JP2007516202A - プロテインキナーゼ阻害能のあるチアゾロ−、オキサゾロ−、及びイミダゾロ−キナゾリン化合物 - Google Patents
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Abstract
[式中、
Xは、S、O、又はNHであり、
「a」は、単結合であり、或いは
「a」は二重結合であり、R3及びR4の一方、またR5及びR6の一方は不在であり、
R1はHであり、或いはそれぞれが1個又は複数のヘテロ原子を含んでいてもよく、R8及びR9から選択される1個又は複数の基によって置換されていてもよいアルキル基、シクロアルキル基、ヘテロアリール基、アラルキル基、CO−アルキル、SO2−アルキル、CO2R13、及びアリール基から選択され、
R2は、H、R8、又は1個又は複数のR8基によって置換されていてもよいアルキル基であり、
R3、R4、R5、及びR6は、H、R8、アルキル基、及びアルケニル基からそれぞれ独立に選択され、前記アルキル基及びアルケニル基は、1個又は複数のR8基によって置換されていてもよく、或いは
R3とR4、及び/又はR5とR6は、まとまって=Oを表し、
R7は、H、R8、NH(CH2)nR9、CO(CH2)nR9、NHCO(CH2)nR9、O(CH2)nR9、又はR8及びR9から選択される1個又は複数の基によってそれぞれが置換されていてもよいアルキル基若しくはフェニル基であり、
R8は、OR10、NR10R11、ハロゲン、CF3、NO2、COR10、CN、COOR10、CONR10R11、SO2R10、又はSO2NR10R11であり、
R9は、N、O、及びSから選択される1個又は複数のヘテロ原子を含んでいてもよく、1個又は複数のR8基によって置換されていてもよい飽和又は不飽和の5若しくは6員環状基であり、
R10、R11、R12、及びR13は、それぞれ独立にH又はヒドロカルビル基であり、
nは、0、1、2又は3である。]本発明の別の態様は、式(1)の化合物を含む薬剤組成物、並びに増殖性障害、ウイルス障害、CNS障害、糖尿病、脳卒中、及び心血管障害の治療におけるその治療上の使用に関する。
Description
Xは、S、O、又はNHであり、
「a」は、単結合であり、或いは
「a」は二重結合であり、R3及びR4の一方、またR5及びR6の一方は不在であり、
R1はHであり、或いはそれぞれが1個又は複数のヘテロ原子を含んでいてもよく、R8及びR9から選択される1個又は複数の基によって置換されていてもよいアルキル基、シクロアルキル基、ヘテロアリール基、アラルキル基、CO−アルキル、SO2−アルキル、CO2R13、及びアリール基から選択され、
R2は、H、R8、又は1個又は複数のR8基によって置換されていてもよいアルキル基であり、
R3、R4、R5、及びR6は、H、R8、アルキル基、及びアルケニル基からそれぞれ独立に選択され、前記アルキル基及びアルケニル基は、1個又は複数のR8基によって置換されていてもよく、或いは
R3とR4、及び/又はR5とR6は、まとまって=Oを表し、
R7は、H、R8、NH(CH2)nR9、CO(CH2)nR9、NHCO(CH2)nR9、O(CH2)nR9、又はR8及びR9から選択される1個又は複数の基によってそれぞれが置換されていてもよいアルキル基若しくはフェニル基であり、
R8は、OR10、NR10R11、ハロゲン、CF3、NO2、COR10、CN、COOR10、CONR10R11、SO2R10、又はSO2NR10R11であり、
R9は、N、O、及びSから選択される1個又は複数のヘテロ原子を含んでいてもよく、1個又は複数のR8基によって置換されていてもよい飽和又は不飽和の5若しくは6員環状基であり、
R10、R11、R12、及びR13は、それぞれ独立にH又はヒドロカルビル基であり、
nは、0、1、2又は3である。]
増殖性障害、
ウイルス障害、
CNS障害、
糖尿病、
心血管障害、
脳卒中、及び
脱毛症
のうちの1種又は複数の状態を治療する医薬を調製する際の1種又は複数の式1の化合物の使用に関する。
第一の態様では、本発明は、上で規定した式1の4,5−ジヒドロ−チアゾロ−、オキサゾロ−、及びイミダゾロ−[4,5−h]キナゾリン−8−イルアミンに関する。Fravoliniらは、構造上同類である化合物2−メチル−8−フェニル−4,5−ジヒドロ−チアゾロ[4,5−h]キナゾリンを開示しているが[15]、しかし、この化合物の生物学的性質は解明されていない。
R1は、H、アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロアリール基、又はアリール基であり、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、又はアリールの各基は、1個又は複数のヘテロ原子を含んでいてもよく、またR8及びR9から選択される1個又は複数の基によって置換されていてもよく、
R2は、H、R8、又は1個又は複数のR8基によって置換されていてもよいアルキル基であり、
R3、R4、R5、及びR6は、H、R8、アルキル基、及びアルケニル基からそれぞれ独立に選択され、前記アルキル基及びアルケニル基は、1個又は複数のR8基によって置換されていてもよく、或いは
R3とR4、及び/又はR5とR6は、まとまって=Oを表し、
R7は、H、R8、NH(CH2)nR9、CO(CH2)nR9、NHCO(CH2)nR9、O(CH2)nR9、又はR8及びR9から選択される1個又は複数の基によってそれぞれが置換されていてもよいアルキル基若しくはフェニル基であり、
R8は、OR10、NR10R11、ハロゲン、CF3、NO2、COR10、CN、COOR10、CONR10R11、SO2R10、又はSO2NR10R11であり、
R9は、N、O、及びSから選択される1個又は複数のヘテロ原子を含んでいてもよく、かつ1個又は複数のR8基によって置換されていてもよい飽和又は不飽和の5員若しくは6員環状基であり、
R10及びR11は、それぞれ独立にH又はヒドロカルビル基であり、
nは、0、1、2、又は3である。]
(2−メチル−4,5−ジヒドロ−チアゾロ[4,5−h]キナゾリン−8−イル)−(3−ニトロ−フェニル)−アミン;
(2−メチル−4,5−ジヒドロ−チアゾロ[4,5−h]キナゾリン−8−イル)−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−アミン;
3−(2−メチル−4,5−ジヒドロ−チアゾロ[4,5−h]キナゾリン−8−イルアミノ)−フェノール;
(2−メチル−4,5−ジヒドロ−チアゾロ[4,5−h]キナゾリン−8−イル)−(4−モルホリン−4−イル−フェニル)−アミン;
4−(2−メチル−4,5−ジヒドロ−チアゾロ[4,5−h]キナゾリン−8−イルアミノ)−フェノール;
N,N−ジメチル−N’−(2−メチル−4,5−ジヒドロ−チアゾロ[4,5−h]キナゾリン−8−イル)−ベンゼン−1,4 ジアミン;
(6−クロロ−ピリジン−3−イル)−(2−メチル−4,5−ジヒドロ−チアゾロ[4,5−h]キナゾリン−8−イル)−アミン;
(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−(2−メチル−4,5−ジヒドロ−チアゾロ[4,5−h]キナゾリン−8−イル)−アミン;
メチル−(2−メチル−4,5−ジヒドロ−チアゾロ[4,5−h]キナゾリン−8−イル)−(3−ニトロ−フェニル)−アミン;
メチル−(2−メチル−チアゾロ[4,5−h]キナゾリン−8−イル)−(3−ニトロ−フェニル)−アミン;
(2−メチル−4,5−ジヒドロ−チアゾロ[4,5−h]キナゾリン−8−イル)−フェニル−アミン;
(2−メチル−チアゾロ[4,5−h]キナゾリン−8−イル)−フェニル−アミン;
N8−フェニル−4,5−ジヒドロ−チアゾロ[4,5−h]キナゾリン−2,8−ジアミン;
N8−(3−ニトロ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−チアゾロ[4,5−h]キナゾリン−2,8−ジアミン;
2−メチル−4,5−ジヒドロ−チアゾロ[4,5−h]キナゾリン−8−イルアミン;
N−(2−メチル−4,5−ジヒドロ−チアゾロ[4,5−h]キナゾリン−8−イル)−ベンズアミド;
ベンジル−(2−メチル−4,5−ジヒドロ−チアゾロ[4,5−h]キナゾリン−8−イル)−アミン;
(2−メチル−4,5−ジヒドロ−チアゾロ[4,5−h]キナゾリン−8−イル)−カルバミン酸ブト−3−エニルエステル;及び
N−(2−メチル−4,5−ジヒドロ−チアゾロ[4,5−h]キナゾリン−8−イル)−ベンゼンスルホンアミド
から選択される。
(2−メチル−4,5−ジヒドロ−チアゾロ[4,5−h]キナゾリン−8−イル)−(3−ニトロ−フェニル)−アミン;
(2−メチル−4,5−ジヒドロ−チアゾロ[4,5−h]キナゾリン−8−イル)−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−アミン;
3−(2−メチル−4,5−ジヒドロ−チアゾロ[4,5−h]キナゾリン−8−イルアミノ)−フェノール;
(2−メチル−4,5−ジヒドロ−チアゾロ[4,5−h]キナゾリン−8−イル)−(4−モルホリン−4−イル−フェニル)−アミン;
4−(2−メチル−4,5−ジヒドロ−チアゾロ[4,5−h]キナゾリン−8−イルアミノ)−フェノール;
N,N−ジメチル−N’−(2−メチル−4,5−ジヒドロ−チアゾロ[4,5−h]キナゾリン−8−イル)−ベンゼン−1,4−ジアミン;
(2−メチル−4,5−ジヒドロ−チアゾロ[4,5−h]キナゾリン−8−イル)−(4−モルホリン−4−イル−フェニル)−アミン;
(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−(2−メチル−4,5−ジヒドロ−チアゾロ[4,5−h]キナゾリン−8−イル)−アミン;
(6−クロロ−ピリジン−3−イル)−(2−メチル−4,5−ジヒドロ−チアゾロ[4,5−h]キナゾリン−8−イル)−アミン;
メチル−(2−メチル−4,5−ジヒドロ−チアゾロ[4,5−h]キナゾリン−8−イル)−(3−ニトロ−フェニル)−アミン;
(2−メチル−4,5−ジヒドロ−チアゾロ[4,5−h]キナゾリン−8−イル)−フェニル−アミン;
(2−メチル−チアゾロ[4,5−h]キナゾリン−8−イル)−フェニル−アミン;
N8−フェニル−4,5−ジヒドロ−チアゾロ[4,5−h]キナゾリン−2,8−ジアミン;及び
N8−(3−ニトロ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−チアゾロ[4,5−h]キナゾリン−2,8−ジアミン
から選択される。
(2−メチル−4,5−ジヒドロ−チアゾロ[4,5−h]キナゾリン−8−イル)−(3−ニトロ−フェニル)−アミン、
(2−メチル−4,5−ジヒドロ−チアゾロ[4,5−h]キナゾリン−8−イル)−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−アミン、
3−(2−メチル−4,5−ジヒドロ−チアゾロ[4,5−h]キナゾリン−8−イルアミノ)−フェノール、
(2−メチル−4,5−ジヒドロ−チアゾロ[4,5−h]キナゾリン−8−イル)−(4−モルホリン−4−イル−フェニル)−アミン、
4−(2−メチル−4,5−ジヒドロ−チアゾロ[4,5−h]キナゾリン−8−イルアミノ)−フェノール、及び
N,N−ジメチル−N’−(2−メチル−4,5−ジヒドロ−チアゾロ[4,5−h]キナゾリン−8−イル)−ベンゼン−1,4−ジアミン
である。
式Iの化合物は、抗増殖活性を有することがわかっており、したがって癌、白血病、乾癬や再狭窄などの制御不能な細胞増殖に随伴する他の障害など、増殖性障害の治療での使用が考えられる。本明細書で規定するところでは、本発明の範囲内の抗増殖効果は、たとえばA549、HT29、又はSaos−2のいずれかの細胞系を使用するin vitro全細胞アッセイで細胞増殖を阻害し得るかどうかによって実証することができる。このようなアッセイを使用して、本発明においてどの化合物が抗増殖性であるか決定することができる。
(2−メチル−4,5−ジヒドロ−チアゾロ[4,5−h]キナゾリン−8−イル)−(3−ニトロ−フェニル)−アミン;
3−(2−メチル−4,5−ジヒドロ−チアゾロ[4,5−h]キナゾリン−8−イルアミノ)−フェノール;
4−(2−メチル−4,5−ジヒドロ−チアゾロ[4,5−h]キナゾリン−8−イルアミノ)−フェノール;
N,N−ジメチル−N’−(2−メチル−4,5−ジヒドロ−チアゾロ[4,5−h]キナゾリン−8−イル)−ベンゼン−1,4−ジアミン;
(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−(2−メチル−4,5−ジヒドロ−チアゾロ[4,5−h]キナゾリン−8−イル)−アミン;
(6−クロロ−ピリジン−3−イル)−(2−メチル−4,5−ジヒドロ−チアゾロ[4,5−h]キナゾリン−8−イル)−アミン;
(2−メチル−4,5−ジヒドロ−チアゾロ[4,5−h]キナゾリン−8−イル)−フェニル−アミン;
(2−メチル−チアゾロ[4,5−h]キナゾリン−8−イル)−フェニル−アミン;
N8−フェニル−4,5−ジヒドロ−チアゾロ[4,5−h]キナゾリン−2,8−ジアミン;及び
N8−(3−ニトロ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−チアゾロ[4,5−h]キナゾリン−2,8−ジアミン
から選択される。
(2−メチル−4,5−ジヒドロ−チアゾロ[4,5−h]キナゾリン−8−イル)−(3−ニトロ−フェニル)−アミン;
3−(2−メチル−4,5−ジヒドロ−チアゾロ[4,5−h]キナゾリン−8−イルアミノ)−フェノール;
4−(2−メチル−4,5−ジヒドロ−チアゾロ[4,5−h]キナゾリン−8−イルアミノ)−フェノール;
(2−メチル−4,5−ジヒドロ−チアゾロ[4,5−h]キナゾリン−8−イル)−フェニル−アミン;
N8−フェニル−4,5−ジヒドロ−チアゾロ[4,5−h]キナゾリン−2,8−ジアミン;及び
N8−(3−ニトロ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−チアゾロ[4,5−h]キナゾリン−2,8−ジアミン
から選択される。
(2−メチル−4,5−ジヒドロ−チアゾロ[4,5−h]キナゾリン−8−イル)−(3−ニトロ−フェニル)−アミン;
(2−メチル−4,5−ジヒドロ−チアゾロ[4,5−h]キナゾリン−8−イル)−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−アミン;
3−(2−メチル−4,5−ジヒドロ−チアゾロ[4,5−h]キナゾリン−8−イルアミノ)−フェノール;
4−(2−メチル−4,5−ジヒドロ−チアゾロ[4,5−h]キナゾリン−8−イルアミノ)−フェノール;
N,N−ジメチル−N’−(2−メチル−4,5−ジヒドロ−チアゾロ[4,5−h]キナゾリン−8−イル)−ベンゼン−1,4−ジアミン;
(2−メチル−4,5−ジヒドロ−チアゾロ[4,5−h]キナゾリン−8−イル)−(4−モルホリン−4−イル−フェニル)−アミン;
(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−(2−メチル−4,5−ジヒドロ−チアゾロ[4,5−h]キナゾリン−8−イル)−アミン;及び
(6−クロロ−ピリジン−3−イル)−(2−メチル−4,5−ジヒドロ−チアゾロ[4,5−h]キナゾリン−8−イル)−アミン
から選択される。
本発明の別の態様は、上で規定した式1の化合物を1種又は複数の薬剤として許容される希釈剤、賦形剤、又は担体と混合したものを含む薬剤組成物に関する。本発明の化合物(その薬剤として許容される塩、エステル、及び薬剤として許容される溶媒和化合物を含む)は、単独で投与することもできるが、特にヒトの治療向けには、一般に薬剤用の担体、賦形剤、又は希釈剤と混和されて投与される。薬剤組成物は、ヒト及び動物用医薬におけるヒト又は動物の慣習に合わせたものでよい。
式1の化合物は、塩又はエステル、特に薬剤として許容される塩又はエステルとして存在することができる。
これまでに論じた本発明のすべての態様で、本発明は、適切な場合、式1の化合物のすべての鏡像異性体及び互変異性体を含む。当業者ならば、光学的性質(1個又は複数のキラル炭素原子)又は互変異性の特性を有する化合物を見分けられよう。対応する鏡像異性体及び/又は互変異性体は、当業界で知られている方法によって単離/調製することができる。
本発明の化合物の一部は、立体異性体及び/又は幾何異性体として存在することがある。たとえば、1箇所又は複数の不斉中心及び/又は幾何中心を有し、そうして2種以上の立体異性形態及び/又は幾何異性形態で存在することがある。本発明は、これら阻害薬剤の個々の全立体異性体及び幾何異性体、並びにその混合物の使用を企図する。請求項で使用する用語はこれらの形態を含むが、但し、前記形態は、(必ずしも同じ程度でないにせよ)妥当な機能活性を保持している。
本発明は、本発明の化合物の溶媒和化合物形態の使用も含む。請求項で使用する用語は、これらの形態を含む。
本発明はさらに、その様々な結晶形態、多形形態、及び(無水)水和物形態の本発明の化合物に関する。そのようないずれかの形態の化学化合物が、その化合物を合成により調製する際に使用する、溶媒からの精製及び/又は単離方法を若干変化させることによって単離できることは、製薬産業内で十分に定着している。
本発明はさらに、プロドラッグ形態の本発明の化合物を含む。そのようなプロドラッグは、一般に、ヒト又は哺乳動物の対象に投与された後にその修飾が逆戻りし得るように1個又は複数の適切な基によって修飾されている式1の化合物である。そうした逆戻りは、通常、その対象の中に自然に存在する酵素によって行われるが、in vivoで逆戻りを実現するためにそのプロドラッグと一緒に投与される第二の薬剤でも可能である。そのような修飾の例には、エステラーゼなどによって逆戻りを行うことができるエステル(たとえば、上述のもののいずれか)が含まれる。他のそのような系が当業者によく知られていよう。
本発明の薬剤組成物は、経口、直腸、経膣、非経口、筋肉内、腹腔内、動脈内、くも膜下、気管支内、皮下、皮内、静脈内、経鼻、頬側、又は舌下の各投与経路に適合させることができる。
当業者ならば、大掛かりな実験をせずとも、対象に投与する一当該組成物の適正な用量を容易に決定することができる。通常は、医師が、個々の患者に最も適する実際の投与量を決定し、それは、使用する特定の化合物の活性、その化合物の代謝安定性及び作用時間、年齢、体重、全身の健康、性別、食事、投与方式及び投与時期、排泄速度、薬物の併用、特定の状態の重傷度、及び施される個々の治療を含む様々な要因に応じて決められる。本明細書で開示する投与量は、例示となる平均的な事例である。当然、より多い又はより少ない投与量範囲が適性となる個々の例が存在することはあり、そうした例は、本発明の範囲内である。
特に好ましい実施形態では、1種又は複数の本発明の化合物を、1種又は複数の他の治療活性のある薬剤、たとえば、現存する市販の薬物と組み合わせて投与する。このような場合では、本発明の化合物は、1種又は複数の他の抗癌剤と継続して、同時に、又は連続して投与してよい。
本発明の別の態様は、上で規定した本発明の化合物の、1種又は複数のプロテインキナーゼの活性に影響を及ぼす更なる候補化合物を同定するアッセイ法における使用に関する。
(i)リガンドとプロテインキナーゼとを、前記プロテインキナーゼの既知の基質の存在下で接触させるステップと、
(ii)前記プロテインキナーゼと前記既知の基質との相互作用の変化を検出するステップとを含み、
前記リガンドは、本発明の化合物である。
(a)上述のアッセイ法を実施するステップと、
(b)リガンド結合ドメインに結合することのできる1種又は複数のリガンドを同定するステップと、
(c)前記1種又は複数のリガンドを多量に調製するステップと
を含む方法に関する。
(a)上述のアッセイ法を実施するステップと、
(b)リガンド結合ドメインに結合することのできる1種又は複数のリガンドを同定するステップと、
(c)前記1種又は複数のリガンドを含む薬剤組成物を調製するステップと
を含む方法を提供する。
(a)上述のアッセイ法を実施するステップと、
(b)リガンド結合ドメインに結合することのできる1種又は複数のリガンドを同定するステップと、
(c)リガンド結合ドメインに結合することのできる前記1種又は複数のリガンドを修飾するステップと、
(d)上述のアッセイ法を実施するステップと、
(e)任意選択の、前記1種又は複数のリガンドを含む薬剤組成物を調製するステップと
を含む方法を提供する。
一般式1の化合物は、当業界で知られているどんな方法で調製してもよい。好都合な合成経路の概略を以下のスキーム1に示す。
(i)式7の化合物と式8の化合物とを反応させて、式9の化合物を生成するステップと、
(ii)前記式11の化合物を式12の化合物に変換するステップ、
(iii)前記式12の化合物と式13の化合物とを反応させて、式1aの化合物を生成するステップ
をさらに含むことが好ましい。
NMRとは核磁気共鳴分光法、r.t.とは室温、DMSOとはジメチルスルホキシドである。
化学薬品及び溶媒は、市販品を購入し、別段の記述がない限り、そのまま使用した。THF及びEt2Oは、N2中でナトリウム−ベンゾフェノンと共に加熱還流して乾燥させ、蒸留によって収集した。トルエンは、N2中、ナトリウム上で加熱還流して乾燥させた。CH2Cl2は、N2中、CaH2上で加熱還流して乾燥させた。使用したマイクロ波発生装置は、試験管にマイクロ波放射の焦点を合わせる、円形単式キャビティーデザインのCEM社製「Discover」モデルであった。TLC(薄層クロマトグラフィー)は、シリカゲルG60(0.25cm)でコートされたガラスプレートを使用して実施した。展開を行ったプレートを風乾し、UVランプ(254/365nm)下で分析した。別段の記述がない限り、無水MgSO4を有機溶液用の標準の乾燥剤として使用した。フラッシュカラムクロマトグラフィーは、Fluorochem社製シリカゲル(35〜70μm)を使用して実施した。融点(mp)は、Electrothermal社製9100毛細管融点装置によって測定し、補正は行わなかった。略語(dec)は、分解点を表す。1H−NMRスペクトルは、すべての場合において重水素化溶媒をロックとして、残りの溶媒を内部標準として使用しながら、Bruker Avance 300(300.1MHz)又はVarian Gemini 2000(300MHz)の各分光計で記録した。PENDANT配列を使用する13C−NMRスペクトルは、Bruker Avance 300(75.5MHz)分光計で記録した。他のすべての13C−スペクトルは、複合パルス1Hのデカップリングを使用しながら、Varian Gemini 2000(75.5MHz)分光計で記録した。結合定数(J)は、最も近い0.1Hzに対して値を付けた。以下の略語を使用した。すなわち、sは一重項、dは二重項、tは三重項、qは四重項、quは五重項、mは多重項、brはブロードである。成分の微量分析は、英国University of St.Andrews、Purdie Building、School of ChemistryのS. Williamson女史に依頼した。得られた結果は、計算値の0.4%の範囲内であった。エレクトロスプレー質量スペクトル(ESI)は、Waters社製2975 HPLCに連結したMicromass社製LCT質量分析計で記録した。分析RP−HPLCは、Dionex社製P580ポンプに連結したDionex社製ASI−100自動サンプル注入装置を使用して実施した。温度を25℃に保ったPhenomenex社製カラム(150×4.60mm、Synergi 4μhydro-RP80Å)を分析の目的で使用した。このHPLCユニットは、Chromeleonソフトウェアを使用して制御した。H2O/MeCN系(0.1%のCF3COOHを含む)を使用して、流速1mL/分で線形勾配溶離を実施した。クロマトグラムの積分によって純度を評価した(λ=254nm)。
化合物は、以前に記載されているように、サイクリン−CDKキナーゼアッセイ及びヒト腫瘍細胞系に対する細胞障害性アッセイ(72−h MTTアッセイ)で試験した[9]。結果を以下の表1にまとめて示す。
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Claims (34)
- 式1の化合物又は薬剤として許容されるその塩。
Xは、S、O、又はNHであり、
「a」は、単結合であり、或いは
「a」は二重結合であり、R3及びR4の一方、またR5及びR6の一方は不在であり、
R1はHであり、或いはそれぞれが1個又は複数のヘテロ原子を含んでいてもよく、R8及びR9から選択される1個又は複数の基によって置換されていてもよいアルキル基、シクロアルキル基、ヘテロアリール基、アラルキル基、CO−アルキル、SO2−アルキル、CO2R13、及びアリール基から選択され、
R2は、H、R8、又は1個又は複数のR8基によって置換されていてもよいアルキル基であり、
R3、R4、R5、及びR6は、H、R8、アルキル基、及びアルケニル基からそれぞれ独立に選択され、前記アルキル基及びアルケニル基は、1個又は複数のR8基によって置換されていてもよく、或いは
R3とR4、及び/又はR5とR6は、まとまって=Oを表し、
R7は、H、R8、NH(CH2)nR9、CO(CH2)nR9、NHCO(CH2)nR9、O(CH2)nR9、又はR8及びR9から選択される1個又は複数の基によってそれぞれが置換されていてもよいアルキル基若しくはフェニル基であり、
R8は、OR10、NR10R11、ハロゲン、CF3、NO2、COR10、CN、COOR10、CONR10R11、SO2R10、又はSO2NR10R11であり、
R9は、N、O、及びSから選択される1個又は複数のヘテロ原子を含んでいてもよく、1個又は複数のR8基によって置換されていてもよい飽和又は不飽和の5若しくは6員環状基であり、
R10、R11、R12、及びR13は、それぞれ独立にH又はヒドロカルビル基であり、
nは、0、1、2又は3である。] - XがSである、請求項1に記載の化合物。
- R10及びR11がそれぞれ独立にH又はアルキルであり、R13がアルキル又はアルケニルである、請求項1又は2に記載の化合物。
- R1がHであり、或いはCO2R13、C1〜C12アルキル基、C3〜C12シクロアルキル基、C6〜C12アリール基、C3〜12ヘテロアリール基、(C1〜C12アルキル)−(C6〜C12アリール)基、SO2−(C6〜C12アリール)、及びCO−(C6〜C12アリール)から選択され、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、及びアリールの各基は、N、O、又はSから選択される1個、2個、又は3個のヘテロ原子を含んでいてもよく、またR8及びR9から選択される1個、2個、又は3個の基によって置換されていてもよく、
R2が、H、R8、又は1個又は複数のR8基によって置換されていてもよいC1〜C3アルキル基であり、
R3、R4、R5、及びR6が、H、R8、1個又は複数のR8基によって置換されていてもよいC1〜C3アルキル基、及び1個又は複数のR8基によって置換されていてもよいC2〜C3アルケニル基からそれぞれ独立に選択され、
R7が、H、R8、フェニル、NH(CH2)nR9、CO(CH2)nR9、NHCO(CH2)nR9、O(CH2)nR9、又はR8及びR9から選択される1個又は複数の基によって置換されていてもよいC1〜C6アルキル基である、請求項1から3のいずれかに記載の化合物。 - R1がHであり、或いはR8及びR9から選択される1個又は複数の置換基によってそれぞれが置換されていてもよいフェニル、ピリジン−2−イル、ピリジン−3−イル、CO−フェニル、CH2−フェニル、SO2−フェニル、CO2−アルキル、及びCO2−アルケニルから選択され、
R2、R3、R4、R5、及びR6が、それぞれ独立に、H、又は1個又は複数のヒドロキシ基によって置換されていてもよいC1〜3アルキルであり、
R7が、C1〜6アルキル又はR8であり、
R8が、OH、OMe、OEt、OiPr、NH2、NHMe、NMe2、NHEt、NHiPr、CF3、F、Cl、Br、I、NO2、COMe、COEt、COiPr、CN、COOH、COOMe、CONH2、CONHMe、CONMe2、SO2Me、又はSO2NH2である、請求項1から4のいずれかに記載の化合物。 - R8が、OH、OMe、OEt、OiPr、NH2、NHMe、NMe2、NHEt、NHiPr、CF3、又はNO2であり、R9がモルホリノである、請求項1から5のいずれかに記載の化合物。
- R1がHであり、或いはNO2、CF3、OH、モルホリノ、及びNMe2から選択される1個又は複数の置換基によってそれぞれが置換されていてもよいフェニル基、CO−フェニル、SO2−フェニル、CH2−フェニル、及びCO2−CH2CH2CH=CHから選択され、
R2がHであり、
R3、R4、R5、及びR6が、H、CH3、CH2OH、及びCH2CH2OHからそれぞれ独立に選択され、
R7が、CH3、NH2、NHCH3、OCH3、及びOCH2CH3から選択される、請求項1から6のいずれかに記載の化合物。 - R1がHであり、或いはNO2、CF3、OH、モルホリノ、及びNMe2から選択される置換基によって3位又は4位が置換されていてもよいフェニル基であり、或いはR1は、CO−フェニル、CH2−フェニル、SO2−フェニル、又はCO2−CH2CH2CH=CHであり、
R2がHであり、
R3、R4、R5、及びR6がすべてHであり、
R7がNH2又はCH3である、請求項1から7のいずれかに記載の化合物。 - (2−メチル−4,5−ジヒドロ−チアゾロ[4,5−h]キナゾリン−8−イル)−(3−ニトロ−フェニル)−アミン;
(2−メチル−4,5−ジヒドロ−チアゾロ[4,5−h]キナゾリン−8−イル)−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−アミン;
3−(2−メチル−4,5−ジヒドロ−チアゾロ[4,5−h]キナゾリン−8−イルアミノ)−フェノール;
(2−メチル−4,5−ジヒドロ−チアゾロ[4,5−h]キナゾリン−8−イル)−(4−モルホリン−4−イル−フェニル)−アミン;
4−(2−メチル−4,5−ジヒドロ−チアゾロ[4,5−h]キナゾリン−8−イルアミノ)−フェノール;
N,N−ジメチル−N’−(2−メチル−4,5−ジヒドロ−チアゾロ[4,5−h]キナゾリン−8−イル)−ベンゼン−1,4 ジアミン;
(6−クロロ−ピリジン−3−イル)−(2−メチル−4,5−ジヒドロ−チアゾロ[4,5−h]キナゾリン−8−イル)−アミン;
(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−(2−メチル−4,5−ジヒドロ−チアゾロ[4,5−h]キナゾリン−8−イル)−アミン;
メチル−(2−メチル−4,5−ジヒドロ−チアゾロ[4,5−h]キナゾリン−8−イル)−(3−ニトロ−フェニル)−アミン;
メチル−(2−メチル−チアゾロ[4,5−h]キナゾリン−8−イル)−(3−ニトロ−フェニル)−アミン;
(2−メチル−4,5−ジヒドロ−チアゾロ[4,5−h]キナゾリン−8−イル)−フェニル−アミン;
(2−メチル−チアゾロ[4,5−h]キナゾリン−8−イル)−フェニル−アミン;
N8−フェニル−4,5−ジヒドロ−チアゾロ[4,5−h]キナゾリン−2,8−ジアミン;
N8−(3−ニトロ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−チアゾロ[4,5−h]キナゾリン−2,8−ジアミン;
2−メチル−4,5−ジヒドロ−チアゾロ[4,5−h]キナゾリン−8−イルアミン;
N−(2−メチル−4,5−ジヒドロ−チアゾロ[4,5−h]キナゾリン−8−イル)−ベンズアミド;
ベンジル−(2−メチル−4,5−ジヒドロ−チアゾロ[4,5−h]キナゾリン−8−イル)−アミン;
(2−メチル−4,5−ジヒドロ−チアゾロ[4,5−h]キナゾリン−8−イル)−カルバミン酸ブテ−3−エニル(but-3-enyl)エステル;及び
N−(2−メチル−4,5−ジヒドロ−チアゾロ[4,5−h]キナゾリン−8−イル)−ベンゼンスルホンアミド
から選択される、請求項1から8のいずれかに記載の化合物。 - (2−メチル−4,5−ジヒドロ−チアゾロ[4,5−h]キナゾリン−8−イル)−(3−ニトロ−フェニル)−アミン;
(2−メチル−4,5−ジヒドロ−チアゾロ[4,5−h]キナゾリン−8−イル)−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−アミン;
3−(2−メチル−4,5−ジヒドロ−チアゾロ[4,5−h]キナゾリン−8−イルアミノ)−フェノール;
(2−メチル−4,5−ジヒドロ−チアゾロ[4,5−h]キナゾリン−8−イル)−(4−モルホリン−4−イル−フェニル)−アミン;
4−(2−メチル−4,5−ジヒドロ−チアゾロ[4,5−h]キナゾリン−8−イルアミノ)−フェノール;
N,N−ジメチル−N’−(2−メチル−4,5−ジヒドロ−チアゾロ[4,5−h]キナゾリン−8−イル)−ベンゼン−1,4−ジアミン;
(2−メチル−4,5−ジヒドロ−チアゾロ[4,5−h]キナゾリン−8−イル)−(4−モルホリン−4−イル−フェニル)−アミン;
(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−(2−メチル−4,5−ジヒドロ−チアゾロ[4,5−h]キナゾリン−8−イル)−アミン;
(6−クロロ−ピリジン−3−イル)−(2−メチル−4,5−ジヒドロ−チアゾロ[4,5−h]キナゾリン−8−イル)−アミン;
メチル−(2−メチル−4,5−ジヒドロ−チアゾロ[4,5−h]キナゾリン−8−イル)−(3−ニトロ−フェニル)−アミン;
(2−メチル−4,5−ジヒドロ−チアゾロ[4,5−h]キナゾリン−8−イル)−フェニル−アミン;
(2−メチル−チアゾロ[4,5−h]キナゾリン−8−イル)−フェニル−アミン;
N8−フェニル−4,5−ジヒドロ−チアゾロ[4,5−h]キナゾリン−2,8−ジアミン;及び
N8−(3−ニトロ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−チアゾロ[4,5−h]キナゾリン−2,8−ジアミン
から選択される、請求項1から9のいずれか一項に記載の化合物。 - 請求項1から10のいずれか一項に記載の化合物を薬剤として許容される希釈剤、賦形剤、又は担体と混合したものを含む薬剤組成物。
- 増殖性障害を治療する医薬の製造における請求項1から10のいずれか一項に記載の化合物の使用。
- 増殖性障害が癌又は白血病である、請求項12に記載の使用。
- 増殖性障害が、糸球体腎炎、リウマチ様関節炎、乾癬、慢性閉塞性肺障害である、請求項12に記載の使用。
- ウイルス障害を治療する医薬の製造における請求項1から10のいずれか一項に記載の化合物の使用。
- ウイルス障害が、ヒトサイトメガロウイルス(HCMV)、単純ヘルペスウイルス1型(HSV−1)、ヒト免疫不全ウイルス1型(HIV−1)、及び水痘帯状疱疹ウイルス(VZV)から選択される、請求項15に記載の使用。
- CNS障害を治療する医薬の製造における請求項1から10のいずれか一項に記載の使用。
- CNS障害が、アルツハイマー病又は双極性障害である、請求項17に記載の使用。
- 脱毛症を治療する医薬の製造における請求項1から10のいずれか一項に記載の化合物の使用。
- 脳卒中を治療するための医薬の製造における請求項1から10のいずれか一項に記載の使用。
- 式1の化合物を、少なくとも1種のPLK酵素の阻害に十分な量で投与する、請求項12から20のいずれか一項に記載の使用。
- PLK酵素がPLK1である、請求項21に記載の使用。
- 式1の化合物を、少なくとも1種のCDK酵素の阻害に十分な量で投与する、請求項12から20のいずれか一項に記載の使用。
- CDK酵素が、CDK1、CDK2、CDK3、CDK4、CDK6、CDK7、CDK8、及び/又はCDK9である、請求項23に記載の使用。
- 式1の化合物を、オーロラキナーゼの阻害に十分な量で投与する、請求項12から20のいずれか一項に記載の使用。
- 糖尿病を治療する医薬の製造における請求項1から10のいずれか一項に記載の化合物の使用。
- 糖尿病がII型糖尿病である、請求項26に記載の使用。
- 式1の化合物を、GSKの阻害に十分な量で投与する、請求項26又は27のいずれか一項に記載の使用。
- 式Iの化合物を、GSK3βの阻害に十分な量で投与する、請求項26に記載の使用。
- 請求項1で定義した式1の化合物の調製方法であって、
(i)式7の化合物と式8の化合物とを反応させて、式9の化合物を生成するステップと、
-
(ii)前記式11の化合物を式12の化合物に変換するステップ、
(iii)前記式12の化合物と式13の化合物とを反応させて、式1aの化合物を生成するステップ
をさらに含む、請求項30に記載の方法。 - 前記式1aの化合物を酸化させて、式14の化合物を生成するステップをさらに含む、請求項31に記載の方法。
- サイクリン依存性キナーゼ、オーロラキナーゼ、GSK、及びPLK酵素のうちの1種又は複数を阻害することのできる更なる候補化合物を同定するアッセイにおける請求項1から10のいずれか一項に記載の化合物の使用。
- 前記アッセイが競合結合アッセイである、請求項33に記載の使用。
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