JPH09508126A - 上皮増殖因子受容体ファミリーのチロシンキナーゼを阻害することができる三環式化合物 - Google Patents

上皮増殖因子受容体ファミリーのチロシンキナーゼを阻害することができる三環式化合物

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JPH09508126A JP7519721A JP51972195A JPH09508126A JP H09508126 A JPH09508126 A JP H09508126A JP 7519721 A JP7519721 A JP 7519721A JP 51972195 A JP51972195 A JP 51972195A JP H09508126 A JPH09508126 A JP H09508126A
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Abstract

(57)【要約】 式（Ｉ） の上皮増殖因子阻害剤。上記式において、(１)ＹおよびＺは、両方Ｃ（炭素）であるかまたは両方Ｎであるかまたは一方はＮでありそして他方はＣであり（この場合においては、環構造は線状に縮合した6,6(５または６)三環である）、または(２)ＹおよびＺの一方はＣ＝Ｃ、Ｃ＝ＮでありそしてＹまたはＺの他方は２個の芳香族環の間の単なる単一結合であり(この場合においては、環構造は、非線状の6,6(５または６)三環である)または(３)ＹおよびＺの一方はＮ、ＯまたはＳでありそしてＹまたはＺの他方は２個の芳香族環の間の単なる単一結合であり（この場合においては、環構造は縮合した6,5(５または６)三環である）；Ａ、Ｂ、ＤおよびＥは、すべてが炭素であることができ、またはこれらの２個までが窒素であることができそして残りの原子が炭素でなければならず、またはＡ−Ｅにおける何れかの２個の隣接した位置が単一の異種原子Ｎ、ＯまたはＳであって５員の縮合環を形成することができ(この場合においては、２個の残りの原子の一方は炭素でなければならずそして他方は炭素または窒素であることができる)、Ｘは、Ｏ、Ｓ、NHまたはNR9であり、R9は低級アルキル、OH、NH2、低級アルコキシまたは低級モノアルキルアミノであり、ｍ＝０〜３であり、そしてArは、フェニル、チエニル、フラニル、ピロリル、ピリジル、ピリミジル、イミダゾリル、ピラジニル、オキサゾリル、チアゾリル、ナフチル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、インドリル、キノリニル、イソキノリニルおよびキナゾリニルである。

Description

【発明の詳細な説明】 上皮増殖因子受容体ファミリーのチロシンキナーゼ を阻害することができる三環式化合物技術分野 本発明は、上皮増殖因子受容体および関連する受容体、特に、これらの受容体 のチロシンキナーゼ酵素活性を阻害する三環式のヘテロ芳香族化合物に関するも のである。背景技術 癌は、一般に、細胞内シグナル伝達系またはシグナル変換（transduction）機 構の疾患である。細胞は、細胞に対して増殖するかまたは増殖しないかを指令す る多くの細胞外の源からの指令を受け取る。シグナル変換系の目的は、これらの および他のシグナルを細胞表面において受け取り、これらのシグナルを細胞内に 伝達し、そしてそれから、これらのシグナルを、核、細胞骨格および輸送および 蛋白質合成工場(machinery)に通過させることである。癌のもっとも普通の原因 は、突然変異された場合のこれらの蛋白質におけるまたは生産過剰または生産不 足であるような細胞内の蛋白質の量の調節における一連の欠損である。もっとも しばしば、細胞内には、増殖シグナルが実際に存在しない場合に、細胞核がこの 増殖シグナルを受け取る構成状態を生ずる重要な障害(lesion)がある。これは、 種々な機構によって起こることができる。時には、細胞は、増殖因子がない場合 に、それ自体の受容体に対する真正な増殖因子を生産すること、いわゆる自己分 泌ループ機構を開始することができる。普通チロシンキナーゼによって細胞内に シグナルを伝達する細胞表面受容体に対する突然変異は、リガンドの不存在下に おいてキナー ゼの活性化を招きそして本当にその中にないシグナルを通過させることができる 。また、多くの表面キナーゼは、細胞表面において過剰発現して弱いシグナルに 対して不相応な強い応答を生ずることができる。細胞の内側においては、突然変 異または過剰発現が細胞内における同じ偽性シグナル発生を招くことのできる多 くのレベルがありそして癌にかかわる多くの他の種類のシグナル伝達欠損がある 。本発明は、記載した３つの機構で助長されそして上皮増殖因子受容体チロシン キナーゼファミリー（EGFR）の細胞表面受容体が関係する癌に言及する。このフ ァミリーは、EGF受容体(Erb-B1としても知られている)、Erb-B2受容体およびそ の構成的に活性な腫瘍蛋白質複合体Neu、Erb-B3受容体およびErb-B4受容体から なる。さらに、EGFファミリーの受容体のメンバー由来の生物学プロセスも、ま た以下に記載する本発明の化合物によって処理することができる。 EGFRは、その２種のもっとも重要なリガンドとして、上皮増殖因子（EGF）お よび形質転換増殖因子アルファ（TGFα）を有している。この受容体は、成人の ヒトにおいては低い機能のみを有しているように思われるが、明らかにすべての 癌の大部分、特に大腸癌および乳癌の疾患プロセスに関係している。密接に関連 したErb-B2、Erb-B3およびErb-B4受容体は、主なリガンドとして、Heregulinsの ファミリーを有しておりそして受容体の過剰発現および突然変異は、明らかに、 予後の良くない乳癌における主な危険因子として証明されている。さらに、この 受容体のファミリーのメンバーの４種は、すべて、ファミリーの他のメンバーと ヘテロ二量体のシグナル伝達複合体を形成することができるということおよびも しファミリーの１種より多くのメンバーが悪性度において過剰発現されている場 合 は、相乗形質転換能を生ずることができるということが証明されている。１種よ り多くのファミリーメンバーの過剰発現は、ヒトの悪性度において比較的普通で あることが証明されている。 増殖性の皮膚疾患である乾癬は、現在良好な治療方法はない。この乾癬は、し ばしば、非常に重大な副作用を有しそして使用される毒性の制限された投与量に おいて非常に有効でないメトトレキセートのような抗癌剤により処理されている 。TGFαを過剰発現するトランスジェニックマウスの50％が乾癬を発生するので 、TGFαは乾癬において過剰生産される主な増殖因子であると信じられる。これ は、EGFRシグナル伝達の良好な阻害剤は、必ずしも必要ではないが好ましくは局 所投与によって、抗乾癬剤として使用することができるということを示唆する。 EGFは、尿細管細胞に対する強力な分裂促進剤（mitogen）である。初期の段階 のストレプトゾイシン−誘発糖尿病のマウスにおいて、EGF尿排泄およびEGF mRN Aの４倍の増加がみられた。さらに、増殖性糸球体腎炎の患者において、EGFRの 増加した発現がみられた（Roychaudhury等、Pathology 1993，25，327）。本発 明の化合物は、増殖性糸球体腎炎および糖尿病−誘発腎疾患の治療に有用である 。 患者の慢性膵炎が、EGFRおよびTGFαの発現における大なる増加と相互関係が あることが報告されている（Korc等、Gut 1994，35，1468）。膵臓の頭部の膨大 によって代表される厳しい形態の疾患を示す患者においては、また、erb-B2受容 体が過剰発現されることが証明されている(Friess等、Ann．Surg．1994，220，1 83)。本発明の化合物は膵炎の治療に有用であることが証明された。 未分化胚芽細胞成熟、子宮の子宮内膜に対する未分化胚芽細胞の 移植および他の移植周囲の事象のプロセスにおいて、子宮の組織は、EGFおよびT GFαを生産し（Taga Nippon Sanka Fujinka Gakkai Zasshi 1992，44，939）、E GFRの上昇したレベルを有し(Brown等、Endocrinology 1989，124，2882)そして 停止ではなくて発育中の未分化胚芽細胞の接近によってヘパリン−結合EGFを生 産することを誘発する（Das等、Development 1994，120，1071）。未分化胚芽細 胞は、全く高いレベルのTGFαおよびEGFR発現を有している（Adamson Mol．Repr od．Dev．1990，27，16）。体中のEGF分泌の主たる部位である顎下腺の外科的除 去および抗−EGFRモノクローナル抗体による処理は、首尾よい未分化胚芽細胞移 植を減少することによってマウスにおける受精率を非常に減少する（Tsutsumi等 、J．Endocrinology 1993，138，437）。それ故に、本発明の化合物は、有用な 避妊性を有することが証明された。 1992年５月14日に公開されたPCT特許出願NO.WO92／07844および1992年９月３ 日に公開されたWO92／14716は、癌の治療における化学療法剤の増強剤として2,4 −ジアミノキナゾリンを記載している。 1992年11月26日に公開されたPCT公開特許出願No.WO92／20642は、EGFおよび（ または）PDGF受容体チロシンキナーゼを阻害するビスモノ−および二環式アリー ルおよびヘテロアリール化合物を開示している。 本発明の目的は、三環式ピリミジン誘導体、特に縮合した複素環式ピリミジン 誘導体の有効量を利用して上皮増殖因子の分裂促進作用を阻害せんとするもので ある。 本発明の他の目的は、EGF、Erb-B2およびErb-B4受容体チロシン キナーゼの阻害剤としての三環式ピリミジン誘導体、特に縮合した複素環式ピリ ミジン誘導体を開示せんとするものである。 さらに、本発明の他の目的は、低投与量においてEGF−誘発分裂促進の阻害剤 として有用である三環式ピリミジン誘導体、特に縮合した複素環式ピリミジン誘 導体を開示せんとするものである。それ故に、本発明の他の目的は、非常に低い 細胞毒性を有する化合物を提供せんとするものである。 本発明の他の目的は、腫瘍、特に分裂誘発が非常にEGFRファミリーメンバーで 助長される乳癌を抑制するのに有用である三環式ピリミジン誘導体、特に縮合し た複素環式ピリミジン誘導体を開示せんとするものである。 本発明の他の目的は、EGF−誘発応答の阻害剤としての常習的な療法として利 用される三環式ピリミジン誘導体、特に縮合した複素環式ピリミジン誘導体を開 示せんとするものである。 本発明の他の目的は、限定するものではないが、関節炎における滑膜パンヌス 浸潤、血管の再狭窄および脈管形成を包含する増殖性過剰増殖疾患に対する治療 剤としての利用性を有する三環式ピリミジン誘導体、特に縮合した複素環式ピリ ミジン誘導体を開示せんとするものである。さらに追加的な利用性は、膵炎およ び腎疾患ならびに避妊に対する利用である。発明の要約 次式の化合物またはその医薬的に許容し得る塩または水和物の有効な阻害量で 処理を必要とする哺乳動物を処理することによって上皮増殖因子を阻害する方法 を開示する。 上記式において、 (１)ＹおよびＺは、両方Ｃ（炭素）であるかまたは両方Ｎであるかまたは一方 はＮでありそして他方はＣであり（この場合においては、環構造は線状に縮合し た6,6,（５または６）三環である）、または(２)ＹおよびＺの一方はＣ＝Ｃ、Ｃ ＝ＮでありそしてＹまたはＺの他方は２個の芳香族環の間の単なる単一結合であ り（この場合においては、環構造は非線状の6,6,（５または６）三環である）ま たは(３)ＹおよびＺの一方はＮ、ＯまたはＳでありそしてＹまたはＺの他方は２ 個の芳香族環の間の単なる単一結合であり（この場合においては、環構造は縮合 した6,5,（５または６）三環である）； Ａ、Ｂ、ＤおよびＥは、すべてが炭素であることができ、またはこれらの２個 までが窒素であることができそして残りの原子が炭素でなければならず、または Ａ−Ｅにおける何れかの２個の隣接した位置が単一の異種原子Ｎ、ＯまたはＳで あって５員の縮合環を形成することができ（この場合においては２個の残りの原 子の一方は炭素でなければならずそして他方は炭素または窒素であることができ る）（ＡおよびＢが一緒になっておりそしてＤおよびＥが別々になっており、す べてが３個の窒素原子である場合は除く）； Ｘは、Ｏ、Ｓ、NHまたはNR9（式中、R9は、低級アルキル(炭素原子１〜４個) 、OH、NH2、低級アルコキシ(炭素原子１〜４個)また は低級モノアルキルアミノ（炭素原子１〜４個）である）であり； R1は、Ｈまたは低級アルキルであり； ｎは、０、１または２であり； ｎ＝２である場合は、R1は、独立して両方の連結炭素原子上のＨまたは低級ア ルキルであることができそして両方のリンカー上のＲおよびＳ立体中心をも包含 し； R2は、低級アルキル（炭素原子１〜４個）、シクロアルキル（炭素原子３〜８ 個）、低級アルコキシ（炭素原子１〜４個）、シクロアルコキシ（炭素原子３〜 ８個）、ニトロ、ハロゲン、低級パーフルオロアルキル（炭素原子１〜４個）、 ヒドロキシ、低級アシルオキシ(炭素原子１〜４個；-O-C(O)-R)、アミノ、低級 モノまたはジアルキルアミノ（炭素原子１〜４個）、低級モノまたはジシクロア ルキルアミノ（炭素原子３〜８個）、ヒドロキシメチル、低級アシル（炭素原子 １〜４個；-C(O)R）、シアノ、低級チオアルキル（炭素原子１〜４個）、低級ス ルフィニルアルキル(炭素原子１〜４個)、低級スルホニルアルキル（炭素原子１ 〜４個）、チオシクロアルキル（炭素原子３〜８個）、スルフィニルシクロアル キル（炭素原子３〜８個）、スルホニルシクロアルキル（炭素原子３〜８個）、 メルカプト、低級アルコキシカルボニル（炭素原子１〜４個）、シクロアルコキ シカルボニル(炭素原子３〜８個)、低級アルケニル(炭素原子２〜４個)、シクロ アルケニル（炭素原子４〜８個）、低級アルキニル（炭素原子２〜４個）であり または２個のR2は一緒になって５〜７員の炭素環式環を形成していてもよく； ｍは０〜３であり、Arは、フェニル、チエニル、フラニル、ピロリル、ピリジ ル、ピリミジル、イミダゾイル、ピラジニル、オキサ ゾリル、チアゾリル、ナフチル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、インドリル 、キノリニル、イソキノリニルおよびキナゾリニルであり； R3、R4、R5およびR6は、独立して、存在しないかまたはＨ、低級アルキル（炭 素原子１〜４個）、シクロアルキル（炭素原子３〜８個）、低級アルコキシ(炭 素原子１〜４個)、シクロアルコキシ(炭素原子３〜８個)、ヒドロキシ、低級ア シルオキシ（炭素原子１〜４個）、アミノ、低級モノまたはジアルキルアミノ（ 炭素原子１〜４個）、低級モノまたはジシクロアルキルアミノ（炭素原子３〜８ 個）、低級アルキル（炭素原子１〜４個）、またはシクロアルキル（炭素原子３ 〜８個）、カルボネート（-OC(O)OR）（Ｒは１〜４個の炭素原子のアルキルまた は３〜８個の炭素原子のシクロアルキルである）； またはウレイドまたはチオウレイドまたはＮ−またはＯ−結合したウレタン（ これらの何れも、場合によっては、モノ−またはジ−低級アルキル（炭素原子１ 〜４個）またはシクロアルキル（炭素原子３〜８個）によって置換されていても よい）； 低級チオアルキル(炭素原子１〜４個)、チオシクロアルキル(炭素原子３〜８ 個)、メルカプト、低級アルケニル（炭素原子２〜４個）、ヒドラジノ、Ｎ−お よび（または）N′−モノ−またはジ−低級アルキルヒドラジノ(炭素原子１〜４ 個)、低級アシルアミノ(炭素原子１〜４個)、ヒドロキシルアミノ、Ｎ−および （または）Ｏ−モノ−またはジ−低級アルキルヒドロキシルアミノ（炭素原子１ 〜４個）であり、または隣接炭素原子上の何れかの２個の置換分は一緒になって メチレン−、エチレン−またはプロピレンジオキシで あってもよく、または一緒になって縮合ピロリジン、テトラヒドロフラニル、ピ ペリジニル、ピペラジニル、モルホリノまたはチオモルホリノ環を形成していて もよく； R7およびR8は、独立して、適当である場合は、電子のローンペア、Ｈまたは低 級アルキルであることができ； このような部分を含有するR3〜R8における何れかの置換分上の何れかの低級ア ルキル基置換分は、場合によっては、１個または２個以上のヒドロキシ、アミノ 、低級モノアルキルアミノ、低級ジアルキルアミノ、Ｎ−ピロリジル、Ｎ−ピペ リジニル、Ｎ−ピリジニウム、Ｎ−モルホリノ、Ｎ−チオモルホリノまたはＮ− ピペラジノ基で置換されていてもよく； もしＡ〜Ｅの１個または２個がＮである場合は、R3〜R6の何れかがＮ原子の１ 個に隣接したＣ原子上にあるときは、置換分はOHまたはSHであることができず； そして R10は、Ｈまたは低級アルキル(炭素原子１〜４個)、アミノまたは低級モノ− またはジアルキルアミノ(炭素原子１〜４個)であり； 置換分R1、R2、R3またはR4の何れかがキラル中心を含有する場合、またはR1が 連結原子上にキラル中心を生ずる場合においては、分離された状態およびラセミ 体および（または）ジアステレオ異性体混合物としてのすべての立体異性体を包 含する。 本発明は、 Ａ−Ｅを含有する環が芳香族性であるという条件で； そしてＡおよびＢが一緒になりそしてＥが窒素である場合、そしてＹもＺも異 種原子でない場合そしてＸ＝NH、そしてｎ＝１、そしてR1＝ＨそしてAr＝Phであ る場合は、イミダゾール窒素原子の１個 はローンペアまたは水素以外のR3〜R6基からの置換分を有していなければならな いという条件で； そしてＡ−Ｅが炭素でありそしてＹが単一結合であり、そしてＺが硫黄であり 、そしてＸ＝NHでありそしてｎ＝０である場合は、Arは未置換のフェニル、未置 換または置換されたピリジルまたは未置換または置換されたピリミジルであるこ とはできないという条件で、化合物それ自体に関するものである。 好ましくは、化合物は、追加的な条件： Ａ−Ｅが炭素である場合は、R3〜R6の少なくとも１個が水素でないということ を除いて、ＹおよびＺは両方炭素であることはできないかまたは一方がエチリデ ンでありそして他方が単一結合であるという条件；および Ａ−Ｅが炭素である場合は、ＹおよびＺの一方は水素で置換された窒素である ことはできずそして他方は単一結合であるという条件； を有す。 図面の簡単な説明 図１は、A431ヒト類表皮癌におけるEGF受容体自己リン酸化に対する実施例１ の化合物の作用であり； 図２は、A431ヒト類表皮癌におけるEGF受容体自己リン酸化に対する実施例６ および17の化合物の作用であり； 図３は、A431ヒト類表皮癌におけるEGF受容体自己リン酸化に対する実施例８ の化合物の作用であり； 図４は、A431ヒト類表皮癌におけるEGF受容体自己リン酸化に対する実施例10 の化合物の作用であり； 図５は、A431ヒト類表皮癌におけるEGF受容体自己リン酸化に対する実施例15 の化合物の作用であり； 図６は、A431ヒト類表皮癌におけるEGF受容体自己リン酸化に対する実施例25 の化合物の作用であり； 図７は、A431ヒト類表皮癌におけるEGF受容体自己リン酸化に対する実施例28 の化合物の作用であり； 図８は、A431ヒト類表皮癌におけるEGF受容体自己リン酸化に対する実施例29 の化合物の作用であり；そして 図９は、MDA-MB-468ヒト乳癌の軟寒天クローン形成に対する実施例６および17 の化合物の作用である。好適な実施化の説明 本明細書において使用される命名法およびナンバーリング 命名法 ピリミジン環に直接縮合したベンゼン環を含有する三環は、すべて、 ミナゾリン誘導体として命名した。インドールまたはベンゾチオフェンのような 二環式核またはピリドチオフェンのような２つの分離した単環式複素環に縮合し た他の三環は、すべてピリミジン誘導体として命名した。このような場合におい て、与えられた第一の環は、常にピリミジン環に対して末端の環である。 環縮合位置番号 キナゾリン誘導体に対しては、キナゾリン核は、 Ｎ１−Ｃ２結合(ａ)および３つの可能な環縮合位置（ｆ、ｇおよびｈ）を使用し て時計の針と反対の方向に文字番号をつける。Ｃ環は、そのもっとも高い原子量 の異種原子から１−５／６の数字番号をつけるそして環縮合数字番号は、はじめ にキナゾリン文字番号の時計の針と反対の方向の流れを満足する橋末端原子の数 字番号によって決定される。 ３つの縮合したヘテロ芳香族環を有する系に対しては、ピリミジン環(Ａ)は、 常にこれらの系の基礎として選定されそして時計の針の方向の文字番号において Ｂ−環にｄ−縮合している。中心のＢ−環は、異種原子から出発してそしてはじ めにＢ／Ｃ環合流部そしてそれからＢ／Ａ環合流部を経て流れるように１−５／ ６の数字番号をつける。それは、異種原子が底部にある場合は時計の針の方向と 同じ方向にまたは異種原子が頂部にある場合は時計の針の方向と反対の方向に（ 上述したように）数字番号をつけることができる、そして環縮合数字番号は、は じめにピリミジンの文字番号の時計の針の方向の流れを満足する橋末端原子数字 番号によって決定される。Ｃ−環は、もっとも高い優先の異種原子から低い優先 の異種原子（存在する場合）に向かって1′−5′／6′の数字番号をつけ、そし て他の異種原子が存在しない場合は、環合流部に対してもっとも低い数字番号を 与える方向で数字番号をつける。はじめのＣ−環縮合数字は、Ｂ−環数字番号系 のもっとも低い数字番号を有する橋末端原子の数字である。第一の括弧〔〕内に おいては、Ｂ／Ｃ橋末端原子のＣ−環の数字が与えられ次いでコロンの後に同じ 原子に対するＢ−環の数字を与えられる。第二の括弧〔〕は、Ａ／Ｂ−橋末端原 子に対するＢ−環の数字次いでダッシュの後にＡ−環文字番号系の共 有結合を含有する。すなわち、上記の例は、〔5′,4′：2,3〕〔5,6-d〕三環式 系を示す。 置換分ナンバーリング すべての実施例において、ピリミジンＡ環の底部窒素 を１として数字番号をつけそしてそれからすべての非橋末端原子を、肉太数字に より6,6,6−系に対して上述したように、連続的に上記点から時計の針の方向と 反対の方向に数えた。 １．本発明の好ましい形態は、ｎ＝０であり、Ａ−Ｅ、ＹおよびＺが炭素であ り、Ｘ＝NHであり、Arが場合によっては置換されていてもよいベンゼン環であり そしてR5〜R8が水素である化合物である。適当な環構造は、 である。 ２．本発明の他の好ましい形態は、ｎ＝０または１であり、ＡおよびＢまたは ＤおよびＥの一方が一緒になって酸素でありそして残りの対がＹおよびＺととも に両方炭素であり、Ｘ＝NHであり、Arが場合によっては置換されていてもよいベ ンゼン環でありそしてR5〜R8が水素または適当である場合は電子のローンペアで ある化合物である。適当な環構造は、 である。 ３．本発明の他の好ましい形態は、ｎ＝０または１であり、Ａお よびＢまたはＤおよびＥの一方が一緒になって硫黄でありそして残りの対がＹお よびＺとともに両方炭素であり、Ｘ＝NHであり、Arが場合によっては置換されて いてもよいベンゼン環でありそしてR5〜R8が水素または適当である場合は電子の ローンペアである化合物である。 ４．本発明の他の好ましい形態は、ｎ＝０または１であり、ＡおよびＢまたは ＤおよびＥの一方が一緒になって窒素でありそして残りの対がＹおよびＺととも に両方炭素であり、Ｘ＝NHであり、Arが場合によっては置換されていてもよいベ ンゼン環でありそしてR5〜R8が水素または窒素上にある場合は場合によっては低 級アルキルである化合物である。適当な環構造は、 である。 ５．本発明の他の好ましい形態は、ｎ＝０または１であり、ＡおよびＢが一緒 になって酸素でありそしてＥが窒素でありまたはＤおよびＥが一緒になって酸素 でありそしてＡが窒素であり、ＹおよびＺが両方炭素であり、Ｘ＝NHであり、Ar が場合によっては置換されていてもよいベンゼン環でありそしてR5〜R8が水素ま たは適当である場合は電子のローンペアである化合物である。 ６．本発明の他の好ましい形態は、ｎ＝０または１であり、ＡおよびＢが一緒 になって硫黄でありそしてＥが窒素でありまたはＤおよびＥが一緒になって硫黄 でありそしてＡが窒素であり、ＹおよびＺが両方炭素であり、Ｘ＝NHであり、Ar が場合によっては置換され ていてもよいベンゼン環でありそしてR5〜R8が水素または適当である場合は電子 のローンペアである化合物である。適当な環構造は、 である。 ７．本発明の他の好ましい形態は、ｎ＝０または１であり、ＡおよびＢが一緒 になっておりそしてＥが窒素であり、ＹおよびＺが両方炭素であり、Ｘ＝NHであ り、Arが場合によっては置換されていてもよいベンゼン環でありそしてR5〜R8が 水素または窒素上にある場合は場合によっては低級アルキルまたは適当である場 合は電子のローンペアである化合物である。 ８．本発明の他の好ましい形態は、ｎ＝０または１であり、ＡおよびＢが一緒 になって酸素でありそしてＤが窒素でありまたはＤおよびＥが一緒になって酸素 でありそしてＢが窒素であり、ＹおよびＺが両方炭素であり、Ｘ＝NHであり、Ar が場合によっては置換されていてもよいベンゼン環でありそしてR5〜R8が水素、 低級アルキルまたは適当である場合は電子のローンペアである化合物である。 ９．本発明の他の好ましい形態は、ｎ＝０または１であり、ＡおよびＢが一緒 になって硫黄でありそしてＤが窒素でありまたはＤおよびＥが一緒になって硫黄 でありそしてＢが窒素であり、ＹおよびＺが両方炭素であり、Ｘ＝NHであり、Ar が場合によっては置換されていてもよいベンゼン環でありそしてR5〜R8が水素、 低級アルキルまたは適当である場合は電子のローンペアである化合物である。 10．本発明の他の好ましい形態は、ｎ＝０または１であり、Ａお よびＢが一緒になっておりそしてＤが窒素でありまたはＤおよびＥが一緒になっ ておりそしてＢが窒素であり、ＹおよびＺが両方炭素であり、Ｘ＝NHであり、Ar が場合によっては置換されていてもよいベンゼン環でありそしてR5〜R8が水素、 低級アルキルまたは適当である場合は電子のローンペアである化合物である。適 当な環構造は、 である。 11．本発明の他の好ましい形態は、ｎ＝０であり、ＡおよびＢが一緒になって おりそしてＤおよびＥが別々になっていて窒素であり、ＹおよびＺが両方炭素で あり、Ｘ＝NHであり、Arが場合によっては置換されていてもよいベンゼン環であ りそしてR5〜R8が水素または窒素上にある場合は場合によっては低級アルキルま たは適当である場合は電子のローンペアである化合物である。 12．本発明の他の好ましい形態は、ｎ＝０または１であり、Ａ、Ｂ、Ｄまたは Ｅの１個が窒素でありそして残りの３個がＹおよびＺとともに炭素であり、Ｘ＝ NHであり、Arが場合によっては置換されていてもよいベンゼン環でありそしてR5 〜R8が水素または適当である場合は電子のローンペアである化合物である。 13．本発明の他の好ましい形態は、ｎ＝０であり、Ａ、Ｂ、ＤまたはＥの何れ かの２個が窒素でありそして残りの２個がＹおよびＺとともに炭素であり、Ｘ＝ NHであり、Arが場合によっては置換されていてもよいベンゼン環であり、そして R5〜R8が水素または適当で ある場合は電子のローンペアである化合物である。 14．本発明の他の好ましい形態は、ｎ＝０であり、Ａ−ＥおよびＹおよびＺの １個が炭素でありそしてＹおよびＺの他のものが窒素であり、Ｘ＝NHであり、Ar が場合によっては置換されていてもよいベンゼン環でありそしてR5〜R8が水素ま たは適当である場合は電子のローンペアである化合物である。適当な環構造は、 である。 15．本発明の他の好ましい形態は、ｎ＝０または１であり、ＡおよびＢまたは ＤおよびＥの一方が一緒になって酸素でありそして残りの対がＹおよびＺの一方 （ＹおよびＺの他方は窒素である）とともに炭素であり、Ｘ＝NHであり、Arが場 合によっては置換されていてもよいベンゼン環でありそしてR5〜R8は水素または 適当である場合は電子のローンペアである化合物である。適当な環構造は、 である。 16．本発明の他の好ましい形態は、ｎ＝０または１であり、ＡおよびＢまたは ＤおよびＥの一方が一緒になって硫黄でありそして残りの対がＹおよびＺの一方 （ＹおよびＺの他方は窒素である）とともに炭素であり、Ｘ＝NHであり、Arが場 合によっては置換されていてもよいベンゼン環でありそしてR5〜R8が水素または 適当である場 合は電子のローンペアである化合物である。 17．本発明の他の好ましい形態は、ｎ＝０または１であり、ＡおよびＢまたは ＤおよびＥの一方が一緒になって窒素でありそして残りの対がＹおよびＺの一方 （ＹおよびＺの他方は窒素である）とともに炭素であり、Ｘ＝NHであり、Arが場 合によっては置換されていてもよいベンゼン環でありそしてR5〜R8が水素、ピロ ール環中の窒素上にある場合は場合によっては低級アルキルまたは適当である場 合は電子のローンペアである化合物である。 18．本発明の他の好ましい形態は、ｎ＝０または１であり、ＡおよびＢが一緒 になって酸素でありそしてＥが窒素でありまたはＤおよびＥが一緒になって酸素 でありそしてＡが窒素であり、ＹおよびＺの一方が炭素でありそして他方が窒素 であり、Ｘ＝NHであり、Arが場合によっては置換されていてもよいベンゼン環で ありそしてR5〜R8が水素または適当である場合は電子のローンペアである化合物 である。適当な環構造は、 である。 19．本発明の他の好ましい形態は、ｎ＝０または１であり、ＡおよびＢが一緒 になって硫黄でありそしてＥが窒素でありまたはＤおよびＥが一緒になって硫黄 でありそしてＡが窒素であり、ＹおよびＺの一方が炭素でありそして他方が窒素 であり、Ｘ＝NHであり、Arが場合によっては置換されていてもよいベンゼン環で ありそしてR5〜R8が水素または適当である場合は電子のローンペアである化合物 である。 20．本発明の他の好ましい形態は、ｎ＝０または１であり、ＡおよびＢが一緒 になっておりそしてＥが窒素であり、ＹおよびＺの一方が炭素でありそして他方 が窒素であり、Ｘ＝NHであり、Arが場合によっては置換されていてもよいベンゼ ン環でありそしてR5〜R8が水素、窒素上にある場合は場合によっては低級アルキ ルまたは適当である場合は電子のローンペアである化合物である。 21．本発明の他の好ましい形態は、ｎ＝０または１であり、ＡおよびＢが一緒 になって酸素でありそしてＤが窒素でありまたはＤおよびＥが一緒になって酸素 でありそしてＢが窒素であり、ＹおよびＺの一方が炭素でありそして他方が窒素 であり、Ｘ＝NHであり、Arが場合によっては置換されていてもよいベンゼン環で ありそしてR5〜R8が水素、低級アルキルまたは適当である場合は電子のローンペ アである化合物である。 22．本発明の他の好ましい形態は、ｎ＝０または１であり、ＡおよびＢが一緒 になって硫黄でありそしてＤが窒素でありまたはＤおよびＥが一緒になって硫黄 でありそしてＢが窒素であり、ＹおよびＺの一方が炭素でありそして他方が窒素 であり、Ｘ＝NHであり、Arが場合によっては置換されていてもよいベンゼン環で ありそしてR5〜R8が水素、低級アルキルまたは適当である場合は電子のローンペ アである化合物である。 23．本発明の他の好ましい形態は、ｎ＝０または１であり、ＡおよびＢが一緒 になっておりそしてＤが窒素でありまたはＤおよびＥが一緒になっておりそして Ｂが窒素であり、ＹおよびＺの一方が炭素でありそして他方が窒素であり、Ｘ＝ NHであり、Arが場合によっ ては置換されていてもよいベンゼン環でありそしてR5〜R8が水素、低級アルキル または適当である場合は電子のローンペアである化合物である。 24．本発明の他の好ましい形態は、ｎ＝０または１であり、Ａ、Ｂ、Ｄまたは Ｅの１個が窒素でありそして残りの３個がＹおよびＺの一方（ＹおよびＺの他方 は窒素である）とともに炭素であり、Ｘ＝NHであり、Arが場合によっては置換さ れていてもよいベンゼン環でありそしてR5〜R8が水素または適当である場合は電 子のローンペアである化合物である。適当な環構造は、 である。 25．本発明の他の好ましい形態は、ｎ＝０であり、Ａ、Ｂ、ＤまたはＥの何れ か２個が窒素でありそして残りの２個がＹおよびＺの一方（ＹおよびＺの他方は 窒素である）とともに炭素であり、Ｘ＝NHであり、Arが場合によっては置換され ていてもよいベンゼン環でありそしてR5〜R8が水素または適当である場合は電子 のローンペアである化合物である。 26．本発明の好ましい形態は、ｎ＝０であり、Ａ−Ｅが炭素であり、Ｙおよび Ｚが窒素であり、Ｘ＝NHであり、Arが場合によっては置換されていてもよいベン ゼン環でありそしてR5〜R8が水素または適当である場合は電子のローンペアであ る化合物である。適当な環構造は、 である。 27．本発明の他の好ましい形態は、ｎ＝０または１であり、Ａ−Ｅが炭素であ り、ＹおよびＺの一方がエチリデンであり、Ｘ＝NHであり、Arが場合によっては 置換されていてもよいベンゼン環でありそしてR5〜R8が水素である化合物である 。適当な環構造は、 である。 28．本発明の他の好ましい形態は、ｎ＝０または１であり、ＡおよびＢまたは ＤおよびＥの一方が一緒になって酸素でありそして残りの対が両方炭素であり、 ＹおよびＺの一方がエチリデンであり、Ｘ＝NHであり、Arが場合によっては置換 されていてもよいベンゼン環でありそしてR5〜R8が水素または適当である場合は 電子のローンペアである化合物である。 29．本発明の他の好ましい形態は、ｎ＝０または１であり、ＡおよびＢまたは ＤおよびＥの一方が一緒になって硫黄であり、そして残りの対が両方炭素であり 、ＹおよびＺの一方がエチリデンであり、Ｘ＝NHであり、Arが場合によっては置 換されていてもよいベンゼン環でありそしてR5〜R8が水素または適当である場合 は電子のローンペアである化合物である。 30．本発明の他の好ましい形態は、ｎ＝０または１であり、ＡおよびＢまたは ＤおよびＥの一方が一緒になって窒素でありそして残りの対が両方炭素であり、 ＹおよびＺの一方がエチリデンであり、Ｘ＝NHであり、Arが場合によっては置換 されていてもよいベンゼン環でありそしてR5〜R8が水素または窒素上にある場合 は場合によっては低級アルキルである化合物である。 31．本発明の他の好ましい形態は、ｎ＝０または１であり、ＡおよびＢが一緒 になって酸素でありそしてＥが窒素でありまたはＤおよびＥが一緒になって酸素 でありそしてＡが窒素であり、ＹおよびＺの一方がエチリデンであり、Ｘ＝NHで あり、Arが場合によっては置換されていてもよいベンゼン環でありそしてR5〜R8 が水素または適当である場合は電子のローンペアである化合物である。 32．本発明の他の好ましい形態は、ｎ＝０または１であり、ＡおよびＢが一緒 になって硫黄でありそしてＥが窒素でありまたはＤおよびＥが一緒になって硫黄 でありそしてＡが窒素であり、ＹおよびＺの一方がエチリデンであり、Ｘ＝NHで あり、Arが場合によっては置換されていてもよいベンゼン環でありそしてR5〜R8 が水素または適当である場合は電子のローンペアである化合物である。 33．本発明の他の好ましい形態は、ｎ＝０であり、ＡおよびＢが一緒になって おりそしてＥが窒素であり、ＹおよびＺの一方がエチリデンであり、Ｘ＝NHであ り、Arが場合によっては置換されていてもよいベンゼン環でありそしてR5〜R8が 水素、または窒素上にある場合は場合によっては低級アルキルまたは適当である 場合は電子のローンペアである化合物である。適当な環構造は、 である。 34．本発明の他の好ましい形態は、ｎ＝０または１であり、ＡおよびＢが一緒 になって酸素でありそしてＤが窒素でありまたはＤおよびＥが一緒になって酸素 でありそしてＢが窒素であり、ＹおよびＺの一方がエチリデンであり、Ｘ＝NHで あり、Arが場合によっては置換されていてもよいベンゼン環でありそしてR5〜R8 が水素または低級アルキルまたは適当である場合は電子のローンペアである化合 物である。 35．本発明の他の好ましい形態は、ｎ＝０または１であり、ＡおよびＢが一緒 になって硫黄でありそしてＤが窒素であり、またはＤおよびＥが一緒になって硫 黄でありそしてＢが窒素であり、ＹおよびＺの一方がエチリデンであり、Ｘ＝NH であり、Arが場合によっては置換されていてもよいベンゼン環でありそしてR5〜 R8が水素、低級アルキルまたは適当である場合は電子のローンペアである化合物 である。適当な環構造は、 である。 36．本発明の他の好ましい形態は、ｎ＝０または１であり、Ａお よびＢが一緒になっておりそしてＤが窒素でありまたはＤおよびＥが一緒になっ ておりそしてＢが窒素であり、ＹおよびＺの一方がエチリデンであり、Ｘ＝NHで あり、Arが場合によっては置換されていてもよいベンゼン環でありそしてR5〜R8 が水素、低級アルキルまたは適当である場合は電子のローンペアである化合物で ある。 37．本発明の他の好ましい形態は、ｎ＝０または１であり、Ａ、Ｂ、Ｄまたは Ｅの１個は窒素でありそして残りの３個は炭素であり、ＹおよびＺの一方がエチ リデンであり、Ｘ＝NHであり、Arが場合によっては置換されていてもよいベンゼ ン環でありそしてR5〜R8が水素または適当である場合は電子のローンペアである 化合物である。 38．本発明の他の好ましい形態は、ｎ＝０であり、Ａ、Ｂ、ＤまたはＥの何れ かの２個が窒素でありそして残りの２個が炭素であり、ＹおよびＺの一方がエチ リデンであり、Ｘ＝NHであり、Arが場合によっては置換されていてもよいベンゼ ン環でありそしてR5〜R8が水素または適当である場合は電子のローンペアである 化合物である。 39．本発明の他の好ましい形態は、ｎ＝０または１であり、Ａ−Ｅが炭素であ り、ＹおよびＺの一方が硫黄であり、Ｘ＝NHであり、Arが置換されていてもよい ベンゼン環でありそしてR5〜R8が水素または適当である場合は電子のローンペア である化合物である。適当な環構造は、 である。 40．本発明の他の好ましい形態は、ｎ＝０または１であり、Ａお よびＢまたはＤおよびＥの一方が一緒になって酸素でありそして残りの対が両方 炭素であり、ＹおよびＺの一方が硫黄であり、Ｘ＝NHであり、Arが場合によって は置換されていてもよいベンゼン環でありそしてR5〜R8が水素または適当である 場合は電子のローンペアである化合物である。 41．本発明の他の好ましい形態は、ｎ＝０または１であり、ＡおよびＢまたは ＤおよびＥの一方が一緒になって硫黄でありそして残りの対が両方炭素であり、 ＹおよびＺの一方が硫黄であり、Ｘ＝NHであり、Arが場合によっては置換されて いてもよいベンゼン環でありそしてR5〜R8が水素、または適当である場合は電子 のローンペアである化合物である。 42．本発明の他の好ましい形態は、ｎ＝０または１であり、ＡおよびＢまたは ＤおよびＥの一方が一緒になって窒素でありそして残りの対が両方炭素であり、 ＹおよびＺの一方が硫黄であり、Ｘ＝NHであり、Arが場合によっては置換されて いてもよいベンゼン環でありそしてR5〜R8が水素または適当である場合は電子の ローンペアまたは窒素上にある場合は場合によっては低級アルキルである化合物 である。 43．本発明の他の好ましい形態は、ｎ＝０または１であり、ＡおよびＢが一緒 になって酸素でありそしてＥが窒素でありまたはＤおよびＥが一緒になって酸素 でありそしてＡが窒素であり、ＹおよびＺの一方が硫黄であり、Ｘ＝NHであり、 Arが場合によっては置換されていてもよいベンゼン環でありそしてR5〜R8が水素 または電子のローンペアである化合物である。 44．本発明の他の好ましい形態は、ｎ＝０または１であり、Ａお よびＢが一緒になって硫黄でありそしてＥが窒素でありまたはＤおよびＥが一緒 になって硫黄でありそしてＡが窒素であり、ＹおよびＺの一方が硫黄であり、Ｘ ＝NHであり、Arが置換されていてもよいベンゼン環でありそしてR5〜R8が水素ま たは適当である場合は電子のローンペアである化合物である。適当な環構造は、 である。 45．本発明の他の好ましい形態は、ｎ＝０であり、ＡおよびＢが一緒になって おりそしてＥが窒素であり、ＹおよびＺの一方が硫黄であり、Ｘ＝NHであり、Ar が場合によっては置換されていてもよいベンゼン環でありそしてR5〜R8が水素ま たは窒素上にある場合は場合によっては低級アルキルまたは適当である場合は電 子のローンペアである化合物である。 46．本発明の他の好ましい形態は、ｎ＝０または１であり、ＡおよびＢが一緒 になって酸素でありそしてＤが窒素でありまたはＤおよびＥが一緒になって酸素 でありそしてＢが窒素であり、ＹおよびＺの一方が硫黄であり、Ｘ＝NHであり、 Arが場合によっては置換されていてもよいベンゼン環でありそしてR5〜R8が水素 、低級アルキルまたは適当である場合は電子のローンペアである化合物である。 47．本発明の他の好ましい形態は、ｎ＝０または１であり、ＡおよびＢが一緒 になって硫黄でありそしてＤが窒素でありまたはＤおよびＥが一緒になって硫黄 でありそしてＢが窒素であり、ＹおよびＺの一方が硫黄であり、Ｘ＝NHであり、 Arが場合によっては置換さ れていてもよいベンゼン環であり、そしてR5〜R8が水素、低級アルキルまたは適 当である場合は電子のローンペアである化合物である。 48．本発明の他の好ましい形態は、ｎ＝０または１であり、ＡおよびＢが一緒 になっておりそしてＤが窒素でありまたはＤおよびＥが一緒になっておりそして Ｂが窒素であり、ＹおよびＺの一方が硫黄であり、Ｘ＝NHであり、Arが場合によ っては置換されていてもよいベンゼン環でありそしてR5〜R8が水素、低級アルキ ルまたは適当である場合は電子のローンペアである化合物である。 49．本発明の他の好ましい形態は、ｎ＝０または１であり、Ａ、Ｂ、Ｄまたは Ｅの１個が窒素でありそして残りの３個が炭素であり、ＹおよびＺの一方が硫黄 であり、Ｘ＝NHであり、Arが場合によっては置換されていてもよいベンゼン環で ありそしてR5〜R8が水素または適当である場合は電子のローンペアである化合物 である。 50．本発明の他の好ましい形態は、ｎ＝０または１であり、Ａ−Ｅが炭素であ り、ＹおよびＺの一方が窒素であり、Ｘ＝NHであり、Arが場合によっては置換さ れていてもよいベンゼン環でありそしてR5〜R8が水素または窒素上にある場合は 場合によっては低級アルキルである化合物である。 51．本発明の他の好ましい形態は、ｎ＝０または１であり、ＡおよびＢまたは ＤおよびＥの一方が一緒になって酸素でありそして残りの対が両方炭素であり、 ＹおよびＺの一方が窒素であり、Ｘ＝NHであり、Arが場合によっては置換されて いてもよいベンゼン環でありそしてR5〜R8が水素または適当である場合は電子の ローンペアまたは窒素上にある場合は場合によっては低級アルキルである化合物 である。 52．本発明の他の好ましい形態は、ｎ＝０または１であり、ＡおよびＢまたは ＤおよびＥの一方が一緒になって硫黄でありそして残りの対が両方炭素であり、 ＹおよびＺの一方が窒素であり、Arが場合によっては置換されていてもよいベン ゼン環でありそしてR5〜R8が水素または適当である場合は電子のローンペアであ る化合物である。 53．本発明の他の好ましい形態は、ｎ＝０または１であり、ＡおよびＢまたは ＤおよびＥの一方が一緒になって窒素でありそして残りの対が両方炭素であり、 ＹおよびＺの一方が窒素であり、Ｘ＝NHであり、Arが場合によっては置換されて いてもよいベンゼン環でありそしてR5〜R8が水素または窒素上にある場合は場合 によっては低級アルキルである化合物である。 54．本発明の他の好ましい形態は、ｎ＝０または１であり、ＡおよびＢが一緒 になって酸素でありそしてＥが窒素であるかまたはＤおよびＥが一緒になって酸 素でありそしてＡが窒素であり、ＹおよびＺの一方が窒素であり、Ｘ＝NHであり 、Arが場合によっては置換されていてもよいベンゼン環でありそしてR5〜R8が水 素または適当である場合は電子のローンペアまたは窒素上にある場合は場合によ っては低級アルキルである化合物である。適当な環構造は、 である。 55．本発明の他の好ましい形態は、ｎ＝０または１であり、Ａお よびＢが一緒になって硫黄でありそしてＥが窒素でありまたはＤおよびＥが一緒 になって硫黄でありそしてＡが窒素であり、ＹおよびＺの一方が窒素であり、Ｘ ＝NHであり、Arが場合によっては置換されていてもよいベンゼン環でありそして R5〜R8が水素または適当である場合は電子のローンペアまたは窒素上にある場合 は場合によっては低級アルキルである化合物である。 56．本発明の他の好ましい形態は、ｎ＝０であり、ＡおよびＢが一緒になって おりそしてＥが窒素であり、ＹおよびＺの一方が窒素であり、Ｘ＝NHであり、Ar が場合によっては置換されていてもよいベンゼン環でありそしてR5〜R8が水素ま たは窒素上にある場合は場合によっては低級アルキルまたは適当である場合は電 子のローンペアである化合物である。 57．本発明の他の好ましい形態は、ｎ＝０または１であり、ＡおよびＢが一緒 になって酸素でありそしてＤが窒素でありまたはＤおよびＥが一緒になって酸素 でありそしてＢが窒素であり、ＹおよびＺの一方が窒素であり、Ｘ＝NHであり、 Arが場合によっては置換されていてもよいベンゼン環でありそしてR5〜R8が水素 、低級アルキルまたは適当である場合は電子のローンペアである化合物である。 58．本発明の他の好ましい形態は、ｎ＝０または１であり、ＡおよびＢが一緒 になって硫黄でありそしてＤが窒素でありまたはＤおよびＥが一緒になって硫黄 でありそしてＢが窒素であり、ＹおよびＺの一方が窒素であり、Ｘ＝NHであり、 Arが場合によっては置換されていてもよいベンゼン環でありそしてR5〜R8が水素 、低級アルキルまたは適当である場合は電子のローンペアである化合物である。 59．本発明の他の好ましい形態は、ｎ＝０または１であり、Ａお よびＢが一緒になっておりＤが窒素でありまたはＤおよびＥが一緒になっており そしてＢが窒素であり、ＹおよびＺの一方が窒素であり、Ｘ＝NHであり、Arが場 合によっては置換されていてもよいベンゼン環でありそしてR5〜R8が水素、低級 アルキルまたは適当である場合は電子のローンペアである化合物である。 60．本発明の他の好ましい形態は、ｎ＝０または１であり、Ａ、Ｂ、Ｄまたは Ｅの１個が窒素でありそして残りの３個が炭素であり、ＹおよびＺの一方が窒素 であり、Ｘ＝NHであり、Arが場合によっては置換されていてもよいベンゼン環で ありそしてR5〜R8が水素または適当である場合は電子のローンペアである化合物 である。 61．本発明の他の好ましい形態は、ｎ＝０または１であり、Ａ−Ｅが炭素であ り、ＹおよびＺの一方が酸素であり、Ｘ＝NHであり、Arが場合によっては置換さ れていてもよいベンゼン環でありそしてR5〜R8が水素または適当である場合は電 子のローンペアである化合物である。適当な環構造は、 である。 62．本発明の他の好ましい形態は、ｎ＝０または１であり、ＡおよびＢまたは ＤおよびＥの一方が一緒になって酸素でありそして残りの対が両方炭素であり、 ＹおよびＺの一方が酸素であり、Ｘ＝NHであり、Arが場合によっては置換されて いてもよいベンゼン環でありそしてR5〜R8が水素または適当である場合は電子の ローンペアである化合物である。 63．本発明の他の好ましい形態は、ｎ＝０または１であり、ＡおよびＢまたは ＤおよびＥの一方が一緒になって硫黄でありそして他方の対が両方炭素であり、 ＹおよびＺの一方が酸素であり、Ｘ＝NHであり、Arが場合によっては置換されて いてもよいベンゼン環でありそしてR5〜R8が水素または適当である場合は電子の ローンペアである化合物である。 64．本発明の他の好ましい形態は、ｎ＝０または１であり、ＡおよびＢまたは ＤおよびＥの一方が一緒になって窒素でありそして残りの対が両方炭素であり、 ＹおよびＺの一方が酸素であり、Ｘ＝NHであり、Arが場合によっては置換されて いてもよいベンゼン環でありそしてR5〜R8が水素または適当である場合は電子の ローンペアまたは窒素上にある場合は場合によっては低級アルキルである化合物 である。 65．本発明の他の好ましい形態は、ｎ＝０または１であり、ＡおよびＢが一緒 になって酸素でありそしてＥが窒素でありまたはＤおよびＥが一緒になって酸素 でありそしてＡが窒素であり、ＹおよびＺの一方が酸素であり、Ｘ＝NHであり、 Arが場合によっては置換されていてもよいベンゼン環でありそしてR5〜R8が水素 または適当である場合は電子のローンペアである化合物である。 66．本発明の他の好ましい形態は、ｎ＝０または１であり、ＡおよびＢが一緒 になって硫黄でありそしてＥが窒素でありまたはＤおよびＥが一緒になって硫黄 でありそしてＡが窒素であり、ＹおよびＺの一方が酸素であり、Ｘ＝NHであり、 Arが場合によっては置換されていてもよいベンゼン環でありそしてR5〜R8が水素 または適当である場合は電子のローンペアである化合物である。適当な環構造 は、 である。 67．本発明の他の好ましい形態は、ｎ＝０であり、ＡおよびＢが一緒になって おりそしてＥが窒素であり、ＹおよびＺの一方が酸素であり、Ｘ＝NHであり、Ar が場合によっては置換されていてもよいベンゼン環であり、そしてR5〜R8が水素 または窒素上にある場合は場合によっては低級アルキルまたは適当である場合は ローンペアである化合物である。 68．本発明の他の好ましい形態は、ｎ＝０または１であり、ＡおよびＢが一緒 になって酸素でありそしてＤが窒素でありまたはＤおよびＥが一緒になって酸素 でありそしてＢが窒素であり、ＹおよびＺの一方が酸素であり、Ｘ＝NHであり、 Arが場合によっては置換されていてもよいベンゼン環でありそしてR5〜R8は水素 、低級アルキルまたは適当である場合は電子のローンペアである化合物である。 69．本発明の他の好ましい形態は、ｎ＝０または１であり、ＡおよびＢが一緒 になって硫黄でありそしてＤが窒素でありまたはＤおよびＥが一緒になって硫黄 でありそしてＢが窒素であり、ＹおよびＺの一方が酸素であり、Ｘ＝NHであり、 Arが場合によっては置換されていてもよいベンゼン環でありそしてR5〜R8が水素 、低級アルキルまたは適当である場合は電子のローンペアである化合物である。 70．本発明の他の好ましい形態は、ｎ＝０または１であり、ＡおよびＢが一緒 になっておりそしてＤが窒素でありまたはＤおよびＥ が一緒になっておりそしてＢが窒素であり、ＹおよびＺの一方が酸素であり、Ｘ ＝NHであり、Arが場合によっては置換されていてもよいベンゼン環でありそして R5〜R8が水素、低級アルキルまたは適当である場合は電子のローンペアである化 合物である。 71．本発明の他の好ましい形態は、ｎ＝０または１であり、Ａ、Ｂ、Ｄまたは Ｅの１個が窒素でありそして残りの３個が炭素であり、ＹおよびＺの一方が酸素 であり、Ｘ＝NHであり、Arが場合によっては置換されていてもよいベンゼン環で ありそしてR5〜R8が水素または適当である場合は電子のローンペアである化合物 である。本発明のもっとも好ましい形態 １．本発明のもっとも好ましい形態は、Ａ−Ｅ、ＹおよびＺがすべて炭素であ り、ｎ＝０であり、Ｘ＝NHであり、Arがフェニルであり、R2がメタ−ブロモであ り、ｍ＝１でありそしてR3〜R8がすべて水素である化合物である。 ２．本発明のもっとも好ましい形態は、Ａ−Ｅ、ＹおよびＺがすべて炭素であ り、ｎ＝１であり、Ｘ＝NHであり、Arがフェニルであり、Ｒ1が〔R〕-CH3であり そしてR2〜R8がすべて水素である化合物である。 ３．本発明のもっとも好ましい形態は、ＡおよびＢが炭素であり、ＤおよびＥ が一緒になって窒素であり、ＹおよびＺが炭素であり、ｎ＝０であり、Ｘ＝NHで あり、Arがフェニルであり、R2がメタ−ブロモであり、ｍ＝１でありそしてR4〜 R8がすべて水素である化合物である。 ４．本発明のもっとも好ましい形態は、ＡおよびＢが一緒になって硫黄であり 、Ｅが窒素であり、Ｄ、ＹおよびＺが炭素であり、ｎ ＝０であり、Ｘ＝NHであり、Arがフェニルであり、R2がメタ−ブロモであり、ｍ ＝１でありそしてR4およびR6〜R8がすべて水素である化合物である。 ５．本発明のもっとも好ましい形態は、ＡおよびＢが一緒になって酸素であり 、Ｅが窒素であり、Ｄ、ＹおよびＺが炭素であり、ｎ＝０であり、Ｘ＝NHであり 、Arがフェニルであり、R2がメタ−ブロモであり、ｍ＝１でありそしてR4および R6〜R8がすべて水素である化合物である。 ６．本発明のもっとも好ましい形態は、ＡおよびＢが一緒になって窒素であり 、Ｅが窒素であり、Ｄ、ＹおよびＺが炭素であり、ｎ＝０であり、Ｘ＝NHであり 、Arがフェニルであり、R2がメタ−ブロモであり、ｍ＝１でありそしてR4および R6〜R8がすべて水素である化合物である。 ７．本発明のもっとも好ましい形態は、ＡおよびＢが一緒になって窒素であり 、ＤおよびＥが別々に窒素であり、ＹおよびＺが炭素であり、ｎ＝０であり、Ｘ ＝NHであり、Arがフェニルであり、R2がメタ−ブロモであり、ｍ＝１でありそし てR6〜R8がすべて水素である化合物である。 ８．本発明のもっとも好ましい形態は、ＡおよびＢが一緒になって窒素であり 、Ｅが窒素であり、ＹおよびＺが炭素であり、ｎ＝０であり、Ｘ＝NHであり、Ar がフェニルであり、R2がメタ−ブロモであり、ｍ＝１でありそしてR4、R7および R8が水素でありそしてR6がメチルである化合物である。 ９．本発明のもっとも好ましい形態は、ＡおよびＢが一緒になって窒素であり 、Ｅが窒素であり、ＹおよびＺが炭素であり、ｎ＝０ であり、Ｘ＝NHであり、Arがフェニルであり、R2がメタ−ブロモであり、ｍ＝１ であり、R4、R7およびR8が水素でありそしてR5がメチルである化合物である。 10．本発明のもっとも好ましい形態は、ＡおよびＥが窒素であり、Ｂ、Ｄ、Ｙ およびＺがすべて炭素であり、ｎ＝０であり、Ｘ＝NHであり、Arがフェニルであ り、R2がメタ−ブロモであり、ｍ＝１でありそしてR3〜R8がすべて水素である化 合物である。 11．本発明のもっとも好ましい形態は、ＡおよびＢが一緒になって窒素であり 、Ｅが窒素であり、Ｚがエチリデンであり、ＹがＣ−Ｃ結合であり、ｎ＝０であ り、Ｘ＝NHであり、Arがフェニルであり、R2がメタ−ブロモであり、ｍ＝１であ りそしてR4およびR6〜R8がすべて水素である化合物である。 12．本発明のもっとも好ましい形態は、Ａ−Ｅがすべて炭素であり、Ｚが硫黄 でありそしてＹがＣ−Ｃ結合であり、ｎ＝０であり、Ｘ＝NHであり、Arがフェニ ルであり、R2がメタ−ブロモであり、ｍ＝１でありそしてR3〜R6がすべて水素で ある化合物である。 13．本発明のもっとも好ましい形態は、Ａ−Ｅがすべて炭素であり、Ｚが硫黄 でありそしてＹがＣ−Ｃ結合であり、ｎ＝０であり、Ｘ＝NHであり、Arがフェニ ルであり、R2がメタ−ブロモであり、ｍ＝１であり、R5がニトロであり、R3、R4 およびR6がすべて水素である化合物である。 14．本発明のもっとも好ましい形態は、Ａ−Ｅがすべて炭素であり、Ｚが硫黄 でありそしてＹがＣ−Ｃ結合であり、ｎ＝０であり、Ｘ＝NHであり、Arがフェニ ルであり、R2がメタ−ブロモであり、ｍ＝１であり、R5がアミノであり、R3、R4 およびR6がすべて水素であ る化合物である。 15．本発明のもっとも好ましい形態は、Ａ−Ｅがすべて炭素であり、Ｚが硫黄 でありそしてＹがＣ−Ｃ結合であり、ｎ＝０であり、Ｘ＝NHであり、Arがフェニ ルであり、R2がメタ−ブロモであり、ｍ＝１であり、R6がメトキシでありそして R3〜R5がすべて水素である化合物である。 16．本発明のもっとも好ましい形態は、Ａが窒素であり、ＤおよびＥが一緒に なっており、Ｚが硫黄でありそしてＹがＣ−Ｃ結合であり、ｎ＝０であり、Ｘ＝ NHであり、Arがフェニルであり、R2がメタ−ブロモであり、ｍ＝１であり、そし てR3が水素である化合物である。 17．本発明のもっとも好ましい形態は、Ａ−Ｅがすべて炭素であり、Ｚが窒素 でありそしてＹがＣ−Ｃ結合であり、ｎ＝０であり、Ｘ＝NHであり、Arがフェニ ルであり、R2がメタ−ブロモであり、ｍ＝１であり、そしてR3〜R6およびR8がす べて水素である化合物である。 18．本発明のもっとも好ましい形態は、Ａ−Ｅがすべて炭素であり、Ｙが窒素 でありそしてＺがＣ−Ｃ結合であり、ｎ＝０であり、Ｘ＝NHであり、Arがフェニ ルであり、Ｒ2がメタ−ブロモであり、ｍ＝１でありそしてR3〜R6およびR8がす べて水素である化合物である。 本発明の化合物は多数の反応順序によって製造される。 式Ｉの三環式構造においては、Ａ−Ｅを有する環は、芳香族性であるというこ とは理解されるべきである。“芳香族性”なる用語は、環のすべての構成員が電 子を共有するということを意味しそして環 の構成員の間には共鳴がある。本発明の化合物に対する製造経路 スキーム１−好ましいグループ１に対する経路 商業的に入手可能な３−アミノ−２−ナフトエ酸をホルムアミドと縮合させて ベンゾキナゾリン核を得る。（DMFは、ジメチルホルムアミドである）。カルボ ニルをハライドに変換し次いで適当なアミン側鎖で置換する。この経路により製 造することのできる化合物の代表的な例は、以下の表に与えられる。スキーム２−好ましいグループ４〔3,2-g〕異性体に対する経路 ５−メチル−２−ニトロ安息香酸メチルのニトロ化および異性体分離によって 、2,4−ジニトロ安息香酸エステルを得る。これを、メタノール性アンモニアで 相当するベンズアミドに変換しそしてアミド窒素およびベンジルメチルの両方を DMFジ−ｔ−ブトキシアセタールと縮合させる。アミンへの両方のニトロ基のラ ネーニッケル還元によって、ピロールおよびピリミドン環の両方を同時に環化し て所望のピロロ〔3,2-g〕キナゾロンを得る。POCl3でクロライドに変換し、次い で塩素を所望のアミンで置換する。スキーム３−好ましいグループ５〔4,5-g〕異性体に対する経路 この〔4,5-g〕異性体に対しては、７−クロロキナゾール−４−オンを当業者 に知られている方法によって６−位においてニトロ化する。それから、活性化７ −ハライドをメトキシドにより置換し、メチルエーテルを開裂し、ニトロ基をア ミノに還元しそしてオキサゾール環をギ酸を使用して環化する。五硫化燐次いで 沃化メチルで４−位を活性化しそして適当なアミンによる４−メチルチオ基の置 換によって合成を完了する。スキーム４−好ましいグループ５〔5,4-g〕異性体に対する経路 この〔5,4-g〕異性体に対しては、既知の５−クロロ−2,4−ジニトロベンズア ミドの塩素原子をKOHで置換しそしてそれから２個のニトロ基を接触的に還元し てジアミノヒドロキシベンズアミドを得る。これを、過剰のオルトホルメートで 処理してオキサゾールおよびピリミドン環の両方を同時に環化して所望の三環式 核を得る。POCl3または他の適当な塩素化剤による４−オキソ基の活性化次いで 適当なアミンによる置換によって所望の化合物を得る。スキーム５−好ましいグループ６〔4,5-g〕異性体に対する経路 この〔4,5-g〕異性体に対しては、７−クロロキナゾール−４−オンを、当業 者に知られている方法によって６−位においてニトロ化する。それから、活性化 ７−ハライドをメチオレートイオンにより置換しそして得られたチオメチルエー テルを反応条件下で開裂して相当するチオールを得る。ニトロ基を、ヒドロスル フィドイオンまたはZn／AcOHで処理するような非接触法により還元しそしてチア ゾール環をオルトホルメートで環化する。五硫化燐次いで沃化メチルで４−位を 活性化しそして適当なアミンによる４−メチルチオ基の置換によって合成を完了 する。スキーム６−好ましいグループ６〔5,4-g〕異性体に対する経路 この〔5,4-g〕異性体に対しては、既知の５−クロロ−2,4−ジニトロベンズア ミドの塩素原子をNaSHで置換しそして４−ニトロ基を付随して還元してアミノニ トロベンズアミドジスルフィドを得る。これを、水素化硼素化合物で処理しそし てそれからギ酸で処理してチアゾール環を環化してベンゾチアゾール誘導体を得 る。第二のニトロ基の還元次いでオルトホルメートによって環化して所望の三環 式ピリミドンを得る。POCl3または他の適当な塩素化剤による４−オキソ基の活 性化次いで適当なアミンによる置換によって所望の化合物を得る。スキーム７−グループ７に対する経路 当業者に知られている方法によって７−クロロキナゾール−４−オンを６−位 においてニトロ化し次いで７−クロロ化合物をアンモニアで置換する。3,N−ア ルキル置換分が必要である場合は、適当な第一級アミンをアンモニアの代わりに 使用することができる。パールマン(Pearlman)の触媒を使用した還元によって6, 7−ジアミノキナゾロンを得、ギ酸による処理によってこのものを環化してイミ ダゾロキナゾロンを得る。五硫化燐次いで沃化メチルで４−位を活性化しそして 適当なアミンによる４−メチルチオ基の置換によって合成を完了する。スキーム８−好ましいグループ10〔4,3-g〕異性体に対する経路 2,4−ジメチルアニリンを、ジアゾ化しそして環化してベンゾピラゾールを得 る。このもののニトロ化次いでクロム酸酸化およびニトロ基のRaNi還元によって 所望のアントラニル酸誘導体を得る。これをホルムアミジンでピリミドンに環化 しそして普通の方法で４−位において活性化しそして置換する。スキーム９−好ましいグループ10〔3,4-g〕異性体に対する経路 2,5−ジメチルアセトアニリドを、ニトロ化しそしてアセテート基を鹸化する 。ジアゾ化によって所望のベンゾピラゾールを得る。次に、このものを、相当す る安息香酸誘導体に酸化する。ニトロ基をPd／Ｃを使用して接触還元し次いでホ ルムアミジンアセテート閉環を行う。ピリミドンを普通の方法で活性化して置換 しそしてそれ から適当なアミンを４−位に導入して所望の化合物を得る。スキーム10−好ましいグループ11〔4,5-g〕異性体に対する経路 スキーム７において上述したようにして6,7−ジアミノキナゾリンを製造する 。この化合物をジアゾ化によりトリアゾロキナゾロンに環化しそしてそれからカ ルボニルを上述したようにして五硫化燐および沃化メチルで活性化しそして適当 なアミンで置換して所望の生成物を得る。スキーム11−好ましいグループ13（ＡおよびＥは窒素である）に対する経路 上述したようにして6,7−ジアミノキナゾリンを製造する。この化合物を、2,5 −ジヒドロキシ−1,4−ジオキサンで処理することによって、ピラジノキナゾロ ンに環化しそしてそれから、カルボニルを上述したように五硫化燐および沃化メ チルにより活性化しそして適当なアミンで置換して所望の生成物を得る。スキーム12−好ましいグループ13（ＢおよびＥは窒素である）に対する経路 1,3−ジアミノベンゼンをクロラールおよびヒドロキシルアミンと反応させ次 いで濃硫酸で環化してビス−イサチン型の三環を得る。過酸化水素で酸化して対 称ジアミノジ酸を得る。これを、ホルムアミジンで二重に環化しそしてPOCl3ま たは相当する塩素化剤で相当するジクロライドに変換する。所望のアミンでモノ 置換し、引き続き残りのクロライドを水素化分解的にまたはR5中に導入する求核 試薬によって置換する。スキーム13−好ましいグループ33〔4,5-f〕異性体に対する経路 ６−アセトアミドキナゾール−４−オンをニトロ化して５−ニト ロ誘導体を得る。稀HClによるアミドの加水分解次いでパールマンの触媒を使用 した還元によって5,6−ジアミノキナゾロンを得る。ギ酸によるイミダゾール環 の縮合によって基環骨格を得そしてそれからカルボニルを、上述したように五硫 化燐および沃化メチルで活性化しそして適当なアミンで置換して所望の生成物を 得る。スキーム14−好ましいグループ33〔4,5-h〕異性体に対する経路 当業者に明らかである手段によって７−クロロキナゾール−４−オンをニトロ 化して小量の生成物として８−ニトロ誘導体を得る。これを精製しそしてこの塩 素を高い温度および圧力下でアンモニアにより置換して５−アミノ化合物を得、 次にパールマン触媒（炭素上の水酸化Pd）によって還元して7,8−ジアミノキナ ゾロンを得る。ギ酸誘導体によるイミダゾール環の縮合によって、基環骨格を得 そしてそれから、カルボニルを上述したように五硫化燐および沃化メチルで活性 化しそして適当なアミンで置換して所望の生成物を得る。スキーム15−好ましいグループ39〔3,2-d〕異性体に対する経路 ５−フルオロベンゾニトリルまたはその適当に置換された誘導体を、双極性の 非プロトン性溶剤中においてチオグリコール酸エチルおよび塩基で処理して３− アミノベンゾチオフェン−２−カルボン酸エチル誘導体を得る。これを、ホルム アミドで所望のベンゾチエノピリミドンに環化しそしてカルボニルを標準技術を 使用して塩素により置換しそしてこのクロライドを適当なアミンにより置換して 所望の化合物またはこれらに容易に変換することのできるプレカーサーを得る。スキーム16−好ましいグループ39〔3,2-d〕異性体に対する経路 スキーム15に記載した経路の変形において、適当に置換されたフルオロベンゼ ンを弗素原子に対してオルト位においてリチウム化し次いでクルボニル化する。 このアルデヒドを、オキシム形成および脱水によって適当な２−フルオロベンゾ ニトリル誘導体に変換する。このようにする代わりに、初期のアニオンをカルボ キシル化しそして得られた酸をアミドを経て所望のニトリルに変換することがで きる。それから、これをスキーム15に記載した順序を経て反応させて、２−フル オロベンゾニトリルに対する置換により得ることのできない誘導体を製造するこ とができる。スキーム17−好ましいグループ39〔2,3-d〕異性体に対する経路 商業的に入手可能な4,6−ジクロロピリミジンを２−ブロモベンゼンチオレー トでモノ置換してジアリールスルフィドを得ることができる。この化合物を、LD Aでピリミジン環の５−位において金属化しそしてMe3SnClでクエンチしてハロス タンナンを形成させる。このハロスタンナンを、分子内的にスチル（Stille）カ ップリングして所望の４−クロロベンゾチエノ〔2,3-d〕ピリミジンを得る。こ のものから、塩素を置換して所望の生成物を得る。スキーム18−好ましいグループ41〔3′,2′：2,3〕〔4,5-d〕異性体に対する経 路 低温度下エーテル中における３−ブロモチオフェン上のハロゲン−金属交換次 いで硫黄そしてそれからブロモ酢酸メチルによる処理によって、（チエン−３− イルチオ）酢酸メチルを得る。Ｎ−メチルホルムアニリドを使用したビルスマイ アー(Vilsmeier)ホルミル化によって、アルドール環化を誘発することなしに、 チエニル環上 に２−ホルミル基を導入する。アルデヒドを反応させてオキシムを得次いで塩化 メシル／NEt3脱水を行って相当するニトリルを得、そしてこのものをNEt3と一緒 にDMSO中で100℃に加熱することによって３−アミノチエノ〔3,2-b〕チオフェン −２−カルボン酸メチルに環化する。ピリミドン縮合をホルムアミドまたはその 均等物を使用して実施しそして４−ケト置換分を、普通の方法で活性化しそして 置換して所望の生成物を得る。スキーム19−好ましいグループ41〔2′,3′：2,3〕〔5,4-d〕異性体に対する経 路 LDAを使用して３−ブロモチオフェンの金属化を、２−位において行う。この アニオンを硫黄１当量次いで4,6−ジクロロピリミジン１当量でクエンチングし てチエノピリミドスルフィドを得る。ピリミジン環の５−位におけるLDAによる 選択的金属化次いでスタニル化によってスチルカップリングに対するプレカーサ ーを得る。カップリング後、４−塩素を適当なアミンで置換して所望の生成物を 得る。スキーム20−好ましいグループ44〔4′,5′：2,3〕〔4,5-d〕異性体に対する経 路 チアゾリジン−2,4-ジオンを、POCl3およびDMFと反応させて2,4−ジクロロチ アゾール−５−カルボアルデヒドを得る。アルデヒドをアセタールとして保護し 次いでハロゲン−金属交換および加水分解によって２−塩素を選択的に除去する 。アルデヒドを、オキシム形成および脱水によって相当するニトリルまで酸化し そして４−クロロ−５−シアノチアゾールを塩基性条件下で２−メルカプトアセ トアミドで処理して６−アミノチエノ〔2,3-d〕チアゾール−５−カ ルボキサミドを得る。このものを、オルトギ酸エチルで環化して三環を得そして カルボニルを普通の方法でPOCl3により置換しそしてそれからクロライドを適当 なアミンで置換して所望の生成物を得る。スキーム21−好ましいグループ45〔4′,5′：2,3〕〔4,5-d〕異性体に対する経 路 1,N−ベンジル−4,5−ジブロモイミダゾールを、ブチルリチウムでリチウム化 しそしてDMFでホルミル化する。このブロモアルデヒドを、DMSO中でチオグリコ ール酸エチルおよび塩基と反応させて所望のアミノチエノイミダゾールを得る。 次に、この化合物を、再びホルムアミドまたはその均等物で環化しそして三環式 ピリミドンを、４−位において塩素化しそして適当なアミンで置換して所望の生 成物を得る。スキーム22−好ましいグループ49〔2′,3′：2,3〕〔4,5-d〕異性体に対する経 路 ２−クロロニコチノニトリルを、チオグリコール酸メチルと反応させて３−ア ミノピリド〔2,3-d〕チオフェン−２−カルボン酸メチルを得る。ホルムアミド でピリミドン環の縮合を行って相当するピリドチエノピリミドンを得る。それか らカルボニルに対して塩素化しそして普通の方法で適当なアミンで置換して所望 の化合物を得る。スキーム23−好ましいグループ50〔3,2-d〕異性体に対する経路 適当に置換されたアントラニロニトリル誘導体を、ブロモ酢酸エチルでＮ−ア ルキル化しそして反応生成物をKOButで処理することによってピロール環を閉環 して、３−アミノインドール−２−カルボン酸エチルを得る。これに、ホルムア ミドを使用して、ピリミド ン環を縮合しそしてカルボニルをPOCl3でクロライドに変換する。塩素を適当な アミンで置換して所望の化合物を得る。スキーム24−好ましいグループ50〔2,3-d〕異性体に対する経路 ２−フルオロニトロベンゼンのフルオライドをシアノ酢酸メチルおよびKOBut から誘導されたアニオンによって置換する。アミノへのニトロ基のおだやかな還 元は、ピロール環の同時的閉環を伴って、２−アミノインドール−３−カルボン 酸エチルを与える。これに、ホルムアミドによって、ピリミドン環を縮合しそし てカルボニルをPOCl3でクロライドに変換する。この塩素を適当なアミンで置換 して所望の化合物を得る。スキーム25−好ましいグループ61〔3,2-d〕異性体に対する経路 ２−シアノフェノールをブロモ酢酸メチルでＯ−アルキル化し次いで強塩基で 処理して３−アミノベンゾフラン−２−カルボン酸エチルを得る。これに、ホル ムアミドによって、ピリミドン環を縮合しそしてカルボニルをビルスマイアー試 薬でクロライドに変換する。塩素を適当なアミンで置換して所望の化合物を得る 。生物学 これらの化合物は、ヒトのEGF受容体チロシンキナーゼおよびERB-B2、ERB-B3 およびERB-B4受容体キナーゼを包含するEGF受容体ファミリーの他のメンバーの 強力な且つ選択的な阻害剤でありそして哺乳動物における増殖性疾患の治療に有 用である。これらの阻害剤は、分裂誘発が１または２以上の受容体ファミリーの キナーゼで助長される細胞における分裂誘発を阻止する。これは、EGFR、ERB-B2 およびERB-B3の過剰発現または腫瘍蛋白質NEUへのERB-B2の突然変異が細胞形質 転換の主な因子である貧弱な予後の乳癌により例示 されるような、このキナーゼファミリーの過剰発現または突然変異により形質転 換された細胞によって例示される分裂誘発を阻止することが望ましい正常な細胞 を包含することができる。EGFRキナーゼファミリーの阻害に対する高い特異性の ために、好ましい化合物は高度に細胞毒性でなくそして強力な成長阻害性を示さ ないので、これらの化合物は、大部分の抗癌薬剤および抗増殖薬剤よりも非常に はっきりした毒性のプロフィルを有している。現在使用されている抗癌薬剤と比 較したときのこれらの化合物の非常に異なった作用機構は、利用可能な剤との相 乗作用が予期される場合の多剤治療に使用することを可能にする。 本発明の化合物は、キナーゼのアデノシントリホスフェート(ATP)結合部位に おいて高い親和力をもって結合することによって、EGF受容体チロシンキナーゼ の非常に強力な可逆性阻害剤であることが証明された。これらの化合物は、既知 のEGFRリン酸化基質である蛋白質PLCgammalのリン酸化部位に由来するペプチド のリン酸化を試験する検査を基にして、チロシンキナーゼ酵素活性に対して10ミ クロモル〜50ピコモルの強力なIC50を示す。このデータは、表１に示される通り である。 生物学的データ 材料および方法 上皮増殖因子受容体チロシンキナーゼの精製−以下の方法によって、EGF受容 体を過剰発現するA431ヒト類表皮癌細胞から、ヒトEGF受容体チロシンキナーゼ を単離した。細胞を、ローラーびんを使用して、10％のウシ胎仔血清を含有する 50％Delbuco's Modified Eagleおよび50％HAM F-12栄養培地(Gibco)中で培養し た。約109の 細胞を、20mMの２−（４Ｎ−〔２−ヒドロキシエチル〕ピペラジン−１−イル） エタンスルホン酸（Hepes）（pH7.4）、５mMのエチレングリコールビス(２−ア ミノエチルエーテル)N,N,N′,N′−テトラ酢酸、１％のTriton X-100、10％のグ リセロール、0.1mMのオルトバナジン酸ナトリウム、５mMの弗化ナトリウム、４m Mのピロホスフェート、４mMのベンズアミド、１mMのジチオトレイトール、80μ ｇ／mlのアプロチニン、40μｇ／mlのロイペプチンおよび１mMのフェニルメチル スルホニルフルオライドを含有する緩衝液の２つの容量中で溶解した。25,000× ｇで10分遠心分離した後、上澄液を、予め50mMのHepes、10％のグリセロール、0 .1％のTriton X-100および150mMのNaCl(pH7.5)（平衡化緩衝液）で平衡化した小 麦幼芽アグルチニンセファロース10mlで４℃で２時間平衡化した。不純化蛋白質 を平衡化緩衝液中の１Ｍ NaClで樹脂から洗浄除去しそして酵素を平衡化緩衝液 中の0.5Ｍ Ｎ−アセチル−１−Ｄ−グルコサミンで次いで１mM尿素で溶離した。 酵素を0.1ｇ／mlのEGFで溶離した。受容体は、クーマシーブルー染色したポリア クリルアミド電気泳動ゲルによって評価して均質であると思われる。 IC50値の測定−IC50測定に対する酵素定量は、25mMのHepes(pH7.4)、５mMのMg Cl2、２mMのMnCl2、50μＭのバナジン酸ナトリウム、EGF受容体チロシンキナー ゼ５〜10ng、200μＭのアミノ酸由来の基質ペプチド(Ac-Lys-His-Lys-Lys-Leu-A la-Glu-Gly-Ser-Ala-Tyr472-Glu-Glu-Val-NH2){Tyr472は、EGF受容体チロシンキ ナーゼによりリン酸化されるPLC（ホスホリパーゼＣ）−ガンマ１の中の４つの チロシンの１つであることが証明された〔Wahl，M．I．；Nishibe S.；Kim J．W .；Kim H.；Rhee S．G.；Carpenter G.，J． Biol．Chem．(1990)，265，3944-3948〕そしてこの部位を取り囲む酵素配列から 誘導されたペプチドは、酵素に対するすぐれた基質である}、〔32P〕ATP １μCi を含有する10μＭのATPを含有する0.1mlの全容量中で遂行しそして室温で10分培 養した。反応は、75mMの燐酸２mlの添加によって終了しそして2.5cmのホスホセ ルロースフィルターディスクを通して通過させてペプチドを結合させた。フィル ターを、75mMの燐酸が５回洗浄しそしてシンチレーション液（Readygel Beckman ）５mlと一緒にバイアルに入れた。 細胞 スイス3T3マウス線維芽細胞、A431ヒト類表皮癌細胞およびMCF-7(Michigan Ca ncer Foundationのヒト乳癌の癌細胞)、SK-BR-3（ヒト乳癌の癌細胞）、MDA-MB- 231およびMDA-MB-468（ヒト乳癌の癌細胞）乳癌を、メリーランド、ロックビル のAmerican Type Culture Collectionから得そして10％のウシ胎仔血清を含有す るdMEM(Dulbeccoの変性イーグル培地)／F12(50：50)(Gibco／BRL)中で単層とし て維持した。ならし培地(conditioned medium)を得るために、MDA-MB-231細胞を 850cm2ローラーびん中で集密的に（confluency）増殖させそして培地を、血清を 含有していない培地50mlで置換した。３日後に、ならし培地を取り出し、アリコ ートで凍結しそしてerbB-2、3、4を刺激するヘレグリン源として使用した。抗体 ホスホチロシンに対して高められたモノクローナル抗体は、NY，Lake Placid の Upstate Biotechnology Inc.から得た。抗−EGF受容体抗体は、NY，Uniondal e の Oncogene Science から得た。免疫沈降およびウエスタンブロット 細胞を、100mmのペトリー皿（Corning）中で100％の集密的に(confluency)に 増殖させた。細胞をEGF（上皮増殖因子）、PDGFまたはbFGF(原線維芽細胞増殖因 子)またはMDA-MB231細胞からのならし培地１mlで５分処理した後、培地を除去し そして単層を氷冷溶解緩衝液(50mMのHepes（pH7.5）、150mMのNaCl、10％のグリ セロール、１％のTriton X-100、１mMのEDTA、１mMのEGTA、10mMのピロ燐酸ナト リウム、30mMのｐ−ニトロフェニルホスフェート、１mMのオルトバナジン酸塩、 50mMの弗化ナトリウム、１mMのフェニルメチルスル ホニルフルオライド、10μｇ／mlのアプロチニンおよび10μｇ／mlのロイペプチ ン)１ml中にばらばらにして入れた(scraped)。溶解産物を、ミクロ遠心分離管（ microfuge tube）（１〜２mlのプラスチック遠心分離管を保持する小さな遠心分 離機）に移し、氷上に15分おきそして10,000×ｇで５分遠心分離した。上澄液を 、きれいなミクロ遠心分離管に移しそして抗体５μｇを選定された試料に加えた 。管を４℃で２時間回転し、その後プロテインＡ（protein Ａ）セファロース25 μｌを加えそしてそれから、回転を少なくとも２時間続けた。プロテインＡセフ ァロースを、50mMのHepes(pH7.5)、150mMのNaCl、10％のグリセロールおよび0.0 2％のナトリウムアジドで５回洗浄した。沈澱を、Laemmli緩衝液（Laemmli，Nat ure Vol．727，680-685頁，1970）30μｌで再懸濁し、100℃に５分加熱しそして 遠心分離して上澄液を得た。６個のウエルを有するプレートのウエル中で増殖し た細胞を沸騰Laemmli緩衝液0.2mlにばらばらにして入れることによって全細胞（ Whole cell）抽出液を製造した。この抽出液をミクロ遠心分離管に移しそして10 0℃に５分加熱した。免疫沈降からの全体の上澄液または全細胞抽出液の35μｌ を、ポリアクリルアミドゲル(４〜20％)上に負荷しそして電気泳動をLaemmliの 方法(Laemmli，1970)により実施した。ゲル中の蛋白質をニトロセルロースに電 気泳動的に移しそして膜を、10mMのTris緩衝液(pH7.2)、150mMのNaCl、0.01％の アジド（TNA）中で一度洗浄しそして５％の牛血清アルブミンおよび１％の卵ア ルブミンを含有するTNA(ブロッキング緩衝液)中で一夜ブロックした。膜を、一 次的抗体（ブロッキング緩衝液中の１μｇ／ml）で２時間ブロット（blot）しそ してそれから、順次にTNA、0.05％のTween-20および 0.05％のNonidet P-40（商業的に入手できる清浄剤）を含有するTNAおよびTNAで ２回洗浄した。それから、膜を〔125I〕プロテインＡ 0.1μCi／mlを含有するブ ロッキング緩衝液中で２時間培養しそしてそれから、再び上述したように洗浄し た。ブロットが乾燥された後、これらをフィルムカセットに負荷しそしてX-AR Ｘ−線フィルムに１〜７日間露出した。プロテインＡは、あるIgGサブタイプに 特異的に結合する細菌蛋白質でありそして抗体−抗原複合体に結合しそして単離 するのに有用である。増殖阻害検定 細胞(２×104)を、24−ウエルプレート（1.7×1.6cm、平らな底部）中におい て、薬剤の種々な濃度を有しているかまたは有していない培地２mlに接種した。 プレートを、空気中にCO2 ５％を含有する湿った大気中で37℃で３日間培養した 。細胞の増殖を、Coulter Model AM電子細胞カウンター(Coulter Electronics I nc.，Hialeah，FL)で細胞カウントすることによって測定した。 実験の部に詳述したようにして展開された図面に示されたゲル（gel）は、全 細胞におけるあるEGF-刺激分裂促進シグナル伝達事象をブロッキングする本発明 の化合物の効能を示す。ゲルの左の数字は、キロダルトンで示される分子量標準 の位置を示す。レーン(lane)標識した比較対照は、EGF刺激の不存在下における 増殖−関連シグナルの発現の程度を示し、これに対して、レーン標識したEGF（ またはPDGFまたはb-FGF）は、増殖因子−刺激シグナルの大きさを示す。他のレ ーンは、測定される増殖因子−刺激活性に対する指定された薬剤の指定された量 の作用を示し、本発明の化合物がEGF受容体のチロシンキナーゼ活性を阻害する 能力と一致する全細胞内における強力な作用を有していることを証明する。 図１〜８に示されたような結果も、また参照される。 B104-1-1−NEU癌遺伝子によってトランスフェクションされたNIH-3T3マウス線 維芽細胞。Stern等、Science，234，321-324頁（1987）。 SK-BR-3−erbB-2およびerbB-3を過剰発現するヒトの乳癌。 MDA-468−EGF受容体を過剰発現するヒトの乳癌。軟寒天クローン原性（clonogenic）検定 細胞単層を、１〜３日間適当な化合物にさらしそしてそれから、温かい血清を 含有していない培地で洗浄して薬剤を除去した。この細胞を、トリプシン化しそ して10,000／mlを、10％のウシ胎仔血清 および0.4％のアガロースを含有する(薬剤は含有していない)DMEM／F12培地に接 種した。この溶液１mlを、35mmペトリー皿中の0.8％のアガロースを含有する同 じ培地の底部層上におきそして空気中に５％の二酸化炭素を含有する湿った大気 中で37℃で培養した。３週間後に、コロニーを定量のためにイメージアナライザ ーを使用してカウントした。図９参照。 本発明の化合物は、活性を増強するために、他の化合物と一緒に使用すること ができるということが判った。このような追加的な化合物は、ドキソルビシン、 タキソール、シスプラチンなどのような抗新生物物質である。 本発明の化合物は、erb-B2およびerb-B4受容体の両方を阻害することができそ してそれ故に、上述した抗新生物剤と組み合わせて、有意に増加された臨床活性 を有するということが見出された。 J．Basalga等：抗−上皮増殖因子受容体モノクローナル抗体と組み合わされた ドキソルビシンの抗腫瘍作用、JNCI，1993，85，1327およびZ．Fanら：よく確立 されたA431細胞異種移植に対する抗−上皮増殖因子受容体モノクローナル抗体＋ シスジアミンジクロロプラチナムの抗腫瘍作用、Cancer Res．1993，53，4637参 照。 化学的実験 以下に好ましい実施化を記載する。以下の実施例において、とくにことわらな い限りは、温度はすべて℃でありそして部はすべて重量部である。 実施例 １ ４−（３−ブロモアニリノ）ベンゾ〔g〕キナゾリン塩酸塩 3H-ベンゾ〔g〕キナゾール−４−オン 撹拌したホルムアミド中の３−アミノ−２−ナフトエ酸（3.74ｇ、20ミリモル ）を、N2下で135℃で30分および175℃で２時間加熱した。反応混合物を、氷を含 有するはげしく撹拌した希NaOH溶液(0.2Ｍ、50ml)に注加しそして固体を真空濾 過によって集め、水(２×25ml)ですすぎそして真空かま中で60℃で乾燥して淡カ ーキ色の固体としてベンゾ〔g〕−3H−キナゾール−４−オン（3.49ｇ、89％） を得た。1H NMR（DMSO）δ 12.08(1H，brs)，8.84(1H，s)，8.24(1H，s)，8.21( 1H，d，J=7 Hz)，8.10(1H，d，J=7 Hz)，8.09(1H，s)，7.62(2H，ペンテットの 見掛けのd，Jd=1.3 Hz，Jp=6.7 Hz)。 ４−クロロベンゾ〔g〕キナゾリン POCl3(40ml)中のベンゾ〔g〕−3H−キナゾール−４−オン(3.49ｇ、18ミリモ ル)の懸濁液を、N2下で３時間還流した。揮発性物質を減圧下で除去しそして残 留物を、クロロホルム（200ml）と希Na2HPO4水溶液(１Ｍ、50ml)との間に分配し た。有機相をシリカゲルプラグ(50ｇ)を通して濾過しそしてそれからプラグをCH Cl3中の20％EtOAc(500ml)で溶離した。合した溶離液を減圧下で濃縮してオレン ジ色〜黄色の固体として４−クロロベンゾ〔g〕キナゾリン(1.20ｇ、31％)を得 た。1H NMR（DMSO）δ 9.04(1H，s)，8.91(1H，s)，8.65(1H，s)，8.20-8.09(2H ，m)，7.75-7.60(2H，m)。 ４−（３−ブロモアニリノ）ベンゾ〔g〕キナゾリン塩酸塩 撹拌したメトキシエタノール(５ml）中の４−クロロベンゾ〔g〕キナゾリン（ 214mg、1.0ミリモル）、３−ブロモアニリン（213mg、 1.25ミリモル）およびNEt3（202mg、2.0ミリモル）を、N2下95℃で６時間加熱し た。揮発性物質を減圧下で除去しそして残留する固体をMeOHと一緒にすりつぶし た。固体をEtOH／希塩酸混合物（１：４、0.05Ｍ酸、50ml）から０℃で再結晶し 、セライト濾過後、黄色〜緑色の固体として４−（３−ブロモアニリノ）ベンゾ 〔ｇ〕キナゾリン塩酸塩(71mg、18％)を得た。1H NMR（DMSO）δ 14.0(1H brs) ，9.65(1H，s)，9.01(1H，s)，8.47(1H，s)，8.29(1H，d，J=8.4 Hz)，8.24(1H ，d，J=8.4 Hz)，8.18(1H，slbrs)，7.9-7.82(2H，m)，7.78(1H，t，J=7.5 Hz) ，7.58(1H，d，J=8 Hz)，7.51(1H，t，J=8 Hz)。 実施例 ２ ４−（〔R〕−１−フェニルエチルアミノ）ベンゾ〔g〕キナゾリン塩酸塩 撹拌したメトキシエタノール(２ml)中の４−クロロベンゾ〔g〕キナゾリン（1 07mg、0.5ミリモル）、〔R〕−１−フェニルエチルアミン(72mg、0.6ミリモル) およびNEt3（202mg、2.0ミリモル）を、N2下100℃で90分加熱した。冷後、反応 混合物をCHCl3（10ml）でうすめそして希塩酸(0.2Ｍ、15ml)とともに振盪した。 重質の黄色の沈殿をブフナー濾過によって集め、水（５ml）ですすぎそして真空 中で60℃で乾燥して、黄色の固体として４−（〔R〕−１−フェニルエチルアミ ノ）ベンゾ〔g〕キナゾリン塩酸塩水和物（122mg、64％）を得 た。1H NMR DMSO）δ 14.75(1H，brs)，10.85(1H，d，J=8.0 Hz)，9.61(1H，s) ，8.90(1H，s)，8.36(1H，s)，8.18(1H，d，J=8.2 Hz)，7.82(1H，t，J=7.6 Hz) ，7.74(1H，t，J=7.4 Hz)，7.56(2H，d，J=7.5 KHz)，7.39(2H，t，J=7.6 Hz)， 7.30(1H，t，J=7.4 Hz)，5.92(1H，ペンテット，J=7.2 Hz)，1.76(3H，d，J=7.2 Hz)。 実施例 ３ ４−（３−ブロモアニリノ）ピロロ〔3,2-g〕キナゾリン Ｎ−（５−（E,2−ジメチルアミノエトテニル）−2,4−ジニトロベンゾイル）− N′,N′−ジメチルホルムアミジン DMF(10ml)中の５−メチル−2,4−ジニトロベンズアミド(Blatt．A．H．J．Org ．Chem．1960，25，2030)(2.25ｇ、10ミリモル)の溶液に、ｔ−ブトキシ−ビス( ジメチルアミノ)メタン（6.2ml、30ミリモル）を加えた。反応混合物を、55℃で ２時間撹拌した。溶剤を減圧下で蒸発しそして残留物を水に懸濁した。沈殿を濾 過しそして水およびエチルエーテルで洗浄してＮ−（５−（E,2−ジメチルアミ ノエトテニル）−2,4−ジニトロベンゾイル）−N′,N′−ジメチルホルムアミジ ン2.76ｇ（84％）を得た。1H NMR（DMSO）δ 8.55(1H，s)，8.47(1H，s)，8.04( 1H，d，J=13.0 Hz)，7.76(1H，s)，5.95(1H，d，J=13.0 Hz)，3.21(3H，s)，3.0 0(9H，m)。 ４−オキソ−3H−ピロロキナゾリン THF-MeOH（25：25ml）中のＮ−（５−（E,2−ジメチルアミノエトテニル）−2 ,4−ジニトロベンゾイル）−N′,N′−ジメチルホルムアミジン（600mg、1.79ミ リモル）およびラネーニッケル（200mg）の混合物を、ロッキングオートグレー ブ中において1500psiで室温で22時間水素添加した。触媒を濾去しそして濾液を 真空中で濃縮した。 粗製生成物を、イソプロパノール中ですりつぶしそして濾過した。それから、固 体をイソプロパノールおよびエチルエーテルで洗浄しそして真空かま中で40℃で 乾燥して明るい赤色の固体として４−オキソ−3H−ピロロキナゾリン(190mg、58 ％)を得た。1H NMR（DMSO）δ 11.8(1H，brs)，11.6(1H，brs)，8.43(1H，s)，7 .95(1H，s，J=3.1 Hz)，7.73(1H，d，J=3.4 Hz)，7.55(1H，s)，6.58(1H，d，J= 3.4 Hz)。 ４−（３−ブロモアニリノ）ピロロ〔3,2-g〕キナゾリン POCl3（５ml）中の４−オキソ−3H−ピロロキナゾリン（100mg、0.54ミリモル ）を、N2下で20時間還流した。得られた暗赤色の溶液を、室温に冷却しそして酢 酸エチル(２×20ml)で抽出した。有機層を乾燥(Na2SO4)しそして濃縮して赤色の 固体(30mg)を得た。さらに精製することなしに、これを、ｍ−ブロモアニリン(0 .1ml、0.8ミリモル)を含有する２−プロパノール(２ml)に懸濁した。それから、 反応混合物を１時間還流した。得られた明るい黄色の沈殿を濾過しそして水およ びエーテルで洗浄して４−（３−ブロモアニリノ）ピロロ〔3,2-g〕キナゾリン( 15mg、８％)を得た。1H NMR（DMSO）δ 11.7(1H，brs)，10.5(1H，brs)，8.89(1 H，s)，8.73(1H，brs)，8.16(1H，s)，7.80(3H，m)，7.35(2H，s)，6.77(1H，s) 。 実施例 ４ ４−（３−ブロモアニリノ）チアゾロ〔5,4-g〕キナゾリン 5,5′−ジチオビス（４−アミノ−２−ニトロベンズアミド） 水性MeOH中のNaSHの溶液（“Elementary Practical Organic Chemistry Part 1”、Vogelにより製造）を、THF／MeOHの混合物（１：１、200ml）中の５−クロ ロ−2,4−ジニトロベンズアミド (5.00ｇ、0.020ミリモル)の溶液に、撹拌しながら反応が観察されなくなる(TLC 分析)まで滴加した。それから、溶液を水でうすめそしてCH2Cl2で洗浄した。水 性部分を濃HClで酸性にし、EtOAcで抽出しそして抽出液を処理して油状の固体を 得、これをMeOHと一緒に３時間はげしく撹拌した。得られた沈殿を濾過により除 去して、黄褐色の粉末として5,5′−ジチオビス(４−アミノ−２−ニトロベンズ アミド)(3.11ｇ、64％)を得た。1H NMR（DMSO）δ 8.88(1H，brs)，8.33(1H，br s)，7.99(1H，s)，7.94(1H，s)，3.6-3.3(2H，brs)。 ５−ニトロベンゾチアゾール−６−カルボキサミド NaBH4（0.50ｇ、0.013ミリモル）を、MeOH（60ml）中の5,5′−ジチオビス（ ４−アミノ−２−ニトロベンズアミド）（3.00ｇ、7.13ミリモル）のはげしく撹 拌した懸濁液に加えた。10分後に、溶液を濃HClで酸性にし、EtOAcで抽出しそし て急速に処理して不安定な固体として４−アミノ−５−メルカプト−２−ニトロ ベンズアミドを得、これを直接使用した。粗製物質をギ酸（50ml）に溶解し、お だやかな還流下で２時間加熱しそしてそれから、濃縮乾固した。残留物を、MeOH ／EtOAc(１：19)とともにすりつぶしそして未反応のジスルフィド（1.41ｇ）を 濾過により回収した。濾液を、濃縮しそしてシリカゲル上でクロマトグラフィー 処理した。EtOAc／石油エーテル(４：１)で溶離して前流を得、そしてEtOAcで溶 離して黄色の粉末として５−ニトロベンゾチアゾール−６−カルボキサミド(1.3 1ｇ、41％)を得た。1H NMR（DMSO）δ 9.70(1H，s)，8.71(1H，s)，8.52(1H，s) ，8.25(1H，brs)，7.78(1H，brs)。 チアゾロ〔5,4-g〕キナゾール−4(3H)−オン MeOH／EtOAc(１：１、25ml)中の５−ニトロベンゾチアゾール− ６−カルボキサミド（0.30ｇ、1.34ミリモル）の溶液を、５％Pd/C上で60psiで １時間水素添加して５−アミノベンゾチアゾール−６−カルボキサミドを得た。 これを直接オルトギ酸トリエチル(30ml)に溶解しそして混合物を、おだやかな還 流下で18時間加熱した。等容量の石油エーテルを、冷却した溶液に加えて、黄褐 色の粉末としてチアゾロ〔5,4-g〕キナゾール−4(3H)−オン（0.17ｇ、57％）を 沈殿させる。1H NMR（DMSO）δ 12.30(1H，brs)，9.67(1H，s)，9.00(1H，s)，8 .31(1H，s)，8.14(1H，s)。 ４−（３−ブロモアニリノ）チアゾロ〔5,4-g〕キナゾリン POCl3（20ml）中のチアゾロ〔5,4-g〕キナゾール−4(3H)−オン（0.25ｇ、1.2 3ミリモル）の懸濁液を、３時間加熱還流しそしてそれから濃縮乾固した。残留 物を、飽和水性NaHCO3とEtOAcとの間に分配しそして有機層を処理して黄色の固 体として４−クロロチアゾロ〔4,5-g〕キナゾリン(0.21ｇ、0.95ミリモル)を得 、これを直接使用した。この粗製生成物および３−ブロモアニリン（0.21ml、1. 90ミリモル）を、微量の濃HClを含有するTHF／プロパン−２−オール（１：１、 20ml）中で45分加熱還流しそしてそれから濃縮乾固した。EtOAcと一緒にすりつ ぶした後、残留物を飽和水性NaHCO3とEtOAcとの間に分配しそして有機部分を処 理して、４−（３−ブロモアニリノ）チアゾロ〔5,4-g〕キナゾリン（0.19ｇ、4 9％）を得た。1H NMR（DMSO）δ 10.05(1H，brs)，9.74(1H，s)，9.38(1H，s)， 8.71(1H，s)，8.48(1H，s)，8.31(1H，brs)，7.96(1H，d，J=7.7 Hz)，7.39(1H ，t，J=7.7 Hz)，7.33(1H，d，J=7.7 Hz)。 実施例 ５ ４−（３−ブロモアニリノ）オキサゾロ〔5,4-g〕キナゾリン 2,4−ジニトロ−５−ヒドロキシベンズアミド ｐ−ジオキサン／メタノール（１：１、120ml）および６Ｎ水性KOH（20ml）中 の５−クロロ−2,4−ジニトロベンズアミド（5.50ｇ、0.022ミリモル）の溶液を 、室温で２時間撹拌した。濃HClで酸性にした後、混合物を水でうすめそしてEtO Acで抽出した。処理して、黄色の立方体として2,4−ジニトロ−５−ヒドロキシ ベンズアミド（4.91ｇ、98％）を得た。1H NMR（DMSO）δ 8.64(1H，s)，8.16(1 H，brs)，7.81(1H，brs)，7.13(1H，s)，5.80(1H，brs)。 ４−オキソ−3H−オキサゾロ〔5,4-g〕キナゾリン MeOH／EtOAc（１：１、50ml）中の2,4−ジニトロ−５−ヒドロキシベンズアミ ド（4.00ｇ、0.018ミリモル）の溶液を、５％Pd／C上で60psiで３時間水素添加 して2,4−ジアミノ−５−ヒドロキシベンズアミドを得、これを直接使用した。 ギ酸（50ml）を加えそして溶液を48時間加熱還流し、それから揮発性物質を減圧 下で除去した。残留物をEtOAcと一緒にすりつぶして黄褐色の粉末として粗製の ４−オキソ−3H−オキサゾロ〔5,4-g〕キナゾリン(3.27ｇ、97％)を得、これを 直接使用した。 ４−クロロオキサゾロ〔5,4-g〕キナゾリン POCl3（30ml）中の４−オキソ−3H−オキサゾロ〔5,4-g〕キナゾリン（0.98ｇ 、5.24ミリモル）の懸濁液を、はげしく撹拌しながら、18時間加熱還流しそして それから濃縮乾固した。残留物を、EtOAcと飽和水性NaHCO3との間に分配しそし て有機部分を処理して黄色の固体として４−クロロオキサゾロ〔5,4-g〕キナゾ リン(0.24ｇ、22％)を得、これを直接使用した。 ４−（３−ブロモアニリノ）オキサゾロ〔5,4-g〕キナゾリン 濃HClの微量を含有するTHF／プロパン−２−オール混合物（１：１、40ml）中 の４−クロロオキサゾロ〔5,4-g〕キナゾリン（0.24ｇ、1.16ミリモル）および ３−ブロモアニリン(0.25ml、2.33ミリモル)の混合物を、15分加熱還流し、それ から減圧下で濃縮乾固した。残留物を、EtOAcと一緒にすりつぶしそしてそれか ら、飽和水性NaHCO3とEtOAcとの間に分配した。有機部分を処理して黄色の粉末 として４−（３−ブロモアニリノ）オキサゾロ〔5,4-g〕キナゾリン（0.18g、33 ％）を得た。融点（MeOH）232℃（分解）。 実施例 ６ ４−（３−ブロモアニリノ）イミダゾロ〔4,5-g〕キナゾリン イソプロパノール（200ml）中の４−メチルチオ−6H−イミダゾ〔4,5-g〕キナ ゾリン〔Leonard N.J.；Morrice A.G.；Sprecker M.A.；J．Org．Chem．1975，4 0，356-363〕(0.5ｇ、1.6ミリモル)、３−ブロモアニリン(0.35ｇ、2.0ミリモル )および３−ブロモアニリン塩酸塩（0.4ｇ、1.9ミリモル）の混合物を、１時間 加熱還流して４−(３−ブロモアニリノ)−6H−イミダゾ〔4,5-g〕キナゾリン塩 酸塩の沈殿（0.63ｇ、72％）を得た。1H NMR（DMSO）δ 9.93(1H，brs)，9.01(1 H，s)，8.66(2H，s)，8.39(1H，s)，8.04(2H，m)，7.39(1H，t，J=7.9 Hz)，7.3 1(1H，brd，J=8.0 Hz)。 実施例 ７ ４−（３−ブロモアニリノ）トリアゾロ〔4,5-g〕キナゾリン塩酸塩 ４−オキソ−3H−トリアゾロ〔4,5-g〕キナゾリン 0.1Ｍ HCl(250ml)中の6,7−ジアミノ−４−オキソ−3H−キナゾリン〔Leonard N.J.；Morrice A.G.；Sprecker M.A.；J．Org．Chem．1975，40，356-363〕（9 1ｇ、5.7ミリモル）の溶液を、10℃以下に冷却しそして水(10ml)中のNaNO2（0.4 1ｇ、６ミリモル）の溶液を２分にわたって加えた。15分後に、溶液を0.1Ｍ KOH 溶液で中和して４−オキソ−3H−トリアゾロ〔4,5-g〕キナゾリン(1.01ｇ、94％ )を得た。1H NMR（DMSO）δ 12.22(2H，m)，8.76(1H，s)，8.12(1H，s)，8.07(1 H，s)。 ４−チオノ−3H−トリアゾロ〔4,5-g〕キナゾリン ピリジン(20ml)中の４−オキソ−3H−トリアゾロ〔4,5-g〕キナゾリン(0.56ｇ 、３ミリモル)およびP2S5（1.3ｇ、６ミリモル）の混合物を、２時間加熱還流し そして溶剤を減圧下で除去した。残留物を、沸騰水（30ml）で処理して黄色の固 体を得、これを濾過により集めそして0.1Ｍ KOH溶液に溶解した。濾過によって 不溶性物質を濾過した後、透明な黄色の溶液を希HClで中和して４−チオノ−3H −トリアゾロ〔4,5-g〕キナゾリン（0.26ｇ、43％）を得た。1H NMR（DMSO）δ 9.20(1H，s)，8.15(1H，s)，8.14(1H，s)。 ４−メチルチオトリアゾロ〔4,5-g〕キナゾリン 50％MeOH-H2O(15ml)中の４−チオノ−3H−トリアゾロ〔4,5-g〕キナゾリン(0. 203ｇ、１ミリモル)およびKOH(0.15ｇ、2.7ミリモル)の溶液を、MeI(65μl、1.0 ミリモル)で処理しそして混合物を室温で一夜撹拌した。MeOHを真空下で除去し そして溶液を希HClで中和して粗製の４−メチルチオトリアゾロ〔4,5-g〕キナゾ リン（0.12ｇ、55％）を得た。1H NMR（DMSO）δ 8.96(1H，s)，8.79(1H，s)， 8.40(1H，s)，2.74(3H，s)。 ４−（３−ブロモアニリノ）−トリアゾロ〔4,5-g〕キナゾリン塩酸塩 イソプロパノール(400ml)中の４−メチルチオトリアゾロ〔4,5-g〕キナゾリン (0.30ｇ、1.38ミリモル)、３−ブロモアニリン（2.1ミリモル）および３−ブロ モアニリン塩酸塩(2.1ミリモル)の混合物を、６時間加熱還流しそして溶液を濃 縮して４−（３−ブロモアニリノ）−トリアゾロ〔4,5-g〕キナゾリン塩酸塩(0. 33ｇ、63％)を得た。1H NMR（DMSO）δ 12.01(1H，brs)，9.86(1H，s)，9.02(1H ，s)，8.63(1H，s)，8.39(1H，s)，8.13(1H，dd，J=1.9，1.5 Hz)，7.85(1H，dd d，J=7.7，1.9，1.5 Hz)，7.56(1H，ddd，J=8.0，1.7，1.5Hz)，7.41(1H，t，J= 7.8 Hz)。 実施例 ８ ４−（３−ブロモアニリノ）−8,N−メチルイミダゾロ〔4,5-g〕キナゾリン 8,N−メチル−3H−イミダゾ〔4,5-g〕キナゾリン−４−チオン ピリジン(25ml)中の8,N−メチル−3H−イミダゾ〔4,5-g〕キナゾリン−４−オ ン〔Lee，C.H.；Gilchrist J.H.；Skibo，E.B.；J．Org．Chem．1986，51，4784 -4792〕（2.32ｇ、11.1ミリモル）およびP2S5（3.96ｇ、17.8ミリモル）の混合 物を、16時間加熱還流した。ピリジンを真空下で除去しそして残留物を沸騰水（ 50ml）で処理した。沈殿を集め、水で洗浄しそして0.1Ｍ KOHに溶解した。濾過 によって不溶性物質を除去した後、透明な黄色の溶液をAcOHで酸性にして8,N− メチル−3H−イミダゾ〔4,5-g〕キナゾリン−４−チオン（2,12ｇ、88％）を得 た。1H NMR（DMSO）δ 8.91(1H，s)，8.53(1H，s)，8.12(1H，s)，7.91(1H，s) ，3.93(3H，s)。 8,N−メチル−４−メチルチオイミダゾ〔4,5-g〕キナゾリン MeI(0.61ml、9.5ミリモル)を、50％MeOH-H2O 100ml中の8,N−メチル−3H−イ ミダゾ〔4,5-g〕キナゾリン−４−チオン(1.87ｇ、8.65ミリモル)およびKOH(0.5 8ｇ、10ミリモル)の溶液に加えそして得られた混合物を室温で30分撹拌した。沈 殿した生成物を濾去しそして乾燥して8,N−メチル−４−メチルチオイミダゾ〔4 ,5-g〕キナゾリン(1.89ｇ、82％)を得た。1H NMR（DMSO）δ 8.96(1H，s)，8.64 (1H，s)，8.39(1H，s)，8.16(1H，s)，3.98(3H，s)，2.74(3H，s)。 ４−（３−ブロモアニリノ）−8,N−メチルイミダゾロ〔4,5-g〕キナゾリン イソプロパノール（400ml）中の8,N−メチル−４−メチルチオイミダゾ〔4,5- g〕キナゾリン(1.50ｇ、6.5ミリモル)、３−ブロモアニリン(1.7ｇ、10ミリモル )および３−ブロモアニリン塩酸塩（2.1ｇ、10ミリモル）の混合物を、４時間加 熱還流して生成物塩酸塩の沈殿を得、これを水性NH3で処理して４−（３−ブロ モアニリノ）−8,N−メチルイミダゾ〔4,5-g〕キナゾリン（1.22ｇ、52％）を得 た。1H NMR（DMSO）δ 9.86(1H，s)，9.02(1H，s)，8.63(1H，s)，8.54(1H，s) ，8.37(1H，s)，8.01(2H，m)，7.36(1H，t，J=8.0 Hz)，7.28(1H，brd)，3.96(3 H，s)。 実施例 ９ ４−（３−ブロモアニリノ）−6,N−メチルイミダゾロ〔4,5-g〕キナ ゾリン 2,4−ジニトロ−５−メチルアミノベンズアミド エタノール(80ml)中の５−クロロ−2,4−ジニトロベンズアミド〔Goldstein H .；Stamm R.；Helv．Chim．Acta，1952，35，1330-1333〕（6.14ｇ、25ミリモル ）および40％水性メチルアミン(20ml)の溶液を、密閉加圧容器中で100℃で２時 間加熱した。冷却後、水でうすめて2,4−ジニトロ−５−メチルアミノベンズア ミド(5.89ｇ、98％)を得た。1H NMR（DMSO）δ 8.88(1H，q，J=4.9 Hz)，8.76(1 H，s)，8.07(1H，brs)，7.77(1H，brs)，6.98(1H，s)，3.07(3H，d，J=5.0 Hz) 。 6,N-メチル−3H−イミダゾ〔4,5-g〕キナゾリン−４−オン エタノールおよびギ酸（2.5ml、66ミリモル）中の2,4−ジニトロ−５−メチル アミノベンズアミド（4.80ｇ、20ミリモル）の懸濁液を、５％Pd/C上で水素添加 しそして溶剤を減圧下で除去した。得られた粗製の塩をギ酸(100ml)に溶解しそ して混合物を２時間加熱還流した。ギ酸を減圧下で除去しそして残留物を最小容 量の0.1Ｍ HClに溶解した、木炭で清浄化しそしてセライトを通して濾過した後 、水溶液を希水性NH3で中和しそして一夜放置して6,N−メチル−3H−イミダゾ〔 4,5-g〕キナゾリン−４−オン(2.99ｇ、75％)を得た。1H NMR（DMSO）δ 11.91( 12H，brs)，8.50(1H，s)，8.33(1H，s)，8.00(1H，s)，7.89(1H，s)，3.95(3H， s)。 6,N−メチル−3H−イミダゾ〔4,5-g〕キナゾリン−４−チオン ピリジン（30ml）中の6,N−メチル−3H−イミダゾ〔4,5-g〕キナゾリン−４− オン（2.50ｇ、12.5ミリモル）およびP2S5（5.55ｇ、25ミリモル）の混合物を、 16時間加熱還流しそしてピリジンを減圧下 で除去した。残留物を沸騰水（50ml）で処理しそして得られた黄色の沈殿を濾過 によって集めそして0.1Ｍ KOH溶液に溶解した。濾過により不溶性物質を除去し た後、溶液をNH4Clで中和して、6,N−メチル−3H−イミダゾ〔4,5-g〕キナゾリ ン−４−チオン(1.58ｇ、59％)を得た。1H NMR（DMSO）δ 13.65(1H，brs)，8.7 6(1H，s)，8.61(1H，s)，8.11(1H，s)，7.98(1H，s)，3.99(3H，s)。 6,N−メチル−４−メチルチオイミダゾ〔4,5-g〕キナゾリン 50％水性MeOH(100ml)中の6,N−メチル−3H−イミダゾ〔4,5-g〕キナゾリン− ４−チオン（1.08ｇ、５ミリモル）およびKOH（0.40ｇ、７ミリモル）の溶液を 、MeI（0.33ml、5.3ミリモル）で処理しそして得られた混合物を室温で１時間撹 拌した。それから、メタノールを減圧下で除去しそして残留水溶液を５℃に一夜 保持して、6,N−メチル−４−メチルチオイミダゾ〔4,5-g〕キナゾリンの結晶(0 .62ｇ、54％)を得た。1H NMR（DMSO）δ 8.93(1H，s)，8.67(1H，s)，8.22(1H， s)，8.21(1H，s)，4.01(3H，s)，2.74(3H，s)。 ４−（３−ブロモアニリノ）−6,N−メチルイミダゾ〔4,5-g〕キナゾリン塩酸塩 イソプロパノール(400ml)中の6,N−メチル−４−メチルチオイミダゾ〔4,5-g 〕キナゾリン(0.3ｇ、1.3ミリモル)、３−ブロモアニリン(0.34ｇ、1.95ミリモ ル)および３−ブロモアニリン塩酸塩(0.41ｇ、1.95ミリモル)の混合物を、６時 間加熱還流した。冷後、沈殿した固体を濾過によって集めそしてEtOHから再結晶 して４−（３−ブロモアニリノ）−6,N−メチルイミダゾ〔4,5-g〕キナゾリン塩 酸塩(0.43ｇ、85％)を得た。1H NMR（DMSO）δ 11.66(1H，brs)，9.43(1H，s)， 8.96(1H，s)，8.80(1H，s)，8.19(1H，s)，8.16(1H， brs)，7.89(1H，brd，J=7.1 Hz)，7.54-7.43(2H，m)，4.05(3H，s)。 実施例 10 ４−（３−ブロモアニリノ）ピラジノ〔2,3-g〕キナゾリン ７−アセトアミド−６−ニトロ−3H−キナゾリン−４−オン 氷酢酸(300ml)および無水酢酸(100ml)の混合物中の７−アミノ−６−ニトロ− 3H−キナゾリン−４−オン〔Leonard，N.J.；Morrice A.G.；Sprecker M.A.；J ．Org．Chem．1975，40，356-363〕(5.90ｇ、28.6ミリモル)の溶液を、６時間加 熱還流しそして水(100ml)を加えた。それから、溶液を濃縮して小容量となして 、７−アセトアミド−６−ニトロ−3H−キナゾリン−４−オン（5.37ｇ、76％） を得た。1H NMR（DMSO）δ 10.51(1H，brs)，8.57(1H，s)，8.24(1H，s)，7.97( 1H，s)，2.15(3H，s)。 ７−アセトアミド−４−（３−ブロモアニリノ）−６−ニトロキナゾリン POCl3(250ml)中の７−アセトアミド−６−ニトロ−3H−キナゾリン−４−オン （5.00ｇ、20ミリモル）の溶液を、２時間加熱還流し、過剰のPOCl3を真空中で 除去しそして残留物をCH2Cl2に溶解しそしてNa2CO3溶液で洗浄した。処理して粗 製の４−クロロ誘導体を得、これを、上述したようにイソプロパノール中におい て３−ブロモアニリンと直接カップリングさせそして得られた塩酸塩を水性NH3 で処理することによって直接遊離塩基に変換させて７−アセトアミド−４−（３ −ブロモアニリノ）−６−ニトロキナゾリン（3.60ｇ、45％）を得た。1H NMR（ DMSO）δ 10.56(1H，s)，10.29(1H，s)，9.34(1H，s)，8.70(1H，s)，8.19(1H， brs)，7.97(1H，s)，7.88 (1H，d，J=6.0 Hz)，7.43-7.35(2H，m)，2.13(3H，s)。 ７−アミノ−４−（３−ブロモアニリノ）−６−ニトロキナゾリン MeOH（190ml）およびH2O（10ml）中の７−アセトアミド−４−（３−ブロモア ニリノ）−６−ニトロキナゾリン（1.50ｇ、3.73ミリモル）およびKOH(２ｇ)の 溶液を、30分加熱還流しそして溶剤の容量を減少させて７−アミノ−４−（３− ブロモアニリノ）−６−ニトロキナゾリン（1.17ｇ、87％）を得た。1H NMR（DM SO）δ 10.17(1H，brs)，9.43(1H，s)，8.43(1H，s)，8.15(1H，m brs)，7.86(1 H，d，J=7.１ Hz)，7.42(2H，brs)，7.40-7.31(2H，m)，7.12(1H，s)。 ４−（３−ブロモアニリノ）−6,7−ジアミノキナゾリン 溶解性を確保するのに十分な量の水性HClを含有する65％水性EtOH中の７−ア ミノ−４−（３−ブロモアニリノ）−６−ニトロキナゾリン（0.5ｇ、1.4ミリモ ル）の鉄粉末還元によって、４−（３−ブロモアニリノ）−6,7−ジアミノキナ ゾリン(0.30ｇ、65％)を得た。1H NMR（DMSO）δ 9.14(1H，s)，8.27(1H，s)，8 .23(1H，brs)，7.85(1H，d，J=8.0 Hz)，7.31-7.14(2H，m)，7.29(1H，s)，6.79 (1H，s)，5.73(2H，brs)，5.13(2H，brs)。 ４−（３−ブロモアニリノ）ピラジノ〔2,3-g〕キナゾリン MeOH(20ml)中の４−（３−ブロモアニリノ）−6,7−ジアミノキナゾリン（90m g、0.27ミリモル）および1,4−ジオキサン−2,3−ジオール〔Venuti M.C.；Synt hesis 1982，61-63〕（0.2ｇ、1.6ミリモル）の混合物を、室温で一夜撹拌して ４−（３−ブロモアニリノ）ピラジノ〔2,3-g〕キナゾリンの沈殿(80mg、83％) を得た。1H NMR（DMSO）δ 10.45(1H，brs)，9.52(1H，s)，9.09(1H，d，J=1.6 Hz)， 9.06(1H，d，J=1.6 Hz)，8.71(1H，s)，8.44(1H，s)，8.32(1H，brs)，7.99(1H ，m)，7.45-7.34(2H，m)。 実施例 11 ４−（３−ブロモアニリノ）イミダゾロ〔4,5-h〕キナゾリン塩酸塩 ６−メチルチオイミダゾ〔4,5-h〕キナゾリン 50％MeOH-H2O(50ml)中の3H−イミダゾ〔4,5-h〕キナゾリン−４−チオン〔Mor rice A.G.；Sprecker M.A.；Leonard N.J.；J．Org．Chem．1975，40，363-366 〕(0.41ｇ、２ミリモル)およびKOH(0.15ｇ、27ミリモル)の溶液を、MeI(0.13ml) で処理しそして混合物を室温で３時間撹拌して、４−メチルチオイミダゾ〔4,5- h〕キナゾリンの沈殿（0.35ｇ、80％）を得た。1H NMR（DMSO）δ 13.80(1H，br s)，9.09(1H，s)，8.49(1H，s)，7.98(1H，d，J=8.8 HzH)，7.85(1H，d，J=8.8 Hz)，2.72(3H，s)。 ４−（３−ブロモアニリノ）イミダゾロ〔4,5-h〕キナゾリン Ｎ−メチルピロリドン(50ml)中の４−メチルチオイミダゾ〔4,5-h〕キナゾリ ン(0.216ｇ、１ミリモル)、３−ブロモアニリン（0.25ｇ、1.5ミリモル）および ３−ブロモアニリン塩酸塩(0.31ｇ、1.5ミリモル)の混合物を、120℃で２時間加 熱した。溶剤を真空下で除去しそして残留物をEtOHと一緒にすりつぶして固体を 得、これをMeOHから再結晶して４−（３−ブロモアニリノ）イミダゾ〔4,5-h〕 キナゾリン塩酸塩（0.23ｇ、61％）を得た。1H NMR（DMSO）δ 11.11(1H， brs)，8.93(2H，s)，8.66(1H，d，J=9.0 Hz)，8.11(1H，brs)，8.07(1H，d，J=9 .0 Hz)，7.83(1H，brd，J=6.8 Hz)，7.50-7.40(2H，m)。 実施例 12 ４−（３−ブロモアニリノ）イミダゾロ〔4,5-f〕キナゾリン ４−メチルチオイミダゾ〔4,5-f〕キナゾリン 50％MeOH-H2O(50ml)中の3H−イミダゾ〔4,5-f〕キナゾリン−４−チオン〔Mor rice A.G.；Sprecker M.A.；Leonard N.J.；J．Org．Chem．1975，40，363-366 〕(1.01ｇ、５ミリモル)およびKOH(0.36ｇ、6.5ミリモル)の溶液を、MeI（0.34m l）で処理しそして混合物を室温で一夜撹拌した。MeOHを真空下で除去して４− メチルチオイミダゾ〔4,5-f〕キナゾリンの沈殿(0.61ｇ、57％)を得た。1H NMR （DMSO）δ 13.23(1H，m)，9.05(1H，s)，8.60(1H，s)，8.24(1H，d，J=8.7 Hz) ，7.81(1H，d，J=8.9 Hz)，2.71(3H，s)。 ４−（３−ブロモアニリノ）イミダゾ〔4,5-f〕キナゾリン ４−メチルチオイミダゾ〔4,5-f〕キナゾリン(0.43ｇ、２ミリモル)、３−ブ ロモアニリン(0.5ｇ、３ミリモル)および３−ブロモアニリン塩酸塩（0.63ｇ、 ３ミリモル）の溶液を、16時間加熱還流した。塩酸塩の沈殿を、水性NH3で直接 遊離塩基に変換しそしてEtOHから再結晶して４−（３−ブロモアニリノ）イミダ ゾ〔4,5-f〕キナゾリン（0.52ｇ、77％）を得た。1H NMR（DMSO）δ 11.53(1H， brs)，8.79(1H，s)，8.68(1H，s)，8.53(1H，dd，J=1.8，1.9 Hz)，8.15(1H，d ，J=8.8 Hz)，7.81(1H，brd，J=8.6 Hz)，7.71(1H，d，J=8.9 Hz，1H)，7.41(1H ，t，J=8.0 Hz)，7.32(1H，brd，J=7.8 Hz)。 実施例 13 ４−ベンジルアミノベンゾチエノ〔3,2-d〕ピリミジン 撹拌した２−プロパノール（２ml）中の４−クロロベンゾチエノ〔3,2-d〕ピ リミジン(111mg、0.5ミリモル)（以下の実験参照）およびベンジルアミン（114m g、1.0ミリモル）（111mg、1.1ミリモル）を、N2下で26時間加熱還流した。混合 物を冷却しそして沈殿をブフナー濾過によって集め、２−プロパノールおよび水 ですすぎそしてかま中で乾燥して白色の粉末として４−ベンジルアミノベンゾチ エノ〔3,2-d〕ピリミジン（100mg、68％）を得た。1H NMR（DMSO）δ 8.60(1H， s)，8.51(1H，t，J=5.9 Hz)，8.31(1H，ddd，J=0.7，1.4，8.0 Hz)，8.17(1H，d dd，J=0.7，1.8，8.1 Hz)，7.68(1H，ddd，J=1.2，7.0，8.1 Hz)，7.59(1H，ddd ，J=1.0，7.0，8.1，Hz)，7.36(2H，d，J=7.4 Hz)，7.33(2H，t，J=7.3 Hz)，7. 24(1H，t，J=7.2 Hz)，4.79(2H，d，J=6.0 Hz)。 実施例 14 ４−（〔R〕−１−フェニルエチルアミノ）ベンゾチエノ〔3,2-d〕ピリミジン ３−アミノベンゾチオフェン−２−カルボン酸エチル ２−フルオロベンゾニトリル（0.61ｇ、５ミリモル）、チオグリコール酸エチ ル（0.60ｇ、５ミリモル）およびNEt3（1.52ｇ、15ミリモル）を、N2下DMSO(５m l)中で100℃で３時間撹拌した。反応混合物を、氷−水（50ml）に注加しそして 固体を吸引濾過により集め、水ですすぎそして空気乾燥して灰色〜褐色の固体と して３−アミノベンゾチオフェン−２−カルボン酸エチル(0.78ｇ、70％)を得た 。1H NMR（DMSO）δ 8.14(1H，d，J=7.7 Hz)，7.88(1H，d，J=8.1 Hz)，7.50(1H，dt，Jd=1.2 Hz，Jt=7.5 Hz)，7.39(1H，dt，Jd=1.2 Hz，Jt=7.6 Hz)，7.17(2H，brs)，4.26(2H，q，J=7.1 Hz)，1.29(3H，t，J=7.1 Hz)。 ベンゾチエノ〔3,2-d〕−3H−ピリミド−４−オン ３−アミノベンゾチオフェン−２−カルボン酸エチル（764mg、3.45ミリモル ）を、ホルムアミド(２ml)中においてN2下で140℃で２時間そして180℃で20時間 加熱した。溶液を、25℃に冷却しそしてスラリーをEtOH（５ml）でうすめた。固 体を吸引濾過により集め、EtOH（２×５ml）ですすぎそして空気乾燥して、高度 に結晶性の暗褐色の固体としてベンゾチエノ〔3,2-d〕−3H−ピリミド−４−オ ン（0.55ｇ、79％）を得た。1H NMR（DMSO）δ 12.85(1H，brs)，8.35(1H，s)， 8.16(1H，d，J=7.3 Hz)，7.67(1H，dt，Jd=1.6 Hz，Jt=7.5 Hz)，7.59(1H，dt， Jd=1.2 Hz，Jt=7.5 Hz)。 ４−クロロベンゾチエノ〔3,2-d〕ピリミジン DMF(0.27ｇ、3.5ミリモル)を、N2下25℃で撹拌した1,2−ジクロロエタン(10ml )中の塩化オキザリル（0.44ｇ、3.5ミリモル）の溶液に滴加した。はげしいガス 発生が止んだときに、ベンゾチエノ〔3,2-d〕−3H−ピリミド−４−オン（337mg 、1.53ミリモル）を加えそして反応混合物を加熱還流した。20分後に、反応混合 物を冷却しそしてそれから、飽和NaHCO3水溶液（20ml）でクエンチした。相を分 離しそして水性相を、CHCl3(３×10ml)で抽出した。合した有機相を水（２×10m l）、飽和ブライン（10ml）で洗浄しそして乾燥（Na2SO4）した。溶剤を減圧下 で除去して明るい褐色の固体として４−クロロベンゾチエノ〔3,2-d〕ピリミジ ン（249mg、74％）を得た。1H NMR（CDCl3）δ 9.09(1H，s)，8.53(1H，dd，J=1 .8，7.6 Hz)， 7.95(1H，d，J=7.8 Hz)，7.73(1H，dt，Jd=1.4 Hz，Jt=7.7 Hz)，7.62(1H，dt， Jd=1.2 Hz，Jt=7.5 Hz)。 ４−（〔R〕−１−フェニルエチルアミノ）ベンゾチエノ〔3,2-d〕ピリミジン 撹拌したプロパノール(２ml)中の４−クロロベンゾチエノ〔3,2-d〕ピリミジ ン(110.1mg、0.5ミリモル)、〔R〕−１−フェニルエチルアミン（74mg、0.6ミリ モル）およびNEt3（111mg、1.1ミリモル）を、N2下で９時間加熱還流した。混合 物を冷却しそしてそれから、シリカ上の分取用TLCにかけそしてCHCl3中の２％Me OHで１回溶離することによって精製した。黄色の固体を０℃でEtOHから再結晶し て淡黄色の立方体結晶として４−（〔R〕−１−フェニルエチルアミノ）ベンゾ チエノ〔3,2-d〕ピリミジン(75mg、49％)を得た。1H NMR（DMSO）δ 8.53(1H，s )，8.30(1H，d，J=7.2 Hz)，8.15(1H，d，J=8.2 Hz)，7.68(1H，dt，Jd=1.2 Hz ，Jt=7.5 Hz)，7.58(1H，dt，Jd=1 Hz，Jt=7.5 Hz)，7.44(1H，dd，J=1，8 Hz) ，7.31(2H，t，J=7.7 Hz)，7.21(1H，tt，J=1，7.7 Hz)，5.58(1H，q，J=7 Hz) ，1.58(3H，d，J=7 Hz)。 実施例 15 ４−（３−ブロモアニリノ）ベンゾチエノ〔3,2-d〕ピリミジン 撹拌したエトキシエタノール（２ml）中の４−クロロベンゾチエノ〔3,2-d〕 ピリミジン(110.0mg、0.5ミリモル)（上述した実施例参照）、３−ブロモアニリ ン（107.2mg、0.62ミリモル）およびNEt3(102.8mg、1.0ミリモル）を、N2下110 ℃で18時間加熱した。溶剤を減圧下で除去しそして暗色の油状残留物を分取用層 クロマトグラフィーにかけ、CHCl3中の２％MeOHで１回溶離することにより精製 した。主バンドRf 0.40を抽出して黄色の固体（147mg）を得、これをEtOH（20ml ）から再結晶して、淡ベージュ色のきらきらかがやく板状物質として４−（３− ブロモアニリノ）ベンゾチエノ〔3,2-d〕ピリミジン（70mg、39％）を得た。1H NMR（CDCl3）δ 8.88(1H，s)，8.49(1H，dd，J=1.7，7.1 Hz)，7.96(1H，t，J=1 .9 Hz)，7.89(1H，dd，J=1.6，7.0 Hz)，(1H，d，J=7.8 Hz)，7.65(1H，dt，Jd= 1.5 Hz，Jt=7 Hz)，7.60(1H，dd，J=1.5，7.5 Hz)，7.57(1H，dt，Jd=1.5 Hz，Jt =7 Hz)，7.40(1H，dt，Jd=1.7 Hz，Jt=8 Hz)，7.28(1H，t，J=7.8 Hz)，6.90(1 H，brs)。 実施例 16 ４−（３−ブロモアニリノ）−８−ニトロベンゾ〔b〕チエノ〔3,2-d〕ピリミジ ン ２−フルオロ−５−ニトロベンゾニトリル 70％硝酸および濃硫酸の混合物（１：１、30ml）を、N2下０℃で撹拌した濃硫 酸(50ml)中の２−フルオロベンゾニトリル（12.11ｇ、0.10モル）の溶液に30分 にわたって滴加した。さらに０℃で３時間後に、黄色の溶液を氷(400ｇ)上に注 加しそして固体をブフナー濾過により集め、水（４×50ml）ですすぎそして真空 中で乾燥して、淡黄色の結晶性固体として２−フルオロ−５−ニトロベンゾニト リル（15.43ｇ、93％）を得た。1H NMR（CDCl3）δ 8.56(1H，dd，J=2.8，5.5 H z)，8.51(1H，ddd，J=2.8，4.4，9.1 Hz)，7.44(1H，dd，J=7.8，9.0 Hz)。 ３−アミノ−５−ニトロベンゾチオフェン−２−カルボン酸エチル ２−フルオロ−５−ニトロベンゾニトリル（1.664ｇ、10ミリモル）、チオグ リコール酸エチル（1.21ｇ、10ミリモル）およびNEt3(3.06ｇ、30ミリモル)を、 DMSO（５ml）中においてN2下100℃でｈ時間撹拌した。深緑色−赤色の反応混合 物を、氷水（50ml）に注加しそして固体を吸引濾過により集め、水ですすぎそし て真空かま中で60℃で乾燥して、明るい黄色の固体として３−アミノ−５−ニト ロベンゾチオフェン−２−カルボン酸エチル(2.675ｇ、100％)を得た。1H NMR（ DMSO）δ 9.23(1H，d，J=2.1 Hz)，8.28(1H，dd，J=2.3，8.9 Hz)，8.10(1H，d ，J=9.0 Hz)，7.45(2H，brs)，4.29(2H，q，J=7.1 Hz)，1.30(3H，t，J=7.1 Hz) 。 ８−ニトロベンゾ〔b〕チエノ〔3,2-d〕−3H−ピリミド−４−オン ３−アミノ−５−ベンゾチオフェン−２−カルボン酸エチル（2.66ｇ、10ミリ モル）を、ホルムアミド（10ml）中においてN2下190℃で４時間加熱しそして２ 時間後に沈殿した。溶液を25℃に冷 却しそして固体を吸引濾過によって集め、EtOH（２×５ml）ですすぎそして真空 かま中で60℃で乾燥して、高度に結晶性のオレンジ色−褐色の固体として８−ニ トロベンゾ〔b〕チエノ〔3,2-d〕−3H−ピリミド−４−オン（1.91ｇ、77％）を 得た。1H NMR（DMSO）δ 13.00(1H，brs)，8.85(1H，s)，8.45(3H，s)。 ４−クロロ−８−ニトロベンゾ〔b〕チエノ〔3,2-d〕ピリミジン DMF（0.75ｇ、10.3ミリモル）を、N2下25℃で撹拌した1,2−ジクロロエタン（ 25ml）中の塩化オキザリル（1.27ｇ、10ミリモル）の溶液に滴加した。はげしい ガス発生が止んだときに、８−ニトロベンゾ〔b〕チエノ〔3,2-d〕−3H−ピリミ ド−４−オン(1.236ｇ、５ミリモル)を加えそして反応混合物を加熱還流した。4 0分後に、熱反応混合物をセライト濾過しそしてそれから０℃で再結晶して、明 るい褐色の固体として４−クロロ−８−ニトロベンゾチエノ〔3,2-d〕ピリミジ ン（759mg、57％）を得た。1H NMR（DMSO）δ 9.24(1H，s)，8.99(1H，d，J=20 Hz)，8.57，8.53(1H，1H，ABq of d，JAB=9.0 Hz，Jd=2，0 Hz)。 ４−（３−ブロモアニリノ）−８−ニトロベンゾ〔b〕チエノ〔3,2-d〕ピリミジ ン 撹拌した１−プロパノール（４ml）中の４−クロロ−８−ニトロベンゾ〔b〕 チエノ〔3,2-d〕ピリミジン(2.66mg、1.0ミリモル)、３−ブロモアニリン(187.4 mg、1.1ミリモル)およびNEt3(200mg、2.0ミリモル)を、N2下110℃で48時間加熱 した。濃厚な黄色のペーストになる。混合物を０℃に冷却しそして固体をブフナ ー濾過により集めそして空気乾燥して、明るい黄色の固体として４−（３−ブロ モアニリノ）−８−ニトロベンゾ〔b〕チエノ〔3,2-d〕ピリミジン(275mg、 69％)を得た。1H NMR（DMSO）δ 10.12(1H，brs)，9.03(1H，s)，8.88(1H，d，J =1.8 Hz)，8.54，8.52(1H，1H，ABq of d，JAB=7.5 Hz，Jd=0，1.8 Hz)，8.18(1 H，d，J=1.7 Hz)，7.83(1H，dd，J=1.5，7.7 Hz))，7.37，7.34(1H，1H，ABq of d，JAB=7.7 Hz，Jd=7.7，1.5 Hz)。 実施例 17 ８−アミノ−４−（３−ブロモアニリノ）ベンゾ〔b〕チエノ〔3,2-d〕ピリミジ ン THF(75ml)中の４−（３−ブロモアニリノ）−８−ニトロベンゾ〔b〕チエノ〔 3,2-d〕ピリミジン（上述した実験参照）（97mg、0.24ミリモル）を、ラネーニ ッケル(５mg)の存在下において、52psiで３時間水素添加した。反応混合物を濾 過し、そして濾液を減圧下で濃縮して小容量となしそして残留物を、溶離剤とし てCHCl3中の５％MeOHを使用したシリカ上の分取用の薄層クロマトグラフィー処 理により精製する。バンドRf 0.28を抽出して、黄色の固体として８−アミノ− ４−（３−ブロモアニリノ）ベンゾ〔b〕チエノ〔3,2-d〕ピリミジン(47.2mg、5 3％)を得た。1H NMR（DMSO）δ 9.66(1H，brs)，8.72(1H，s)，8.18(1H，t，J=1 .9 Hz)，7.84(1H，ddd，J=1.2，2.0，8.1 Hz)，7.78(1H，d，J=8.5 Hz)，7.50(1 H，d，J=2.2 Hz)，7.33(1H，t，J=8.1 Hz)，7.27(1H，ddd，J=1.2，1.8，8.0 Hz )，7.02(1H，dd，J=2.3，8.5 Hz)，5.47(2H，brs)。 実施例 18 ４−（３−ブロモアニリノ）−９−メトキシベンゾ〔b〕チエノ〔3,2-d〕ピリミ ジン塩酸塩 ２−フルオロ−６−メトキシベンズアルドキシム NH2OHHCl（334mg、4.76ミリモル）を、室温の水（10ml）中のNaHCO3（395mg、 4.7ミリモル）の溶液に小量ずつ加えた。この溶液に、２−フルオロ−６−メト キシベンズアルデヒド(Tetrahedron Lett．1992，33，7499に記載されているよ うにして３−フルオロアニソールから製造した)(725mg、4.7ミリモル)およびEtO H（10ml）の混合物を滴加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。沈殿 を濾過によって集めそして真空かま中で〜50℃で一夜乾燥して、２−フルオロ− ６−メトキシベンズアルドキシム(720mg、89％)を得た。1H NMR（DMSO）δ 11.4 4(1H，s)，8.16(1H，s)，7.40(1H，m)，6.85-6.95(2H，m)，3.84(3H，s)。 ２−フルオロ−６−メトキシベンゾニトリル Ac2O(3.6ml)中の２−フルオロ−６−メトキシベンズアルドキシム（714mg、4. 2ミリモル）の溶液を４時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却しそして揮 発性物質を除去してベージュ色の固体を得、これを真空かま中で50℃で乾燥して 、２−フルオロ−６−メトキシベンゾニトリル（635mg、84％）を得た。1H NMR （DMSO）δ 7.8-7.7(1H，m)，7.14-7.07(2H，m)，3.95(3H，s)。 ３−アミノ−４−メトキシベンゾチオフェン−２−カルボン酸メチル チオグリコール酸メチル(0.18ml、1.9ミリモル)を、N2下で25℃で撹拌したDMS O(５ml)中のNaH(60％油懸濁液、176mg、4.4ミリモル) の懸濁液に滴加した。ガス発生が止んだときに、DMSO ５ml中の２−フルオロ− ６−メトキシベンゾニトリル(266mg、1.76ミリモル)を一度に加えた。３時間後 に、反応混合物を氷−水に注加しそしてベージュ色の沈殿を吸引濾過により集め 、すすぎそして空気乾燥して、３−アミノ−４−メトキシベンゾチオフェン−２ −カルボン酸メチル（345mg、83％）を得た。1H NMR（DMSO）δ 7.44-7.37(2H， m)，7.00(2H，brs)，6.90(1H，d，J=7.7 Hz)，3.95(3H，s)，3.76(3H，s)。 ９−メトキシ−４−オキソ−3H−ベンゾチエノ〔3,2-d〕ピリミジン ３−アミノ−４−メトキシベンゾチオフェン−２−カルボン酸メチル(202mg、 0.85ミリモル)およびホルムアミド（２ml）の混合物を、135℃で１時間加熱しそ して温度を190℃に上昇させた。８時間後に、反応混合物を室温に冷却した。冷 却によって黒色の固体が形成される。これを濾過によって集めた。沈殿を空気乾 燥して９−メトキシ−４−オキソ−3H−ベンゾチエノ〔3,2-d〕ピリミジン(45mg 、22.5％)を得た。1H NMR（DMSO）δ 12.0(1H，brs)，8.31(1H，s)，7.70-7.55( 2H，m)，7.10(1H，d，J=7.7 Hz)，3.97(3H，s)。 ４−クロロ−９−メトキシベンゾチエノ〔3,2-d〕ピリミジン DMF（0.125ml、1.7ミリモル）を、室温の1,2−ジクロロエタン（4.5ml）中の( COCl)2(0.15ml、1.68ミリモル)の溶液に滴加した。ガス発生が止んだ後に、９− メトキシ−４−オキソ−3H-ベンゾチエノ〔3,2-d〕ピリミジン(73.2mg、0.32ミ リモル)を加えた。得られた混合物を、４時間加熱還流した。反応混合物を室温 に冷却した後に、黒色のタールを濾去した。濾液を濃縮乾固しそしてそれから水 と混合した。黄色の固体が形成する。これを濾過によって集めた。 固体を水で洗浄しそして空気乾燥して４−クロロ−９−メトキシベンゾチエノ〔 3,2-d〕ピリミジン（53mg、66％）を得た。1H NMR（DMSO）δ 9.17(1H，s)，7.8 2-7.78(2H，m)，7.3-7.2(1H，m)，4.06(3H，s)。 ４−（３−ブロモアニリノ）−９−メトキシベンゾ〔b〕チエノ〔3,2-d〕ピリミ ジン塩酸塩 ４−クロロ−９−メトキシベンゾチエノ〔3,2-d〕ピリミジン(53mg、0.21ミリ モル)、２−メトキシエタノール（３ml）およびｍ−ブロモアニリン（0.03ml、0 .28ミリモル）の混合物を、80℃で１時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し そして黄色の固体を沈殿させた。固体を、濾過によって集めそして真空かま中で 〜50℃で一夜乾燥して４−（３−ブロモアニリノ）−９−メトキシベンゾ〔b〕 チエノ〔3,2-d〕ピリミジン塩酸塩(60mg、68％)を得た。1H NMR（DMSO）δ 11.1 4(1H，brs)，8.95(1H，s)，8.07(1H，d，J=1.7 Hz)，7.87(1H，d，J=8.2 Hz)，7 .80(1H，d，J=8.2 Hz)，7.76(1H，d，J=7.5 Hz)，7.49(1H，d，J=8.2 Hz)，7.44 (1H，t，J=8.0 Hz)，7.25(1H，d，J=8.0 Hz)，4.10(3H，s)。 実施例 19 ４−（３−ブロモアニリノ）チアゾロ〔4′,5′；4,5〕チエノ〔3,2-d〕ピリミ ジン ５−クロロチアゾロ〔4′,5′；4,5〕チエノ〔3,2-d〕ピリミジン(Athmaniお よびIddon，Tetrahedron，48，7689，1992により記載されているようにして製造 )(66mg、0.29ミリモル)、３−ブロモアニリン（0.033ml、0.3ミリモル）および ２−メトキシエタノール(３ml)の混合物を、95℃で2.5時間加熱しそしてそれか ら室温に冷却し た。反応混合物を水に加えそして沈殿をブフナー濾過により集めそしてシリカゲ ル上の分取用TLC（２％MeOH／CHCl3）により精製した。主バンドを20％MeOH／CH Cl3で抽出した。減圧下における溶剤の除去後、４−（３−ブロモアニリノ）チ アゾロ〔4′,5′；4,5〕チエノ〔3,2-d〕ピリミジン（25mg、23％）を得た。1H NMR（DMSO）δ 9.98(1H，s)，9.67(1H，s)，8.75(1H，s)，8.17(1H，s)，7.82(1 H，d，J=7.8 Hz)，7.38-7.31(2H，m)。 実施例 20 ４−（３−クロロアニリノ）ピリド〔3′,2′；4,5〕チエノ〔3,2-d〕ピリミジ ン ３−アミノピリド〔3,2-b〕チオフェン−２−カルボン酸エチル DMSO(２ml)中の２−クロロ−３−シアノピリジン（0.14ｇ、1.0ミリモル）の 溶液を、N2下25℃で撹拌したチオグリコール酸エチル(0.12ml、1.1ミリモル)、N aH（0.06ｇ、1.5ミリモル）およびDMSO（１ml）の混合物に滴加した。３時間後 に、反応混合物を撹拌した氷水に注加することによって処理した。明るい黄色の 沈殿をブフナー濾過によって集めそして真空かま中で乾燥して３−アミノピリド 〔3,2-b〕チオフェン−２−カルボン酸エチル（197mg、89％）を得た。1H NMR（ DMSO）δ 8.68(1H，dd，J=4.6，1.6 Hz)，8.54(1H，dd，J=8.2，1.6 Hz)，7.46( 1H，dd，J=8.2，4.5 Hz)，7.31(2H，brs)，4.3(2H，q，J=7.1 Hz)，1.29(3H，t ，J=7.1 Hz)。 3H−ピリド〔3′,2′；4,5〕チエノ〔3,2-d〕ピリミド−４−オン ３−アミノピリド〔3,2-b〕チオフェン−２−カルボン酸エチル（0.92ｇ、4.1 4ミリモル）およびホルムアミド（10ml）の混合物を、135℃で１時間加熱しそし てそれから190℃で４時間加熱した。反応混合物を25℃に冷却して沈殿を生成さ せた。固体を真空濾過によって集めそして水で洗浄しそして真空かま中で60℃で 乾燥して黄色〜褐色の針状物質として3H−ピリド〔3′,2′；4,5〕チエノ〔3,2- d〕ピリミド−４−オン(0.61ｇ、72.6％)を得た。1H NMR（DMSO）δ 13.0(1H，b rs)，8.86(1H，dd，J=4.6，1.6 Hz)，8.63(1H，dd，J=8.0，1.6 Hz)，8.4(1H，s )，7.68(1H，dd，J=8.1，4.6 Hz)。 ４−クロロピリド〔3′,2′；4,5〕チエノ〔3,2-d〕ピリミジン 1,2−ジクロロエタン(75ml)中の(COCl)2(1.3ml、15ミリモル)の溶液に、DMF(1 .1ml、15ミリモル)を滴加しそしてN2下25℃で撹拌した。ガス発生が止んだ後、3 H−ピリド〔3′,2′；4,5〕チエノ〔3,2-d〕ピリミド−４−オン(0.61ｇ、3.0ミ リモル)を混合物に加えそして温度を85℃に上昇させた。２時間後に、反応混合 物を25℃に冷却しそしてCHCl3で抽出した。合した抽出液を水、飽和ブラインで 洗浄しそして乾燥(MgSO4)した。溶剤を真空中で除去して黄色の固体として４− クロロピリド〔3′,2′；4,5〕チエノ〔3,2-d〕ピリミジン(0.64ｇ、96％)を得 た。1H NMR（DMSO）δ 9.3(1H，brs)，9.0(1H，d，J=1.7 Hz)，8.9(1H，dd，J=7 .3，0.8 Hz)，7.8(1H，dd，J=4.7，0.8 Hz)。 ４−（３−クロロアニリノ）ピリド〔3′,2′；4,5〕チエノ〔3,2-d〕ピリミジ ン ４−クロロピリド〔3′,2′；4,5〕チエノ〔3,2-d〕ピリミジン(0.12ｇ、 0.54ミリモル)、３−クロロアニリン(0.06ml、0.5ミリモル)および２−エトキシ エタノール（５ml）の混合物を、N2下で撹拌しながら、135℃で３時間加熱した 。冷却によって固体を沈殿させた。固体を濾過により集め、アセトンで洗浄しそ して真空かま中で〜80℃で乾燥して、４−（３−クロロアニリノ）ピリド〔3′, 2′；4,5〕チエノ〔3,2-d〕ピリミジン（46mg、27％）を得た。1H NMR（DMSO） δ 9.97(1H，s)，8.88(1H，dd，J=4.6，1.7 Hz)，8.85(1H，s)，8.72(1H，dd，J =8.0，1.7 Hz)，8.08(2H，t，J=2.0 Hz)，7.79(1H，ddd，J=8.3，2.0，0.8 Hz) ，7.69(1H，dd，J=8.0，4.6 Hz)，7.43(1H，t，J=8.0 Hz)，7.19(1H，ddd，J=8. 0，2.0，0.8 Hz)。 実施例 21 ４−（３−ブロモアニリノ）ピリド〔3′,2′；4,5〕チエノ〔3,2-d〕ピリミジ ン ４−クロロピリド〔3′,2′；4,5〕チエノ〔3,2-d〕ピリミジン(72mg、0.32ミ リモル)(上述した実験参照)、３−ブロモアニリン(0.04ml、0.37ミリモル)およ び２−エトキシエタノール（５ml）の混合物を、N2下撹拌しながら、135℃で３ 時間加熱した。冷却により固体を沈殿させた。固体を濾過により集め、アセトン で洗浄しそして真空かま中で〜80℃で乾燥して、４−（３−ブロモアニリノ）ピ リド〔3′,2′；4,5〕チエノ〔3,2-d〕ピリミジン（45mg、39.4％）を得た。1H NMR（DMSO）δ 9.96(1H，s)，8.88(1H，dd，J=4.6，1.7 Hz)，8.85(1H，s)，8.7 2(1H，dd，J=8.0，1.7 Hz)，8.20(1H，t，J=2.0 Hz)，7.84(1H，ddd，J=8.0，2. 0，1.3 Hz)，7.69(1H，dd，J=8.0，4.7 Hz)，7.39-7.31(2H，m)。 実施例 22 ４−アニリノインドロ〔3,2-d〕ピリミジン エタノール(１ml)中の４−クロロインドロ〔3,2-d〕ピリミジン塩酸塩〔Monge A.；Palop J.A.；Goni T.；Martinez-Cresps F.；Recalde I.，J．Het．Chem． 1986，23，647-9〕（240mg、1.0ミリモル）およびアニリン(0.273ml、３ミリモ ル)の溶液を、３時間加熱還流した。この時間の間に、反応混合物は粘稠な懸濁 液になる。25℃に冷却しそしてエタノール（４ml）でうすめた後、混合物を濾過 しそして粗製生成物を水（15ml）およびエタノール（15ml）で洗浄して黄褐色の 固体を得た。これをDMF／水から再結晶して純粋な４−アニリノインドロ〔3,2-d 〕ピリミジン塩酸塩(82mg、27％)を得た。1H NMR（DMSO）δ 12.79(1H，brs)，1 1.04(1H，brs)，8.94(1H，s)，8.27(1H，d，J=8.2 Hz)，7.96(2H，d，J=7.5 Hz) ，7.85(1H，d，J=8.4 Hz)．7.71(1H，t，J=7.7 Hz)，7.49(2H，t，J=8.0 Hz)，7 .41(1H，t，J=7.6 Hz)，7.24(1H，t，J=7.4 Hz)。 実施例 23 ４−ベンジルアミノインドロ〔3,2-d〕ピリミジン ４−クロロインドロ〔3,2-d〕ピリミジン塩酸塩（240mg、１ミリモル）および ベンジルアミン（１ml）を、乾燥した窒素雰囲気下で150℃で６時間撹拌しそし てそれから減圧下で濃縮して油状の軟質の固体を得、これをEtOAc(20ml)に溶解 しそして飽和重炭酸ナトリウム溶液（20ml）、水（３×15ml）およびブライン（ 20ml）で洗浄した。溶液を乾燥(MgSO4)しそして溶剤を減圧下で除去した。残留 物をジクロロメタンと一緒にすりつぶして、４−ベンジルアミノインドロ〔3,2- d〕ピリミジン（190mg、69％）を得た。1H NMR（CDCl3）δ 10.58(1H，brs)，8. 60(1H，s)，8.08(1H，d，J=8.0 Hz)，7.47- 7.14(8H，m)，4.82(2H，d，J=5.6 Hz)，2.41(1H，brs)。 実施例 24 ４−（〔R〕−１−フェニルエチルアミノ）インドロ〔3,2-d〕ピリミジン塩酸塩 ４−クロロインドロ〔3,2-d〕ピリミジン塩酸塩（240mg、１ミリモル）および (R)−(＋)−メチルベンジルアミン（１ml）を、乾燥した窒素雰囲気下で150℃で ５時間撹拌しそしてそれから、減圧下で濃縮して油を得た。この油をEtOAc(20ml )に溶解しそして16時間撹拌した。形成した沈殿を濾過により集め、EtOAcで洗浄 しそして真空下90℃で乾燥して、４−（〔R〕−１−フェニルエチルアミノ）イ ンドロ〔3,2-d〕ピリミジン塩酸塩(37mg、11％)を得た。1H NMR（DMSO）δ 10(1 H，s)，9.14(1H，brs)，8.64(1H，s)，8.16(1H，d，J=8.0 Hz)，7.74(1H，d，J= 8.5 Hz)，7.63-7.79(1H，m)，7.50(2H，d，J=7.2Hz)，7.38-7.24(4H，m)，5.59( 1H，p，J=7.0 Hz)，1.64(3H，d，J=7.0 Hz)。 実施例 25 ４−（３−ブロモアニリノ）インドロ〔3,2-d〕ピリミジン塩酸塩 エタノール(３ml)中の４−クロロインドロ〔3,2-d〕ピリミジン塩酸塩(240mg 、１ミリモル)および３−ブロモアニリン（0.33ml、３ミリモル）を、窒素雰囲 気下で２時間加熱還流した。濾過しそして集めた固体をエタノールで洗浄しそし てDMFから再結晶して４−（３−ブロモアニリノ）インドロ〔3,2-d〕ピリミジン 塩酸塩（288mg、77％）を得た。1H NMR（DMSO）δ 12.73(1H，s)，11.42(1H，s) ，9.02(1H，s)，8.41(1H，s)，8.28(1H，d，J=7.9 Hz)，7.95-7.92(1H，m)，7.8 4-7.82(1H，d，J=8.6 Hz)，7.74-7.69(1H，m)，7.40- 7.47(3H，m)。 実施例 26 ４−（３−ブロモアニリノ）−5,N−メチルインドロ〔3,2-d〕ピリミジン塩酸塩 0.5％のHClガスを含有する２−プロパノール（７ml）中の４−クロロ−5,N− メチルインドロ〔3,2-d〕ピリミジン〔Kadushkin A.V.；Nesterova I.N.；Golov ko T.V.；Nikolaeva I.S.；Pushkina T.V.；Fomina A.N.；Sokolova A.S.；Cher nov V.A.；Granik V.G.，Khim．Farm．Zh，1990，24，18-22〕(218mg、１ミリモ ル)および３−ブロモアニリン（0.33ml、３ミリモル）の溶液を３時間加熱還流 し、25℃に冷却しそして固体を濾過しそして２−プロパノールで洗浄しそして乾 燥して、明るい黄色の固体として４−（３−ブロモアニリノ）−5,N−メチルイ ンドロ〔3,2-d〕ピリミジン塩酸塩(379mg、97％)を得た。1H NMR（DMSO）δ 9.8 0(1H，s)，8.83(1H，s)，8.34(1H，d，J=8.0 Hz)，7.95-7.90(2H，m)，7.79-7.6 8(3H，m)，7.45-7.41(3H，m)，4.27(3H，s)。 実施例 27 ４−アニリノインドロ〔2,3-d〕ピリミジン エタノール(１ml)中の４−クロロインドロ〔2,3-d〕ピリミジン塩酸塩〔R.G． Glushkov等，Khim．Farm．Zh．1967，1(9)，25-32〕(240mg、１ミリモル)および アニリン（0.27ml、３ミリモル）を、６時間加熱還流した。溶剤を減圧下で蒸発 しそして残留物をEtOAcと一 緒にすりつぶして黄褐色の粉末を得、これを濾過しそして冷エタノールで洗浄し た。アセトン／石油エーテルから再結晶して４−アニリノインドロ〔2,3-d〕ピ リミジン（49mg、19％）を得た。1H NMR（DMSO）δ (1H，s)，8.84(1H，s)，8.4 3(1H，s)，8.37(1H，d，J=8.0 Hz)，7.74(2H，d，J=7.7 Hz)，7.52-7.08(6H，m) 。 実施例 28 ４−（３−ブロモアニリノ）インドロ〔2,3-d〕ピリミジン塩酸塩 エタノール(３ml)中の４−クロロインドロ〔2,3-d〕ピリミジン塩酸塩(240mg 、１ミリモル)および３−ブロモアニリン（0.33ml、３ミリモル）を２時間加熱 還流した。固体を吸引濾過により集め、エタノールで洗浄しそして乾燥して４− （３−ブロモアニリノ）インドロ〔2,3-d〕ピリミジン塩酸塩（248mg、73％）を 得た。1H NMR（DMSO）δ (1H，s)，9.02(1H，s)，8.51(1H，s)，8.42(1H，d，J= 7.7 Hz)，8.08(1H，t，J=1.9 Hz)，7.82(1H，d，J=8.0 Hz)，7.53(1H，d，J=7.9 Hz)，7.46(1H，dt，Jd=1.0 Hz，Jt=7.6 HZ)，7.36-7.27(3H，m)。 実施例 29 ４−（３−ブロモアニリノ）−9,N−メチルインドロ〔2,3-d〕ピリミジン 0.5(w/w)％のHClガスを含有する２−プロパノール中の４−クロロ−9,N−メチ ルインドロ〔2,3-d〕ピリミジン(Portnov Yu.N.； Bulaga S.N.；Zabrodnyaya V.G.；Smirnov L.D．Khim．Geterotsikl．Soedin.， 1991，3，400-2)(200mg、１ミリモル)および３−ブロモアニリン（0.33ml、３ミ リモル）を、６時間加熱還流した。溶剤を減圧下で除去した後、残留物を、CHCl3 (50ml)に懸濁しそして１％NaOH水溶液（25ml）およびH2O（２×20ml）で洗浄し 、乾燥（MgSO4）しそして減圧下で濃縮した。CHCl3を使用してカラムクロマトグ ラフィー処理（SiO2）して明るい黄褐色のフォーム状物質として生成物を得た。 このものは、25℃で放置すると、徐々に結晶化する。ジイソプロピルエーテル（ 〜30ml）から再結晶して、綿毛状の白色の固体として４−（３−ブロモアニリノ ）−9,N−メチルインドロ〔2,3-d〕ピリミジン(220mg、65％)を得た。1H NMR（C DCl3）δ s,s,m，3.96(3H，s)。 実施例 30 ４−（３−ブロモアニリノ）−9N−（２−N,N−ジエチルアミノエチル）ピリミ ド〔2,3-d〕インドールビス塩酸塩 ４−クロロ−9N−（２−（N,N−ジエチルアミノ）エチル）−インドロ〔2,3-d〕 ピリミジン アセトン(６ml)中の４−クロロインドロ〔2,3-d〕ピリミジン塩酸塩（407mg、 ２ミリモル）、２−N,N−ジエチルアミノエチルクロライド塩酸塩（413mg、2.4 ミリモル）、無水の炭酸セシウム（1.95ｇ、６ミリモル）および４分子ふるい(1 .5ｇ)の懸濁液を窒素雰囲気下 で1.5時間加熱還流した。混合物をセライトを通して濾過し、フィルターケーキ をアセトン(４×10ml)で洗浄し次いで濾液を減圧下で濃縮して粘稠なコハク色の 油を得た。この油をCH2Cl2（20ml）に溶解しそして水(２×25ml)で洗浄し、乾燥 （MgSO4）しそして溶剤を真空中で除去した。粗製生成物を、溶離剤として４％ メタノール／クロロホルムを使用してシリカ上でクロマトグラフィー処理して、 淡黄色の油として４−クロロ−9N−（２−（N,N−ジエチルアミノ）エチル）イ ンドロ〔2,3-d〕ピリミジン（495mg、82％）を得た。1H NMR（DMSO）δ 8.79(1H ，s)，8.41(1H，d，J=8.0 Hz)，7.66-7.58(2H，m)，7.46-7.42(1H，m)，4.57(2H ，t，J=6.8 Hz)，2.90(2H，t，J=7.1 Hz)，2.63(4H，d，J=7.0 Hz)，0.99(6H，t ，J=7.0 Hz)。 ４−（３−ブロモアニリノ）−9N−（２−N,N−ジエチルアミノエチル）ピリミ ド〔2,3-d〕インドールビス塩酸塩 0.5％のHClガスを含有する２−プロパノール(７ml)中の４−クロロ−9N−（２ −(N,N−ジエチルアミノ)エチル）インドロ〔2,3-d〕ピリミジン(240mg、１ミリ モル)および３−ブロモアニリン(0.33ml、３ミリモル)の懸濁液を、６時間加熱 還流しそしてそれから、濃縮して粘稠な褐色の油を得、これをクロロホルム（75 ml）に溶解しそしてNaOH水溶液(50ml)、水(50ml)で洗浄しそして乾燥(MgSO4)し た。溶剤を減圧下で除去しそして残留物を、溶離剤としてCHCl3中の２％MeOHを 使用してSiO2上でクロマトグラフィー処理して、淡黄色の油として生成物の遊離 塩基(411mg、93％)を得た。この遊離塩基を温エタノール(５ml)に溶解しそしてH Clガスで飽和したエタノール(２ml)で処理して、４−（３−ブロモアニリノ）− 9N−（２−N,N−ジエチルアミノエチル）インドロ〔2,3-d〕ピリミジンビス塩酸 塩を得 た。1H NMR（DMSO）δ 10.64(1H，brs)，9.17(1H，s)，8.60(1H，s)，8.52(1H， d，J=8.0 Hz)，8.07(1H，s)，7.93(1H，d)，7.80(1H，d，J=7.7 Hz)，7.58(1H， t，J=7.7 Hz)，7.41(1H，t，J=7.2 Hz)，7.37-7.39(2H，m)，4.90(2H，t，J=7.0 Hz)，3.51(2H，dd，J=12.8，6.5 Hz)，3.31-3.28(4H，m)，1.25(6H，t，J=7.2 Hz)。 実施例 31 ４−（３−ブロモアニリノ）−６−メトキシインドロ〔3,2-d〕ピリミジン シアノ−（５−メトキシ−２−ニトロフェニル）酢酸エチルエステル N2下で無水のTHF(170ml)中のシアノ酢酸エチル（10.9ml、102.4ミリモル）の 氷冷溶液に、カリウム第３−ブトキシド（12.07ｇ、107.5ミリモル）を加えた。 形成した白色の懸濁液を、15分撹拌し、それから３−フルオロ−４−ニトロアニ ソール〔Halfpenny P.R.；Horwell D.C.；Hughes J.；Hunter J.C；Rees D.C.， J．Med．Chem．(1990)，33，286-91〕(8.86ｇ、51.2ミリモル)で処理した。懸濁 液を、1.5時間加熱還流した。溶液をH2Oに注加しそして水性混合物を濃HClで酸 性にしてpH２にした。混合物をエーテルで３回抽出し、それから合した有機相を 乾燥(MgSO4)しそして濃縮して油を得、これを0.3mmで２日間ポンプ処理した。こ の油をジクロロメタンに溶解しそして溶離剤としてジクロロメタンを使用してフ ラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。生成物フラクションを 合しそして濃縮して、明るい黄色の油（純度約93〜95％）としてシアノ−（５− メトキシ−２−ニトロフェニル）酢酸エチルエステル（14.5ｇ）を得た。1H NMR （CDCl3）δ 8.29(1H，d，J=9.2 Hz)， 7.22(1H，d，J=2.7 Hz)，7.04(1H，dd，J=9.2，2.7 Hz)，5.69(1H，s)，4.31(2H ，q，J=7.0 Hz)，1.34(3H，t，J=7.2 Hz)。 ２−アミノ−５−メトキシ−1H−インドール−３−カルボン酸エチルエステル 氷酢酸(185ml)中のシアノ−（５−メトキシ−２−ニトロフェニル）酢酸エチ ルエステル(13.2ｇ、46.3ミリモル、純度93〜95％)の溶液を、亜鉛未(12.1ｇ、1 85ミリモル)の１回の充填で処理した。混合物を55℃で45分加熱し、それから、 さらに亜鉛(４ｇ)で処理した。さらに105分加熱した後、褐色の混合物をフラッ シュシリカゲルの床を通して濾過した。床を酢酸でよく洗浄しそして濾液を濃縮 し、残留物をジクロロメタンとH2Oとの間に分配した。有機相を、５％水性重炭 酸ナトリウムで洗浄しそして濃縮して残留物を得た。この残留物は、シリカゲル 薄層クロマトグラフィー(３：１のジクロロメタン：EtOAc)によって生成物の約 １：１混合物を示す。この混合物を、溶離剤として順次に100：０、95：５およ び90：10のジクロロメタン：EtOAcを使用してフラッシュシリカゲルクロマトグ ラフィーにより精製した。純粋な高いRfの生成物を含有するフラクションを合し そして濃縮して固体を得、これを第３−ブチルメチルエーテル中で超音波処理し た。固体を濾過により集めて、灰白色の固体として純粋な２−アミノ−５−メト キシ−1H−インドール−３−カルボン酸エチルエステル(2.07ｇ)を得た。さらに 、合した母液および不純なフラクションのクロマトグラフィー処理によって、追 加生成物120mgを得た。全体の収量＝2.19ｇ(20％)。1H NMR（DMSO）δ 10.44(1H ，br s，D2Oで交換)，7.11(1H，d，J=2.2 Hz)，6.98(1H，d，J=8.4 Hz)，6.61(2 H，br s，D2Oで交換)，6.48(1H，dd，J=8.4， 2.7 Hz)，4.20(2H，q，J=7.0 Hz)，3.71(3H，s)，1.32(3H，t，J=7.2 Hz)。 ６−メトキシ−3H−インドロ〔2,3-d〕ピリミジン−４−オン ２−アミノ−５−メトキシ−1H−インドール−３−カルボン酸エチルエステル (2.15ｇ、9.2ミリモル)、ナトリウムメトキシド(0.5ｇ、9.3ミリモル)およびホ ルムアミド(200ml)の溶液を、N2下220℃で1.5時間加熱した。溶液を室温に冷却 し、2.5日間貯蔵しそして濾過した。溶剤を、95℃／0.8mmにおけるKugelrohr蒸 留により蒸発した。残留する固体をH2Oで洗浄し、それから沸騰N,N−ジメチルホ ルムアミド35ml中で加熱した。熱懸濁液を、フラッシュシリカゲルの床上で熱時 濾過した。冷却した濾液を真空中で濃縮して固体を得、これをMeOH約30ml中で超 音波処理した。固体を濾過し、MeOHで洗浄しそして乾燥して６−メトキシ−3H− インドロ〔2,3-d〕ピリミジン−４−オン（1.71ｇ、72％）を得た。純度約83％ 。1H NMR（DMSO）δ 12.16(1H，br s，D2Oで交換)，12.04(1H，br s，D2Oで交換 )，8.08(1H，d，J=3.4 Hz，sに対してD2Oで交換)，7.46(1H，d，J=1.9 Hz)，7.3 7(1H，d，J=8.7 Hz)，6.95(1H，dd，J=8.8，2.5 Hz)，3.81(3H，s)。 ４−クロロ−６−メトキシインドロ〔2,3-d〕ピリミジン ６−メトキシ−3H−インドロ〔2,3-d〕ピリミジン−４−オン(800mg、3.08ミ リモル、純度〜83％)およびPOCl3(７ml)の懸濁液を、90℃で６時間加熱した。懸 濁液を、濃縮して固体を得そしてこの固体を１mmで１時間排気した。固体を−78 ℃の浴中で冷却しそれから冷H2Oで滴加処理した。浴を除きそして凍結した固体 を徐々に解凍した。固体を濾過し、冷H2Oでよく洗浄しそして乾燥して４−クロ ロ −６−メトキシインドロ〔2,3-d〕ピリミジン(733mg、81％)を得た。このものの 純度で約80％である。1H NMR（DMSO）δ 12.64(1H，br s，D2Oで交換)，8.74(1H ，s)，7.74(1H，d，J=2.4 Hz)，7.57(1H，d，J=8.9 Hz)，7.28(1H，dd，J=8.9， 2.4 Hz)，3.88(3H，s)。 ４−（３−ブロモアニリノ）−６−メトキシインドロ〔2,3-d〕ピリミジン ４−クロロ−６−メトキシインドロ〔2,3-d〕ピリミジン（107mg、0.37ミリモ ル、純度80％）、３−ブロモアニリン(0.15ml、1.4ミリモル)、N,N−ジメチルア セトアミド（１ml）およびHCl中の8.5モルである２−プロパノールの溶液１滴の 混合物を、N2下120℃で５時間加熱した。溶液を真空中で濃縮して油状の固体を 得、これを５％水性重炭酸ナトリウム中ですりつぶした。固体を濾過により集め 、それから順次にH2OおよびEtOAcで洗浄した。固体を小容量のN,N−ジメチルホ ルムアミド中で加温しそして濾過した。濾液を、溶離剤として３：２のジクロロ メタン：EtOAcを使用して薄層シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。 生成物バンドを集めそしてEtOAc中で超音波処理した。混合物を濾過しそして濾 液を濃縮して固体を得、これをMeOH中で超音波処理した。固体を集め、MeOHで洗 浄しそして乾燥して純粋なH2O 0.7当量で水和化された４−（３−ブロモアニリ ノ）−６−メトキシインドロ〔2,3-d〕ピリミジン（39mg、28％）を得た。1H NM R（DMSO）δ 11.99(1H，br s，D2Oで交換)，8.97(1H，br s，D2Oで交換)，8.44( 1H，s)，8.02(1H，s)，7.91(1H，d，J=2.4 Hz)，7.76(1H，d，J=8.0 Hz)，7.42( 1H，d，J=8.7 Hz)，7.36-7.24(2H，m)，7.08(1H，dd，J=8.7，2.2 Hz)，3.87(3H ，s)。 実施例 32 ２−アミノ−４−（３−ブロモアニリノ）ピリミド〔2,3-d〕インドール ２−グアニジノインドール−３−カルボン酸エチルエステル塩酸塩 ジオキサン（91ml）中の２−アミノインドール−３−カルボン酸エチルエステ ル（2.04ｇ、10.0ミリモル）、シアナミド（534mg、12.7ミリモル）および濃塩 酸（１ml）の懸濁液を、48時間加熱還流した。反応混合物を25℃に冷却した後、 それを濾過しそして固体を乾燥ジエチルエーテルでよく洗浄しそしてそれから空 気乾燥して灰白色の固体として２−グアニジノインドール−３−カルボン酸エチ ルエステル塩酸塩（1.08ｇ、38％）を得た。融点＞250℃。 ２−アミノ−４−オキソ−3H−インドロ〔2,3-d〕ピリミジン 水（50ml）中の２−グアニジノインドール−３−カルボン酸エチルエステル塩 酸塩(1.00ｇ、3.5ミリモル)および水酸化ナトリウム(1.5ｇ)の混合物を、おだや かな還流下で６時間加熱し次いで溶液をpH１に調節するのに十分な量の５％HCl を加えそして得られた混合物をセライトを通して濾過しそして床を水で洗浄した 。濾液を、酢酸エチル（３×25ml）で抽出しそしてそれから固体の炭酸ナトリウ ムで塩基性にした。徐々に形成する黄褐色の沈殿を、濾過により集め、水で洗浄 しそして真空中で乾燥して、明るい黄褐色の結晶として２−アミノ−４−オキソ −3H−インドロ〔2,3-d〕ピリミジン（561mg、78％）を得た。融点＞275℃。 ２−アミノ−４−クロロインドロ〔2,3-d〕ピリミジン塩酸塩 ジオキサン（13ml）中の２−アミノ−４−オキソ−3H−インドロ 〔2,3-d〕ピリミジン（490mg、2.5ミリモル）および塩化スルホリル（７ml、75 ミリモル）の懸濁液を、４時間加熱還流し、それから真空中で濃縮した。残留物 を、エタノールと一緒にすりつぶし、濾過しそして固体を10：１のエタノール： 酢酸エチルで洗浄して、灰色の固体として２−アミノ−４−クロロインドロ〔2, 3-d〕ピリミジン塩酸塩170mg（27％）を得た。融点＞250℃。 ２−アミノ−４−（３−ブロモアニリノ）インドロ〔2,3-d〕ピリミジン ２−プロパノール（６ml）中の２−アミノ−４−クロロインドロ〔2,3-d〕ピ リミジン塩酸塩(123mg、0.6ミリモル)および３−ブロモアニリン（0.3ml、2.8ミ リモル）の混合物を、４時間加熱還流し、セライト床を通して濾過しそして真空 中で濃縮した。残留物を、酢酸エチル（25ml）と水（25ml）との間に分配した。 水性相をさらに酢酸エチル（２×20ml）で抽出し次いで合した抽出液を、１％水 性水酸化ナトリウム(25ml)、水（２×40ml）、飽和ブライン（40ml）で洗浄しそ して乾燥（Na2SO4）した。この溶液を減圧下で蒸発乾固して、黄褐色の粉末とし て粗製生成物105mgを得た。この固体を最小量のメタノールに溶解し、濾過しそ してさらに、分取用プレートクロマトグラフィー(SiO2；１：１のEtOAc：CH2Cl2 ；Rf＝0.40)により精製した。生成物を酢酸エチルでシリカゲルから抽出した後 、温溶液の容量を最小に減少させそしてそれをセライトを通して濾過しそして溶 剤を減圧下で除去した。このようにして得られた油状の固体を、最小量の２−プ ロパノールに溶解しそして３℃で18時間にわたって結晶化させた。結晶を吸引濾 過によって集め、小量の冷２−プロパノールで洗浄しそして真空中で乾燥して２ −アミノ−４− （３−ブロモアニリノ）インドロ〔2,3-d〕ピリミジン（34mg、17％）を得た。1 H NMR（DMSO）δ brs)，8.57(1H，s)，8.11(1H，d，J=8.0 Hz)，8.01(1H，s)，7 .94(1H，d，J=8.2 Hz)，7.34-7.12(5H，m)，6.41(2H，brs)。 実施例 33 ４−（３−ブロモアニリノ）−9N−（２−N,N−ジエチルアミノエチル）−６− メトキシインドロ〔2,3-d〕ピリミジンビス塩酸塩 ４−クロロ−６−メトキシ−9H−（２−N,N−ジエチルアミノエチル）インドロ 〔2,3-d〕ピリミジン ４−クロロ−６−メトキシインドロ〔2,3-d〕ピリミジン(773mg、2.5ミリモル 、純度〜80％)、２−ジエチルアミノエチルクロライド塩酸塩（582mg、3.4ミリ モル）、無水の炭酸セシウム（2.3ｇ、7.1ミリモル）、４分子ふるい（2.1ｇ） およびアセトン：N,N−ジメチルホルムアミド（２：１、12ml）の懸濁液を、N2 下で16.5時間加熱 トンでよく洗浄した。濾液を真空中で濃縮して粘稠な油を得、これをジクロロメ タンとH2Oとの間に分配した。有機相を乾燥（MgSO4）しそして濃縮して油を得、 この油を、溶離剤としてはじめにジクロロメタンそれからジクロロメタン：MeOH （98：２）を使用して、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し た。生成物フラクションを合しそして真空中で濃縮して、黄色の油として４−ク ロロ−６−メトキシ−9H−（２−N,N−ジエチルアミノエチル）インドロ〔2,3-d 〕ピリミジン(667mg、80％)を得た。1H NMR（CDCl3）δ 8.75(1H，s)，7.87(1H ，d，J=2.4 Hz)，7.47(1H，d，J=8.9 Hz)，7.25(1H，dd，J=8.9，2.4 Hz)，4.50 (2H，t，J=7.2 Hz)，3.96(3H， s)，2.86(2H，t，J=7.1 Hz)，2.59(4H，q，J=7.1 Hz)，0.96(6H，t，J=7.1 Hz) 。 ４−（３−ブロモアニリノ）−６−メトキシ−9H−（２−N,N−ジエチルアミノ エチル）インドロ〔2,3-d〕ピリミジンビス塩酸塩 ４−クロロ−６−メトキシ−9H−（２−N,N−ジエチルアミノエチル）インド ロ〔2,3-d〕ピリミジン（660mg、1.98ミリモル）、３−ブロモアニリン(0.52ml 、4.8ミリモル)、HCl中の8.5モルである２−プロパノールの溶液0.25mlおよびN, N−ジメチルアセトアミド(４ml)の溶液を、N2下で120℃で２時間加熱した。溶液 を真空中で濃縮しそして残留物を、ジクロロメタンと１％水性水酸化ナトリウム との間に分配した。ジクロロメタン相を、H2Oで洗浄し、乾燥（MgSO4）しそして 濃縮して油を得、この油を、溶離剤としてはじめにEtOAcそれからEtOAc：MeOH： トリエチルアミン(95：５：１)を使用してフラッシュシリカゲルクロマトグラフ ィーにより精製した。生成物フラクションを合しそして濃縮して油を得、これを 室温で一夜貯蔵した。半固体を、HCl中の8.5モルである２−プロパノールの溶液 の過剰で処理した。室温で数時間貯蔵した後、固体を濾過により集め、２−プロ パノールで洗浄しそして乾燥して、HCl 2.1当量との塩およびH2O 0.9当量との溶 媒和物として４−（３−ブロモアニリノ）−６−メトキシ−9H−（２−N,N−ジ エチルアミノエチル）インドロ〔2,3-d〕ピリミジン（727mg、65％）を得た。1H NMR（DMSO）δ 10.55(1H，br s，D2Oで交換)，9.28(1H，br s，D2Oで交換)，8. 55(1H，s)，8.02(1H，d，J=2.2 Hz)，7.99(1H，s)，7.84(1H，d，J=8.7 Hz)，7. 74(1H，d，J=7.2 Hz)，7.39-7.32(2H，m)，7.21(1H，dd，J=8.9，2.2 Hz)，5.30 (3H，br s，D2Oで交換)，4.85(2H，t， J=7.2 Hz)，3.90(3H，s)，3.48(2H，dd，J=12.2，6.4 Hz)，3.35-3.21(4H，m)， 1.23(6H，t，J=7.2 Hz)。 実施例 34 ４−（３−ブロモアニリノ）ベンゾフラノ〔3,2-d〕ピリミジン ２−（２−シアノフェノキシ）エタン酸メチル ブロモ酢酸メチル（1.95ml、20ミリモル）を、N2下で25℃で撹拌したアセトン (100ml)中の２−シアノフェノール（2.38ｇ、20ミリモル）およびK2CO3(2.78ｇ 、20.1ミリモル)の溶液に滴加した。24時間後に、固体を濾去しそして濾液を真 空濃縮しそして残留物を真空かま中で乾燥して、ベージュ色の固体として２−( ２−シアノフェノキシ)エタン酸メチル(3.82ｇ、100％)を得た。1H NMR（DMSO） δ 7.76(1H，dd，J=7.6，1.7 Hz)，7.64(1H，dt，Jd=1.6 Hz，Jt=8.0 Hz)，7.20 -7.10(2H，m)，5.04(2H，brs)，3.70(3H，s)。 ３−アミノベンゾ〔b〕フラン−２−カルボン酸メチル DMSO（40ml）中の２−（２−シアノフェノキシ）エタン酸メチル(3.82ｇ、20 ミリモル)の溶液を、N2下25℃で撹拌したNaH（0.84ｇ、21ミリモル）およびDMSO （10ml）の懸濁液に滴加した。10分後に、混合物を水に注加しそしてエーテルで 抽出した。合した抽出液を水、飽和ブラインで洗浄しそして乾燥(MgSO4)した。 溶剤を減圧下で除去した後、黄色の固体として３−アミノベンゾ〔b〕フラン− ２−カルボン酸メチル（2.15ｇ、56％）を得た。1H NMR（DMSO）δ 7.95(1H，d ，J=7.7 Hz)，7.48(2H，d，J=3.4 Hz)，7.29-7.22(1H，m)，6.40(2H，brs)，3.8 0(3H，s)。 3H−ベンゾフラノ〔3,2-d〕ピリミド−４−オン ホルムアミド(５ml)中の３−アミノベンゾ〔b〕フラン−２−カル ボン酸メチル(0.28ｇ、1.36ミリモル)の溶液を、135℃で４時間加熱し、それか ら温度を170℃に上昇させた。４時間後に、反応混合物を25℃に冷却しそして暗 色の紫色の固体を沈殿させた。この固体を真空濾過によって集めそして空気乾燥 して、3H−ベンゾフラノ〔3,2-d〕ピリミド−４−オン（118mg、46.6％）を得た 。1H NMR（DMSO）δ 13.0(1H，brs)，8.25(1H，s)，8.05(1H，d，J=8.1 Hz)，7. 84(1H，d，J=8.3 Hz)，7.68(1H，t，J=7.7 Hz)，7.51(1H，t，J=7.7 Hz)。 ４−クロロベンゾフラノ〔3,2-d〕ピリミジン DMF(0.23ml、3.1ミリモル)を、25℃の1,2−ジクロロエタン（15ml）中の(COCl )2（0.28ml、3.1ミリモル）の溶液に滴加した。ガス発生が止んだ後に、3H−ベ ンゾフラノ〔3,2-d〕ピリミド−４−オン(113mg、0.61ミリモル)を加えた。得ら れた混合物を１時間加熱還流した。反応混合物を25℃に冷却した後、水を加えそ して得られた混合物をCHCl3で抽出した。合した抽出液を水、飽和ブラインで洗 浄しそして乾燥(MgSO4)した。溶剤を減圧下で除去して、黄色の固体として４− クロロベンゾフラノ〔3,2-d〕ピリミジン(116mg、93％)を得た。1H NMR（DMSO） δ 9.08(1H，s)，8.30(1H，d，J=8.1 Hz)，8.02(1H，d，J=8.5 Hz)，7.90(1H，d t，Jd=1.3 Hz，Jt=7.1 Hz)，7.64(1H，dt，Jd=1.0 Hz，Jt=7.8 Hz)。 ４−（３−ブロモアニリノ）ベンゾフラノ〔3,2-d〕ピリミジン ４−クロロベンゾフラノ〔3,2-d〕ピリミジン(116mg、0.57ミリモル)および３ −ブロモアニリン(0.07ml、0.6ミリモル)の混合物を、N2下で撹拌した２−エト キシエタノール中で135℃で３時間加熱した。混合物から、冷却によって固体を 沈殿させそして固体を集めそ してEtOHから再結晶して、４−（３−ブロモアニリノ）ベンゾフラノ〔3,2-d〕 ピリミジン（15.7mg、８％）を得た。1H NMR（DMSO）δ 10.35(1H，s)，8.73(1H ，s)，8.34(1H，t，J=1.9 Hz)，8.17(1H，ddd，J=7.2，1.2，0.7 Hz)，7.93(1H ，ddd，J=8.2，2.2，1.0 Hz)，7.88(1H，d，J=8.4 Hz)，7.77(1H，dt，Jd=1.4 H z，Jt=7.2 Hz)，7.56(1H，dt，Jd=0.8 Hz，Jt=8.0 Hz)，7.34(1H，t，J=8.0 Hz) ，7.27(1H，ddd，J=8.0，2.0，1.0 Hz)。 本発明の医薬組成物は、広範囲の種々な経口的および非経口的投与形態の何れ かの投与形態にすることができる。これらの投与形態は、活性成分として上述し た阻害剤を含有する。 医薬組成物の製造に際しては、固体であっても液体であってもよい不活性の医 薬的に許容し得る担体を使用する。固体形態の製剤は、粉末、錠剤、分散性顆粒 、カプセル、カシエー剤および坐剤を包含する。固体の担体は、希釈剤、風味剤 、可溶化剤、滑沢剤、懸濁剤、結合剤または錠剤崩壊剤としても作用し得る１種 または２種以上の物質であることができる。それは、また封入物質であってもよ い。粉末においては、担体は、微細な活性化合物と混合される微細な固体である 。錠剤においては、活性化合物を、適当な割合で、必要な結合性を有する担体と 混合しそして所望の形状および大きさに圧縮する。粉末および錠剤は、好ましく は活性成分約５％または約10％〜約70％を含有する。適当な固体の担体は、炭酸 マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、ラクトース、ペクチン 、デキストリン、殿粉、ゼラチン、トラガントゴム、メチルセルロース、ナトリ ウムカルボキシメチルセルロース、低融点ワックス、ココアバター等である。製 剤なる用語は、活性成分（他の担体を有してい るかまたは有していない）が担体により囲まれそしてその結果担体が活性成分と 一緒になったカプセルを与える担体のような封入物質と活性化合物との処方を包 含するよう企図するものである。同様に、カシエー剤も包含される。錠剤、粉末 、カシエー剤およびカプセルは、経口的投与に適した固体の投与形態として使用 することができる。 液状形態の製剤は、溶液懸濁液および乳濁液を包含する。例として、非経口的 注射用の水または水−プロピレングリコール溶液をあげることができる。液状製 剤は、また、ポリエチレングリコール水溶液中の溶液として処方することもでき る。経口的使用に適した水溶液は、活性成分を水に溶解しそして必要に応じて適 当な着色剤、風味料、安定剤および粘稠化剤を加えることによって製造すること ができる。経口的使用に適した水性懸濁液は、微細な活性成分を、粘稠物質、例 えば天然または合成ゴム、樹脂、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチ ルセルロースおよび他の公知の懸濁剤と一緒に、水に分散させることによって製 造することができる。 好ましくは、医薬製剤は単位使用形態にある。このような形態においては、製 剤は、個々にまたは組み合わせ、すなわち混合物として適当な量の阻害剤および 他の抗癌物質を含有する単位投与量に小分けすることができる。単位使用形態は 、不連続な量の製剤を含有する包装された製剤、例えば包装された錠剤、カプセ ルおよびバイアルまたはアンプル中の粉末であることができる。単位使用形態は 、またカプセル、カシエー剤または錠剤それ自体であってもよく、またはそれは 、包装された形態のこれらの何れかの適当な数であってもよい。さらに、単位使 用形態は、分割したカプセル、分割したパ ッケージまたは２つの部分のアンプルまたはバイアルのような一方の部分には阻 害剤を有しそして他方の部分には他の抗癌物質を有する分割された形態にあって もよい。 製剤の単位投与量における阻害剤の量は、阻害剤約0.01mg／kg〜100.0mg／kg 、好ましくは0.03mg／kg〜1.0mg／kgに変化または調節することができる。 医薬組成物は、好ましくは、これらの組成物を非経口的または経口的に投与す ることができるように構成される。遊離塩基および遊離酸または医薬的に許容し 得る塩としての活性化合物の溶液は、好ましくはヒドロキシプロピルセルロース のような界面活性剤と混合した水中で製造することができる。また、分散液は、 グリセロール、液状ポリエチレングリコールおよびこれらの混合物中および油中 で製造することができる。貯蔵および使用の普通の条件下において、これらの製 剤は、微生物の成長を防止するために防腐剤を含有する。 注射用の使用に適した医薬形態は、滅菌した水溶液または分散液および滅菌し た注射用溶液または分散液の即時製剤に対する滅菌した粉末を包含する。すべて の場合において、これらの形態は滅菌されていなければならないそして容易な注 射可能性が存在する程度に液体でなければならない。それは、製造および貯蔵の 条件下において安定でなければならないそして細菌およびかびのような微生物の 汚染作用に対して防腐されたものでなければならない。担体は、例えば水、エタ ノール、ポリオール（例えばグリセロール、プロピレングリコールおよび液状ポ リエチレングリコールなど）、これらの混合物および植物油を含有する溶剤また は分散媒質であることがで きる。適当な流動性は、例えばレシチンのようなコーティングの使用によって、 分散液の場合における必要な粒子の大きさの維持によって、および界面活性剤の 使用によって維持することができる。微生物の作用の防止は、種々な抗菌剤およ び抗かび剤、たとえばパラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、 チメロサールなどによって行うことができる。多くの場合において、等張剤、例 えば糖または塩化ナトリウムを含有することが好ましい。吸収を遅延させる剤、 例えばゼラチンは、注射用組成物の吸収を延長する。 滅菌された注射用溶液は、必要な量の活性化合物を、必要に応じて、上述した 種々の他の成分と一緒に適当な溶剤に混入し次いで濾過滅菌することによって製 造される。一般に、分散液は、基本分散媒質および上述したものからの必要な他 の成分を含有する滅菌したベヒクルに種々の滅菌された活性成分を混入すること によって製造される。滅菌された注射用溶液を製造するための滅菌された粉末の 場合においては、好ましい製造方法は、予め滅菌濾過した溶液から活性成分＋追 加的な望ましい成分の粉末を与える真空乾燥および凍結乾燥技術である。 本明細書において使用される“医薬的に許容し得る担体”なる用語は、何れか のおよびすべての溶剤、分散媒質、コーティング、抗菌剤および抗かび剤、等張 剤および吸収遅延剤などを包含する。医薬的に活性な物質に対するこのような媒 質および剤の使用は、当該技術においてよく知られている。何れかの普通の媒質 または剤が活性成分と非相容性である場合を除いては、治療的組成物におけるそ の使用が企図される。補助的な活性成分も、また、組成物に混入することができ る。 投与の容易性および投与量の一様性を与える投与単位形態で非経口的組成物を 処方することは特に有利である。本明細書において使用される投与単位形態なる 用語は、処理される哺乳動物の患者に対する単一の投与量として適した物理的に 不連続の単位を意味する。それぞれの単位は、必要な医薬担体と一緒に、望まし い治療作用を与えるように計算された予定された量の活性物質を含有する。本発 明の新規な投与単位形態に対する明細は、(ａ)活性物質の特有の特性および達成 されるべき特定の治療効果および(ｂ)本明細書に開示したような、身体の健康を そこなう病的状態を有する生体の疾患を治療するために、このような活性物質を 配合する技術における固有の制限によってきまってくるか、または直接的に左右 される。 主な活性成分は、上述したような投与単位形態において適当な医薬的に許容し 得る担体と一緒に有効な量で使用される有利なおよび有効な投与のために配合さ れる。非経口的単位投与形態は、例えば、約0.5〜約100mg、好ましくは約0.1〜5 0mgの範囲の量の主な活性化合物、すなわち阻害剤を含有することができる。処 理される哺乳動物の患者に対する１日当りの非経口的投与量は、阻害剤0.01mg／ kg〜10mg／kgの範囲にある。好ましい１日の投与量範囲は、0.1mg／kg〜1.0mg／ kgである。 経口的投与量に対しては、１日当りの量は、哺乳動物の患者の１kg当り0.01〜 100mg、好ましくは患者の１kg当り0.1〜10mgの範囲にある。 上述した阻害剤は、アルカリ金属および他の普通の塩基性塩または酸付加塩な どのような普通知られている医薬的に許容し得る塩を形成することができる。そ れ故に、塩基物質についての言及は、も との化合物およびその水和物と実質的に均等であることが知られている普通の塩 を包含するように企図されているものである。 上述した活性化合物は、医薬的に許容し得る酸付加塩および（または）塩基塩 を形成することができる。これらの形態は、すべて本発明の範囲に包含される。 活性化合物の医薬的に許容し得る酸付加塩は、非毒性の無機酸、例えば塩酸、 硝酸、燐酸、硫酸、臭化水素酸、沃化水素酸、弗化水素酸、亜燐酸などから誘導 された塩、ならびに、非毒性の有機酸、例えば脂肪族モノ−およびジカルボン酸 、フェニル置換されたアルカン酸、ヒドロキシアルカン酸、アルカン二酸、芳香 族酸、脂肪族および芳香族スルホン酸などから誘導された塩を包含する。このよ うな塩は、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、硝酸塩、燐 酸塩、第二燐酸塩、第一燐酸塩、メタ燐酸塩、ピロ燐酸塩、クロライド、ブロマ イド、アイオダイド、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、プロピオン酸塩、カプリル 酸塩、イソ酪酸塩、蓚酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン 酸塩、フマール酸塩、マイレン酸塩、マンデル酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香 酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、フタール酸塩、ベンゼンスルホ ン酸塩、トルエンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、マレイ ン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩などを包含する。また、アミノ酸の塩、 例えばアルギネートなどおよびグルコン酸塩、ガラクツロン酸塩も、また企図さ れる。〔例えば、Berge S.M.等、“Pharmaceutical Salts”，Journal of Pharm aceu-tical Science，66，1-19頁(1977)参照〕。 上記塩基性化合物の酸付加塩は、普通の方法で遊離塩基形態を塩 を生成するのに十分な量の所望の酸と接触させることによって製造される。好ま しくは、活性化合物は、得られるpHが４以下であるように所望の酸の水溶液で処 理することによって酸塩に変換することができる。溶液を、C18カートリッジを 通して通過させて化合物を吸収させ、多量の水で洗浄し、化合物を例えばメタノ ール、アセトニトリルなどのような極性有機溶剤で溶離しそして減圧下で濃縮し 次いで凍結乾燥することにより単離することができる。遊離塩基形態は、普通の 方法で、塩形態を塩基と接触させそして遊離塩基を単離することによって再生す ることができる。遊離塩基形態は、極性溶剤中における溶解性のようなある物理 的性質において塩形態とは若干異なっているけれども、塩は、本発明の目的に対 して遊離塩基と均等である。 医薬的に許容し得る塩基付加塩は、金属またはアミン、例えばアルカリおよび アルカリ土類金属または有機アミンを使用して形成される。カチオンとして使用 される金属の例は、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウムなどであ る。適当なアミンの例は、N,N′−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカ イン、コリン、ジエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、エチレンジアミ ン、Ｎ−メチルグルカミンおよびプロカインである〔例えば、Berge S.M.等、“ Pharmaceuticel Salts”，Journal of Pharmaceutical Science 66，1-19頁(197 7)参照〕。 上記酸性化合物の塩基付加塩は、普通の方法で、遊離酸形態を塩を生成するの に十分な量の所望の塩基と接触させることによって製造される。好ましくは、活 性化合物は、得られるpHが９以上であるように所望の塩基の水溶液で処理するこ とによって、塩基塩に変換 することができる。溶液をC18カートリッジを通して通過させて化合物を吸収さ せ、多量の水で洗浄し、化合物を例えばメタノール、アセトニトリルなどのよう な極性有機溶剤で溶離しそして減圧下で濃縮し次いで凍結乾燥することによって 単離することができる。遊離酸形態は、普通の方法で塩形態を酸と接触させそし て遊離酸を単離することによって再生することができる。遊離酸形態は、極性溶 剤中における溶解性のような物理的性質において塩形態とは若干異なっているけ れども、塩は、本発明の目的に対して遊離酸と均等である。 本発明の化合物のあるものは、非溶媒和形態ならびに水和形態を包含する溶媒 和形態で存在することができる。一般に、水和形態を包含する溶媒和形態は非溶 媒和形態と均等でありそして本発明の範囲に包含されるように企図されている。 本発明の化合物のあるものは、１個または２個以上のキラル中心を有しそして このような中心はR(D)またはS(L)配置で存在することができる。本発明は、すべ てのエナンチオマーおよびエピマー形態ならびにこれらの適当な混合物を包含す る。 本明細書に記載した本発明の形態は、好ましい実施化を構成するけれども、多 くの他の形態が可能である。本発明の可能な均等な形態および枝分れのすべてを 述べるつもりはない。本明細書に使用される用語は限定ではなくて単なる説明で ありそして本発明の精神および範囲から脱離することなしに種々な変化をなし得 ることは理解されるべきである。 スキーム１． 好ましいグループ１の合成 スキーム２．好ましいグループ４：〔3,2-g〕環縮合の合成 スキーム３．好ましいグループ５：〔4,5-g〕環縮合の合成 スキーム４．好ましいグループ５：〔5,4-g〕環縮合の合成 スキーム５．好ましいグループ６：〔4,5-g〕環縮合の合成 スキーム６．好ましいグループ６：〔5,4-g〕環縮合の合成 スキーム７．好ましいグループ７の合成 スキーム８．好ましいグループ10：〔4,3-g〕環縮合の合成 スキーム９．好ましいグループ10：〔3,4-g〕環縮合の合成 スキーム10．好ましいグループ11の合成 スキーム11．好ましいグループ13：(ＡおよびＥは窒素である)の合成 スキーム12．好ましいグループ13：(ＢおよびＥは窒素である)の合成 スキーム13．好ましいグループ33：〔4,5-f〕環縮合の合成 スキーム14．好ましいグループ33：〔4,5-h〕環縮合の合成 スキーム15．好ましいグループ39：〔3,2-d〕環縮合の合成 スキーム16．好ましいグループ39：〔3,2-d〕環縮合の合成 スキーム17．好ましいグループ39：〔2,3-d〕環縮合の合成 スキーム18．好ましいグループ41：〔3′,2′：2,3〕〔4,5-d〕環縮合の合成 スキーム19．好ましいグループ41：〔2′,3′：2,3〕〔5,4-d〕環縮合の合成 スキーム20．好ましいグループ44：〔4′,5′：2,3〕〔4,5-d〕環縮合の合成 スキーム21．好ましいグループ45：〔4′,5′：2,3〕〔4,5-d〕環縮合の合成 スキーム22．好ましいグループ49：〔2′,3′：2,3〕〔4,5-d〕環縮合の合成 スキーム23．好ましいグループ50：〔3,2-d〕環縮合の合成 スキーム24．好ましいグループ50：〔2,3-d〕環縮合の合成 スキーム25．好ましいグループ61：〔3,2-d〕環縮合の合成
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (31)優先権主張番号 ３５８，３５２ (32)優先日 1994年12月23日 (33)優先権主張国 米国（ＵＳ） (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＡＭ，ＡＵ，ＢＧ，ＢＹ，Ｃ Ａ，ＣＮ，ＣＺ，ＥＥ，ＦＩ，ＧＥ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＧ ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ， ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＵＡ，ＵＺ (72)発明者 フライ，デイビツド アメリカ合衆国ミシガン州 48197．イプ シランテイ．テクステイルロード3647 (72)発明者 クラーカー，アラン アメリカ合衆国ミシガン州 48105．アン アーバー．プレーリーストリート2515 (72)発明者 マイアー，ロバート アメリカ合衆国ミシガン州 48105．アン アーバー．ウオレンロード5870 (72)発明者 リユーカースル，ゴードン・ウイリアム ニユージーランド国オークランド．マヌレ ーワ．グランドヴユーロード107 (72)発明者 トンプソン，アンドルー・マーク ニユージーランド国オークランド．マウン トイーデン．ライヒリロード２／13 (72)発明者 シヨーウオーター，ハワード・ダニエル・ ホリス アメリカ合衆国ミシガン州 48103．アン アーバー．ランプライタードライブ3578

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １．処理を必要とする哺乳動物を式 の化合物またはその医薬的に許容し得る塩または水和物の有効な阻害量で処理 することによって上皮増殖因子受容体チロシンキナーゼを阻害する方法。 上記式において、 (１)ＹおよびＺは、両方Ｃ（炭素）であるかまたは両方Ｎであるかまたは一 方はＮでありそして他方はＣであり（この場合においては、環構造は線状に縮合 した6,6,(５または６)三環である）、または(２)ＹおよびＺの一方はＣ＝Ｃ、Ｃ ＝ＮでありそしてＹまたはＺの他方は２個の芳香族環の間の単なる単一結合であ り（この場合においては、環構造は非線状の6,6,（５または６）三環である）ま たは(３)ＹおよびＺの一方はＮ、ＯまたはＳでありそしてＹまたはＺの他方は２ 個の芳香族環の間の単なる単一結合であり（この場合においては、環構造は縮合 した6,5,（５または６）三環である）； Ａ、Ｂ、ＤおよびＥは、すべてが炭素であることができ、またはこれらの２ 個までが窒素であることができそして残りの原子が炭素でなければならず、また はＡ−Ｅにおける何れかの２個の隣接した位置が単一の異種原子Ｎ、ＯまたはＳ であって５員の縮合 環を形成することができ（この場合においては２個の残りの原子の一方は炭素で なければならずそして他方は炭素または窒素であることができる）（ＡおよびＢ が一緒になっておりそしてＤおよびＥが別々になっており、すべてが３個の窒素 原子である場合は除く）； Ｘは、Ｏ、Ｓ、NHまたはNR9（式中、R9は、低級アルキル(炭素原子１〜４個 )、OH、NH2、低級アルコキシ(炭素原子１〜４個)または低級モノアルキルアミノ （炭素原子１〜４個）である）であり； R1は、Ｈまたは低級アルキルであり； ｎは、０、１または２であり； ｎ＝２である場合は、R1は、独立して両方の連結炭素原子上のＨまたは低級 アルキルであることができそして両方のリンカー上のＲおよびＳ立体中心をも包 含し； R2は、低級アルキル(炭素原子１〜４個)、シクロアルキル(炭素原子３〜８ 個)、低級アルコキシ（炭素原子１〜４個）、シクロアルコキシ（炭素原子３〜 ８個）、ニトロ、ハロゲン、低級パーフルオロアルキル（炭素原子１〜４個）、 ヒドロキシ、低級アシルオキシ(炭素原子１〜４個；-O-C(O)-R)、アミノ、低級 モノまたはジアルキルアミノ（炭素原子１〜４個）、低級モノまたはジシクロア ルキルアミノ（炭素原子３〜８個）、ヒドロキシメチル、低級アシル（炭素原子 １〜４個；-C(O)R）、シアノ、低級チオアルキル(炭素原子１〜４個)、低級スル フィニルアルキル(炭素原子１〜４個)、低級スルホニルアルキル(炭素原子１〜 ４個)、チオシクロアルキル（炭素原子３〜８個）、スルフィニルシクロ アルキル（炭素原子３〜８個）、スルホニルシクロアルキル（炭素原子３〜８個 ）、メルカプト、低級アルコキシカルボニル（炭素原子１〜４個）、シクロアル コキシカルボニル（炭素原子３〜８個）、低級アルケニル（炭素原子２〜４個） 、シクロアルケニル（炭素原子４〜８個）、低級アルキニル（炭素原子２〜４個 ）でありまたは２個のR2は一緒になって５〜７員の炭素環式環を形成していても よく； ｍは０〜３であり、Arは、フェニル、チエニル、フラニル、ピロリル、ピリ ジル、ピリミジル、イミダゾイル、ピラジニル、オキサゾリル、チアゾリル、ナ フチル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、インドリル、キノリニル、イソキノ リニルおよびキナゾリニルであり； R3、R4、R5およびR6は、独立して、存在しないかまたはＨ、低級アルキル（ 炭素原子１〜４個）、シクロアルキル（炭素原子３〜８個）、低級アルコキシ（ 炭素原子１〜４個）、シクロアルコキシ（炭素原子３〜８個）、ヒドロキシ、低 級アシルオキシ(炭素原子１〜４個)、アミノ、低級モノまたはジアルキルアミノ (炭素原子１〜４個)、低級モノまたはジシクロアルキルアミノ（炭素原子３〜８ 個）、低級アルキル（炭素原子１〜４個）、またはシクロアルキル（炭素原子３ 〜８個）、カルボネート(-OC(O)OR)（Ｒは１〜４個の炭素原子のアルキルまたは ３〜８個の炭素原子のシクロアルキルである）； またはウレイドまたはチオウレイドまたはＮ−またはＯ−結合したウレタン （これらの何れも、場合によっては、モノ−またはジ−低級アルキル(炭素原子 １〜４個)またはシクロアルキル(炭 素原子３〜８個)によって置換されていてもよい）； 低級チオアルキル（炭素原子１〜４個）、チオシクロアルキル（炭素原子３ 〜８個）、メルカプト、低級アルケニル（炭素原子２〜４個）、ヒドラジノ、Ｎ −および（または）N′−モノ−またはジ−低級アルキルヒドラジノ（炭素原子 １〜４個）、低級アシルアミノ（炭素原子１〜４個）、ヒドロキシルアミノ、Ｎ −および（または）Ｏ−モノ−またはジ−低級アルキルヒドロキシルアミノ（炭 素原子１〜４個）であり、または隣接炭素原子上の何れかの２個の置換分は、一 緒になってメチレン−、エチレン−またはプロピレンジオキシであってもよく、 または一緒になって縮合ピロリジン、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピ ペラジニル、モルホリノまたはチオモルホリノ環を形成していてもよく； R7およびR8は、独立して、適当である場合は存在しないかまたは電子のロー ンペア、Ｈまたは低級アルキルであることができ； このような部分を含有するR3〜R8における何れかの置換分上の何れかの低級 アルキル基置換分は、場合によっては、１個または２個以上のヒドロキシ、アミ ノ、低級モノアルキルアミノ、低級ジアルキルアミノ、Ｎ−ピロリジル、Ｎ−ピ ペリジニル、Ｎ−ピリジニウム、Ｎ−モルホリノ、Ｎ−チオモルホリノまたはＮ −ピペラジノ基で置換されていてもよく； もしＡ〜Ｅの１個または２個がＮである場合は、R3〜R6の何れかがＮ原子の １個に隣接したＣ原子上にあるときは、置換分はOHまたはSHであることができず ；そして R10は、Ｈまたは低級アルキル(炭素原子１〜４個)、アミノまたは低級モノ −またはジアルキルアミノ（炭素原子１〜４個）で あり； 置換分R1、R2、R3またはR4の何れかがキラル中心を含有する場合、またはR1 が連結原子上にキラル中心を生ずる場合においては、分離された状態およびラセ ミ体および（または）ジアステレオ異性体混合物としてのすべての立体異性体を 包含する。 ２．ｎ＝０であり、Ａ−Ｅ、ＹおよびＺが炭素であり、Ｘ＝NHであり、Arが場合 によっては置換されていてもよいベンゼン環でありそしてR5〜R8が水素である請 求項１記載の方法。 ３．環構造 を有する請求項２記載の方法。 ４．ｎ＝０または１であり、ＡおよびＢまたはＤおよびＥの一方が一緒になって 酸素でありそして残りの対がＹおよびＺとともに両方炭素であり、Ｘ＝NHであり 、Arが場合によっては置換されていてもよいベンゼン環でありそしてR5〜R8が水 素または電子のローンペアである請求項１記載の方法。 ５．環構造 を有する請求項４記載の方法。 ６．ｎ＝０または１であり、ＡおよびＢまたはＤおよびＥの一方が一緒になって 硫黄でありそして残りの対がＹおよびＺとともに両 方炭素であり、Ｘ＝NHであり、Arが場合によっては置換されていてもよいベンゼ ン環でありそしてR5〜R8が水素である請求項１記載の方法。 ７．ｎ＝０または１であり、ＡおよびＢまたはＤおよびＥの一方が一緒になって 窒素でありそして残りの対がＹおよびＺとともに両方炭素であり、Ｘ＝NHであり 、Arが場合によっては置換されていてもよいベンゼン環でありそしてR5〜R8が水 素または窒素上にある場合は低級アルキルである請求項１記載の方法。 ８．環構造 を有する請求項７記載の方法。 ９．ｎ＝０または１であり、ＡおよびＢが一緒になって酸素でありそしてＥが窒 素でありまたはＤおよびＥが一緒になって酸素でありそしてＡが窒素であり、Ｙ およびＺが両方炭素であり、Ｘ＝NHであり、Arが場合によっては置換されていて もよいベンゼン環でありそしてR5〜R8が水素または電子のローンペアである請求 項１記載の方法。 10．ｎ＝０または１であり、ＡおよびＢが一緒になって硫黄でありそしてＥが窒 素でありまたはＤおよびＥが一緒になって硫黄でありそしてＡが窒素であり、Ｙ およびＺが両方炭素であり、Ｘ＝NHであり、Arが場合によっては置換されていて もよいベンゼン環でありそしてR5〜R8が水素または電子のローンペアである請求 項１記載の方法。 11．環構造 を有する請求項10記載の方法。 12．ｎ＝０または１であり、ＡおよびＢが一緒になっておりそしてＥが窒素であ り、ＹおよびＺが両方炭素であり、Ｘ＝NHであり、Arが場合によっては置換され ていてもよいベンゼン環でありそしてR5〜R8が水素または窒素上にある場合は低 級アルキルまたは電子のローンペアである請求項１記載の方法。 13．ｎ＝０または１であり、ＡおよびＢが一緒になって酸素でありそしてＤが窒 素でありまたはＤおよびＥが一緒になって酸素でありそしてＢが窒素であり、Ｙ およびＺが両方炭素であり、Ｘ＝NHであり、Arが場合によっては置換されていて もよいベンゼン環でありそしてR5〜R8が水素、低級アルキルまたは電子のローン ペアである請求項１記載の方法。 14．ｎ＝０または１であり、ＡおよびＢが一緒になって硫黄でありそしてＤが窒 素でありまたはＤおよびＥが一緒になって硫黄でありそしてＢが窒素であり、Ｙ およびＺが両方炭素であり、Ｘ＝NHであり、Arが場合によっては置換されていて もよいベンゼン環でありそしてR5〜R8が水素、低級アルキルまたは電子のローン ペアである請求項１記載の方法。 15．ｎ＝０または１であり、ＡおよびＢが一緒になっておりそしてＤが窒素であ りまたはＤおよびＥが一緒になっておりそしてＢが窒素であり、ＹおよびＺが両 方炭素であり、Ｘ＝NHであり、Arが 場合によっては置換されていてもよいベンゼン環でありそしてR5〜R8が水素、低 級アルキルまたは電子のローンペアである請求項１記載の方法。 16．環構造 を有する請求項15記載の方法。 17．ｎ＝０であり、ＡおよびＢが一緒になっておりそしてＤおよびＥが別々にな っていてすべてが窒素であり、ＹおよびＺが両方炭素であり、Ｘ＝NHであり、Ar が場合によっては置換されていてもよいベンゼン環でありそしてR5〜R8が水素ま たは窒素上にある場合は低級アルキルまたは電子のローンペアである請求項１記 載の方法。 18．ｎ＝０または１であり、Ａ、Ｂ、ＤまたはＥの１個が窒素でありそして残り の３個がＹおよびＺとともに炭素であり、Ｘ＝NHであり、Arが場合によっては置 換されていてもよいベンゼン環でありそしてR5〜R8が水素または電子のローンペ アである請求項１記載の方法。 19．ｎ＝０であり、Ａ、Ｂ、ＤまたはＥの何れかの２個が窒素でありそして残り の２個がＹおよびＺとともに炭素であり、Ｘ＝NHであり、Arが場合によっては置 換されていてもよいベンゼン環であり、そしてR5〜R8が水素または電子のローン ペアである請求項１記載の方法。 20．ｎ＝０であり、Ａ−ＥおよびＹおよびＺの１個が炭素でありそ してＹおよびＺの他のものが窒素であり、Ｘ＝NHであり、Arが場合によっては置 換されていてもよいベンゼン環でありそしてR5〜R8が水素または電子のローンペ アである請求項１記載の方法。 21．環構造 を有する請求項20記載の方法。 22．ｎ＝０または１であり、ＡおよびＢまたはＤおよびＥの一方が一緒になって 酸素でありそして残りの対がＹおよびＺの一方（ＹおよびＺの他方は窒素である ）とともに炭素であり、Ｘ＝NHであり、Arが場合によっては置換されていてもよ いベンゼン環でありそしてR5〜R8は水素または電子のローンペアである請求項１ 記載の方法。 23．環構造 を有する請求項22記載の方法。 24．ｎ＝０または１であり、ＡおよびＢまたはＤおよびＥの一方が一緒になって 硫黄でありそして残りの対がＹおよびＺの一方（ＹおよびＺの他方は窒素である ）とともに炭素であり、Ｘ＝NHであり、Arが場合によっては置換されていてもよ いベンゼン環でありそしてR5〜R8が水素または電子のローンペアである請求項１ 記載の方法。 25．ｎ＝０または１であり、ＡおよびＢまたはＤおよびＥの一方が一緒になって 窒素でありそして残りの対がＹおよびＺの一方（ＹおよびＺの他方は窒素である ）とともに炭素であり、Ｘ＝NHであり、Arが場合によっては置換されていてもよ いベンゼン環でありそしてR5〜R8が水素、ピロール環中の窒素上にある場合は低 級アルキルまたは電子のローンペアである請求項１記載の方法。 26．ｎ＝０または１であり、ＡおよびＢが一緒になって酸素でありそしてＥが窒 素でありまたはＤおよびＥが一緒になって酸素でありそしてＡが窒素であり、Ｙ およびＺの一方が炭素でありそして他方が窒素であり、Ｘ＝NHであり、Arが場合 によっては置換されていてもよいベンゼン環でありそしてR5〜R8が水素または電 子のローンペアである請求項１記載の方法。 27．環構造 を有する請求項26記載の方法。 28．ｎ＝０または１であり、ＡおよびＢが一緒になって硫黄でありそしてＥが窒 素でありまたはＤおよびＥが一緒になって硫黄でありそしてＡが窒素であり、Ｙ およびＺの一方が炭素でありそして他方が窒素であり、Ｘ＝NHであり、Arが場合 によっては置換されていてもよいベンゼン環でありそしてR5〜R8が水素または電 子のローンペアである請求項１記載の方法。 29．ｎ＝０または１であり、ＡおよびＢが一緒になっておりそしてＥが窒素であ り、ＹおよびＺの一方が炭素でありそして他方が窒 素であり、Ｘ＝NHであり、Arが場合によっては置換されていてもよいベンゼン環 でありそしてR5〜R8が水素、窒素上にある場合は場合によっては低級アルキルま たは電子のローンペアである請求項１記載の方法。 30．ｎ＝０または１であり、ＡおよびＢが一緒になって酸素でありそしてＤが窒 素でありまたはＤおよびＥが一緒になって酸素でありそしてＢが窒素であり、Ｙ およびＺの一方が炭素でありそして他方が窒素であり、Ｘ＝NHであり、Arが場合 によっては置換されていてもよいベンゼン環でありそしてR5〜R8が水素、低級ア ルキルまたは電子のローンペアである請求項１記載の方法。 31．ｎ＝０または１であり、ＡおよびＢが一緒になって硫黄でありそしてＤが窒 素でありまたはＤおよびＥが一緒になって硫黄でありそしてＢが窒素であり、Ｙ およびＺの一方が炭素でありそして他方が窒素であり、Ｘ＝NHであり、Arが場合 によっては置換されていてもよいベンゼン環でありそしてR5〜R8が水素、低級ア ルキルまたは電子のローンペアである請求項１記載の方法。 32．ｎ＝０または１であり、ＡおよびＢが一緒になっておりそしてＤが窒素であ りまたはＤおよびＥが一緒になっておりそしてＢが窒素であり、ＹおよびＺの一 方が炭素でありそして他方が窒素であり、Ｘ＝NHであり、Arが場合によっては置 換されていてもよいベンゼン環でありそしてR5〜R8が水素、低級アルキルまたは 電子のローンペアである請求項１記載の方法。 33．ｎ＝０または１であり、Ａ、Ｂ、ＤまたはＥの１個が窒素でありそして残り の３個がＹおよびＺの一方（ＹおよびＺの他方は窒素である）とともに炭素であ り、Ｘ＝NHであり、Arが場合によっ ては置換されていてもよいベンゼン環でありそしてR5〜R8が水素または電子のロ ーンペアである請求項１記載の方法。 34．環構造 を有する請求項33記載の方法。 35．ｎ＝０であり、Ａ、Ｂ、ＤまたはＥの何れか２個が窒素でありそして残りの ２個がＹおよびＺの一方（ＹおよびＺの他方は窒素である）とともに炭素であり 、Ｘ＝NHであり、Arが場合によっては置換されていてもよいベンゼン環でありそ してR5〜R8が水素または電子のローンペアである請求項１記載の方法。 36．ｎ＝０であり、Ａ−Ｅが炭素であり、ＹおよびＺが窒素であり、Ｘ＝NHであ り、Arが場合によっては置換されていてもよいベンゼン環でありそしてR5〜R8が 水素または電子のローンペアである請求項１記載の方法。 37．環構造 を有する請求項36記載の方法。 38．ｎ＝０または１であり、Ａ−Ｅが炭素であり、ＹおよびＺの一方がエチリデ ンであり、Ｘ＝NHであり、Arが場合によっては置換されていてもよいベンゼン環 でありそしてR5〜R8が水素である請求項１記載の方法。 39．環構造 を有する請求項38記載の方法。 40．ｎ＝０または１であり、ＡおよびＢまたはＤおよびＥの一方が一緒になって 酸素でありそして残りの対が両方炭素であり、ＹおよびＺの一方がエチリデンで あり、Ｘ＝NHであり、Arが場合によっては置換されていてもよいベンゼン環であ りそしてR5〜R8が水素または電子のローンペアである請求項１記載の方法。 41．ｎ＝０または１であり、ＡおよびＢまたはＤおよびＥの一方が一緒になって 硫黄でありそして残りの対が両方炭素であり、ＹおよびＺの一方がエチリデンで あり、Ｘ＝NHであり、Arが場合によっては置換されていてもよいベンゼン環であ りそしてR5〜R8が水素または電子のローンペアである請求項１記載の方法。 42．ｎ＝０または１であり、ＡおよびＢまたはＤおよびＥの一方が一緒になって 窒素でありそして残りの対が両方炭素であり、ＹおよびＺの一方がエチリデンで あり、Ｘ＝NHであり、Arが場合によっては置換されていてもよいベンゼン環であ りそしてR5〜R8が水素または窒素上にある場合は低級アルキルである請求項１記 載の方法。 43．ｎ＝０または１であり、ＡおよびＢが一緒になって酸素でありそしてＥが窒 素でありまたはＤおよびＥが一緒になって酸素でありそしてＡが窒素であり、Ｙ およびＺの一方がエチリデンであり、 Ｘ＝NHであり、Arが場合によっては置換されていてもよいベンゼン環でありそし てR5〜R8が水素または電子のローンペアである請求項１記載の方法。 44．ｎ＝０または１であり、ＡおよびＢが一緒になって硫黄でありそしてＥが窒 素でありまたはＤおよびＥが一緒になって硫黄でありそしてＡが窒素であり、Ｙ およびＺの一方がエチリデンであり、Ｘ＝NHであり、Arが場合によっては置換さ れていてもよいベンゼン環でありそしてR5〜R8が水素または電子のローンペアで ある請求項１記載の方法。 45．ｎ＝０であり、ＡおよびＢが一緒になっておりそしてＥが窒素であり、Ｙお よびＺの一方がエチリデンであり、Ｘ＝NHであり、Arが場合によっては置換され ていてもよいベンゼン環でありそしてR5〜R8が水素、または窒素上にある場合は 低級アルキルまたは電子のローンペアである請求項１記載の方法。 46．環構造 を有する請求項44記載の方法。 47．ｎ＝０または１であり、ＡおよびＢが一緒になって酸素でありそしてＤが窒 素でありまたはＤおよびＥが一緒になって酸素でありそしてＢが窒素であり、Ｙ およびＺの一方がエチリデンであり、Ｘ＝NHであり、Arが場合によっては置換さ れていてもよいベンゼン環でありそしてR5〜R8が水素または低級アルキルまたは 電子の ローンペアである請求項１記載の方法。 48．ｎ＝０または１であり、ＡおよびＢが一緒になって硫黄でありそしてＤが窒 素であり、またはＤおよびＥが一緒になって硫黄でありそしてＢが窒素であり、 ＹおよびＺの一方がエチリデンであり、Ｘ＝NHであり、Arが場合によっては置換 されていてもよいベンゼン環でありそしてR5〜R8が水素、低級アルキルまたは電 子のローンペアである請求項１記載の方法。 49．環構造 を有する請求項48記載の方法。 50．ｎ＝０または１であり、ＡおよびＢが一緒になっておりそしてＤが窒素であ りまたはＤおよびＥが一緒になっておりそしてＢが窒素であり、ＹおよびＺの一 方がエチリデンであり、Ｘ＝NHであり、Arが場合によっては置換されていてもよ いベンゼン環でありそしてR5〜R8が水素、低級アルキルまたは電子のローンペア である請求項１記載の方法。 51．ｎ＝０または１であり、Ａ、Ｂ、ＤまたはＥの１個は窒素でありそして残り の３個は炭素であり、ＹおよびＺの一方がエチリデンであり、Ｘ＝NHであり、Ar が場合によっては置換されていてもよいベンゼン環でありそしてR5〜R8が水素ま たは電子のローンペアである請求項１記載の方法。 52．ｎ＝０であり、Ａ、Ｂ、ＤまたはＥの何れかの２個が窒素であ りそして残りの２個が炭素であり、ＹおよびＺの一方がエチリデンであり、Ｘ＝ NHであり、Arが場合によっては置換されていてもよいベンゼン環でありそしてR5 〜R8が水素または電子のローンペアである請求項１記載の方法。 53．ｎ＝０または１であり、Ａ−Ｅが炭素であり、ＹおよびＺの一方が硫黄であ り、Ｘ＝NHであり、Arが置換されていてもよいベンゼン環でありそしてR5〜R8が 水素または電子のローンペアである請求項１記載の方法。 54．環構造 を有する請求項53記載の方法。 55．ｎ＝０または１であり、ＡおよびＢまたはＤおよびＥの一方が一緒になって 酸素でありそして残りの対が両方炭素であり、ＹおよびＺの一方が硫黄であり、 Ｘ＝NHであり、Arが場合によっては置換されていてもよいベンゼン環でありそし てR5〜R8が水素または電子のローンペアである請求項１記載の方法。 56．ｎ＝０または１であり、ＡおよびＢまたはＤおよびＥの一方が一緒になって 硫黄でありそして残りの対が両方炭素であり、ＹおよびＺの一方が硫黄であり、 Ｘ＝NHであり、Arが場合によっては置換されていてもよいベンゼン環でありそし てR5〜R8が水素、または電子のローンペアである請求項１記載の方法。 57．ｎ＝０または１であり、ＡおよびＢまたはＤおよびＥの一方が一緒になって 窒素でありそして残りの対が両方炭素であり、Ｙお よびＺの一方が硫黄であり、Ｘ＝NHであり、Arが場合によっては置換されていて もよいベンゼン環でありそしてR5〜R8が水素または電子のローンペアまたは窒素 上にある場合は低級アルキルである請求項１記載の方法。 58．ｎ＝０または１であり、ＡおよびＢが一緒になって酸素でありそしてＥが窒 素でありまたはＤおよびＥが一緒になって酸素でありそしてＡが窒素であり、Ｙ およびＺの一方が硫黄であり、Ｘ＝NHであり、Arが場合によっては置換されてい てもよいベンゼン環でありそしてR5〜R8が水素または電子のローンペアである請 求項１記載の方法。 59．ｎ＝０または１であり、ＡおよびＢが一緒になって硫黄でありそしてＥが窒 素でありまたはＤおよびＥが一緒になって硫黄でありそしてＡが窒素であり、Ｙ およびＺの一方が硫黄であり、Ｘ＝NHであり、Arが置換されていてもよいベンゼ ン環でありそしてR5〜R8が水素または電子のローンペアである請求項１記載の方 法。 60．環構造 を有する請求項59記載の方法。 61．ｎ＝０であり、ＡおよびＢが一緒になっておりそしてＥが窒素であり、Ｙお よびＺの一方が硫黄であり、Ｘ＝NHであり、Arが場合によっては置換されていて もよいベンゼン環でありそしてR5〜R8が水素または窒素上にある場合は低級アル キルまたは電子のローンペアである請求項１記載の方法。 62．ｎ＝０または１であり、ＡおよびＢが一緒になって酸素でありそしてＤが窒 素でありまたはＤおよびＥが一緒になって酸素でありそしてＢが窒素であり、Ｙ およびＺの一方が硫黄であり、Ｘ＝NHであり、Arが場合によっては置換されてい てもよいベンゼン環でありそしてR5〜R8が水素、低級アルキルまたは電子のロー ンペアである請求項１記載の方法。 63．ｎ＝０または１であり、ＡおよびＢが一緒になって硫黄でありそしてＤが窒 素でありまたはＤおよびＥが一緒になって硫黄でありそしてＢが窒素であり、Ｙ およびＺの一方が硫黄であり、Ｘ＝NHであり、Arが場合によっては置換されてい てもよいベンゼン環であり、そしてR5〜R8が水素、低級アルキルまたは電子のロ ーンペアである請求項１記載の方法。 64．ｎ＝０または１であり、ＡおよびＢが一緒になっておりそしてＤが窒素であ りまたはＤおよびＥが一緒になっておりそしてＢが窒素であり、ＹおよびＺの一 方が硫黄であり、Ｘ＝NHであり、Arが場合によっては置換されていてもよいベン ゼン環でありそしてR5〜R8が水素、低級アルキルまたは電子のローンペアである 請求項１記載の方法。 65．ｎ＝０または１であり、Ａ、Ｂ、ＤまたはＥの１個が窒素でありそして残り の３個が炭素であり、ＹおよびＺの一方が硫黄であり、Ｘ＝NHであり、Arが場合 によっては置換されていてもよいベンゼン環でありそしてR5〜R8が水素または電 子のローンペアである請求項１記載の方法。 66．ｎ＝０または１であり、Ａ−Ｅが炭素であり、ＹおよびＺの一方が窒素であ り、Ｘ＝NHであり、Arが場合によっては置換されて いてもよいベンゼン環でありそしてR5〜R8が水素または窒素上にある場合は低級 アルキルである請求項１記載の方法。 67．ｎ＝０または１であり、ＡおよびＢまたはＤおよびＥの一方が一緒になって 酸素でありそして残りの対が両方炭素であり、ＹおよびＺの一方が窒素であり、 Ｘ＝NHであり、Arが場合によっては置換されていてもよいベンゼン環でありそし てR5〜R8が水素または電子のローンペアまたは窒素上にある場合は低級アルキル である請求項１記載の方法。 68．ｎ＝０または１であり、ＡおよびＢまたはＤおよびＥの一方が一緒になって 硫黄でありそして残りの対が両方炭素であり、ＹおよびＺの一方が窒素であり、 Arが場合によっては置換されていてもよいベンゼン環でありそしてR5〜R8が水素 または電子のローンペアまたは窒素上にある場合は低級アルキルである請求項１ 記載の方法。 69．ｎ＝０または１であり、ＡおよびＢまたはＤおよびＥの一方が一緒になって 窒素でありそして残りの対が両方炭素であり、ＹおよびＺの一方が窒素であり、 Ｘ＝NHであり、Arが場合によっては置換されていてもよいベンゼン環でありそし てR5〜R8が水素または窒素上にある場合は低級アルキルである請求項１記載の方 法。 70．ｎ＝０または１であり、ＡおよびＢが一緒になって酸素でありそしてＥが窒 素であるかまたはＤおよびＥが一緒になって酸素でありそしてＡが窒素であり、 ＹおよびＺの一方が窒素であり、Ｘ＝NHであり、Arが場合によっては置換されて いてもよいベンゼン環でありそしてR5〜R8が水素または電子のローンペアまたは 窒素上にある場合は低級アルキルである請求項１記載の方法。 71．環構造 を有する請求項70記載の方法。 72．ｎ＝０または１であり、ＡおよびＢが一緒になって硫黄でありそしてＥが窒 素でありまたはＤおよびＥが一緒になって硫黄でありそしてＡが窒素であり、Ｙ およびＺの一方が窒素であり、Ｘ＝NHであり、Arが場合によっては置換されてい てもよいベンゼン環でありそしてR5〜R8が水素または適当である場合は電子のロ ーンペアまたは窒素上にある場合は低級アルキルである請求項１記載の方法。 73．ｎ＝０であり、ＡおよびＢが一緒になっておりそしてＥが窒素であり、Ｙお よびＺの一方が窒素であり、Ｘ＝NHであり、Arが場合によっては置換されていて もよいベンゼン環でありそしてR5〜R8が水素または窒素上にある場合は低級アル キルまたは電子のローンペアである請求項１記載の方法。 74．ｎ＝０または１であり、ＡおよびＢが一緒になって酸素でありそしてＤが窒 素でありまたはＤおよびＥが一緒になって酸素でありそしてＢが窒素であり、Ｙ およびＺの一方が窒素であり、Ｘ＝NHであり、Arが場合によっては置換されてい てもよいベンゼン環でありそしてR5〜R8が水素、低級アルキルまたは適当である 場合は電子のローンペアである請求項１記載の方法。 75．ｎ＝０または１であり、ＡおよびＢが一緒になって硫黄でありそしてＤが窒 素でありまたはＤおよびＥが一緒になって硫黄であ りそしてＢが窒素であり、ＹおよびＺの一方が窒素であり、Ｘ＝NHであり、Arが 場合によっては置換されていてもよいベンゼン環でありそしてR5〜R8が水素、低 級アルキルまたは適当である場合は電子のローンペアである請求項１記載の方法 。 76．ｎ＝０または１であり、ＡおよびＢが一緒になっておりＤが窒素でありまた はＤおよびＥが一緒になっておりそしてＢが窒素であり、ＹおよびＺの一方が窒 素であり、Ｘ＝NHであり、Arが場合によっては置換されていてもよいベンゼン環 でありそしてR5〜R8が水素、低級アルキルまたは適当である場合は電子のローン ペアである請求項１記載の方法。 77．ｎ＝０または１であり、Ａ、Ｂ、ＤまたはＥの１個が窒素でありそして残り の３個が炭素であり、ＹおよびＺの一方が窒素であり、Ｘ＝NHであり、Arが場合 によっては置換されていてもよいベンゼン環でありそしてR5〜R8が水素または電 子のローンペアである請求項１記載の方法。 78．ｎ＝０または１であり、Ａ−Ｅが炭素であり、ＹおよびＺの一方が酸素であ り、Ｘ＝NHであり、Arが場合によっては置換されていてもよいベンゼン環であり そしてR5〜R8が水素または電子のローンペアである請求項１記載の方法。 79．環構造 を有する請求項78記載の方法。 80．ｎ＝０または１であり、ＡおよびＢまたはＤおよびＥの一方が 一緒になって酸素でありそして残りの対が両方炭素であり、ＹおよびＺの一方が 酸素であり、Ｘ＝NHであり、Arが場合によっては置換されていてもよいベンゼン 環でありそしてR5〜R8が水素または電子のローンペアである請求項１記載の方法 。 81．ｎ＝０または１であり、ＡおよびＢまたはＤおよびＥの一方が一緒になって 硫黄でありそして残りの対が両方炭素であり、ＹおよびＺの一方が酸素であり、 Ｘ＝NHであり、Arが場合によっては置換されていてもよいベンゼン環でありそし てR5〜R8が水素または電子のローンペアである請求項１記載の方法。 82．ｎ＝０または１であり、ＡおよびＢまたはＤおよびＥの一方が一緒になって 窒素でありそして残りの対が両方炭素であり、ＹおよびＺの一方が酸素であり、 Ｘ＝NHであり、Arが場合によっては置換されていてもよいベンゼン環でありそし てR5〜R8が水素または適当である場合は電子のローンペアまたは窒素上にある場 合は低級アルキルである請求項１記載の方法。 83．ｎ＝０または１であり、ＡおよびＢが一緒になって酸素でありそしてＥが窒 素でありまたはＤおよびＥが一緒になって酸素でありそしてＡが窒素であり、Ｙ およびＺの一方が酸素であり、Ｘ＝NHであり、Arが場合によっては置換されてい てもよいベンゼン環でありそしてR5〜R8が水素または電子のローンペアである請 求項１記載の方法。 84．ｎ＝０または１であり、ＡおよびＢが一緒になって硫黄でありそしてＥが窒 素でありまたはＤおよびＥが一緒になって硫黄でありそしてＡが窒素であり、Ｙ およびＺの一方が酸素であり、Ｘ＝NHであり、Arが場合によっては置換されてい てもよいベンゼン環 でありそしてR5〜R8が水素または電子のローンペアである請求項１記載の方法。 85．環構造 を有する請求項84記載の方法。 86．ｎ＝０であり、ＡおよびＢが一緒になっておりそしてＥが窒素であり、Ｙお よびＺの一方が酸素であり、Ｘ＝NHであり、Arが場合によっては置換されていて もよいベンゼン環であり、そしてR5〜R8が水素または窒素上にある場合は場合に よっては低級アルキルまたはローンペアである請求項１記載の方法。 87．ｎ＝０または１であり、ＡおよびＢが一緒になって酸素でありそしてＤが窒 素でありまたはＤおよびＥが一緒になって酸素でありそしてＢが窒素であり、Ｙ およびＺの一方が酸素であり、Ｘ＝NHであり、Arが場合によっては置換されてい てもよいベンゼン環でありそしてR5〜R8は水素、低級アルキルまたは電子のロー ンペアである請求項１記載の方法。 88．ｎ＝０または１であり、ＡおよびＢが一緒になって硫黄でありそしてＤが窒 素でありまたはＤおよびＥが一緒になって硫黄でありそしてＢが窒素であり、Ｙ およびＺの一方が酸素であり、Ｘ＝NHであり、Arが場合によっては置換されてい てもよいベンゼン環でありそしてR5〜R8が水素、低級アルキルまたは電子のロー ンペアである請求項１記載の方法。 89．ｎ＝０または１であり、ＡおよびＢが一緒になっておりそしてＤが窒素であ りまたはＤおよびＥが一緒になっておりそしてＢが窒素であり、ＹおよびＺの一 方が酸素であり、Ｘ＝NHであり、Arが場合によっては置換されていてもよいベン ゼン環でありそしてR5〜R8が水素、低級アルキルまたは電子のローンペアである 請求項１記載の方法。 90．ｎ＝０または１であり、Ａ、Ｂ、ＤまたはＥの１個が窒素でありそして残り の３個が炭素であり、ＹおよびＺの一方が酸素であり、Ｘ＝NHであり、Arが場合 によっては置換されていてもよいベンゼン環でありそしてR5〜R8が水素または電 子のローンペアである請求項１記載の方法。 91．置換分R1、R2、R3またはR4の何れかがキラル中心を含有しまたはR1が連結原 子上にキラル中心を生ずる場合においては、分離した状態またはラセミ体および （または）ジアステレオ異性体混合物のすべての立体異性体を包含する請求項１ 記載の方法。 92．化合物が、 ４−（３−ブロモアニリノ）ベンゾ〔ｇ〕キナゾリン； ４−（〔Ｒ〕−１−フェニルエチルアミノ）ベンゾ〔ｇ〕キナゾリン； ４−（３−ブロモアニリノ）ピロロ〔3,2-g〕キナゾリン； ４−（３−ブロモアニリノ）チアゾロ〔4,5-g〕キナゾリン； ４−（３−ブロモアニリノ）オキサゾロ〔4,5-g〕キナゾリン； ４−（３−ブロモアニリノ）イミダゾロ〔4,5-g〕キナゾリン； ４−（３−ブロモアニリノ）トリアゾロ〔4,5-g〕キナゾリン； ４−（３−ブロモアニリノ）−６Ｎ−メチルイミダゾロ〔4,5-g〕 キナゾリン； ４−（３−ブロモアニリノ）−８Ｎ−メチルイミダゾロ〔4,5-g〕キナゾリ ン； ４−（３−ブロモアニリノ）ピラゾロ〔2,3-g〕キナゾリン； ４−（３−ブロモアニリノ）イミダゾロ〔4,5-h〕キナゾリン； ４−（３−ブロモアニリノ）ベンゾチエノ〔3,2-d〕ピリミジン； ４−（３−ブロモアニリノ）−８−ニトロベンゾチエノ〔3,2-d〕ピリミジ ン； ８−アミノ−４−（３−ブロモアニリノ）ベンゾチエノ〔3,2-d〕ピリミジ ン； ４−（３−ブロモアニリノ）−８−メトキシベンゾチエノ〔3,2-d〕ピリミ ジン； ４−（３−ブロモアニリノ）チアゾロ〔4′,5′：4,5〕チエノ〔3,2-d〕ピ リミジン； ４−（３−ブロモアニリノ）インドロ〔3,2-d〕ピリミジン； ４−（３−ブロモアニリノ）インドロ〔2,3-d〕ピリミジン からなる群から選択されたものである請求項１記載の方法。 93．式 の化合物またはその医薬的に許容し得る塩または水和物。 上記式において、 (１)ＹおよびＺは、両方Ｃ（炭素）であるかまたは両方Ｎであるかまたは一 方はＮでありそして他方はＣであり（この場合においては、環構造は線状に縮合 した6,6,(５または６)三環である）、または(２)ＹおよびＺの一方はＣ＝Ｃ、Ｃ ＝ＮでありそしてＹまたはＺの他方は２個の芳香族環の間の単なる単一結合であ り（この場合においては、環構造は非線状の6,6,（５または６）三環である）ま たは(３)ＹおよびＺの一方はＮ、ＯまたはＳでありそしてＹまたはＺの他方は２ 個の芳香族環の間の単なる単一結合であり（この場合においては、環構造は縮合 した6,5,（５または６）三環である）； Ａ、Ｂ、ＤおよびＥは、すべてが炭素であることができ、またはこれらの２ 個までが窒素であることができそして残りの原子が炭素でなければならず、また はＡ−Ｅにおける何れかの２個の隣接した位置が単一の異種原子Ｎ、ＯまたはＳ であって５員の縮合環を形成することができ（この場合においては２個の残りの 原子の一方は炭素でなければならずそして他方は炭素または窒素であることがで きる）（ＡおよびＢが一緒になっておりそしてＤおよびＥが別々になっており、 すべてが３個の窒素原子である場合は除く）； Ｘは、Ｏ、Ｓ、NHまたはNR9（式中、R9は、低級アルキル(炭素原子１〜４個 )、OH、NH2、低級アルコキシ(炭素原子１〜４個)または低級モノアルキルアミノ （炭素原子１〜４個）である）であり； R1は、Ｈまたは低級アルキルであり； ｎは、０、１または２であり； ｎ＝２である場合は、R1は、独立して両方の連結炭素原子上のＨまたは低級 アルキルであることができそして両方のリンカー上のＲおよびＳ立体中心をも包 含し； R2は、低級アルキル(炭素原子１〜４個)、シクロアルキル(炭素原子３〜８ 個)、低級アルコキシ（炭素原子１〜４個）、シクロアルコキシ（炭素原子３〜 ８個）、ニトロ、ハロゲン、低級パーフルオロアルキル（炭素原子１〜４個）、 ヒドロキシ、低級アシルオキシ(炭素原子１〜４個；-O-C(O)-R)、アミノ、低級 モノまたはジアルキルアミノ（炭素原子１〜４個）、低級モノまたはジシクロア ルキルアミノ（炭素原子３〜８個）、ヒドロキシメチル、低級アシル（炭素原子 １〜４個；-C(O)R）、シアノ、低級チオアルキル(炭素原子１〜４個)、低級スル フィニルアルキル(炭素原子１〜４個)、低級スルホニルアルキル(炭素原子１〜 ４個)、チオシクロアルキル（炭素原子３〜８個）、スルフィニルシクロアルキ ル（炭素原子３〜８個）、スルホニルシクロアルキル（炭素原子３〜８個）、メ ルカプト、低級アルコキシカルボニル（炭素原子１〜４個）、シクロアルコキシ カルボニル（炭素原子３〜８個）、低級アルケニル（炭素原子２〜４個）、シク ロアルケニル（炭素原子４〜８個）、低級アルキニル（炭素原子２〜４個）であ りまたは２個のR2は一緒になって５〜７員の炭素環式環を形成していてもよく； ｍは０〜３であり、Arは、フェニル、チエニル、フラニル、ピロリル、ピリ ジル、ピリミジル、イミダゾイル、ピラジニル、オキサゾリル、チアゾリル、ナ フチル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、インドリル、キノリニル、イソキノ リニルおよびキナゾ リニルであり； R3、R4、R5およびR6は、独立して、存在しないかまたはＨ、低級アルキル（ 炭素原子１〜４個）、シクロアルキル（炭素原子３〜８個）、低級アルコキシ（ 炭素原子１〜４個）、シクロアルコキシ（炭素原子３〜８個）、ヒドロキシ、低 級アシルオキシ(炭素原子１〜４個)、アミノ、低級モノまたはジアルキルアミノ (炭素原子１〜４個）、低級モノまたはジシクロアルキルアミノ（炭素原子３〜 ８個）、低級アルキル（炭素原子１〜４個）、またはシクロアルキル（炭素原子 ３〜８個）、カルボネート(-OC(O)OR)（Ｒは１〜４個の炭素原子のアルキルまた は３〜８個の炭素原子のシクロアルキルである）； またはウレイドまたはチオウレイドまたはＮ−またはＯ−結合したウレタン （これらの何れも、場合によっては、モノ−またはジ−低級アルキル(炭素原子 １〜４個)またはシクロアルキル(炭素原子３〜８個)によって置換されていても よい）； 低級チオアルキル（炭素原子１〜４個）、チオシクロアルキル（炭素原子３ 〜８個）、メルカプト、低級アルケニル（炭素原子２〜４個）、ヒドラジノ、N ′−低級アルキルヒドラジノ（炭素原子１〜４個）、低級アシルアミノ（炭素原 子１〜４個）、ヒドロキシルアミノ、低級Ｏ−アルキルヒドロキシルアミノ（炭 素原子１〜４個）であり、または隣接炭素原子上の何れかの２個の置換分は、一 緒になってメチレン−、エチレン−またはプロピレンジオキシであってもよく、 または一緒になって縮合ピロリジン、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピ ペラジニル、モルホリノまたはチオモルホリノ環を形成していてもよく； R7およびR8は、独立して、適当である場合は、電子のローンペア、Ｈまたは 低級アルキルであることができ； このような部分を含有するR3〜R8における何れかの置換分上の何れかの低級 アルキル基置換分は、場合によっては、１個または２個以上のヒドロキシ、アミ ノ、低級モノアルキルアミノ、低級ジアルキルアミノ、Ｎ−ピロリジル、Ｎ−ピ ペリジニル、Ｎ−ピリジニウム、Ｎ−モルホリノ、Ｎ−チオモルホリノまたはＮ −ピペラジノ基で置換されていてもよく； もしＡ−Ｅの１個または２個がＮである場合は、R3〜R6の何れかがＮ原子の １個に隣接したＣ原子上にあるときは、置換分はOHまたはSHであることができず ；そして R10は、Ｈまたは低級アルキル(炭素原子１〜４個)、アミノまたは低級モノ −またはジアルキルアミノ（炭素原子１〜４個）であり； 置換分R1、R2、R3またはR4の何れかがキラル中心を含有する場合、またはR1 が連結原子上にキラル中心を生ずる場合においては、分離された状態およびラセ ミ体および（または）ジアステレオ異性体混合物としてのすべての立体異性体を 包含する、但し、 Ａ−Ｅを含有する環は芳香族性であり； そしてＡおよびＢが一緒になりそしてＥが窒素である場合、そしてＹもＺも 異種原子でない場合そしてＸ＝NH、そしてｎ＝１、そしてR1＝ＨそしてAr＝Phで ある場合は、イミダゾール窒素原子の１個はローンペアまたは水素以外のR3〜R6 基からの置換分を有していなければならず； そしてＡ−Ｅが炭素でありそしてＹが単一結合であり、そして Ｚが硫黄であり、そしてＸ＝NHでありそしてｎ＝０である場合は、Arは未置換の フェニル、未置換または置換されたピリジルまたは未置換または置換されたピリ ミジルであることはできない。 94．さらに、 Ａ−Ｅが炭素である場合は、R3〜R6の少なくとも１個が水素でないというこ とを除いて、ＹおよびＺは両方炭素であることはできないかまたは一方はエチリ デンでありそして他方は単一結合であり；および Ａ−Ｅが炭素である場合は、ＹおよびＺの一方は水素で置換された窒素であ ることはできずそして他方は単一結合であるという条件を有する請求項93記載の 化合物。 95．化合物が ４−（３−ブロモアニリノ）ピロロ〔3,2-g〕キナゾリン； ４−（３−ブロモアニリノ）チアゾロ〔4,5-g〕キナゾリン； ４−（３−ブロモアニリノ）オキサゾロ〔4,5-g〕キナゾリン； ４−（３−ブロモアニリノ）イミダゾロ〔4,5-g〕キナゾリン； ４−（３−ブロモアニリノ）トリアゾロ〔4,5-g〕キナゾリン； ４−（３−ブロモアニリノ）−６Ｎ−メチルイミダゾロ〔4,5-g〕キナゾリ ン； ４−（３−ブロモアニリノ）−８Ｎ−メチルイミダゾロ〔4,5-g〕キナゾリ ン； ４−（３−ブロモアニリノ）ピラゾロ〔2,3-g〕キナゾリン； ４−（３−ブロモアニリノ）イミダゾロ〔4,5-h〕キナゾリン； ４−（３−ブロモアニリノ）ベンゾチエノ〔3,2-d〕ピリミジン； ４−（３−ブロモアニリノ）−８−ニトロベンゾチエノ〔3,2-d〕 ピリミジン； ８−アミノ−４−（３−ブロモアニリノ）ベンゾチエノ〔3,2-d〕ピリミジ ン； ４−（３−ブロモアニリノ）−８−メトキシベンゾチエノ〔3,2-d〕ピリミ ジン； ４−（３−ブロモアニリノ）チアゾロ〔4′,5′：4,5〕チエノ〔3,2-d〕ピ リミジン からなる群から選択されたものである請求項２記載の化合物。 96．処理を必要とする哺乳動物を、式 の化合物またはその医薬的に許容し得る塩または水和物の有効な阻害量で処理 することによって、Erb-B2またはErb-B3またはErb-B4受容体チロシンキナーゼを 阻害する方法。 上記式において、 (１)ＹおよびＺは、両方Ｃ（炭素）であるかまたは両方Ｎであるかまたは一 方はＮでありそして他方はＣであり（この場合においては、環構造は線状に縮合 した6,6,(５または６)三環である）、または(２)ＹおよびＺの一方はＣ＝Ｃ、Ｃ ＝ＮでありそしてＹまたはＺの他方は２個の芳香族環の間の単なる単一結合であ り（この場合においては、環構造は非線状の6,6,（５または６）三環である）ま たは(３)ＹおよびＺの一方はＮ、ＯまたはＳでありそし てＹまたはＺの他方は２個の芳香族環の間の単なる単一結合であり（この場合に おいては、環構造は縮合した6,5,（５または６）三環である）； Ａ、Ｂ、ＤおよびＥは、すべてが炭素であることができ、またはこれらの２ 個までが窒素であることができそして残りの原子が炭素でなければならず、また はＡ−Ｅにおける何れかの２個の隣接した位置が単一の異種原子Ｎ、ＯまたはＳ であって５員の縮合環を形成することができ（この場合においては２個の残りの 原子の一方は炭素でなければならずそして他方は炭素または窒素であることがで きる）（ＡおよびＢが一緒になっておりそしてＤおよびＥが別々になっており、 すべてが３個の窒素原子である場合は除く）； Ｘは、Ｏ、Ｓ、NHまたはNR9（式中、R9は、低級アルキル(炭素原子１〜４個 )、OH、NH2、低級アルコキシ(炭素原子１〜４個)または低級モノアルキルアミノ (炭素原子１〜４個)である）であり； R1は、Ｈまたは低級アルキルであり； ｎは、０、１または２であり； ｎ＝２である場合は、R1は、独立して両方の連結炭素原子上のＨまたは低級 アルキルであることができそして両方のリンカー上のＲおよびＳ立体中心をも包 含し； R2は、低級アルキル(炭素原子１〜４個)、シクロアルキル(炭素原子３〜８ 個)、低級アルコキシ（炭素原子１〜４個）、シクロアルコキシ（炭素原子３〜 ８個）、ニトロ、ハロゲン、低級パーフルオロアルキル（炭素原子１〜４個）、 ヒドロキシ、低級ア シルオキシ(炭素原子１〜４個；-O-C(O)-R)、アミノ、低級モノまたはジアルキ ルアミノ（炭素原子１〜４個）、低級モノまたはジシクロアルキルアミノ（炭素 原子３〜８個）、ヒドロキシメチル、低級アシル（炭素原子１〜４個；-C(O)R） 、シアノ、低級チオアルキル(炭素原子１〜４個)、低級スルフィニルアルキル( 炭素原子１〜４個)、低級スルホニルアルキル(炭素原子１〜４個)、チオシクロ アルキル（炭素原子３〜８個）、スルフィニルシクロアルキル（炭素原子３〜８ 個）、スルホニルシクロアルキル（炭素原子３〜８個）、メルカプト、低級アル コキシカルボニル（炭素原子１〜４個）、シクロアルコキシカルボニル（炭素原 子３〜８個）、低級アルケニル（炭素原子２〜４個）、シクロアルケニル（炭素 原子４〜８個）、低級アルキニル（炭素原子２〜４個）でありまたは２個のR2は 一緒になって５〜７員の炭素環式環を形成していてもよく； ｍは０〜３であり、Arは、フェニル、チエニル、フラニル、ピロリル、ピリ ジル、ピリミジル、イミダゾイル、ピラジニル、オキサゾリル、チアゾリル、ナ フチル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、インドリル、キノリニル、イソキノ リニルおよびキナゾリニルであり； R3、R4、R5およびR6は、独立して、存在しないかまたはＨ、低級アルキル（ 炭素原子１〜４個）、シクロアルキル（炭素原子３〜８個）、低級アルコキシ（ 炭素原子１〜４個）、シクロアルコキシ（炭素原子３〜８個）、ヒドロキシ、低 級アシルオキシ(炭素原子１〜４個)、アミノ、低級モノまたはジアルキルアミノ (炭素原子１〜４個)、低級モノまたはジシクロアルキルアミノ（炭 素原子３〜８個）、低級アルキル（炭素原子１〜４個）、またはシクロアルキル （炭素原子３〜８個）、カルボネート(-OC(O)OR)（Ｒは１〜４個の炭素原子のア ルキルまたは３〜８個の炭素原子のシクロアルキルである）； またはウレイドまたはチオウレイドまたはＮ−またはＯ−結合したウレタン （これらの何れも、場合によっては、モノ−またはジ−低級アルキル(炭素原子 １〜４個)またはシクロアルキル(炭素原子３〜８個)によって置換されていても よい）； 低級チオアルキル（炭素原子１〜４個）、チオシクロアルキル（炭素原子３ 〜８個）、メルカプト、低級アルケニル（炭素原子２〜４個）、ヒドラジノ、N ′−低級アルキルヒドラジノ（炭素原子１〜４個）、低級アシルアミノ（炭素原 子１〜４個）、ヒドロキシルアミノ、低級Ｏ−アルキルヒドロキシルアミノ（炭 素原子１〜４個）であり、または隣接炭素原子上の何れかの２個の置換分は一緒 になってメチレン−、エチレン−またはプロピレンジオキシであってもよく、ま たは一緒になって縮合ピロリジン、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピペ ラジニル、モルホリノまたはチオモルホリノ環を形成していてもよく； R7およびR8は、独立して、適当である場合は、電子のローンペア、Ｈまたは 低級アルキルであることができ； このような部分を含有するR3〜R8における何れかの置換分上の何れかの低級 アルキル基置換分は、場合によっては、１個または２個以上のヒドロキシ、アミ ノ、低級モノアルキルアミノ、低級ジアルキルアミノ、Ｎ−ピロリジル、Ｎ−ピ ペリジニル、Ｎ−ピリジニウム、Ｎ−モルホリノ、Ｎ−チオモルホリノまたはＮ −ピ ペラジノ基で置換されていてもよく； もしＡ〜Ｅの１個または２個がＮである場合は、R3〜R6の何れかがＮ原子の １個に隣接したＣ原子上にあるときは、置換分はOHまたはSHであることができず ；そして R10は、Ｈまたは低級アルキル(炭素原子１〜４個)、アミノまたは低級モノ −またはジアルキルアミノ(炭素原子１〜４個)であり； 置換分R1、R2、R3またはR4の何れかがキラル中心を含有する場合、またはR1 が連結原子上にキラル中心を生ずる場合においては、分離された状態およびラセ ミ体および（または）ジアステレオ異性体混合物としてのすべての立体異性体を 包含する。 97．医薬的に許容し得る賦形剤、稀釈剤または担体と混合された式 の化合物またはその医薬的に許容し得る塩または水和物の治療的に有効な量か らなる上皮増殖因子受容体ファミリーのチロシンキナーゼの阻害剤として投与す るのに適した医薬組成物。 上記式において、 (１)ＹおよびＺは、両方Ｃ（炭素）であるかまたは両方Ｎであるかまたは一 方はＮでありそして他方はＣであり（この場合においては、環構造は線状に縮合 した6,6,(５または６)三環である）、または(２)ＹおよびＺの一方はＣ＝Ｃ、Ｃ ＝ＮでありそしてＹま たはＺの他方は２個の芳香族環の間の単なる単一結合であり（この場合において は、環構造は非線状の6,6,（５または６）三環である）または(３)ＹおよびＺの 一方はＮ、ＯまたはＳでありそしてＹまたはＺの他方は２個の芳香族環の間の単 なる単一結合であり（この場合においては、環構造は縮合した6,5,（５または６ ）三環である）； Ａ、Ｂ、ＤおよびＥは、すべてが炭素であることができ、またはこれらの２ 個までが窒素であることができそして残りの原子が炭素でなければならず、また はＡ−Ｅにおける何れかの２個の隣接した位置が単一の異種原子Ｎ、ＯまたはＳ であって５員の縮合環を形成することができ（この場合においては２個の残りの 原子の一方は炭素でなければならずそして他方は炭素または窒素であることがで きる）（ＡおよびＢが一緒になっておりそしてＤおよびＥが別々になっており、 すべてが３個の窒素原子である場合は除く）； Ｘは、Ｏ、Ｓ、NHまたはNR9（式中、R9は、低級アルキル(炭素原子１〜４個 )、OH、NH2、低級アルコキシ(炭素原子１〜４個)または低級モノアルキルアミノ （炭素原子１〜４個）である）であり； R1は、Ｈまたは低級アルキルであり； ｎは、０、１または２であり； ｎ＝２である場合は、R1は、独立して両方の連結炭素原子上のＨまたは低級 アルキルであることができそして両方のリンカー上のＲおよびＳ立体中心をも包 含し； R2は、低級アルキル(炭素原子１〜４個)、シクロアルキル(炭 素原子３〜８個)、低級アルコキシ（炭素原子１〜４個）、シクロアルコキシ（ 炭素原子３〜８個）、ニトロ、ハロゲン、低級パーフルオロアルキル（炭素原子 １〜４個）、ヒドロキシ、低級アシルオキシ(炭素原子１〜４個；-O-C(O)-R)、 アミノ、低級モノまたはジアルキルアミノ（炭素原子１〜４個）、低級モノまた はジシクロアルキルアミノ（炭素原子３〜８個）、ヒドロキシメチル、低級アシ ル（炭素原子１〜４個；-C(O)R）、シアノ、低級チオアルキル(炭素原子１〜４ 個)、低級スルフィニルアルキル(炭素原子１〜４個)、低級スルホニルアルキル( 炭素原子１〜４個)、チオシクロアルキル（炭素原子３〜８個）、スルフィニル シクロアルキル（炭素原子３〜８個）、スルホニルシクロアルキル（炭素原子３ 〜８個）、メルカプト、低級アルコキシカルボニル（炭素原子１〜４個）、シク ロアルコキシカルボニル（炭素原子３〜８個）、低級アルケニル（炭素原子２〜 ４個）、シクロアルケニル（炭素原子４〜８個）、低級アルキニル（炭素原子２ 〜４個）でありまたは２個のR2は一緒になって５〜７員の炭素環式環を形成して いてもよく； ｍは０〜３であり、Arは、フェニル、チエニル、フラニル、ピロリル、ピリ ジル、ピリミジル、イミダゾイル、ピラジニル、オキサゾリル、チアゾリル、ナ フチル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、インドリル、キノリニル、イソキノ リニルおよびキナゾリニルであり； R3、R4、R5およびR6は、独立して、存在しないかまたはＨ、低級アルキル（ 炭素原子１〜４個）、シクロアルキル（炭素原子３〜８個）、低級アルコキシ（ 炭素原子１〜４個）、シクロアルコ キシ（炭素原子３〜８個）、ヒドロキシ、低級アシルオキシ(炭素原子１〜４個) 、アミノ、低級モノまたはジアルキルアミノ(炭素原子１〜４個)、低級モノまた はジシクロアルキルアミノ（炭素原子３〜８個）、低級アルキル（炭素原子１〜 ４個）、またはシクロアルキル（炭素原子３〜８個）、カルボネート(-OC(O)OR) （Ｒは１〜４個の炭素原子のアルキルまたは３〜８個の炭素原子のシクロアルキ ルである）； またはウレイドまたはチオウレイドまたはＮ−またはＯ−結合したウレタン （これらの何れも、場合によっては、モノ−またはジ−低級アルキル(炭素原子 １〜４個)またはシクロアルキル(炭素原子３〜８個)によって置換されていても よい）； 低級チオアルキル（炭素原子１〜４個）、チオシクロアルキル（炭素原子３ 〜８個）、メルカプト、低級アルケニル（炭素原子２〜４個）、ヒドラジノ、N ′−低級アルキルヒドラジノ（炭素原子１〜４個）、低級アシルアミノ（炭素原 子１〜４個）、ヒドロキシルアミノ、低級Ｏ−アルキルヒドロキシルアミノ（炭 素原子１〜４個）であり、または隣接炭素原子上の何れかの２個の置換分は、一 緒になってメチレン−、エチレン−またはプロピレンジオキシであってもよく、 または一緒になって縮合ピロリジン、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピ ペラジニル、モルホリノまたはチオモルホリノ環を形成していてもよく； R7およびR8は、独立して、適当である場合は、電子のローンペア、Ｈまたは 低級アルキルであることができ； このような部分を含有するR3〜R8における何れかの置換分上の何れかの低級 アルキル基置換分は、場合によっては、１個または ２個以上のヒドロキシ、アミノ、低級モノアルキルアミノ、低級ジアルキルアミ ノ、Ｎ−ピロリジル、Ｎ−ピペリジニル、Ｎ−ピリジニウム、Ｎ−モルホリノ、 Ｎ−チオモルホリノまたはＮ−ピペラジノ基で置換されていてもよく； もしＡ〜Ｅの１個または２個がＮである場合は、R3〜R6の何れかがＮ原子の １個に隣接したＣ原子上にあるときは、置換分はOHまたはSHであることができず ；そして R10は、Ｈまたは低級アルキル(炭素原子１〜４個)、アミノまたは低級モノ −またはジアルキルアミノ(炭素原子１〜４個)であり； 置換分R1、R2、R3またはR4の何れかがキラル中心を含有する場合、またはR1 が連結原子上にキラル中心を生ずる場合においては、分離された状態およびラセ ミ体および（または）ジアステレオ異性体混合物としてのすべての立体異性体を 包含する。 98．治療を必要とする哺乳動物を式 の化合物またはその医薬的に許容し得る塩または水和物の有効な癌阻害量で処 理することによって癌を治療する方法。 上記式において、 (１)ＹおよびＺは、両方Ｃ（炭素）であるかまたは両方Ｎであるかまたは一 方はＮでありそして他方はＣであり（この場合にお いては、環構造は線状に縮合した6,6,(５または６)三環である）、または(２)Ｙ およびＺの一方はＣ＝Ｃ、Ｃ＝ＮでありそしてＹまたはＺの他方は２個の芳香族 環の間の単なる単一結合であり（この場合においては、環構造は非線状の6,6,（ ５または６）三環である）または(３)ＹおよびＺの一方はＮ、ＯまたはＳであり そしてＹまたはＺの他方は２個の芳香族環の間の単なる単一結合であり（この場 合においては、環構造は縮合した6,5,（５または６）三環である）； Ａ、Ｂ、ＤおよびＥは、すべてが炭素であることができ、またはこれらの２ 個までが窒素であることができそして残りの原子が炭素でなければならず、また はＡ−Ｅにおける何れかの２個の隣接した位置が単一の異種原子Ｎ、ＯまたはＳ であって５員の縮合環を形成することができ（この場合においては２個の残りの 原子の一方は炭素でなければならずそして他方は炭素または窒素であることがで きる）（ＡおよびＢが一緒になっておりそしてＤおよびＥが別々になっており、 すべてが３個の窒素原子である場合は除く）； Ｘは、Ｏ、Ｓ、NHまたはNR9（式中、R9は、低級アルキル(炭素原子１〜４個 )、OH、NH2、低級アルコキシ(炭素原子１〜４個)または低級モノアルキルアミノ （炭素原子１〜４個）である）であり； R1は、Ｈまたは低級アルキルであり； ｎは、０、１または２であり； ｎ＝２である場合は、R1は、独立して両方の連結炭素原子上のＨまたは低級 アルキルであることができそして両方のリンカー上 のＲおよびＳ立体中心をも包含し； R2は、低級アルキル(炭素原子１〜４個)、シクロアルキル(炭素原子３〜８ 個)、低級アルコキシ（炭素原子１〜４個）、シクロアルコキシ（炭素原子３〜 ８個）、ニトロ、ハロゲン、低級パーフルオロアルキル（炭素原子１〜４個）、 ヒドロキシ、低級アシルオキシ(炭素原子１〜４個；-O-C(O)-R)、アミノ、低級 モノまたはジアルキルアミノ（炭素原子１〜４個）、低級モノまたはジシクロア ルキルアミノ（炭素原子３〜８個）、ヒドロキシメチル、低級アシル（炭素原子 １〜４個；-C(O)R）、シアノ、低級チオアルキル(炭素原子１〜４個)、低級スル フィニルアルキル(炭素原子１〜４個)、低級スルホニルアルキル(炭素原子１〜 ４個)、チオシクロアルキル（炭素原子３〜８個）、スルフィニルシクロアルキ ル（炭素原子３〜８個）、スルホニルシクロアルキル（炭素原子３〜８個）、メ ルカプト、低級アルコキシカルボニル（炭素原子１〜４個）、シクロアルコキシ カルボニル（炭素原子３〜８個）、低級アルケニル（炭素原子２〜４個）、シク ロアルケニル（炭素原子４〜８個）、低級アルキニル（炭素原子２〜４個）であ りまたは２個のR2は一緒になって５〜７員の炭素環式環を形成していてもよく； ｍは０〜３であり、Arは、フェニル、チエニル、フラニル、ピロリル、ピリ ジル、ピリミジル、イミダゾイル、ピラジニル、オキサゾリル、チアゾリル、ナ フチル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、インドリル、キノリニル、イソキノ リニルおよびキナゾリニルであり； R3、R4、R5およびR6は、独立して、存在しないかまたはＨ、低 級アルキル（炭素原子１〜４個）、シクロアルキル（炭素原子３〜８個）、低級 アルコキシ（炭素原子１〜４個）、シクロアルコキシ（炭素原子３〜８個）、ヒ ドロキシ、低級アシルオキシ(炭素原子１〜４個)、アミノ、低級モノまたはジア ルキルアミノ(炭素原子１〜４個)、低級モノまたはジシクロアルキルアミノ（炭 素原子３〜８個）、低級アルキル（炭素原子１〜４個）、またはシクロアルキル （炭素原子３〜８個）、カルボネート(-OC(O)OR)（Ｒは１〜４個の炭素原子のア ルキルまたは３〜８個の炭素原子のシクロアルキルである）； またはウレイドまたはチオウレイドまたはＮ−またはＯ−結合したウレタン （これらの何れも、場合によっては、モノ−またはジ−低級アルキル(炭素原子 １〜４個)またはシクロアルキル(炭素原子３〜８個)によって置換されていても よい）； 低級チオアルキル（炭素原子１〜４個）、チオシクロアルキル（炭素原子３ 〜８個）、メルカプト、低級アルケニル（炭素原子２〜４個）、ヒドラジノ、N ′−低級アルキルヒドラジノ（炭素原子１〜４個）、低級アシルアミノ（炭素原 子１〜４個）、ヒドロキシルアミノ、低級Ｏ−アルキルヒドロキシルアミノ（炭 素原子１〜４個）であり、または隣接炭素原子上の何れかの２個の置換分は、一 緒になってメチレン−、エチレン−またはプロピレンジオキシであってもよく、 または一緒になって縮合ピロリジン、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピ ペラジニル、モルホリノまたはチオモルホリノ環を形成していてもよく； R7およびR8は、独立して、適当である場合は、電子のローンペア、Ｈまたは 低級アルキルであることができ； このような部分を含有するR3〜R8における何れかの置換分上の何れかの低級 アルキル基置換分は、場合によっては、１個または２個以上のヒドロキシ、アミ ノ、低級モノアルキルアミノ、低級ジアルキルアミノ、Ｎ−ピロリジル、Ｎ−ピ ペリジニル、Ｎ−ピリジニウム、Ｎ−モルホリノ、Ｎ−チオモルホリノまたはＮ −ピペラジノ基で置換されていてもよく； もしＡ〜Ｅの１個または２個がＮである場合は、R3〜R6の何れかがＮ原子の １個に隣接したＣ原子上にあるときは、置換分はOHまたはSHであることができず ；そして R10は、Ｈまたは低級アルキル(炭素原子１〜４個)、アミノまたは低級モノ −またはジアルキルアミノ(炭素原子１〜４個)であり； 置換分R1、R2、R3またはR4の何れかがキラル中心を含有する場合、またはR1 が連結原子上にキラル中心を生ずる場合においては、分離された状態およびラセ ミ体および（または）ジアステレオ異性体混合物としてのすべての立体異性体を 包含する。 99．治療を必要とする哺乳動物を、式 の化合物またはその医薬的に許容し得る塩または水和物の有効な乾癬阻害量で 処理することによって乾癬を治療する方法。 上記式において、 (１)ＹおよびＺは、両方Ｃ（炭素）であるかまたは両方Ｎであるかまたは一 方はＮでありそして他方はＣであり（この場合においては、環構造は線状に縮合 した6,6,(５または６)三環である）、または(２)ＹおよびＺの一方はＣ＝Ｃ、Ｃ ＝ＮでありそしてＹまたはＺの他方は２個の芳香族環の間の単なる単一結合であ り（この場合においては、環構造は非線状の6,6,（５または６）三環である）ま たは(３)ＹおよびＺの一方はＮ、ＯまたはＳでありそしてＹまたはＺの他方は２ 個の芳香族環の間の単なる単一結合であり（この場合においては、環構造は縮合 した6,5,（５または６）三環である）； Ａ、Ｂ、ＤおよびＥは、すべてが炭素であることができ、またはこれらの２ 個までが窒素であることができそして残りの原子が炭素でなければならず、また はＡ−Ｅにおける何れかの２個の隣接した位置が単一の異種原子Ｎ、ＯまたはＳ であって５員の縮合環を形成することができ（この場合においては２個の残りの 原子の一方は炭素でなければならずそして他方は炭素または窒素であることがで きる）（ＡおよびＢが一緒になっておりそしてＤおよびＥが別々になっており、 すべてが３個の窒素原子である場合は除く）； Ｘは、Ｏ、Ｓ、NHまたはNR9（式中、R9は、低級アルキル(炭素原子１〜４個 )、OH、NH2、低級アルコキシ(炭素原子１〜４個)または低級モノアルキルアミノ （炭素原子１〜４個）である）であり； R1は、Ｈまたは低級アルキルであり； ｎは、０、１または２であり； ｎ＝２である場合は、R1は、独立して両方の連結炭素原子上のＨまたは低級 アルキルであることができそして両方のリンカー上のＲおよびＳ立体中心をも包 含し； R2は、低級アルキル(炭素原子１〜４個)、シクロアルキル(炭素原子３〜８ 個)、低級アルコキシ（炭素原子１〜４個）、シクロアルコキシ（炭素原子３〜 ８個）、ニトロ、ハロゲン、低級パーフルオロアルキル（炭素原子１〜４個）、 ヒドロキシ、低級アシルオキシ(炭素原子１〜４個；-O-C(O)-R)、アミノ、低級 モノまたはジアルキルアミノ（炭素原子１〜４個）、低級モノまたはジシクロア ルキルアミノ（炭素原子３〜８個）、ヒドロキシメチル、低級アシル（炭素原子 １〜４個；-C(O)R）、シアノ、低級チオアルキル(炭素原子１〜４個)、低級スル フィニルアルキル(炭素原子１〜４個)、低級スルホニルアルキル(炭素原子１〜 ４個)、チオシクロアルキル（炭素原子３〜８個）、スルフィニルシクロアルキ ル（炭素原子３〜８個）、スルホニルシクロアルキル（炭素原子３〜８個）、メ ルカプト、低級アルコキシカルボニル（炭素原子１〜４個）、シクロアルコキシ カルボニル（炭素原子３〜８個）、低級アルケニル（炭素原子２〜４個）、シク ロアルケニル（炭素原子４〜８個）、低級アルキニル（炭素原子２〜４個）であ りまたは２個のR2は一緒になって５〜７員の炭素環式環を形成していてもよく； ｍは０〜３であり、Arは、フェニル、チエニル、フラニル、ピロリル、ピリ ジル、ピリミジル、イミダゾイル、ピラジニル、オキサゾリル、チアゾリル、ナ フチル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、インドリル、キノリニル、イソキノ リニルおよびキナゾ リニルであり； R3、R4、R5およびR6は、独立して、存在しないかまたはＨ、低級アルキル（ 炭素原子１〜４個）、シクロアルキル（炭素原子３〜８個）、低級アルコキシ（ 炭素原子１〜４個）、シクロアルコキシ（炭素原子３〜８個）、ヒドロキシ、低 級アシルオキシ(炭素原子１〜４個)、アミノ、低級モノまたはジアルキルアミノ (炭素原子１〜４個)、低級モノまたはジシクロアルキルアミノ（炭素原子３〜８ 個）、低級アルキル（炭素原子１〜４個）、またはシクロアルキル（炭素原子３ 〜８個）、カルボネート(-OC(O)OR)（Ｒは１〜４個の炭素原子のアルキルまたは ３〜８個の炭素原子のシクロアルキルである）； またはウレイドまたはチオウレイドまたはＮ−またはＯ−結合したウレタン （これらの何れも、場合によっては、モノ−またはジ−低級アルキル(炭素原子 １〜４個)またはシクロアルキル(炭素原子３〜８個)によって置換されていても よい）； 低級チオアルキル（炭素原子１〜４個）、チオシクロアルキル（炭素原子３ 〜８個）、メルカプト、低級アルケニル（炭素原子２〜４個）、ヒドラジノ、N ′−低級アルキルヒドラジノ（炭素原子１〜４個）、低級アシルアミノ（炭素原 子１〜４個）、ヒドロキシルアミノ、低級Ｏ−アルキルヒドロキシルアミノ（炭 素原子１〜４個）であり、または隣接炭素原子上の何れかの２個の置換分は、一 緒になってメチレン−、エチレン−またはプロピレンジオキシであってもよく、 または一緒になって縮合ピロリジン、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピ ペラジニル、モルホリノまたはチオモルホリノ環を形成していてもよく； R7およびR8は、独立して、適当である場合は、電子のローンペア、Ｈまたは 低級アルキルであることができ； このような部分を含有するR3〜R8における何れかの置換分上の何れかの低級 アルキル基置換分は、場合によっては、１個または２個以上のヒドロキシ、アミ ノ、低級モノアルキルアミノ、低級ジアルキルアミノ、Ｎ−ピロリジル、Ｎ−ピ ペリジニル、Ｎ−ピリジニウム、Ｎ−モルホリノ、Ｎ−チオモルホリノまたはＮ −ピペラジノ基で置換されていてもよく； もしＡ〜Ｅの１個または２個がＮである場合は、R3〜R6の何れかがＮ原子の １個に隣接したＣ原子上にあるときは、置換分はOHまたはSHであることができず ；そして R10は、Ｈまたは低級アルキル(炭素原子１〜４個)、アミノまたは低級モノ −またはジアルキルアミノ(炭素原子１〜４個)であり； 置換分R1、R2、R3またはR4の何れかがキラル中心を含有する場合、またはR1 が連結原子上にキラル中心を生ずる場合においては、分離された状態およびラセ ミ体および（または）ジアステレオ異性体混合物としてのすべての立体異性体を 包含する。 100．処理を必要とする哺乳動物を、式 の化合物またはその医薬的に許容し得る塩または水和物の有効な 未分化胚芽細胞移植阻害量で処理することによって未分化胚芽細胞移植を防止す る方法。 上記式において、 (１)ＹおよびＺは、両方Ｃ（炭素）であるかまたは両方Ｎであるかまたは一 方はＮでありそして他方はＣであり（この場合においては、環構造は線状に縮合 した6,6,(５または６)三環である）、または(２)ＹおよびＺの一方はＣ＝Ｃ、Ｃ ＝ＮでありそしてＹまたはＺの他方は２個の芳香族環の間の単なる単一結合であ り（この場合においては、環構造は非線状の6,6,（５または６）三環である）ま たは(３)ＹおよびＺの一方はＮ、ＯまたはＳでありそしてＹまたはＺの他方は２ 個の芳香族環の間の単なる単一結合であり（この場合においては、環構造は縮合 した6,5,（５または６）三環である）； Ａ、Ｂ、ＤおよびＥは、すべてが炭素であることができ、またはこれらの２ 個までが窒素であることができそして残りの原子が炭素でなければならず、また はＡ−Ｅにおける何れかの２個の隣接した位置が単一の異種原子Ｎ、ＯまたはＳ であって５員の縮合環を形成することができ（この場合においては２個の残りの 原子の一方は炭素でなければならずそして他方は炭素または窒素であることがで きる）（ＡおよびＢが一緒になっておりそしてＤおよびＥが別々になっており、 すべてが３個の窒素原子である場合は除く）； Ｘは、Ｏ、Ｓ、NHまたはNR9（式中、R9は、低級アルキル(炭素原子１〜４個 )、OH、NH2、低級アルコキシ(炭素原子１〜４個)または低級モノアルキルアミノ （炭素原子１〜４個）である）で あり； R1は、Ｈまたは低級アルキルであり； ｎは、０、１または２であり； ｎ＝２である場合は、R1は、独立して両方の連結炭素原子上のＨまたは低級 アルキルであることができそして両方のリンカー上のＲおよびＳ立体中心をも包 含し； R2は、低級アルキル(炭素原子１〜４個)、シクロアルキル(炭素原子３〜８ 個)、低級アルコキシ（炭素原子１〜４個）、シクロアルコキシ（炭素原子３〜 ８個）、ニトロ、ハロゲン、低級パーフルオロアルキル（炭素原子１〜４個）、 ヒドロキシ、低級アシルオキシ(炭素原子１〜４個；-O-C(O)-R)、アミノ、低級 モノまたはジアルキルアミノ（炭素原子１〜４個）、低級モノまたはジシクロア ルキルアミノ（炭素原子３〜８個）、ヒドロキシメチル、低級アシル（炭素原子 １〜４個；-C(O)R）、シアノ、低級チオアルキル(炭素原子１〜４個)、低級スル フィニルアルキル(炭素原子１〜４個)、低級スルホニルアルキル(炭素原子１〜 ４個)、チオシクロアルキル（炭素原子３〜８個）、スルフィニルシクロアルキ ル（炭素原子３〜８個）、スルホニルシクロアルキル（炭素原子３〜８個）、メ ルカプト、低級アルコキシカルボニル（炭素原子１〜４個）、シクロアルコキシ カルボニル（炭素原子３〜８個）、低級アルケニル（炭素原子２〜４個）、シク ロアルケニル（炭素原子４〜８個）、低級アルキニル（炭素原子２〜４個）であ りまたは２個のR2は一緒になって５〜７員の炭素環式環を形成していてもよく； ｍは０〜３であり、Arは、フェニル、チエニル、フラニル、ピ ロリル、ピリジル、ピリミジル、イミダゾイル、ピラジニル、オキサゾリル、チ アゾリル、ナフチル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、インドリル、キノリニ ル、イソキノリニルおよびキナゾリニルであり； R3、R4、R5およびR6は、独立して、存在しないかまたはＨ、低級アルキル（ 炭素原子１〜４個）、シクロアルキル（炭素原子３〜８個）、低級アルコキシ（ 炭素原子１〜４個）、シクロアルコキシ（炭素原子３〜８個）、ヒドロキシ、低 級アシルオキシ(炭素原子１〜４個)、アミノ、低級モノまたはジアルキルアミノ (炭素原子１〜４個)、低級モノまたはジシクロアルキルアミノ（炭素原子３〜８ 個）、低級アルキル（炭素原子１〜４個）、またはシクロアルキル（炭素原子３ 〜８個）、カルボネート(-OC(O)OR)（Ｒは１〜４個の炭素原子のアルキルまたは ３〜８個の炭素原子のシクロアルキルである）； またはウレイドまたはチオウレイドまたはＮ−またはＯ−結合したウレタン （これらの何れも、場合によっては、モノ−またはジ−低級アルキル(炭素原子 １〜４個)またはシクロアルキル(炭素原子３〜８個)によって置換されていても よい）； 低級チオアルキル（炭素原子１〜４個）、チオシクロアルキル（炭素原子３ 〜８個）、メルカプト、低級アルケニル（炭素原子２〜４個）、ヒドラジノ、N ′−低級アルキルヒドラジノ（炭素原子１〜４個）、低級アシルアミノ（炭素原 子１〜４個）、ヒドロキシルアミノ、低級Ｏ−アルキルヒドロキシルアミノ（炭 素原子１〜４個）であり、または隣接炭素原子上の何れかの２個の置換分は、一 緒になってメチレン−、エチレン−またはプロピレンジ オキシであってもよく、または一緒になって縮合ピロリジン、テトラヒドロフラ ニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリノまたはチオモルホリノ環を形成 していてもよく； R7およびR8は、独立して、適当な場合は、電子のローンペア、Ｈまたは低級 アルキルであることができ； このような部分を含有するR3〜R8における何れかの置換分上の何れかの低級 アルキル基置換分は、場合によっては、１個または２個以上のヒドロキシ、アミ ノ、低級モノアルキルアミノ、低級ジアルキルアミノ、Ｎ−ピロリジル、Ｎ−ピ ペリジニル、Ｎ−ピリジニウム、Ｎ−モルホリノ、Ｎ−チオモルホリノまたはＮ −ピペラジノ基で置換されていてもよく； もしＡ〜Ｅの１個または２個がＮである場合は、R3〜R6の何れかがＮ原子の １個に隣接したＣ原子上にあるときは、置換分はOHまたはSHであることができず ；そして R10は、Ｈまたは低級アルキル(炭素原子１〜４個)、アミノまたは低級モノ −またはジアルキルアミノ（炭素原子１〜４個）であり； 置換分R1、R2、R3またはR4の何れかがキラル中心を含有する場合、またはR1 が連結原子上にキラル中心を生ずる場合においては、分離された状態およびラセ ミ体および（または）ジアステレオ異性体混合物としてのすべての立体異性体を 包含する。 101．避妊的に許容し得る賦形剤、稀釈剤または担体と混合した式 の化合物またはその医薬的に許容し得る塩または水和物の避妊的に有効な量か らなる避妊組成物。 上記式において、 (１)ＹおよびＺは、両方Ｃ（炭素）であるかまたは両方Ｎであるかまたは一 方はＮでありそして他方はＣであり（この場合においては、環構造は線状に縮合 した6,6,(５または６)三環である）、または(２)ＹおよびＺの一方はＣ＝Ｃ、Ｃ ＝ＮでありそしてＹまたはＺの他方は２個の芳香族環の間の単なる単一結合であ り（この場合においては、環構造は非線状の6,6,（５または６）三環である）ま たは(３)ＹおよびＺの一方はＮ、ＯまたはＳでありそしてＹまたはＺの他方は２ 個の芳香族環の間の単なる単一結合であり（この場合においては、環構造は縮合 した6,5,（５または６）三環である）； Ａ、Ｂ、ＤおよびＥは、すべてが炭素であることができ、またはこれらの２ 個までが窒素であることができそして残りの原子が炭素でなければならず、また はＡ−Ｅにおける何れかの２個の隣接した位置が単一の異種原子Ｎ、ＯまたはＳ であって５員の縮合環を形成することができ（この場合においては２個の残りの 原子の一方は炭素でなければならずそして他方は炭素または窒素であることがで きる）（ＡおよびＢが一緒になっておりそしてＤおよ びＥが別々になっており、すべてが３個の窒素原子である場合は除く）； Ｘは、Ｏ、Ｓ、NHまたはNR9（式中、R9は、低級アルキル(炭素原子１〜４個 )、OH、NH2、低級アルコキシ(炭素原子１〜４個)または低級モノアルキルアミノ （炭素原子１〜４個）である）であり； R1は、Ｈまたは低級アルキルであり； ｎは、０、１または２であり； ｎ＝２である場合は、R1は、独立して両方の連結炭素原子上のＨまたは低級 アルキルであることができそして両方のリンカー上のＲおよびＳ立体中心をも包 含し； R2は、低級アルキル(炭素原子１〜４個)、シクロアルキル(炭素原子３〜８ 個)、低級アルコキシ（炭素原子１〜４個）、シクロアルコキシ（炭素原子３〜 ８個）、ニトロ、ハロゲン、低級パーフルオロアルキル（炭素原子１〜４個）、 ヒドロキシ、低級アシルオキシ(炭素原子１〜４個；-O-C(O)-R)、アミノ、低級 モノまたはジアルキルアミノ（炭素原子１〜４個）、低級モノまたはジシクロア ルキルアミノ（炭素原子３〜８個）、ヒドロキシメチル、低級アシル（炭素原子 １〜４個；-C(O)R）、シアノ、低級チオアルキル(炭素原子１〜４個)、低級スル フィニルアルキル(炭素原子１〜４個)、低級スルホニルアルキル(炭素原子１〜 ４個)、チオシクロアルキル（炭素原子３〜８個）、スルフィニルシクロアルキ ル（炭素原子３〜８個）、スルホニルシクロアルキル（炭素原子３〜８個）、メ ルカプト、低級アルコキシカルボニル（炭素原子１〜４個）、シクロアルコキシ カルボニル（炭素原子３〜 ８個）、低級アルケニル（炭素原子２〜４個）、シクロアルケニル（炭素原子４ 〜８個）、低級アルキニル（炭素原子２〜４個）でありまたは２個のR2は一緒に なって５〜７員の炭素環式環を形成していてもよく； ｍは０〜３であり、Arは、フェニル、チエニル、フラニル、ピロリル、ピリ ジル、ピリミジル、イミダゾイル、ピラジニル、オキサゾリル、チアゾリル、ナ フチル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、インドリル、キノリニル、イソキノ リニルおよびキナゾリニルであり； R3、R4、R5およびR6は、独立して、存在しないかまたはＨ、低級アルキル（ 炭素原子１〜４個）、シクロアルキル（炭素原子３〜８個）、低級アルコキシ（ 炭素原子１〜４個）、シクロアルコキシ（炭素原子３〜８個）、ヒドロキシ、低 級アシルオキシ(炭素原子１〜４個)、アミノ、低級モノまたはジアルキルアミノ (炭素原子１〜４個)、低級モノまたはジシクロアルキルアミノ（炭素原子３〜８ 個）、低級アルキル（炭素原子１〜４個）、またはシクロアルキル（炭素原子３ 〜８個）、カルボネート(-OC(O)OR)（Ｒは１〜４個の炭素原子のアルキルまたは ３〜８個の炭素原子のシクロアルキルである）； またはウレイドまたはチオウレイドまたはＮ−またはＯ−結合したウレタン （これらの何れも、場合によっては、モノ−またはジ−低級アルキル(炭素原子 １〜４個)またはシクロアルキル(炭素原子３〜８個)によって置換されていても よい）； 低級チオアルキル（炭素原子１〜４個）、チオシクロアルキル（炭素原子３ 〜８個）、メルカプト、低級アルケニル（炭素原子 ２〜４個）、ヒドラジノ、N′−低級アルキルヒドラジノ（炭素原子１〜４個） 、低級アシルアミノ（炭素原子１〜４個）、ヒドロキシルアミノ、低級Ｏ−アル キルヒドロキシルアミノ（炭素原子１〜４個）であり、または隣接炭素原子上の 何れかの２個の置換分は、一緒になってメチレン−、エチレン−またはプロピレ ンジオキシであってもよく、または一緒になって縮合ピロリジン、テトラヒドロ フラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリノまたはチオモルホリノ環を 形成していてもよく； R7およびR8は、独立して、適当である場合は、電子のローンペア、Ｈまたは 低級アルキルであることができ； このような部分を含有するR3〜R8における何れかの置換分上の何れかの低級 アルキル基置換分は、場合によっては、１個または２個以上のヒドロキシ、アミ ノ、低級モノアルキルアミノ、低級ジアルキルアミノ、Ｎ−ピロリジル、Ｎ−ピ ペリジニル、Ｎ−ピリジニウム、Ｎ−モルホリノ、Ｎ−チオモルホリノまたはＮ −ピペラジノ基で置換されていてもよく； もしＡ〜Ｅの１個または２個がＮである場合は、R3〜R6の何れかがＮ原子の １個に隣接したＣ原子上にあるときは、置換分はOHまたはSHであることができず ；そして R10は、Ｈまたは低級アルキル(炭素原子１〜４個)、アミノまたは低級モノ −またはジアルキルアミノ（炭素原子１〜４個）であり； 置換分R1、R2、R3またはR4の何れかがキラル中心を含有する場合、またはR1 が連結原子上にキラル中心を生ずる場合においては、分離された状態およびラセ ミ体および（または）ジアステレオ異 性体混合物としてのすべての立体異性体を包含する。 102．治療を必要とする哺乳動物を、式 の化合物またはその医薬的に許容し得る塩または水和物の有効な阻害量で処理 することによって膵炎を治療する方法。 上記式において、 (１)ＹおよびＺは、両方Ｃ（炭素）であるかまたは両方Ｎであるかまたは一 方はＮでありそして他方はＣであり（この場合においては、環構造は線状に縮合 した6,6,(５または６)三環である）、または(２)ＹおよびＺの一方はＣ＝Ｃ、Ｃ ＝ＮでありそしてＹまたはＺの他方は２個の芳香族環の間の単なる単一結合であ り（この場合においては、環構造は非線状の6,6,（５または６）三環である）ま たは(３)ＹおよびＺの一方はＮ、ＯまたはＳでありそしてＹまたはＺの他方は２ 個の芳香族環の間の単なる単一結合であり（この場合においては、環構造は縮合 した6,5,（５または６）三環である）； Ａ、Ｂ、ＤおよびＥは、すべてが炭素であることができ、またはこれらの２ 個までが窒素であることができそして残りの原子が炭素でなければならず、また はＡ−Ｅにおける何れかの２個の隣接した位置が単一の異種原子Ｎ、ＯまたはＳ であって５員の縮合環を形成することができ（この場合においては２個の残りの 原子 の一方は炭素でなければならずそして他方は炭素または窒素であることができる ）（ＡおよびＢが一緒になっておりそしてＤおよびＥが別々になっており、すべ てが３個の窒素原子である場合は除く）； Ｘは、Ｏ、Ｓ、NHまたはNR9（式中、R9は、低級アルキル(炭素原子１〜４個 )、OH、NH2、低級アルコキシ(炭素原子１〜４個)または低級モノアルキルアミノ （炭素原子１〜４個）である）であり； R1は、Ｈまたは低級アルキルであり； ｎは、０、１または２であり； ｎ＝２である場合は、R1は、独立して両方の連結炭素原子上のＨまたは低級 アルキルであることができそして両方のリンカー上のＲおよびＳ立体中心をも包 含し； R2は、低級アルキル(炭素原子１〜４個)、シクロアルキル(炭素原子３〜８ 個)、低級アルコキシ（炭素原子１〜４個）、シクロアルコキシ（炭素原子３〜 ８個）、ニトロ、ハロゲン、低級パーフルオロアルキル（炭素原子１〜４個）、 ヒドロキシ、低級アシルオキシ(炭素原子１〜４個；-O-C(O)-R)、アミノ、低級 モノまたはジアルキルアミノ（炭素原子１〜４個）、低級モノまたはジシクロア ルキルアミノ（炭素原子３〜８個）、ヒドロキシメチル、低級アシル（炭素原子 １〜４個；-C(O)R）、シアノ、低級チオアルキル(炭素原子１〜４個)、低級スル フィニルアルキル(炭素原子１〜４個)、低級スルホニルアルキル(炭素原子１〜 ４個)、チオシクロアルキル（炭素原子３〜８個）、スルフィニルシクロアルキ ル（炭素原子３〜８個）、スルホニルシクロアルキル（炭 素原子３〜８個）、メルカプト、低級アルコキシカルボニル（炭素原子１〜４個 ）、シクロアルコキシカルボニル（炭素原子３〜８個）、低級アルケニル（炭素 原子２〜４個）、シクロアルケニル（炭素原子４〜８個）、低級アルキニル（炭 素原子２〜４個）でありまたは２個のR2は一緒になって５〜７員の炭素環式環を 形成していてもよく； ｍは０〜３であり、Arは、フェニル、チエニル、フラニル、ピロリル、ピリ ジル、ピリミジル、イミダゾイル、ピラジニル、オキサゾリル、チアゾリル、ナ フチル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、インドリル、キノリニル、イソキノ リニルおよびキナゾリニルであり； R3、R4、R5およびR6は、独立して、存在しないかまたはＨ、低級アルキル（ 炭素原子１〜４個）、シクロアルキル（炭素原子３〜８個）、低級アルコキシ（ 炭素原子１〜４個）、シクロアルコキシ（炭素原子３〜８個）、ヒドロキシ、低 級アシルオキシ(炭素原子１〜４個)、アミノ、低級モノまたはジアルキルアミノ (炭素原子１〜４個)、低級モノまたはジシクロアルキルアミノ（炭素原子３〜８ 個）、低級アルキル（炭素原子１〜４個）、またはシクロアルキル（炭素原子３ 〜８個）、カルボネート(-OC(O)OR)（Ｒは１〜４個の炭素原子のアルキルまたは ３〜８個の炭素原子のシクロアルキルである）； またはウレイドまたはチオウレイドまたはＮ−またはＯ−結合したウレタン （これらの何れも、場合によっては、モノ−またはジ−低級アルキル(炭素原子 １〜４個)またはシクロアルキル(炭素原子３〜８個)によって置換されていても よい）； 低級チオアルキル（炭素原子１〜４個）、チオシクロアルキル（炭素原子３ 〜８個）、メルカプト、低級アルケニル（炭素原子２〜４個）、ヒドラジノ、N ′−低級アルキルヒドラジノ（炭素原子１〜４個）、低級アシルアミノ（炭素原 子１〜４個）、ヒドロキシルアミノ、低級Ｏ−アルキルヒドロキシルアミノ（炭 素原子１〜４個）であり、または隣接炭素原子上の何れかの２個の置換分は、一 緒になってメチレン−、エチレン−またはプロピレンジオキシであってもよく、 または一緒になって縮合ピロリジン、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピ ペラジニル、モルホリノまたはチオモルホリノ環を形成していてもよく； R7およびR8は、独立して、適当である場合は、電子のローンペア、Ｈまたは 低級アルキルであることができ； このような部分を含有するR3〜R8における何れかの置換分上の何れかの低級 アルキル基置換分は、場合によっては、１個または２個以上のヒドロキシ、アミ ノ、低級モノアルキルアミノ、低級ジアルキルアミノ、Ｎ−ピロリジル、Ｎ−ピ ペリジニル、Ｎ−ピリジニウム、Ｎ−モルホリノ、Ｎ−チオモルホリノまたはＮ −ピペラジノ基で置換されていてもよく； もしＡ〜Ｅの１個または２個がＮである場合は、R3〜R6の何れかがＮ原子の １個に隣接したＣ原子上にあるときは、置換分はOHまたはSHであることができず ；そして R10は、Ｈまたは低級アルキル(炭素原子１〜４個)、アミノまたは低級モノ −またはジアルキルアミノ(炭素原子１〜４個)であり； 置換分R1、R2、R3またはR4の何れかがキラル中心を含有する場 合、またはR1が連結原子上にキラル中心を生ずる場合においては、分離された状 態およびラセミ体および（または）ジアステレオ異性体混合物としてのすべての 立体異性体を包含する。 103．治療を必要とする哺乳動物を式 の化合物またはその医薬的に許容し得る塩または水和物の有効な腎疾患阻害量 で処理することによって腎疾患を治療する方法。 上記式において、 (１)ＹおよびＺは、両方Ｃ（炭素）であるかまたは両方Ｎであるかまたは一 方はＮでありそして他方はＣであり（この場合においては、環構造は線状に縮合 した6,6,(５または６)三環である）、または(２)ＹおよびＺの一方はＣ＝Ｃ、Ｃ ＝ＮでありそしてＹまたはＺの他方は２個の芳香族環の間の単なる単一結合であ り（この場合においては、環構造は非線状の6,6,（５または６）三環である）ま たは(３)ＹおよびＺの一方はＮ、ＯまたはＳでありそしてＹまたはＺの他方は２ 個の芳香族環の間の単なる単一結合であり（この場合においては、環構造は縮合 した6,5,（５または６）三環である）； Ａ、Ｂ、ＤおよびＥは、すべてが炭素であることができ、またはこれらの２ 個までが窒素であることができそして残りの原子が炭素でなければならず、また はＡ−Ｅにおける何れかの２個の隣 接した位置が単一の異種原子Ｎ、ＯまたはＳであって５員の縮合環を形成するこ とができ（この場合においては２個の残りの原子の一方は炭素でなければならず そして他方は炭素または窒素であることができる）（ＡおよびＢが一緒になって おりそしてＤおよびＥが別々になっており、すべてが３個の窒素原子である場合 は除く）； Ｘは、Ｏ、Ｓ、NHまたはNR9（式中、R9は、低級アルキル(炭素原子１〜４個 )、OH、NH2、低級アルコキシ(炭素原子１〜４個)または低級モノアルキルアミノ （炭素原子１〜４個）である）であり； R1は、Ｈまたは低級アルキルであり； ｎは、０、１または２であり； ｎ＝２である場合は、R1は、独立して両方の連結炭素原子上のＨまたは低級 アルキルであることができそして両方のリンカー上のＲおよびＳ立体中心をも包 含し； R2は、低級アルキル(炭素原子１〜４個)、シクロアルキル(炭素原子３〜８ 個)、低級アルコキシ（炭素原子１〜４個）、シクロアルコキシ（炭素原子３〜 ８個）、ニトロ、ハロゲン、低級パーフルオロアルキル（炭素原子１〜４個）、 ヒドロキシ、低級アシルオキシ(炭素原子１〜４個；-O-C(O)-R)、アミノ、低級 モノまたはジアルキルアミノ（炭素原子１〜４個）、低級モノまたはジシクロア ルキルアミノ（炭素原子３〜８個）、ヒドロキシメチル、低級アシル（炭素原子 １〜４個；-C(O)R）、シアノ、低級チオアルキル(炭素原子１〜４個)、低級スル フィニルアルキル(炭素原子１〜４個)、低級スルホニルアルキル(炭素原子１〜 ４個)、 チオシクロアルキル（炭素原子３〜８個）、スルフィニルシクロアルキル（炭素 原子３〜８個）、スルホニルシクロアルキル（炭素原子３〜８個）、メルカプト 、低級アルコキシカルボニル（炭素原子１〜４個）、シクロアルコキシカルボニ ル（炭素原子３〜８個）、低級アルケニル（炭素原子２〜４個）、シクロアルケ ニル（炭素原子４〜８個）、低級アルキニル（炭素原子２〜４個）でありまたは ２個のR2は一緒になって５〜７員の炭素環式環を形成していてもよく； ｍは０〜３であり、Arは、フェニル、チエニル、フラニル、ピロリル、ピリ ジル、ピリミジル、イミダゾイル、ピラジニル、オキサゾリル、チアゾリル、ナ フチル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、インドリル、キノリニル、イソキノ リニルおよびキナゾリニルであり； R3、R4、R5およびR6は、独立して、存在しないかまたはＨ、低級アルキル（ 炭素原子１〜４個）、シクロアルキル（炭素原子３〜８個）、低級アルコキシ（ 炭素原子１〜４個）、シクロアルコキシ（炭素原子３〜８個）、ヒドロキシ、低 級アシルオキシ(炭素原子１〜４個)、アミノ、低級モノまたはジアルキルアミノ (炭素原子１〜４個)、低級モノまたはジシクロアルキルアミノ（炭素原子３〜８ 個）、低級アルキル（炭素原子１〜４個）、またはシクロアルキル（炭素原子３ 〜８個）、カルボネート(-OC(O)OR)（Ｒは１〜４個の炭素原子のアルキルまたは ３〜８個の炭素原子のシクロアルキルである）； またはウレイドまたはチオウレイドまたはＮ−またはＯ−結合したウレタン （これらの何れも、場合によっては、モノ−または ジ−低級アルキル(炭素原子１〜４個)またはシクロアルキル(炭素原子３〜８個) によって置換されていてもよい）； 低級チオアルキル（炭素原子１〜４個）、チオシクロアルキル（炭素原子３ 〜８個）、メルカプト、低級アルケニル（炭素原子２〜４個）、ヒドラジノ、N ′−低級アルキルヒドラジノ（炭素原子１〜４個）、低級アシルアミノ（炭素原 子１〜４個）、ヒドロキシルアミノ、低級Ｏ−アルキルヒドロキシルアミノ（炭 素原子１〜４個）であり、または隣接炭素原子上の何れかの２個の置換分は、一 緒になってメチレン−、エチレン−またはプロピレンジオキシであってもよく、 または一緒になって縮合ピロリジン、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピ ペラジニル、モルホリノまたはチオモルホリノ環を形成していてもよく； R7およびR8は、独立して、適当である場合は、電子のローンペア、Ｈまたは 低級アルキルであることができ； このような部分を含有するR3〜R8における何れかの置換分上の何れかの低級 アルキル基置換分は、場合によっては、１個または２個以上のヒドロキシ、アミ ノ、低級モノアルキルアミノ、低級ジアルキルアミノ、Ｎ−ピロリジル、Ｎ−ピ ペリジニル、Ｎ−ピリジニウム、Ｎ−モルホリノ、Ｎ−チオモルホリノまたはＮ −ピペラジノ基で置換されていてもよく； もしＡ〜Ｅの１個または２個がＮである場合は、R3〜R6の何れかがＮ原子の １個に隣接したＣ原子上にあるときは、置換分はOHまたはSHであることができず ；そして R10は、Ｈまたは低級アルキル(炭素原子１〜４個)、アミノまたは低級モノ −またはジアルキルアミノ（炭素原子１〜４個）で あり； 置換分R1、R2、R3またはR4の何れかがキラル中心を含有する場合、またはR1 が連結原子上にキラル中心を生ずる場合においては、分離された状態およびラセ ミ体および（または）ジアステレオ異性体混合物としてのすべての立体異性体を 包含する。
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