KR20010099877A - 배합물 화학요법 - Google Patents

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KR20010099877A
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리차드 칼레톤 고완
쥬디쓰 세볼트-레오폴드
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로즈 암스트롱, 크리스틴 에이. 트러트웨인
워너-램버트 캄파니
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Abstract

파클리탁셀과 같은 유사분열 저해제는 선택적 MEK 저해제, 특히 화학식 I 및 화학식 II의 페닐 아민과 조합하여 사용하면 항암 활성을 개선시킨다.
<화학식 I>
<화학식 II>

Description

배합물 화학요법 {Combination Chemotherapy}
암 화학요법은 각 물질을 단독으로 사용할 때의 독성 효과를 감소시키는 수단으로서, 그리고 몇몇 경우 배합하게 되면 각 물질을 단독으로 사용할 때보다 우수한 효능을 갖기 때문에, 제제를 배합하여 사용하는 것을 수반할 수 있다.
유사분열 저해제는 유사분열 및 간기의 세포 작용에 필수적인 세포 중의 미세관 네트워크에 해로운 영향을 주는 항종양제이다. 유사분열 저해제는 일반적으로 세포 중의 유리 튜불린에 결합하여, 튜블린이 안정한 미세관으로 회합되는 것을 증진시키는 동시에 그들의 분해를 저해한다. 따라서, 안정한 미세관은 정상적으로 기능할 수 없으며, 이것은 또한 세포 중의 간기 및 유사분열 작용을 저해한다.
여러가지 유사분열 저해제가 다양한 암을 치료하기 위해 임상적으로 사용되고 있다. 예를 들어, 천연 생성물인 파클리탁셀 (paclitaxel)은 튜불린 이합체로부터의 미세관의 회합을 증진시킬 뿐만 아니라 해중합반응을 막아서 미세관을 안정화시키는 항종양제이다. 또한, 파클리탁셀은 세포 주기 동안 미세관의 비정상 배열 또는 다발 및 유사분열동안의 미세관의 다중 성상체를 유도한다. 파클리탁셀은 다른 암, 예를 들어 폐암을 치료하는데 유용하지만, 난소암 및 유방암에 우선적으로 작용한다. 파클리탁셀을 사용하면 통상 과민성 반응, 저혈압, 서맥, 고혈압, 오심 및 구토, 및 주사 부작용을 포함하는 바람직하지 않은 부작용을 수반한다. 또다른 유사분열 저해제인 도세탁셀 (docetaxel)은 미세관에 결합할 수 있다는 점에서 파클리탁셀과 매우 유사하게 작용한다. 다른 유사분열 저해제로는 빈카 알칼로이드 (vinca alkaloid), 예를 들어 빈블라스틴 (vinblastine), 빈크리스틴 (vincristine) 및 빈오렐빈 (vinorelbine) 뿐만 아니라, 빈플루닌 (vinflunine)과 같은 화합물의 유도체가 있다.
MEK 저해제는 MAP 키나제 키나제(kinase kinase)로 공지된 포유동물 효소족 하나 이상을 억제하는 화합물이며, 이것은 MAP 키나제 또는 ERK (세포외 신호-조절 효소, 예를 들어 ERK1 및 ERK 2)로서 언급되는 효소의 MAP 키나제 하위족 (미토겐-관련 단백질 키나제 효소)을 인산화시킨다. 이들 효소는 포유동물 신체내 다른 효소 및 단백질의 인산화를 조절한다. MEK 1 및 MEK 2 뿐만 아니라 ERK 1 및 ERK 2는 모든 세포 유형에 존재하고, 미토겐과 광범위한 성장 인자 및 시토킨에 반응하여 세포 증식 및 분화를 조절하는 데 중요한 역할을 하는 이중 특이성 키나제이다. 활성화되면, 이들 효소는 전사 인자, EGF 수용체, 포스포리파아제 A2, 티로신 히드록실라제 및 세포골격 단백질을 포함하는 다수의 기질을 인산화시킬 수 있는 캐스캐이드 (cascade)를 조절한다. 하나의 선택적 MEK 저해제는 본 명세서에 참고로포함되는 미국 특허 제 5,525,625호에 기술된 바와 같이, 건선, 재발협착증 및 암을 포함하는 수많은 세포증식 질환을 치료하는데 유용하다. MEK 저해제의 전체 시리즈는 패혈증성쇽을 예방하고 치료하는데 유용한 것으로서 기술되어 왔으며, WO 98/37881호를 참고한다.
선행 기술은 이러한 선택적 MEK 저해제의 어떠한 것도 본 발명에 따라 유사분열 저해제와 조합될 수 있다는 것을 교시하거나 또는 제안하는데 실패하였다.
발명의 요약
본 발명은 (a) MEK 저해제에 의한 치료를 필요로 하는 환자에게 MEK 저해제를 투여하는 단계, 및 (b) 상기 환자에게 유사분열 저해제를 투여하는 단계를 포함하며, 상기 MEK 저해제의 양 및 유사분열 저해제의 양은 상기 제제의 배합물이 항세포증식 치료에 효과적인 것인 세포증식 질환의 치료 방법을 제공한다. 유사분열 저해제의 투여는 MEK 저해제의 투여 전, 투여 도중, 또는 투여 후에 투여할 수 있다. 동시 투여는 동일한 경로 (국소적 또는 전신 주사에 의해 모두 활성화) 또는 상이한 경로 (예, MEK 저해제의 경구 투여 및 유사분열 저해제의 정맥내 투여)에 의할 수 있다. 본 발명은 또한 추가의 제약 제제, 예를 들어 제2의 MEK 저해제, 파네실 (farnesyl) 트랜스퍼라제의 저해제 (라스 (ras) 저해제), RAF 저해제, 제2의 유사분열 저해제, 항-혈관형성제, 스테로이드 또는 다른 항암제 뿐만 아니라, 보조제, 강화제, 또는 다른 제약학적으로 활성이고 제약학적으로 허용되는 물질의 사용을 포함한다. 따라서, 본 발명은 1종 이상 (예, 1, 2 또는 3종)의 MEK 저해제 및 1종 이상 (예, 1 또는 2종)의 유사분열 저해제를 환자에 투여하여 암을 치료하는 방법을 제공한다. 일면에서, 각 활성량은 투여 시간에 따라 서로 독립적으로 다양할 수 있다. 예를 들어, 환자는 시간동안 제1 MEK 저해제를 유사분열 제해제와 함께 투여하고, 이어서 제1 MEK 저해제를 제2 MEK 저해제로 대체시킬 수 있다.
본 발명은 또한 1종 이상의 MEK 저해제 및 1종 이상의 유사분열 저해제를 포함하는 조성물, 포장 단위 및 키트 (kit)로 특징된다. 예를 들어, 본 발명은 (a) 유사분열 제해제 및 MEK 저해제 모두를 포함하는 단일 제제 (예를 들어, 정제, 용액 또는 현탁액) (b) 각각 활성이 있는 MEK 저해제의 개별 제제, 예를 들어, 정제 또는 캡슐제 형태 및 유사분열 저해제 용액의 캡슐제 또는 앰플제를 함유하는 발포 포장 (c) 조합 투여에 관한 지시가 있는 상자 안에 포장된 각각 활성이 있는 개별 제제의 키트를 포함한다.
선택적 MEK 1 또는 MEK 2 저해제는 MKK3, ERK, PKC, Cdk2A, 포스포릴라제 키나제, EGF 및 PDGF 수용체 키나제, 및 C-src와 같이 기타 다른 효소를 실질적으로 저해하지 않고 MEK 1 또는 MEK 2 효소를 저해하는 화합물이다. 일반적으로, 선택적 MEK 1 또는 MEK 2 저해제의 MEK 1 또는 MEK 2에 대한 IC50은 상기 기타 효소 중 하나에 대한 IC50의 적어도 1/50이다. 바람직하게, 선택적 저해제의 IC50은 상기 하나 이상의 효소에 대한 IC50의 적어도 1/100, 보다 바람직하게는 적어도 1/500, 및 보다 바람직하게는 적어도 1/1000, 1/5000이다.
바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따라 사용되는 배합물은 유사분열 저해제 파클리탁셀을 포함한다. 또다른 실시양태에서, 유사분열 저해제는 US 제5,525,625호에 기술된 MEK 저해제 2-(2-아미노-3-메톡시페닐)-4-옥소-4H-[1]벤조피란과 배합하여 사용한다. 또다른 바람직한 실시양태에서, 투여되는 유사분열 저해제는 파클리탁셀, 도세탁셀, 빈크리스틴, 빈블라스틴, 빈오렐빈 및 빈플루닌으로부터 선택된다.
본 발명의 한 면에 따라, 유사분열 저해제는 화학식 I의 페닐 아민 유도체인 선택적 MEK 저해제와 배합하여 투여한다.
화학식 (Ⅰ)에서, R1은 수소, 히드록시, C1-C8알킬, C1-C8알콕시, 할로, 트리플루오로메틸 또는 CN이다. R2는 수소이다. R3, R4및 R5는 수소, 히드록시, 할로, 트리플루오로메틸, C1-C8알킬, C1-C8알콕시, 니트로, CN 및 -(O 또는 NH)m-(CH2)n-R9로부터 독립적으로 선택된다. R9는 수소, 히드록시, COOH 또는 NR10R11이고; n 은 0 내지 4이고; m 은 0 또는 1이다. 각각의 R10및 R11은 독립적으로 수소 및 C1-C8알킬로부터 선택되거나, 그들이 부착되는 질소와 함께, O, S, NH, 또는 N-(C1-C8알킬)로부터 선택되는 1, 2, 또는 3개의 추가의 헤테로 원자를 임의로 함유하는 3- 내지 10- 원 환상 고리를 형성할 수 있다. Z는 COOR7, 테트라졸릴, CONR6R7, CONHNR10R11, 또는 CH2OR7이다. R6및 R7은 독립적으로 수소, C1-C8알킬, C2-C8알케닐, C2-C8알키닐, (CO)-C1-C8알킬, 아릴, 헤테로아릴, C3-C10시클로알킬, 또는 C3-C10(O, S, NH, 또는 N 알킬로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로 원자를 임의로 함유하는 시클로알킬)이거나; R6및 R7은 그들이 부착되는 질소와 함께 O, S, NH, 또는 N 알킬로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 추가의 헤테로 원자를 임의로 함유하는 3- 내지 10- 원 환상 고리를 형성한다. 화학식 (Ⅰ)에서, 상기 알킬, 알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 및 알키닐 기는 비치환되거나 할로, 히드록시, C1-C6알콕시, 아미노, 니트로, C1-C4알킬아미노, 디(C1-C4)알킬아미노, C3-C6시클로알킬, 페닐, 페녹시, C3-C5헤테로아릴 또는 헤테로시클릭 라디칼, 또는 C3-C5헤테로아릴옥시 또는 헤테로시클릭 라디칼-옥시로 치환될 수 있다. 본 발명은 또한 개시된 MEK 저해제 각각의 제약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 아미드, 또는 프로드러그를 제공한다.
화학식 (Ⅰ)의 바람직한 실시양태는: (a) R1은 수소, 메틸, 메톡시, 플루오로, 클로로, 또는 브로모이고; (b) R2는 수소이며; (c) R3, R4및 R5는 독립적으로 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, 메틸, 메톡시, 또는 니트로이고; (d) R10및 R11은 독립적으로 수소 또는 메틸이며; (e) Z는 COOR7, 테트라졸릴, CONR6R7,CONHNR10R11, 또는 CH2OR7이고; R6및 R7은 독립적으로 수소, C1-C4알킬, 헤테로아릴, 또는 O, S, 또는 NH로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로 원자를 임의로 함유하는 C3-C5시클로알킬이거나; R6및 R7은 그들이 부착되는 질소와 함께 O, NH, 또는 N-알킬로부터 선택되는 1 또는 2개의 추가의 헤테로 원자를 임의로 함유하는 5- 내지 6- 원 환상 고리를 형성하며; 여기에서 상기 알킬 또는 아릴기는 비치환되거나 또는 할로, 히드록시, 메톡시, 에톡시, 또는 헤테로아릴옥시에 의해 치환될 수 있고 (예컨대 합성 중간체 2,3,4,5,6-펜타플루오로페닐); (f) Z는 COOR7이며; (g) R7은 H, 펜타플루오로페닐, 또는 테트라졸릴이고; (h) R3, R4및 R5는 독립적으로 H, 플루오로, 또는 클로로이며; (i) R4는 플루오로이고; (j) R3, R4및 R5중 두개는 플루오로이고; 또는 (k) 상기한 바의 조합인 구조를 갖는다. 화학식 (Ⅰ)의 바람직한 실시양태에서, R1은 메틸, 플루오로, 클로로, 또는 브로모이다.
바람직한 실시양태의 예는 하기 화학식 (Ⅰ) 화합물 표로부터 선택된 MEK 저해제를 포함하는 방법들을 포함한다.
화학식 (Ⅰ) 화합물 표
[4-클로로-2-(1H-테트라졸-5-일)-페닐-(4-요오도-2-메틸-페닐)-아민
(4-요오도-2-메틸-페닐)-[2-(1H-테트라졸-5-일)-페닐]아민
[4-니트로-2-(1H-테트라졸-5-일)-페닐-(4-요오도-2-메틸-페닐)-아민
4-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤조산
3,4,5-트리플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤조산
3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤조산
5-브로모-3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤조산
5-클로로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤조산
나트륨 5-클로로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤조에이트
5-브로모-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤조산
2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-5-니트로-벤조산
4-클로로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤조산
2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤조산
5-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤조산
5-요오도-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤조산
2,3,5-트리플루오로-4-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤조산
2-(4-요오도-페닐아미노)-5-메톡시-벤조산
5-메틸-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤조산
2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-4-니트로-벤조산
2-(4-브로모-2-메틸-페닐아미노)-4-플루오로-벤조산
2-(2-브로모-4-요오도-페닐아미노)-5-니트로-벤조산
2-(4-브로모-2-메틸-페닐아미노)-3,4-디플루오로-벤조산
5-클로로-N-(2-히드록시에틸)-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드
4-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드
4-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-메틸-벤즈아미드
N-에틸-4-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드
4-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N,N-디메틸-벤즈아미드
4-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(1H-테트라졸-5-일)-벤즈아미드
5-브로모-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드
5-클로로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N,N-디메틸-벤즈아미드
[5-클로로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤조일아미노]-아세트산
4-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-프로필-벤즈아미드
5-브로모-N-(2-히드록시-에틸)-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드
N,N-디에틸-4-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드
4-플루오로-N-{3-[4-(2-히드록시-에틸)-피페라진-1-일]-프로필}-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드
N,N-디에틸-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-5-니트로-벤즈아미드
N-부틸-4-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드
5-클로로-N,N-디에틸-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드
5-브로모-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N,N-디메틸-벤즈아미드
5-브로모-3,4-디플루오로-N-(2-히드록시-에틸)-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드
N-(2,3-디히드록시-프로필)-3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드
5-브로모-3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(2-피페리딘-1-일-에틸)-벤즈아미드
3,4-디플루오로-N-(2-히드록시-에틸)-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드
N-(2,3-디히드록시-프로필)-4-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드
3,4-디플루오로-N-(3-히드록시-프로필)-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드
5-브로모-3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-벤즈아미드
5-브로모-3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(2-피리딘-4-일-에틸)-벤즈아미드
4-플루오로-N-(2-히드록시-에틸)-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드
5-브로모-N-(3-디메틸아미노-프로필)-3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드
5-브로모-3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-2-페닐아미노)-N-(2-모르폴린-4-일-에틸)-벤즈아미드
3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(2-모르폴린-4-일-에틸)-벤즈아미드
3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-벤즈아미드
3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(2-피리딘-4-일-에틸)-벤즈아미드
N-(3-디메틸아미노-프로필)-3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드
N-벤질-4-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드
2-(4-브로모-2-메틸-페닐아미노)-3,4-디플루오로-N-(2-히드록시-에틸)-벤즈아미드
4-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(2-모르폴린-4-일-에틸)-벤즈아미드
4-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(3-피페리딘-1-일-프로필)-벤즈아미드
3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(3-피페리딘-1-일-프로필)-벤즈아미드
4-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(2-티오펜-2-일-에틸)-벤즈아미드
4-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-벤즈아미드
2-(4-브로모-2-메틸-페닐아미노)-3,4-디플루오로-N-(2-모르폴린-4-일-에틸)-벤즈아미드
5-브로모-3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-피리딘-4-일메틸-벤즈아미드
3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-피리딘-4-일메틸-벤즈아미드
2-(4-브로모-2-일메틸-페닐아미노)-N-(3-디메틸아미노-프로필)-3,4-디플루오로-벤즈아미드
4-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-피리딘-4-일메틸-벤즈아미드
4-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(2-피리딘-4-일-에틸)-벤즈아미드
2-(4-브로모-2-메틸-페닐아미노)-3,4-디플루오로-N-(2-피리딘-4-일-에틸)-벤즈아미드
2-(4-브로모-2-메틸-페닐아미노)-3,4-디플루오로-N-(3-히드록시-프로필)-벤즈아미드
2-(4-브로모-2-메틸-페닐아미노)-3,4-디플루오로-N-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-벤즈아미드
4-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-페네틸-벤즈아미드
2-(4-브로모-2-메틸-페닐아미노)-3,4-디플루오로-N-(2-티오펜-2-일-에틸)-벤즈아미드
2-(4-브로모-2-메틸-페닐아미노)-3,4-디플루오로-N-피리딘-4-일메틸-벤즈아미드
2-(4-브로모-2-메틸-페닐아미노)-3,4-디플루오로-N-페네틸-벤즈아미드
2-(4-브로모-2-메틸-페닐아미노)-3,4-디플루오로-N-(2-피페리딘-1-일-에틸)-벤즈아미드
5-클로로-N-{3-[4-(2-히드록시-에틸)-피페라진-1-일]-프로필}-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드
5-플루오로-N-{3-[4-(2-히드록시-에틸)-피페라진-1-일]-프로필}-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드
2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-5-니트로-N-피리딘-4-일 메틸-벤즈아미드
5-브로모-N-{3-[4-(2-히드록시-에틸)-피페라진-1-일]-프로필}-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드
5-클로로-N-(2-디에틸아미노-에틸)-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드
5-클로로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(2-피페리딘-1-일-에틸)-벤즈아미드
(3-히드록시-피롤리딘-1-일)-[5-니트로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-페닐]-메타논
5-클로로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-벤즈아미드
5-브로모-N-(2-디에틸아미노-에틸)-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드
N-{2-[비스-(2-히드록시-에틸)-아미노]-에틸}-5-클로로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드
N-{2-[비스-(2-히드록시-에틸)-아미노]-에틸}-5-브로모-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드
N-{3-[4-(2-히드록시-에틸)-피페라진-1-일]-프로필}-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드
5-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-피리딘-4-일메틸-벤즈아미드
5-브로모-2-(4-요오도-2-에틸-페닐아미노)-N-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-벤즈아미드
5-브로모-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(2-피페리딘-1-일-에틸)-벤즈아미드
5-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-벤즈아미드
5-클로로-N-(3-디메틸아미노-프로필)-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드
N-{2-[비스-(2-히드록시-에틸)-아미노]-에틸}-5-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드
5-클로로-N-(3-히드록시-프로필)-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드
5-클로로-N-(3-디에틸아미노-2-히드록시-프로필)-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드
5-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(2-피페리딘-1-일-에틸)-벤즈아미드
5-브로모-N-(3-히드록시-프로필)-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드
5-브로모-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(3-피페리딘-1-일-프로필)-벤즈아미드
N-{2-[비스-(2-히드록시-에틸)-아미노]-에틸}-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-5-니트로-벤즈아미드
5-클로로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(2-모르폴린-4-일-에틸)-벤즈아미드
5-클로로-N-(3-디에틸아미노-프로필)-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드
5-클로로-N-(2-디이소프로필아미노-에틸)-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드
5-클로로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(3-피페리딘-1-일-프로필)-벤즈아미드
2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-5-니트로-N-(2-피페리딘-1-일-에틸)-벤즈아미드
5-브로모-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(2-피페라진-1-일-에틸)-벤즈아미드
N-(2-디에틸아미노-에틸)-5-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드
5-브로모-N-(3-디메틸아미노-프로필)-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드
N-(3-히드록시-프로필)-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-5-니트로-벤즈아미드
5-플루오로-N-(3-히드록시-프로필)-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드
N-(3-디에틸아미노-프로필)-5-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드
N-(3-디에틸아미노-프로필)-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-5-니트로-벤즈아미드
5-브로모-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(2-모르폴린-4-일-에틸)-벤즈아미드
2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-5-니트로-N-(3-피페리딘-1-일-프로필)-벤즈아미드
[5-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-페닐]-(2 또는 3-히드록시-피롤리딘-1-일)-메타논
5-브로모-N-(2-디이소프로필아미노-에틸)-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드
5-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(2-모르폴린-4-일-에틸)-벤즈아미드
5-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(3-피페리딘-1-일-프로필)-벤즈아미드
[5-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-페닐]-[4-(2-히드록시-에틸)-피페라진-1-일]-메타논
N-(3-디에틸아미노-2-히드록시-프로필)-5-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드
N-시클로프로필-5-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드
5-클로로-N-(2-히드록시-에틸)-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드
5-플루오로-N-(2-히드록시-에틸)-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드
N-벤질옥시-5-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드
N-벤질옥시-5-브로모-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드
2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-5-니트로-N-(4-술파모일-벤질)-벤즈아미드
5-브로모-N-(2-히드록시-에틸)-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드
N-(2-히드록시-에틸)-5-요오도-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드
N-(2-히드록시-에틸)-2-(4-요오도-2-에틸-페닐아미노)-5-니트로-벤즈아미드
2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-메틸-5-니트로-N-페닐-벤즈아미드
5-클로로-N-시클로프로필-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드
5-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-메틸-N-페닐-벤즈아미드
N-알릴-5-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드
N-벤질옥시-5-요오도-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드
5-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(4-술파모일-벤질)-벤즈아미드
N-알릴-5-클로로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드
N-시클로프로필-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-5-니트로-벤즈아미드
5-브로모-N-시클로프로필-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드
5-클로로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-메틸-N-페닐-벤즈아미드
5-요오도-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(4-술파모일-벤질)-벤즈아미드
5-브로모-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(4-술파모일-벤질)-벤즈아미드
N-알릴-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-5-니트로-벤즈아미드
2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-5-니트로-N-(4-술파모일-벤질)-벤즈아미드
N-알릴-5-브로모-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드
5-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(3-메틸-벤질)-벤즈아미드
N-시클로프로필-5-요오도-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드
5-브로모-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-메틸-N-페닐-벤즈아미드
N-벤질옥시-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-5-니트로-벤즈아미드
N-시클로헥실-5-요오도-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드
N-알릴-5-요오도-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드
5-요오도-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(3-메틸-벤질)-벤즈아미드
2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(3-메틸-벤질)-5-니트로-벤즈아미드
5-요오도-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-메틸-N-페닐-벤즈아미드
N-시클로헥실-5-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드
5-클로로-N-시클로헥실-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드
5-브로모-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(3-메틸-벤질)-벤즈아미드
5-브로모-N-시클로헥실-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드
5-클로로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(3-메틸-벤질)-벤즈아미드
N-시클로헥실-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-5-니트로-벤즈아미드
N-벤질옥시-5-브로모-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드
N-벤질옥시-5-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드
5-클로로-N-(2-히드록시-에틸)-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드
5-브로모-N-(2-히드록시-에틸)-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드
2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-메틸-5-니트로-N-페닐-벤즈아미드
5-클로로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-메틸-N-페닐-벤즈아미드
N-(2-히드록시-에틸)-5-요오도-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드
5-클로로-N-시클로프로필-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드
N-알릴-5-클로로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드
5-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-메틸-N-페닐-벤즈아미드
N-(2-히드록시-에틸)-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-5-니트로-벤즈아미드
5-플루오로-N-(2-히드록시-에틸)-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드
5-브로모-N-시클로프로필-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드
N-시클로프로필-5-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드
5-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(4-술파모일-벤질)-벤즈아미드
N-시클로프로필-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-5-니트로-벤즈아미드
N-알릴-5-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드
N-벤질옥시-5-요오도-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드
N-알릴-5-브로모-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드
5-브로모-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(4-술파모일-벤질)-벤즈아미드
N-알릴-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-5-니트로-벤즈아미드
4-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤질 알콜
[5-클로로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-페닐]-메탄올
[2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-5-니트로-페닐]-메탄올
[5-브로모-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-페닐]-메탄올
N-알릴-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-5-니트로-벤즈아미드.
또다른 바람직한 실시양태에서, MEK 저해제는 하기 화학식 Ⅱ의 화합물이다.
상기 화학식 (Ⅱ)에서, R1a는 수소, 히드록시, C1-C8알킬, C1-C8알콕시, 할로, 트리플루오로메틸, 또는 CN 이다. R2a는 수소이다. 각각의 R3a, R4a, 및 R5a는 수소, 히드록시, 할로, 트리플루오로메틸, C1-C8알킬, C1-C8알콕시, 니트로, CN, 및 (O 또는 NH)m-(CH2)n-R9a로부터 독립적으로 선택된다. R9a는 수소, 히드록시, CO2H 또는 NR10aR11a이고; n은 0-4이며; m은 0 또는 1이다. 각각의 R10a및 R11a는 독립적으로 수소 또는 C1-C8알킬이거나, 그들이 부착되는 질소와 함께 O, S, NH, 또는 N-(C1-C8알킬)로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 추가의 헤테로 원자를 임의로 함유하는 3- 내지 10-원 환상 고리를 형성할 수 있다. R6a는 수소, C1-C8알킬, (CO)-(C1-C8알킬), 아릴, 아르알킬, 또는 C3-C10시클로알킬이다. R7a는 수소, C1-C8알킬, C2-C8알케닐, C2-C8알키닐, C3-C10(시클로알킬, 또는 O, S, 또는 NR9a로부터 선택된 헤테로 원자를 임의로 함유하는 시클로알킬)이다. 화학식 (Ⅱ)에서, 상기 알킬, 알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릭 및 알키닐 기는 비치환되거나 할로, 히드록시, C1-C6알콕시, 아미노, 니트로, C1-C4알킬아미노, 디(C1-C4)알킬아미노, C3-C6시클로알킬, 페닐, 페녹시, C3-C5헤테로아릴 또는 헤테로시클릭 라디칼, 또는 C3-C5헤테로아릴옥시 또는 헤테로시클릭 라디칼-옥시로 치환될 수 있고; 또는 R6a및 R7a는 그들이 부착되는 N과 함께, O, S, 또는 NR10aR11a로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 추가의 헤테로 원자를 임의로 함유하는 5- 내지 10-원 환상 고리를 형성할 수 있다. 본 발명은 또한 교시된 화합물 각각의 제약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 아미드 또는 프로드러그를 포함한다.
화학식 (Ⅱ)의 바람직한 실시양태는: (a) R1a는 H, 메틸, 플루오로, 또는 클로로이고; (b) R2a는 H이며; R3a, R4a, 및 R5a는 각각 H, Cl, 니트로, 또는 F이고; (c) R6a는 H이고; (d) R7a는 메틸, 에틸, 2-프로페닐, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 시클로프로필메틸, 시클로부틸메틸, 시클로프로필메틸, 또는 시클로프로필에틸이며; (e) 4' 위치는 Br 보다는 I이고; (f) R4a는 CO-N-R6a-OR7a에 대하여는 파라 위치이고, 가교 질소에 대하여는 메타인 4위치의 F이며; (f) R3a또는 R5a는 F이고; (g) 적어도 하나의 R3a, R4a, 및 R5a는 F이며; (h) R1a는 메틸 또는 클로로이고; 또는 (i) 상기한 바의 조합인 구조들이다.
보다 바람직한 실시양태에서 MEK 저해제는 하기 화학식 (Ⅱ) 화합물 표에서선택된 화합물이다.
화학식 (Ⅱ) 화합물 표
4-플루오로-N-히드록시-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드
4-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(메톡시)-벤즈아미드
4-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(프로프-2-이닐옥시)-벤즈아미드
4-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(2-페녹시에톡시)-벤즈아미드
4-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(2-티에닐메톡시)-벤즈아미드
4-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(프로프-2-에닐옥시)-벤즈아미드
4-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(시클로프로필메톡시)-벤즈아미드
4-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(시클로펜톡시)-벤즈아미드
3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(3-푸릴메톡시)-벤즈아미드
3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-에톡시-벤즈아미드
3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(부트-2-에닐옥시)-벤즈아미드
3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(시클로프로필메톡시)-벤즈아미드
3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(1-메틸프로프-2-이닐옥시)-벤즈아미드
3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(3-페닐프로프-2-이닐옥시)-벤즈아미드
3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(3-메틸-5-페닐펜트-2-엔-4-이닐옥시)-벤즈아미드
3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(프로프-2-이닐옥시)-벤즈아미드
3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(프로폭시)-벤즈아미드
3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(시클로부틸옥시)-벤즈아미드
3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(2-티에닐메톡시)-벤즈아미드
3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(2-메틸-프로프-2-에닐옥시)-벤즈아미드
3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(2-페녹시에톡시)-벤즈아미드
3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(부트-2-에닐옥시)-벤즈아미드
3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(부트-3-이닐옥시)-벤즈아미드
3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(시클로펜틸옥시)-벤즈아미드
3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(3-(2-플루오로페닐)-프로프-2-이닐옥시)-벤즈아미드
5-브로모-3,4-디플루오로-N-히드록시-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드
5-브로모-3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(n-프로폭시)-벤즈아미드
5-브로모-3,4-디플루오로-N-(푸란-3-일메톡시)-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드
5-브로모-N-(부트-2-에닐옥시)-3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드
5-브로모-N-부톡시-3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드
5-브로모-3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(3-메틸-부트-2-에닐옥시)-벤즈아미드
5-브로모-3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(3-메틸-펜트-2-엔-4-이닐옥시)-벤즈아미드
5-브로모-3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-벤질)-N-[5-(3-메톡시-페닐)-3-메틸-펜트-2-엔-4-이닐옥시]-벤즈아미드
5-브로모-3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(프로프-2-이닐옥시)-벤즈아미드
5-브로모-3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-[3-(3-메톡시-페닐)-프로프-2-이닐옥시]-벤즈아미드
5-브로모-3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(티오펜-2-일메톡시)-벤즈아미드
5-브로모-3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(피리딘-3-일메톡시)-벤즈아미드
5-브로모-3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(3-(2-플루오로페닐)-프로프-2-이닐옥시)-벤즈아미드
5-브로모-3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(에톡시)-벤즈아미드
5-브로모-3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(시클로프로필메톡시)-벤즈아미드
5-브로모-3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(이소프로폭시)-벤즈아미드
5-브로모-3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(부트-3-이닐옥시)-벤즈아미드
5-클로로-N-히드록시-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드
5-클로로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(테트라히드로-피란-2-일옥시)-벤즈아미드
5-클로로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-메톡시-벤즈아미드
4-브로모-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-페닐메톡시-벤즈아미드
4-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-페닐메톡시-벤즈아미드
5-플루오로-N-히드록시-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드
5-요오도-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-페닐메톡시-벤즈아미드
5-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(테트라히드로피란-2-일옥시)-벤즈아미드
3,4-디플루오로-2-(4-브로모-2-메틸-페닐아미노)-N-(3-페닐프로프-2-이닐옥시)-벤즈아미드
3,4-디플루오로-2-(4-브로모-2-메틸-페닐아미노)-N-(3-푸릴메톡시)-벤즈아미드
3,4-디플루오로-2-(4-브로모-2-메틸-페닐아미노)-N-(2-티에닐메톡시)-벤즈아미드
3,4-디플루오로-2-(4-브로모-2-메틸-페닐아미노)-N-(부트-3-이닐옥시)-벤즈아미드
3,4-디플루오로-2-(4-브로모-2-메틸-페닐아미노)-N-(2-메틸-프로프-2-에닐옥시)-벤즈아미드
3,4-디플루오로-2-(4-브로모-2-메틸-페닐아미노)-N-(부트-2-에닐옥시)-벤즈아미드
3,4-디플루오로-2-(4-브로모-2-메틸-페닐아미노)-N-(메톡시)-벤즈아미드
3,4-디플루오로-2-(4-브로모-2-메틸-페닐아미노)-N-(에톡시)-벤즈아미드
3,4-디플루오로-2-(4-브로모-2-메틸-페닐아미노)-N-(시클로부톡시)-벤즈아미드
3,4-디플루오로-2-(4-브로모-2-메틸-페닐아미노)-N-(이소프로폭시)-벤즈아미드
3,4-디플루오로-2-(4-브로모-2-메틸-페닐아미노)-N-(2-페녹시에톡시)-벤즈아미드
3,4-디플루오로-2-(4-브로모-2-메틸-페닐아미노)-N-(시클로프로필메톡시)-벤즈아미드
3,4-디플루오로-2-(4-브로모-2-메틸-페닐아미노)-N-(n-프로폭시)-벤즈아미드
3,4-디플루오로-2-(4-브로모-2-메틸-페닐아미노)-N-(1-메틸-프로프-2-이닐옥시)-벤즈아미드
3,4-디플루오로-2-(4-브로모-2-메틸-페닐아미노)-N-(3-(3-플루오로페닐)-프로프-2-이닐옥시)-벤즈아미드
3,4-디플루오로-2-(4-브로모-2-메틸-페닐아미노)-N-(4,4-디메틸펜트-2-이닐옥시)-벤즈아미드
3,4-디플루오로-2-(4-브로모-2-메틸-페닐아미노)-N-(시클로펜톡시)-벤즈아미드
3,4,5-트리플루오로-N-히드록시-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드
5-클로로-3,4-디플루오로-N-히드록시-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드
5-브로모-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-N-히드록시-벤즈아미드
N-히드록시-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-4-니트로-벤즈아미드
3,4,5-트리플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-N-히드록시-벤즈아미드
5-클로로-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-N-히드록시-벤즈아미드
5-브로모-2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-3,4-디플루오로-N-히드록시-벤즈아미드
2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-N-히드록시-4-니트로-벤즈아미드
2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-3,4,5-트리플루오로-N-히드록시-벤즈아미드
5-클로로-2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-3,4-디플루오로-N-히드록시-벤즈아미드
5-브로모-2-(2-브로모-4-요오도-페닐아미노)-3,4-디플루오로-N-히드록시-벤즈아미드
2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-N-히드록시-4-메틸-벤즈아미드
2-(2-브로모-4-요오도-페닐아미노)-3,4,5-트리플루오로-N-히드록시-벤즈아미드
2-(2-브로모-4-요오도-페닐아미노)-5-클로로-3,4-디플루오로-N-히드록시-벤즈아미드
2-(2-브로모-4-요오도-페닐아미노)-N-히드록시-4-니트로-벤즈아미드
4-플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-N-히드록시-벤즈아미드
3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-N-히드록시-벤즈아미드
2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-4-플루오로-N-히드록시-벤즈아미드
2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-3,4-디플루오로-N-히드록시-벤즈아미드
2-(2-브로모-4-요오도-페닐아미노)-4-플루오로-N-히드록시-벤즈아미드
2-(2-브로모-4-요오도-페닐아미노)-3,4-디플루오로-N-히드록시-벤즈아미드
N-시클로프로필메톡시-3,4,5-트리플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드
5-클로로-N-시클로프로필메톡시-3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드
5-브로모-N-시클로프로필메톡시-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-벤즈아미드
N-시클로프로필메톡시-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-4-니트로-벤즈아미드
N-시클로프로필메톡시-3,4,5-트리플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-벤즈아미드
5-클로로-N-시클로프로필메톡시-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-벤즈아미드
5-브로모-2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-N-시클로프로필메톡시-3,4-디플루오로-벤즈아미드
N-시클로프로필메톡시-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-4-니트로-벤즈아미드
2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-N-시클로프로필메톡시-3,4,5-트리플루오로-벤즈아미드
5-클로로-2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-N-시클로프로필메톡시-3,4-디플루오로-벤즈아미드
5-브로모-2-(2-브로모-4-요오도-페닐아미노)-N-에톡시-3,4-디플루오로-벤즈아미드
2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-N-에톡시-4-니트로-벤즈아미드
2-(2-브로모-4-요오도-페닐아미노)-N-시클로프로필메톡시-3,4,5-트리플루오로-벤즈아미드
2-(2-브로모-4-요오도-페닐아미노)-5-클로로-N-시클로프로필메톡시-3,4-디플루오로-벤즈아미드
2-(2-브로모-4-요오도-페닐아미노)-N-시클로프로필메톡시-4-니트로-벤즈아미드
N-시클로프로필메톡시-4-플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-벤즈아미드
N-시클로프로필메톡시-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-벤즈아미드
2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-N-시클로프로필메톡시-4-플루오로-벤즈아미드
2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-N-시클로프로필메톡시-3,4-디플루오로-벤즈아미드
2-(2-브로모-4-요오도-페닐아미노)-N-시클로프로필메톡시-4-플루오로-벤즈아미드
2-(2-브로모-4-요오도-페닐아미노)-N-시클로프로필메톡시-3,4-디플루오로-벤즈아미드.
본 발명의 더욱 바람직한 실시양태에 있어서, 암을 앓고 있어 그 치료를 필요로 하는 환자에게 유사분열 저해제를 하기에서 선택되는 선택적 MEK 저해제와 배합하여 투여한다:
2-(2-클로로-4-요오도페닐아미노)-N-시클로프로필메톡시-3,4-디플루오로벤즈아미드 (PD 184352); 2-(2-메틸-4-요오도페닐아미노)-N-히드록시-4-플루오로벤즈아미드 (PD 170611); 2-(2-메틸-4-요오도페닐아미노)-N-히드록시-3,4-디플루오로-5-브로모벤즈아미드 (PD 171984); 2-(2-메틸-4-요오도페닐아미노)-N-시클로프로필메톡시-3,4-디플루오로-5-브로모벤즈아미드 (PD 177168); 2-(2-메틸-4-요오도페닐아미노)-N-시클로부틸메톡시-3,4-디플루오로-5-브로모벤즈아미드 (PD 180841); 2-(2-클로로-4-요오도페닐아미노)-N-시클로프로필메톡시-3,4-디플루오로-5-브로모벤즈아미드 (PD 184161); 2-(2-클로로-4-요오도페닐아미노)-N-히드록시-3,4-디플루오로-5-브로모벤즈아미드 (PD 184386); 2-(2-클로로-4-요오도페닐아미노)-N-시클로부틸메톡시-3,4-디플루오로벤즈아미드 (PD 185625); 2-(2-클로로-4-요오도페닐아미노)-N-히드록시-4-플루오로벤즈아미드 (PD 185848); 2-(2-메틸-4-요오도페닐아미노)-N-히드록시-3,4-디플루오로벤즈아미드 (PD 188563); 2-(2-메틸-4-요오도페닐아미노)-N-시클로프로필메톡시-3,4,5-트리플루오로벤즈아미드 (PD 198306); 및 2-(2-클로로-4-요오도페닐아미노)-N-시클로프로필메톡시-4-플루오로벤즈아미드 (PD 203311); 및 이의 벤조산 유도체. 예를 들면, PD 198306의 벤조산 유도체는 2-(2-메틸-4-요오도페닐아미노)-3,4,5-트리플루오로벤조산이다.
추가의 바람직한 화합물은 2-(2-클로로-4-요오도페닐아미노)-5-클로로-N-시클로프로필메톡시-3,4-디플루오로벤즈아미드 (PD 297189), 2-(4-요오도페닐아미노)-N-시클로프로필메톡시-5-클로로-3,4-디플루오로벤즈아미드 (PD 297190), 2-(4-요오도페닐아미노)-5-클로로-3,4-디플루오로벤조산(PD 296771), 2-(2-클로로-4-요오도페닐아미노)-5-클로로-3,4-디플루오로벤조산 (PD 296770), 5-클로로-3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸페닐아미노)-벤조산 (PD 296767); 및 5-클로로-N-시클로프로필메톡시-3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸페닐아미노)-벤즈아미드 (PD )을 포함한다.
본 발명의 가장 바람직한 실시양태는 파클리탁셀 및 MEK 저해제 2-(2-클로로-4-요오도페닐아미노)-N-시클로프로필메톡시-3,4-디플루오로벤즈아미드(PD 184352)의 조합이다.
본 발명은 또한 합성 방법 및 합성 중간체를 제공한다.
본 발명의 기타 특징 및 잇점은 하기 도면, 상세한 설명, 실시예 및 청구의 범위에 명백하다.
본 발명은 암 치료를 필요로 하는 환자에게 유사분열 저해제를 투여하는 단계 및 MEK 저해제를 투여하는 단계를 포함하는, 암을 치료하는 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 유사분열 저해제 및 MEK 저해제를 포함하는 조성물 또는 포장 단위에 관한 것이다.
도 1은 파클리탁셀 (탁솔 (Taxol) (등록 상표), 파클로탁셀 주사제, 브리스톨-마이어스 스퀴브사 (Bristol-Meyers Squibb)) 단독, 2-(2-클로로-4-요오도페닐아미노)-N-시클로프로필메톡시-3,4-디플루오로벤즈아미드 (PD 184352) 단독 및 두 물질의 배합물의 결장 26 암세포에서의 아팝토시스에 대한 영향을 나타낸다.
도 2는 탁솔 단독 및 2-(2-클로로-4-요오도페닐아미노)-N-시클로프로필메톡시-3,4-디플루오로벤즈아미드 (PD 184352) 단독 및 두 물질의 배합물의 결장 26 암세포에서의 아팝토시스에 대한 영향을 측정한 두번째 실험이다.
도 3은 탁솔 단독, 2-(2-클로로-4-요오도페닐아미노)-N-시클로프로필메톡시-3,4-디플루오로벤즈아미드 (PD 184352) 단독 및 두 물질의 배합물로 처리한 HT-29 결장 암세포에서의 아팝토시스에 대한 영향을 나타낸다.
본 발명은 암을 앓고 있거나 그 치료를 필요로 하는 환자에게 항종양 효과량의 선택적 MEK 저해제와 항종양 효과량의 유사분열 저해제를 배합하여 투여하는 단계를 포함하는, 암 치료 방법을 제공한다. 본 발명에 따라 사용되는 바람직한 유사분열 저해제는 파클리탁셀, 도클레탁셀, 빈크리스틴, 빈블라스틴, 빈오렐빈, 및빈오렐빈의 플루오르화 유도체, 빈플루닌을 포함한다. 본 발명은 화학식 I 또는 화학식 II의 페닐 아민 MEK 저해제를 유사분열 저해제, 특히 파클리탁셀과 배합하여 투여함으로써 바람직하게 수행된다. 이러한 MEK 페닐 아민 화합물은 선택적 MEK 1 및 MEK 2 저해제이며, 이것은 다른 효소를 저해하지 않고 넓은 범위로 이들 효소들을 저해함을 의미한다.
본 발명에 따라 치료되는 포유동물은 암이 진행 중이어서 치료가 필요한 인간 및 동물, 예를 들어 말 및 개와 같은 동물인 환자이다. 의학 분야의 숙련인이라면 암을 앓고 있어서 치료가 필요한 개개의 환자를 용이하게 구별할 수 있다. 본 발명에 따라 치료되는 전형적인 암은 유사분열 저해제, 예를 들어 파클리탁셀 및(또는) MEK 저해제로 치료할 수 있는 결장 암, 췌장암, 유방암, 난소암, 폐암 및 다른 암이다.
상기 언급한 바와 같이, MEK 저해제는 경구 또는 비경구 투여를 위해 제제화할 수 있다. 이들은 또한 피부 패치 (patch) 또는 로션, 또는 좌약으로서 경피 투여할 수 있다. MEK 저해제를 예를 들어 정맥 주사용 또는 주입용 용액 중의 파클리탁셀로 제제화할 수 있는 반면, 활성제는 통상의 제제 중에서 개별적으로 더 제제화할 것이고, 개별적으로 투여하나, 일반적으로 거의 동시에, 또는 치료하는 동안에 투여할 것이다. 예를 들어, 파클리탁셀은 폴리옥시에틸화된 피마자유 및 탈수된 알콜을 함유하는 멸균 비발열 용액으로 시판된다. 제품은 30 mg/5 ㎖ 및 100 mg/16.7 ㎖의 포장으로 구입할 수 있다. MEK 저해제 및 파클리탁셀은 개별적으로 제제화하여, 예를 들어 사용하기 편하게 함께 키트로 포장할 수 있다. 별법으로,제제는 함께 단일 제제로 제제화하고, 이 경우, 파클리탁셀은 MEK 저해제에 대해 약 1 내지 약 1000 중량부의 농도 범위로, MEK 저해제는 파클리탁셀에 대해 약 1000 내지 약 1 중량부의 농도로 존재할 것이다. 일반적으로, 제제는 거의 균등한 투여량으로 투여하거나, 그렇지 않으면 건강 조절 기관에 의해 승인된 양으로 투여한다.
본 발명에 의해 제공되는 배합물의 또다른 예는, (a) 2-(2-메틸-4-요오도페닐아미노)-N-히드록시-3,4-디플루오로-5-브로모벤즈아미드와 배합되어 투여되는 빈크리스틴; (b) 선택적 MEK 저해제 2-(2-클로로-4-요오도페닐아민)-N-히드록시-3,4-디플루오로-5-브로모벤즈아미드와 배합되어 투여되는 유사분열 저해제 도세탁셀 (Taxotere (등록상표), 론 폴렌 로러사 (Rhone Poulenc Rorer)); (c) 특히 바람직한 방법, 선택적 MEK 저해제 2-(2-아미노-3-메톡시페닐)-4-옥소-4H-[1]벤조피란과 배합되어 투여되는 유사분열 저해제 빈오렐빈 타르트레이트 (Navelbine (등록 상표), 글락소-웰컴사 (Glaxo-Wellcome)); (d) 선택적 MEK 저해제 2-(2-메틸-4-요오도페닐아미노)-N-히드록시-4-플루오로벤즈아미드와 배합되어 투여되는 유사분열 저해제 빈플루닌, 빈오렐빈의 플루오로 유도체를 포함한다.
패혈증성쇽을 치료하는데 사용될 수 있는 본 발명의 화합물은 MEK 저해제이다. MEK 저해제는 미국 특허 제 5,525,625 호의 컬럼 6, 35 행에서부터 기재되어 있는 "Enzyme Assay"라는 표제의 분석에서 시험시 MEK 저해를 나타내는 화합물이다. 미국 특허 제 5,525,625 호의 전체 내용을 본 명세서에서 참고문헌으로 인용한다. MEK 저해제의 한 에는 2-(2-아미노-3-메톡시페닐)-4-옥소-4H-[1]벤조피란이다. 특히 화합물이 미국 특허 제 5,525,625 호의 컬럼 6, 36행에서부터 컬럼 7, 4행까지 기재되어 있는 "Cascade Assay for Inhibitors of the MAP Kinase Pathway"라는 표제의 분석에서 활성을 나타내고 및(또는) 상기 특허의 컬럼 7, 4행 내지 27행에 기재되어 있는 "In Vitro MEK Assay"이라는 표제의 분석에서 활성을 나타낸다면 그 화합물은 MEK 저해제이다.
본 발명의 기타 특징 및 잇점은 하기 상세한 설명, 실시예 및 청구의 범위에 명백하다.
A. 용어
본 명세서에서 사용되는 용어의 몇몇을 본 명세서 전반에 걸쳐 사용되는 그의 용도와 함께 하기에 정의한다.
용어 "환자"는 인간을 포함하는 모든 동물들을 의미한다. 환자의 예로서 인간, 소, 개, 고양이, 염소, 양, 말 및 돼지가 있다.
여기에서 사용되는 용어 "아릴" 은 5 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 시클릭, 바이시클릭, 또는 트리시클릭 방향족 고리 부분을 의미한다. 전형적인 아릴 기의 예는 페닐, 나프틸, 및 플루오레닐을 포함한다. 아릴은 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, 알킬, 히드록시, 알콕시, 니트로, 아미노, 알킬아미노, 또는 디알킬아미노로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 기로 치환될 수 있다. 전형적인 치환된 아릴기는 3-플루오로페닐, 3,5-디메톡시페닐, 4-니트로나프틸, 2-메틸-4-클로로-7-아미노플루오레닐 등을 포함한다.
용어 "아릴옥시"는 산소 원자를 통해 결합된 아릴기, 예를 들면 페녹시, 3-브로모페녹시, 나프틸옥시, 및 4-메틸-1-플루오레닐옥시를 의미한다.
"헤테로아릴"은 4 내지 11개의 탄소 원자 및 O, S, 또는 N으로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 시클릭, 바이시클릭, 또는 트리시클릭 방향족 고리 부분을 의미한다. 예는 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 크산테닐, 피로닐, 인돌일, 피리미딜, 나프티리딜, 피리딜, 벤즈이미다졸릴, 및 트리아지닐을 포함한다. 헤테로아릴 기는 비치환되거나 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, 알킬, 히드록시, 알콕시, 니트로, 아미노, 알킬아미노, 또는 디알킬아미노로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 기로 치환될 수 있다. 치환된 헤테로아릴 기의 예는 클로로피라닐, 메틸티에닐, 플루오로피리딜, 아미노-1,4-벤즈이속사지닐, 니트로이소퀴놀리닐, 및 히드록시인돌일을 포함한다.
헤테로아릴 기는 산소를 통해 결합하여 헤테로아릴옥시 기, 예를 들면 티에닐옥시, 이소티아졸릴옥시, 벤조푸라닐옥시, 피리딜옥시, 및 4-메틸이소퀴놀리닐옥시를 형성할 수 있다.
용어 "알킬"은 직쇄 및 분지쇄 지방족 기를 의미한다. 전형적인 알킬 기는 메틸, 에틸, 이소프로필, t-부틸, 2,3-디메틸헥실 및 1,1-디메틸펜틸을 포함한다. 알킬 기는 비치환되거나 할로, 히드록시, 알콕시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 시클로알킬, 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴, 또는 헤테로아릴옥시에 의해 치환될 수 있으며, 이들 용어는 여기에서 정의되는 바와 같다. 전형적인 치환된 알킬 기는 클로로메틸, 3-히드록시프로필, 2-디메틸아미노부틸, 및 2-(히드록시메틸아미노)에틸을 포함한다. 아릴 및 아릴옥시 치환 알킬 기의 예는 페닐메틸, 2-페닐에틸, 3-클로로페닐메틸, 1,1-디메틸-3-(2-니트로페녹시)부틸, 및 3,4,5-트리플루오로나프틸메틸을 포함한다. 헤테로아릴 또는 헤테로아릴옥시 기에 의해 치환된 알킬 기의 예는 티에닐메틸, 2-푸릴에틸, 6-푸릴옥시옥틸, 4-메틸퀴놀릴옥시메틸, 및 6-이소티아졸릴헥실을 포함한다. 시클로알킬 치환 알킬 기는 시클로프로필메틸, 2-시클로헥실에틸, 피페리딜-2-메틸, 2-(피페리딘-1-일)-에틸, 3-(모르폴린-4-일)프로필을 포함한다.
"알케닐"은 1 또는 2개의 이중 결합을 갖는 직쇄 또는 분지쇄 탄소 사슬을 의미한다. 예는 부트-2-에틸, 2-메틸-프로프-2-에닐, 1,1-디메틸-4-헥스-4-에닐, 3-에틸-4-메틸-펜트-2-에닐, 및 3-이소프로필-펜트-4-에닐을 포함한다. 알케닐 기는 할로, 히드록시, 알콕시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴, 또는 헤테로일옥시에 의해 치환될 수 있으며, 예를 들면, 2-브로모에테닐, 3-히드록시-2-부테닐, 1-아미노에테닐, 3-페닐프로프-2-에닐, 6-티에틸-헥스-2-에닐, 2-푸릴옥시-부트-2-에닐, 및 4-나프틸옥시-헥스-2-에닐이다.
"알키닐"은 적어도 하나의 삼중 결합을 갖는 직쇄 또는 분지쇄 탄소 사슬을 의미한다. 전형적인 알키닐 기는 프로프-2-이닐, 2-메틸-헥스-5-이닐, 3,4-디메틸-헥스-5-이닐, 및 2-에틸-부트-3-이닐을 포함한다. 알키닐 기는 알킬 및 알케닐 기와 같이 예를 들면, 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴, 또는 헤테로아릴옥시에 의해 치환될 수 있으며, 예를 들면 4-(2-플루오로페닐)-부트-3-이닐, 3-메틸-5-티에닐펜트-4-이닐, 3-페녹시-헥스-4-이닐, 및 2-푸릴옥시-3-메틸-헥스-4-이닐이다.
알케닐 및 알키닐 기는 하나 이상의 이중 결합 또는 삼중 결합을 각각 가질 수 있거나, 이중 및 삼중 결합의 조합을 가질 수 있다. 예를 들면, 이중 결합 및 삼중 결합 모두를 갖는 전형적인 기는 헥스-2-엔-4-이닐, 3-메틸-5-페닐펜트-2-엔-4-이닐, 및 3-티에닐옥시-헥스-3-엔-5-이닐을 포함한다.
용어 "시클로알킬"은 비방향족 고리 또는 융합 고리를 의미한다. 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로옥틸, 바이시클로헵틸, 아다만틸, 및 시클로헥실을 포함한다. 고리는 임의적으로 O, S, 또는 N으로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 헤테로 원자를 함유할 수 있다. 상기 기는 테트라히드로푸릴, 테트라히드로피롤릴, 옥타히드로벤조푸라닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 옥타히드로인돌일, 및 옥타히드로벤조티오푸라닐을 포함한다. 시클로알킬 기는 알킬 및 알케닐 기와 동일한 치환기, 예를 들면 할로, 히드록시, 아릴, 및 헤테로아릴옥시로 치환될 수 있다. 예는 3-히드록시시클로헥실, 2-아미노시클로프로필, 2-페닐피롤리디닐, 및 3-티에닐모르폴린-1-일을 포함한다.
B. 투여 및 제제화
본 방법의 MEK 저해제는 환자에게 제약학적으로 허용되는 조성물의 일부로서 투여될 수 있다. 조성물은 인간 및 동물에게, 경구, 직장내, 비경구 (정맥내, 근육내, 또는 피하), 지망막하조내, 질내, 복강내, 방광내, 국소적 (분말, 연고, 또는 점적제)으로, 또는 구강 또는 비내 분무제로서 투여될 수 있다.
비경구 주사에 적절한 조성물은 생리학적으로 허용되는 멸균 수성 또는 비수성 용액, 분산액, 현탁액 또는 유탁액, 및 멸균 주사 용액 또는 분산액으로 복원하기 위한 멸균 분말을 포함할 수 있다. 적절한 수성 및 비수성 운반제, 희석제, 용매, 또는 담체의 예는, 물, 에탄올, 폴리올 (프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 그리세롤, 등), 적절한 이의 혼합물, 식물성 오일 (예컨대 올리브 오일), 및 주사용 유기 에스테르, 예컨대 에틸 옥토에이트를 포함한다. 적절한 유동성은, 예를 들면, 레시틴과 같은 코팅을 사용하여, 분산액의 경우에는 필요한 입자 크기를 유지하여, 그리고 계면활성제를 사용하여 유지할 수 있다.
이들 조성물은 또한 보조제, 예컨대 보존, 습윤, 유화 및 조제제를 함유할 수 있다. 미생물 작용의 방지는 여러 항균 및 항진균제, 예를 들면 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 소르브산 등에 의해 보장될 수 있다. 등장제, 예를 들면, 당, 염화 나트륨 등을 포함하는 것이 또한 바람직하다. 주사 가능한 제약학적 형태의 지연된 흡수는 흡수를 지연하는 약품, 예를 들면 알루미늄 모노스테아레이트 및 젤라틴을 사용함으로써 달성될 수 있다.
경구 투여용 고체 투여 형태는 캡슐, 정제, 환제, 분말, 및 과립을 포함한다. 상기 고체 투여 형태에 있어서, 활성 화합물은 적어도 하나의 통상의 비활성 부형제 (또는 운반제), 예컨대 구연산 나트륨, 또는 인산 이칼슘, 또는 (a) 충전제 또는 증량제, 예를 들면, 전분, 락토스, 슈크로스, 글루코스, 만니톨, 및 실릭산, (b) 결합제, 예를 들면, 카르복시메틸셀룰로스, 알긴산염, 젤라틴, 폴리비닐피롤리돈, 슈크로오스, 및 아라비아 고무, (c) 연석제, 예를 들면 글리세롤, (d) 붕해제,예를 들면, 한천, 탄산 칼슘, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산, 특정 복합 규산염, 탄산 나트륨, (e) 용액 응결 지연제, 예를 들면 파라핀, (f) 흡수 촉진제, 예를 들면, 사차 암모늄 화합물, (g) 습윤제, 예를 들면 세틸 알콜 및 글리세롤 모노스테아레이트, (h) 흡수제, 예를 들면 카올린 및 벤토나이트, 및 (i) 윤활제, 예를 들면 탈크, 스테아린산 칼슘, 스테아린산 마그네슘, 고체 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 라우릴 술페이트, 또는 이의 혼합물과 혼합된다. 캡슐, 정제, 및 환제의 경우에, 투여 형태는 또한 완충제를 포함할 수 있다.
유사한 형태의 고체 조성물이 또한 락토스 또는 유당과 같은 부형제 및 고분자량 폴리에틸렌글리콜 등을 사용하는 연질 및 경질-충전 젤라틴 캡슐 중에 충전제로서 사용될 수 있다.
정제, 당제, 캡슐, 환제, 및 과립과 같은 고체 투여 형태는 코팅 및 외피, 예컨대 장용피 및 기타 당업계에 공지되어 있는 것으로 제조될 수 있다. 이들은 유백제를 함유할 수 있고, 또한 장관 중의 특정 부분에서 지연된 방식으로 활성 화합물 또는 화합물들은 방출할 수 있는 조성물일 수 있다. 사용될 수 있는 봉매 조성물은 중합체 물질 및 왁스이다. 활성 화합물은 또한, 적절하다면 1종이상의 상기 부형제와의, 미소-캡슐화 형태일 수 있다.
경구 투여용의 액체 투여 형태는 제약학적으로 허용되는 유탁액, 용액, 현탁액, 시럽 및 엘릭시르를 포함한다. 활성 화합물에 첨가하여, 액체 투여 형태는 당업계에서 통상적으로 사용되는 비활성 희석제, 예컨대 물 또는 기타 용매, 가용화제 및 유화제, 예를 들면 에틸 알콜, 이소프로필 알콜, 에틸 카르보네이트, 에틸아세테이트, 벤질 알콜, 벤질 벤조에이트, 프로필렌글리콜, 1,3-부틸렌글리콜, 디메틸포름아미드, 오일, 특히 목화씨 오일, 땅콩 오일, 옥수수 싹 오일, 올리브 오일, 피마자 오일, 및 참깨 오일, 글리세롤, 테트라히드로푸르푸릴 알콜, 폴리에틸렌글리콜, 및 소르비탄의 지방산 에스테르 또는 이들 물질의 혼합물 등을 함유할 수 있다.
상기 비활성 희석제에 첨가하여, 조성물은 또한 보조제, 예컨대 습윤제, 유화제 및 현탁화제, 감미제, 향미제 및 향료를 포함할 수 있다.
현탁액은 활성 화합물에 첨가하여, 현탁화제, 예를 들면, 에톡실화 이소스테아릴 알콜, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 및 소르비탄 에스테르, 미소결정질 셀룰로스, 알루미늄 메타히드록사이드, 벤토나이트, 한천 및 트라가칸트, 또는 이들 물질의 혼합물 등을 함유할 수 있다.
직장 투여용 조성물은 바람직하게는 좌약이며, 이는 본 발명의 화합물을 상온에서는 고체이나 체온에서는 액체여서, 항문 또는 질강에서 용해되어 활성 화합물을 방출시키는, 적절한 비-자극성 부형제 또는 운반제, 예컨대 코코넛 버터, 폴리에틸렌글리콜, 또는 좌약 왁스와 함께 혼합함으로써 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물의 국소 투여용 투여 형태는 연고, 분말, 분무제 및 흡입제를 포함한다. 활성 화합물은 멸균 조건하에서 생리학적으로 허용되는 운반제와 혼합되고 임의의 보존제, 완충제, 또는 추진제를 필요로 할 수 있다. 안 제제, 안 연고, 분말 및 용액도 또한 본 발명의 영역내이다.
본 발명의 화합물은 환자에게 1일에 약 0.1 내지 1000㎎의 범위의 투여 수준으로 투여될 수 있다. 체중 약 70㎏의 보통 성인에 대하여, 1일에 체중 1㎏에 대하여 0.01 내지 약 100㎎의 범위의 투여량이 바람직하다. 그러나 사용되는 특정 투여량은 변화될 수 있다. 예를 들면, 투여량은 환자의 필요량, 치료될 증상의 정도, 및 사용되는 화합물의 약리학적 활성 등을 포함하는 여러 요인에 좌우될 수 있다. 특정 환자에 대한 최적 투여량의 결정은 당업계 숙련인에게 공지되어 있다.
본 방법의 화합물은 제약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 아미드, 또는 프로드러그로서 투여될 수 있다. 본 명세서에서 사용되는 용어 "제약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 아미드 및 프로드러그"는 사운드 의학 판정의 범위내이고, 부적절한 독성, 자극, 알러지 반응 등이 없이 환자의 조직과 접촉하기에 적절하고, 이익/위험 비율이 합당하고, 그들의 의도하는 용도에 유효한, 본 발명의 화합물의 카르복실레이트 염, 아미노산 부가 염, 에스테르, 아미드 ,및 프로드러그와, 적절하다면 본 발명의 화합물의 쯔비터이온 형을 지칭한다.
용어 "염"은 본 발명의 화합물의 비교적 무독성인, 무기 및 유기 산 부가 염을 지칭한다. 이들 염은 본 발명의 최종 분리 및 정제 단계 도중에 자체 제조될 수 있거나, 유리 염기 형태의 정제된 화합물을 적절한 유기 또는 무기 산과 반응시킨 다음 이렇게 형성된 염을 분리함으로써 제조될 수 있다. 대표적인 염은 히드로브로마이드, 히드로클로라이드, 술페이트, 바이술페이트, 니트레이트, 아세테이트, 옥살레이트, 발러레이트, 올레이트, 팔미테이트, 스테아레이트, 라우레이트, 보레이트, 벤조에이트, 락테이트, 포스페이트, 토실레이트, 시트레이트, 말레이트, 푸마레이트, 숙시네이트, 타르트레이트, 나프틸레이트, 메실레이트, 글루코헵토네이트, 락티오비오네이트 및 라우릴술포네이트 염 등을 포함한다. 이들은 알칼리 및 알칼리토금속, 예컨대 나트륨, 리튬, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 등을 기재로하는 양이온, 및 이로 제한되는 것은 아니나 암모늄, 테트라메틸암모늄, 테트라에틸암모늄, 메틸아민, 디메틸아민, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 에틸아민 등을 포함하는 무독성 암모늄, 4차 암모늄, 및 아민 양이온을 포함할 수 있다. (예를 들면, 에스. 엠. 버지 (S. M. Berge) 등의 문헌 ["Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sci. , 1977;66: 1-19]을 참조하며 이는 본 명세서 중에 참고문헌으로 인용된다.)
본 발명의 화합물의 제약학적으로 허용가능한, 무독성의 에스테르의 예는 알킬 기가 직쇄 또는 분지쇄인 C1-C6알킬 에스테르를 포함한다. 허용되는 에스테르는 또한 C5-C7시클로알킬 에스테르 및 아르알킬 에스테르, 예컨대 이로 제한되는 것은 아닌 벤질을 포함한다. C1-C4알킬 에스테르가 바람직하다. 본 발명의 화합물의 에스테르는 통상적인 방법에 따라서 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물의 제약학적으로 허용되는, 무독성 아미드의 예는 암모니아, 알킬 기가 직쇄 또는 분지쇄인 1차 C1-C6알킬 아민 및 2차 C1-C6디알킬 아민으로부터 유도된 아미드를 포함한다. 2차 아민의 경우에 아민은 또한 하나의 질소 원자를 함유하는 5 또는 6원 헤테로사이클의 형태일 수 있다. 암모니아, C1-C3알킬 1차 아민 및 C1-C2디알킬 2차 아민으로부터 유도된 아미드가 바람직하다. 본 발명의 화합물의 아미드는 통상적인 방법에 따라서 제조될 수 있다.
용어 "프로드러그"는 생체내에서, 예를 들면 혈액 중의 가수분해에 의해 빠르게 변형되어 상기 화학식의 모 화합물을 형성하는 화합물을 지칭한다. 전체적인 설명이 티. 히구찌 (T. Higuchi) 및 브이. 스텔라 (V. Stella)의 문헌 ["Pro-drugs as Novel Delivery Systems", Vol. 14, A.C.S. Symposium Series], 및 에드워드 비. 로쉐 (Edward B. Roche) 편집의 문헌 [ Bioversible Carriers in Drug Design , American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987]에 제공되어 있으며, 이 두 문헌은 본 명세서 중에 참고 문헌으로 인용된다.
또한, 본 발명의 화합물은 비용매화 및 제약학적으로 허용되는 용매, 예컨대 물, 에탄올 등으로의 용매화 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로 용매화 형태는 본 발명의 목적을 위하여 비용매화 형태와 동등한 것으로 여겨진다.
본 발명의 화합물의 약간은 키랄 중심의 존재에 의하여 여러 입체 이성질체 형태로 존재할 수 있다. 본 발명의 화합물의 모든 입체 이성질체 및 라세미 혼합물을 포함하는, 이의 혼합물도 본 발명의 일부인 것으로 여겨진다.
C. 합성
하기 예는 본 발명의 특정 실시양태을 설명하기 위한 것이지 청구의 범위를 포함하는 본 명세서의 영역을 어떤 식으로도 제한하는 것으로 의도되지 않는다. 본 명세서의 우선권 주장일 이후에, 관련 합성법 및 MEK 저해 데이타가 또한 제 WO 99/01421 호 및 제 WO 99/01426 호에 공고되었으며, 이는 참고문헌으로 인용된다.
화학식 (Ⅰ)의 2-(4-브로모 및 4-요오도 페닐아미노)-벤조산 유도체는 상업적으로 구입 가능한 출발 물질로부터 유기 화학 숙련인에게 공지된 합성 방법학을이용하여 제조될 수 있다. 전형적인 합성은 4-브로모 또는 4-요오도 아닐린을 2-위치에 이탈 기를 갖는 벤조산과 반응시킴으로써 수행되어 2-(페닐아미노)-벤조산이 수득된다. 이 반응을 반응식 1에 도시한다.
상기 반응식에서, L은 이탈기, 예를 들면 플루오로와 같은 할로이다.
아닐린 및 벤조산 유도체의 반응은 일반적으로 벤조산을 동몰량의 또는 과량의 아닐린과 비반응성 유기 용매, 예컨대 테트라히드로푸란 또는 톨루엔 중에서, 염기, 예컨대 리튬 디이소프로필아미드, n-부틸 리튬, 나트륨 히드라이드, 트리에틸아민, 및 허니그의 염기 (Hunig's base) 존재하에 혼합함으로써 수행된다. 반응은 일반적으로 약 -78℃ 내지 약 100℃의 온도에서 수행되며, 통상적으로 약 2시간 내지 약 4일 이내에 완결된다. 생성물은 용매를, 예를 들면 감압 증발에 의해 제거함으로써 분리되고, 원한다면 크로마토그래피, 결정화, 또는 증류에 의해 더 정제될 수 있다.
2-(페닐아미노)-벤조산 (예를 들면, R7이 수소인 화학식Ⅰ)은 유기 또는 무기 염기, 예컨대 피리딘, 트리에틸아민, 탄산 칼슘, 또는 수산화 나트륨과 반응되어 제약학적으로 허용되는 염이 생성될 수 있다. 유리 산은 또한 화학식 HOR7(여기에서, R7은 수소이외의 것, 예를 들면 메틸이다)의 알콜과 반응되어 상응하는 에스테르가 생성될 수 있다. 벤조산과 알콜의 반응은 커플링제의 존재하에 수행될 수 있다. 전형적인 커플링제는 2-에톡시-1-에톡시카르보닐-1,2-디히드로퀴놀린 (EEDQ), 1,3-디시클로헥실카르보디이미드 (DCC), 브로모-트리스(피롤리디노)-포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (PyBrOP), 및 (벤조트리아졸릴옥시)트리피롤리디노 포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (PyBOP)를 포함한다. 페닐아미노 벤조산 및 알콜 유도체는 통상적으로 대략 동몰량으로 비반응성 유기 용매, 예컨대 디클로로메탄, 테트라히드로푸란, 클로로포름, 또는 크실렌 중에서 혼합되고 동몰량의 커플링제가 첨가된다. 바람직하다면 트리에틸아민 또는 디이소프로필에틸아민과 같은 염기가 첨가되어 산 스캐빈져로서 작용할 수 있다. 커플링 반응은 일반적으로 약 10분 내지 2시간내에 완결되고, 생성물은 반응 용매를, 예를 들면 감압 증발에 의해 제거함으로써 용이하게 분리될 수 있고, 크로마토그래피 또는 아세톤, 디에틸 에테르, 또는 에탄올과 같은 용매로부터의 재결정화와 같은 표준 방법에 의해 생성물을 정제할 수 있다.
Z가 CONR6R7인 화학식 (Ⅰ)의 본 발명의 벤즈아미드는 상기 벤조산을 화학식HNR6R7의 아민과 반응시킴으로써 용이하게 제조된다. 반응은 대략 동몰량의 벤조산 및 아민을 비반응성 유기 용매 중에서 커플링제의 존재하에 반응시킴으로써 수행된다. 전형적인 용매는 클로로포름, 디클로로메탄, 테트라히드로푸란, 벤젠, 톨루엔, 및 크실렌이다. 전형적인 커플링제는 DCC, EEDQ, PyBrOP, 및 PyBOP를 포함한다. 반응은 약 0℃ 내지 약 60℃의 온도에서 수행될 때 일반적으로 약 10분 내지 약 2 시간 후에 완결된다. 생성물 아미드는 반응 용매를, 예를 들면 증발에 의해 제거함으로써 용이하게 분리될 수 있고, 그 후의 정제는 통상적인 방법, 예컨대 크로마토그래피, 결정화, 또는 증류에 의해 수행될 수 있다. 히드라지드 (Z=CONHNR10R11)는 벤조산과 화학식 H2HNR10R11의 히드라진과 유사하게 커플링함으로써 제조된다.
Z가 CH2OR6이고 R6이 수소인 화학식 (Ⅰ)의 화합물인, 본 발명의 벤질 알콜은 상응하는 벤조산을 하기 반응식 2에 따라서 환원함으로써 용이하게 제조된다.
통상적으로 사용되는 전형적인 환원제는 테트라히드로푸란 중의 보란을 포함한다. 환원은 통상적으로 비반응성 유기 용매, 예컨대 테트라히드로푸란 중에서수행되며, 약 0℃ 내지 약 40℃의 온도에서 수행될 때 일반적으로 약 2 시간 내지 약 24 시간 내에 완결된다.
하기 상세한 실시예는 본 발명에 의해 제공되는 특정 화합물을 기술한다.
실시예 1
4-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸페닐아미노)벤조산
5mL의 테트라히드로푸란 중에 3.16g (0.0133mol)의 2-아미노-5-요오도톨루엔을 포함하는 교반되는 용액에 -78℃에서 테트라히드로푸란/헵탄/에틸벤젠 (알드리치 (Aldrich)) 용액 중의 2.0M 리튬 디이소프로필아미드 10mL (0.020mol)를 첨가했다. 생성 녹색 현탁액을 15분간 강하게 교반한 후에, 10mL의 테트라히드로푸란 중의 1.00g (0.00632 mol)의 용액을 첨가했다. 반응 온도를 실온까지 천천히 상승시킨다음, 이 온도에서 2일간 교반시켰다. 반응 혼합물을 농축했다. 수성 HCl (10%)를 농축물에 첨가하고, 용액을 디클로로메탄으로 추출했다. 유기 상을 건조 (MgSO4)하고 증기욕 상에서 비등시켜 체적을 줄이고 실온으로 냉각했다. 회백색 섬유를 진공 여과에 의해 수집하고, 헥산으로 세척하고, 진공-오븐 건조 (76℃; ca. 10mmHg)하여 1.10g (47%)의 목적 물질을 수득했다;
mp 224-229.5℃;
1H NMR (400 MHz; DMSO): δ9.72 (s,1H), 7.97 (dd,1H,J=7.0, 8.7Hz), 7.70 (d, 1H,J=1.5Hz), 7.57 (dd, 1H, J=8.4, 1.9Hz), 7.17 (d,1H,J=8.2Hz), 6.61-6.53(m,2H), 2.18 (s,3H);
13C NMR (100 MHz; DMSO): δ169.87, 167.60, 165.12, 150.17, 150.05, 139.83, 138.49, 136.07, 135.31, 135.20, 135.07, 125.60, 109.32, 105.09, 104.87, 99,72, 99.46, 89.43, 17.52;
19F NMR (376 MHz; DMSO): δ-104.00 내지 -104.07 (m);
IR (KBr) 1670 (C=O 스트레치) cm-1;
MS (CI) M+1=372.
C14H11FINO2에 대한 분석 계산치:
C, 45.31; H, 2.99; N 3.77.
실측치: C, 45.21; H 2.77; N, 3.64.
실시예 2-30
실시예 1의 일반적인 방법에 따라서, 화학식 (Ⅰ)의 하기 벤조산 및 이의 염을 제조했다.
실시예 No. 화합물 MP℃
2 3,4,5-트리플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아 206-210
미노)-벤조산
3 3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노) 240.5-244.5
-벤조산
4 5-브로모-3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸- 259.5-262
페닐아미노)-벤조산
5 5-클로로-2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)- 255-260
벤조산
6 5-클로로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)- 234-238
벤조산
7 나트륨 5-클로로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아 310-320 DEC
미노)-벤조에이트
8 5-브로모-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)- 239.5-240
벤조산
9 2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-5-니트로- 289-293
벤조산
10 4-플루오로-2-(3-플루오로-4-요오도-2-메틸- 233-235
페닐아미노)-벤조산
11 2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-5-니트로- 264-267
벤조산
12 2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-5-니트 256-258
로-벤조산
13 2-(4-브로모-2-메틸-페닐아미노)-4-플루오로 218.5-220
-벤조산
14 2-(2-브로모-4-요오도-페닐아미노)-5-니트로 285-288 DEC
-벤조산
15 2-(4-브로모-2-메틸-페닐아미노)-3,4-디플루 230-234
오로-벤조산
16 3-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노) 218-221
-벤조산
17 3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메톡시-페닐 230-233
아미노)-벤조산
18 4-클로로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)- 245-255 DEC
벤조산
19 2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤조산 218-223
20 5-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)- 243-46
벤조산
21 5-요오도-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤조산 241-245
22 2,3,5-트리플루오로-4-(4-요오도-2-메틸-페닐아미 218-222
노)-벤조산
23 4-플루오로-2-(3-클로로-4-요오도-2-메틸-페닐아미 248-252.5
노)-벤조산
24 2-(4-요오도-페닐아미노)-5-메톡시-벤조산 208-211
25 3-클로로-2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-벤조산 232-233
26 2-플루오로-6-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤조산 179-182
27 4-플루오로-2-(2,3-디메틸-4-요오도-2-메틸-페닐아미 258-261
노)벤조산
28 5-메틸-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤조산 209.5-211
29 2-클로로-6-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤조산 171-175
30 2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-4-니트로-벤조산 251-263
실시예 31
5-클로로-N-(2-히드록시에틸)-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드
5mL의 1:1 (v/v) 테트라히드로푸란-디클로로메탄 용액 중의 0.1020g (0.2632mmol)의 5-클로로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤조산, 0.1mL (1.7mmol)의 에탄올아민, 및 0.05mL (0.29mmol)의 디이소프로필에틸아민을 포함하는 교반되는 용액에 0.15g (0.29mmol)의 고체 PyBOP 분말을 직접 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤동안 교반했다. 용매를 진공에서 제거했다. 조 잔류물을 에테르 (50mL) 및 10% 수성 염산 (50mL) 사이에서 분배시켰다. 유기 상을 10% 수성 수산화 나트륨 (50mL)으로 세척하고, 건조 (MgSO4)하고 진공하에서 농축하여 황갈색 오일을 수득하고 이를 헥산-에테르로부터 결정화하여 0.0831g (73%)의 녹황색 분말을 수득했다; mp 120-121℃;
1H NMR (400 MHz; CDCl3): δ9.11 (s,1H), 7.56 (d,1H,J=1.4Hz), 7.46-7.41(m, 2H), 7.20 (dd, 1H, J=8.9, 2.4Hz), 7.00 (t,2H,J=9.6Hz), 6.55 (br t,1H), 3.86 (t,2H, J=5.0Hz), 3.61 (dd, 2H, J=10.1, 5.5Hz), 2.23 (s, 3H), 1.56 (br s, 1H);
IR (KBr) 3297 (O-H 스트레치), 1627 (C=O 스트레치)cm-1;
MS (CI) M+1=431.
C16H16ClIN2O2에 대한 분석 계산치:
C, 44.62; H, 3.74; N 6.50.
실측치: C, 44.63; H, 3.67; N, 6.30.
실시예 32-48
실시예 31의 일반적인 방법에 따라서, 상응하는 벤조산과 상응하는 아민을 반응시켜서 하기의 벤즈아미드를 제조했다.
실시예 No. 화합물 MP℃
32 4-메톡시-N-(4-메톡시-페닐)-3-니트로-벤즈아미드 153.5-156
33 4-플루오로-2-(4-요오도-메틸)-페닐아미노)-벤즈아 158
미드
34 4-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-메 102.5-104.5
틸-벤즈아미드
35 N-에틸-4-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노) 90-91
-벤즈아미드
36 4-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N,N- 오일
디메틸-벤즈아미드
37 4-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N- 285-288 DEC
(1H-테트라졸-5-일)-벤즈아미드
38 5-브로모-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈 180-182
아미드
39 5-클로로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N,N- 137-138
디메틸-벤즈아미드
40 [5-클로로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤조일 170-173
아미노]-아세트산
41 4-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N- 69-71
프로필-벤즈아미드
42 5-브로모-N-(2-히드록시-에틸)-2-(4-요오도-2-메틸- 132-133.4
페닐아미노)-벤즈아미드
43 N,N-디에틸-4-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아 오일
미노)-벤즈아미드
44 4-플루오로-N-{3-[4-(2-히드록시-에틸)-피페라진 122-124
-1-일]-프로필}-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)
-벤즈아미드
45 N,N-디에틸-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-5- 91-93
니트로-벤즈아미드
46 N-부틸-4-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)- 97-99
벤즈아미드
47 5-클로로-N,N-디에틸-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노) 118-120
-벤즈아미드
48 5-브로모-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N,N- 142.5-144
디메틸-벤즈아미드
실시예 49
4-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤질 알콜
4-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤조산 (0.50g, 1.35mmol)을 테트라히드로푸란 용액 중의 냉 1.0M 보레인-테트라히드로푸란 복합물 6mL (6mmol) 에 용해시켰다. 반응 혼합물을 질소 대기하에서 실온에서 하룻밤 교반시켰다. 반응을 80mL의 메탄올로 종결시켰다. 진공 농축으로 투명한 황갈색 오일을 수득하고 이를 MPLC에 의해 정제하였다. 디클로로메탄으로 용출하여 0.4285g (89%)의 백색 고체를 수득했다; mp 99-100.5℃;
1H NMR (400 MHz; DMSO): δ7.57 (d,1H,J=1.7Hz), 7.45 (dd,1H,J=8.4, 1.9Hz), 7.39 (s, 1H), 7.29 (t, 1H, J=7.5Hz), 6.89 (d,1H,J=8.4Hz), 6.67-6.60 (m,1H), 5.47 (t,1H,J=5.5Hz), 4.49 (d,2H,5.1Hz),2.14 (s,3H);
IR (KBr) 3372 (O-H 스트레치) cm-1;
MS (CI) M+1=358.
C14H13FINO에 대한 분석 계산치:
C, 47.08; H, 3.67; N 3.92.
실측치: C, 47.17; H 3.75; N, 3.72.
실시예 50-52
실시예 49의 일반적인 방법에 따라서, 하기 벤질 알콜을 제조했다.
실시예 No. 화합물 MP℃
50 [5-클로로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-페닐]- 82-85
메탄올
51 [2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-5-니트로-페닐]- 126.5-128.5
메탄올
52 [5-브로모-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-페닐]- 60.5-63.5
메탄올
화학식 (Ⅰ)의 본 발명의 몇몇 화합물을 조합 합성 기술을 사용하여 제조했다. 일반적인 방법은 하기와 같다:
금속 블록 (block) 중의 0.8-mL 오토샘플러 바이알 (autosampler vial)에 DMF 중 산의 0.5M 용액 40μL및 40μL의 시약 아민 (허니그의 염기 중 2M 용액 및DMF 중 아민 중 1M)을 첨가했다. PyBrop의 0.5M 용액을 신선하게 제조하고 50μL를 오토샘플러 바이알에 첨가했다. 24시간 동안 반응시켰다.
반응 혼합물을 2-드램 (dram) 바이알에 이동하고 2mL의 에틸 아세테이트로 희석했다. 유기 층을 3mL의 증류수로 세척하고 수 층을 다시 2mL의 아세테이트로 세척했다. 합한 유기 층을 개방 연기 후드 중에서 건조도까지 증발시켰다.
잔류물을 2mL의 수 중 50% 아세토니트릴에 취하고 세미-prep 역상 컬럼에 주입했다 (10mm x 25cm, 5μM 구형 실리카, C-18로 유도된 기공 크기 115A, 샘플은 선형 램프에 의해 4.7mL/분으로 100% 아세토니트릴로 8.5분간 용출되었다. 100% 아세토니트릴로의 용출은 8분간 계속되었다.). 분획을 214nM에서 모니터링하여 수집했다. 잔류물을 클로로포름에 용해시키고 예비칭량한 바이알로 이동시키고, 증발시킨 다음, 다시 칭량하여 수득량을 결정했다.
실시예 53-206
화학식 Ⅰ의 하기 화합물을 조합한 방법에 의해 제조했다:
실시예 No. 화합물 MS M-H
53 5-브로모-3,4-디플루오로-N-(2-히드록시-에틸)- 510
2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드
54 N-(2,3-디히드록시-프로필)-3,4-디플루오로-2-(4- 462
요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드
55 5-브로모-3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐 577
아미노)-N-(2-피페리딘-1-일-에틸)-벤즈아미드
56 3,4-디플루오로-N-(2-히드록시-에틸)-2-(4-요오도- 432
2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드
57 N-(2,3-디히드록시-프로필)-4-플루오로-2-(4-요오도 444
-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드
58 3,4-디플루오로-N-(3-히드록시-프로필)-2-(4-요오도 446
-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드
59 5-브로모-3,4-디플루오로-2-(4-요요도-2-메틸-페닐아 564
미노)-N-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-벤즈아미드
60 5-브로모-3,4,-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아 571
미노)-N-(2-피리딘-4-일-에틸)-벤즈아미드
61 4-플루오로-N-(2-히드록시-에틸)-2-(4-요오도-2-메틸- 414
페닐아미노)-벤즈아미드
62 5-브로모-N-(3-디메틸아미노-프로필)-3,4,-디플루오로 551
-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드
63 5-브로모-3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미 580
노)-N-(2-모르폴린-4-일-에틸)-벤즈아미드
64 3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N- 501
(2-모르폴린-4-일-에틸)-벤즈아미드
65 3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N- 485
(2-피롤리딘-1-일)-벤즈아미드
66 3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N- 493
(2-피리딘-4-일-에틸)-벤즈아미드
67 N-(3-디메틸아미노-프로필)-3,4-디플루오로-2-(4- 473
요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드
68 N-벤질-4-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)- 460
벤즈아미드
69 2-(4-브로모-2-메틸-페닐아미노)-3,4-디플루오로-N- 384
(2-히드록시-에틸)-벤즈아미드
70 4-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(2- 483
모르폴린-4-일-에틸)-벤즈아미드
71 4-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(3- 495
피페리딘-1-일-프로필)-벤즈아미드
72 3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N- 513
(3-피페리딘-1-일-프로필)-벤즈아미드
73 4-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(2-티 480
오펜-2-일-에틸)-벤즈아미드
74 4-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(2-피 467
롤리딘-1-일-에틸)-벤즈아미드
75 2-(4-브로모-2-메틸-페닐아미노)-3,4-디플루오로-N-(2 453
-모르폴린-4-일-에틸)-벤즈아미드
76 5-브로모-3,4,-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아 557
미노)-N-피리딘-4-일메틸-벤즈아미드
77 3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N- 479
피리딘-4-일메틸-벤즈아미드
78 2-(4-브로모-2-메틸-페닐아미노)-N-(3-디메틸아미노- 425
프로필)-3,4-디플루오로-벤즈아미드
79 4-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N- 461
피리딘-4-일메틸-벤즈아미드
80 4-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(2- 475
피리딘-4-일-에틸)-벤즈아미드
81 2-(4-브로모-2-메틸-페닐아미노)-3,4-디플루오로-N- 445
(2-피리딘-4-일-에틸)-벤즈아미드
82 2-(4-브로모-2-메틸-페닐아미노)-3,4-디플루오로-N- 400
(3-히드록시-프로필)-벤즈아미드
83 2-(4-브로모-2-메틸-페닐아미노)-3,4-디플루오로-N- 437
(2-피롤리딘-1-일-에틸)-벤즈아미드
84 4-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-페네틸 474
-벤즈아미드
85 2-(4-브로모-2-메틸-페닐아미노)-3,4-디플루오로-N- 450
(2-티오펜-2-일-에틸)-벤즈아미드
86 2-(4-브로모-2-메틸-페닐아미노)-3,4,-디플루오로-N- 431
피리딘-4-일메틸-벤즈아미드
87 2-(4-브로모-2-메틸-페닐아미노)-3,4-디플루오로-N- 444
페네틸-벤즈아미드
88 2-(4-브로모-2-메틸-페닐아미노)-3,4-디플루오로-N- 451
(2-피페리딘-1-일-에틸)-벤즈아미드
89 5-클로로-N-{3-[4-(2-히드록시-에틸)-피페라진-1-일]- 557*
프로필}-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드
90 5-플루오로-N-{3-[4-(2-히드록시-에틸)-피페라진-1-일]- 541*
프로필}-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드
91 2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-5-니트로-N-피리딘-4- 487
일 메틸-벤즈아미드
92 5-브로모-N-{3-[4-(2-히드록시-에틸)-피페라진-1-일]- 601*
프로필}-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드
93 5-클로로-N-(2-디에틸아미노-에틸)-2-(4-요오도-2-메틸- 486*
페닐아미노)-벤즈아미드
94 5-클로로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(2-피페리딘 497*
-1-일-에틸)-벤즈아미드
95 (3-히드록시-피롤리딘-1-일)-[2-(4-요오도-2-메틸-페닐 466
아미노)-5-니트로-페닐]-메타논
96 5-클로로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(2-피롤리 484*
딘-1-일-에틸)-벤즈아미드
97 5-브로모-N-(2-디에틸아미노-에틸)-2-(4-요오도-2-메틸 530*
페닐아미노)-벤즈아미드
98 N-{2-[비스-(2-히드록시-에틸)-아미노]-에틸}-5-클로로- 518*
2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드
99 N-{2-[비스-(2-히드록시-에틸)-아미노]-에틸}-5-브로모- 562*
2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드
100 [5-브로모-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-페닐]-(3- 499
히드록시-피롤리딘-1-일)-메타논
101 2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-5-니트로-벤조산 501
페네틸 에스테르
102 N-{3-[4-(2-히드록시-에틸)-피페라진-1-일]-프로필} 568*
-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드
103 [5-클로로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-페닐]- 455
(3-히드록시-피롤리딘-1-일)-메타논
104 5-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N- 460
피리딘-4-일메틸-벤즈아미드
105 5-브로모-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(2- 528*
피롤리딘-1-일-에틸)-벤즈아미드
106 5-브로모-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(2- 542*
피페리딘-1-일-에틸)-벤즈아미드
107 5-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N- 468*
(2-피롤리딘-1-일-에틸)-벤즈아미드
108 5-클로로-N-(3-디메틸아미노-프로필)-2-(4-요오도 472*
-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드
109 N-{2-[비스-(2-히드록시-에틸)-아미노]-에틸}-5-플루 502*
오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드
110 5-클로로-N-(3-히드록시-프로필)-2-(4-요오도-2-메틸 445*
-페닐아미노)-벤즈아미드
111 5-클로로-N-(3-디에틸아미노-2-히드록시-프로필)-2- 516*
(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드
112 5-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(2-피 482*
페리딘-1-일-에틸)-벤즈아미드
113 5-브로모-N-(3-히드록시-프로필)-2-(4-요오도-2-메틸 489*
-페닐아미노)-벤즈아미드
114 5-브로모-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(3-피페 556*
리딘-1-일-프로필)-벤즈아미드
115 N-{2-[비스-(2-히드록시-에틸)-아미노]-에틸}-2-(4- 529*
요오도-2-메틸-페닐아미노)-5-니트로-벤즈아미드
116 5-클로로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(2- 500*
모르폴린-4-일-에틸)-벤즈아미드
117 5-클로로-N-(3-디에틸아미노-프로필)-2-(4-요오도 500*
-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드
118 5-클로로-N-(2-디이소프로필아미노-에틸) 514*
-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드
119 5-클로로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(3- 512*
피페리딘-1-일-프로필)-벤즈아미드
120 2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-5-니트로-N-(2- 509*
피페리딘-1-일-에틸)-벤즈아미드
121 5-브로모-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(2- 544*
피페라진-1-일-에틸)-벤즈아미드
122 N-(2-디에틸아미노-에틸)-5-플루오로-2-(4-요오도 470*
-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드
123 5-브로모-N-(3-디메틸아미노-프로필)-2-(4-요오도 516*
-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드
124 N-(3-히드록시-프로필)-2-(4-요오도-2-메틸-페닐 456*
미노)-5-니트로-벤즈아미드
125 5-플루오로-N-(3-히드록시-프로필)-2-(4-요오도- 429*
2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드
126 N-(3-디에틸아미노-프로필)-5-플루오로-2-(4-요오도 484*
2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드
127 N-(3-디에틸아미노-프로필)-2-(4-요오도-2-메틸- 511*
페닐아미노)-5-니트로-벤즈아미드
128 5-브로모-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N- 544*
(2-모르폴린-4-일-에틸)-벤즈아미드
129 2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-5-니트로-N- 523*
(3-피페리딘-1-일-프로필)-벤즈아미드
130 [5-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)- 439
페닐]-(3-히드록시-피롤리딘-1-일)-메타논
131 5-브로모-N-(2-디이소프로필아미노-에틸)-2-(4- 558*
요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드
132 5-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N- 484*
(2-모르폴린-4-일-에틸)-벤즈아미드
133 5-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N- 496*
(3-피페리딘-1-일-프로필)-벤즈아미드
134 [5-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)- 482
페닐]-[4-(2-히드록시-에틸)-피페라진-]-
135 N-(3-디에틸아미노-2-히드록시-프로필)-5-플루오로 500*
-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드
136 [5-클로로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)- 443
벤조일아미노]-아세트산
137 2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-5-니트로-N- 495*
(2-피롤리딘-1-일-에틸)-벤즈아미드
138 N-(3-디메틸아미노-프로필)-2-(4-요오도-2-메틸- 483*
페닐아미노)-5-니트로-벤즈아미드
139 N-(2-디이소프로필아미노-에틸)-5-플루오로-2-(4- 498*
요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드
140 5-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-티오 490
벤조산 S-페네틸 에스테르
141 5-클로로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-티오 506
벤조산 S-페네틸 에스테르
142 5-브로모-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-티오 536
벤조산 S-벤질 에스테르
143 2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-5-니트로-티오 503
벤조산 S-벤질 에스테르
144 5-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-티오 476
벤조산 S-벤질 에스테르
145 5-클로로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-티오 492
벤조산 S-벤질 에스테르
146 N-시클로프로필-5-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸- 409
페닐아미노)-벤즈아미드
147 5-클로로-N-(2-히드록시-에틸)-2-(4-요오도-2- 429
메틸-페닐아미노)-벤즈아미드
148 5-플루오로-N-(2-히드록시-에틸)-2-(4-요오도- 413
2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드
149 N-벤질옥시-5-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐 475
아미노)-벤즈아미드
150 N-벤질옥시-5-브로모-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아 593*
미노)-벤즈아미드
151 2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-5-니트로-N-(4- 567
술파모일-벤질)-벤즈아미드
152 5-브로모-N-(2-히드록시-에틸)-2-(4-요오도-2-메 473
틸-페닐아미노)-벤즈아미드
153 N-(2-히드록시-에틸)-5-요오도-2-(4-요오도-2-메 521
틸-페닐아미노)-벤즈아미드
154 N-(2-히드록시-에틸)-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미 440
노)-5-니트로-벤즈아미드
155 2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-메틸-5-니트로- 486
N-페닐-벤즈아미드
156 5-클로로-N-시클로프로필-2-(4-요오도-2-메틸-페닐 425
아미노)-벤즈아미드
157 5-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-메틸 459
-N-페닐-벤즈아미드
158 N-알릴-5-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)- 409
벤즈아미드
159 N-벤질옥시-5-요오도-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노) 583
-벤즈아미드
160 5-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(4-술파 538
모일-벤질)-벤즈아미드
161 N-알릴-5-클로로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)- 425
벤즈아미드
162 N-시클로프로필-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-5- 436
니트로-벤즈아미드
163 5-브로모-N-시클로프로필-2-(4-요오도-2-메틸-페닐 469
아미노)-벤즈아미드
164 5-클로로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-메틸- 475
N-페닐-벤즈아미드
165 5-요오도-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(4- 646
술파모일-벤질)-벤즈아미드
166 5-브로모-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(4- 598
술파모일-벤질)-벤즈아미드
167 N-알릴-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-5-니트로- 436
벤즈아미드
168 2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-5-니트로-N-(4- 565
술파모일-벤질)-벤즈아미드
169 N-알릴-5-브로모-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)- 469
벤즈아미드
170 5-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(3- 473
메틸-벤질)-벤즈아미드
171 N-시클로프로필-5-요오도-2-(4-요오도-2-메틸-페닐 517
아미노)-벤즈아미드
172 5-브로모-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-메틸- 519
N-페닐-벤즈아미드
173 N-벤질옥시-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-5-니트로 502
-벤즈아미드
174 N-시클로헥실-5-요오도-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노) 559
-벤즈아미드
175 N-알릴-5-요오도-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)- 517
벤즈아미드
176 5-요오도-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(3-메틸 581
-벤질)-벤즈아미드
177 2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(3-메틸-벤질)-5- 500
니트로-벤즈아미드
178 5-요오도-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-메틸-N- 567
페닐-벤즈아미드
179 N-시클로헥실-5-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미 451
노)-벤즈아미드
180 5-클로로-N-시클로헥실-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미 467
노)-벤즈아미드
181 5-브로모-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(3-메틸- 533
벤질)-벤즈아미드
182 5-브로모-N-시클로헥실-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미 511
노)-벤즈아미드
183 5-클로로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(3-메틸 489
-벤질)-벤즈아미드
184 N-시클로헥실-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-5-니트 478
로-벤즈아미드
185 N-벤질옥시-5-브로모-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)- 538
벤즈아미드
186 N-벤질옥시-5-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미 477
노)-벤즈아미드
187 5-클로로-N-(2-히드록시-에틸)-2-(4-요오도-2-메틸- 431
페닐아미노)-벤즈아미드
188 5-브로모-N-(2-히드록시-에틸)-2-(4-요오도-2-메틸- 475
페닐아미노)-벤즈아미드
189 2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-메틸-5-니트로- 488
N-페닐-벤즈아미드
190 5-클로로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-메틸- 477
N-페닐-벤즈아미드
191 N-(2-히드록시-에틸)-5-요오도-2-(4-요오도-2-메틸- 523
-페닐아미노)-벤즈아미드
192 5-클로로-N-시클로프로필-2-(4-요오도-2-메틸-페닐 425
아미노)-벤즈아미드
193 N-알릴-5-클로로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)- 427
벤즈아미드
194 5-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-메틸 461
-N-페닐-벤즈아미드
195 N-(2-히드록시-에틸)-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)- 442
5-니트로-벤즈아미드
196 5-플루오로-N-(2-히드록시-에틸)-2-(4-요오도-2-메틸- 415
페닐아미노)-벤즈아미드
197 5-브로모-N-시클로프로필-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미 472
노)-벤즈아미드
198 N-시클로프로필-5-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아 411
미노)-벤즈아미드
199 5-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(4-술파 540
모일-벤질)-벤즈아미드
200 N-시클로프로필-2-(4-요요도-2-메틸-페닐아미노)-5- 438
니트로-벤즈아미드
201 N-알릴-5-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)- 411
벤즈아미드
202 N-벤질옥시-5-요오도-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노) 585
-벤즈아미드
203 N-알릴-5-브로모-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)- 472
벤즈아미드
204 5-브로모-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(4-술 601
파모일-벤질)-벤즈아미드
205 5-브로모-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-메틸 522
-N-페닐-벤즈아미드
206 N-알릴-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-5-니트로 438
-벤즈아미드
*M+H
실시예 207
[4-클로로-2-(1H-테트라졸-5-일)-(4-요오도-2-메틸-페닐)-아민의 제조
단계 a: 5-클로로-2-플루오로-벤즈알데히드의 제조
THF (180mL) 중의 1-클로로-4-플루오로벤젠 (13.06g, 0.1mol)의 용액에, -78℃에서, LDA (THF 중의 2M 용액, 50mL, 0.1mol)를 적가했다. -78℃에서 1.5시간 동안 교반한 후에, DMF (8mL)를 반응 혼합물에 첨가하고 하룻밤 동안 실온으로 온도를 상승시켰다. 반응 혼합물을 물 및 Et2O사이에서 분배했다. Et2O 층을 건조 (MgSO4)시키고 용매를 진공에서 제거하여 14.95g (94%)의 수득량으로 조 알데히드를 수득했다:1H NMR (CDCl3): δ, 10.3 (s,-C(=O)H).
단계 b: 5-클로로-2-플루오로-벤즈알데히드 옥심의 제조
EtOH (100mL) 중의 5-클로로-2-플루오로-벤즈알데히드 (10g, 0.0631mol), 히드록실아민 히드로클로라이드 (6.57g, 0.0946mol) 및 피리딘 (8.3mL, 0.1010mol)의 용액을 75℃ (오일 욕 온도)에서 1시간 동안 가열하고 용매를 진공하에서 제거하여 오일을 수득했다. 오일을 물 및 CH2Cl2사이에서 분배했다. CH2Cl2층을 건조(MgSO4) 하고 용매를 진공하에서 제거하여 고체로서 조 알독심을 수득했다. 고체를 실리카 상의 중간 압력 액체 크로마토그래피에 의해 정제하였다. CH2Cl2로 용출하여 4.87g (28%)의 알독심을 백색 고체로서 수득했다: mp 95-97℃;
C7H5NOFCL에 대한 분석 계산치:
C,48.44; H,2.90; N,8.07.
실측치: C,48.55; H,2.69, N,7.90
단계 c: 5-클로로-2-플루오로-벤조니트릴의 제조
아세트산 무수물 (150mL) 중의 5-클로로-2-플루오로-벤즈알데히드 옥심 (3.15g, 0.0182mol)의 용액을 16시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 포화 NaHCO3수용액 (200mL)으로 부었다. 혼합물을 Et2O로 추출했다. Et2O 층을 건조 (K2CO3)시키고 용액을 게거하여 생성물을 오일상 고체로서 수득했다. 생성물을 더 이상의 정제를 하지 않고 다음 단계에 사용했다.
단계 d: 5-(5-클로로-2-플루오로-페닐)-1H-테트라졸의 제조
5-클로로-2-플루오로-벤조니트릴 (2.84g, 0.01823mol), 부탄올 (15mL), 나트륨 아지드 (1.543g, 0.0237mol), 아세트산 (1.36mL, 0.0237mol)의 혼합물을 24시간동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 추가의 1.543g의 나트륨 아지드를 첨가하고, 반응 혼합물을 추가의 24시간 동안 환류시켰다. 실온으로 냉각한 후에, Et2O (100mL) 및 10% 수성 NaOH (200mL)를 차례로 첨가했다. 혼합물을 강하게 교반시켰다. 수성 층을 분리하고, 얼음-메탄올 욕 (-15℃)으로 냉각시키고 conc. HCl로 pH 1로 산성화했다. 회색 고체가 침전되었다. 고체를 50℃에서 진공 건조시켜서 1.76g (49%)의 5-(5-클로로-2-플루오로-페닐)-1H-테트라졸을 수득했다: mp 110℃에서 부분 용융, 124℃에서 완전 용융;
1H (400Mz, CDCl3): δ8.19-8.08 (m,1H), 7.77-7.71 (m,1H), 7.61-7.52 (m,1H);13C (100Mz, CDCl3): δ159.00, 156.49, 140.88, 133.02, 132.93, 130.73, 129.23, 129.21, 129.08, 126.05, 118.96, 118.73, 114.50;
MS (CI) M+1=199 (100), M=198 (6).
단계 e: [4-클로로-2-(1H-테트라졸-5-일)-(4-요오도-2-메틸-페닐)-아민의 제조
THF (25mL) 중의 2-메틸-4-요오도아닐린 (3.52g, 0.0151mol)의 용액에, -78℃에서 LDA (THF중의 2몰 용액, 11.33mL, 0.02267mol)를 적가했다. 0.5시간 동안 교반한 후에, THF (15mL) 중의 1-(테트라졸-5-일)-2-플루오로-5-클로로벤젠 (1.5g, 0.00756mol)의 용액을 적가했다. 반응 혼합물을 16시간 동안 교반하여 실온으로 온도를 상승시켰다. 반응 혼합물을 conc. NH4Cl 수용액으로 반응을 종료시키고 CH2Cl2로 추출했다. 유기 층을 건조 (MgSO4)하고 용매를 제거하여 조 생성물을 오일로서 수득했다. 오일을 CH2Cl2->CH2Cl2: MeOH (9.7:0.3) 하여 1.5g (48%)의 목적 생성물을 수득했다:
mp 205-208℃;1H (400Mz, DMSO): δ9.13 (s,1H), 8.00-7.99 (s,1H), 7.69 (s,1H), 7.55-7.52 (m,1H), 7.43-7.40 (m,1H), 7.12-7.05 (m,1H), 2.24 (s,3H);13C (100Mz, CDCl3): δ141.87, 139.28, 138.88, 135.47, 133.71, 131.65, 128.15, 123.69, 121.94, 116.68, 87.79, 17.22; MS (CI) M+2=413 (44), M+1=412 (85), M=411 (100).
C14H11N5ClI·0.5H2O에 대한 분석 계산치:
C, 39.97; H, 2.87; N, 16.65
실측치: C, 38.87, H, 2.77; N, 16.47.
하기의 테트라졸 치환 페닐아민을 실시예 207의 일반적인 방법에 따라서 제조했다.
실시예 208
(4-요오도-2-메틸-페닐)-[2-(1H-테트라졸-5-일)-페닐]아민, mp 231℃ (dec)
실시예 209
[4-니트로-2-(1H-테트라졸-5-일)-(4-요오도-2-메틸-페닐)-아민, mp 205-208℃
화학식 Ⅱ의 4-브로모 및 4-요오도 페닐아미노 벤즈히드록삼 산 유도체를 상업적으로 구입 가능한 출발 물질로부터 유기 화학의 숙련인에게 공지되어 있는 합성 방법을 이용하여 제조할 수 있다. 전형적인 합성은 4-브로모 또는 4-요오도 아닐린을 2-위치에 이탈기를 갖는 벤조산과 반응시켜서 페닐아미노 벤조 산을 수득한다음, 벤조산 페닐아미노 유도체를 히드록실아민 유도체와 반응시킴으로서 수행된다 (반응식 3).
상기 반응식에서, L은 이탈기, 예를 들면 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도와 같은 할로, 또는 디에틸포스페이트, 트리메틸실릴옥시, p-니트로페녹시, 또는 페닐술포녹시와 같은 활성화 히드록시기이다.
아닐린 및 벤조산 유도체의 반응은 일반적으로 벤조산을 동몰량 또는 과량의아닐린과 비반응성 유기 용매, 예컨대 테트라히드로푸란, 또는 톨루엔 중에서, 염기, 예컨대 리튬 디이소프로필아미드, n-부틸 리튬, 나트륨 히드라이드, 및 나트륨 아미드의 존재하에 혼합함으로써 수행된다. 반응은 일반적으로 -78℃ 내지 약 25℃ 의 온도에서 수행되며, 통상적으로 약 2 시간 내지 약 4일이내에 완성된다. 생성물은 용매를, 예를 들면 감압 증발에 의해 제거함으로써 분리될 수 있으며, 원한다면, 크로마토그래피, 결정화, 또는 증류와 같은 표준 방법에 의해 더 정제될 수 있다.
페닐아미노 벤조산은 다음에는 히드록실아민 유도체 HNR6aOR7a와 펩티드 커플링제의 존재하에 반응된다. 사용될 수 있는 히드록실아민 유도체는 메톡실아민, N-에틸-이소프로폭시 아민, 및 테트라히드로-옥사진을 포함한다. 전형적인 커플링 제는 2-에톡시-1-에톡시카르보닐-1,2-디히드로퀴놀린 (EEDQ), 1,3-디시클로헥실카르보디이미드 (DCC), 브로모-트리스(피롤리디노)-포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (PyBrOP) 및 (벤조트리아졸릴옥시)트리피롤리디노 포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (PyBOP)를 포함한다. 페닐아미노 벤조산 및 히드록실아미노 유도체는 통상적으로 대략 동몰량으로 비반응성 유기 용매, 예컨대 디클로로메탄, 테트라히드로푸란, 클로로포름, 또는 크실렌 중에서 혼합되고 동몰량의 커플링제가 첨가된다. 트리에틸아민 또는 디이소프로필에틸아민과 같은 염기는 원한다면 첨가되어 산 스캐빈져로서 작용할 수 있다. 커플링 반응은 일반적으로 약 10 분 내지 약 2 시간 후에 완결되고, 생성물은 반응 용매를, 예를 들면 감압 증발에 의해 제거함으로써 용이하게 분리되고 생성물은 크로마토그래피 또는 아세톤, 디에틸 에테르, 또는 에탄올과 같은 용매로부터의 결정화에 의해 정제된다.
본 발명의 화합물을 제조하기 위한 대안의 방법은 먼저 벤조산을 히드록삼 산 유도체로 전환시킨다음, 히드록삼산 유도체를 아닐린과 반응시키는 것을 포함한다. 합성 순서를 반응식 4에 도시한다.
상기 반응식에서, L은 이탈기이다. 반응식 4의 두 단계에 대한 일반적인 반응 조건은 반응식 3에 대하여 상기한 바와 동일한다.
본 발명의 화합물을 제조하기 위한 또 하나의 방법은 페닐아미노 벤즈히드록삼 산을 에스테르 형성기와 반응식 5에 도시하는 바와 같이 반응시키는 것을 포함한다.
상기 반응식에서, L은 이탈기, 예컨대 할로이고, 염기는 트리에틸아민 또는 디이소프로필아민아디.
화학식 (Π)의 화합물의 합성은 하기 실시예에서 보다 상세하게 기술된다.
실시예 1a
4-플루오로-N-히드록시-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드
(a) 4-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤조산의 제조
5mL의 테트라히드로푸란 중에 3.16g (0.0133mol)의 2-아미노-5-요오도톨루엔을 함유하는 교반되는 용액에 -78℃에서 테트라히드로푸란/헵탄/에틸벤젠 (알드리치) 용액 중의 2.0M 리튬 디이소프로필아미드 10mL (0.020mol)를 첨가했다. 생성 녹색 현탁액을 15분간 강하게 교반시키고, 그 후에 10mL의 테트라히드로푸란 중의 1.00g (0.00632mol)의 2,4-디플루오로벤조산의 용액을 첨가했다. 반응 온도를 천천히 실온으로 상승시키고, 그 온도에서 혼합물을 2일간 교반하였다. 용매를 감압 증발시켜서 반응 혼합물을 농축시켰다. 수성 HCl (10%)을 농축물에 첨가하고, 용액을 디클로로메탄으로 추출했다. 유기 상을 건조 (MgSO4)시킨 다음 증기욕 상에서 농축하여 체적을 줄이고 (10mL) 실온으로 냉각했다. 형성된 회백색 섬유를 진공 여과에 의해 수집하고, 헥산으로 세정하고, 진공-오븐 (76℃; ca. 10 mmHg)에서 건조하여 1.10g (47%)의 목적 물질을 수득했다; mp 224-229.5℃;
1H NMR (400 MHz, DMSO): δ9.72(s,1H), 7.97(dd,1H,J=7.0,8.7Hz), 7.70(d,1H,J=1.5Hz), 7.57(dd,1H,J=8.4,1.9Hz), 7.17(d,1H,J=8.2Hz), 6.61-6.53 (m,2H), 2.18(s,3H);
13C NMR (100MHz, DMSO):δ169.87, 166.36(d,JC-F=249.4Hz), 150.11(d,JC-F=11.4Hz), 139.83, 138.49, 136.07, 135.26 (d,JC-F=11.5Hz), 135.07, 125.60, 109.32, 104.98 (d,JC-F=21.1Hz), 99.54 (d,JC-F=26.0Hz), 89.43, 17.52;
19F NMR (376MHz,DMSO): δ-104.00 내지 -104.07 (m);
IR (KBr) 1670(C=O 스트레치)cm-1;
MS (CI) M+1=372.
C14H11FINO2에 대한 분석 계산치:
C,45.31; H,2.99; N,3.77.
실측치:C,45.21;H,2.77;N,3.64.
(b) 4-플루오로-N-히드록시-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드의 제조
31mL의 동체적의 테트라히드로푸란-디클로로메탄 용액 중의 4-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤조산 (0.6495g, 0.001750mol), O-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-히드록실아민 (0.2590g, 0.002211mol), 및 디이소프로필에틸아민 (0.40mL, 0.0023mol)의 교반되는 용액에 1.18g (0.00227mol)의 고체 PyBOP ([벤조트리아졸릴졸릴]트리피롤리디노 포스포늄 헥사플루오로포스페이트, 어드밴스드 켐 텍 (Advanced Chem Tech))를 직접 첨가했다. 반응 혼합물을 30 분간 교반한 후에 진공 농축시켰다. 갈색 오일을 10% 수성 염산으로 처리했다. 현탁액을 에테르로 추출했다. 유기 추출물을 10% 수산화 나트륨으로 세척한 다음, 10% 염산으로 더 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고 진공 농축하여 1.0g의 연갈색 기포를 수득했다. 이 중간체를 25mL의 에탄올성 염화 수소에 용해시키고, 용액을 실온에서 15분간 방치했다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시켜서 갈색 오일을 수득하고 이를 플래쉬 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 구배 용출 (100% 디클로로메탄에서 0.6% 디클로로메탄 중 메탄올까지)하여 0.2284g의 연갈색 점성질 오일을 수득했다. 펜탄-헥산으로 스크래칭하고 고 진공하에서 건조하여 0.1541g (23%)의 회백색 기포를 수득했다;mp 61-75℃;
1H NMR (400MHz, DMSO): δ11.34 (s,1H), 9.68 (s,1H), 9.18 (s,1H), 7.65 (d,1H,J=1.5Hz), 7.58 (dd,1H,J=8.7,6.8Hz), 7.52 (dd,1H,J=8.4,1.9Hz), 7.15 (d,1H,J=8.4Hz), 6.74 (dd,1H,J=11.8,2.4Hz), 6.62 (ddd,1H,J=8.4,8.4,2.7Hz), 2.18 (s,3H);
13C NMR (100MHz,DMSO): δ165.91, 164.36 (d,JC-F=247.1Hz), 146.78, 139.18, 138.77, 132.64, 130.60 (d,JC-F=11.5Hz), 122.23, 112.52, 104.72 (d,J=22.1Hz), 100.45 (d,JC-F=25.2Hz), 86.77, 17.03;
19F NMR (376MHz,DMSO): δ-107.20 내지 -107.27 (m);
IR (KBr) 3307 (br,OH-H 스트레치), 1636 (C=O 스트레치)cm-1
MS (CI) M+1=387.
C14H12FIN2O2에 대한 분석 계산치:
C,43.54; H,3.13; N,7.25.
실측치: C, 43.62; H,3.24; N,6.98.
실시예 2a
5-브로모-3,4-디플루오로-N-히드록시-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드
(a) 5-브로모-2,3,4-트리플루오로벤조산의 제조
-78℃로 냉각된 95mL의 무수 테트라히드로푸란 중의 1-브로모-2,3,4-트리플루오로벤젠 (알드리치, 99%; 5.30g, 0.0249mol)을 포함하는 교반되는 용액에 헵탄/테트라히드로푸란/에틸벤젠 용액 (알드리치) 중의 2.0M 리튬 디이소프로필아미드 12.5mL를 천천히 첨가했다. 혼합물을 1 시간 동안 교반한 다음 카뉼레에 의해 -78℃로 냉각시킨 700mL의 교반되는 포화 에테르성 이산화 탄소 용액으로 이동시켰다. 냉욕을 제거하고, 반응 혼합물을 주위 온도에서 18시간 교반했다. 희석 (10%) 수성 염산 (ca. 500mL)을 반응 혼합물매로 붓고, 이어서 혼합물을 회전 증발기상에서 조고체로 농축시켰다. 고체 생성물을 디에틸 에테르 (150mL) 및 aq. HCl (330mL, pH 0)사이에서 분배했다. 수성 상을 제 2 부분 (100mL)의 디에틸 에테르로 추출하고, 합한 에테르성 추출물을 5% 수성 수산화 나트륨 (200mL) 및 물 (100mL, pH 12)로 세척했다. 합한 알칼리성 수성 추출물을 농축 수성 염산으로 pH 0으로 산성화시켰다. 생성 현탁액을 에테르 (2x200mL)으로 추출했다. 합한 유기 층을 건조 (MgSO4)하고, 진공 농축시키고, 일정한 질량이 달성될 때까지 고진공에 적용시켜서 5.60g (88% 수율)의 회백색 분말을 수득했다: mp 139-142.5℃
1H NMR (400MHz, DMSO): δ13.97 (br s,1H), 8.00-7.96 (m,1H);
13C NMR (100MHz,DMSO): δ162.96, 129.34, 118.47, 104.54 (d,JC-F=22.9Hz),;
19F NMR (376MHz,DMSO): δ-120.20 내지 -120.31 (m), -131.75 내지 -131.86(m), -154.95 내지 -155.07 (m);
IR (KBr) 1696 (C=O 스트레치)cm-1;
MS (CI) M+1=255.
C74H21BrF3O2에 대한 분석 계산치:
C,32.97; H,0.79; N,0.00; Br,31.34; F,22.35.
실측치: C,33.18; H,0.64; N,0.01; Br,30.14; F,22.75.
(b) 5-브로모-3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤조산의 제조
10mL의 테트라히드로푸란 중에 1.88g (0.00791mol)의 2-아미노-2-요오도톨루엔을 포함하는 교반되는 용액에 테트라히드로푸란/헵탄/에틸벤젠 (알드리치) 용액중 2.0M 리튬 디이소프로필아미드 6mL (0.012mol)을 첨가했다. 생성된 녹색 현탁액을 10분간 강하게 교반시킨 후에, 15mL의 테트라히드로푸란 중의 1.00g (0.00392mol)의 5-브로모-2,3,4-트리플루오로벤조산의 용액을 첨가했다. 냉욕을 이어서 제거하고, 반응 혼합물을 18시간 동안 교반했다. 혼합물을 농축하고, 농축물을 100mL의 희석 (10%) 수성 염산으로 처리했다. 생성된 현탁액을 에테르 (2 x 150mL)로 추출하고, 합한 유기 추출물을 건조 (MgSO4)하고 진공 농축하여 오렌지색 고체를 수득했다. 고체를 비등 디클로로메탄으로 분쇄하고, 주위 온도로 냉각시키고, 여과에 의해 수집했다. 고체를 디클로로메탄으로 세정하고, 진공 오븐 (80℃)중에서 건조하여 1.39g (76%)의 녹황색 분말을 수득했다; mp 259.5-262℃;
1H NMR (400MHz, DMSO): δ9.03 (s,1H), 7.99 (dd,1H,J=7.5,1.9Hz), 7.57 (dd,1H,J=1.5Hz), 7.42 (dd,1H,J=8.4,1.9Hz), 6.70 (dd,1H,J=8.4,6.0Hz), 2.24 (s,3H);
19F NMR (376MHz,DMSO): δ-123.40 내지 -123.47 (m); -139.00 내지 -139.14 (m);
IR (KBr) 1667 (C=O 스트레치)cm-1;
MS (CI) M+1=469.
C14H9BrF2INO2에 대한 분석 계산치:
C,35.93; H,1.94; N,2.99; Br,17.07; F,8.12; I,27.11.
실측치: C, 36.15; H,1.91; N,2.70; Br,16.40; F,8.46; I,26.05.
(c) 5-브로모-3,4-디플루오로-N-히드록시-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드의 제조
20mL의 동체적의 테트라히드로푸란-디클로로메탄 용액 중에 5-브로모-3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤조산 (0.51g, 0.0011mol), O-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-히드록실아민 (0.15g, 0.0013mol), 및 디이소프로필에틸아민 (0.25ml, 0.0014mol)을 포함하는 교반되는 용액에 0.6794g (0.001306mol)의 고체 PyBOP (어드밴스드 켐 텍)를 직접 첨가했다. 반응 혼합물을 24℃에서 10분간 교반한 다음, 진공에서 건조도까지 농축했다. 농축물을 100mL의 10% 수성 염산에 현탁시켰다. 현탁액을 125mL의 디에틸 에테르로 추출했다. 에테르 층을 분리하고, 75mL의 10% 수성 수산화 나트륨으로 세척한다음, 100mL의 희석 산으로 세척했다. 에테르 용액을 건조 (MgSO4)하고 진공 농축시켜서 0.62g (100%)의 회백색 기포를 수득했다. 기포를 ca. 15mL의 메탄올성 염화 수소에 용해시켰다. 5분 후에, 용액을 진공에서 오일로 농축시키고, 오일을 플래쉬 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 디클로로메탄:디클로로메탄-메탄올 (99:1)로 용출하여 0.2233g (42%)의 황색 분말을 수득했다. 분말을 디에틸 에테르에 용해시키고 희석 염산으로 세척했다. 유기 상을 건조 (MgSO4)하고 진공 농축하여 0.200g의 기포를 수득했다. 이 생성물을 펜탄으로 분쇄하여 0.1525g의 분말을 수득하고 이를 플래쉬 실리카 크로마토그래피에 의해 재정제하였다. 디클로로메탄으로 용출하여 0.0783g (15%)의 분석적으로 순수한 표제 화합물을 수득했다. mp 80-90℃;
1H NMR (400MHz, DMSO): δ11.53 (s,1H), 9.38 (s,1H), 8.82 (s,1H), 7.70 (dd,1H,J=7.0,1.9Hz), 7.53 (s,1H), 7.37 (dd,1H,J=8.4,1.9Hz), 6.55 (dd,1H,J=8.2,6.5Hz), 2.22 (s,3H);
19F NMR (376MHz,DMSO): δ-126.24 내지 -126.29 (m), -137.71 내지 -137.77 (m);
IR (KBr) 3346 (br,O-H 스트레치), 1651 (C=O 스트레치)cm-1;
MS (CI) M+1=484.
C14H10BrF2IN2O2에 대한 분석 계산치:
C,34.81; H,2.09; N,5.80.
실측치: C, 34.53; H,1.73; N,5.52.
하기 표의 실시예 3a 내지 12a는 실시예 1a 및 2a의 일반적인 방법에 따라서 제조되었다.
실시예 13a-77a
실시예 13a-77a는 조합 합성 방법을 이용하여 적절하게 치환된 페닐아미노 벤조산 (예를 들면 반응도 1에 도시된 바와 같음) 및 히드록실아민 (예를 들면 (NHR6a)-O-R7a)을 반응시킴으로써 제조되었다. 일반적인 방법은 하기와 같다:
금속 블록 중의 0.8-mL 오토샘플러 바이알에 DMF 중의 산의 0.5M 용액 40μL 및 40μL의 히드록실아민 (Hunig의 염기 중 2M 용액 및 DMF 중 아민 중 1M)을 첨가했다. PyBrOP의 0.5M 용액을 신선하게 제조하고, 50μL를 오토샘플러 바이알에 첨가했다. 24시간 동안 반응시켰다.
반응 혼합물을 2-드램 바이알로 이동시키고 2mL의 에틸 아세테이트로 희석했다. 유기 층을 3mL의 증류수로 세척하고 수 층을 다시 2mL의 에틸 아세테이트로 세척했다. 합한 유기 층을 개방된 연기 후드 중에서 건조도까지 증발시켰다.
잔류물을 물 중 50% 아세테토니트릴 2mL에 취하고 세미-prep 역상 컬럼 (10mm x 25cm, 5μM 구형 실리카, C-18로 유도된 기공 크기 115A, 샘플은 선형 램프에 의해 4.7mL/분으로 100% 아세토니트릴로 8.5분간 용출되었다. 100% 아세토니트릴로의 용출은 8분간 계속되었다.) 분획을 214nM에서 모니터링하여 수집했다. 원하는 분획을 Zymark Turbocap을 사용하여 증발시켰다. 생성물을 클로로포름에 용해시키고 예비칭량한 바이알로 이동시키고, 증발시킨 다음, 다시 칭량하여 수득량을 결정했다. 구조는 질량 스펙트로스코피에 의해 확인하였다.
실시예 3a-77a
실시예No. 화합물 융점(℃) MS(M-H+)
3a 2-(4-브로모-2-메틸-페닐아미노)-4- 56-75 DEC 523
플루오로-N-히드록시-벤즈아미드
4a 5-클로로-N-히드록시-2-(4-요오도- 65 dec
` 2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드
5a 5-클로로-N-히드록시-2-(4-요오도- 62-67
2-메틸-페닐아미노)-N-메틸-벤즈아미드
6a 5-클로로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아 105-108
미노)-N-(테트라히드로피란-2-일옥시)
벤즈아미드
7a 5-클로로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아 64-68
미노)-N-메톡시벤즈아미드
8a 4-플루오로-N-히드록시-2-(4-플루오로 119-135
-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드
9a 4-플루오로-N-히드록시-2-(2-메틸-페 101-103
닐아미노)-벤즈아미드
10a 4-플루오로-2-(4-플루오로-2-메틸-페 142-146
닐아미노)-N-(테트라히드로피란-2-일
옥시)-벤즈아미드
11a 4-플루오로-N-히드록시-2-(4-클로로- 133.5-135
2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드
12a 4-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐 107-109.5
아미노)-N-페닐메톡시-벤즈아미드
13a 4-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐 399
아미노)-N-메톡시-벤즈아미드
14a 3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸- 417
페닐아미노)-N-메톡시-벤즈아미드
15a 2-(4-브로모-2-메틸-페닐아미노)-3, 369
4-디플루오로-N-메톡시-벤즈아미드
16a 2-(4-브로모-2-메틸-페닐아미노)-N- 342*
에톡시-3,4-디플루오로-벤즈아미드 (M-EtO)
17a 5-브로모-N-에톡시-3,4,-디플루오로 509
-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-
벤즈아미드
18a 3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸- 445
페닐아미노)-N-이소프로폭시-벤즈아미드
19a 2-(4-브로모-2-메틸-페닐아미노)-3,4- 397
디플루오로-N-이소프로폭시-벤즈아미드
20a 4-플루오로-N-(푸란-3-일메톡시)-2-(4- 465
요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드
21a 3,4-디플루오로-N-(푸란-3-일메톡시)- 483
2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈
아미드
22a 2-(4-브로모-2-메틸-페닐아미노)-3,4- 435
디플루오로-N-(푸란-3-일메톡시)-벤즈
아미드
23a 5-브로모-3,4-디플루오로-N-(푸란-3- 561
일메톡시)-2-(4-요오도-2-메틸-페닐
아미노)-벤즈아미드
24a 5-브로모-N-(부트-2-에닐옥시)-3,4- 536
디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐
아미노)-벤즈아미드
25a 4-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐 423
아미노)-N-(프로프-2-이닐옥시)-벤즈
아미드
26a 3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸- 441
페닐아미노)-N-(프로프-2-이닐옥시)-
벤즈아미드
27a 3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸- 455
페닐아미노)-N-(1-메틸-프로프-2-이닐
옥시)-벤즈아미드
28a 2-(4-브로모-2-메틸-페닐아미노)-3,4- 407
디플루오로-N-(1-메틸-프로프-2-이닐옥
시)-벤즈아미드
29a N-(부트-3-이닐옥시)-3,4-디플루오로- 455
2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈
아미드
30a 2-(4-브로모-2-메틸페닐아미노)-N- 407
(부트-3-이닐옥시)-3,4-디플루오로-
벤즈아미드
31a 5-브로모-N-(부트-3-이닐옥시)-3,4- 533
디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐
아미노)-벤즈아미드
32a 3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸- 517
페닐아미노)-N-(3-페닐-프로프-2-이닐
옥시)-벤즈아미드
33a 3,4-디플루오로-2-(4-브로모-2-메틸- 469
페닐아미노)-N-(3-페닐-프로프-2-이닐
옥시)-벤즈아미드
34a 3,4-디플루오로-N-[3-(3-플루오로-페 535
닐)-프로프-2-이닐옥시]-2-(4-요오도-
2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드
35a 2-(4-브로모-2-메틸-페닐아미노)- 487
3,4-디플루오로-N-[3-(3-플루오로-
페닐)-프로프-2-이닐옥시]-벤즈아미드
36a 3,4-디플루오로-N-[3-(2-플루오로-페닐) 535
-프로프-2-이닐옥시]-2-(4-요오도-2-메틸
-페닐아미노)-벤즈아미드
37a 5-브로모-3,4-디플루오로-N-[3-(2-플루 613
오로-페닐)-프로프-2-이닐옥시]-2-(4-요
오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드
38a 3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸- 557*
페닐아미노)-N-(3-메틸-5-페닐-펜트-2- *(M+H)
엔-4-이닐옥시)-벤즈아미드
39a 2-(4-브로모-2-메틸-페닐아미노)-3,4- 510
디플루오로-N-(3-메틸-5-페닐-펜트-2-
엔-4-이닐옥시)-벤즈아미드
40a N-에톡시-3,4-디플루오로-2-(4-요오도 431
-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드
41a 2-(4-브로모-2-메틸-페닐아미노)-N- 383
에톡시-3,4-디플루오로-벤즈아미드
42a 4-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸- 427
페닐아미노)-N-프로폭시-벤즈아미드
43a 3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸 445
-페닐아미노)-N-프로폭시-벤즈아미드
44a 2-(4-브로모-2-메틸-페닐아미노)-3,4 397
-디플루오로-N-프로폭시-벤즈아미드
45a 5-브로모-3,4-디플루오로-2-(4-요오도- 523
2-메틸-페닐아미노)-N-프로폭시-벤즈
아미드
46a 4-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐 427
아미노)-N-이소프로폭시-벤즈아미드
47a 3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸- 445
페닐아미노)-N-이소프로폭시-벤즈아미드
48a 2-(4-브로모-2-메틸-페닐아미노)-3,4- 397
디플루오로-N-이소프로폭시-벤즈아미드
49a 5-브로모-3,4-디플루오로-2-(4-요오도- 523
2-메틸-페닐아미노)-N-이소프로폭시-벤즈
아미드
50a N-시클로부틸옥시-3,4,-디플루오로-2- 457
(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈
아미드
51a 2-(4-브로모-2-메틸-페닐아미노)-N- 409
시클로부틸옥시-3,4,-디플루오로-벤즈
아미드
52a N-시클로펜틸옥시-4-플루오로-2-(4- 453
요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아
미드
53a N-시클로펜틸옥시-3,4-디플루오로-2 471
-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈
아미드
54a 2-(4-브로모-2-메틸-페닐아미노)-N- 423
시클로펜틸옥시-3,4-디플루오로-벤즈
아미드
55a N-시클로프로필메톡시-4-플루오로-2 439
-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈
아미드
56a N-시클로프로필메톡시-3,4-디플루오로 457
-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈
아미드
57a 2-(4-브로모-2-메틸-페닐아미노)-N-시 409
클로프로필메톡시-3,4-디플루오로-벤즈
아미드
58a 5-브로모-N-시클로프로필메톡시-3,4-디 435
플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)
59a 4-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아 505
미노)-N-(2-페녹시-에톡시)-벤즈아미드
60a 3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페 523
닐아미노)-N-(2-페녹시-에톡시)-벤즈아
미드
61a 2-(4-브로모-2-메틸-페닐아미노)-3,4- 475
디플루오로-N-(2-페녹시-에톡시)-벤즈
아미드
62a 4-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐 481
아미노)-N-(티오펜-2-일메톡시)-벤즈
아미드
63a 3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸- 499
페닐아미노)-N-(티오펜-2-일메톡시)-
벤즈아미드
64a 2-(4-브로모-2-메틸-페닐아미노)- 451
3,4-디플루오로-N-(티오펜-2-일메
톡시)-벤즈아미드
65a 4-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐 439
아미노)-N-(2-메틸-알릴옥시)-벤즈아
미드
66a 3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸- 457
페닐아미노)-N-(2-메틸-알릴옥시)-벤
즈아미드
67a 2-(4-브로모-2-메틸-페닐아미노)-3,4- 410
디플루오로-N-(2-메틸-알릴옥시)-벤즈
아미드
68a N-(부트-2-에닐옥시)-4-플루오로-2-(4- 439
요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드
69a N-(부트-2-에닐옥시)-3,4-디플루오로- 457
2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-
벤즈아미드
70a 2-(4-브로모-2-메틸-페닐아미노)-N-(부 410
트-2-에닐옥시)-3,4-디플루오로-벤즈아미드
71a 3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸- 441
페닐아미노)-N-(프로프-2-이닐옥시)-벤즈
아미드
72a N-(부트-3-이닐옥시)-3,4,-디플루오로- 455
2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈
아미드
73a 2-(4-브로모-2-메틸-페닐아미노)-N- 449
(4,4-디메틸-펜트-2-이닐옥시)-3,4-
디플루오로-벤즈아미드
74a N-(부트-2-에닐옥시)-3,4-디플루오로 457
-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤
즈아미드
75a 2-(4-브로모-2-메틸-페닐아미노)-N- 410
(부트-2-에닐옥시)-3,4-디플루오로-
벤즈아미드
76a N-(3-t-부틸-프로핀-2-일)-옥시-4- 479
플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐
아미노)-벤즈아미드
77a 4-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐 577*
아미노)-N-페닐메톡시-벤즈아미드 *Cl
D. 약리학적 활성
본 발명에 의해 제공되는 배합물의 항암 활성은 항암 효과를 측정하기 위해 디자인된 표준 분석으로 평가하였다. 결장 26 암세포를 사용하는 전형적 세포 배양 분석에서 MEK 저해제와 배합된 파클리탁셀은 제제 하나만을 사용할 때보다 더 효과적인 것으로 증명되어, 놀랄만한 상승 효과를 얻을 수 있었다. 원래, 결장 26 암세포는 결장의 감염된 영역을 제거하는 수술을 수행하여 생쥐로부터 수집하였으나, 현재 서던 리서치 인스티튜트 (Southern Research Institute) (미국 알라바마 버밍험 소재)로부터 용이하게 구입가능하다. 세포는 분석 0일째 약 80% 융합되게 배양하였다. 80%의 조밀도에 이른지 72시간 후에, 비처리 대조용으로 작용하는 세포의 한 세트 (set)에 디메틸술폭시드 (DMSO)를 첨가하였다. 파클리탁셀을 30 nM 및 100 nM의 농도로 다른 세트의 세포에 첨가하였다. 모든 세포를 38 ℃에서 48시간동안 인큐베이션하였는데, 이 때 MEK 저해제 2-(2-클로로-4-요오도페닐아미노)-N-시클로프로필메톡시-3,4-디플루오로벤즈아미드 (PD 184352)를 1.0 μM의 농도로 한 세트의 DMSO 대조 세포 및 두 개의 파클리탁셀 농축액을 함유하는 세포에 첨가하였다. 모든 세포를 다시 48시간동안 더 인큐베이션하였다. 세포를 성장 배지로부터 채취하여 에탄올에 고정시켰다. 이어서, 세포를 FITC (형광 이소티오시아네이트)-표지된 팔로이딘 (시그마사 (Sigma))으로 처리하였다. 해중합된 액틴으로의 팔로이딘-FITC 결합을 이어서 아팝토시스 측정을 위해 이용하였다. 프로피듐 요오드를 또한 모든 세포를 염색하기 위해 처리된 대조용 세포에 첨가하였다. 종양 세포의 아팝토시스의 정도를 유동식 세포측정 분석으로 측정하였다.
도 1은 상기 분석의 결과이다. 데이터는 부형제 단독 (DMSO)이 결장 26 암세포의 아팝토시스 (프로그래밍된 세포사멸)에 아무런 영향도 미치지 않음을 나타낸다. MEK 저해제는 30 nM에서 아팝토시스를 약 5% 증가시켰고, 파클리탁셀은 100 nM에서 약 18%, 30 nM에서 약 9% 증가시켰다. 놀랍게도, MEK 저해제 및 파클리탁셀 (100 nM에서)의 배합물은 암세포의 프로그래밍된 세포사멸을 44%의 극적인 증가율로 증가시켰다. 파클리탁셀 30 nM의 농도에서, 아팝토시스를 약 18% 증가시켰다. 이러한 결과들은 본 발명에 의해 제공된 MEK 저해제 및 파클리탁셀의 배합물이 암세포를 죽이는데 놀랄만큼 효과적이고, 따라서, 암을 앓고 있어서 치료를 필요로 하는 환자를 치료하는데 유용하다는 것을 확립시킨다.
상기 분석을 반복하였는데, 그 결과 (도 2 참고)는 본 발명의 배합물이 암을 치료하고 조절하는데 유용하다는 것을 나타내었다. 이러한 두번째 연구에서, DMSO는 의미있는 세포사멸률을 유발하고, 파클리탁셀 단독 30 nM 농도에서 관찰된 것과 약간 비슷하였다. MEK 저해제 2-(2-클로로-4-요오도페닐아미노)-N-시클로프로필메톡시-3,4-디플루오로벤즈아미드 (PD 184352)는 단독으로 투여될 때 아팝토시스를 약 18% 증가시켰고, 파클리탁셀은 단독으로 100 nM 투여될 때, 약 11%의 증가시켰다. 상기 논의된 분석 결과에서와 같이, MEK 저해제 및 파클리탁셀의 배합물은 암세포사멸에서 극적이고, 예기치 않은 증가를 유발시켰다. 이들 결과는 본 발명에 의해 제공된 배합물의 항암 활성을 더 확실히 한다.
또다른 세포 배양 분석을 HT-29 결장 암세포를 이용하여 수행하였다. 파클리탁셀 및 2-(2-클로로-4-요오도페닐아미노)-N-시클로프로필메톡시-3,4-디플루오로벤즈아미드 (PD 184352)를 단독 투여할 때 아팝토시스에 미치는 영향 및 배합할 때 아팝토시스에 미치는 영향을 평가하였다 (도 3 참고). 다시 유사분열제 및 선택적 MEK 저해제의 배합물이 이 물질을 단독으로 사용할 때보다 더욱 효과적임을 증명하였다.
결장 세포주에 종래에 사용된 프로토콜을 이용하여 배지 중에 비-소세포 폐암 세포 (A549)를 사용함으로써 본 발명의 청구항을 더욱 지지하는 결과를 얻었다. 이 경우, 단지 한 세트의 실험만을 수행하고, 반복실험을 계획하였다. 탁솔만으로 처리된 종양주는 결장주 (10 nM 탁솔에서 41%)보다 아팝토시스 증가율이 훨씬 더 높음을 나타내었다. 1 μM의 PD 184352와 10 nM의 탁솔로 아팝토시스 47%의 증가율을 얻었다 (6% 증가). A549 세포는 탁솔에 대해 꽤 민감성을 나타내었다.

Claims (25)

  1. 유사분열 저해제 및 MEK 저해제를 포함하는 항암제 배합물 (combination).
  2. 제1항에 있어서, 상기 MEK 저해제가 2-(2-아미노-3-메톡시페닐)-4-옥소-4H-[1]벤조피란인 배합물.
  3. 제1항에 있어서, 상기 유사분열 저해제가 파클리탁셀, 도세탁셀, 빈크리스틴, 빈블라스틴, 빈오렐빈 및 빈플루닌으로부터 선택되는 것인 배합물.
  4. 제1항에 있어서, 상기 MEK 저해제가 하기 화학식 Ⅰ의 페닐 아민 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 아미드 또는 프로드러그인 배합물.
    <화학식 Ⅰ>
    상기 화학식에서,
    R1은 수소, 히드록시, C1-C8알킬, C1-C8알콕시, 할로, 트리플루오로메틸, 또는 CN이고;
    R2는 수소이고;
    R3, R4및 R5는 독립적으로 수소, 히드록시, 할로, 트리플루오로메틸, C1-C8알킬, C1-C8알콕시, 니트로, CN 또는 -(O 또는 NH)m-(CH2)n-R9이고, 여기에서 R9는 수소, 히드록시, COOH 또는 NR10R11이고;
    n 은 0 내지 4이고;
    m 은 0 또는 1이고;
    R10및 R11은 독립적으로 수소 또는 C1-C8알킬이거나, 그들이 부착되는 질소와 함께, O, S, NH, 또는 N-C1-C8알킬로부터 선택되는 1, 2, 또는 3개의 추가의 헤테로 원자를 임의로 함유하는 3- 내지 10-원 환상 고리를 형성할 수 있고;
    Z는 COOR7, 테트라졸릴, CONR6R7, CONHNR10R11, 또는 CH2OR7이고;
    R6및 R7은 독립적으로 수소, C1-C8알킬, C2-C8알케닐, C2-C8알키닐, (CO)-C1-C8알킬, 아릴, 헤테로아릴, C3-C10시클로알킬, 또는 C3-C10(O, S, NH 또는 N 알킬로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 추가의 헤테로 원자를 임의로 함유하는 시클로알킬)이거나; R6및 R7은 그들이 부착되는 질소와 함께 O, S, NH 또는 N 알킬로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 추가의 헤테로 원자를 임의로 함유하는 3- 내지 10-원 환상 고리를 형성하며; 여기에서, 상기 알킬, 알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릭 및 알키닐 기는 비치환되거나, 할로, 히드록시, C1-C6알콕시, 아미노, 니트로, C1-C4알킬아미노, 디(C1-C4)알킬아미노, C3-C6시클로알킬, 페닐, 페녹시, C3-C5헤테로아릴 또는 헤테로시클릭 라디칼, 또는 C3-C5헤테로아릴옥시 또는 헤테로시클릭 라디칼-옥시로 치환될 수 있다.
  5. 제4항에 있어서, 상기 MEK 저해제가,
    [4-클로로-2-(1H-테트라졸-5-일)-페닐-(4-요오도-2-메틸-페닐)-아민;
    (4-요오도-2-메틸-페닐)-[2-(1H-테트라졸-5-일)-페닐]아민;
    [4-니트로-2-(1H-테트라졸-5-일)-페닐-(4-요오도-2-메틸-페닐)-아민;
    4-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸페닐아미노)벤조산;
    3,4,5-트리플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤조산;
    3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤조산;
    5-브로모-3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤조산;
    5-클로로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤조산;
    나트륨 5-클로로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤조에이트;
    5-브로모-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤조산;
    2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-5-니트로-벤조산;
    4-클로로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤조산;
    2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤조산;
    5-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤조산;
    5-요오도-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤조산;
    2,3,5-트리플루오로-4-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤조산;
    2-(4-요오도-페닐아미노)-5-메톡시-벤조산;
    5-메틸-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤조산;
    2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-4-니트로-벤조산;
    2-(4-브로모-2-메틸-페닐아미노)-4-플루오로-벤조산;
    2-(2-브로모-4-요오도-페닐아미노)-5-니트로-벤조산;
    2-(4-브로모-2-메틸-페닐아미노)-3,4-디플루오로-벤조산;
    5-클로로-N-(2-히드록시에틸)-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드;
    4-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드;
    4-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-메틸-벤즈아미드;
    N-에틸-4-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드;
    4-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N,N-디메틸-벤즈아미드
    4-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(1H-테트라졸-5-일)-벤즈아미드;
    5-브로모-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드;
    5-클로로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N,N-디메틸-벤즈아미드;
    [5-클로로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤조일아미노]-아세트산;
    4-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-프로필-벤즈아미드;
    5-브로모-N-(2-히드록시-에틸)-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드;
    N,N-디에틸-4-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드;
    4-플루오로-N-{3-[4-(2-히드록시-에틸)-피페라진-1-일]-프로필}-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드;
    N,N-디에틸-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-5-니트로-벤즈아미드;
    N-부틸-4-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드;
    5-클로로-N,N-디에틸-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드;
    5-브로모-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N,N-디메틸-벤즈아미드;
    5-브로모-3,4-디플루오로-N-(2-히드록시-에틸)-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드;
    N-(2,3-디히드록시-프로필)-3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드;
    5-브로모-3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(2-피페리딘-1-일-에틸)-벤즈아미드;
    3,4-디플루오로-N-(2-히드록시-에틸)-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드;
    N-(2,3-디히드록시-프로필)-4-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드;
    3,4-디플루오로-N-(3-히드록시-프로필)-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드;
    5-브로모-3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-벤즈아미드;
    5-브로모-3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(2-피리딘-4-일-에틸)-벤즈아미드;
    4-플루오로-N-(2-히드록시-에틸)-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드;
    5-브로모-N-(3-디메틸아미노-프로필)-3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드;
    5-브로모-3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(2-모르폴린-4-일-에틸)-벤즈아미드;
    3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(2-모르폴린-4-일-에틸)-벤즈아미드;
    3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-벤즈아미드;
    3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(2-피리딘-4-일-에틸)-벤즈아미드;
    N-(3-디메틸아미노-프로필)-3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드;
    N-벤질-4-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드;
    2-(4-브로모-2-메틸-페닐아미노)-3,4-디플루오로-N-(2-히드록시-에틸)-벤즈아미드;
    4-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(2-모르폴린-4-일-에틸)-벤즈아미드;
    4-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(3-피페리딘-1-일-프로필)-벤즈아미드;
    3,4-디플오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(3-피페리딘-1-일-프로필)-벤즈아미드;
    4-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(2-티오펜-2-일-에틸)-벤즈아미드;
    4-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-벤즈아미드;
    2-(4-브로모-2-메틸-페닐아미노)-3,4-디플루오로-N-(2-모르폴린-4-일-에틸)-벤즈아미드;
    5-브로모-3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-피리딘-4-일메틸-벤즈아미드;
    3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-피리딘-4-일메틸-벤즈아미드;
    2-(4-브로모-2-메틸-페닐아미노)-N-(3-디메틸아미노-프로필)-3,4-디플루오로-벤즈아미드;
    4-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-피리딘-4-일메틸-벤즈아미드;
    4-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(2-피리딘-4-일-에틸)-벤즈아미드;
    2-(4-브로모-2-메틸-페닐아미노)-3,4-디플루오로-N-(2-피리딘-4-일-에틸)-벤즈아미드;
    2-(4-브로모-2-메틸-페닐아미노)-3,4-디플루오로-N-(3-히드록시-프로필)-벤즈아미드;
    2-(4-브로모-2-메틸-페닐아미노)-3,4-디플루오로-N-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-벤즈아미드;
    4-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-페네틸-벤즈아미드;
    2-(4-브로모-2-메틸-페닐아미노)-3,4-디플루오로-N-(2-티오펜-2-일-에틸)-벤즈아미드;
    2-(4-브로모-2-메틸-페닐아미노)-3,4-디플루오로-N-피리딘-4-일메틸-벤즈아미드;
    2-(4-브로모-2-메틸-페닐아미노)-3,4-디플루오로-N-페네틸-벤즈아미드;
    2-(4-브로모-2-메틸-페닐아미노)-3,4-디플루오로-N-(2-피페리딘-1-일-에틸)-벤즈아미드;
    5-클로로-N-{3-[4-(2-히드록시-에틸)-피페라진-1-일]-프로필}-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드;
    5-플루오로-N-{3-[4-(2-히드록시-에틸)-피페라진-1-일]-프로필}-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드;
    2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-5-니트로-N-피리딘-4-일 메틸-벤즈아미드;
    5-브로모-N-{3-[4-(2-히드록시-에틸)-피페라진-1-일]-프로필}-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드;
    5-클로로-N-(2-디에틸아미노-에틸)-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드;
    5-클로로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(2-피페리딘-1-일-에틸)-벤즈아미드;
    (3-히드록시-피롤리딘-1-일)-[2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-5-니트로-페닐];
    5-클로로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-벤즈아미드;
    5-브로모-N-(2-디에틸아미노-에틸)-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드;
    N-{2-[비스-(2-히드록시-에틸)-아미노]-에틸}-5-클로로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드;
    N-{2-[비스-(2-히드록시-에틸)-아미노]-에틸}-5-브로모-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드;
    N-{3-[4-(2-히드록시-에틸)-피페라진-1-일]-프로필}-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드;
    5-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-피리딘-4-일메틸-벤즈아미드;
    5-브로모-2-(4-요오도-2-에틸-페닐아미노)-N-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-벤즈아미드;
    5-브로모-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(2-피페리딘-1-일-에틸)-벤즈아미드;
    5-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-벤즈아미드;
    5-클로로-N-(3-디메틸아미노-프로필)-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드;
    N-{2-[비스-(2-히드록시-에틸)-아미노]-에틸}-5-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드;
    5-클로로-N-(3-히드록시-프로필)-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드;
    5-클로로-N-(3-디에틸아미노-2-히드록시-프로필)-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드;
    5-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(2-피페리딘-1-일-에틸)-벤즈아미드;
    5-브로모-N-(3-히드록시-프로필)-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드;
    5-브로모-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(3-피페리딘-1-일-프로필)-벤즈아미드;
    N-{2-[비스-(2-히드록시-에틸)-아미노]-에틸}-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-5-니트로-벤즈아미드;
    5-클로로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(2-모르폴린-4-일-에틸)-벤즈아미드;
    5-클로로-N-(3-디에틸아미노-프로필)-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드;
    5-클로로-N-(2-디이소프로필아미노-에틸)-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드;
    5-클로로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(3-피페리딘-1-일-프로필)-벤즈아미드;
    2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-5-니트로-N-(2-피페리딘-1-일-에틸)-벤즈아미드;
    5-브로모-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(2-피페라진-1-일-에틸)-벤즈아미드;
    N-(2-디에틸아미노-에틸)-5-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드;
    5-브로모-N-(3-디메틸아미노-프로필)-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드;
    N-(3-히드록시-프로필)-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-5-니트로-벤즈아미드;
    5-플루오로-N-(3-히드록시-프로필)-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드;
    N-(3-디에틸아미노-프로필)-5-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드;
    N-(3-디에틸아미노-프로필)-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-5-니트로-벤즈아미드;
    5-브로모-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(2-모르폴린-4-일-에틸)-벤즈아미드;
    2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-5-니트로-N-(3-피페리딘-1-일-프로필)-벤즈아미드;
    [5-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-페닐]-(3-히드록시-피롤리딘-1-일)-메타논;
    5-브로모-N-(2-디이소프로필아미노-에틸)-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드;
    5-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(2-모르폴린-4-일-에틸)-벤즈아미드;
    5-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(3-피페리딘-1-일-프로필)-벤즈아미드;
    [5-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-페닐]-[4-(2-히드록시-에틸)-피페라진-1-일]-메타논;
    N-(3-디에틸아미노-2-히드록시-프로필)-5-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드;
    N-시클로프로필-5-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드;
    5-클로로-N-(2-히드록시-에틸)-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드;
    5-플루오로-N-(2-히드록시-에틸)-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드;
    N-벤질옥시-5-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드;
    N-벤질옥시-5-브로모-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드;
    2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-5-니트로-N-(4-술파모일-벤질)-벤즈아미드;
    5-브로모-N-(2-히드록시-에틸)-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드;
    N-(2-히드록시-에틸)-5-요오도-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드;
    N-(2-히드록시-에틸)-2-(4-요오도-2-에틸-페닐아미노)-5-니트로-벤즈아미드;
    2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-메틸-5-니트로-N-페닐-벤즈아미드;
    5-클로로-N-시클로프로필-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드;
    5-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-메틸-N-페닐-벤즈아미드;
    N-알릴-5-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드;
    N-벤질옥시-5-요오도-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드;
    5-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(4-술파모일-벤질)-벤즈아미드;
    N-알릴-5-클로로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드;
    N-시클로프로필-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-5-니트로-벤즈아미드;
    5-브로모-N-시클로프로필-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드;
    5-클로로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-메틸-N-페닐-벤즈아미드;
    5-요오도-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(4-술파모일-벤질)-벤즈아미드;
    5-브로모-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(4-술파모일-벤질)-벤즈아미드;
    N-알릴-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-5-니트로-벤즈아미드;
    2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-5-니트로-N-(4-술파모일-벤질)-벤즈아미드;
    N-알릴-5-브로모-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드;
    5-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(3-메틸-벤질)-벤즈아미드;
    N-시클로프로필-5-요오도-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드;
    5-브로모-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-메틸-N-페닐-벤즈아미드;
    N-벤질옥시-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-5-니트로-벤즈아미드;
    N-시클로헥실-5-요오도-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드;
    N-알릴-5-요오도-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드;
    5-요오도-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(3-메틸-벤질)-벤즈아미드;
    2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(3-메틸-벤질)-5-니트로-벤즈아미드;
    5-요오도-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-메틸-N-페닐-벤즈아미드;
    N-시클로헥실-5-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드;
    5-클로로-N-시클로헥실-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드;
    5-브로모-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(3-메틸-벤질)-벤즈아미드;
    5-브로모-N-시클로헥실-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드;
    5-클로로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(3-메틸-벤질)-벤즈아미드;
    N-시클로헥실-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-5-니트로-벤즈아미드;
    N-벤질옥시-5-브로모-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드;
    N-벤질옥시-5-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드;
    5-클로로-N-(2-히드록시-에틸)-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드;
    5-브로모-N-(2-히드록시-에틸)-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드;
    2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-메틸-5-니트로-N-페닐-벤즈아미드;
    5-클로로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-메틸-N-페닐-벤즈아미드;
    N-(2-히드록시-에틸)-5-요오도-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드;
    5-클로로-N-시클로프로필-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드;
    N-알릴-5-클로로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드;
    5-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-메틸-N-페닐-벤즈아미드;
    N-(2-히드록시-에틸)-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-5-니트로-벤즈아미드;
    5-플루오로-N-(2-히드록시-에틸)-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드;
    5-브로모-N-시클로프로필-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드;
    N-시클로프로필-5-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드;
    5-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(4-술파모일-벤질)-벤즈아미드;
    N-시클로프로필-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-5-니트로-벤즈아미드;
    N-알릴-5-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드;
    N-벤질옥시-5-요오도-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드;
    N-알릴-5-브로모-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드;
    5-브로모-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(4-술파모일-벤질)-벤즈아미드;
    5-브로모-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-메틸-N-페닐-벤즈아미드;
    N-알릴-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-5-니트로-벤즈아미드;
    4-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤질 알콜;
    [5-클로로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-페닐]-메탄올;
    [2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-5-니트로-페닐]-메탄올;
    [5-브로모-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-페닐]-메탄올; 및
    N-알릴-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-5-니트로-벤즈아미드로부터 선택되는 페닐 아민인 배합물.
  6. 제1항에 있어서, 상기 선택적 MEK 저해제가 하기 화학식 Ⅱ의 페닐 아민 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 아미드 또는 프로드러그인 배합물.
    <화학식 Ⅱ>
    상기 화학식에서,
    R1a는 수소, 히드록시, C1-C8알킬, C1-C8알콕시, 할로, 트리플루오로메틸, 또는 CN 이고;
    R2a는 수소이고;
    R3a, R4a, 및 R5a는 독립적으로 수소, 히드록시, 할로, 트리플루오로메틸, C1-C8알킬, C1-C8알콕시, 니트로, CN 또는 (O 또는 NH)m-(CH2)n-R9a이며, 여기에서 R9a는 수소, 히드록시, CO2H 또는 NR10aR11a이고;
    n은 0 내지 4이고;
    m은 0 또는 1이고;
    R10a및 R11a는 독립적으로 수소 또는 C1-C8알킬이거나, 그들이 부착되는 질소와 함께, O, S, NH 또는 N-C1-C8알킬로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 추가의 헤테로 원자를 임의로 함유하는 3- 내지 10-원 환상 고리를 형성할 수 있고;
    R6a는 수소, C1-C8알킬, (CO)-C1-C8알킬, 아릴, 아르알킬 또는 C3-C10시클로알킬이고;
    R7a는 수소, C1-C8알킬, C2-C8알케닐, C2-C8알키닐, C3-C10(시클로알킬, 또는 O, S 또는 NR9a로부터 선택된 헤테로 원자를 임의로 함유하는 시클로알킬)이며;
    여기에서, 상기 알킬, 알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릭 및 알키닐기는 비치환되거나, 할로, 히드록시, C1-C6알콕시, 아미노, 니트로, C1-C4알킬아미노, 디(C1-C4)알킬아미노, C3-C6시클로알킬, 페닐, 페녹시, C3-C5헤테로아릴 또는 헤테로시클릭 라디칼, 또는 C3-C5헤테로아릴옥시 또는 헤테로시클릭 라디칼-옥시로 치환될 수 있거나; 또는 R6a및 R7a는 그들이 부착되는 N과 함께, O, S, 또는 NR10aR11a로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 추가의 헤테로 원자를 임의로 함유하는 5- 내지 10-원 환상 고리를 형성할 수 있다.
  7. 제6항에 있어서, 상기 MEK 저해제가,
    (a) R1a는 메틸, 플루오로, 또는 클로로이고; (b) R2a는 H이고; R3a, R4a및 R5a는 각각 H 또는 F이고; (c) R6a는 H이고; (d) R7a는 메틸, 에틸, 2-프로페닐, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 시클로프로필메틸, 시클로부틸메틸, 시클로프로필메틸 또는 시클로프로필에틸이고; (e) 4' 위치는 I인 화학식 Ⅱ의 구조를 갖는 항암제 배합물.
  8. 유사분열 저해제 및 선택적 MEK 1 또는 MEK 2 저해제가,
    4-플루오로-N-히드록시-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드;
    4-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(메톡시)-벤즈아미드;
    4-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(프로프-2-이닐옥시)-벤즈아미드;
    4-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(2-페녹시에톡시)-벤즈아미드;
    4-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(2-티에닐메톡시)-벤즈아미드;
    4-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(프로프-2-에닐옥시)-벤즈아미드;
    4-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(시클로프로필메톡시)-벤즈아미드;
    4-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(시클로펜톡시)-벤즈아미드;
    3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(3-푸릴메톡시)-벤즈아미드;
    3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-에톡시-벤즈아미드;
    3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(부트-2-에닐옥시)-벤즈아미드;
    3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(시클로프로필메톡시)-벤즈아미드;
    3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(1-메틸프로프-2-이닐옥시)-벤즈아미드;
    3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(3-페닐프로프-2-이닐옥시)-벤즈아미드;
    3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(3-메틸-5-페닐펜트-2-엔-4-이닐옥시)-벤즈아미드
    3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(프로프-2-이닐옥시)-벤즈아미드;
    3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(프로폭시)-벤즈아미드;
    3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(시클로부틸옥시)-벤즈아미드;
    3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(2-티에닐메톡시)-벤즈아미드;
    3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(2-메틸-프로프-2-에닐옥시)-벤즈아미드;
    3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(2-페녹시에톡시)-벤즈아미드;
    3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(부트-2-에닐옥시)-벤즈아미드;
    3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(부트-3-이닐옥시)-벤즈아미드;
    3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(시클로펜틸옥시)-벤즈아미드;
    3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(3-(2-플루오로페닐)-프로프-2-이닐옥시)-벤즈아미드;
    5-브로모-3,4-디플루오로-N-히드록시-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드;
    5-브로모-3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(n-프로폭시)-벤즈아미드;
    5-브로모-3,4-디플루오로-N-(푸란-3-일메톡시)-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드;
    5-브로모-N-(부트-2-에닐옥시)-3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드;
    5-브로모-N-부톡시-3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드;
    5-브로모-3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(3-메틸-부트-2-에닐옥시)-벤즈아미드;
    5-브로모-3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(3-메틸-펜트-2-엔-4-이닐옥시)-벤즈아미드;
    5-브로모-3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-벤질)-N-[5-(3-메톡시-페닐)-3-메틸-펜트-2-엔-4-이닐옥시]-벤즈아미드;
    5-브로모-3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(프로프-2-이닐옥시)-벤즈아미드;
    5-브로모-3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-[3-(3-메톡시-페닐)-프로프-2-이닐옥시]-벤즈아미드;
    5-브로모-3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(티오펜-2-일메톡시)-벤즈아미드;
    5-브로모-3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(피리딘-3-일메톡시)-벤즈아미드;
    5-브로모-3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(3-(2-플루오로페닐)-프로프-2-이닐옥시)-벤즈아미드;
    5-브로모-3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(에톡시)-벤즈아미드;
    5-브로모-3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(시클로프로필메톡시)-벤즈아미드;
    5-브로모-3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(이소프로폭시)-벤즈아미드;
    5-브로모-3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(부트-3-이닐옥시)-벤즈아미드;
    5-클로로-N-히드록시-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드;
    5-클로로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(테트라히드로-피란-2-일옥시)-벤즈아미드;
    5-클로로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-메톡시-벤즈아미드;
    4-브로모-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-페닐메톡시-벤즈아미드;
    4-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-페닐메톡시-벤즈아미드;
    5-플루오로-N-히드록시-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드;
    5-요오도-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-페닐메톡시-벤즈아미드;
    5-플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-N-(테트라히드로피란-2-일옥시)-벤즈아미드;
    3,4-디플루오로-2-(4-브로모-2-메틸-페닐아미노)-N-(3-페닐프로프-2-이닐옥시)-벤즈아미드;
    3,4-디플루오로-2-(4-브로모-2-메틸-페닐아미노)-N-(3-푸릴메톡시)-벤즈아미드;
    3,4-디플루오로-2-(4-브로모-2-메틸-페닐아미노)-N-(2-티에닐메톡시)-벤즈아미드;
    3,4-디플루오로-2-(4-브로모-2-메틸-페닐아미노)-N-(부트-3-이닐옥시)-벤즈아미드;
    3,4-디플루오로-2-(4-브로모-2-메틸-페닐아미노)-N-(2-메틸-프로프-2-에닐옥시)-벤즈아미드;
    3,4-디플루오로-2-(4-브로모-2-메틸-페닐아미노)-N-(부트-2-에닐옥시)-벤즈아미드;
    3,4-디플루오로-2-(4-브로모-2-메틸-페닐아미노)-N-(메톡시)-벤즈아미드;
    3,4-디플루오로-2-(4-브로모-2-메틸-페닐아미노)-N-(에톡시)-벤즈아미드;
    3,4-디플루오로-2-(4-브로모-2-메틸-페닐아미노)-N-(시클로부톡시)-벤즈아미드;
    3,4-디플루오로-2-(4-브로모-2-메틸-페닐아미노)-N-(이소프로폭시)-벤즈아미드;
    3,4-디플루오로-2-(4-브로모-2-메틸-페닐아미노)-N-(2-페녹시에톡시)-벤즈아미드;
    3,4-디플루오로-2-(4-브로모-2-메틸-페닐아미노)-N-(시클로프로필메톡시)-벤즈아미드;
    3,4-디플루오로-2-(4-브로모-2-메틸-페닐아미노)-N-(n-프로폭시)-벤즈아미드;
    3,4-디플루오로-2-(4-브로모-2-메틸-페닐아미노)-N-(1-메틸-프로프-2-이닐옥시)-벤즈아미드;
    3,4-디플루오로-2-(4-브로모-2-메틸-페닐아미노)-N-(3-(3-플루오로페닐)-프로프-2-이닐옥시)-벤즈아미드;
    3,4-디플루오로-2-(4-브로모-2-메틸-페닐아미노)-N-(4,4-디메틸펜트-2-이닐옥시)-벤즈아미드;
    3,4-디플루오로-2-(4-브로모-2-메틸-페닐아미노)-N-(시클로펜톡시)-벤즈아미드;
    3,4,5-트리플루오로-N-히드록시-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드;
    5-클로로-3,4-디플루오로-N-히드록시-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드;
    5-브로모-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-N-히드록시-벤즈아미드;
    N-히드록시-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-4-니트로-벤즈아미드;
    3,4,5-트리플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-N-히드록시-벤즈아미드;
    5-클로로-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-N-히드록시-벤즈아미드;
    5-브로모-2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-3,4-디플루오로-N-히드록시-벤즈아미드;
    2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-N-히드록시-4-니트로-벤즈아미드;
    2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-3,4,5-트리플루오로-N-히드록시-벤즈아미드;
    5-클로로-2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-3,4-디플루오로-N-히드록시-벤즈아미드;
    5-브로모-2-(2-브로모-4-요오도-페닐아미노)-3,4-디플루오로-N-히드록시-벤즈아미드;
    2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-N-히드록시-4-메틸-벤즈아미드;
    2-(2-브로모-4-요오도-페닐아미노)-3,4,5-트리플루오로-N-히드록시-벤즈아미드;
    2-(2-브로모-4-요오도-페닐아미노)-5-클로로-3,4-디플루오로-N-히드록시-벤즈아미드;
    2-(2-브로모-4-요오도-페닐아미노)-N-히드록시-4-니트로-벤즈아미드;
    4-플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-N-히드록시-벤즈아미드;
    3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-N-히드록시-벤즈아미드;
    2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-4-플루오로-N-히드록시-벤즈아미드;
    2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-3,4-디플루오로-N-히드록시-벤즈아미드;
    2-(2-브로모-4-요오도-페닐아미노)-4-플루오로-N-히드록시-벤즈아미드;
    2-(2-브로모-4-요오도-페닐아미노)-3,4-디플루오로-N-히드록시-벤즈아미드;
    N-시클로프로필메톡시-3,4,5-트리플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드;
    5-클로로-N-시클로프로필메톡시-3,4-디플루오로-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-벤즈아미드;
    5-브로모-N-시클로프로필메톡시-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-벤즈아미드;
    N-시클로프로필메톡시-2-(4-요오도-2-메틸-페닐아미노)-4-니트로-벤즈아미드;
    N-시클로프로필메톡시-3,4,5-트리플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-벤즈아미드;
    5-클로로-N-시클로프로필메톡시-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-벤즈아미드;
    5-브로모-2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-N-시클로프로필메톡시-3,4-디플루오로-벤즈아미드;
    N-시클로프로필메톡시-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-4-니트로-벤즈아미드;
    2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-N-시클로프로필메톡시-3,4,5-트리플루오로-벤즈아미드;
    5-클로로-2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-N-시클로프로필메톡시-3,4-디플루오로-벤즈아미드;
    5-브로모-2-(2-브로모-4-요오도-페닐아미노)-N-에톡시-3,4-디플루오로-벤즈아미드;
    2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-N-에톡시-4-니트로-벤즈아미드;
    2-(2-브로모-4-요오도-페닐아미노)-N-시클로프로필메톡시-3,4,5-트리플루오로-벤즈아미드;
    2-(2-브로모-4-요오도-페닐아미노)-5-클로로-N-시클로프로필메톡시-3,4-디플루오로-벤즈아미드;
    2-(2-브로모-4-요오도-페닐아미노)-N-시클로프로필메톡시-4-니트로-벤즈아미드;
    N-시클로프로필메톡시-4-플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-벤즈아미드;
    N-시클로프로필메톡시-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-벤즈아미드;
    2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-N-시클로프로필메톡시-4-플루오로-벤즈아미드;
    2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-N-시클로프로필메톡시-3,4-디플루오로-벤즈아미드;
    2-(2-브로모-4-요오도-페닐아미노)-N-시클로프로필메톡시-4-플루오로-벤즈아미드; 및
    2-(2-브로모-4-요오도-페닐아미노)-N-시클로프로필메톡시-3,4-디플루오로-벤즈아미드로부터 선택되는 것인 배합물.
  9. 제1항에 있어서, 상기 MEK 저해제가,
    2-(2-클로로-4-요오도페닐아미노)-N-시클로프로필메톡시-3,4-디플루오로벤즈아미드 (PD 184352);
    2-(2-메틸-4-요오도페닐아미노)-N-히드록시-4-플루오로벤즈아미드 (PD 170611);
    2-(2-메틸-4-요오도페닐아미노)-N-히드록시-3,4-디플루오로-5-브로모벤즈아미드 (PD 171984);
    2-(2-메틸-4-요오도페닐아미노)-N-시클로프로필메톡시-3,4-디플루오로-5-브로모벤즈아미드 (PD 177168);
    2-(2-메틸-4-요오도페닐아미노)-N-시클로부틸메톡시-3,4-디플루오로-5-브로모벤즈아미드 (PD 180841);
    2-(2-클로로-4-요오도페닐아미노)-N-시클로프로필메톡시-3,4-디플루오로-5-브로모벤즈아미드 (PD 184161);
    2-(2-클로로-4-요오도페닐아미노)-N-히드록시-3,4-디플루오로-5-브로모벤즈아미드 (PD 184386);
    2-(2-클로로-4-요오도페닐아미노)-N-시클로부틸메톡시-3,4-디플루오로벤즈아미드 (PD 185625);
    2-(2-클로로-4-요오도페닐아미노)-N-히드록시-4-플루오로벤즈아미드 (PD 185848);
    2-(2-메틸-4-요오도페닐아미노)-N-히드록시-3,4-디플루오로벤즈아미드 (PD 188563);
    2-(2-메틸-4-요오도페닐아미노)-N-시클로프로필메톡시-3,4,5-트리플루오로벤즈아미드 (PD 198306); 및
    2-(2-클로로-4-요오도페닐아미노)-N-시클로프로필메톡시-4-플루오로벤즈아미드 (PD 203311)로부터 선택되는 MEK 1 또는 MEK 2 저해제인 것인 배합물.
  10. 파클리탁셀 및 MEK 저해제 2-(2-클로로-4-요오도페닐아미노)-N-시클로프로필메톡시-3,4-디플루오로벤즈아미드 (PD 184352)를 포함하는 항암제 배합물.
  11. 암 치료를 필요로 하는 환자에게 유사분열 저해제 및 MEK 저해제의 배합물을 항암 치료에 효과적인 양으로 투여함을 포함하는, 환자의 암의 치료 방법.
  12. 제10항에 있어서, 유사분열 저해제 및 MEK 저해제를 동시에 투여하지 않는 방법.
  13. 제10항에 있어서, MEK 저해제가 화학식 I의 페닐 아민인 방법.
  14. 제10항에 있어서, MEK 저해제가 화학식 II의 페닐 아민인 방법.
  15. 제10항에 있어서, 유사분열 저해제와 배합하여 사용되는 MEK 저해제가 선택적 MEK 1 또는 MEK 2인 방법.
  16. 제14항에 있어서, MEK 저해제가
    2-(2-클로로-4-요오도페닐아미노)-N-시클로프로필메톡시-3,4-디플루오로벤즈아미드 (PD 184352);
    2-(2-메틸-4-요오도페닐아미노)-N-히드록시-4-플루오로벤즈아미드 (PD 170611);
    2-(2-메틸-4-요오도페닐아미노)-N-히드록시-3,4-디플루오로-5-브로모벤즈아미드 (PD 171984);
    2-(2-메틸-4-요오도페닐아미노)-N-시클로프로필메톡시-3,4-디플루오로-5-브로모벤즈아미드 (PD 177168);
    2-(2-메틸-4-요오도페닐아미노)-N-시클로부틸메톡시-3,4-디플루오로-5-브로모벤즈아미드 (PD 180841);
    2-(2-클로로-4-요오도페닐아미노)-N-시클로프로필메톡시-3,4-디플루오로-5-브로모벤즈아미드 (PD 184161);
    2-(2-클로로-4-요오도페닐아미노)-N-히드록시-3,4-디플루오로-5-브로모벤즈아미드 (PD 184386);
    2-(2-클로로-4-요오도페닐아미노)-N-시클로부틸메톡시-3,4-디플루오로벤즈아미드 (PD 185625);
    2-(2-클로로-4-요오도페닐아미노)-N-히드록시-4-플루오로벤즈아미드 (PD 185848);
    2-(2-메틸-4-요오도페닐아미노)-N-히드록시-3,4-디플루오로벤즈아미드 (PD 188563);
    2-(2-메틸-4-요오도페닐아미노)-N-시클로프로필메톡시-3,4,5-트리플루오로벤즈아미드 (PD 198306); 및
    2-(2-클로로-4-요오도페닐아미노)-N-시클로프로필메톡시-4-플루오로벤즈아미드 (PD 203311)로부터 선택되는 화합물인 방법.
  17. 제10항에 있어서, 유사분열 저해제가 파클리탁셀, 도세탁셀, 빈크리스틴, 빈블라스틴, 빈오렐빈 및 빈플루닌으로부터 선택되는 것인 방법.
  18. 제16항에 있어서, 유사분열 저해제가 파클리탁셀인 방법.
  19. 제16항에 있어서, 유사분열 저해제가 도세탁셀인 방법.
  20. 제16항에 있어서, 유사분열 저해제가 빈크리스틴인 방법.
  21. 제16항에 있어서, 유사분열 저해제가 빈블라스틴인 방법.
  22. 제16항에 있어서, 유사분열 저해제가 빈오렐빈인 방법.
  23. 제16항에 있어서, 유사분열 저해제가 빈플루닌인 방법.
  24. 제16항에 있어서, MEK 저해제가 2-(2-클로로-4-요오도페닐아미노)-N-시클로프로필메톡시-3,4-디플루오로벤즈아미드 (PD 184352)인 방법.
  25. 제15항에 있어서, 유사분열 저해제가 파클리탁셀, 도세탁셀 또는 빈크리스틴인 방법.
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