HRP20010473A2 - Combination chemotherapy - Google Patents

Combination chemotherapy Download PDF

Info

Publication number
HRP20010473A2
HRP20010473A2 HR20010473A HRP20010473A HRP20010473A2 HR P20010473 A2 HRP20010473 A2 HR P20010473A2 HR 20010473 A HR20010473 A HR 20010473A HR P20010473 A HRP20010473 A HR P20010473A HR P20010473 A2 HRP20010473 A2 HR P20010473A2
Authority
HR
Croatia
Prior art keywords
methyl
phenylamino
iodo
benzamide
difluoro
Prior art date
Application number
HR20010473A
Other languages
English (en)
Inventor
Richard Carelton Gowan
Judith Sebolt-Leopold
Original Assignee
Warner Lambert Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Warner Lambert Co filed Critical Warner Lambert Co
Publication of HRP20010473A2 publication Critical patent/HRP20010473A2/hr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A61K31/352—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings, e.g. methantheline 
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/475—Quinolines; Isoquinolines having an indole ring, e.g. yohimbine, reserpine, strychnine, vinblastine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Description

Područje izuma
Izum se odnosi na metodu tretmana karcinoma kod pacijenata koji imaju potrebu za takvim tretmanom, a rečena metoda sadrži korak davanja pacijentu inhibitora mitoze i korak davanja pacijentu inhibitora MEK. Izum se također odnosi na pripravke ili pakirane jedinice koje sadrže inhibitor mitoze i inhibitor MEK.
Dosadašnje spoznaje
Kemoterapija karcinoma se može izvoditi kombinacijom sredstava, općenito načinom koji smanjivanje toksične učinke pojedinih sredstava kada se koriste pojedinačno, a u nekim slučajevima zbog veće učinkovitosti kombinacije nego sredstava korištenih samih.
Inhibitori mitoze su antineoplastična sredstva koji imaju nepovoljni utjecaj na mikrotubukarnu mrežu koje je neophodna za staničnu funkciju u mitozi i interfazi. Inhibitori mitoze se općenito vezuju na slobodne tubuliske strukture u stanici i potiču udruživanje tubulinskih struktura u stabilne mikrotubule, te istovremeno inhibiraju njihovo razdvajanje. Tako stabiizirane mikrotubule ne mogu normalno funkcionirati koji stoga inhibiraju interfaznu i funkciju mitoze u stanici.
Nekoliko inhibitora mitoze se sada koriste u kliničkom tretmanu različitih karcinoma. Primjerice, paclitaxel, prirodni produkt, je antimikrotubularno sredstvo koji ne samo da promiče udruživanje mikrotubula iz dimera tubulinske strukture, nego također stabifizira mikrotubule i sprječava depolimerizaciju. Uz to, paclitaxel inducira abnormalne oblike ili skupove mikrotubula kroz stanični ciklus i višestruko djeluje na mikrotubule tijekom mitoze. Paclitaxvel se prvenstveno koristi za karcinom ovarija i karcinom dojke, mada je koristan u tretmanu ostalih karcinoma kao što je karcinom pluća. Upotreba paclitaxela je općenito praćena nepoželjnim nuzefektima, uključujući preosjetljivu reakciju, hipotenziju, bradikardiju, hipertenziju, mučninu i povraćanje i reakcije na mjestu injektiranja. Docetaxel, drugi miotični inhibitor djeluje kao paclitaxel s aspekta sposobnosti vezivanja na mikrotubule. Drugi miotički inhibitori uključuju vinca alkaloide kao što je vinblastin, vincristin i vinorelbin, kao i derivate takvih spojeva kao što je vinflumin.
Inhibitori MEK su spojevi koji inhibiraju jedan ili više enzima sisavaca poznatih kao MAP kinaza kinaze, a koji fosforiliraju enzime koji su podporodica MAP kinaza (proteinske kinaze povezane s mitogenom) i odnosi se na MAP kinaze ili ERK (ekstracelularni enzimi koji reguliraju signalizaciju kao što je ERK1 i ERK2). Ti enzimi reguliraju fosforilaciju ostalih enzima i proteina unutar tijela sisavca. MEK1 i MEK2, kao i ERK1 i ERK2 su kinaze dualne specifičnosti koji su prisutni u tipovima stanica i igraju kritičnu ulogu u regulaciji stanične proliferacije i diferencijacije u odgovoru na mitogene i na široki raspon faktora rasta i citokina. Nakon aktiviranja, ti enzimi kontroliraju kaskadu koja može fosforilirati veliki broj supstrata uključujući transkripcijske faktore, EGF receptore, fosforilazu A2, tirozin hidroksilazu i proteine staničnog skeleta. Za jedan selektivni inhibitor MEK je pokazano da je koristan u tretmanu brojnih proliferacijskih poremećaja uključujući psorijazu, restenozu i karcinom, opisane u US Patentu br. 5,525,625, a ovdje ugrađene citatom. Za cijelu seriju inhibotira MEK je opisano da su korisni u prevenciji i tretmanu septičkog šoka, vidi WO 98/37881.
Do sada nije pokazano ili predloženo da se bilo koji selektivni inhibitor MEK može kombinirati s inhibitorima mitoze, što je u prikazano ovim izumom.
Sažetak izuma
Izum prikazuje metodu tretmana proliferativne bolesti, a rečena metoda uključuje
(a) korak davanja pacijentu inhibitora MEK:
(b) korak davanja pacijentu inhibitora mitoze, pri čemu je količina inhibitora MEK i količina inhibitora mitoze takva da kombinacija sredstava ima terapijski učinak. Davanje inhibitora mitoze može biti prije, tijekom ili nakon davanja inhibitora MEK istovremeno davanje može biti istim (obje lokalnom ili sistemskom injekcijom) ili različitim načinima (oralno davanje inhibitora MEK i intravenozno davanje inhibitora mitoze). Izum također obuhvaća upotrebu dodatnih farmaceutskih sredstava, kao što je drugi inhibitor MEK i inhibitor farmezil transferaze (inhibitor ras), inhibitor RAF, drugi inhibitor mitoze, anti-antigenozno sredstvo, steroid ili druga antikancerogena sredstva kao i adjuvansi, ubrzivači ili farmaceutski aktivni i farmaceutski prihvatljivi materijal. Stoga izum prikazuje metodu tretmana karcinoma davanjem najmanje jednog (npr. jednog, dva ili tri) inhibitora MEK i najmanje jedan (npr. jednog ili dva) inhibitora mitoze pacijentu. U jednom aspektu količina svake aktivne tvari se može mijenjati neovisno od druge tijekom vremena. Primjerice, pacijent može primiti prvi inhibitor MEK sa sredstvom za inhibiciju mitoze u periodu vremena, a zatim se prvi inhibitor može zamijeniti s drugim inhibitorom MEK.
Izum također prikazuje pripravke, pakirane jedinice i kitove koji uključuju najmanje jedna inhibitor MEK i najmanje jedna inhibitor mitoze. Primjerice, izum sadrži:
(a) jednu formulaciju (primjerice tabletu, otopinu ili suspenziju) koja uključuje inhibitor mitoze i inhibitor MEK;
(b) blister pakiranje koje posebno sadrži formulaciju svake od aktivnih tvari, kao što je oblik tablete ili kapsule inhibitora MEK i kapsulu ili ampulu otopine inhibitora mitoze; te
(c) kit s odvojenim formulacijama svake od aktivnih tvari pakiranih zajedno u kutiji s uputama za davanje u kombinaciji.
Selektivni inhibitori MEK1 ili MEK2 su oni spojevi koji inhibiraju MEK1 ili MEK2 enzime bez da značajno inhibiraju ostale enzime kao što su MKK3, FRK, PKC, Cdk2A, fosforilaza kinaza, receptori EFG i PDF kinaza, te C-src. Općenito, selektivni MEK1 ili MEK2 koji je barem jedna pedesetina (1/50) od IC50 za jedan od gore imenovanih enzima. Preferirano sefektivni inhibitor ima IC50 koji je najmanje 1/100, još preferiranije 1/500, a čak još preferiranije 1/1000, 1/5000 ili manje od IC50 za jedan ili više od gore imenovanih enzima.
U preferiranoj cjelini, kombinacija koja se koristi prema ovom izumu sadrži paclitaxel koji je inhibitor mitoze. U sljedećoj cjelini, inhibitor mitoze koji se koristi u kombinaciji s inhibitorom MEK je 2-(2-amino-3-metoksifenil)-4-okso-4H-[1]benzopiran, koji je opisan u US patentu br. 5,525,625. U sljedećoj preferiranoj cjelini inhibitor mitoze koji je dan je odabran od: paclitaxel, docetaxel, vincristin, vinblastin, vinorelbin, te vinflumin.
Prema jednom aspektu izuma, inhibitor mitoze je dan u kombinaciji sa selektivnim inhibitorom MEK koji je fenilamin formule I.
[image]
U Formuli (I)
R1 je vodik, hidroksi, C1-C8 alkil, C1-C8 alkoksi, halogen, trifluormetil ili CN.
R2 je vodik,
R3, R4 i R5 neovisno jesu odabrani od: vodik, hidroksi, halogen, trifluormetil, C1-C8 alkil, C1-C8 alkoksi, nitro, CN, te -(O ili NH)m-(CH2)n-R9,
R9 je vodik, hidroksi, COOH ili NR10R11;
n je 0-4;
m je 0 ili 1.
Svaki je R10 i R11 neovisno odabran od vodik i C1-C8 alkil, ili uzeti zajedno s dušikom na koji su spojeni mogu tvoriti tro- do deseteročlani prsten koji može sadržavati 1, 2 ili 3 dodatnih heteroatoma odabranih od: O, S, NH, ili N-(C1-C8 alkil).
Z je COOR7, tetrazolil, CONR6R7, CONHR10R11 ili CH2OR7.
R6 i R7 neovisno jesu vodik, C1-C8 alkil, C2-C8 alkenil, C2-C8 alkinil, (CO)-C1-C8 alkil, aril, heteroaril, C3-C10 cikloalkil, ili C3-C10 cikloalkil (koji sadrži jedan sva ili tri heteroatoma odabranih od O, S, NH ili N alkil); ili
R6 i R7uzeti zajedno s dušikom na koji su spojeni mogu tvoriti tro- do deseteročlani prsten koji može sadržavati 1, 2 ili 3 dodatnih heteratoma odabranih od: O, S, NH, ili N alkil.
U Formuli (I) bilo koja od alkilne alkenilne, arilne, hetaroarilne, heterociklične ili alkilnilne skupine može biti neupstituirana ili supstituirana sljedećim: halogen, hidroksi, C1-C6 alkoksi, amino, nitro, C1-C4 alkilamino, di(C1-C4)alkilamino, C3-C6 cikloalkil, fenil, fenoksi, C3-C5 heteroaril ili heterociklični radikal, ili C3-C5 heteroariloski ili heterociklil radikal-oksi. Izum također prikazuje farmaceutski prihvatljive soli, estere, amide ili prolijekove od svako od prikazanih inhibitora MEK.
Preferirane cjeline Formule (I) imaju strukturu u kojoj:
(a) R1 jeste vodik, metil, metoksi, fluor, klor ili brom;
(b) R2 jeste vodik;
(c) R3, R4 i R5 neovisno jesu vodik, fluor, klor, brom, jod, metil, metoksi ili nitro;
(d) R10 i R11 neovisno jesu vodik ili metil;
(e) Z je COOR7, tetrazolil, CONR6R7, CONR10R11, ili CH2OR7; R6 i R7 neovisno jesu vodik, C1-4 alkil, heteroaril ili C3-5cikloalkil koji može sadržavati jedan ili dva heteroatoma odabranih od O, S ili NH; ili R6 i R7 zajedno s vodikom na koji su vezani tvore petero- ili šesteročlani prsten koji može sadržavati 1 ili 2 dodatna heteroatoma odabranih od O, NH ili N-alkil; pri čemu bilo koji od prethodni alkilni ili arilnih skupina može biti nesupstituirani ili supstituiran s halogen, hodroksi, metoksi, etoksi ili heteroariloksi (ako što je 2,3,4,5,6-pentafluorfenil);
(f) Z je COOR7;
(g) R7 je H, pentafluorfenil ili tetrazolil;
(h) R3, R4 i R5 neovisno jesu H, fluor ili klor;
(i) R4 je fluor;
(j) dva od R3, R4 i R5 jesu fluor;
(k) ili kombinacije gornjih.
U sljedećoj preferiranoj cjelini Formule (I), R1 je metil, fluor, klor ili brom.
U preferiranoj cjelini inhibitor MEK je odabran iz spojeva prikazanih u donjoj Tablici spojeva Formule (I).
TABLICA SPOJEVA FORMULE (I)
[4-klor-2-(1H-tetrazol-5-il)-fenil-(4-jod-2-metil-fenil)]-amin
(4-jod-2-metil-fenil)-[2-(1H-tetrazol-5-il)-fenil]-amin
[4-nitro-2-(1H-tetrazol-5-il)-fenil-(4-jod-2-metil-fenil)]-amin
4-fluor-2-(4-jod-2-metilfenilamino)-benzojeva kiselina
3,4,5-trifluor-2-(4-jod-2-metilfenilamino)-benzojeva kiselina
3,4-difluor-2-(4-jod-2-metilfenilamino)-benzojeva kiselina
5-brom-3,4-difluor-2-(4-jod-2-metilfenilamino)-benzojeva kiselina
5-klor-2-(4-jod-2-metilfenilamino)-benzojeva kiselina
natrijev 5-klor-2-(4-jod-2-metilfenilamino)-benzoat
5-brom-2-(4-jod-2-metilfenilamino)-benzojeva kiselina
2-(4-jod-2-metilfenilamino)-5-nitro-benzojeva kiselina
4-klor-2-(4-jod-2-metilfenilamino)-benzojeva kiselina
2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-benzojeva kiselina
5-fluor-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-benzojeva kiselina
5-jod-(4-jod-2-metil-fenilamino)-benzojeva kiselina
2,3,5-trifluor-4-(4-jod-2-metilfenilamino)-benzojeva kiselina
2-(4-jod-fenilamino)-5-metoksi-benzojeva kiselina
5-metil-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-benzojeva kiselina
2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-4-nitro-benzojeva kiselina
2-(4-brom-2-metil-fenilamino)-4-fluor-benzojeva kiselina
2-(2-brom-4-jod-fenilamino)-5-nitro-benzojeva kiselina
2-(4-brom-2-metil-fenilamino)-3,4-difluor-benzojeva kiselina
5-klor-N-(2-hidroksietil)-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-benzamid
4-fluor-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-benzamid
4-fluor-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-N-metil-benzamid
N-etil-4-fluor-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-benzamid
4-fluor-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-N,N-dimetil-benzamid
4-fluor-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-N-(1H-tetrazol-5-il)-benzamid
5-brom-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-benzamid
5-klor-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-N,N-dimetil-benzamid
[5-klor-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-benzoilamino]-octena kiselina
4-fluor-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-N-propit-benzamid
5-brom-N-(2-hidroksi-etil)-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-benzamid
N,N-dietil-4-fluor-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-benzamid
4-fluor-N-{3-[4-(2-hidroksi-etil)-piperazin-1-i)]-propil}-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-benzamid
N,N-dietil-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-5-nitro-benzamid
N-butil-4-fluor-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-benzamid
5-klor-N,N-dietil-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-benzamid
5-brom-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-N,N-dimetil-benzamid
5-brom-3,4-difluor-N-(2-hidroksi-etil)-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-benzamid
N-(2,3-dihidroksi-propil)-3,4-difluor-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-benzamid
5-brom-3,4-difluor-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-N-(2-piperidin-1-i)-etil)-benzamid
3,4-difluor-N-(2-hidroksi-etil)-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-benzamid
N-(2,3-dihidroksi-propil)-4-fluor-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-benzamid
3,4-difluor-N-(3-hidroksi-propi])-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-benzamid
5-brom-3,4-difluor-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-N-(2-pirolidin-1-il-etil)-benzamid
5-brom-3,4-difluor-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-N-(2-piridin-4-il-etil)-benzamid
4-fluor-N-(2-hidroksi-etil)-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-benzamid
5-brom-N-(3-dimetilamino-propil)-3,4-difluor-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-benzamid
5-brom-3,4-difluor-2-(4-jod-2-mati)-fenilamino)-N-(2-morfolini-4-il-etil)-benzamid
3,4-difluor-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-N-(2-morfolini-4-il-etil)-benzamid
3,4-difluor-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-N-(2-pirolidin-1-il-etil)-benzamid
3,4-difluor-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-N-(2-piridin-4-il-etil)-benzamid
N-(3-dimetilamino-propil)-3,4-difluor-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-benzamid
N-benzil-4-fluor-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-benzamid
2-(4-brom-2-metil-fenilamino)-3,4-difluor-N-(2-hidroksietil)-benzamid
4-fluor-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-N-(2-morfolini-4-i)-etil)-benzamid
4-fluor-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-N-(3-piperidin-1-i)-propil)-benzamid
3,4-difluor-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-N-(3-piperidin-1-il-propil)-benzamid
4-fluor-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-N-(2-tiofen-2-il-etil)-benzamid
4-fluor-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-N-(2-pirolidin-1-il-etil)-benzamid
2-(4-brom-2-metil-fenilamino)-3,4-difluor-N-(2-morfolin-4-il-etil)-benzamid
5-brom-3,4-difluor-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-N-piridin-4-ilmetil-benzamid
3,4-difluor-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-N-piridin-4-ilmetil-benzamid
2-(4-brom-2-metil-fenilamino)-N-(3-dimetilamino-propil)-3,4-difluor-benzamid
4-fluor-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-N-piridin-4-il-metil-benzamid
4-fluor-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-N-(2-piridin-4-il-etil)-benzamid
2-(4-brom-2-metil-fenilamino)-3,4-difluor-N-(2-piridin-4-il-etil)-benzamid
2-(4-brom-2-metil-fenilamino)-3,4-difluor-N-(3-hidroksi-propil)-benzamid
2-(4-brom-2-metil-fenilamino)-3,4-difluor-N-(2-pirolidin-1-il-etil)-benzamid
4-fluor-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-N-fenetil-benzamid
2-(4-brom-2-metil-fenilamino)-3,4-difluor-N-(2-tiofen-2-il-etil)-benzamid
2-(4-brom-2-metil-fenilamino)-3,4-difluor-N-piridin-4-ilmetil-benzamid
2-(4-brom-2-metil-fenilamino)-3,4-difluor-N-fenetil-benzamid
2-(4-brom-2-metil-fenilamino)-3,4-difluor-N-(2-piperidin-1-il-etil)-benzamid
5-klor-N-{3-[4-(2-hidroksi-etil)-piperazin-1-il]-propil}-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-benzamid
5-fluor-N-{3-[4-(2-hidroksi-etil)-piperazin-1-il]-propil}-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-benzamid
2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-5-nitro-N-piridin-4-il-metil-benzamid
5-brom-N-{3-[4-(2-hidroksi-etil)-piperazin-1-il]-propil}-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-benzamid
5-klor-N-(2-dietilamino-etil)-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-benzamid
5-klor-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-N-(2-piperidin-1-il-etil)-benzamid
(3-hidroksi-pirolidin-1-il)-[2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-5-nitro-fenil];
5-klor-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-N-(2-piroildin-1-il-etil)-benzamid
5-brom-N-(2-dietilamino-etil)-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-benzamid
N-{2-[bis-(2-hidroksi-etil)-amino]-etil}-5-klor-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-benzamid
N-{2-[bis-(2-hidroksi-etil)-amino]-etil}-5-brom-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-benzamid
N-{3-[4-(2-hidroksi-etil)-piperazin-1-il]-propil}-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-benzamid
5-fluor-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-N-piridin-4-ilmetil-benzamid
5-brom-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-N-(2-pirolidin-1-il-etil)-benzamid
5-brom-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-N-(2-piperidin-1-il-etil)-benzamid
5-fluor-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-N-(2-pirolidin-1-il-etil)-benzamid
5-klor-N-(3-dimetilamino-propil)-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-benzamid
N-{2-[bis-(2-hidroksi-etil)-amino]-etil}-5-fluor-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-benzamid
5-klor-N-(3-hidroksi-propil)-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-benzamid
5-klor-N-(3-dimetilamino-2-hidroksipropil)-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-benzamid
5-fluor-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-N-(2-piperidin-1-il-etil)-benzamid
5-brom-N-(3-hidroksi-propil)-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-benzamid
5-brom-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-N-(3-piperidin-1-il-propil)-benzamid
N-{2-[bis-(2-hidroksi-etil)-amino]-etil}-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-5-nitro-benzamid
5-klor-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-N-(2-morfolin-4-il-propil)-benzamid
5-klor-N-(3-dimetilamino-propil)-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-benzamid
5-klor-N-(2-diizopropilamino-etil)-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-benzamid
5-klor-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-N-(3-piperidin-1-il-propil)-benzamid
2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-5-nitro-N-(2-piperidin-1-il-propil)-benzamid
5-brom-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-N-(2-piperazin-1-il-etil)-benzamid
N-(2-dimetilamino-etil)-5-fluor-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-benzamid
5-brom-N-(3-dimetilamino-propil)-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-benzamid
N-(3-hidroksi-propi))-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-5-nitro-benzamid
5-fluor-N-(3-hidroksi-propil)-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-benzamid
N-(3-dimetilamino-propil)-5-fluor-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-benzamid
N-(3-dimetilamino-propil)-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-5-nitro-benzamid
5-brom-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-N-(2-morfolin-4-il-etil)-benzamid
2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-5-nitro-N-(3-piperidin-1-il-etil)-benzamid
[5-fluor-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-fenil]-(2 ili 3-hidroksi-pirolidin-1-il)-metanon
5-brom-N-(2-diizopropilamino-etil)-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-benzamid
5-fluor-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-N-(2-morfolin-4-il-etil)-benzamid
5-fluor-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-N-(3-piperidin-1-il-propil)-benzamid
[5-fluor-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-fenil]-4-(2-hidroksi-etil)-piperazin-1-il-metanon
N-(3-dimetilamino-2-hidroksi-propil)-5-fluor-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-benzamid
N-ciklopropil-5-fluor-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-benzamid
5-klor-N-(2-hidroksi-etil)-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-benzamid
5-fluor-N-(2-hidroksi-etil)-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-benzamid
N-benziloksi-5-fluor-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-benzamid
N-benziloksi-5-brom-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-benzamid
2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-5-nitro-N-(4-sulfamoi-benzil)-benzamid
5-brom-N-(2-hidroksi-etil)-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-benzamid
N-(2-hidroksi-etil)-5-jod-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-benzamid
N-(2-hidroksi-etil)-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-5-nitro-benzamid
2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-N-metil-5-nitro-N-fenil-benzamid
5-klor-N-ciklopropil-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-benzamid
5-fluor-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-N-metil-N-fenil-benzamid
N-alil-5-fluor-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-benzamid
N-benziloksi-5-jod-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-benzamid
5-fluor-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-N-(4-sulfamoil-benzil)-benzamid
N-alil-5-klor-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-benzamid
N-ciklopropil-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-5-nitro-benzamid
5-brom-N-ciklopropil-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-benzamid
5-klor-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-N-metil-N-fenil-benzamid
5-jod-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-N-(4-sulfamoil-benzil)-benzamid
5-brom-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-N-(4-sulfamoil-benzil)-benzamid
N-alil-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-5-nitro-benzamid
2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-5-nitro-N-(4-sulfamoil-benzil)-benzamid
N-alil-5-brom-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-benzamid
5-fluor-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-N-(3-metil-benzil)-benzamid
N-ciklopropil-5-jod-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-benzamid
5-brom-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-N-metil-N-fenil-benzamid
N-benziloksi-5-jod-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-5-nitro-benzamid
N-ciklopropil-5-jod-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-benzamid
N-alil-5-jod-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-benzamid
5-jod-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-N-(3-metil-benzil)-benzamid
2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-N-(3-metil-benzil)-5-nitro-benzamid
5-jod-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-N-metil-N-fenil-benzamid
N-cikloheksil-5-fluor-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-benzamid
5-klor-N-cikloheksil-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-benzamid
5-klor-N-cikloheksil-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-benzamid
5-brom-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-N-(3-metil-benzil)-benzamid
5-brom-N-cikloheksil-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-benzamid
5-klor-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-N-(3-metil-benzil)-benzamid
N-cikloheksil-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-5-nitro-benzamid
N-benziloksi-5-brom-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-benzamid
N-benziloksi-5-fluor-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-benzamid
5-klor-N-(2-hidroksi-etil)-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-benzamid
5-brom-N-(2-hidroksi-etil)-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-benzamid
2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-N-metil-5-nitro-N-fenil-benzamid
5-klor-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-N-metil-N-fenil-benzamid
N-(2-hidroksi-etil)-5-jod-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-benzamid
5-klor-N-ciklopropil-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-benzamid
N-alil-5-klor-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-benzamid
5-fluor-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-N-meti]-N-fenil-benzamid
N-(2-hidroksi-etil)-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-5-nitro-benzamid
5-fluor-N-(2-hidroksi-etil)-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-benzamid
5-brom-N-ciklopropil-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-benzamid
N-ciklopropil-5-fluor-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-benzamid
5-fluor-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-N-(4-sulfamoil-benzil)-benzamid
N-ciklopropil-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-5-nitro-benzamid
N-alil-5-fluor-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-benzamid
N-benziloksi-5-jod-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-benzamid
N-alil-5-brom-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-benzamid
5-brom-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-N-(4-sulfamoil-benzil)-benzamid
5-brom-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-N-metil-N-fenil-benzamid
N-ali!-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-5-nitro-benzamid
4-fluor-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-benzilni alkohol
[5-klor-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-fenil]-metanol
[2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-5-nitro-fenil[]-metanol
[5-brom-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-fenil]-metanol
N-alil-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-5-nitro-benzamid
U sljedećoj preferirano] cjelini, inhibitor MEK je spoj Formule II
[image]
U Formuli (II)
R1a je vodik, hidroksi, C1-C8 alkil, C1-C8 alkoksi, halogen, trifluormetil ili CN.
R2a je vodik.
Svako od R3a, R4a i R5a neovisno jeste odabran od: vodik, hidroksi, halogen, trifluormetil, C1-C8 alkil, C1-C8 alkoksi, nitro, CN, te -(O ili NH)m-(CH2)n-R9a
R9a je vodik, hidroksi, CO2H ili NR10aR11a;
n je 0-4;
m je 0 ili 1.
Svaki R10a i R11a neovisno jesu odabrani od vodik ili C1-C8 alkil, ili uzeti zajedno s dušikom na koji su spojeni mogu tvoriti tro- do deseteročtani prsten koji može sadržavati jedan, dva ili tri dodatna heteratoma odabranih od: O, S, NH, ili N-(C1-C8 alkil).
R6a jeste vodik, C1-C8 alkil, (CO)-C1-C8 alkil, aralkil, ili C3-C10 cikloalkil.
R7a jeste vodik, C1-C8 alkil, C2-C8 alkenil, C2-C8 alkinil, C3-C10 (cikloalkil ili cikloalkil koji sadrži heteroatoma odabran od O, S ili NR9).
U Formuli (II) bilo koja od alkilne alkenilne, arilne, heteroarilne, heterociklične ili alkilnilne skupine može biti neupstituirana ili supstituirana sljedećim: halogen, hidroksi, C1-C6 alkoksi, amino, nitro, C1-C4 alkilamino, di(C1-C4)alkilamino, C3-C6 cikloalkil, fenil, fenoksi, C3-C5 heteroaril ili heterociklični radikal, ili C3-C5 heteroariloski ili heterociklil radikal-oksi; ili R6a i R7a uzeti zajedno s N na koji su spojeni mogu tvoriti petero- do deseteročtani prsten koji može sadržavati jedan, dva ili tri dodatna heteroatoma koji su odabrani od O, S ili NR10aR11a izum također prikazuje farmaceutski prihvatljive soli, estere, amide ili prolijekove od svako od prikazanih inhibitora MEK.
Preferirane cjeline Formule (II) imaju strukturu u kojoj:
(a) R1a jeste H, metil, fluor ili klor;
(b) R2a jeste H; R3a, R4a i R5a svaki jeste H, Cl, nitro ili F;
(c) R6a jeste H;
(d) R7a jeste metil, etil, 2-propenil, propil, butil, pentil, heksil, ciklopropilmetil, ciklobutilmetil, ciklopropilmetil ili ciklopropitetil;
(e) položaj 4' je I što je bolje od Br;
(f) R4a je F na položaju 4, para prema CO-N-R6a-OR7a i meta prema dušiku koji premoštava;
(g) R3a ili R5a jeste F;
(h) najmanje jedan od R3a, R4a i R5a jeste F;
(i) R1a je metil ili klor; ili
(j) kombinacija gornjih.
U preferiranoj cjelini inhibitor MEK je odabran iz spojeva prikazanih u donjoj Tablici spojeva Formule (II).
TABLICA SPOJEVA FORMULE (II)
4-fluor-N-hidroksi-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-benzamid
4-fluor-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-N-(metoksi)-benzamid
4-fluor-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-N-(prop-2-iniloksi)-benzamid
4-fluor-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-N-(2-fenoksietoksi)-benzamid
4-fluor-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-N-(2-tienilmetoksi)-benzamid
4-fluor-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-N-(propi-2-eniloksi)-benzamid
4-fluor-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-N-(ciklopropilmetoksi)-benzamid
4-fluor-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-N-(ciklopentoksi)-benzamid
3,4-difluor-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-N-(3-furilmetoksi)-benzamid
3,4-difluor-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-N-etoksi-benzamid
3,4-difluor-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-N-(but-2-eniloksi)-benzamid
3,4-difluor-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-N-(ciklopropilmetoksi)-benzamid
3,4-difluor-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-N-(1-metilprop-2-iniloksi)-benzamid
3,4-difluor-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-N-(3-fenilprop-2-iniloksi)-benzamid
3,4-difluor-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-N-(3-metil-5-fenilpent-2-en-4-iniloksi)-benzamid
3,4-difluor-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-N-(prop-2-iniloksi)-benzamid
3,4-difluor-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-N-(propoksi)-benzamid
3,4-difluor-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-N-(ciklobutiloksi)-benzamid
3,4-difluor-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-N-(2-tienilmetoksi)-benzamid
3,4-difluor-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-N-(2-metilprop-2-eniloksi)-benzamid
3,4-difluor-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-N-(2-fenoksietoksi)-benzamid
3,4-difluor-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-N-(but-2-eniloksi)-benzamid
3,4-difluor-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-N-(but-3-iniloksi)-benzamid
3,4-difluor-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-N-(ciklopentiloksi)-benzamid
3,4-difluor-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-N-(3-(2-fluorfenil)-prop-2-inilokso)-benzamid
5-brom-3,4-difluor-N-hidroksi-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-benzamid
5-brom-3,4-difluor-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-N-(n-propoksi)-benzamid
5-brom-3,4-difluor-N-(furanoilmetoksi)-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-benzamid
5-brom-N-(but-2-eniloksi)-3,4-difluor-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-benzamid
5-brom-N-butoksi-3,4-difluor-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-benzamid
5-brom-3,4-difluor-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-N-(3-metil-but-2-eniloksi)-benzamid
5-brom-3,4-difluor-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-N-(3-metil-pent-2-en--4-iloksi)-benzamid
5-brom-3,4-difluor-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-N-[5-(3-metoksi-fenil)-3-metil-pent-2-en-4-iloksi]-benzamid
5-brom-3,4-difluor-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-N-(prop-2-iniloksi)-benzamid
5-brom-3,4-difluor-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-N-[3-(3-metoksi-fenil)-prop-2-inioksi]-benzamid
5-brom-3,4-difluor-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-N-(tiofen-2-ilmetoksi)-benzamid
5-brom-3,4-difluor-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-N-(piridin-3-ilmetoksi)-benzamid
5-brom-3,4-difluor-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-N-(3-(2-fuorfenil)-prop-2-iniloksi)-benzamid
5-brom-3,4-difluor-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-N-(etoksi)-benzamid
5-brom-3,4-difluor-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-N-(ciklopropimetoksi)-benzamid
5-brom-3,4-difluor-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-N-(izopropoksi)-benzamid
5-brom-3,4-difluor-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-N-(but-3-iniloksi)-benzamid
5-klor-N-hidroksi-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-benzamid
5-klor-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-N-(tetrahidro-piran-2-iloksi)-benzamid
5-klor-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-N-metoksi-benzamid
4-brom-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-N-fenilmetoksi-benzamid
4-fluor-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-N-fenilmetoksi-benzamid
5-fluor-N-hidroksi-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-benzamid
5-jod-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-N-fenilmetoksi-benzamid
5-fluor-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-N-(tetrahidropiran-2-iloksi)-benzamid
3,4-difluor-2-(4-brom-2-metil-fenilamino)-N-(3-fenilprop-2-iniloksi)-benzamid
3,4-difluor-2-(4-brom-2-metil-fenilamino)-N-(3-furilmetoksi)-benzamid
3,4-difluor-2-(4-brom-2-metil-fenilamino)-N-(2-tienilmetoksi)-benzamid
3,4-difluor-2-(4-brom-2-metil-fenilamino)-N-(but-3-iniloksi)-benzamid
3,4-difluor-2-(4-brom-2-metil-fenilamino)-N-(2-metil-prop-2-eniloksi)-benzamid
3,4-difluor-2-(4-brom-2-metil-fenilamino)-N-(but-2-eniloksi)-benzamid
3,4-difluor-2-(4-brom-2-metil-fenilamino)-N-(metoksi)-benzamid
3,4-difluor-2-(4-brom-2-metil-fenilamino)-N-(etoksi)-benzamid
3,4-difluor-2-(4-brom-2-metil-fenilamino)-N-(ciklobutoksi)-benzamid
3,4-difluor-2-(4-brom-2-metil-fenilamino)-N-(izopropoksi)-benzamid
3,4-difluor-2-(4-brom-2-metil-fenilamino)-N-(2-fenoksietoksi)-benzamid
3,4-difluor-2-(4-brom-2-metil-fenilamino)-N-(ciklopropimetoksi)-benzamid
3,4-difluor-2-(4-brom-2-metil-fenilamino)-N-(n-propoksi)-benzamid
3,4-difluor-2-(4-brom-2-metil-fenilammo)-N-(1-metil-prop-2-iniloksi)-benzamid
3,4-difluor-2-(4-brom-2-metil-fenilamino)-N-(3-(3-fluorfenil)-prop-2-iniloksi)-benzamid
3,4-difluor-2-(4-brom-2-metil-fenilamino)-N-(4,4-dimetilpent-2-iniloksi)-benzamid
3,4-difluor-2-(4-brom-2-metil-fenilamino)-N-(ciklopentoksi)-benzamid
3,4,5-trifluor-N-hidroksi-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-benzamid
5-klor-3,4-difluor-N-hidroksi-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-benzamid
5-brom-3,4-difluor-2-(2-fluor-4-jod-fenilamino)-N-hidroksi-benzamid
N-hidroksi-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-4-nitro-benzamid
3,4,5-trifluor-2-(2-fluor-4-jod-fenilamino)-N-hidroksi-benzamid
5-klor-3,4-difluor-2-(2-fluor-4-jod-fenilamino)-N-hidroksi-benzamid
5-brom-2-(2-klor-4-jod-fenilamino)-3,4-difluor-N-hidroksi-benzamid
2-(2-fluor-4-jod-fenilamino)-N-hidroksi-4-nitro-benzamid
2-(2-klor-4-jod-fenilamino)-3,4,5-trifluor-N-hidroksi-benzamid
5-klor-2-(2-klor-4-jod-fenilamino)-3,4-difluor-N-hidroksi-benzamid
5-brom-2-(2-brom-4-jod-fenilamino)-3,4-difluor-N-hidroksi-benzamid
2-(2-klor-4-jod-fenilamino)-N-hidroksi-4-metil-benzamid
2-(2-brom-4-jod-fenilamino)-3,4,5-trifluor-N-hidroksi-benzamid
2-(2-brom-4-jod-fenilamino)-5-klor-3,4-difluor-N-hidroksi-benzamid
2-(2-brom-4-jod-fenilamino)-N-hidroksi-4-nitro-benzamid
4-fluor-2-(2-fluor-4-jod-fenilamino)-N-hidroksi-benzamid
3,4-difluor-2-(2-fluor-4-jod-fenilamino)-N-hidroksi-benzamid
2-(2-klor-4-jod-fenilamino)-4-fluor-N-hidroksi-benzamid
2-(2-klor-4-jod-fenilamino)-3,4-difluor-N-hidroksi-benzamid
2-(2-brom-4-jod-fenilamino)-4-fluor-N-hidroksi-benzamid
2-(2-brom-4-jod-fenilamino)-3,4-difluor-N-hidroksi-benzamid
N-ciklopropilmetoksi-3,4,5-trifluor-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-benzamid
5-klor-N-ciklopropilmetoksi-3,4-difluor-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-benzamid
5-brom-N-ciklopropilmetoksi-3,4-difluor-2-(2-fluor-4-jod-fenilamino)-benzamid
N-ciklopropilmetoksi-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-4-nitro-benzamid
N-ciklopropilmetoksi-3,4,5-trifluor-2-(2-fluor-4-jod-fenilamino)-benzamid
5-klor-N-ciklopropilmetoksi-3,4-difluor-2-(2-fluor-4-jod-fenilamino)-benzamid
5-brom-2-(2-klor-4-jod-fenilamino)-N-ciklopropilmetoksi-3,4-difluor-benzamid
N-ciklopropilmetoksi-2-(2-fluor-4-jod-fenilamino)-4-nitro-benzamid
2-(2-klor-4-jod-fenilamino)-N-ciklopropilmetoksi-3,4,5-trifluor-benzamid
5-klor-2-(2-klor-4-jod-fenilamino)-N-ciklopropilmetoksi-3,4-difluor-benzamid
5-brom-2-(2-brom-4-jod-fenilamino)-N-etoksi-3,4-difluor-benzamid
2-(2-klor-4-jod-fenilamino)-N-etoksi-4-nitro-benzamid
2-(2-brom-4-jod-fenilamino)-N-ciklopropilmetoksi-3,4,5-trifluor-benzamid
2-(2-brom-4-jod-fenilamino)-5-klor-N-ciklopropilmetoksi-3,4-difluor-benzamid
2-(2-brom-4-jod-fenilamino)-N-ciklopropilmetoksi-4-nitro-benzamid
N-ciklopropilmetoksi-4-fluor-2-(2-fluor-4-jod-fenilamino)-benzamid
N-ciklopropilmetoksi-3,4-difluor-2-(2-fluor-4-jod-fenilamino)-benzamid
2-(2-klor-4-jod-fenilamino)-N-ciklopropilmetoksi-4-fluor-benzamid
2-(2-klor-4-jod-fenilamino)-N-ciklopropilmetoksi-3,4-difluor-benzamid
2-(2-brom-4-jod-fenilamino)-N-ciklopropilmetoksi-4-fluor-benzamid
2-(2-brom-4-jod-fenilamino)-N-ciklopropilmetoksi-3,4-difluor-benzamid
U daljnjoj cjelini ovog izuma, inhibitor mitoze je dan pacijentu koji pati od karcinoma i ima potrebu za tretmanom kombinacije setektivnog inhibitora MEK koji je odabrana od:
2-(2-klor-4-jodfenilamino)-N-ciklopropilmetoksi-3,4-difluorbenzamid (PD184352);
2-(2-metil-4-jodfenilamino)-N-hidroksi-4-fluor-benzamid (PD170611);
2-(2-metil-4-jodfenilamino)-N-hidroksi-3,4-difluor-5-brombenzamid (PD171984);
2-(2-metil-4-jodfenilamino)-N-ciklopropilmetoksi-3,4-difluor-5-brombenzamid (PD177168);
2-(2-metil-4-jodfenilamino)-N-ciklo-butilmetoksi-3,4-difluor-5-brombenzamid (PD180841);
2-(2-klor-4-jodfenilamino)-N-ciklopropilmetoksi-3,4-difluor-5-brombenzamid (PD184161);
2-(2-klor-4-jodfenilamino)-N-hidroksi-3,4-difluor-5-brombenzamid (PD184386);
2-(2-klor-4-jodfenilamino)-N-ciklobutilmetoksi-3,4-difluorbenzamid (PD185625);
2-(2-klor-4-jodfenilamino)-N-hidroksi-4-fluorbenzamid (PD185848);
2-(2-metil-4-jodfenilamino)-N-hidroksi-3,4-difluor-benzamid (PD188563);
2-(2-metil-4-jodfenilamino)-N-ciklopropil-metoksi-3,4,5-trifluorbenzamid (PD198306); te
2-(2-klor-4-jodfenilamino)-N-ciklopropil-metoksi-4-fluorbenzamid (PD203311), te
odgovarajući derivati benzojeve kiseline.
Primjerice, derivat benzojeve kiseline od PD198306 je 2-(2-metil-4-jodfenilamino)-3,4,5-trifluor-benzojeva kiselina.
Dodatni preferirano spojevi uključuju
2-(2-klor-4-jodfenilamino)-5-klor-N-ciklopropilmetoksi-3,4-difluorbenzamid (PD297189),
2-(4-jodfenilamino)-N-ciklopropilmetoksi-5-klor-3,4-difluorbenzamid (PD297190),
2-(2-klor-4-jod-fenilamino)-5-klor-3,4-difluorbenzojeva kiselina (PD296770),
5-klor-3,4-difluor-2-(4-jod-2-metilfenilamino)-benzojeva kiselina (PD296767), te
5-klor-N-ciklopropilmetoksi-3,4-difluor-2-(4-jod-2-metilfenilamino)-benzamid (PD_).
Najpreferiranija cjelina ovog izuma je kombinacija pactitaxela i inhibitora MEK koji je 2-(2-klor-4-jodfenilamino)-N-ciklopropilmetoksi-3,4-difluorbenzamid (PD184352).
Izum nadalje prikazuje metode sinteze i sintetske međuprodukte.
Ostale karakteristike i prednosti izuma su očiti iz slika, opisa, primjer i donjih zahtjeva.
Kratki opis slika
SLIKA 1 prikazuje učinak na apoptozu u stanicama karcinoma debelog crijeva 26: samog paclitaxela (Taxol®, inekcija paclitaxela, Bristol-Meyers Squibb), samog 2-(2-klor-4-jodfenilamino)-N-ciklopropilmetoksi-3,4-difluor-benzamida (PD184352), te kombinacije dvaju sredstava.
SLtKA 2 prikazuje drugi eksperiment mjerenja učinka na apoptozu u stanicama 26 karcinoma debelog crijeva: samog paclitaxela (Taxol®, injekcija paclitaxela, Bristol-Meyers Squibb), samog kombinacije dvaju sredstava. 2-(2-klor-4-jodfenilamino)-N-ciklopropilmetoksi-3,4-difluor-benzamida (PD184352), te kombinacije dvaju sredstava.
SLIKA 3 prikazuje učinak na apoptozu u stanicama karcinoma debelog crijeva HT29 samog paclitaxela (Taxol®, inekcija paclitaxela, Bristol-Meyers Squibb), 2-(2-klor-4-jodfenilamino)-N-ciklopropilmetoksi-3,4-difluorbenzamida (PD184352), te kombinacije dvaju sredstava.
Detaljan opis izuma
Ovaj izum prikazuje metodu tretmana karcinoma koji sadrži davanje pacijentu koji pati od karcinoma i ima potrebu za tretmanom, antitumorno učinkovitu količinu inhibitora mitoze u kombinaciji s antitumorno učinkovitom količinom selektvnog inhibitora MEK. Preferirano inhibitori mitoze koji se koriste u skladu s ovim izumom uključuju paclitaxel, docetaxel, vincristin, vinblastin, vinorelbin i fluorirani derivat vinorelbina, vinflumin. Izum preferirano prakticira davanje fenilaminskog inhibitora MEK Formule I ili Formule II u kombinaciji s inhibitorom mitoze, posebice paclitaxela. Takvi su fenilaminski spojevi specifični inhibitori MEK1 i MEK2, što znači da inhibiraju te enzime bez inhibiranja ostalih enzima u većem obujmu.
Sisavci prema izumu koje treba tretirati su pacijenti, ljudi i životinje kao što su konji i psi koji imaju razvijeni karcinom i kojima treba tretman. Stručnjaci su sposobni prepoznati pacijente koji imaju karcinom i koji trebaju tretman. Tipični karcinomi za tretman prema ovom izumu su karcinom debelog crijeva, karcinom dojke, karcinom jajnika i ostali karcinomi pogodni za tretman s inhibitorima mitoze kao što je paclitaxel i/ili inhibitori MEK.
Kao što je gore naznačeno, inhibitori MEK se mogu formulirati za davanje oralnim ili parenteralnim putem. Oni se također mogu davati transdermalno kao flasteri na koži ili losioni ili kao supozitoriji. Dok se inhibitori MEK mogu formulirati s paclitaxelom, primjerice u otopini za intravenoznu injekciju ili infuziju, aktivna sredstva će tipičnije biti formulirana pojedinačno u njihovoj normalnim pripravama i bit će dani pojedinačno, ali općenito u približno isto vrijeme ili zajedno tijekom tretmana. Primjerice, paclitaxel je komercijalno pristupačan kao sterilna nepirogena otopina koja sadrži poltioksietilirano ulje i dehidratirani alkohol. Produkt se može dobiti u paketićima od 30 mg - 5 mL i 100 mg - 16.7 mL inhibitor MEK i paclitaxel se mogu formulirati pojedinačno i pakirati zajedno, primjerice u kitu, jer je pogodno za upotrebu. Alternativno se sredstva mogu formulirati zajedno u jednoj formulaciji u kojem slučaju je paclitaxel prisutan u koncentracijama koje se kreću u rasponu od 21 do oko 1000 dijelova mase relativno prema inhibitoru MEK, a inhibitor MEK će biti prisutan u koncentracijama od oko 1000 do oko 1 dijeta po masi relativno prema paclitaxelu. Općenito, sredstva će biti dana pri približno jednakim dozama ili na drugi načni koji je odobren od zdravstvene agencije za regulaciju.
Daljnji primjeri kombinacija prikazanih u ovom izumu uključuju
(a) vencristin dan u kombinaciji s 2-(2-metil-4-jod-fenilamino)-N-hidroksi-4-fluor-benzamidom;
(b) inhibitor mitoze docetaxell (Taxotere® Rhone Poulenc Rorer) dan u kombinaciji sa selektivnim inhibitorm MEK koji je 2-(2-klor-4-jod-fenilamino)-N-hidroksi-3,4-difluor-5-brombenzamidom;
(c) po posebno preferiranoj metodi je inhibitor mitoze vinorelbine tartarat (Navelbine® Glaxo-Wellcome) dan u kombinaciji sa selektivnim inhibitorom MEK koji je 2-(2-amino-3-metoksifenil)-4-okso-4H-[1]benzopiran;
(d) inhibitor mitoze vinflunin, fluorirani derivat vinorelbina, dan u kombinaciji sa selektivnim inhibitorom MEK koji je 2-(2-metil-4-jod-fenilamino)-N-hidroksi-4-fluor-benzamid.
Neki spojevi iz kombinacije u ovo izumu su inhibitori MEK koji se također mogu koristiti pojedinačno za tretman septičkog šoka. inhibitor MEK je spoj koji pokazuje inhibiciju MEK kada je testiran u testu "enzyme assay" prikazanom u US Patentu br. 5,525,625, kolona 6, početak kod reda 35. Kompletni prikaz US Patenta br. 5,525,625 je ovdje ugrađen citatom. Primjer inhibitora MEK je 2-(2-amino-3-metoksifenil)-4-okso-4H-[1]benzopiran. Spoj koji se smatra inhibitorom MEK je spoj koji pokazuje aktivnost i testu nazvanom "Cascade Assay for Inhfbitors of the MAP Kinase Pathway" prikazan od kobne 5, red 36 do kolone 7, red 4 u US Patentu br. 5,525,625 i/ili pokazuje aktivnost u testu nazvanom "In Vitro MEK Assay" u koloni 7, redovima 4 do 27 gore navedenog patenta.
Ostale karakteristike i prednosti izuma su očiti iz slika, opisa, primjer i donjih zahtjeva.
A. Termini
Neki ovdje korišteni termini su definirani dolje, a prema upotrebi u cijelom prikazu.
Termin "pacijent" označuje sve životinje uključivo ljude. Primjeri pacijenata su ljudi, krave, psi, mačke, koze, ovce i svinje.
Ovdje korišten termin "aril" označuje ciklični, biciklični ili triciklični aromatski prsten koji ima od pet do dvanaest atoma ugljika. Primjeri tipičnih arilnih skupina su fenil, naftil i fluerenil. Aril može biti supstituiran jednom, dvjema ili trima skupinama koji su odabrani od fluor, klor, brom, jod, alkil, hidroksi, alkoksi, nitro, amino, alkilamino ili dialkilamino. Tipične supstituirane arilne skupine uključuju: 3-fluorfenil, 3,5-dimetoksifenil, 4-nitronaftil, 2-metil-4-klor-7-aminofluorenil i slično.
Termin "ariloksi" označuje arilnu skupinu vezani preko kisikovog atoma, primjerice fenoksi, 3-bromfenoksi, naftiloksi i 4-metil-1-fluoreniloksi.
"Heteroaril" označuje ciklični, biciklični ili triciklični prsten koji ima četiri do jedanaest atoma ugljika, te jedan, dva ili tri heteroatoma koji su odabrani od O, S ili N. Primjeri uključuju furil, tienil, pirolil, pirazolil, imidazoltil, triazolil, tiazolil, oksazolil, ksantenil, pironil, indolil, pirimidil, nafthidril, piridil, benzimidazolil i triazinil. Heteroalilne skupine mogu biti supstituirane jednom, dvjema ili trima skupinama koji su odabrani od fluor, klor, brom, jod, alkil, hidroksi, alkoksi, nitril, amino, alkilamino ili dialkilamino. Primjeri supstituiranih heteroarilnih skupina uključuju klorpiranil, metiltienil, fluorpiridil, amino-1,4-benzizoksazol, nitroizokinolinil i hidroksiindolil.
Heteroarilne skupine mogu biti vezane preko kisika tvoreći heteroariloksi skupinu, primjerice tieniloksi, izotiazoliloksi, benzofuraniloksi, piridiniloksi i 4-metilizokinolinioksi.
Termin "alkil " označuje ravni ili razgranati tanac alifatske skupine. Tipične alkilne skupine uključuju: metil, etil, izopropil, tert-butil, 2,3-dimetilheksil i 1,1-dimetilpentil, Alkilne skupine mogu biti nesupstituirane ili supstituirane s halogen, alkoksi, amino, alkilamino ili dialkilamino, cikloalkil, aril, ariloksi, heteroaril ili heteroariloksi skupinama, a prema ovdje definiranim terminima. Tipične supstituirane alkilne skupine uključuju klormetil, 3-hidroksipropil, 2-dimetilaminobutil i 2-(hidroksimetilamino)etil. Primjeri arilnih i ariloksi supstituiranih alkilnih skupina uključuju fenilmetil, 2-feniletil, 3-ktorfluornaftilmetil. Primjeri alkilnih skupina supstituiranih heteroarinom ili heteroariloksi skupinom uključuju tienilmetil, 2-furiletil, 6-fluoroksioktil, 4-metilkinoliloksimetil i 6-izotiazolilheksil. Cikloakilom supstituirane alkilne skupine uključuju ciklopropimetil, 2-cikloheksiletil, piperidinil-2-metil, 2-(piperidin-1-il)-etil, 3-(morfolin-4-il)propil.
Termin "alkenil" označuje ravni ili razgranati tanac ugljikovodika koji ima jednu ili više dvostrukih veza. Primjeri uključuju but-2-enil, 2-metilprop-2-enil, 1,1-dimetilheks-4-enil, 3-etil-4-metilpent-2-enil i 3-izopropilpent-4-enitl. Alkenilne skupine mogu biti nesupstituirane ili supstituirane s halogen, hidroksi, alkoksi, amino, alkilamino ili dialkilamino, aril, ariloksi, heteroaril ili heteroariloksi skupinama, primjerice 2-brometenil, 3-hidroksi-2-butenil, 1-aminoetenil, 3-fenilprop-2-enil, 6-tienil-heks-2-enil, 2-fluorilokso-but-2-enil i 4-naftiloksi-heks-2-enil.
Termin "alkinil" označuje ravni ili razgranati tanac ugljikovodika koji ima barem jednu trostruku veza. Tipične alkinilne skupine uključuju prop-2-inil, 2-metilheks-5-inil, 3,4-dimetilheks-5-inil i 2-etilbut-3-inil. Alkinilne skupine mogu biti nesupstituirane ili supstituirane kao i alkilne i alkenilne skupine, primjerice s arit, ariloksi, heteroaril ili heteroariloksi skupinama, primjerice 4-(2-fluorfenil)-but-3-inil, 3-metil-5-tienilpent-4-inil, 3-fenoksi-heks-4-inil i 2-furiloksi-3-metil-heks-4-inil.
Alkenilne i alkinilne skupine mogu imati jednu ili više dvostrukih veza ili trostrukih veza, i kombinaciju dvostrukih ili trostrukih veza. Tipične skupine koje imaju dvostruku i trostruku vezu primjerice uključuju heks-2-en-4-inil, 3-metil-5-fenilpen-2-en-4-inil i 3-tieniloski-heks-3-en-5-inil.
Termin "cikloalkil" označuje nearomatski prsten ili fuzionirane prstene. Primjeri uključuju ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, ciklooktil, bicikloheptil, adamantil i cikloheksil. Prsten može sadržavati jedan, dva ili tri heteroatoma odabranih od O, S ili N. Takve skupine uključuju tetrahidrofuril, tetrahidro-pirolil, oktahidrobenzofuranil, morfolinil, piperazinil, pirolidinil, piperidinil, oktahidroindolil i oktahidrobenzotiofuranil. Cikloalkilne skupine mogu biti nesupstituirane ili supstituirane s istim supstituentima kao alkilne i alkenilne skupine, primjerice s halogen, hidroksi, aril i heterokarboksi skupinama. Primjeri uključuju 3-hidroksicikloheksil, 2-aminociklopropil, 2-fenilpirolidinil i 3-tienilmorfolin-1-il.
B. Davanje dormulacije
Inhibitori MEK se prema ovoj metodi mogu davati pacijentu kao dio farmaceutski prihvatljivog pripravka. Pripravak se može davati ljudima i životinjama oralno, rektalno, parenteralno (intravenozno, intrmuskularno ili subkutalno), intracisternalno, intravaginalno, intraperitonalno, intravehiklano, lokalno (prašci, masti ili kapi) ili kao bukalni ili nazalni sprej.
Pripravci pogodni za parenteralnu injekciju mogu sadržavati fiziološki prihvatljive sterilne vodene ili nevodene otopine, disperzije, suspenzije ili emulzije, srerilne praške za pripravljanje sterilnih otopina koje se mogu injektirati ili disperzije. Primjeri pogodnih vodenih i nevodenih nosača, razrjeđivača, otapala ili vehikula uključuju vodu, etanol, poliole (propilenglikol, polietilenglikol, glicerol i slično) i njihove pogodne smjese, biljna ulja (kao što je maslinovo ulje) i organske estere koji se mogu injektirati kao što je etilni oleat. Odgovarajuća tečnost se može održavati primjerice korištenjem presvlačenja kao što je lecitin, održavanjem potrebne veličine čestica u slučaju disperzije i upotrebom površinski aktivnih tvari.
Pripravci također mogu sadržavati adjuvanse kao što su prezervativi, ovlaživači, emulgatori i sredstva za disperziju. Prevencija od djelovanja mikroorganizama se može osigurati dodatkom raznih antibakterijskih i antifugalnih sredstava, primjerice parabena, klorbutanola, fenola, sorbične kiseline i slično. Također se, ako je poželjno, mogu uključiti izotonična sredstva kao što su primjerice šećeri, natrijev klorid i slično. Produljena apsorpcija farmaceutskog oblika za injektiranje se može postići korištenjem sredstava za produljenu apsorpciju, primjerice aluminijevim monostearatom i želatinom.
Čvrsti oblici doze za oralno davanje uključuju kapsule, tablete, pilule, praške i granale. U takvom čvrstom obliku doze aktivna tvar se miješa s najmanje jednim inertnim uobičajenim ekcipijentom (ili nosačem) kao što je natrijev citrat ili dikalcijev fosfat ili
(a) punilom kao što je primjerice škrob, laktoza, saharoza, glukoza, manitol i silicieva kiselina;
(b) vezivom kao što je primjerice karboksimetilceluloza, alginati, želatina, polivinilpirolidon, saharoza i akacija;
(c) humektantom kao što je primjerice glicerol;
(d) sredstvom za disintegraciju kao što je primjerice agar-agar, kalcijev karbonat, škrob od krumpira i tapioke, alginska kiselina, neki kompleksi silikata i natrijev karbonat;
(e) otopinom za produljivanje djelovanja kao što je primjerice parafin;
(f) ubrzivačem apsorpcije, kao što su primjerice kvaterni amonijevi spojevi;
(g) ovlaživačem kao što je primjerice cetilni alkohol i glicerol monostearat;
(h) adsorbensom kao što je primjerice kaolin i bentonit; te
(i) lubrikantom kao što je primjerice talk, kalcijev stearat, magnezijev stearat, kruti polietilenglikoli, natrijev laurilni sulfat ili njihova smjesa. U slučaju kapsula, tableta i pilula oblik doze može sadržavati sredstvo za puferiranje.
Čvrsti pripravci sličnog tipa mogu također biti korišteni kao punila u meko ili tvrdo punjenim želatinskim kapsulama korištenjem takvih ekscipijensa kao što je laktoza ili mliječni šećer kao i polietilenglikoli velike molekulske mase i slično.
Čvrsti oblici doze kao što su tablete, dražeje, kapsule, pilule i granule se mogu pripraviti oblaganjem ili kapsuliranjem, kao što je crijevasto oblaganje. Mogu također sadržavati sredstvo za zamućivanje i mogu biti takvog sastava da se aktivna komponenta oslobađa u određenom dijetu intestinalnog trakta s odgođenim djelovanjem. Primjeri ugrađene tvari koja se koristi u pripravcima su polimerne tvari i voskovi. Aktivna komponenta može također biti u mikrokapsuliranom obliku, po potrebi s jednim ili više od gore spomenutih ekscipijenata.
Tekući oblici doze za oralno davanje uključuju farmaceutski prihvatljive emulzije, otopine, suspenzije, sirupe i eliksire. Tekući oblici doze kao dodatak aktivnoj tvari mogu sadržavati inertne uobičajeno korištene razrjeđivače, kao što je voda ili druga otapala, solubilizatore i emulgatore, primjerice etiltni alkohol, izopropilni alkohol, etilni karbonat, etilni acetat, benzilni alkohol, benzilni benzoat, propilenglikol, 1,3-butilenglikol, dimetilformamid, ulja, posebice ule sjemenke konoplje, ulje kikirikija, ulje kukuruza, maslinovo ulje, ricinusovo ulje i sezamovo ulje, glicerol, tetrahidrofurfurilni alkohol, polietilenglikole i estere masnih kiselina sorbitana ili smjesu ovih tvari i slično.
Pored inertnih razrjeđivača, pripravak također može sadržavati adjuvanse kao što su ovlaživači, emulgatori i sredstva za suspendiranje, zaslađivači, sredstva za poboljšanje okusa i mirisi.
Suspenzije uz aktivnu tvar mogu sadržavati primjerice etoksilirane izostearilne alkohole, polietilensorbitole i estere sorbitana, mikrokristalne celulozu, aluminij-metahidroksid, bentonit, agar-agar i tragakant, ili smjese ovih tvari i slično.
Pripravci za rektalno davanje su preferirano supozitoriji koje se mogu pripraviti miješanjem spojeva iz predstavljenog izuma s pogodnim neiritirajućim ekscipijensima ili nosačima kao što je kakao maslac, polietilenglikol, ili vosak za supozitorij koji je čvrst pri normalnoj temperaturi, ali je tekuć pri tjelesnoj temperaturi, pa se tati u rektumu ili vaginalnoj šupljini, pri čemu se oslobađa aktivna komponenta.
Oblici doze za topičko davanje spoja u ovom izumu uključuju masti, praške, sprejeve i sredstva za inhaliranje. Aktivna komponenta je miješana pod sterilnim uvjetima s fiziološki prihvatljivim nosačem i nekim prezervativom ili puferom u slučaju potrebe. Formulacije za oči, očne masti, prašci i otopine su također razmatrane i obuhvaćene su ovim izumom.
Spojevi iz ovog izuma se mogu davati pacijentu u dozi u rasponu od oko 0.1 do oko 1000 mg po danu. Za normalnu odrastu osobu koja ima tjelesnu težinu 70 kg, preferirana doza je u rasponu od oko 0.01 do oko 100 mg/kg tjelesne težine. Korištena doza se međutim može mijenjati. Primjerice, doza ovisi o brojnim faktorima uključujući potrebe pacijenta, ozbiljnost tretiranih uvjeta i farmakološku aktivnost korištenog spoja. Određivanje optimalne doze za određenog pacijenta dobro je poznata stručnjacima.
Spojevi se prema ovoj metodi mogu davati kao farmaceutski prihvatljive soli, esteri, amidi ili prolijekovi. Termin "farmaceutski prihvatljive soli; esteri, amidi i prolijekovi" ovdje se odnosi na soli karboksilnih kiselina, soli nastale adicijom aminokiselina, na estera, amide i prolijekove spojeva iz ovog izuma, a koji su unutar opsega medicinske prosudbe pogodni za korištenje jer u dodiru s tkivom nisu toksični, ne iritiraju i ne izazivaju alergijsku reakciju i slično, a imaju razumno pogodan omjer korist/rizik, te su učinkoviti za korištenje prema namjeri, kao i u obliku dipolarnog iona tamo gdje je to od spojeva ovog izuma moguće.
Termin "soli" odnosi se na relatvni netoksičnu anorgansku ili organsku sol nastalu adicijom kiseline na spoj iz ovog izuma. Ove soli se mogu pripraviti in situ tijekom konačne izolacije i čišćenja spojeva, ili reakcijom pročišćenog spoja u obliku slobodne baze s pogodnom organskom ili anorganskom kiselinom i izolacijom tako nastale soli. Primjeri soli uključuju hidrobromide, hidrokloride, sulfate, bisulfate, nitrate, acetate, oksalate, valerate, benzoate, taktate, fosfate, tosilate, citrate, maleate, fumarate, sukcinate, tartarate, naftilate, mezilate, glukoheptonate, laktobinate i tauritsutfonatene soti i slično. Mogu biti uktjučeni kationi atkatijskih i zemnoalkalijskih metala, kao što je natrij, litij, kalij, kalcij, magnezij i slično, kao i netoksični amonijevi, kvaterni amonijevi i aminski kationi, uključujući ali bez ograničenja amonij, tetrametiamonij, tetraetilamonij, metilamin, dimetilamin, trimetilamin, trietilamin, etilamin i slično (vidi primjerice Berge S. M. et al. "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sci., 1977;66:1-19 što je ovdje uključeno u navodima).
Primjeri farmaceutski prihvatljivih netoksičnih estera spojeva iz ovog izuma uktjučuju C1-C6 alkilne estere u kojima je alkilne skupina ravna ili razgranata. Prihvatljivi esteri također uključuju C5-C7 cikloalkilne estere, kao i arilalkilne estere kao što je, ali nije na njega ograničen, benzil. Preferirani su C1-C4 alkilni esteri. Ester spojeva iz ovog izuma se mogu pripraviti konvencionalnim metodama.
Primjeri farmaceutski prihvatljivih netoksičnih amida spojeva iz ovog izuma uključuju amide izvedene iz amonijaka, primarnih C1-C6 alkilamina i sekundarnih C5-C7 dialkilamina, pri čemu alkilna skupina može biti ravna ili razgranata. U slučaju sekundarnih amina amin može također tvoriti petero- ili šesteročlani heterociklični prsten koji sadrži jedan atom dušika. Amidi izvedeni iz amonijaka i C1-C4 alkilnih primarnih amina i C1-C2 dialkilnih sekundarnih amina su preferirani. Amidni spojeva iz ovog izuma se mogu pripraviti konvencionalnim metodama.
Termin "prolijek" odnosi se na spojeve koji se brzo transformiraju in situ pri čemu nastaje odgovarajući spoj gornje formule, primjerice hidrolizom u krvi. Iscrpna diskusija je prikazana u T. Higuchi i V. Stetta, "Pro.drugs as Novel Delivery Systems" Vol. 14 of A. C. S. Simosium Series, i u Bioreversible Carriers in Drug Design ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987, oba ovdje ugrađeni citatom.
Nadalje, spoj iz ovog izuma može postojati u nesolvatiziranom kao i solvatiziranom obliku s farmaceutski prihvatljivim otapalima kao što je voda, etanol i slično. Općenito se solvatizirani oblici smatraju ekvivalentni nesolvatiziranim oblicima za svrhe ovog izuma.
Neki spojevi iz ovog izuma mogu postojati u različitim stereoizomernim oblicima koji potječu od asimetričnih centara u spoju. Smatra se da su svi stereoizomerni oblici spojeva kao i njihove smjese, uključujući racemične smjese, dio ovog izuma.
C. Sinteza
Namjera je da dolje predstavljeni primjeri ilustriraju određene cjeline izuma, a nije namjera da ograniče obujam specifikacija uključujući zahtjeve na bito koji način. Nakon prioritetnog datuma ovog izuma, podaci o srodnim inhibitorima MEK su također publicirani u WO 99/01421 i WO 99/01426, ovdje ugrađeni citatom.
Derivati 2-(4-brom i 4-jod fenilamino)-benzojeve kiseline Formule I se mogu pripraviti iz komercijalno pristupačnih polaznih materijala korištenjem sintetske metodologije dobro poznate stručnjacima u organskoj kemiji. Tipične sinteza se izvodi reakcijom 4-brom ili 4-jodanilina s benzojevom kiselinom koja ima odlazeću skupinu u položaju 2, pri čemu nastaje 2-(fenilamino)-benzojeva kiselina. Postupak je prikazan u Shemi 1.
Shema 1
[image]
gdje je L odlazeća skupina kao što je fluor.
Reakcija anilina i derivata benzojeve kiseline općenito je završena miješanjem benzojeve kiseline s ekvimotarnom količinom ili suviškom anilina u nereaktivnom organskom otapalu kao što je tetrahidrofuran ili toluen, u prisutnosti baze kao što je litijev diizopropilamin, n-butil-litij, natrijev hidrid, trietilamin i Hunigova baza. Reakcija je općenito izvodi pri temperaturi od oko -78°C do oko 100°C, i normalno je završena unutar oko 2 sata do 4 dana. Produkt se može izolirati uklanjanjem otapala, primjerice uparavanjem pod sniženim tlakom i daljnjim čišćenjem po želji standardnim metodama kao što je kromatografija, kristalizacija ili destilacija.
2-(Fenilamino)-benzojeva kiselina (tj. Formula I u kojoj R7 jeste vodik) može reagirati s organskom ili anorganskom bazom kao što je piridin, trietilamin, kalcijev karbonat ili natrijev hidroksid pri čemu nastaje farmaceutski prihvatljiva sol. Slobodne kiseline također mogu reagirati s alkoholom formule HOR7 (gdje R7 nije vodik, nego je primjerice metil), pri čemu nastaje odgovarajući ester. Reakcija benzojeve kiseline a alkoholom se može izvesti u prisutnosti sredstva za kondenzaciju. Tipično sredstvo za kondenzaciju uključuje 2-etoksi-1-etoksikarbonil-1,2-dihidrokinolin (EEDQ), 1,3-diciklo-heksilkarbodiimid (DCC), brom-tris(pirolidino)-fosfonijev heksafluorfosfat (PyBrOP), te (benzotriazoliloksi)tripiridino fosfonijev heksafluorfosfat (PyBOP). Fenilaminobenzijeva kiselina i derivat alkohola se normalno miješaju u približno ekvimolarnim količinama u nereaktivnom organskom otapalu kao što je diklormetan, tetrahidrofuran, kloroform ili ksilen, i dodana je ekvimolarna količina sredstva za kondenzaciju. Može se dodati baza kao što je trietilamin ili diizopropilamin koji djeluje za uklanjanje kiselina. Kondenzacija je obično završena nakon oko 10 minuta do 2 sata, i produkt se može izolirati uklanjanjem reakcijskog otapala, primjerice uparavanjem pod sniženim tlakom, te pročišćavanjem produkta standardnim metodama kao što je kromatografija ili kristalizacija iz otapala kao što je aceton, dietilni eter ili etanol.
Benzamidi iz izuma Formule I u kojoj Z jeste CONR6R7 se tako pripravljaju reakcijom prethodne benzojeve kiseline s aminom formule NHR6R7. Reakcija se izvodi reakcijom približno ekvimolarne količine benzojeve kiseline i amina u nereaktivnom organskom otapalu u prisutnosti sredstva za kondenzaciju. Tipična otapala su kloroform, diklormetan, tetrahidrofuran, benzen, toluen i ksilen. Tipična sredstva za kondenzaciju uključuju DCC, EEDQ, PyBrOP i PyBOP. Reakcija je obično završena nakon oko 10 minuta do 2 sata, a kada se izvodi pri temperaturi od oko 0°C do oko 60°C. Amidni produkt se može tako izolirati uklanjanjem otapala, primjerice uparavanjem, te se daljnje pročišćavanje može završiti standardnim metodama kao što je kromatografija ili kristalizacija ili destilacija. Hidrazidi (Z=CONHNR10R11) se slično pripravljaju kondenzacijom benzojeve kiseline s hidrazinom formule H2NR10R11.
Benzilni alkoholi iz izuma, spojevi Formule I u kojima Z jeste CH2OR6, a R6 jeste vodik se tako pripravljaju redukcijom odgovarajuće benzojeve kiseline prema sljedećoj Shemi 2
Shema 2
[image]
Tipična reduktivna sredstva koja se koriste uključuju boran u tetrahidrofuranu. Redukcija je normalno izvedena u nereaktivnom organskom otapalu kao što je tetrahidrofuran i općenito je gotova unutar od oko 2 sata do oko 24 sata, a kada se izvodi pri temperaturi od oko 0°C do oko 40°C.
Sljedeći detaljni primjeri ilustriraju specifične spojeve prikazane izumom.
PRIMJER 1
4-fluor-2-(4-jod-2-metilfenilamino)-benzojeva kiselina
U otopinu koja sadrži 3,16 g (0,0133 mol) 2-amino-5-jodtoluena u 5 mL tetrahidrofurana pri -78°C dodano je 10 mL (0,020 mol) 2.0 M litijevog diizopropilamida u tetrahidrofuran/hepran/etenilbenzenskoj (Aldrich) otopini. Nastala zelena suspenzija je miješana snažno 15 minuta, nakon kojeg vremena je dodana otopina 1.00 g (0.00632 mol) 2,4-difluorbenzojeve kiseline u 10 mL tetrahidrofurana. Rekacijska temperatura je ostavljena da se polagano popne do sobne temperature, pri kojoj je miješano 2 dana. Reakcijska smjesa je uparena. Dodana je vodena HCl (10%) u ostatak i otopina je estrahirana diklormetanom. Organska faza je sušena (MgSO4) te je zagrijavana uz vrenje preko parne kupelji da se smanji volumen, te je ohlađena na sobnu temperaturu. Obojena vlakna su izolirana filtracijom u vakuumu, isprana heksanom i sušena u sušioniku (76°C priča. 10 mHg) pri čemu je dobiveno 1.10 g (47%) željenog spoja; talište 224-229.5 °C.
1H NMR (400 MHz; DMSO): δ 9.72 (s, 1H), 7.97 (dd, 1H, J=7.0, 8,7 Hz), 7.70 (d, 1H, J=1.5 Hz), 7.67 (dd, 1H, J=8.4, 1.9 Hz), 7.17 (d, 1M, J=8.2 Hz), 6.61-6.53(m, 2H), 2.18(s, 3H);
13C NMR (100 MHz; DMSO): δ 169.87, 167.60, 165.12, 150.05, 139.83, 138.49, 136.07, 135.31, 135.20, 135.07, 125.60, 109.32, 105.09, 104.87, 99.72,99.46,89.43, 17.52,
19F NMR (376 MHz; DMSO): δ -104.00 do -104.07 (m);
IR (KBr) 1670 (C=O istezanje) cm-1;
Analiza izračunato za C14H11FINO2: C, 45.31; H, 2.99; N, 3.77;
Nađeno: C, 45,21; H, 2.77; N, 3.64.
PRIMJERI 2-30
Slijedeći opći postupak iz Primjera 1, pripravljene su sljedeće kiseline i soli Formule (I).
Primjer br. Spoj Talište, °C
2 3,4,5-trifluor-2-(4-jod-2-metilfenilamino)-benzojeva kiselina 206-210
3 3,4-difluor-2-(4-jod-2-metilfenilamino)-benzojeva kiselina 240.5-244.5
4 5-brom-3,4-difluor-2-(4-jod-2-metilfenilamino)-benzojeva kiselina 259.5-262
5 5-klor-2-(2-klor-4-jod-2-fenilamino)-benzojeva kiselina 255-260
6 5-klor-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-benzojeva kiselina 234-238
7 natrijev 5-klor-2-(4-jod-2-metilfenilamino)-benzoat 310-320 rasp.
8 5-brom-2-(4-jod-2-metilfenilamino)-benzojeva kiselina 239.5-240
9 2-(2-klor-4-jod-2-fenilamino)-5-nitro-benzojeva kiselina 289-293
10 4-fluor-2-(3-fluor-4-jod-2-metil-fenilamino)-benzojeva kiselina 233-235
11 2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-5-nitro-benzojeva kiselina 264-267
12 2-(2-fluor-4-jod-fenilamino)-5-nitro-benzojeva kiselina 256-258
13 2-(4-brom-2-metil-fenilamino)-4-fluor-benzojeva kiselina 218.5-220
14 2-(2-brom-4-jod-fenilamino)-5-nitro-benzojeva kiselina 285-288 (rasp.)
15 2-(4-brom-2-metil-fenilamino)-3,4-difluor-benzojeva 230-234 kiselina
16 3-fluor-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-benzojeva kiselina 218-221
17 3,4-difluor-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-benzojeva kiselina 230-233
18 4-klor-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-benzojeva kiselina 245-255 (rasp.)
19 2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-5-nitro-benzojeva kiselina 218-223
20 5-fluor-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-5-nitro-benzojeva kiselina 243-246
21 5-jod-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-benzojeva kiselina 241-245
22 2,3,5-trifluor-4-(4-jod-2-metil-fenilamino)-benzojeva kiselina 218-222
23 4-fluor-2-(3-klor-4-jod-2-metil-fenilamino)-benzojeva kiselina 248-252.5
24 2-(4-jod-fenilamino)-5-metoksibenzojeva kiselina 208-211
25 3-klor-2-(2-klor-4-jod-fenilamino)-benzojeva kiselina 232-233
26 2-fluor-6-(4-jod-2-metil-fenilamino)-benzojeva kiselina 179-182
27 4-fluor-2-(2,3-dimetil-4-jod-2-metil-fenilamino)-benzojeva kiselina 258-261
28 5-metil-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-benzojeva kiselina 209.5-211
29 2-klor-6-(4-jod-2-metil-fenilamino)-benzojeva kiselina 171 -175
30 2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-4-nitro-benzojeva kiselina 251-263
PRIMJER 31
4-klor-N-hidroksimetil-2-C4-jod-2-metil-fenilamino)-benzamid
U otopinu koja sadrži 0.1020 g (0.2632 mol) 5-klor-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-benzojeve kiseline, 0.1 mL (1.7 mmol) etanolamina i 0.05 mL (0.29 mmol) diizopropiletilamina u 5 u mL 1:1 (v/v) tetrahidrofuran/diklor-metana je uz miješanje izravno dodano 0.15 g (0.29 mmol) čvrstog PvBOP praška. Reakcijska smjesa je miješana pri sobnoj temperaturi preko noći. Otapao je uklonjeno u vakuumu. Kruti ostatak je razdijeljen između etera (50 mL) i 1% vodene otopine natrijevog hidroksida (50 mL), sušen (MgSO4) i uparen u vakuumu pri čemu je dobivena žutosmeđe ulje koje je kristalizirano iz heksan-etera i dobiveno je 0.0831 (73%) zelenožutog praška; talište 120-121°C.
1H NMR (400 MHz; CDCl3): δ 9.11 (s, 1H), 7.56 (d, 1H, J=1.4 Hz), 7.46-7.41 (m, 2H), 7.20 (dd, 1H, J=8.9, 2.4 Hz), 7.00 (t, 2H, J=9.6 Hz), 6.55 (širok t, 1H), 3.86 (t, 2H, J=5.0 Hz), 3.61 (dd, 1H, J=10.1, 5.5 Hz), 2.23 (s, 3H), 1.56 (širok s, 1H);
IR (KBr) 3297 (O-H istezanje), 1627 (C=O istezanje) cm-1;
MS(Cl) M+1=431.
Analiza izračunato za C16H16ClN2O2: C, 44.62; H, 3.74; N, 6.50;
Nađeno: C, 44.63; H, 3.67; N, 6.30.
PRIMJER 132-48
Slijedeći opći postupak iz Primjera 31, pripravljene su sljedeći benzamidi reakcijom odgovarajuće benzojeve kiseline s odgovarajućim aminom.
Primjer br. Spoj Talište, °C
32 4-metoksi-N-(4-metoksi-fenil)-3-nitro-benzamid 153.5-156
33 4-fluor-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-benzamid 158
34 4-fluor-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-N-metil-benzamid 102.5-104.5
35 N-etil-4-fluor-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-benzamid 90-91
36 4-fluor-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-N,N-dimetil-benzamid ulje
37 4-fluor-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-N-(1H-tetrazol-5-il)-benzamid 285-288 (raspad)
38 5-brom-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-benzamid 180-182
39 5-klor-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-N,N-dimetil-benzamid 137-138
40 [5-klor-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-benzoilamino]-octena kiselina 170-173
41 4-fluor-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-N-propil-benzamid 69-71
42 5-brom-N-(2-hidroksi-etil)-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-benzamid 132-133.4
43 N,N-dietil-4-fluor-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-benzamid ulje
44 4-fluor-N-{3-[4-(2-hidroksi-etil)-piperazin-1-il]-propi)}-(4-jod-2-meti) 122-124
-fenilamino)-benzamid
45 N,N-dietil-(4-jod-2-metil-fenilamino)-5-nitro-benzamid 91-93
46 N-butil-4-fluor-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-benzamid 97-99
47 5-klor-N,N-dietil-(4-jod-2-metil-fenilamino)-benzamid 118-120
48 5-brom-(4-jod-2-metil-fenilamino)-N,N-dimetil-benzamid 142.5-144
PRIMJER 49
4-fluor-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-benzilni alkohol
4-fluor-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-benzojeva kiselina (0.50 g, 1.35 mmol) je otopljena u 6 mL hladne otopine 1.0 M boran-tetrahidrofuranskog kompleksa u tetrahidrofuranu. Reakcijska smjesa je miješana u atmosferi dušika pri sobnoj temperaturi preko noći. Reakcija je ugašena dodatkom 80 mL metanola. Uparavanjem u vakuumu nastalo je bistro obojeno ulje koje je čišćeno MPLC. Eluiranjem s diklormetanom dobiveno je 0.4285 g (89%) bijete krutine;
talište 99-100.5°C.
1H NMR (400 MHz; DMSO): δ 7.57 (d, 1H, J=1.7 Hz), 7.45 (dd, 1H, J=8.49, 1.9 Hz), 7.39 (s, 1H), 7.29 (t, 1H, J=7.5 Hz), 6.89 (d, 1H, J=8.4 Hz), 6.67-6.60 (m, 1H), 5.47 (t, 1H, J=5.5 Hz), 4.49 (d, 2H, J=5.1 Hz), 2.14 (s, 3H);
IR (KBr) 3372 (O-H istezanje) cm-1;
MS(Cl) M+1=358.
Analiza izračunato za C14H13FINO: C, 47.08; H, 3.67; N, 3.92.
Nađeno: C, 47.17; H, 3.75; N, 3.72.
PRIMJERI 50-52
Sljedeći benzilni alkoholi su pripravljeni po općem postupku iz Primjera 49.
Primjer br. Spoj Talište, °C
50 [5-klor-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-fenil]-metanol 82-85
51 [2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-5-nitro-fenil]-metanol 126.5-128.5
52 [5-brom-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-fenil]-metanol 60.5-63.5
Nekoliko spojeva iz izuma Formule t su pripravljeni korištenjem kombinacijskih sintetskih tehnika. Opći postupak je sljedeći:
U 0.8 m L posudu za samouzorkovanje u metalnom bloku dodano je 40 μL 0.5 M otopine kiseline DMF u 40 μL aminskog reagensa (2M otopina u Hunigovoj bazi i 1M amin u DMF). Svježe je pripravljena 0.5 M otopina PyBrop i 10 μL dodana je u posudu za samouzorkovanje. Reakcija je ostavljena stajati 24 sata.
Reakcijska smjesa je prenesena u posudu od 2 drahme i razrijeđena je s 2 mL etilnog acetata. Organski stoj je pran s 3 mL destilirane vode i vodeni sloj je ponovo pran s 2 mL etilnog acetata. Spojeni organski slojevi su upareni do suha i otvorenom digestoru.
Ostatak je obrađen s 2 mL 50% acetonitrila i vode i injektiran je na potupreparativnu kolonu reverzne faze (10 mm x 25 cm, 5 μM sferni silikagel, veličina pora 115 A izveden s C-18, uzorak je eluiran pri 4.7 mL/mm s linearnim porastom acetonitrila do 100%, a tijekom 8.5 minuta. Eluiranje s 100% acetonitrila je nastavljeno 8 minuta). Frakcije su sakupljene praćenjem pri 214 nM. Ostatak je otopljen u kloroformu i prenesen u prethodno odvaganu posudicu, uparen i vagan da se odredi iskorištenje.
PRIMJERI 53-206
Slijedeći spojevi Formule t pripravljeni su kombinatornom metodologijom:
Primjer br. Spoj MS, M-H
53 5-brom-3,4-difluor-N-(2-hidroksi-etil)-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-benzamid 510
54 N-(2,3-dihidroksi-propil)-3,4-difluor-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-benzamid 462
55 5-brom-3,4-difluor-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-N-(2-piperidin-1-il-etil)-benzamid 577
56 3,4-difluor-N-(2-hidroksi-etil)-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-benzamid 432
57 N-(2,3-dihidroksi-propil)-4-fluor-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-benzamid 444
58 3,4-difluor-N-(3-hidroksi-propi})-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-benzamid 446
59 5-brom-3,4-difluor-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-N-(2-pirolidin-1-il-etil)-benzamid 564
60 5-brom-3,4-difluor-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-N-(2-piridin-4-il-etil)-benzamid 571
61 4-fluor-N-(2-hidroksi-etil)-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-benzamid 414
62 5-brom-N-(3-dimetilamino-propil)-3,4-difluor-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-benzamid 551
63 5-brom-3,4-difluor-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-N-(2-morfolini-4-il-etil)-benzamid 580
64 3,4-difluor-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-N-(2-morfolini-4-il-etil)-benzamid 501
65 3,4-difluor-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-N-(2-pirolidin-1-il-etil)-benzamid 485
66 3,4-difluor-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-N-(2-piridin-4-il-etil)-benzamid 493
67 N-(3-dimetilamino-propil)-3,4-difluor-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-benzamid 473
68 N-benzil-4-fluor-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-benzamid 460
69 2-(4-brom-2-metil-fenilamino)3,4-difluor-N-(2-hidroksietil)-benzamid 384
70 4-fluor-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-N-(2-morfolini-4-il-etil)-benzamid 483
71 4-fluor-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-N-(3-piperidin-1-il-propil)-benzamid 495
72 3,4-difluor-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-N-(3-piperidin-1-il-propi))-benzamid 513
73 4-fluor-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-N-(2-tiofen-2-il-etil)-benzamid 480
74 4-fluor-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-N-(2-pirolidin-1-il-etil)-benzamid 467
75 2-(4-brom-2-metil-fenilamino)-3,4-difluor-N-(2-morfolin-4-il-etil)-benzamid 453
76 5-brom-3,4-difluor-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-N-piridin-4-ilmetil-benzamid 557
77 3,4-difluor-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-N-piridin-4-i)metil-benzamid 479
78 2-(4-brom-2-metil-fenilamino)-N-(3-dimetilamino-propil)-3,4-difluor-benzamid 425
79 4-fluor-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-N-piridin-4-ilmetil-benzamid 461
80 4-fluor-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-N-(2-piridin-4-il-etil)-benzamid 475
81 2-(4-brom-2-metil-fenilamino)-3,4-difluor-N-(2-piridin-4-il-etil)-benzamid 445
82 2-(4-brom-2-metil-fenilamino)-3,4-difluor-N-(3-hidroksi-propil)-benzamid 400
83 2-(4-brom-2-metil-fenilamino)-3,4-difluor-N-(2-pirolidin-1-il-etil)-benzamid 437
84 4-fluor-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-N-fenetil-benzamid 474
85 2-(4-brom-2-metil-fenilamino)-3,4-difluor-N-(2-tiofen-2-il-etil)-benzamid 450
86 2-(4-brom-2-meti}-fenilamino)-3,4-difluor-N-piridin-4-ilmetil-benzamid 431
87 2-(4-brom-2-metil-fenilamino)-3,4-difluor-N-fenetil-benzamid 444
88 2-(4-brom-2-metil-fenilamino)-3,4-difluor-N-(2-piperidin-1-il-etil)-benzamid 451
89 5-klor-N-{3-[4-(2-hidroksi-etil)-piperazin-1-il]-propil}-2-(4-jod-2-metil-fenilamino) 557*
-benzamid
90 5-fluor-N-{3-[4-(2-hidroksi-etil)-piperazin-1-il]-propil)-2-(4-jod-2-metil-fenilamino) 541*
-benzamid
91 2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-5-nitro-N-piridin-4-i)metil-benzamid 487
92 5-brom-N-{3-[4-(2-hidroksi-etil)-piperazin-1-il)]-propil}-2-(4-jod-2-metil-fenilamino) 601*
-benzamid
93 5-klor-N-(2-dietilamino-etil)-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-benzamid 486*
94 5-klor-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-N-(2-piperidin-1-il-etil)-benzamid 497*
95 (3-hidroksi-pirolidin-1-il)-[5-nitro-2-(4-jod-2-metil)-fenil]-metanon 466
96 5-klor-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-N-(2-pirolidin-1-il-etil)-benzamid 484*
97 5-brom-N-(2-dietilamino-etil)-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-benzamid 530*
98 N-{2-[bis-(2-hidroksi-etil)-amino]-etil}-5-klor-2-(4-jod-2-meti}-fenilamino)-benzamid 518*
99 N-{2-[bis-(2-hidroksi-etil)-amino]-etil}-5-brom-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-benzamid 562*
100 [5-brom-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-fenil]-(3-hidroksi-pirolidin-1-il)-metanon 499
101 2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-5-nitro-benzojeva kiselina fenetilni ester 501
102 N-{3-[4-(2-hidroksi-etil)-piperazin-1-il]-propil}-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-benzamid 568*
103 [5-brom-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-fenil]-(3-hidroksi-pirolidin-1-il)-metanon 455
104 5-fluor-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-N-piridin-4-ilmetil-benzamid 460
105 5-brom-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-N-(2-pirolidin-1-il-etil)-benzamid 528*
106 5-brom-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-N-(2-piperidin-1-il-etil)-benzamid 542*
107 5-fluor-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-N-(2-pirolidin-1-il-etil)-benzamid 468*
108 5-klor-N-(3-dimetilamino-propil)-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-benzamid 472*
109 N-{2-[bis-(2-hidroksi-etil)-amino]-etil}-5-fluor-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-benzamid 502*
110 5-klor-N-(3-hidroksi-propil)-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-benzamid 445*
111 5-klor-N-(3-dimetilamino-2-hidroksi-propil)-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-benzamid 516*
112 5-fluor-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-N-(2-piperidin-1-il-etil)-benzamid 482*
113 5-brom-N-(3-hidroksi-propil)-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-benzamid 489*
114 5-brom-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-N-(3-piperidin-1-il-propil)-benzamid 556*
115 N-{2-[bis-(2-hidroksi-etil)-amino]-etil}-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-5-nitro-benzamid 529*
116 5-klor-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-N-(2-morfolin-4-il-propil)-benzamid 500*
117 5-klor-N-(3-dimetilamino-propil)-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-benzamid 500*
118 5-klor-N-(2-diizopropilamino-etil)-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-benzamid 514*
119 5-klor-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-N-(3-piperidin-1-il-propil)-benzamid 512*
120 2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-5-nitro-N-(2-piperidin-1-il-etil)-benzamid 509*
121 5-brom-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-N-(2rptperazin-1-il-etil)-benzamid 544*
122 N-(2-dimetilamino-etil)-5-fluor-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-benzamid 470*
123 5-brom-N-(3-dimetilamino-propil)-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-benzamid 516*
124 N-(3-hidroksi-propil)-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-5-nitro-benzamid 456*
125 5-fluor-N-(3-hidroksi-propil)-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-benzamid 429*
126 N-(3-dimetilamino-propil)-5-fluor-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-benzamid 484*
127 N-(3-dimetilamino-propil)-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-5-nitro-benzamid 511*
128 5-brom-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-N-(2-morfolin-4-il-etil)-benzamid 544*
129 2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-5-nitro-N-(3-piperidin-1-il-etil)-benzamid 523*
130 [5-fluor-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-fenil]-(3-hidroksi-pirolidin-1-il)-metanon 439
131 5-brom-N-(2-diizopropilamino-etil)-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-benzamid 558*
132 5-fluor-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-N-(2-morfolin-4-il-etil)-benzamid 484*
133 5-fluor-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-N-(3-piperidin-1-il-propil)-benzamid 496*
134 [5-fluor-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-fenil]-4-(2-hidroksi-etil)-piperazin-1-il-metanon 482
135 N-(3-dimetilamino-2-hidroksi-propil)-5-fluor-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-benzamid 500*
136 [5-klor-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-benzoilamino)-octena kiselina 443
137 2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-fenil]-5-nitro-N-(pirolidin-1-il-etil)-benzamid 495*
138 N-(3-dimetilamino-propil)-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-5-nitro-benzamid 483*
139 N-(2-diizopropilamino-etil)-5-fluor-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-benzamid 498*
140 5-fluor-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-tiobenzojeva kiselina S-feniletlni ester 490
141 5-klor-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-tiobenzojeva kiselina S-feniletilni ester 506
142 5-brom-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-tiobenzojeva kiselina S-benzilni ester 536
143 2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-5-nitro-tiobenzojeva kiselina S-benzilni ester 503
144 5-fluor-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-tiobenzojeva kiselina S-benzilni ester 476
145 5-klor-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-tiobenzojeva kiselina S-benzilni ester 492
146 N-ciklopropil-5-fluor-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-benzamid 409
147 5-klor-N-(2-hidroksi-etil)-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-benzamid 429
148 5-fluor-N-(2-hidroksi-etil)-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-benzamid 413
149 N-benziloksi-5-fluor-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-benzamid 475
150 N-benziloksi-5-brom-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-benzamid 593*
151 2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-5-nitro-N-(4-sulfamoi-benzil)-benzamid 567
152 5-brom-N-(2-hidroksi-etil)-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-benzamid 473
153 N-(2-hidroksi-etil)-5-jod-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-benzamid 521
154 N-(2-hidroksi-etil)-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-5-nitro-benzamid 440
155 2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-N-metil-5-nitro-N-fenil-benzamid 486
156 5-klor-N-ciklopropil-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-benzamid 425
157 5-fluor-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-N-metil-N-fenil-benzamid 459
158 N-alil-5-fluor-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-benzamid 409
159 N-benziloksi-5-jod-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-benzamid 583
160 5-fluor-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-N-(4-sulfamoil-benzil)-benzamid 538
161 N-alil-5-klor-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-benzamid 425
162 N-ciklopropil-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-5-nitro-benzamid 436
163 5-brom-N-ciklopropil-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-benzamid 469
164 5-klor-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-N-metil-N-fenil-benzamid 475
165 5-jod-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-N-(4-sulfamoil-benzil)-benzamid 646
166 5-brom-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-N-(4-sulfamoil-benzil)-benzamid 598
167 N-alil-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-5-nitro-benzamid 436
168 2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-5-nitro-N-(4-sulfamoil-benzil)-benzamid 565
169 N-alil-5-brom-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-benzamid 469
170 5-fluor-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-N-(3-metil-benzil)-benzamid 473
171 N-ciklopropil-5-jod-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-benzamid 517
172 5-brom-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-N-metil-N-fenil-benzamid 519
173 N-benziloksi-5-jod-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-5-nitro-benzamid 502
174 N-cikloheksil-5-jod-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-benzamid 559
175 N-alil-5-jod-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-benzamid 517
176 5-jod-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-N-(3-metil-benzil)-benzamid 581
177 2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-N-(3-metil-benzil)-5-nitro-benzamid 500
178 5-jod-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-N-metil-N-fenil-benzamid 567
179 N-cikloheksil-5-fluor-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-benzamid 451
180 5-klor-N-cikloheksil-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-benzamid 467
181 5-brom-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-N-(3-metil-benzil)-benzamid 533
182 5-brom-N-cikloheksil-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-benzamid 511
183 5-klor-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-N-(3-metil-benzil)-benzamid 489
184 N-cikloheksil-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-5-nitro-benzamid 478
185 N-benziloksi-5-brom-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-benzamid 538
188 N-benziloksi-5-fluor-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-benzamid 477
187 5-klor-N-(2-hidroksi-etil)-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-benzamid 431
188 5-brom-N-(2-hidroksi-etil)-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-benzamid 475
189 2-(4-jod-2-metilenilamino)-N-metil-5-nitro-N-fenil-benzamid 488
190 5-klor-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-N-metil-5-nitro-N-fenil-benzamid 477
191 N-(2-hidroksi-etil)-5-jod-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-benzamid 523
192 5-klor-N-ciklopropil-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-benzamid 425
193 N-alil-5-klor-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-benzamid 427
194 5-fluor-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-N-metil-N-fenil-benzamid 461
195 N-(2-hidroksi-etil)-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-5-nitro-benzamid 441
196 5-fluor-N-(2-hidroksi-etil)-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-benzamid 415
197 5-brom-N-ciklopropil-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-benzamid 472
198 N-ciklopropil-5-fluor-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-benzamid 411
199 5-fluor-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-N-(4-sulfamoil-benzil)-benzamid 540
200 N-ciklopropil-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-5-nitro-benzamid 438
201 N-alil-5-fluor-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-benzamid 411
202 N-benziloksi-5-jod-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-benzamid 585
203 N-alil-5-brom-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-benzamid 472
204 5-brom-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-N-(4-sulfamoil-benzil)-benzamid 601
205 5-brom-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-N-metil-N-fenil-benzamid 522
206 N-alil-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-5-nitro-benzamid 438
*M+H
PRIMJER 207
Priprava [4-klor-2-(1H-tetrazol-5-il)-(4-jod-2-metil-fenil)-amin
Korak a: Priprava 5-klor-2-fluor-benzaldehida
U otopinu 1-klor-4-fluorbenzena (13.06 g, 0.1 mol) u THF (180 mL) je pri -78 °C dokapan LDA (2 M otopina u THF, 50 mL, 0,1 mol). Nakon miješanja 1.5 h pri -78 °C je u reakcijsku smjesu dodan DMS (8 mL) i ostavljeno je da se grije na sobnu temperaturu preko noći. Reakcijska smjesa je razdijeljena između Et2O. Et2O stoj je sušen (MgSO4) i otapalo je uklonjeno u vakuumu pri čemu je dobiveno 14.95 g (94) sirovog aldehida, 1H NMR (CDCl3): δ 10.3 (s, -C(=O)H).
Korak b: Priprava 5-klor-2-fluor-benzaldehid oksima
Otopina 5-klor-2-fluor-benzaldehida (10 g, 0.0631 mol), hidroksilamin hidroklorida (6.57 g, 0.0946 mol) i piridina (8.3 mL, 0.1010 mol) u EtOH (100 mL) je zagrijavana pri 75 °C (temperatura uljne kupelji) kroz 1 sat i otapalo je uklonjeno u vakuumu, pri čemu je dobiveno ulje. Ulje je razdijeljeno između vode i CH2Cl2. CH2Cl2 stoj je sušen (MgSO4) i otapalo je uklonjeno u vakuumu pri čemu je dobiven sirovi aldoksim u obliku krutine. Krutina je čišćena srednjetlačnom tekućinskom kromatorafijom na silikagelu. Eluiranjem s CH2Cl2 dobiveno je 4.87 (28%) aldoksima u obliku bijele krutine: talište 95-97 °C.
Analiza izračunato za C7H5NOFCl: C, 48.44; H, 2.90; N, 8.07;
Nađeno: C, 48.55; H, 2.69; N, 7.90.
Korak c: Priprava 5-klor-2-fluor-benzonitrila
U otopina 5-klor-2-fluor-benzaldehid oksima (3.15 g, 0.0182 mol), u acetanhidridu (150 mL) je refluksirana 16 sati. Reakcijska smjesa je ohlađena na sobnu temperaturu i izlivena u zasićenu vodenu otopinu NaHCO3 (200 mL). Smjesa je ekstrahirana Et2O. Et2O sloj je sušen (K2CO3) i otapate je uklonjeno, pri čemu je dobiven produkt u obliku čvrstog ulja. Produkt je korišten u sljedećem koraku bez daljnjeg čišćenja.
Korak d: Priprava 5-(5-klor-2-fluor-fenil)-1H-tetrazola
Smjesa 5-klor-2-fluor-benzonitrila (2.84g, 0.01823 mol), butanola (15 mL), natrijevog azida (1.543 g, 0.0237 mol), octene kiseline (1.36 mL, 0.0237 mol) je refluksirana 24 sata. Reakcijska smjesa je ohlađena na sobnu temperaturu, dodano je još 1.543 g natrijevog azida i reakcijska smjesa je refluksirana još 24 sata. Nakon hlađenja na sobnu temperaturu, dodan je Et2O (100 mL) a zatim 10% vodena otopina NaOH (200 mL). Smjesa je snažno miješana. Vodeni stoj je odijeljen, ohlađen u kupelji leda i metanola (-15 °C) i zakiseljen do pH 1 s konc. HCl. Taloži se siva krutina. Krutina je sušena u vakuumu pri 50 °C i dobiveno je 1.76 (49%) 5-(5-klor-2-fluor-fenil)-1H-tetrazola, djelomično se tali pri 110 °C, kompletno je rastaljen pri 124 °C.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.19-8.08 (m, 1H), 7.77-7.71 (m, 1H);
13CNMR (100 MHz, CDCl3): δ 159.00, 156.49, 140.88, 133.02, 132.93, 1430.73, 129.23, 129.21, 129.08, 126.05, 118.96, 118.73, 114.50;
MS(Cl) M+1=199 (100), M=198 (6).
Korak e: Priprava [4-klor-2-(1H-tetrazol-5-il)-(4-jod-2-metil-fenil)-amin
U otopinu 2-metil-4-jodanilina (3.52 , 0.0151 mol) u THF (25 mL) je pri -78 °C dokapan LDA (2 M otopina u THF, 11.33 mL, 0.02267 mol). Nakon miješanja 0.5 h dokapana je otopina 1-(tetrazol-5-il)-2-fluor-5-klorbenzena (1.5 g, 0.00756 mol) u THF (15 mL). Reakcijska je miješana 16 sati nakon što je ugrijana na sobnu temperaturu. Reakcija je prekinuta koncentiranom vodenom otopinom NH4Cl i ekstrahirana CH2Cl2. Organski stoj je sušen (MgSO4) i otapate je uklonjeno, pri čemu je dobiveno produkt u obliku ulja. Ulje je s CH2Cl2->CH2Cl2:MeOH (9.7:0.3) dato 1.5 g (48%) željenog produkta, talište 205-208 °C;
1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 9.13 (s, 1H), 8.00-7.99 (s, 1H), 7.69 (2, 1H), 7.55-7.52 (m, 1H), 7.43-7.40 (m, 1H), 7.12-7.05 (m, 1H), 2.24 (s, 3H);
13CNMR (100 MHz, CDCl3): δ 141.89, 139.28, 138.88, 135.47, 133.71, 131.65, 128.15, 123.69, 121.94, 116.68, 87.79, 17.22;
MS(Cl) M+2=413 (44), M+1=412 (85), M=411 (100).
Analiza izračunato za C14H11N5ClI·0.5H2O: C, 39.97, H, 2.87; N, 16.65;
Nađeno: C, 38.87; H, 2.77; N, 16.47.
Sljedeći tetrazolom supstituirani fenilamini pripravljeni su prema općem postupku uz Primjera 207.
PRIMJER 208
(4-jod-2-metil-fenil)-[2-(1H-tetrazol-5-il)-fenil]amin, talište 231°C (uz raspad)
PRIMJER 209
4-nitro-2-(1H-tetrazol-5-il)-(4-jod-2-metil-fenil)-amin. talište 205-208°C
Derivati 4-brom- i 4-jodfenilamino benzhidroksamske kiseline Formule II se mogu pripraviti iz komercijalno pristupačnih polaznih materijala korištenjem sintetske metodologije dobro poznate stručnjacima. Tipična sinteza se izvodi reakcijom 4-brom ili 4-jodanilina s benzojevom kiselinom koja ima odlazeću skupinu u položaju 2 i nastaje fenilaminobenzojeva kiselina, a zatim reakcijom fenilamino derivata benzojeve kiseline s derivatom hidroksilamina (Shema 3) u kojoj je odlazeća skupina primjerice fluor, klor, brom ili jod, ili aktivirana hidroskilna skupina kao difenilfosfat, trimetilsililoksi, p-nitrofenoksi ili fenilsulfonoksi.
Reakcija anilina i derivata benzojeve kiseline je općenito završena miješanjem benzojeve kiseline s ekvimolarnom količinom ili suviškom anilina u nereaktivnom organskom otapalu kao što je tetrahidrofuran ili toluen u prisutnosti baze kao što je litijev diizopropilamid, n-butilni litij, natrijev hidrid i natrijev amid. Reakcija je općenito izvedena pri temperaturama od oko -78 °C do oko 25 °C, te je normalno završena unutar oko 2 sata do oko 4 dana. Produkt se može izolirati uklanjanjem otapala, primjerice uparavanjem pod sniženim tlakom, te daljnjim čišćenjem po želji standardnim metodama kao što je kromatografija, kristalizacija ili destilacija.
Shema 3
[image]
Fenilaminobenzojeva kiselina zatim reagira s HNR6aOR7a derivatom hidroksilamina u prisutnosti sredstva za stvaranje peptidne veze. Derivat hidroksilamina koji se može koristiti uključuje metoksilamin, N-etil-izopropoksi-amin i tetrahidro-oksazin. Tipično sredstvo za kondenzaciju uključuje 2-etoksi-1-etoksikarbonil-1,2-dihidrokinolin (EEDQ), 1,3-dicikloheksilkarbodiimid (DCC), brom-tris(pirolidino)-fosfonijev heksafluorfosfat (PyBrOP), te (benzo-triazoliloksi)tripiridino fosfonijev heksafluorfosfat (PyBOP). Fenilamino-benzojeva kiselina i derivat hidroksilamina se normalno miješaju u približno ekvimolarnim količinama u nereaktivnom organskom otapalu kao što je diklormetan, tetrahidrofuran, kloroform ili ksilen, i dodana je ekvimolarna količina sredstva za kondenzaciju. Može se dodati baza kao što je trietilamin ili diizopropilamin koji djeluje za uklanjanje kiselina. Kondenzacija je obično završena nakon od oko 10 minuta do 2 sata, a produkt se može izolirati uklanjanjem reakcijskog otapala, primjerice uparavanjem pod sniženim tlakom, te pročišćavanjem produkta standardnim metodama kao što je kromatografija ili kristalizacija iz otapala kao što je aceton, dietilni eter ili etanol. Alternativna metoda priprave spojeva iz izuma obuhvaća prvo prevođenje benzojeve kiseline u derivat hidroksamske kiseline te reakciju derivata hidroksamske kiseline s anilinom. Sintetska sekvencija je opisana u Shemi 4, u kojoj je L odlazeća skupina. Opći reakcijski uvjeti u oba koraka u Shemi 4 su isti kao što je gore opisano za Shemu 3.
Shema 4
[image]
Još jedna metoda za pripravu spojeva sadrži reakciju fenilamino-benzhidroksamske kiseline sa spojem kojim nastaje esterska skupina, kao što je prikazano u Shemi 5, u kojoj L jeste odlazeća skupina kao što je halogen, i baza kao što je trietilamin ili diizopropilamin.
Shema 5
[image]
Sinteza spojeva Formule (II) je nadalje ilustrirana sljedećim detaljnim primjerima.
PRIMJER 1a
4-Fluor-N-hidroksi-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)benzamid
(a) Priprava 4-fluor-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)benzojeve kiseline
U otopinu koja sadrži 3.16 g (0.0133 mol) 2-amino-5-jodtoluena u 5 mL tetrahidrofurana pri -78 °C dodano je 10 mL (0,020 mol) 2.0 M ltitijevog diizopropilamida u tetrahidrofuran/hepran/etenilbenzenskoj (Aldrich) otopini. Nastala zelena suspenzija je miješana snažno 15 minuta, nakon kojeg vremena je dodana otopina 1.00 g (0.00632 mol) 2,4-difluorbenzojeve kiseline u 10 mL tetrahidrofurana. Reakcijska temperatura je ostavljena da se polagano popne do sobne temperature, pri kojoj je miješano 2 dana. Reakcijska smjesa je uparena. Ostatku je dodana je vodena otopina HCl (10%) i otopina je ekstrahirana diklormetanom. Organska faza je sušena (MgSO4) te je uparena preko parne kupelji do malog volumena (10 mL) i ohlađena je na sobnu temperaturu. Obojena vlakna su izolirana filtracijom u vakuumu, isprana heksanom i sušena u sušioniku (76 °C pri ca. 10 mHg) pri čemu je dobiveno 1.10 g (47%) željenog spoja; talište 224-229.5 °C.
1H NMR (400 MHz; DMSO): δ 9.72 (s, 1H), 7.97 (dd, 1H, J=7.0, 8.7 Hz), 7.70 (d, 1H, J=1.5 Hz), 7.67 (dd, 1W, J=S4, 1.9 Hz), 7.17 (d, 1H, J=82 Hz), 6.61-6.53(m, 2H), 2.18(s, 3H);
13C NMR (100 MHz; DMSO): δ 169.87, 167.60. 165.12, 150.05, 139.83, 138.49, 136.07, 135.31, 135.20, 135.07, 125.60, 109.32, 105.09, 104.87, 99.72, 99.46, 89.43, 17.52;
19F NMR (376 MHz; DMSO): δ -104.00 do -104.07 (m)
IR (KBr) 1670 (C=O istezanje) cm-1;
Analiza izračunato za C14H11RNO2: C, 45.31; H, 2.99; N, 3.77;
Nađeno: C, 45.21; H, 2.77; N, 3.64.
(b) Priprava 4-fluor-N-hidroksi-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-benzamida
U otopinu 4-fluor-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)benzojeve kiseline (0.6495 g, 0.0001750 mol), O-(tetrahidro-2H-piran-1-il)-hidroksilamina (0.2590 g, 0.002211 mol) i diizopropiletilamina (0.40 mL, 0.0023 mol) u 31 mL ekvivolumne otopine tetrahidrofuran-diklormetana je izravno dodano 1.18 g (0.00227 mol) čvrstog PyBOP ([benzotriazoliloksi]tripiridino-fosfonij-heksa-fluorfosfata, Advanced Chem Tech). Reakcijska smjesa je miješana 30 minuta nakon čega je uparena u vakuumu. Smeđem ulju je dodana 10% vodena otopina klorovodične kiseline. Suspenzija je ekstrahirana eterom. Organski ekstrakti su prani 10% natrijevim hidroksidom, nakon čega su prani 10% klorovodičnom kiselinom, te su sušeni (MgSO4) i upareni u vakuumu pri čemu je dobiveno 1.0 g svjetlosmeđe pjene. Taj međuprodukt je otopljen u 25 mL etanolne otopine klorovodika i otopina je ostavljena stajati 15 minuta pri sobnoj temperaturi. Reakcijska smjesa je uparena u vakuumu i dobiveno smeđe ulje je čišćeno flash kromatografijom na silikagelu. Eluirano je gradijentom (100% diklormetan do 0.6% metanola u diklormetanu) pri čemu je dobiveno 0.2284 g svjetlosmeđeg viskoznog ulja. Grijanjem u pentan-heksanu i sušenjem u visokom vakuumu dobiveno je 0.1541 g (23%) obojene pjene, talište 61-75 °C;
1H NMR (400 MHz; DMSO): 11.34 (s, 1H), 9.68 (s, 1H), 9.18 (s, 1H), 7.65 (d, 1H, J=1.5 Hz), 7.58 (dd, 1H, J=8.7, 6.8 Hz), 7.52 (dd, 1H, J=8.4, 1.9 Hz), 7.15(d, 1H, J=8.4 Hz), 6.74 (dd, 1H, J=11.8, 2.4 Hz), 6.62 (ddd, 1H, J=8.4, 8.4, 2.7Hz), 2.18(s, 3H);
13C NMR (100 MHz; DMSO): δ 169.87, 165.91 (d, JC-F=247.1 Hz), 146.78, 139.18, 138.77, 135.43, 132.64, 130.60 (d, JC-F=11-5 Hz), 122.23, 112.52, 104.72 (d, JC-F=22.1 Hz), 100.45 (d, JC-F=25.2 Hz), 86.77, 17.03;
19F NMR (376 MHz; DMSO): δ -107.20 do -107.27 (m)
IR (KBr) 3307 (širok, O-H istezanje), 1636 (C=O istezanje) cm-1;
Analiza izračunato za C14H12FIN2O2: C, 43.54; H, 3.13; N, 7.25;
Nađeno: C, 43.62; H, 3.24; N, 6.98.
PRIMJER 2a
5-Brom-3,4-difluor-N-hidroksi-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)benzamid
(a) Priprava 5-brom-2,3,4-trifluor-benzojeve kiseline
Otopina koja sadrži 1-brom-2,3,4-trifuorbenzen (Aldrich, 99%, 5,30 g, 0.0249 mol) u 95 mL bezvodnog tetrahidrofurana je ohlađena na –78°C i polako je dodana otopina 12.5 mL 2.0 M litijevog diizopropilamida u tetrahidrofuran/hepran/etenilbenzenskoj (Aldrich) otopini Smjesa je miješana snažno 1 sat i pomoću kanule je prenesena u 700 mL zasićene eterske otopine ugljičnog dioksida koja je ohlađena na -78 °C. Hladna kupelj je uklonjena i reakcijska smjesa je miješana 18 sati pri sobnoj temperaturi. U reakcijsku smjesu je dodana razrijeđena (10%) vodena otopina klorovodične kiseline (oko 500 m L) i smjesa je zatim uparena u uparivaču do sirove krutine. Čvrsti podukt je razdijeljen između dietilnog etera (150 mL) i aq. HCl (330 mL, pH 0). Vodena faza je ekstrahirana drugim obrokom (100 mL) dietilnog etera, i spojeni eterski ekstrakti su prani 5% vodenom otopinom natrijevog hidroksida (200 mL) i vodom (100 mL, pH 12). Ti spojeni alkalni vodeni ekstrakti su zakiseljeni do pH 0 koncentriranom vodenom klorovodičnom kiselinom. Nastala suspenzija je ekstrahirana eterom (2 x 200 mL). Spojeni organski ekstrakti su sušeni (MgSO4), upareni u vakuumu i podvrgnuti visokom vakuumu do postizavanja konstantne mase, pri čemu je dobiveno 5.60 (88%) obojeno praška, talište 139-142.5 °C.
1H NMR (400 MHz; DMSO): δ 13.97(širok s, 1H), 8.00-7.96 (m, 1H);
13C NMR (100 MHz; DMSO): δ 162.96, 129.34, 118.47, 104.54 (d, JC-F=22.9 Hz);
19F NMR (376 MHz; DMSO): δ -120.20 do -120.31 (m), -131.75 do =131.86 (m), -154.95 do-155.07 (m);
IR (KBr) 1696 (C=O istezanje) cm-1;
Analiza izračunato za C14H21BrF3O2: C, 32.97; H, 0.79; N, 0.00; Br 31.34; F, 22.35;
Nađeno: C, 33.18; H, 0.64; N, 0.01; Br 30.14; F, 22.75.
(b) Priprava 5-brom-3,4-difluor-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-benzojeve kiseline
U otopinu koja sadrži 1.18 g (0.00791 mol) 2-amino-5-jodtoluena u 10 mL tetrahidrofurana je pri -78 °C uz miješanje dodan 2.0 M otopina litijevog diizopropilamida u tetrahidrofuran/hepran/etenilbenzenskoj (Aldrich) otopini. Nastala zelena suspenzija je miješana snažno 10 minuta, nakon kojeg vremena je dodana otopina 1.00 g (0.00392 mol) 5-brom-2,3,4-difluorbenzojeve kiseline u 15 mL tetrahidrofurana. Ledena kupelj je uklonjena i reakcijska smjesa je miješana 18 sati. Smjesa se uparena i ostatku je dodano 100 mL razrijeđene (10%) vodene otopine klorovodične kiseline. Nastala suspenzija je ekstrahirana eterom (2x150 mL) i spojeni organski ekstrakti su sušeni (MgSO4) i upareni u vakuumu pri čemu je dobivena narančasta krutina. Krutina je razmuljena s kipućim diklormetanom, ohlađena do sobne temperature i sakupljena filtracijom. Krutina je isprana diklormetanom, sušena u vakuum-sušioniku (80°C) i dobiveno je 1.39 g (76%) žutozelenog praška, talište 259.5-262 °C.
1H NMR (400 MHz; DMSO): δ 9.03 (s, 1H), 7.99 (dd, 1H, J=7.5, 1.9 Hz), 7.57 (dd, 1H, J=1.5 Hz), 7.42 (dd, 1H, J=8.4, 1.9 Hz), 6.70 (d, 1H, J=8.4, 6.0 Hz), 2.24 (s, 3H);
19F NMR (376 MHz; DMSO): δ -123.40 do -123.47 (m), -139.00 do -139.14 (m);
IR (KBr) 1667 (C=O istezanje) cm-1;
MS (Cl) M+1=469.
Analiza izračunato za C14H9BrF2INO2: C, 35.93; H, 1.94; N, 2.99; Br 17.07; F, 8.12; i, 27.11.
Nađeno: C, 36.15; H, 1.91; N, 2.70; Br 16.40; F, 8.46; t, 26.05.
(c) Priprava 5-brom-3,4-difluor-N-hidroksi-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-benzamida
U otopinu 5-brom-3,4-difluor-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-benzojeve kiseline (0.51 g, 0.0011 mol), O-(tetrahidro-2H-piran-1-il)-hidroksilamina (0.15 g, 0.0013 mol) i diizopropiletilamina (0.25 mL, 0.0014 mol) u 20 mL ekvivolumne otopine tetrahidrofuran-diklormetana je uz miješanje izravno dodano 0.6794 g (0.001306 mol) čvrstog PyBOP (Advanced Chem Tech). Reakcijska smjesa je miješana 10 minuta pri 24°C nakon čega je uparena u vakuumu do suha. Ostatak je suspendiran u 100 m L 10% vodene otopine klorovodične kiseline. Suspenzija je ekstrahirana sa 125 mL dietilnim eterom. Eterski stoj je odijeljen, pran sa 75 mL 10% vodene otopine natrijevog hidroksida, a zatim sa 100 mL razrijeđene kiseline. Eterska otopina je sušena (MgSO4) i uparena u vakuumu pri čemu je dobiveno 0.62 g obojene pjene. Pjena je otopljena u oko 15 mL metanolne otopine klorovodika. Nakon 5 minuta, otopina je uparena u vakuumu i dobiveno je ulje koje je čišćeno flash kromatorafijom na silikagelu. Eluirano je diklormetanom: diklormetan-metanolom (99:1) pri čemu je dobiveno 0.2233 g (42%) žutog praška. Prašak je otopljen u dietilnom eteru i pran razrijeđenom klorovodičnom kiselinom. Organska faza je sušena (MgSO4) i uparena u vakuumu pri čemu je dobiveno 0.200 g pjene. Produkt je razmuljen u pentanu i dobiveno je 0.1525 g praška koji je ponovo čišćen flash kromatorafijom na silikagelu. Eluiranjem s diklormetanom dobiveno je 0.783 g (15%) analitični čistog produkta, talište 80-90 °C.
1H NMR (400 MHz; DMSO): δ 11.53 (s, 1H), 9,38 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 7.70 (dd, 1H, J=7.0, 1.9 Hz), 7:53 (s, 1H), 7.37 (dd, 1H, J=8.4, 1.9 Hz), 6.55 (dd, 1H, J=8.2, 6.5 Hz), 2.22 (s, 3H);
19F NMR (376 MHz; DMSO). δ -126.24 do -126.29 (m), -137.71 do -137.77 (m);
IR (KBr) 3346 (širok, O-H istezanje), 1651 (C=O istezanje) cm-1;
MS(Ct) M+1=484.
Analiza izračunato za C14H10BrF2IN2O2: C, 34.81; H, 2.09; N, 5.80.
Nađeno: C, 34.53; H, 1.731; N, 5.52.
Primjeri 3a do 12a prikazani u donjoj tablici su pripravljeni prema općem postupku 1 a i 2a.
PRIMJERI 13a-77a
Primjeri 13a do 77a su pripravljeni korištenjem kombinacijske sintetske metodologije reakcijom odgovarajuće supstituirane benzojeve kiseline (npr. kao što prikazuje Shema 1) i hidroksilamina (npr. NHR6a)-O-R7a). Opće metoda je dana ispod:
U 0.8 mL posudu za samouzorkovanje je u metalnom bloku dodano 40 mL 0.5 M otopine kiseline u DMF i 40 μL hidroksilamina (2 M otopina Hunigove baze i 1 M amina u DMF). Svježe je pripravljena 0.5 M otopina PyBrop i 50 μL je dodano u posudu za samouzorkovanje. Reakcija je ostavljena stajati 24 sata.
Reakcijska smjesa je prenesena u posudu od 2 drahme u razrijeđena je s 2 mL etilnog acetata. Organski stoj je pran s 3 mL destilirane vode i vodeni stoj je ponovo pran s 2 mL etilnog acetata. Spojeni organski slojevi su upareni do suha i otvorenom digestoru.
Ostatak je obrađen s 2 mL 50% acetonitrila i vode i injektiran je na potupreparativnu kobnu reverzne faze (10 mm x 25 cm, 5 pM sferni silikagel, veličina pora 115 A izveden s C-18, uzorak je eluitran pri 4.7 mL/min s linearnim porastom acetonitrila do 100%, a tijekom 8.5 minuta. Eluiranje s 100% acetonitrila je nastavljeno 8 minuta). Frakcije su sakupljene praćenjem pri 214 nM. Željene frakcije su uparene korištenjem Zymark Turbovap. Produkt je otopljen u kloroformu i prenesen u prethodno odvaganu posudicu, uparen i vagan da se odredi iskorištenje. Struktura je potvrđena spektroskopijom mase.
PRIMJERI 13a-77a
Primjer broj Spoj talište MS
(°C) (M-H+)
3a 2-(4-brom-2-metil-fenilamino)-4-fluor-N-hidroksi-benzamid 56-75 (rasp.) 523
4a 5-klor-N-hidroksi-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-benzamid 65 (rasp.)
5a 5-klor-N-hidroksi-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-N-metil-benzamid 62-67
6a 5-klor-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-N-(tetrahidropiran-2-iloksi)benzamid 105-108
7a 5-klor-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-N-metoksi-benzamid 64-68
8a 4-fluor-N-hidroksi-2-(4-fluor-2-metil-fenilamino)-benzamid 119-135
9a 4-fluor-N-hidroksi-2-(2-metil-fenilamino)-benzamid 101-103
10a 4-fluor-2-(4-fluor-2-metil-fenilamino)-N-(tetrahidropiran-2-iloksi)benzamid 142-146
11a 4-fluor-N-hidroksi-2-(4-fluor-2-metil-fenilamino)-benzamid 133.5-135
12a 4-fluor-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-N-fenilmetoksi-benzamid 107-109.5
13a 4-fluor-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-N-metoksi-benzamid 399
14a 3,4-difluor-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-N-metoksi-benzamid 417
15a 2-(4-brom-2-metil-fenilamino)-3,4-difluor-N-metoksi-benzamid 369
16a 2-(4-brom-2-metil-fenilamino)-N-etoksi-3,4-difluor-benzamid 342*(M-EtO)
17a 5-brom-N-etoksi-3,4-difluor-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-benzamid 509
18a 3,4-difluor-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-N-izopropoksi-benzamid 445
19a 2-(4-brom-2-metil-fenilamino)-3,4-difluor-N-izopropoksi-benzamid 397
20a 4-fluor-N-(furan-3-t]metoksi)-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-benzamid 465
21a 3,4-difluor-N-(furan-3-ilmetoksi)-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-benzamid 483
22a 2-(4-brom-2-metil-fenilamino)-3,4-difluor-N-furan-3-ilmetoksi)-benzamid 435
23a 5-brom-3,4-difluor-N-(furan-3-ilmetoksi)-(4-jod-2-metil-fenilamino)-benzamid 561
24a 5-brom-N-(but-2-eniloksi)-3,4-difluor-(4-jod-2-metil-fenilamino)-benzamid 536
25a 4-fluor-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-N-(prop-2-iniloksi)-benzamid 423
26a 3,4-difluor-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-N-(prop-2-iniloksi)-benzamid 441
27a 3,4-difluor-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-N-(1-meti]-prop-2-iniloksi)-benzamid 455
28a 2-(4-brom-2-metil-fenilamino)-3,4-difluor-N-(1-metil-prop-2-iniloksi)-benzamid 407
29a N-(but-3-iniloksi)-3,4-difluor-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-benzamid 455
30a 2-(4-brom-2-metil-fenilamino)-N-(but-3-iniloksi)-3,4-difluor-benzamid 407
31a 5-brom-N-(but-3-iniloksi)-3,4-difluor-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-benzamid 533
32a 3,4-difluor-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-N-(3-fenil-prop-2-iniloksi)-benzamid 517
33a 3,4-difluor-2-(4-brom-2-metil-fenilamino)-N-(3-fenil-prop-2-iniloksi)-benzamid 469
34a 3,4-difluor-N-[3-(3-fluor-fenil)-prop-2-iniloksi]-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-benzamid 535
35a 2-(4-brom-2-metil-fenilamino)-3,4-difluor-N-[3-(3-fluor-fenil)-prop-2-iniloksi]-benzamid 487
36a 3,4-difluor-N-[3-(2-fluor-fenil)-prop-2-iniloksi]-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-benzamid 535
37a 5-brom-3,4-difluor-N-[3-(2-fluor-fenil)-prop-2-iniloksi]-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-benzamid 613
38a 3,4-difluor-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-N-(3-metil-5-fenil-pent-2-en-4-iloksi)-benzamid 557*(M+H)
39a 2-(4-brom-2-metil-fenilamino)-3,4-difluor-N-(3-metil-5-fenil-pent-2-en-4-iloksi)-benzamid 510
40a N-etoksi-3,4-difluor-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-benzamid 431
41a 2-(4-brom-2-metil-fenilamino)-N-etoksi-3,4-difluor-benzamid 383
42a 4-fluor-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-N-propoksi-benzamid 427
43a 3,4-difluor-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-N-propoksi-benzamid 445
44a 2-(4-brom-2-metil-fenilamino)-3,4-difluor-N-propoksi-benzamid 397
45a 5-brom-3,4-difluor-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-N-propoksi-benzamid 523
46a 4-fluor-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-N-izopropoksi-benzamid 427
47a 3,4-difluor-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-N-izopropoksi-benzamid 445
48a 2-(4-brom-2-metil-fenilamino)3,4-difluor-N-izopropoksi-benzamid 397
49a 5-brom-3,4-difluor-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-N-izopropoksi-benzamid 523
50a N-ciklobutiloksi-3,4-difluor-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-benzamid 457
51a 2-(4-brom-2-metil-fenilamino)-N-ciklobutiloksi-3,4-difluor-benzamid 409
52a N-ciklopentiloksi-4-fluor-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-benzamid 453
53a N-ciklopentiloksi-3,4-difluor-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-benzamid 471
54a 2-(4-brom-2-metil-fenilamino)-N-ciklopentiloksi-3,4-difluor-benzamid 423
55a N-ciklopropilmetoksi-4-fluor-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-benzamid 439
56a N-ciklopropilmetoksi-3,4-difluor-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-benzamid 457
57a 2-(4-brom-2-metil-fenilamino)-N-ciklopropilmetoksi-3,4-difluor-benzamid 409
58a 5-brom-N-ciklopropilmetoksi-3,4-difluor-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-benzamid 435
59a 4-fluor-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-N-(2-fenoksi-etoksi)-benzamid 505
60a 3,4-difluor-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-N-(2-fenoksi-etoksi)-benzamid 523
61a 2-(4-brom-2-metil-fenilamino)-3,4-difluor-N-(2-fenoksi-etoksi)-benzamid 475
62a 4-fluor-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-N-(tiofen-2-ilmetoksi)-benzamid 481
63a 3,4-difluor-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-N-(tiofen-2-ilmetoksi)-benzamid 499
64a 2-(4-brom-2-metil-fenilamino)-3,4-difluor-N-(tiofen-2-ilmetoksi)-benzamid 451
65a 4-fluor-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-N-(2-metil-aliloksi)-benzamid 439
66a 3,4-difluor-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-N-(2-metil-aliloksi)-benzamid 457
67a 2-(4-brom-2-metil-fenilamino)-3,4-difluor-N-(2-metil-aliloksi)-benzamid 410
68a N-(but-2-eniloksi)-4-fluor-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-benzamid 439
69a N-(but-2-eniloksi)-3,4-difluor-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-benzamid 457
70a 2-(4-brom-2-metil-fenilamino)-N-(but-2-eniloksi)-3,4-difluor-benzamid 410
71a 3,4-difluor-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-N-(prop-2-iniloksi)-benzamid 441
72a N-(but-3-iniloksi)-3,4-difluor-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-benzamid 445
73a 2-(4-brom-2-metil-fenilamino)-N-(4,4-dimetil-pent-2-iniloksi)-3,4-difluor-benzamid 449
74a N-(but-2-eniloksi)-3,4-difluor-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-benzamid 457
75a 2-(4-brom-2-metil-fenilamino)-N-(but-2-eniloksi)-3,4-difluor-benzamid 410
76a N-(3-tert-butil-propil-2-iloksi-4-fluor-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-benzamid 479
77a 4-fluor-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-N-fenilmetoksi-benzamid 577*Cl
D. Farmakološka aktivnost
Antikancerogena aktivnost kombinacije prikazane izumom je procijenjena standardnim testovima koji mjere antitumornu korisnost. U tipičnoj staničnoj kulturi u testu se koriste stanice 26 karcinoma debelog crijeva, paclitaxel u kombinaciji s inhibitorom MEK dokazuje da je efikasniji nego bito koje sredstvo pojedinačno, stoga pokazuju iznenađujući sinergistični učinak. Stanice karcinoma debelog crijeva 26 su uzete od miša kojem je operacijom uklonjen inficirani dio debelog crijeva, a danas se to može dobiti od Sauthern Research institut (Birmingham, Alabama. USA). Stanice su kultivirane do približno 80% konfluencije Dana 0 od testa. 72 sata nakon što je ustanovljena 80% konfluencija, dodan je dimetilsulfoksid (DMSO) u jednu skupinu stanica da postanu netretirana kontrola. Drugim skupinama stanica je pri 38 °C 48 sati, za koje vrijeme je inhibitor MEK 2-(klor-4-jodfenilamino)-N ciklopropilmetoksi-3,4-difluorbenzamid (PD184352) pri koncentraciji otopine od 1.0 μM je dodan u jednu skupinu kontrolnih stanica s DMSO i u stanice koje sadrže paclitaxel. Stanice su ponovo inkubirane još 48 sati. Stanice su sakupljene iz medija rasta i fiksirane su etanolom. Stanicama je dodan FITC (fuoresceinizocijanat) obilježeni phalloidinom (Sigma). Vezivanje phalloidin-FITC na depolimerizirani aktin stoga služi kao mjera apoptoze. Propidium jodid je također dodan tretiranim i kontroliranim stanicama za svrhe bojenja svih stanica. S u višak apoptoze tumornih stanica je mjeren tekućinskom citometrijskom analizom.
Slika 1 pokazuje rezultate prethodnog testa. Podaci pokazuju da sami vehikuli (DMSO) uzrokuju učinak na apoptozu (programirana smrt stanice) stanica 26 karcinoma debelog crijeva, inhibitor MEK uzrokuje oko 5% povećanje apoptoze pri 30 nM, a paclitaxel uzrokuje oko 18% povećanje pri 100 nM i oko 9% povećanje pri 30 nM. iznenađujuće, kombinacija inhibitora MEK i paclitaxela (pri 10 nM) je uzrokovala dramatično 44% pojavljivanje programirane smrti stanica karcinoma. Pri 30 nM koncentraciji paclitaxela, kombinacija je uzrokovala oko 18% pojavljivanje apoptoze. Rezultati pokazuju da je kombinacija inhibitora MEK i paclitaxela, a što je prikazano ovim izumom, iznenađujuće učinkovita u ubijanju stanica karcinoma, a prema tome korisna u tretmanu pacijenata koji pate od karcinoma i imaju potrebu za tretmanom.
Gore opisani test je ponovljen i rezultati (Slika 2) potvrđuju da je kombinacija iz ovog izuma korisna u tretmanu i kontroli karcinoma. U drugom istraživanju je DMSO uzrokovao mjerljiv stupanj smrti stanica, slično onom obogaćenom s 30 nM koncentracijom samog paclitaxela. inhibitor MEK 2-(klor-4-jodfenilamino)-N ciklopropilmetoksi-3,4-difluorbenzamid (PD184352) uzrokuje oko 18% pojavljivanje apoptoze kada se daje sam, a paclitaxel uzrokuje samo oko 11% pojavljivanja kada je dan sam pri 100 nM. Kao i u gore diskutiranom testu, kombinacija inihibitora MEK i paclitaxela uzrokovata je dramatično i neočekivano povećanje smrti stanica karcinoma. Ti rezultati nadalje utvrđuju antitumornu aktivnost kombinacije prikazane u ovom izumu.
Sljedeći test stanične kulture je izveden korištenjem stanica HT-29 karcinoma debelog crijeva. Paclitaxel i 2-(klor-4-jodfenilamino)-N-ciklopropil-metoksi-3,4-difluorbenzamid (PD184352) su procijenjeni prema njihovom efektu na apoptozu samih tvari i u kombinaciji (vidi Sliku 3). Ponovo, kombinacija mitotičkog sredstva i inhibitora MEK je dokazala veću učinkovitost od upotrebe sredstava pojedinačno.

Claims (25)

1. Antikancerogena kombinacija, naznačeno time da sadrži inhibitor mitoze i inhibitor MEK.
2. Kombinacija prema Patentnom zahtjevu 1, naznačeno time da inhibitor MEK jeste 2-(2-amino-3-metilfenil)-4-okso-4H-[1]benzopiran.
3. Kombinacija prema Patentnom zahtjevu 1, naznačeno time da je inhibitor mitoze odabran od sljedećih: paclitaxel, docetaxel, vincristin, vinblastin, vinorelbin, te vinflumin.
4. Kombinacija prema Patentnom zahtjevu 1, naznačeno time da je inhibitor MEK fenilamin formule I: [image] U kojoj: R1 je vodik, hidroksi, C1-C8 alkil, C1-C8 alkoksi, halogen, trifluormetil ili CN. R2 je vodik, R3, R4 i R5 neovisno jesu odabrani od: vodik, hidroksi, halogen, trifluormetil, C1-C8 alkil, C1-C8 alkoksi, nitro, CN, te -(O ili NH)m-(CH2)n-R9, pri čemu R9 jeste vodik, hidroksi, COOH ili NR10R11; n je 0-4; m je 0 ili 1. R10 i R11 neovisno jesu vodik i C1-C8 alkil, ili uzeti zajedno s dušikom na koji su spojeni mogu tvoriti tro- do deseteročlani prsten koji može sadržavati 1, 2 ili 3 dodatnih heteroatoma odabranih od: O, S, NH, ili N-(C1-C8 alkil). Z je COOR7, tetrazolil, CONR6R7, CONHR10R11 ili CH2OR7. R6 i R7 neovisno jesu vodik, C1-C8 alkil, C2-C8 alkenil, C2-C8 alkinil, (CO)-C1-C8 alkil, aril, heteroaril, C3-C10 cikloalkil, ili C3-C10 cikloalkil (cikloalkil koji može sadržavati 1, 2 ili 3 heteroatoma odabranih od O, S, NH ili N alkil); ili R6 i R7uzeti zajedno s dušikom na koji su spojeni mogu tvoriti tro- do deseteročlani prsten koji može sadržavati 1, 2 ili 3 dodatna heteratoma odabranih od: O, S, NH, ili N alkil. te u kojoj bilo koja od prethodne alkilne, alkenilne, arilne heteroarilne, heterociklične ili alkinilne skupine može biti nesupstituirana ili supstituirana s: halogen, hidroksi, C1-C6 alkoksi, amino, nitro, C1-C4 alkilamino, di(C1-C4)alkilamino, C3-C6 cikloalkil, fenil, fenoski, C3-C5 heteroaril ili heterociklični radikal, ili C3-C5 heteroariloksi ili heterociklil radikal-oksi; ili farmaceutski prihvatljive soli, estere, amide ili prolijekove.
5. Kombinacija prema Patentnom zahtjevu 4, naznačeno time da je inhibitor MEK fenilamin formule odabran od sljedećih: [4-klor-2-(1H-tetrazol-5-il)-fenil-(4-jod-2-metil-fenil)]-amin (4-jod-2-metil-fenil)-[2-(1H-tetrazol-5-il)-fenil]-amin [4-nitro-2-(1H-tetrazol-5-il)-fenil-(4-jod-2-metil-fenil)]-amin 4-fluor-2-(4-jod-2-metilfenilamino)-benzojeva kiselina 3,4,5-trifluor-2-(4-jod-2-metilfenilamino)-benzojeva kiselina 3,4-difluor-2-(4-jod-2-metilfenilamino)-benzojeva kiselina 5-brom-3,4-difluor-2-(4-jod-2-metilfenilamino)-benzojeva kiselina 5-klor-2-(4-jod-2-metilfenilamino)-benzojeva kiselina natrijev 5-klor-2-(4-jod-2-metilfenilamino)-benzoat 5-brom-2-(4-jod-2-metilfenilamino)-benzojeva kiselina 2-(4-jod-2-metilfenilamino)-5-nitro-benzojeva kiselina 4-klor-2-(4-jod-2-metilfenilamino)-benzojeva kiselina 2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-benzojeva kiselina 5-fluor-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-benzojeva kiselina 5-jod-(4-jod-2-metil-fenilamino)-benzojeva kiselina 2,3,5-trifluor-4-(4-jod-2-metilfenilamino)-benzojeva kiselina 2-(4-jod-fenilamino)-5-metoksi-benzojeva kiselina 5-metil-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-benzojeva kiselina 2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-4-nitro-benzojeva kiselina 2-(4-brom-2-metil-fenilamino)-4-fluor-benzojeva kiselina 2-(2-brom-4-jod-fenilamino)-5-nitro-benzojeva kiselina 2-(4-brom-2-metil-fenilamino)-3,4-difluor-benzojeva kiselina 5-klor-N-(2-hidroksietil)-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-benzamid 4-fluor-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-benzamid 4-fluor-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-N-metil-benzamid N-etil-4-fluor-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-benzamid 4-fluor-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-N,N-dimetil-benzamid 4-fluor-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-N-(1H-tetrazol-5-il)-benzamid 5-brom-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-benzamid 5-klor-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-N,N-dimetil-benzamid [5-klor-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-benzoilamino]-octena kiselina 4-fluor-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-N-propit-benzamid 5-brom-N-(2-hidroksi-etil)-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-benzamid N,N-dietil-4-fluor-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-benzamid 4-fluor-N-{3-[4-(2-hidroksi-etil)-piperazin-1-i)]-propil}-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-benzamid N,N-dietil-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-5-nitro-benzamid N-butil-4-fluor-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-benzamid 5-klor-N,N-dietil-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-benzamid 5-brom-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-N,N-dimetil-benzamid 5-brom-3,4-difluor-N-(2-hidroksi-etil)-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-benzamid N-(2,3-dihidroksi-propil)-3,4-difluor-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-benzamid 5-brom-3,4-difluor-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-N-(2-piperidin-1-i)-etil)-benzamid 3,4-difluor-N-(2-hidroksi-etil)-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-benzamid N-(2,3-dihidroksi-propil)-4-fluor-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-benzamid 3,4-difluor-N-(3-hidroksi-propi])-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-benzamid 5-brom-3,4-difluor-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-N-(2-pirolidin-1-il-etil)-benzamid 5-brom-3,4-difluor-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-N-(2-piridin-4-il-etil)-benzamid 4-fluor-N-(2-hidroksi-etil)-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-benzamid 5-brom-N-(3-dimetilamino-propil)-3,4-difluor-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-benzamid 5-brom-3,4-difluor-2-(4-jod-2-mati)-fenilamino)-N-(2-morfolini-4-il-etil)-benzamid 3,4-difluor-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-N-(2-morfolini-4-il-etil)-benzamid 3,4-difluor-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-N-(2-pirolidin-1-il-etil)-benzamid 3,4-difluor-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-N-(2-piridin-4-il-etil)-benzamid N-(3-dimetilamino-propil)-3,4-difluor-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-benzamid N-benzil-4-fluor-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-benzamid 2-(4-brom-2-metil-fenilamino)-3,4-difluor-N-(2-hidroksietil)-benzamid 4-fluor-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-N-(2-morfolini-4-i)-etil)-benzamid 4-fluor-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-N-(3-piperidin-1-i)-propil)-benzamid 3,4-difluor-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-N-(3-piperidin-1-il-propil)-benzamid 4-fluor-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-N-(2-tiofen-2-il-etil)-benzamid 4-fluor-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-N-(2-pirolidin-1-il-etil)-benzamid 2-(4-brom-2-metil-fenilamino)-3,4-difluor-N-(2-morfolin-4-il-etil)-benzamid 5-brom-3,4-difluor-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-N-piridin-4-ilmetil-benzamid 3,4-difluor-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-N-piridin-4-ilmetil-benzamid 2-(4-brom-2-metil-fenilamino)-N-(3-dimetilamino-propil)-3,4-difluor-benzamid 4-fluor-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-N-piridin-4-il-metil-benzamid 4-fluor-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-N-(2-piridin-4-il-etil)-benzamid 2-(4-brom-2-metil-fenilamino)-3,4-difluor-N-(2-piridin-4-il-etil)-benzamid 2-(4-brom-2-metil-fenilamino)-3,4-difluor-N-(3-hidroksi-propil)-benzamid 2-(4-brom-2-metil-fenilamino)-3,4-difluor-N-(2-pirolidin-1-il-etil)-benzamid 4-fluor-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-N-fenetil-benzamid 2-(4-brom-2-metil-fenilamino)-3,4-difluor-N-(2-tiofen-2-il-etil)-benzamid 2-(4-brom-2-metil-fenilamino)-3,4-difluor-N-piridin-4-ilmetil-benzamid 2-(4-brom-2-metil-fenilamino)-3,4-difluor-N-fenetil-benzamid 2-(4-brom-2-metil-fenilamino)-3,4-difluor-N-(2-piperidin-1-il-etil)-benzamid 5-klor-N-{3-[4-(2-hidroksi-etil)-piperazin-1-il]-propil}-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-benzamid 5-fluor-N-{3-[4-(2-hidroksi-etil)-piperazin-1-il]-propil}-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-benzamid 2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-5-nitro-N-piridin-4-il-metil-benzamid 5-brom-N-{3-[4-(2-hidroksi-etil)-piperazin-1-il]-propil}-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-benzamid 5-klor-N-(2-dietilamino-etil)-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-benzamid 5-klor-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-N-(2-piperidin-1-il-etil)-benzamid (3-hidroksi-pirolidin-1-il)-[2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-5-nitro-fenil]; 5-klor-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-N-(2-piroildin-1-il-etil)-benzamid 5-brom-N-(2-dietilamino-etil)-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-benzamid N-{2-[bis-(2-hidroksi-etil)-amino]-etil}-5-klor-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-benzamid N-{2-[bis-(2-hidroksi-etil)-amino]-etil}-5-brom-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-benzamid N-{3-[4-(2-hidroksi-etil)-piperazin-1-il]-propil}-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-benzamid 5-fluor-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-N-piridin-4-ilmetil-benzamid 5-brom-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-N-(2-pirolidin-1-il-etil)-benzamid 5-brom-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-N-(2-piperidin-1-il-etil)-benzamid 5-fluor-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-N-(2-pirolidin-1-il-etil)-benzamid 5-klor-N-(3-dimetilamino-propil)-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-benzamid N-{2-[bis-(2-hidroksi-etil)-amino]-etil}-5-fluor-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-benzamid 5-klor-N-(3-hidroksi-propil)-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-benzamid 5-klor-N-(3-dimetilamino-2-hidroksipropil)-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-benzamid 5-fluor-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-N-(2-piperidin-1-il-etil)-benzamid 5-brom-N-(3-hidroksi-propil)-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-benzamid 5-brom-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-N-(3-piperidin-1-il-propil)-benzamid N-{2-[bis-(2-hidroksi-etil)-amino]-etil}-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-5-nitro-benzamid 5-klor-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-N-(2-morfolin-4-il-propil)-benzamid 5-klor-N-(3-dimetilamino-propil)-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-benzamid 5-klor-N-(2-diizopropilamino-etil)-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-benzamid 5-klor-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-N-(3-piperidin-1-il-propil)-benzamid 2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-5-nitro-N-(2-piperidin-1-il-propil)-benzamid 5-brom-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-N-(2-piperazin-1-il-etil)-benzamid N-(2-dimetilamino-etil)-5-fluor-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-benzamid 5-brom-N-(3-dimetilamino-propil)-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-benzamid N-(3-hidroksi-propi))-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-5-nitro-benzamid 5-fluor-N-(3-hidroksi-propil)-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-benzamid N-(3-dimetilamino-propil)-5-fluor-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-benzamid N-(3-dimetilamino-propil)-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-5-nitro-benzamid 5-brom-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-N-(2-morfolin-4-il-etil)-benzamid 2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-5-nitro-N-(3-piperidin-1-il-etil)-benzamid [5-fluor-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-fenil]-(2 ili 3-hidroksi-pirolidin-1-il)-metanon 5-brom-N-(2-diizopropilamino-etil)-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-benzamid 5-fluor-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-N-(2-morfolin-4-il-etil)-benzamid 5-fluor-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-N-(3-piperidin-1-il-propil)-benzamid [5-fluor-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-fenil]-4-(2-hidroksi-etil)-piperazin-1-il-metanon N-(3-dimetilamino-2-hidroksi-propil)-5-fluor-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-benzamid N-ciklopropil-5-fluor-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-benzamid 5-klor-N-(2-hidroksi-etil)-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-benzamid 5-fluor-N-(2-hidroksi-etil)-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-benzamid N-benziloksi-5-fluor-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-benzamid N-benziloksi-5-brom-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-benzamid 2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-5-nitro-N-(4-sulfamoi-benzil)-benzamid 5-brom-N-(2-hidroksi-etil)-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-benzamid N-(2-hidroksi-etil)-5-jod-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-benzamid N-(2-hidroksi-etil)-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-5-nitro-benzamid 2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-N-metil-5-nitro-N-fenil-benzamid 5-klor-N-ciklopropil-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-benzamid 5-fluor-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-N-metil-N-fenil-benzamid N-alil-5-fluor-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-benzamid N-benziloksi-5-jod-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-benzamid 5-fluor-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-N-(4-sulfamoil-benzil)-benzamid N-alil-5-klor-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-benzamid N-ciklopropil-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-5-nitro-benzamid 5-brom-N-ciklopropil-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-benzamid 5-klor-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-N-metil-N-fenil-benzamid 5-jod-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-N-(4-sulfamoil-benzil)-benzamid 5-brom-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-N-(4-sulfamoil-benzil)-benzamid N-alil-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-5-nitro-benzamid 2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-5-nitro-N-(4-sulfamoil-benzil)-benzamid N-alil-5-brom-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-benzamid 5-fluor-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-N-(3-metil-benzil)-benzamid N-ciklopropil-5-jod-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-benzamid 5-brom-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-N-metil-N-fenil-benzamid N-benziloksi-5-jod-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-5-nitro-benzamid N-ciklopropil-5-jod-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-benzamid N-alil-5-jod-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-benzamid 5-jod-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-N-(3-metil-benzil)-benzamid 2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-N-(3-metil-benzil)-5-nitro-benzamid 5-jod-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-N-metil-N-fenil-benzamid N-cikloheksil-5-fluor-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-benzamid 5-klor-N-cikloheksil-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-benzamid 5-klor-N-cikloheksil-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-benzamid 5-brom-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-N-(3-metil-benzil)-benzamid 5-brom-N-cikloheksil-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-benzamid 5-klor-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-N-(3-metil-benzil)-benzamid N-cikloheksil-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-5-nitro-benzamid N-benziloksi-5-brom-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-benzamid N-benziloksi-5-fluor-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-benzamid 5-klor-N-(2-hidroksi-etil)-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-benzamid 5-brom-N-(2-hidroksi-etil)-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-benzamid 2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-N-metil-5-nitro-N-fenil-benzamid 5-klor-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-N-metil-N-fenil-benzamid N-(2-hidroksi-etil)-5-jod-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-benzamid 5-klor-N-ciklopropil-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-benzamid N-alil-5-klor-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-benzamid 5-fluor-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-N-meti]-N-fenil-benzamid N-(2-hidroksi-etil)-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-5-nitro-benzamid 5-fluor-N-(2-hidroksi-etil)-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-benzamid 5-brom-N-ciklopropil-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-benzamid N-ciklopropil-5-fluor-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-benzamid 5-fluor-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-N-(4-sulfamoil-benzil)-benzamid N-ciklopropil-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-5-nitro-benzamid N-alil-5-fluor-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-benzamid N-benziloksi-5-jod-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-benzamid N-alil-5-brom-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-benzamid 5-brom-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-N-(4-sulfamoil-benzil)-benzamid 5-brom-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-N-metil-N-fenil-benzamid N-ali!-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-5-nitro-benzamid 4-fluor-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-benzilni alkohol [5-klor-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-fenil]-metanol [2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-5-nitro-fenil[]-metanol [5-brom-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-fenil]-metanol N-alil-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-5-nitro-benzamid
6. Kombinacija prema Patentnom zahtjevu 1, naznačeno time da je selektivni inhibitor MEK fenilamin formule II: [image] u kojoj: R1a je vodik, hidroksi, C1-C8 alkil, C1-C8 alkoksi, halogen, trifluormetil ili CN. R2a je vodik. R3a, R4a i R5a neovisno jesu odabrani od: vodik, hidroksi, halogen, trifluormetil, C1-C8 alkil, C1-C8 alkoksi, nitro, CN, te -(O ili NH)m-(CH2)n-R9a pri čemu R9a je vodik, hidroksi, CO2H ili NR10aR11a; n je 0-4; m je 0 ili 1. R10a i R11a neovisno jesu vodik ili C1-C8 alkil, ili uzeti zajedno s dušikom na koji su spojeni mogu tvoriti tro- do deseteročtani prsten koji može sadržavati jedan, dva ili tri dodatna heteratoma odabranih od: O, S, NH, ili N-(C1-C8 alkil). R6a jeste vodik, C1-C8 alkil, (CO)-C1-C8 alkil, aralkil, ili C3-C10 cikloalkil. R7a jeste vodik, C1-C8 alkil, C2-C8 alkenil, C2-C8 alkinil, C3-C10 (cikloalkil ili cikloalkil koji sadrži heteroatoma odabran od O, S ili NR9). te u kojoj bilo koja od prethodne alkilne, alkenilne, arilne, heteroarilne, heterocikične ili alkinilne skupine može biti nesupstituirana ili supstituirana s: halogen, hidroksi, C1-C6 alkoksi, amino, nitro, C1-C4 alkilamino, di(C1-C4)alkilamino, C3-C6 cikloalkil, fenil, fenoksi, C3-C5 heteroaril ili heterociklični radikal, ili C3-C5 heteroariloski ili heterociklil radikal-oksi; ili R6a i R7a uzeti zajedno s N na koji su spojeni mogu tvoriti petero- do deseteročlani prsten koji može sadržavati jedan, dva ili tri dodatna heteroatoma koji su odabrani od O, S ili NR10aR11a; ili farmaceutski prihvatljive soli, estere, amide ili prolijekove.
7. Antikancerogena kombinacija prema Patentnom zahtjevu 6, naznačeno time da inhibitor MEK fenilamin formule II u kojoj R1a jeste H, metil, fluor ili klor; R2a jeste H; R3a, R4a i R5a svaki jeste H ili F; R6a jeste H; R7a jeste metil, etil, 2-propenil, propil, butil, pentil, heksil, ciklopropil-metil, ciklobutilmetil, ciklopropilmetil ili ciklopropiletil; te položaj 4' je I.
8. Antikancerogena kombinacija koja sadrži inhibitor mitoze, naznačeno time da je selektivni inhibitor MEK1 ili MEK 2 odabrana od sljedećih: 4-fluor-N-hidroksi-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-benzamid 4-fluor-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-N-(metoksi)-benzamid 4-fluor-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-N-(prop-2-iniloksi)-benzamid 4-fluor-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-N-(2-fenoksietoksi)-benzamid 4-fluor-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-N-(2-tienilmetoksi)-benzamid 4-fluor-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-N-(propi-2-eniloksi)-benzamid 4-fluor-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-N-(ciklopropilmetoksi)-benzamid 4-fluor-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-N-(ciklopentoksi)-benzamid 3,4-difluor-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-N-(3-furilmetoksi)-benzamid 3,4-difluor-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-N-etoksi-benzamid 3,4-difluor-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-N-(but-2-eniloksi)-benzamid 3,4-difluor-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-N-(ciklopropilmetoksi)-benzamid 3,4-difluor-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-N-(1-metilprop-2-iniloksi)-benzamid 3,4-difluor-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-N-(3-fenilprop-2-iniloksi)-benzamid 3,4-difluor-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-N-(3-metil-5-fenilpent-2-en-4-iniloksi)-benzamid 3,4-difluor-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-N-(prop-2-iniloksi)-benzamid 3,4-difluor-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-N-(propoksi)-benzamid 3,4-difluor-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-N-(ciklobutiloksi)-benzamid 3,4-difluor-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-N-(2-tienilmetoksi)-benzamid 3,4-difluor-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-N-(2-metilprop-2-eniloksi)-benzamid 3,4-difluor-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-N-(2-fenoksietoksi)-benzamid 3,4-difluor-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-N-(but-2-eniloksi)-benzamid 3,4-difluor-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-N-(but-3-iniloksi)-benzamid 3,4-difluor-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-N-(ciklopentiloksi)-benzamid 3,4-difluor-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-N-(3-(2-fluorfenil)-prop-2-inilokso)-benzamid 5-brom-3,4-difluor-N-hidroksi-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-benzamid 5-brom-3,4-difluor-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-N-(n-propoksi)-benzamid 5-brom-3,4-difluor-N-(furanoilmetoksi)-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-benzamid 5-brom-N-(but-2-eniloksi)-3,4-difluor-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-benzamid 5-brom-N-butoksi-3,4-difluor-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-benzamid 5-brom-3,4-difluor-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-N-(3-metil-but-2-eniloksi)-benzamid 5-brom-3,4-difluor-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-N-(3-metil-pent-2-en--4-iloksi)-benzamid 5-brom-3,4-difluor-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-N-[5-(3-metoksi-fenil)-3-metil-pent-2-en-4-iloksi]-benzamid 5-brom-3,4-difluor-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-N-(prop-2-iniloksi)-benzamid 5-brom-3,4-difluor-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-N-[3-(3-metoksi-fenil)-prop-2-inioksi]-benzamid 5-brom-3,4-difluor-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-N-(tiofen-2-ilmetoksi)-benzamid 5-brom-3,4-difluor-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-N-(piridin-3-ilmetoksi)-benzamid 5-brom-3,4-difluor-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-N-(3-(2-fuorfenil)-prop-2-iniloksi)-benzamid 5-brom-3,4-difluor-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-N-(etoksi)-benzamid 5-brom-3,4-difluor-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-N-(ciklopropimetoksi)-benzamid 5-brom-3,4-difluor-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-N-(izopropoksi)-benzamid 5-brom-3,4-difluor-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-N-(but-3-iniloksi)-benzamid 5-klor-N-hidroksi-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-benzamid 5-klor-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-N-(tetrahidro-piran-2-iloksi)-benzamid 5-klor-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-N-metoksi-benzamid 4-brom-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-N-fenilmetoksi-benzamid 4-fluor-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-N-fenilmetoksi-benzamid 5-fluor-N-hidroksi-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-benzamid 5-jod-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-N-fenilmetoksi-benzamid 5-fluor-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-N-(tetrahidropiran-2-iloksi)-benzamid 3,4-difluor-2-(4-brom-2-metil-fenilamino)-N-(3-fenilprop-2-iniloksi)-benzamid 3,4-difluor-2-(4-brom-2-metil-fenilamino)-N-(3-furilmetoksi)-benzamid 3,4-difluor-2-(4-brom-2-metil-fenilamino)-N-(2-tienilmetoksi)-benzamid 3,4-difluor-2-(4-brom-2-metil-fenilamino)-N-(but-3-iniloksi)-benzamid 3,4-difluor-2-(4-brom-2-metil-fenilamino)-N-(2-metil-prop-2-eniloksi)-benzamid 3,4-difluor-2-(4-brom-2-metil-fenilamino)-N-(but-2-eniloksi)-benzamid 3,4-difluor-2-(4-brom-2-metil-fenilamino)-N-(metoksi)-benzamid 3,4-difluor-2-(4-brom-2-metil-fenilamino)-N-(etoksi)-benzamid 3,4-difluor-2-(4-brom-2-metil-fenilamino)-N-(ciklobutoksi)-benzamid 3,4-difluor-2-(4-brom-2-metil-fenilamino)-N-(izopropoksi)-benzamid 3,4-difluor-2-(4-brom-2-metil-fenilamino)-N-(2-fenoksietoksi)-benzamid 3,4-difluor-2-(4-brom-2-metil-fenilamino)-N-(ciklopropimetoksi)-benzamid 3,4-difluor-2-(4-brom-2-metil-fenilamino)-N-(n-propoksi)-benzamid 3,4-difluor-2-(4-brom-2-metil-fenilammo)-N-(1-metil-prop-2-iniloksi)-benzamid 3,4-difluor-2-(4-brom-2-metil-fenilamino)-N-(3-(3-fluorfenil)-prop-2-iniloksi)-benzamid 3,4-difluor-2-(4-brom-2-metil-fenilamino)-N-(4,4-dimetilpent-2-iniloksi)-benzamid 3,4-difluor-2-(4-brom-2-metil-fenilamino)-N-(ciklopentoksi)-benzamid 3,4,5-trifluor-N-hidroksi-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-benzamid 5-klor-3,4-difluor-N-hidroksi-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-benzamid 5-brom-3,4-difluor-2-(2-fluor-4-jod-fenilamino)-N-hidroksi-benzamid N-hidroksi-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-4-nitro-benzamid 3,4,5-trifluor-2-(2-fluor-4-jod-fenilamino)-N-hidroksi-benzamid 5-klor-3,4-difluor-2-(2-fluor-4-jod-fenilamino)-N-hidroksi-benzamid 5-brom-2-(2-klor-4-jod-fenilamino)-3,4-difluor-N-hidroksi-benzamid 2-(2-fluor-4-jod-fenilamino)-N-hidroksi-4-nitro-benzamid 2-(2-klor-4-jod-fenilamino)-3,4,5-trifluor-N-hidroksi-benzamid 5-klor-2-(2-klor-4-jod-fenilamino)-3,4-difluor-N-hidroksi-benzamid 5-brom-2-(2-brom-4-jod-fenilamino)-3,4-difluor-N-hidroksi-benzamid 2-(2-klor-4-jod-fenilamino)-N-hidroksi-4-metil-benzamid 2-(2-brom-4-jod-fenilamino)-3,4,5-trifluor-N-hidroksi-benzamid 2-(2-brom-4-jod-fenilamino)-5-klor-3,4-difluor-N-hidroksi-benzamid 2-(2-brom-4-jod-fenilamino)-N-hidroksi-4-nitro-benzamid 4-fluor-2-(2-fluor-4-jod-fenilamino)-N-hidroksi-benzamid 3,4-difluor-2-(2-fluor-4-jod-fenilamino)-N-hidroksi-benzamid 2-(2-klor-4-jod-fenilamino)-4-fluor-N-hidroksi-benzamid 2-(2-klor-4-jod-fenilamino)-3,4-difluor-N-hidroksi-benzamid 2-(2-brom-4-jod-fenilamino)-4-fluor-N-hidroksi-benzamid 2-(2-brom-4-jod-fenilamino)-3,4-difluor-N-hidroksi-benzamid N-ciklopropilmetoksi-3,4,5-trifluor-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-benzamid 5-klor-N-ciklopropilmetoksi-3,4-difluor-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-benzamid 5-brom-N-ciklopropilmetoksi-3,4-difluor-2-(2-fluor-4-jod-fenilamino)-benzamid N-ciklopropilmetoksi-2-(4-jod-2-metil-fenilamino)-4-nitro-benzamid N-ciklopropilmetoksi-3,4,5-trifluor-2-(2-fluor-4-jod-fenilamino)-benzamid 5-klor-N-ciklopropilmetoksi-3,4-difluor-2-(2-fluor-4-jod-fenilamino)-benzamid 5-brom-2-(2-klor-4-jod-fenilamino)-N-ciklopropilmetoksi-3,4-difluor-benzamid N-ciklopropilmetoksi-2-(2-fluor-4-jod-fenilamino)-4-nitro-benzamid 2-(2-klor-4-jod-fenilamino)-N-ciklopropilmetoksi-3,4,5-trifluor-benzamid 5-klor-2-(2-klor-4-jod-fenilamino)-N-ciklopropilmetoksi-3,4-difluor-benzamid 5-brom-2-(2-brom-4-jod-fenilamino)-N-etoksi-3,4-difluor-benzamid 2-(2-klor-4-jod-fenilamino)-N-etoksi-4-nitro-benzamid 2-(2-brom-4-jod-fenilamino)-N-ciklopropilmetoksi-3,4,5-trifluor-benzamid 2-(2-brom-4-jod-fenilamino)-5-klor-N-ciklopropilmetoksi-3,4-difluor-benzamid 2-(2-brom-4-jod-fenilamino)-N-ciklopropilmetoksi-4-nitro-benzamid N-ciklopropilmetoksi-4-fluor-2-(2-fluor-4-jod-fenilamino)-benzamid N-ciklopropilmetoksi-3,4-difluor-2-(2-fluor-4-jod-fenilamino)-benzamid 2-(2-klor-4-jod-fenilamino)-N-ciklopropilmetoksi-4-fluor-benzamid 2-(2-klor-4-jod-fenilamino)-N-ciklopropilmetoksi-3,4-difluor-benzamid 2-(2-brom-4-jod-fenilamino)-N-ciklopropilmetoksi-4-fluor-benzamid 2-(2-brom-4-jod-fenilamino)-N-ciklopropilmetoksi-3,4-difluor-benzamid
9. Kombinacija prema patentnom zahtjevu 1, naznačeno time da je inhibitor MEK1 ili MEK 2 odabran od sljedećih: 2-(2-klor-4-jodfenilamino)-N-ciklopropilmetoksi-3,4-difluorbenzamid (PD184352); 2-(2-metil-4-jodfenilamino)-N-hidroksi-4-fluor-benzamid (PD170611); 2-(2-metil-4-jodfenilamino)-N-hidroksi-3,4-difluor-5-brombenzamid (PD171984); 2-(2-metil-4-jodfenilamino)-N-ciklopropilmetoksi-3,4-difluor-5-brombenzamid (PD177168); 2-(2-metil-4-jodfenilamino)-N-ciklo-butilmetoksi-3,4-difluor-5-brombenzamid (PD180841); 2-(2-klor-4-jodfenilamino)-N-ciklopropilmetoksi-3,4-difluor-5-brombenzamid (PD184161); 2-(2-klor-4-jodfenilamino)-N-hidroksi-3,4-difluor-5-brombenzamid (PD184386); 2-(2-klor-4-jodfenilamino)-N-ciklobutilmetoksi-3,4-difluorbenzamid (PD185625); 2-(2-klor-4-jodfenilamino)-N-hidroksi-4-fluorbenzamid (PD185848); 2-(2-metil-4-jodfenilamino)-N-hidroksi-3,4-difluor-benzamid (PD188563); 2-(2-metil-4-jodfenilamino)-N-ciklopropil-metoksi-3,4,5-trifluorbenzamid (PD198306); te 2-(2-klor-4-jodfenilamino)-N-ciklopropil-metoksi-4-fluorbenzamid (PD203311).
10. Antikancerogena kombinacija naznačena time da sadrži paclitaxel i inhibitor MEK koji je 2-(klor-4-jodfenilamino)-N-ciklopropilmetoksi-3,4-difluorbenzamid (PD184352).
11. Metoda tretmana karcinoma u pacijenta, naznačeno time da metoda sadrži davanje pacijentu koji ima potrebu za tretmanom inhibitor mitoze i davanje rečenom pacijentu inihibitor MEK tako da je kombinacija učinkovita u antikancerogenoj terapiji.
12. Metoda prema Patentnom zahtjevu 10, naznačeno time da davanje inhibitora mitoze i davanje inihibitora MEK nije istovremeno.
13. Metoda prema Patentnom zahtjevu 10, naznačeno time da je inihibitor MEK fenilamin Formule I.
14. Metoda prema Patentnom zahtjevu 10, naznačeno time da je inihibitor MEK fenilamin Formule II.
15. Metoda prema Patentnom zahtjevu 10, naznačeno time da je inihibitor MEK korišten u kombinaciji s inhibitorom mitoze selektivni inhibitor MEK1 ili MEK2.
16. Metoda prema Patentnom zahtjevu 14, naznačeno time da je inihibitor MEK odabran od: 2-(2-klor-4-jodfenilamino)-N-ciklopropilmetoksi-3,4-difluorbenzamid (PD184352); 2-(2-metil-4-jodfenilamino)-N-hidroksi-4-fluor-benzamid (PD170611); 2-(2-metil-4-jodfenilamino)-N-hidroksi-3,4-difluor-5-brombenzamid (PD171984); 2-(2-metil-4-jodfenilamino)-N-ciklopropilmetoksi-3,4-difluor-5-brombenzamid (PD177168); 2-(2-metil-4-jodfenilamino)-N-ciklo-butilmetoksi-3,4-difluor-5-brombenzamid (PD180841); 2-(2-klor-4-jodfenilamino)-N-ciklopropilmetoksi-3,4-difluor-5-brombenzamid (PD184161); 2-(2-klor-4-jodfenilamino)-N-hidroksi-3,4-difluor-5-brombenzamid (PD184386); 2-(2-klor-4-jodfenilamino)-N-ciklobutilmetoksi-3,4-difluorbenzamid (PD185625); 2-(2-klor-4-jodfenilamino)-N-hidroksi-4-fluorbenzamid (PD185848); 2-(2-metil-4-jodfenilamino)-N-hidroksi-3,4-difluor-benzamid (PD188563); 2-(2-metil-4-jodfenilamino)-N-ciklopropil-metoksi-3,4,5-trifluorbenzamid (PD198306); te 2-(2-klor-4-jodfenilamino)-N-ciklopropil-metoksi-4-fluorbenzamid (PD203311).
17. Metoda prema Patentnom zahtjevu 10, naznačeno time da je inhibitor mitoze odabran od sljedećih: paclitaxel, docetaxel, vincristin, vinblastin, vinorelbin, te vinflumin.
18. Metoda prema Patentnom zahtjevu 16, naznačeno time da je inhibitor mitoze paclitaxel.
19. Metoda prema Patentnom zahtjevu 16, naznačeno time da je inhibitor mitoze docetaxel.
20. Metoda prema Patentnom zahtjevu 16, naznačeno time da je inhibitor mitoze vincristin.
21. Metoda prema Patentnom zahtjevu 16, naznačeno time da je inhibitor mitoze vinblastin.
22. Metoda prema Patentnom zahtjevu 16, naznačeno time da je inhibitor mitoze vinorelbin.
23. Metoda prema Patentnom zahtjevu 16, naznačeno time da je inhibitor mitoze vinflumin.
24. Metoda prema Patentnom zahtjevu 16, naznačeno time da je inhibitor MEK 2-(2-klor-4-jodfenilamino)-N-ciklopropilmetoksi-3,4-difluorbenzamid (PD184352).
25. Metoda prema Patentnom zahtjevu 15, naznačeno time da je inhibitor mitoze paclitaxel, docetaxel ili vincristin.
HR20010473A 1998-12-22 2001-06-21 Combination chemotherapy HRP20010473A2 (en)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US11329198P 1998-12-22 1998-12-22
US16478899P 1999-11-10 1999-11-10
PCT/US1999/030485 WO2000037141A1 (en) 1998-12-22 1999-12-21 Combination chemotherapy

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HRP20010473A2 true HRP20010473A2 (en) 2002-08-31

Family

ID=26810891

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HR20010473A HRP20010473A2 (en) 1998-12-22 2001-06-21 Combination chemotherapy

Country Status (31)

Country Link
EP (1) EP1140291B1 (hr)
JP (1) JP2002532570A (hr)
KR (1) KR20010099877A (hr)
CN (1) CN1333698A (hr)
AP (1) AP2001002175A0 (hr)
AT (1) ATE310567T1 (hr)
AU (1) AU2203900A (hr)
BG (1) BG105715A (hr)
BR (1) BR9916839A (hr)
CA (1) CA2352326A1 (hr)
CZ (1) CZ20012139A3 (hr)
DE (1) DE69928568T2 (hr)
EA (1) EA200100687A1 (hr)
EE (1) EE200100339A (hr)
ES (1) ES2253928T3 (hr)
GE (1) GEP20043172B (hr)
HK (1) HK1042057A1 (hr)
HR (1) HRP20010473A2 (hr)
HU (1) HUP0104844A3 (hr)
ID (1) ID30250A (hr)
IL (1) IL143939A0 (hr)
IS (1) IS5969A (hr)
MA (1) MA26768A1 (hr)
NO (1) NO20013099L (hr)
NZ (1) NZ512859A (hr)
OA (1) OA11733A (hr)
PL (1) PL348326A1 (hr)
SK (1) SK8712001A3 (hr)
TR (1) TR200101871T2 (hr)
WO (1) WO2000037141A1 (hr)
YU (1) YU45401A (hr)

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2010068738A1 (en) 2008-12-10 2010-06-17 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Mek mutations conferring resistance to mek inhibitors
WO2011106298A1 (en) 2010-02-25 2011-09-01 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Braf mutations conferring resistance to braf inhibitors
WO2013169858A1 (en) 2012-05-08 2013-11-14 The Broad Institute, Inc. Diagnostic and treatment methods in patients having or at risk of developing resistance to cancer therapy

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SI1301472T1 (sl) 2000-07-19 2014-05-30 Warner-Lambert Company Llc Oksigenirani estri 4-jodo fenilamino benzihidroksamskih kislin
CA2419567A1 (en) 2000-09-01 2002-03-07 George Vande Woude Inhibition of mitogen-activated protein kinase (mapk) pathway: a selective therapeutic strategy against melanoma
WO2002076496A1 (en) * 2001-03-22 2002-10-03 Van Andel Institute Anthrax lethal factor inhibits tumor growth and angiogenesis
IL149462A0 (en) 2001-05-09 2002-11-10 Warner Lambert Co Method of treating or inhibiting neutrophil chemotaxis by administering a mek inhibitor
CZ20022216A3 (cs) * 2001-07-02 2003-05-14 Warner-Lambert Company Kombinační chemoterapie
US20070073064A1 (en) * 2003-10-08 2007-03-29 Teijin Pharma Limited Method for producing aminopyrrolidine derivatives and intermediate compounds
NZ546011A (en) 2003-10-21 2009-09-25 Warner Lambert Co Polymorphic form of N-[(R)-2,3-dihydroxy-propoxy]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodophenylamino)-benzamide
KR101318012B1 (ko) * 2004-10-20 2013-10-14 메르크 세로노 에스.에이. 3-아릴아미노 피리딘 유도체
CN1807413B (zh) * 2005-09-28 2010-05-05 中国医学科学院医药生物技术研究所 咔唑磺酰胺衍生物及其制备方法
EA019983B1 (ru) 2005-10-07 2014-07-30 Экселиксис, Инк. Ингибиторы mek и способы их применения
US8217042B2 (en) 2005-11-11 2012-07-10 Zentaris Gmbh Pyridopyrazines and their use as modulators of kinases
KR101400905B1 (ko) 2005-11-11 2014-05-29 아에테르나 젠타리스 게엠베하 신규한 피리도피라진 및 키나제의 조절제로서의 이의 용도
EP1790342A1 (de) 2005-11-11 2007-05-30 Zentaris GmbH Pyridopyrazin-Derivate und deren Verwendung als Modulatoren der Signaltransduktionswege
WO2008076415A1 (en) 2006-12-14 2008-06-26 Exelixis, Inc. Methods of using mek inhibitors
CN103038364A (zh) 2010-03-09 2013-04-10 达纳－法伯癌症研究所公司 诊断和治疗具有或发展对于第一种癌症治疗的抗性的患者中的癌症的方法
CN103301096B (zh) * 2012-03-14 2015-05-06 中国中化股份有限公司 取代二苯胺类化合物作为制备抗肿瘤药物的应用
MY186549A (en) 2012-10-12 2021-07-26 Exelixis Inc Novel process for making compounds for use in the treatment of cancer
ES2703208T3 (es) 2013-02-27 2019-03-07 Daiichi Sankyo Co Ltd Método de predicción de la sensibilidad a un compuesto que inhibe la vía de transducción de señales de MAPK
CN105384754B (zh) * 2014-09-02 2018-04-20 上海科州药物研发有限公司 作为蛋白激酶抑制剂的杂环类化合物及其制备方法和用途
CN111909053B (zh) * 2020-08-06 2022-12-06 湖北省生物农药工程研究中心 基于二芳胺单元的酰胺类衍生物及其制备方法和应用

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL112248A0 (en) * 1994-01-25 1995-03-30 Warner Lambert Co Tricyclic heteroaromatic compounds and pharmaceutical compositions containing them
AU2092597A (en) * 1996-03-07 1997-09-22 Novartis Ag Antiproliferative combinations, containing raf-targeted oligonucleotides and chemotherapeutic compounds
WO1998037881A1 (en) * 1997-02-28 1998-09-03 Warner Lambert Company Method of treating or preventing septic shock by administering a mek inhibitor
AU6580598A (en) * 1997-03-21 1998-10-20 Board Of Regents, The University Of Texas System (noey2) gene compositions and methods of use
US6002008A (en) * 1997-04-03 1999-12-14 American Cyanamid Company Substituted 3-cyano quinolines
US6040321A (en) * 1997-11-12 2000-03-21 Bristol-Myers Squibb Company Aminothiazole inhibitors of cyclin dependent kinases
US5959097A (en) * 1998-11-20 1999-09-28 Isis Pharmaceuticals, Inc. Antisense modulation of MEK2 expression

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2010068738A1 (en) 2008-12-10 2010-06-17 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Mek mutations conferring resistance to mek inhibitors
WO2011106298A1 (en) 2010-02-25 2011-09-01 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Braf mutations conferring resistance to braf inhibitors
EP3028699A1 (en) 2010-02-25 2016-06-08 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Braf mutations conferring resistance to braf inhibitors
WO2013169858A1 (en) 2012-05-08 2013-11-14 The Broad Institute, Inc. Diagnostic and treatment methods in patients having or at risk of developing resistance to cancer therapy

Also Published As

Publication number Publication date
EP1140291A1 (en) 2001-10-10
ATE310567T1 (de) 2005-12-15
NO20013099D0 (no) 2001-06-21
EA200100687A1 (ru) 2001-12-24
YU45401A (sh) 2004-07-15
AP2001002175A0 (en) 2001-06-21
HK1042057A1 (zh) 2002-08-02
AU2203900A (en) 2000-07-12
BG105715A (en) 2002-04-30
WO2000037141A1 (en) 2000-06-29
CN1333698A (zh) 2002-01-30
PL348326A1 (en) 2002-05-20
TR200101871T2 (tr) 2001-10-22
CA2352326A1 (en) 2000-06-29
IS5969A (is) 2001-06-14
CZ20012139A3 (cs) 2002-01-16
ID30250A (id) 2001-11-15
MA26768A1 (fr) 2004-12-20
KR20010099877A (ko) 2001-11-09
WO2000037141A9 (en) 2000-12-07
GEP20043172B (en) 2004-02-25
HUP0104844A2 (en) 2002-06-29
EE200100339A (et) 2002-10-15
EP1140291B1 (en) 2005-11-23
IL143939A0 (en) 2002-04-21
ES2253928T3 (es) 2006-06-01
OA11733A (en) 2005-05-12
DE69928568D1 (de) 2005-12-29
NO20013099L (no) 2001-08-20
DE69928568T2 (de) 2006-07-27
NZ512859A (en) 2004-06-25
BR9916839A (pt) 2001-10-09
SK8712001A3 (en) 2002-02-05
JP2002532570A (ja) 2002-10-02
HUP0104844A3 (en) 2003-05-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HRP20010473A2 (en) Combination chemotherapy
AU776788C (en) Treatment of arthritis with MEK inhibitors
AU756586B2 (en) 2-(4-bromo or 4-iodo phenylamino) benzoic acid derivatives and their use as MEK inhibitors
US6251943B1 (en) Method of treating or preventing septic shock by administering a MEK inhibitor
EP1140062B1 (en) Treatment of asthma with mek inhibitors
WO2000040237A1 (en) Antiviral method using mek inhibitors
EP1140046A1 (en) Use of a mek inhibitor for preventing transplant rejection
US20040171632A1 (en) Combination chemotherapy
US20140128398A1 (en) Compounds, compositions and methods for treating oxidative dna damage disorders
PIĄTKOWSKA-CHMIEL et al. THE ANALGESIC EFFECT OF 1, 3-THIAZOLIDIN-4-ONE DERIVATIVES AS POTENTIAL MODULATORS OF THE SEROTONINERGIC SYSTEM.
MXPA01005476A (en) Combination chemotherapy
JP2007519698A (ja) 中枢神経系の疾患および障害の治療および予防用の医薬処方を製造するためのベンゾナフトアズレン類の使用

Legal Events

Date Code Title Description
A1OB Publication of a patent application
ARAI Request for the grant of a patent on the basis of the submitted results of a substantive examination of a patent application
OBST Application withdrawn