并过滤。浓缩滤液。将残余物悬浮于EtOAc(500mL)和饱和碳酸氢钠(300mL)中,过滤。分离有机层并用DCM/MeOH(10/1,500mLx2)萃取水层。合并的有机层经Na2SO4干燥并真空浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化,用EtOAc洗脱,得到化合物22(15.8g,78.2%),为棕色油状物。LCMS[M+H]+=151.1.
步骤3和4
向22(15.8g,105mmol,1.00eq)在DMF(45mL)中的溶液中加入DMF-DMA(45mL)。将所得溶液在110℃搅拌8小时。真空除去溶剂得到粗产物23,其不经进一步纯化直接用于下一步骤。LCMS[M+H]+=205.2.
向粗产物23在EtOH(300mL)中的溶液中加入盐酸胍(25.1g,263mmol,2.50eq)和t-BuONa(50.6g,526mmol,5.00eq)。将所得混合物在70℃搅拌16小时。真空除去溶剂。残余物通过硅胶柱色谱法纯化,用EtOAc洗脱,得到化合物24(6.30g,29.8%),为黄色固体。LCMS[M+H]+=202.2.
步骤5
向24(3.0g,14.9mmol,1.00eq)在DCM(100mL)中的溶液中加入DDQ(4.1g,18mmol,1.20eq)。将所得混合物在室温搅拌1小时。将混合物溶液真空浓缩。残余物通过硅胶柱色谱纯化,用PE/EtOAc(1/1)洗脱,得到化合物25(1.20g,40.4%),为黄色固体。LCMS[M+H]+=200.1.
步骤6
向26(109mg,306μmol,1.00eq)在二噁烷(5mL)中的溶液中加入25(61mg,306μmol,1.00eq)、t-BuONa(60mg,613μmol,2.00eq)和Brettphos Pd G3(14mg,15.3μmol,0.05eq)。将所得混合物在氮气气氛下于100℃搅拌2小时。浓缩混合物。残余物通过硅胶柱色谱法纯化,用EtOAc洗脱,得到化合物27(92mg,57.9%),为黄色固体。LCMS[M+H]+=519.3.
步骤7
向27(92mg,177μmol,1.00eq)在DCM(5mL)中的溶液中加入TFA(0.1mL)。将所得混合物在室温搅拌1小时。真空浓缩混合物得到粗产物。在搅拌下历时10分钟向粗产物在MeOH(2mL)中的悬浮液中加入Na2CO3(57mg,0.48mmol,3.00eq),然后加入DCM(10mL)。滤出固体。浓缩滤液,残余物通过制备性TLC纯化,得到标题化合物IV-1(19.4mg,26.1%)。LCMS[M+H]+=419.3.1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.64(s,1H),9.33(s,1H),8.35(s,1H),7.80(s,2H),7.69-7.62(m,2H),4.86-4.77(m,1H),4.42(s,3H),2.95-2.91(m,4H),2.85-2.82(m,4H),1.35(d,J=6.0Hz,6H).
实施例22:制备N-(4-乙氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-1-乙基-1H-咪唑并[4,5-h]喹唑啉-8-胺(V-1)
步骤1和2
向2(21.0g,135mmol,1.00eq)在EtOH(300mL)中的溶液中加入聚甲醛(4.44g,148mmol,1.10eq)、乙胺(6.67g,148mmol,1.10eq)。将所得溶液在室温搅拌1小时,然后再回流2小时。将混合物真空浓缩得到粗化合物28,其不经进一步纯化直接用于下一步骤。LCMS[M+H]+=181.1.
向粗化合物28在AcOH(300mL)中的溶液中加入Fe(粉末)(37.6g,672mmol,5.0eq)。将所得混合物回流48小时。冷却至室温后,将混合物用EtOAc(500mL)稀释并过滤。浓缩滤液。将残余物悬浮于EtOAc(500mL)和饱和碳酸氢钠(300mL)中。过滤混合物。分离有机层并用DCM/MeOH(10/1,500mL x2)萃取水层。合并的有机层经Na2SO4干燥并真空浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化,用EtOAc洗脱,得到化合物29(14.3g,两步64.7%),为棕色油状物。LCMS[M+H]+=165.1.
步骤3和4
向29(14.3g,87.1mmol,1.00eq)在DMF(42mL)中的溶液中加入DMF-DMA(42mL)。将所得溶液在130℃搅拌8小时。真空除去溶剂得到粗产物30,其不经进一步纯化直接用于下一步骤。LCMS[M+H]+=220.2.
向粗产物30在EtOH(300mL)中的溶液中加入盐酸胍(8.32g,89.1mmol,1.00eq)和t-BuONa(25.1g,261mmol,3.00eq)。将所得混合物回流16小时。真空除去溶剂。残余物通过硅胶柱色谱纯化,用PE/EtOAc(1/1)洗脱,得到化合物31(6.4g,34.1%),为黄色固体。LCMS[M+H]+=216.2.
步骤5
向31(6.40g,29.7mmol,1.00eq)在DCM(200mL)中的溶液中加入DDQ(8.09g,35.6mmol,1.20eq)。将所得混合物在室温搅拌1小时。将混合物溶液真空浓缩。残余物通过硅胶柱色谱纯化,用PE/EtOAc(1/1)洗脱,得到化合物32(2.10g,33.1%),为黄色固体。LCMS[M+H]+=214.2.
步骤6
向33(87mg,323μmol,1.00eq)在二噁烷(5mL)中的溶液中加入32(69mg,323μmol,1.00eq)、t-BuONa(62mg,645μmol,2.00eq)和Brettphos Pd G3(15mg,16.1μmol,0.05eq)。将所得混合物在氮气氛下于90℃搅拌2小时。滤出固体。浓缩滤液。残余物通过硅胶柱色谱纯化,用DCM/MeOH(15/1)洗脱,得到目标V-1(21.2mg,14.6%)。LCMS[M+H]+=447.4.1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.69(s,1H),9.33(s,1H),8.43(s,1H),7.81(s,1H),7.70-7.63(m,3H),4.88(q,J=7.2Hz,2H),4.17(q,J=6.9Hz,2H),3.09-2.59(m,4H),2.59-2.56(m,2H),2.43-2.36(m,4H),1.46-1.39(m,6H),1.05(t,J=7.2Hz,3H).
实施例23:制备1-异丙基-N-(4-甲氧基-5-吗啉代吡啶-2-基)-2-甲基-1H-咪唑并[4,5-h]喹唑啉-8-胺(Vl-1)
步骤1和2
向2(12.5g,80.1mmol,1.00eq)在AcOH(150mL)中的悬浮液中加入异丙胺(5.21g,88.1mol,1.10eq),然后加入CH3CHO(3.88g,88.1mmol,1.10eq)。将所得混合物在80℃搅拌3小时。混合物不经进一步纯化直接用于下一步。LCMS[M+H]+=209.2.
冷却至室温后,加入铁粉(22.4g,400mmol,5.00eq)。将所得混合物回流48小时。真空除去溶剂。残余物用EtOAc(200mL)稀释并过滤。浓缩滤液得到粗产物。将粗产物倒入水(250mL)中。用1N NaOH水溶液调节pH至8~9。混合物用EtOAc(100mLx3)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥,过滤并浓缩。残余物通过硅胶柱色谱纯化,用DCM/MeOH(20/1)洗脱,得到化合物35(10.5g,两步68.2%),为灰色固体。LCMS[M+H]+=193.2.
步骤3和4
向35(5.00g,26.0mmol,1.00eq)在DMF(30mL)中的悬浮液中加入DMF-DMA(30mL)。将所得混合物在110℃搅拌8小时。真空浓缩混合物,得到粗产物36。
向粗产物36在EtOH(150mL)中的溶液中加入盐酸胍(6.15g,65.0mmol,2.50eq)、t-BuONa(12.4g,130mmol,5.00eq)。将所得混合物回流16小时。真空浓缩混合物。残余物通过硅胶柱色谱纯化,用DCM/MeOH(20/1)洗脱,得到化合物37(1.50g,两步23.7%),为灰色固体。LCMS[M+H]+=244.2.
步骤5
向37(200mg,822μmol,1.00eq)在DCM(8mL)中的溶液中加入DDQ(224mg,986μmol,1.20eq)。将所得混合物在室温搅拌1小时。将混合物溶液真空浓缩。残余物通过硅胶柱色谱纯化,用PE/EtOAc(1/1)洗脱,得到化合物38(110mg,55.5%),为棕色固体。LCMS[M+H]+=242.2.
步骤6
向38(100mg,414μmol,1.00eq)在二噁烷(10mL)中的悬浮液中加入11(117mg,497μmol,1.20eq)、t-BuONa(80mg,829μmol,2.00eq)和Brettphos Pd G3(19mg,20.7μmol,0.05eq)。将所得混合物在100℃搅拌2h。真空浓缩混合物。残余物通过硅胶柱色谱纯化,用PE/EtOAc(1/1)洗脱,以提供目标VI-1(22.4mg,12.5%),为白色固体。LCMS[M+H]+=434.3.1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.73(br,1H),9.30(s,1H),7.82(s,1H),7.64-7.59(m,2H),7.52(d,J=8.7Hz,1H),3.89(s,3H),3.76-3.73(m,4H),3.08-3.00(m,4H),2.69(s,3H),1.60(d,J=6.9Hz,6H).
生物测定
本公开的化合物以从0.5μM开始以3倍连续稀释的10个剂量的IC50模式测试,并且对照化合物星形孢菌素以从20μM开始以4倍连续稀释的10个剂量的IC50模式测试。反应在10μM ATP存在下进行。
条件和方案:
程序:
1.在含有20mM HEPES(pH 7.5)、10mM MgCl2、1mM EGTA、0.01%Brij35、0.02mg/mlBSA、0.1mM Na3VO4、2mM DTT和1% DMSO的新鲜制备的反应缓冲液中制备化合物。
2.在CDK亚型的情况下,将所需的辅因子如1μg(1.5μM)的重组视网膜母细胞瘤蛋白添加到如上所述的底物溶液中。
3.将激酶如10ng重组CDK4/细胞周期蛋白D1(Life Technologies PV4204)在激酶缓冲液(20mM Tris pH7.5、10mM MgCl2、0.01% NP-40、2mM DTT)中稀释,并在室温与指定浓度的抑制剂一起孵育30分钟。
4.将DMSO中的化合物利用声学技术(Echo550)添加到激酶反应混合物中。
5.将33P-ATP(最终比活性0.01μCi/μl)添加至反应混合物中以引发反应。
6.将反应混合物在室温孵育120分钟。
7.将反应在P81离子交换纸(Whatman#3698-915)上点样。
8.用0.75%的磷酸彻底清洗过滤器。
9.测量残留在滤纸上的放射性磷酸化底物。
数据分析:
激酶活性数据表示为与媒介物(二甲基亚砜)反应相比,测试样品中剩余激酶活性的百分比。使用Prism4软件(GraphPad)获得IC50值和曲线拟合。
使用与上述类似的测定方法,代表性化合物的所有激酶抑制结果如下表所示。
以上内容是结合具体的优选实施方式对本公开所作的进一步详细说明,不能认定本公开的具体实施方案只局限于这些说明。对于本领域技术人员来说显而易见的是,在不脱离本发明的精神和范围的情况下,可以通过各种简单的推演和替换来实施本公开。
Claims (26)
1.式(I)的化合物,或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消旋体或混合物:
其中:
Y为N,或CR6;
其中R6为H、-ORa、-SRa、-NRbRc、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRbRc、
-O-C(O)Ra、-O-C(O)ORa、-O-C(O)NRbRc、-N(Rb)-C(O)Ra、
-N(Rb)-C(O)ORa,或-N(Rb)-C(O)NRbRc、C1-6烷基,或C1-6卤代烷基;X为-ORa、-SRa、-NRbRc、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRbRc、-O-C(O)Ra、-O-C(O)ORa、-O-C(O)NRbRc、-N(Rb)-C(O)Ra、-N(Rb)-C(O)ORa,或-N(Rb)-C(O)NRbRc;
其中Ra为H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-L-C3-7环烷基、-L-3至7元杂环基、-L-C6-10芳基,或-L-5至10元杂芳基;
Rb为H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-L-C3-7环烷基、-L-3至7元杂环基、-L-C6-10芳基,或-L-5至10元杂芳基;
Rc为H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-L-C3-7环烷基、-L-3至7元杂环基、-L-C6-10芳基,或-L-5至10元杂芳基;
或Rb、Rc和与它们连接的N原子形成3至7元杂环基,或5至10元杂芳基;
其中L选自化学键、-C1-6亚烷基-、-C2-6亚烯基-,或-C2-6亚炔基-;
环A为-L’-3至11元杂环基,其任选地被1、2、3、4、5、6、7或8个R5基团取代;
其中L’选自化学键、-O-、-S-、-NH-、-O-CH2-、-CH2-O-、-NH-CH2-,或-CH2-NH-;
R5为H、卤代、氧代、-OR、-SR-、-NR’R”、C1-6烷基,或C1-6卤代烷基;或者,两个R5可以连接在一起形成-C1-4亚烷基-、-C2-4亚烯基-或-C2-4亚炔基-;
R、R’和R”各自独立地为H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基,或C2-6炔基;或者R’、R”和与它们连接的N原子形成3至7元杂环基,或5至10元杂芳基;
R1为H、卤素、-CN、-ORa、-SRa、-NRbRc、C1-6烷基,或C1-6卤代烷基;
R2为H、卤素、-CN、-ORa、-SRa、-NRbRc、C1-6烷基,或C1-6卤代烷基;
R3为C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-7环烷基、3至7元杂环基、C6-10芳基,
或5至10元杂芳基;和
R4为H、卤素、-CN、-ORa、-SRa、-NRbRc、C1-6烷基,或C1-6卤代烷基。
2.根据权利要求1所述的式(I)化合物,或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消旋体或混合物,其中,Y为N。
3.根据权利要求1或2所述的式(I)化合物,或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消旋体或混合物,其中,
X为-ORa、-SRa、-NRbRc、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRbRc、-O-C(O)Ra,或-N(Rb)-C(O)Ra;
优选地,X为-ORa、-SRa,或-NRbRc;
优选地,X为-ORa;
优选地,X为-NRbRc。
4.根据权利要求3所述的式(I)化合物,或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消旋体或混合物,其中,
Ra为H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-L-C3-7环烷基,或-L-C6-10芳基;和
其中L选自化学键,或-C1-6亚烷基-;
优选地,
Ra为C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基,或-L-C3-7环烷基;和
其中L选自化学键,或-C1-6亚烷基-。
5.根据权利要求3所述的式(I)化合物,或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消旋体或混合物,其中,
Rb为H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-L-C3-7环烷基,或-L-C6-10芳基;
Rc为H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-L-C3-7环烷基,或-L-C6-10芳基;
或Rb、Rc和与它们连接的N原子形成3至7元杂环基,或5至10元杂芳基;和
其中L选自化学键,或-C1-6亚烷基-;
优选地,
Rb为H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基,或-L-C3-7环烷基;
Rc为H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基,或-L-C3-7环烷基;
或Rb、Rc和与它们连接的N原子形成3至7元杂环基;和
其中L选自化学键,或-C1-6亚烷基-;
优选地,
Rb为H、C1-6烷基,或C1-6卤代烷基;
Rc为H、C1-6烷基,或C1-6卤代烷基;
或Rb、Rc和与它们连接的N原子形成4至6元杂环基。
6.权利要求1-5中任一项所述的式(I)化合物,或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消旋体或混合物,其中,
环A为-L’-3至7元杂环基,其任选地被1、2、3、4、5、6、7或8个R5基团取代;
其中L’选自化学键、-O-CH2-、-CH2-O-、-NH-CH2-,或-CH2-NH-;
R5为H、卤代、氧代、-OR、-SR-、-NR’R”、C1-6烷基,或C1-6卤代烷基;或者,两个R5可以连接在一起形成-C1-4亚烷基-、-C2-4亚烯基-或-C2-4亚炔基-;和
R、R’和R”各自独立地为H、C1-6烷基,或C1-6卤代烷基;或者R’、R”和与它们连接的N原子形成3至7元杂环基,或5至10元杂芳基;
优选地,
环A为-L’-4至6元杂环基,其任选地被1、2、3、4、5、6、7或8个R5基团取代;
其中L’选自化学键、-O-CH2-、-CH2-O-、-NH-CH2-,或-CH2-NH-;
R5为H、氧代、-OR、-NR’R”、C1-6烷基,或C1-6卤代烷基;或者,两个R5可以连接在一起形成-C1-4亚烷基-;和
R、R’和R”各自独立地为H、C1-6烷基,或C1-6卤代烷基;或者R’、R”和与它们连接的N原子形成4至6元杂环基;
优选地,
环A为-L’-4至6元杂环基,其任选地被1、2、3、4、5、6、7或8个R5基团取代;
其中L’选自化学键、-O-CH2-、-CH2-O-、-NH-CH2-,或-CH2-NH-;
R5为H、氧代、-OR、-NR’R”,或C1-6烷基;或者,两个R5可以连接在一起形成-C1-4亚烷基-;和
R、R’和R”各自独立地为H,或C1-6烷基;或者R’、R”和与它们连接的N原子形成4至6元杂环基;
优选地,
其中Z为O、S,或NR5;
R5为H、C1-6烷基,或C1-6卤代烷基;或者,两个R5可以连接在一起形成-C1-4亚烷基-、-C2-4亚烯基-或-C2-4亚炔基-;
m=1、2、3、4、5、6、7或8;
优选地,
其中Z:O,或NR51;
R51至R59为H,或C1-6烷基;或者,R51至R59中的两个可以连接在一起形成-C1-4亚烷基-;
优选地,
优选地,
7.根据权利要求1-6中任一项所述的式(I)化合物,或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消旋体或混合物,其中,
R1为H、C1-6烷基,或C1-6卤代烷基;
优选地,R1为H。
8.根据权利要求1-7中任一项所述的式(I)化合物,或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消旋体或混合物,其中,
R2为H、C1-6烷基,或C1-6卤代烷基;
优选地,R2为H。
9.根据权利要求1-8中任一项所述的式(I)化合物,或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消旋体或混合物,其中,
R3为C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-7环烷基,或3至7元杂环基;
优选地,R3为C1-6烷基,或C1-6卤代烷基;
优选地,R3为C1-6烷基;
优选地,R3为Et或iPr。
10.根据权利要求1-9中任一项所述的式(I)化合物,或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消旋体或混合物,其中,
R4为H、C1-6烷基,或C1-6卤代烷基;
优选地,R4为H。
11.根据权利要求1-9中任一项所述的式(I)化合物,或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消旋体或混合物,其中:
Y为N,或CR6;
其中R6为H、C1-6烷基,或C1-6卤代烷基;
X为-ORa、-SRa,或-NRbRc;
其中Ra为H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-L-C3-7环烷基、-L-3至7元杂环基、-L-C6-10芳基,或-L-5至10元杂芳基;
Rb为H、C1-6烷基,或C1-6卤代烷基;
Rc为H、C1-6烷基,或C1-6卤代烷基;
或Rb、Rc和与它们连接的N原子形成4至6元杂环基,或5至10元杂芳基;
其中L选自化学键、-C1-6亚烷基-、-C2-6亚烯基-,或-C2-6亚炔基-;
环A为-L’-3至7元杂环基,其任选地被1、2、3、4、5、6、7或8个R5基团取代;
其中L’选自化学键、-O-、-S-、-NH-、-O-CH2-、-CH2-O-、-NH-CH2-,或-CH2-NH-;
R5为H、卤代、氧代、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-OR、-SR-,或-NR’R”;
或者,两个R5可以连接在一起形成-C1-4亚烷基-、-C2-4亚烯基-或-C2-4亚炔基-;
R、R’和R”各自独立地为H、C1-6烷基,或C1-6卤代烷基;或者R’、R”和与它们连接的N原子形成3至7元杂环基,或5至10元杂芳基;
R1为H、C1-6烷基,或C1-6卤代烷基;
R2为H、C1-6烷基,或C1-6卤代烷基;
R3为C1-6烷基,或C1-6卤代烷基;和
R4为H、C1-6烷基,或C1-6卤代烷基。
12.根据权利要求11所述的式(I)化合物,或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消旋体或混合物,其中:
Y为N,或CR6;
其中R6为H,或C1-6烷基;
X为-ORa,或-NRbRc;
其中Ra为C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-L-C3-7环烷基,或-L-C6-10芳基;
Rb为H,或C1-6烷基;
Rc为H,或C1-6烷基;
或Rb、Rc和与它们连接的N原子形成4至6元杂环基;
其中L选自化学键,或-C1-6亚烷基-;
环A为-L’-4至6元杂环基,其任选地被1、2、3、4、5、6、7或8个R5基团取代;
其中L’选自化学键、-O-CH2-、-CH2-O-、-NH-CH2-,或-CH2-NH-;
R5为H、氧代、C1-6烷基、-OR,或-NR’R”;或者,两个R5可以连接在一起形成-C1-4亚烷基-;
R、R’和R”各自独立地为H,或C1-6烷基;或者R’、R”和与它们连接的N原子形成4至6元杂环基,或5至6元杂芳基;
R1为H,或C1-6烷基;
R2为H,或C1-6烷基;
R3为C1-6烷基;和
R4为H,或C1-6烷基。
14.根据权利要求1-9中任一项所述的式(I)化合物,或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消旋体或混合物,其为式(II)的化合物:
Y为N,或CH;
环A为-L’-3至7元杂环基,其任选地被1、2、3、4、5、6、7或8个R5基团取代;
其中L’选自化学键、-O-、-S-、-NH-、-O-CH2-、-CH2-O-、-NH-CH2-,或-CH2-NH-;
R5为H、卤代、氧代、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-OR、-SR-,或-NR’R”;
或者,两个R5可以连接在一起形成-C1-4亚烷基-、-C2-4亚烯基-或-C2-4亚炔基-;
R、R’和R”各自独立地为H、C1-6烷基,或C1-6卤代烷基;或者R’、R”和与它们连接的N原子形成4至6元杂环基,或5至10元杂芳基;
Ra为H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-L-C3-7环烷基、-L-3至7元杂环基、-L-C6-10芳基,或-L-5至10元杂芳基;
其中L选自化学键、-C1-6亚烷基-、-C2-6亚烯基-,或-C2-6亚炔基-;
R2为H、C1-6烷基,或C1-6卤代烷基;
R3为Et,或iPr;和
R4为H、C1-6烷基,或C1-6卤代烷基。
15.根据权利要求14所述的式(II)化合物,或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消旋体或混合物,其中:
Y为N,或CH;
环A为-L’-4至6元杂环基,其任选地被1、2、3、4、5、6、7或8个R5基团取代;
L’选自化学键、-O-CH2-、-CH2-O-、-NH-CH2-,或-CH2-NH-;
R5为H、氧代、C1-6烷基、-OR,或-NR’R”;或者,两个R5可以连接在一起形成-C1-4亚烷基-;
R、R’和R”各自独立地为H,或C1-6烷基;或者R’、R”和与它们连接的N原子形成4至6元杂环基,或5至6元杂芳基;
Ra为C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-L-C3-7环烷基,或-L-C6-10芳基;
其中L选自化学键,或-C1-6亚烷基-;
R2为H,或C1-6烷基;
R3为Et,或iPr;和
R4为H,或C1-6烷基。
17.根据权利要求1-9中任一项所述的式(I)化合物,或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消旋体或混合物,其为式(II)的化合物:
其中:
Y为N,或CH;
其中Z为O、S,或NR5;
R5为H、C1-6烷基,或C1-6卤代烷基;或者,两个R5可以连接在一起形成-C1-4亚烷基-、-C2-4亚烯基-或-C2-4亚炔基-;
m=1、2、3、4、5、6、7或8;
Ra为H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-L-C3-7环烷基,或-L-3至7元杂环基;
其中L选自化学键、-C1-6亚烷基-、-C2-6亚烯基-,或-C2-6亚炔基-;
R2为H、C1-6烷基,或C1-6卤代烷基;
R3为Et,或iPr;和
R4为H、C1-6烷基,或C1-6卤代烷基。
21.药物组合物,其包含:
根据权利要求1-20中任一项所述的化合物,或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体或外消旋体;
药学上可接受的赋形剂;和
任选地,一种或多种其他治疗剂。
22.试剂盒,其包含:
第一容器,其含有根据权利要求1-20中任一项所述的化合物,或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体或外消旋体;和
任选地,第二容器,其含有一种或多种其他治疗剂;和
任选地,第三容器,其含有用于稀释或悬浮所述化合物和/或其他治疗剂的药学上可接受的赋形剂。
23.根据权利要求1-20中任一项所述的化合物,或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体或外消旋体在制备治疗和/或预防FLT3介导的疾病的药物中的用途。
24.在受试者中治疗和/或预防FLT3介导的疾病的方法,其包括向所述受试者施用根据权利要求1-20中任一项所述的化合物,或其药学上可接受的盐、对映体、非对映体或外消旋体。
25.根据权利要求1-20中任一项所述的化合物,或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体或外消旋体,或根据权利要求21所述的药物组合物,其用于治疗和/或预防FLT3介导的疾病。
26.权利要求23所述的用途,或权利要求24所述的方法,或权利要求25所述的使用的化合物或组合物,其中所述FLT3介导的疾病包括细胞增殖性障碍,其包括但不限于白血病、骨髓瘤、骨髓增生性疾病、骨髓增生异常综合征、特发性嗜酸性粒细胞增多综合征(HES)、膀胱癌、乳腺癌、宫颈癌、CNS癌、结肠癌、食管癌、头颈癌、肝癌、肺癌、鼻咽癌、神经内分泌癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、肾癌、唾液腺癌、小细胞肺癌、皮肤癌、胃癌、睾丸癌、甲状腺癌、子宫癌和血液系统恶性肿瘤。
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