JP2002532570A

JP2002532570A - 併用化学療法

Info

Publication number: JP2002532570A
Application number: JP2000589248A
Authority: JP
Inventors: リチャード・カールトン・ガウアン; ジューディス・セボールト−リーアポールド
Original assignee: Warner Lambert Co LLC
Current assignee: Warner Lambert Co LLC
Priority date: 1998-12-22
Filing date: 1999-12-21
Publication date: 2002-10-02
Also published as: EP1140291A1; ATE310567T1; NO20013099D0; EA200100687A1; YU45401A; AP2001002175A0; HK1042057A1; AU2203900A; BG105715A; WO2000037141A1; CN1333698A; PL348326A1; TR200101871T2; CA2352326A1; IS5969A; CZ20012139A3; ID30250A; MA26768A1; KR20010099877A; WO2000037141A9

Abstract

(57)【要約】本発明は、パクリタキセルのような有糸分裂阻害剤は選択的ＭＥＫ阻害剤、とりわけ式(Ｉ)および(II) 【化１】

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】本発明は治療の必要な患者に有糸分裂阻害剤を投与する工程およびＭＥＫ阻害
剤を投与する工程からなる、このような患者のガンを治療する方法に関する。本
発明はまた、有糸分裂阻害剤およびＭＥＫ阻害剤を含有する組成物またはパッケ
ージユニットに関する。

【０００２】ガンの化学療法は一般に個々の薬剤を単独で使用した時にその毒性作用を減ら
すために、またある場合はその組み合わせが各薬剤の単独使用よりも大きい効果
を示すために、併用薬剤の使用を伴う。有糸分裂阻害剤は有糸分裂期および分裂間期の細胞機能にとって必須の細胞内
微小管網に悪影響を及ぼす抗腫瘍薬である。有糸分裂阻害剤は一般に細胞内の遊
離チューブリンと結合してチューブリンからの安定した微小管の構成を促進し、
同時にそれらの分解を阻害する。このように安定化した微小管は普通に機能する
ことはできず、引き続いて分裂間期および有糸分裂期の細胞機能を阻害する。

【０００３】現在、様々なガンを治療するために幾つかの有糸分裂阻害剤が臨床的に使用さ
れている。例えば、天然生成物のパクリタキセルはチューブリンの二量体からの
微小管の構成を促進するだけでなく、解重合を防止することにより微小管を安定
化する抗微小管剤である。さらに、パクリタキセルは細胞サイクルを通じて微小
管の異常な配列または束をもたらし、また有糸分裂期の微小管の多数の星状体を
誘発する。パクリタキセルは肺ガンのような他のガンを治療するのに有用である
が、主として卵巣ガンおよび胸部ガンに適用される。パクリタキセルの使用は一
般に望ましくない副作用、例えば過敏性反応、低血圧、徐脈、高血圧、吐き気、
嘔吐および注射部位反応を伴う。他の有糸分裂阻害剤のドセタキセルは微小管と
結合する能力に関してパクリタキセルとほぼ同様に作用する。他の有糸分裂阻害
剤にはビンブラスチン、ビンクリスチンおよびビノレルビンのようなビンカアル
ロイド、並びにこのような化合物の誘導体、例えばビンフルニンがある。

【０００４】ＭＥＫ阻害剤はＭＡＰキナーゼまたはＥＲＫ（ＥＲＫ１およびＥＲＫ２のよう
な細胞外シグナル調節酵素）と呼ばれるＭＡＰキナーゼサブファミリーの酵素（
マイトジェン関連タンパク質キナーゼ酵素）をリン酸化する、ＭＡＰキナーゼキ
ナーゼとして知られている哺乳動物酵素ファミリーの１種以上を阻害する化合物
である。これらの酵素は哺乳動物の体内の他の酵素およびタンパク質のリン酸化
を調節する。ＭＥＫ１およびＭＥＫ２、並びにＥＲＫ１およびＥＲＫ２はすべて
のタイプの細胞に存在し、マイトジェンや広範囲の成長因子およびサイトキンに
反応して細胞増殖および分化の調節において決定的な役割を果たす二重の特異的
なキナーゼである。活性化により、これらの酵素は多数の基質、例えば転写因子
、ＥＧＦ受容体、ホスホリパーゼＡ２、チロシンヒドロキシラーゼおよび細胞骨
格タンパク質をリン酸化することができるカスケード反応を制御する。ある選択
的ＭＥＫ阻害剤は米国特許第５,５２５,６２５号（参照により本明細書に加入さ
れる）に記載のように幾つかの増殖性疾患、例えば乾せん、再発狭窄症およびガ
ンを治療するのに有用であることがわかっている。全シリーズのＭＥＫ阻害剤が
敗血症性ショックを予防および治療するのに有用であると記載されている（ＷＯ
９８／３７８８１を参照）。

【０００５】従来技術はこのような選択的ＭＥＫ阻害剤を本発明の有糸分裂阻害剤と組み合
わせて使用することを教示または示唆していない。本発明は増殖性疾患の治療法に関し、この方法は（ａ）このような治療を必要
とする患者にＭＥＫ阻害剤を投与する工程および（ｂ）前記患者に有糸分裂阻害
剤を投与する工程を含み、ＭＥＫ阻害剤の量および有糸分裂阻害剤の量はこれら
の薬剤の組み合わせが効果的な抗増殖性治療をもたらすような量である。有糸分
裂阻害剤の投与はＭＥＫ阻害剤の投与の前、その間またはその後で行なわれる。
同時投与は同一経路（共に局所または全身注射により活性化する）または異なる
経路（例えばＭＥＫ阻害剤の経口投与および有糸分裂阻害剤の静脈内投与）によ
り行なわれる。本発明はまた、追加の薬剤、例えば第２ＭＥＫ阻害剤、ファルネ
シルトランスフェラーゼ阻害剤（ラス阻害剤）、ＲＡＦ阻害剤、第２有糸分裂阻
害剤、抗血管形成剤、ステロイド、または他の抗ガン剤、並びに補助剤、増強剤
、または他の薬学的に活性で薬学的に許容しうる物質の使用を包含する。したが
って、本発明は少なくとも１種（例えば、１、２または３種）のＭＥＫ阻害剤、
および少なくとも１種（例えば１または２種）の有糸分裂阻害剤を患者に投与す
ることによりガンを治療する方法を提供する。ある面において、各活性物質の量
は所定の時間にわたって互いに独立して変動する。例えば、患者に所定の時間、
第１ＭＥＫ阻害剤を有糸分裂阻害剤と一緒に投与し、次に第１ＭＥＫ阻害剤を第
２ＭＥＫ阻害剤に代えることができる。

【０００６】本発明はまた、少なくとも１種のＭＥＫ阻害剤および少なくとも１種の有糸分
裂阻害剤を含有する組成物、パッケージユニットおよびキットに関する。例えば
、本発明は（ａ）有糸分裂阻害剤およびＭＥＫ阻害剤の両方を含有する単独製剤
(例えば錠剤、液剤または懸濁剤)；（ｂ）錠剤またはカプセル剤形態のＭＥＫ阻
害剤およびカプセル剤またはアンプル液剤の有糸分裂阻害剤のような個別製剤の
各活性成分を含有するブリスターパック；および（ｃ）併用投与に関する説明書
と一緒に箱に包装された個別製剤の各活性成分からなるキットを包含する。

【０００７】選択的ＭＥＫ１またはＭＥＫ２阻害剤はＭＫＫ３、ＥＲＫ、ＰＫＣ、Ｃｄｋ２
Ａ、ホスホリラーゼキナーゼ、ＥＧＦおよびＰＤＧＦ受容体キナーゼ、およびＣ
−ｓｒｃのような他の酵素を実質的に阻害することなくＭＥＫ１またはＭＥＫ２
酵素を阻害する化合物である。一般に、選択的ＭＥＫ１またはＭＥＫ２阻害剤は
上記の他の酵素の１つについてのＩＣ₅₀の少なくとも５０分の１（１／５０）で
あるＭＥＫ１またはＭＥＫ２のＩＣ₅₀を有する。好ましくは、選択的阻害剤は１
種以上の上記酵素についてのＩＣ₅₀の少なくとも１／１００、より好ましくは１
／５００、さらにより好ましくは１／１０００、１／５０００以下であるＩＣ₅₀ を有する。

【０００８】好ましい態様において、本発明に従って使用される併用薬剤は有糸分裂阻害剤
のパクリタキセルを含む。他の態様において、有糸分裂阻害剤は米国特許第５,
５２５,６２５号に記載されているＭＥＫ阻害剤２−（２−アミノ−３−メトキ
シフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−[１]ベンゾピランと組み合わせて使用される
。他の好ましい態様において、投与される有糸分裂阻害剤はパクリタキセル、ド
セタキセル、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビノレルビンおよびビンフルニ
ンから選択される。

【０００９】本発明の一態様によれば、有糸分裂阻害剤は式Ｉ

【化３】のフェニルアミン誘導体である選択的ＭＥＫ阻害剤と組み合せて投与される。

【００１０】式(Ｉ)において、Ｒ₁は水素、ヒドロキシ、Ｃ₁−Ｃ₈アルキル、Ｃ₁−Ｃ₈アル
コキシ、ハロ、トリフルオロメチルまたはＣＮである。Ｒ₂は水素である。Ｒ₃、
Ｒ₄およびＲ₅は独立して水素、ヒドロキシ、ハロ、トリフルオロメチル、Ｃ₁−
Ｃ₈アルキル、Ｃ₁−Ｃ₈アルコキシ、ニトロ、ＣＮ、または−(ＯまたはＮＨ)_m−
(ＣＨ₂)_n−Ｒ₉から選択される。Ｒ₉は水素、ヒドロキシ、ＣＯＯＨ、またはＮＲ ₁₀ Ｒ₁₁であり；ｎは０〜４であり；ｍは０または１である。

【００１１】Ｒ₁₀およびＲ₁₁はそれぞれ独立して水素およびＣ₁−Ｃ₈アルキルから選択され
るか、またはそれらが結合している窒素と一緒になって場合によりＯ、Ｓ、ＮＨ
またはＮ−（Ｃ₁−Ｃ₈アルキル）から選択される１、２または３個の追加のヘテ
ロ原子を含有する３〜１０員環の環を形成する。ＺはＣＯＯＲ₇、テトラゾリル
、ＣＯＮＲ₆Ｒ₇、ＣＯＮＨＮＲ₁₀Ｒ₁₁またはＣＨ₂ＯＲ₇である。Ｒ₆およびＲ₇は
独立して水素、Ｃ₁−Ｃ₈アルキル、Ｃ₂−Ｃ₈アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₈アルキニル、
(ＣＯ)−Ｃ₁−Ｃ₈アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ₃−Ｃ₁₀シクロアル
キル、またはＣ₃−Ｃ₁₀（場合によりＯ、Ｓ、ＮＨまたはＮアルキルから選択さ
れる１、２または３個のヘテロ原子を含有するシクロアルキル）であるか；また
はＲ₆およびＲ₇はそれらが結合している窒素と一緒になって場合によりＯ、Ｓ、
ＮＨまたはＮアルキルから選択される１、２または３個の追加のヘテロ原子を含
有する３〜１０員環の環を形成する。式(Ｉ)において、前記アルキル、アルケニ
ル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ環およびアルキニル基は未置換であるか
、またはハロ、ヒドロキシ、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ、アミノ、ニトロ、Ｃ₁−Ｃ₄ア
ルキルアミノ、ジ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルアミノ、Ｃ₃−Ｃ₆シクロアルキル、フェ
ニル、フェノキシ、Ｃ₃−Ｃ₅ヘテロアリールまたはヘテロ環基、あるいはＣ₃−
Ｃ₅ヘテロアリールオキシまたはヘテロ環基−オキシにより置換されうる。本発
明はまた、開示した各ＭＥＫ阻害剤の薬学的に許容しうる塩、エステル、アミド
またはプロドラッグを提供する。

【００１２】好ましい態様の式(Ｉ)は（ａ）Ｒ₁は水素、メチル、メトキシ、フルオロ、ク
ロロまたはブロモであり；（ｂ）Ｒ₂は水素であり；（ｃ）Ｒ₃、Ｒ₄およびＲ₅は
独立して水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、メチル、メトキシまたはニ
トロであり；（ｄ）Ｒ₁₀およびＲ₁₁は独立して水素またはメチルであり；（ｅ）
ＺはＣＯＯＲ₇、テトラゾリル、ＣＯＮＲ₆Ｒ₇、ＣＯＮＨＮＲ₁₀Ｒ₁₁またはＣＨ₂ ＯＲ₇であり；Ｒ₆およびＲ₇は独立して水素、Ｃ_1-4アルキル、ヘテロアリール、
あるいは場合によりＯ、ＳまたはＮＨから選択される１または２個のヘテロ原子
を含有するＣ_3-5シクロアルキルであり；またはＲ₆およびＲ₇はそれらが結合し
ている窒素と一緒になって場合によりＯ、ＮＨまたはＮ−アルキルから選択され
る１または２個の追加のヘテロ原子を含有する５〜６員環の環を形成し；ここで
、前記アルキルまたはアリール基は未置換であるか、あるいはハロ、ヒドロキシ
、メトキシまたはヘテロアリールオキシ（例えば２,３,４,５,６−ペンタフルオ
ロフェニル）により置換され；（ｆ）ＺはＣＯＯＲ₇であり；（ｇ）Ｒ₇はＨ、ペ
ンタフルオロフェニルまたはテトラゾリルであり；（ｈ）Ｒ₃、Ｒ₄およびＲ₅は
独立してＨ、フルオロまたはクロロであり；（ｉ）Ｒ₄はフルオロであり；（ｊ
）Ｒ₃、Ｒ₄およびＲ₅のうち２個はフルオロであり；または（ｋ）上記の組合せ
である構造式を有する。他の好ましい態様の式(Ｉ)において、Ｒ₁はメチル、フ
ルオロ、クロロまたはブロモである。

【００１３】より好ましい態様において、ＭＥＫ阻害剤は下記の式(Ｉ)化合物表中の化合物
から選択される。式(Ｉ)化合物表［４−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル（４−ヨー
ド−２−メチル−フェニル）−アミン（４−ヨード−２−メチル−フェニル）−［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−
イル）−フェニル］アミン［４−ニトロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル−（４−ヨ
ード−２−メチル−フェニル）−アミン４−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチルフェニルアミノ）安息香酸３,４,５−トリフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）
−安息香酸３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−安
息香酸５−ブロモ−３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニル
アミノ）−安息香酸５−クロロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−安息香酸ナトリウム５−クロロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−
ベンゾエート５−ブロモ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−安息香酸２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−５−ニトロ−安息香酸４−クロロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−安息香酸２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−安息香酸

【００１４】５−フルオロ−２−(４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ)−安息香酸５−ヨード−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−安息香酸２,３,５−トリフルオロ−４−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）
−安息香酸２−（４−ヨード−フェニルアミノ）−５−メトキシ−安息香酸５−メチル−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−安息香酸２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−４−ニトロ−安息香酸２−（４−ブロモ−２−メチル−フェニルアミノ）−４−フルオロ安息香酸２−（２−ブロモ−４−ヨード−フェニルアミノ）−５−ニトロ−安息香酸２−（４−ブロモ−２−メチル−フェニルアミノ）−３,４−ジフルオロ−安
息香酸５−クロロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−２−（４−ヨード−２−メチル
−フェニルアミノ）−ベンズアミド４−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−ベンズア
ミド４−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−メチ
ル−ベンズアミドＮ−エチル−４−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ
）−ベンズアミド４−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ,Ｎ−
ジメチル−ベンズアミド

【００１５】４−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−（１
Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ベンズアミド５−ブロモ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−ベンズアミ
ド５−クロロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ,Ｎ−ジ
メチル−ベンズアミド［５−クロロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−ベンゾイ
ルアミノ］−酢酸４−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−プロ
ピル−ベンズアミド５−ブロモ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−２−（４−ヨード−２−メチ
ル−フェニルアミノ）−ベンズアミドＮ,Ｎ−ジエチル−４−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニル
アミノ）−ベンズアミド４−フルオロ−Ｎ−｛３−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペラジン−
１−イル］−プロピル｝−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−
ベンズアミドＮ,Ｎ−ジエチル−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−５−
ニトロ−ベンズアミドＮ−ブチル−４−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ
）−ベンズアミド

【００１６】５−クロロ−Ｎ,Ｎ−ジエチル−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルア
ミノ）−ベンズアミド５−ブロモ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ,Ｎ−ジ
メチル−ベンズアミド５−ブロモ−３,４−ジフルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−２−（
４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−ベンズアミドＮ−（２,３−ジヒドロキシ−プロピル）−３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨ
ード−２−メチル−フェニルアミノ）−ベンズアミド５−ブロモ−３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニル
アミノ）−Ｎ−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−ベンズアミド３,４−ジフルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−２−（４−ヨード−
２−メチル−フェニルアミノ）−ベンズアミドＮ−（２,３−ジヒドロキシ−プロピル）−４−フルオロ−２−（４−ヨード
−２−メチル−フェニルアミノ）−ベンズアミド３,４−ジフルオロ−Ｎ−（３−ヒドロキシ−プロピル）−２−（４−ヨード
−２−メチル−フェニルアミノ）−ベンズアミド５−ブロモ−３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニル
アミノ）−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−ベンズアミド５−ブロモ−３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニル
アミノ）−Ｎ−（２−ピリジン−４−イル−エチル）−ベンズアミド

【００１７】４−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−２−（４−ヨード−２−メ
チル−フェニルアミノ）−ベンズアミド５−ブロモ−Ｎ−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−３,４−ジフルオロ−
２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−ベンズアミド５−ブロモ−３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニル
アミノ）−Ｎ−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−ベンズアミド３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ
−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−ベンズアミド３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ
−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−ベンズアミド３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ
−（２−ピリジン−４−イル−エチル）−ベンズアミドＮ−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨ
ード−２−メチル−フェニルアミノ）−ベンズアミドＮ−ベンジル−４−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミ
ノ）−ベンズアミド２−（４−ブロモ−２−メチル−フェニルアミノ）−３,４−ジフルオロ−Ｎ
−（２−ヒドロキシ−エチル）−ベンズアミド４−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−（２
−モルホリン−４−イル−エチル）−ベンズアミド４−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−（３
−ピペリジン−１−イル−プロピル）−ベンズアミド

【００１８】３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ
−（３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−ベンズアミド４−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−（２
−チオフェン−２−イル−エチル）−ベンズアミド４−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−（２
−ピロリジン−１−イル−エチル）−ベンズアミド２−（４−ブロモ−２−メチル−フェニルアミノ）−３,４−ジフルオロ−Ｎ
−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−ベンズアミド５−ブロモ−３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニル
アミノ）−Ｎ−ピリジン−４−イルメチル−ベンズアミド３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ
−ピリジン−４−イルメチル−ベンズアミド２−（４−ブロモ−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−（３−ジメチルアミ
ノ−プロピル）−３,４−ジフルオロ−ベンズアミド４−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−ピリ
ジン−４−イルメチル−ベンズアミド４−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−（２
−ピリジン−４−イル−エチル）−ベンズアミド２−（４−ブロモ−２−メチル−フェニルアミノ）−３,４−ジフルオロ−Ｎ
−（２−ピリジン−４−イル−エチル）−ベンズアミド２−（４−ブロモ−２−メチル−フェニルアミノ）−３,４−ジフルオロ−Ｎ
−（３−ヒドロキシ−プロピル）−ベンズアミド

【００１９】２−（４−ブロモ−２−メチル−フェニルアミノ）−３,４−ジフルオロ−Ｎ
−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−ベンズアミド４−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−フェ
ネチル−ベンズアミド２−（４−ブロモ−２−メチル−フェニルアミノ）−３,４−ジフルオロ−Ｎ
−（２−チオフェン−２−イル−エチル）−ベンズアミド２−（４−ブロモ−２−メチル−フェニルアミノ）−３,４−ジフルオロ−Ｎ
−ピリジン−４−イルメチル−ベンズアミド２−（４−ブロモ−２−メチル−フェニルアミノ）−３,４−ジフルオロ−Ｎ
−フェネチル−ベンズアミド２−（４−ブロモ−２−メチル−フェニルアミノ）−３,４−ジフルオロ−Ｎ
−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−ベンズアミド５−クロロ−Ｎ−｛３−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペラジン−１
−イル］−プロピル｝−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−ベ
ンズアミド５−フルオロ−Ｎ−｛３−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペラジン−
１−イル］−プロピル｝−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−
ベンズアミド２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−５−ニトロ−Ｎ−ピリジ
ン−４−イルメチル−ベンズアミド５−ブロモ−Ｎ−｛３−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペラジン−１
−イル］−プロピル｝−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−ベ
ンズアミド

【００２０】５−クロロ−Ｎ−（２−ジエチルアミノ−エチル）−２−（４−ヨード−２−
メチル−フェニルアミノ）−ベンズアミド５−クロロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−（２−
ピペリジン−１−イル−エチル）−ベンズアミド（３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−［５−ニトロ−２−（４−ヨー
ド−２−メチル−フェニルアミノ）−フェニル］−メタノン５−クロロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−（２−
ピロリジン−１−イル−エチル）−ベンズアミド５−ブロモ−Ｎ−（２−ジエチルアミノ−エチル）−２−（４−ヨード−２−
メチル−フェニルアミノ）−ベンズアミドＮ−｛２−［ビス−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ］−エチル｝−５−
クロロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−ベンズアミドＮ−｛２−［ビス−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ］−エチル｝−５−
ブロモ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−ベンズアミドＮ−｛３−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−プ
ロピル｝−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−ベンズアミド５−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−ピリ
ジン−４−イルメチル−ベンズアミド５−ブロモ−２−（４−ヨード−２−エチル−フェニルアミノ）−Ｎ−（２−
ピロリジン−１−イル−エチル）−ベンズアミド５−ブロモ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−（２−
ピペリジン−１−イル−エチル）−ベンズアミド

【００２１】５−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−（２
−ピロリジン−１−イル−エチル）−ベンズアミド５−クロロ−Ｎ−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−２−（４−ヨード−２
−メチル−フェニルアミノ）−ベンズアミドＮ−｛２−［ビス−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ］−エチル｝−５−
フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−ベンズアミド５−クロロ−Ｎ−（３−ヒドロキシ−プロピル）−２−（４−ヨード−２−メ
チル−フェニルアミノ）−ベンズアミド５−クロロ−Ｎ−（３−ジエチルアミノ−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−
（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−ベンズアミド５−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−（２
−ピペリジン−１−イル−エチル）−ベンズアミド５−ブロモ−Ｎ−（３−ヒドロキシ−プロピル）−２−（４−ヨード−２−メ
チル−フェニルアミノ）−ベンズアミド５−ブロモ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−（３−
ピペリジン−１−イル−プロピル）−ベンズアミドＮ−｛２−［ビス−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ］−エチル｝−２−
（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−５−ニトロ−ベンズアミド５−クロロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−（２−
モルホリン−４−イル−エチル）−ベンズアミド５−クロロ−Ｎ−（３−ジエチルアミノ−プロピル）−２−（４−ヨード−２
−メチル−フェニルアミノ）−ベンズアミド

【００２２】５−クロロ−Ｎ−（２−ジイソプロピルアミノ−エチル）−２−（４−ヨード
−２−メチル−フェニルアミノ）−ベンズアミド５−クロロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−（３−
ピペリジン−１−イル−プロピル）−ベンズアミド２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−５−ニトロ−Ｎ−（２−
ピペリジン−１−イル−エチル）−ベンズアミド５−ブロモ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−（２−
ピペラジン−１−イル−エチル）−ベンズアミドＮ−（２−ジエチルアミノ−エチル）−５−フルオロ−２−（４−ヨード−２
−メチル−フェニルアミノ）−ベンズアミド５−ブロモ−Ｎ−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−２−（４−ヨード−２
−メチル−フェニルアミノ）−ベンズアミドＮ−（３−ヒドロキシ−プロピル）−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニ
ルアミノ）−５−ニトロ−ベンズアミド５−フルオロ−Ｎ−（３−ヒドロキシ−プロピル）−２−（４−ヨード−２−
メチル−フェニルアミノ）−ベンズアミドＮ−（３−ジエチルアミノ−プロピル）−５−フルオロ−２−（４−ヨード−
２−メチル−フェニルアミノ−ベンズアミドＮ−（３−ジエチルアミノ−プロピル）−２−（４−ヨード−２−メチル−フ
ェニルアミノ）−５−ニトロ−ベンズアミド５−ブロモ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−（２−
モルホリン−４−イル−エチル）−ベンズアミド

【００２３】２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−５−ニトロ−Ｎ−（３−
ピペリジン−１−イル−プロピル）−ベンズアミド［５−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−フェニ
ル］−（２または３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−メタノン５−ブロモ−Ｎ−（２−ジイソプロピルアミノ−エチル）−２−（４−ヨード
−２−メチル−フェニルアミノ）−ベンズアミド５−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−（２
−モルホリン−４−イル−エチル）−ベンズアミド５−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−（３
−ピペリジン−１−イル−プロピル）−ベンズアミド［５−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−フェニ
ル］−［４−(２−ヒドロキシ−エチル)−ピペラジン−１−イル］−メタノンＮ−（３−ジエチルアミノ−２−ヒドロキシ−プロピル）−５−フルオロ−２
−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−ベンズアミドＮ−シクロプロピル−５−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニ
ルアミノ）−ベンズアミド５−クロロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−２−（４−ヨード−２−メチ
ル−フェニルアミノ）−ベンズアミド５−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−２−（４−ヨード−２−メ
チル−フェニルアミノ）−ベンズアミドＮ−ベンジルオキシ−５−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニ
ルアミノ）−ベンズアミド

【００２４】Ｎ−ベンジルオキシ−５−ブロモ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニル
アミノ）−ベンズアミド２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−５−ニトロ−Ｎ−（４−
スルファモイル−ベンジル）−ベンズアミド５−ブロモ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−２−（４−ヨード−２−メチ
ル−フェニルアミノ）−ベンズアミドＮ−（２−ヒドロキシ−エチル）−５−ヨード−２−（４−ヨード−２−メチ
ル−フェニルアミノ）−ベンズアミドＮ−（２−ヒドロキシ−エチル）−２−（４−ヨード−２−エチル−フェニル
アミノ）−５−ニトロ−ベンズアミド２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−メチル−５−ニトロ
−Ｎ−フェニル−ベンズアミド５−クロロ−Ｎ−シクロプロピル−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニル
アミノ）−ベンズアミド５−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−メチ
ル−Ｎ−フェニル−ベンズアミドＮ−アリル−５−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ
）−ベンズアミドＮ−ベンジルオキシ−５−ヨード−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニル
アミノ）−ベンズアミド５−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−（４
−スルファモイル−ベンジル）−ベンズアミド

【００２５】Ｎ−アリル−５−クロロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）
−ベンズアミドＮ−シクロプロピル−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−５
−ニトロ−ベンズアミド５−ブロモ−Ｎ−シクロプロピル−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニル
アミノ）−ベンズアミド５−クロロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−メチル
−Ｎ−フェニル−ベンズアミド５−ヨード−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−（４−
スルファモイル−ベンジル）−ベンズアミド５−ブロモ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−（４−
スルファモイル−ベンジル）−ベンズアミドＮ−アリル−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−５−ニトロ
−ベンズアミド２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−５−ニトロ−Ｎ−（４−
スルファモイル−ベンジル）−ベンズアミドＮ−アリル−５−ブロモ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）
−ベンズアミド５−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−（３
−メチル−ベンジル）−ベンズアミドＮ−シクロプロピル−５−ヨード−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニル
アミノ）−ベンズアミド

【００２６】５−ブロモ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−メチル
−Ｎ−フェニル−ベンズアミドＮ−ベンジルオキシ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−５
−ニトロ−ベンズアミドＮ−シクロヘキシル−５−ヨード−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニル
アミノ）−ベンズアミドＮ−アリル−５−ヨード−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）
−ベンズアミド５−ヨード−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−（３−
メチル−ベンジル）−ベンズアミド２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−（３−メチル−ベン
ジル）−５−ニトロ−ベンズアミド５−ヨード−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−メチル
−Ｎ−フェニル−ベンズアミドＮ−シクロヘキシル−５−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニ
ルアミノ）−ベンズアミド５−クロロ−Ｎ−シクロヘキシル−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニル
アミノ）−ベンズアミド５−ブロモ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−（３−
メチル−ベンジル）−ベンズアミド５−ブロモ−Ｎ−シクロヘキシル−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニル
アミノ）−ベンズアミド

【００２７】５−クロロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−（３−
メチル−ベンジル）−ベンズアミドＮ−シクロヘキシル−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−５
−ニトロ−ベンズアミドＮ−ベンジルオキシ−５−ブロモ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニル
アミノ）−ベンズアミドＮ−ベンジルオキシ−５−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニ
ルアミノ）−ベンズアミド５−クロロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−２−（４−ヨード−２−メチ
ル−フェニルアミノ）−ベンズアミド５−ブロモ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−２−（４−ヨード−２−メチ
ル−フェニルアミノ）−ベンズアミド２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−メチル−５−ニトロ
−Ｎ−フェニル−ベンズアミド５−クロロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−メチル
−Ｎ−フェニル−ベンズアミドＮ−（２−ヒドロキシ−エチル）−５−ヨード−２−（４−ヨード−２−メチ
ル−フェニルアミノ）−ベンズアミド５−クロロ−Ｎ−シクロプロピル−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニル
アミノ）−ベンズアミドＮ−アリル−５−クロロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）
−ベンズアミド

【００２８】５−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−メチ
ル−Ｎ−フェニル−ベンズアミドＮ−（２−ヒドロキシ−エチル）−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニル
アミノ）−５−ニトロ−ベンズアミド５−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−２−（４−ヨード−２−メ
チル−フェニルアミノ）−ベンズアミド５−ブロモ−Ｎ−シクロプロピル−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニル
アミノ）−ベンズアミドＮ−シクロプロピル−５−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニ
ルアミノ）−ベンズアミド５−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−（４
−スルファモイル−ベンジル）−ベンズアミドＮ−シクロプロピル−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−５
−ニトロ−ベンズアミドＮ−アリル−５−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ
）−ベンズアミドＮ−ベンジルオキシ−５−ヨード−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニル
アミノ）−ベンズアミドＮ−アリル−５−ブロモ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）
−ベンズアミド５−ブロモ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−（４−
スルファモイル−ベンジル）−ベンズアミド

【００２９】Ｎ−アリル−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−５−ニトロ
−ベンズアミド４−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−ベンジル
アルコール［５−クロロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−フェニル
］−メタノール［２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−５−ニトロ−フェニル
］−メタノール［５−ブロモ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−フェニル
］−メタノールＮ−アリル−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−５−ニトロ
−ベンズアミド。

【００３０】他の好ましい態様において、ＭＥＫ阻害剤は式II

【化４】の化合物である。

【００３１】式(II)において、Ｒ_1aは水素、ヒドロキシ、Ｃ₁−Ｃ₈アルキル、Ｃ₁−Ｃ₈アル
コキシ、ハロ、トリフルオロメチルまたはＣＮである。Ｒ_2aは水素である。Ｒ_3a 、Ｒ_4aおよびＲ_5aはそれぞれ独立して水素、ヒドロキシ、ハロ、トリフルオロメ
チル、Ｃ₁−Ｃ₈アルキル、Ｃ₁−Ｃ₈アルコキシ、ニトロ、ＣＮ、および(Ｏまた
はＮＨ)_m−(ＣＨ₂)_n−Ｒ_9aから選択される。Ｒ_9aは水素、ヒドロキシ、ＣＯ₂Ｈ
またはＮＲ_10aＲ_11aであり；ｎは０〜４であり；そしてｍは０または１である。
Ｒ_10aおよびＲ_11aはそれぞれ独立して水素またはＣ₁−Ｃ₈アルキルであるか、ま
たはそれらが結合している窒素と一緒になって場合によりＯ、Ｓ、ＮＨまたはＮ
−（Ｃ₁−Ｃ₈アルキル）から選択される１、２または３個の追加のヘテロ原子を
含有する３〜１０員環の環を形成する。Ｒ_6aは水素、Ｃ₁−Ｃ₈アルキル、(ＣＯ)
−（Ｃ₁−Ｃ₈アルキル）、アリール、アラルキルまたはＣ₃−Ｃ₁₀シクロアルキ
ルである。Ｒ_7aは水素、Ｃ₁−Ｃ₈アルキル、Ｃ₂−Ｃ₈アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₈アル
キニル、Ｃ₃−Ｃ₁₀（シクロアルキルまたは場合によりＯ、ＳまたはＮＲ_9aから
選択されるヘテロ原子を含有するシクロアルキル）である。式(II)において、前
記アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ環およびアルキニ
ル基は未置換であるか、またはハロ、ヒドロキシ、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ、アミノ
、ニトロ、Ｃ₁−Ｃ₄アルキルアミノ、ジ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルアミノ、Ｃ₃−Ｃ₆ シクロアルキル、フェニル、フェノキシ、Ｃ₃−Ｃ₅ヘテロアリールまたはヘテロ
環基、あるいはＣ₃−Ｃ₅ヘテロアリールオキシまたはヘテロ環基−オキシにより
置換され；あるいはＲ_6aおよびＲ_7aはそれらが結合しているＮと一緒になって場
合によりＯ、ＳまたはＮＲ_10aＲ_11aから選択される１、２または３個の追加のヘ
テロ原子を含有する５〜１０員環の環を形成する。本発明はまた、開示した各化
合物の薬学的に許容しうる塩、エステル、アミドまたはプロドラッグを包含する
。

【００３２】好ましい態様の式(II)は（ａ）Ｒ_1aはＨ、メチル、フルオロまたはクロロであ
り；（ｂ）Ｒ_2aはＨであり；Ｒ_3a、Ｒ_4aおよびＲ_5aはそれぞれＨ、Ｃｌ、ニトロ
またはＦであり；（ｃ）Ｒ_6aはＨであり；（ｄ）Ｒ_7aはメチル、エチル、２−プ
ロペニル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、シクロプロピルメチル、シ
クロブチルメチル、シクロプロピルメチルまたはシクロプロピルエチルであり；
（ｅ）４′位はＢｒよりむしろＩであり；（ｆ）Ｒ_4aは４位、すなわちＣＯ−Ｎ
−Ｒ_6a−ＯＲ_7a基のパラ位で架橋窒素のメタ位にあるＦであり；（ｆ）Ｒ_3aまた
はＲ_5aはＦであり；（ｇ）Ｒ_3a、Ｒ_4aおよびＲ_5aのうち少なくとも１個はＦであ
り；（ｈ）Ｒ_1aはメチルまたはクロロであり；または（ｉ）上記の組合せである
構造式を有する。

【００３３】より好ましい態様において、ＭＥＫ阻害剤は下記の式(II)化合物表から選択さ
れる化合物である。４−フルオロ−Ｎ−ヒドロキシ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルア
ミノ）−ベンズアミド４−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−（メ
トキシ）−ベンズアミド４−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−（プ
ロパ−２−イニルオキシ）−ベンズアミド４−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−（２
−フェノキシエトキシ）−ベンズアミド４−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−（２
−チエニルメトキシ）−ベンズアミド４−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−（プ
ロパ−２−エニルオキシ）−ベンズアミド４−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−（シ
クロプロピルメトキシ）−ベンズアミド４−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−（シ
クロペントキシ）−ベンズアミド３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ
−（３−フリルメトキシ）−ベンズアミド３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ
−エトキシ−ベンズアミド

【００３４】３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ
−（ブタ−２−エニルオキシ）−ベンズアミド３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ
−（シクロプロピル−メトキシ）−ベンズアミド３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ
−（１−メチルプロパ−２−イニルオキシ）−ベンズアミド３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ
−（３−フェニルプロパ−２−イニルオキシ）−ベンズアミド３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ
−（３−メチル−５−フェニルペンタ−２−エン−４−イニルオキシ）−ベンズ
アミド３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ
−（プロパ−２−イニルオキシ）−ベンズアミド３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ
−（プロポキシ）−ベンズアミド３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ
−（シクロブチルオキシ）−ベンズアミド３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ
−（２−チエニルメトキシ）−ベンズアミド３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ
−（２−メチル−プロパ−２−エニルオキシ）−ベンズアミド

【００３５】３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ
−（２−フェノキシエトキシ）−ベンズアミド３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ
−（ブタ−２−エニルオキシ）−ベンズアミド３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ
−（ブタ−３−イニルオキシ）−ベンズアミド３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ
−（シクロペンチルオキシ）−ベンズアミド３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ
−（３−（２−フルオロフェニル）−プロパ−２−イニルオキシ）−ベンズアミ
ド５−ブロモ−３,４−ジフルオロ−Ｎ−ヒドロキシ−２−（４−ヨード−２−
メチル−フェニルアミノ）−ベンズアミド５−ブロモ−３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニル
アミノ）−Ｎ−（ｎ−プロポキシ）−ベンズアミド５−ブロモ−３,４−ジフルオロ−Ｎ−（フラン−３−イルメトキシ）−２−
（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−ベンズアミド５−ブロモ−Ｎ−（ブタ−２−エニルオキシ）−３,４−ジフルオロ−２−（
４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−ベンズアミド５−ブロモ−Ｎ−ブトキシ−３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メ
チル−フェニルアミノ）−ベンズアミド

【００３６】５−ブロモ−３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニル
アミノ）−Ｎ−（３−メチル−ブタ−２−エニルオキシ）−ベンズアミド５−ブロモ−３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニル
アミノ）−Ｎ−（３−メチル−ペンタ−２−エン−４−イニルオキシ）−ベンズ
アミド５−ブロモ−３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−ベンジル
）−Ｎ−［５−（３−メトキシ−フェニル）−３−メチル−ペンタ−２−エン−
４−イニルオキシ］−ベンズアミド５−ブロモ−３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニル
アミノ）−Ｎ−（プロパ−２−イニルオキシ）−ベンズアミド５−ブロモ−３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニル
アミノ）−Ｎ−［３−（３−メトキシ−フェニル）−プロパ−２−イニルオキシ
］−ベンズアミド５−ブロモ−３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニル
アミノ）−Ｎ−（チオペン−２−イルメトキシ）−ベンズアミド５−ブロモ−３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニル
アミノ）−Ｎ−（ピリジン−３−イルメトキシ）−ベンズアミド５−ブロモ−３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニル
アミノ）−Ｎ−（３−（２−フルオロフェニル）−プロパ−２−イニルオキシ）
−ベンズアミド５−ブロモ−３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニル
アミノ）−Ｎ−（エトキシ）−ベンズアミド

【００３７】５−ブロモ−３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニル
アミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメトキシ）−ベンズアミド５−ブロモ−３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニル
アミノ）−Ｎ−（イソプロポキシ）−ベンズアミド５−ブロモ−３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニル
アミノ）−Ｎ−ブタ−３−イニルオキシ）−ベンズアミド５−クロロ−Ｎ−ヒドロキシ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミ
ノ）−ベンズアミド５−クロロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−（テト
ラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−ベンズアミド５−クロロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−メトキ
シ−ベンズアミド４−ブロモ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−フェニ
ルメトキシ−ベンズアミド４−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−フェ
ニルメトキシ−ベンズアミド５−フルオロ−Ｎ−ヒドロキシ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルア
ミノ）−ベンズアミド５−ヨード−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−フェニ
ルメトキシ−ベンズアミド５−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−（テ
トラヒドロピラン−２−イルオキシ）−ベンズアミド

【００３８】３,４−ジフルオロ−２−（４−ブロモ−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ
−（３−フェニルプロパ−２−イニルオキシ）−ベンズアミド３,４−ジフルオロ−２−（４−ブロモ−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ
−（３−フリルメトキシ）−ベンズアミド３,４−ジフルオロ−２−（４−ブロモ−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ
−（２−チエニルメトキシ）−ベンズアミド３,４−ジフルオロ−２−（４−ブロモ−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ
−（ブタ−３−イニルオキシ）−ベンズアミド３,４−ジフルオロ−２−（４−ブロモ−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ
−（２−メチル−プロパ−２−エニルオキシ）−ベンズアミド３,４−ジフルオロ−２−（４−ブロモ−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ
−（ブタ−２−エニルオキシ）−ベンズアミド３,４ジフルオロ−２−（４−ブロモ−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−
（メトキシ）−ベンズアミド３,４−ジフルオロ−２−（４−ブロモ−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ
−（エトキシ）−ベンズアミド３,４−ジフルオロ−２−（４−ブロモ−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ
−（シクロブトキシ）−ベンズアミド３,４−ジフルオロ−２−（４−ブロモ−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ
−（イソプロポキシ）−ベンズアミド３,４−ジフルオロ−２−（４−ブロモ−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ
−（２−フェノキシエトキシ）−ベンズアミド

【００３９】３,４−ジフルオロ−２−（４−ブロモ−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ
−（シクロプロピル−メトキシ）−ベンズアミド３,４−ジフルオロ−２−（４−ブロモ−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ
−（ｎ−プロポキシ）−ベンズアミド３,４−ジフルオロ−２−（４−ブロモ−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ
−（１−メチル−プロパ−２−イニルオキシ）−ベンズアミド３,４−ジフルオロ−２−（４−ブロモ−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ
−（３−（３−フルオロフェニル）−プロパ−２−イニルオキシ）−ベンズアミ
ド３,４−ジフルオロ−２−（４−ブロモ−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ
−（４,４−ジメチルペンタ−２−イニルオキシ）−ベンズアミド３,４−ジフルオロ−２−（４−ブロモ−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ
−（シクロペントキシ）−ベンズアミド３,４,５−トリフルオロ−Ｎ−ヒドロキシ−２−（４−ヨード−２−メチル−
フェニルアミノ）−ベンズアミド５−クロロ−３,４−ジフルオロ−Ｎ−ヒドロキシ−２−（４−ヨード−２−
メチル−フェニルアミノ）−ベンズアミド５−ブロモ−３,４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニ
ルアミノ）−Ｎ−ヒドロキシ−ベンズアミドＮ−ヒドロキシ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−４−ニ
トロ−ベンズアミド

【００４０】３,４,５−トリフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ
）−Ｎ−ヒドロキシ−ベンズアミド５−クロロ−３,４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニ
ルアミノ）−Ｎ−ヒドロキシ−ベンズアミド５−ブロモ−２−（２−クロロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−３,４−ジ
フルオロ−Ｎ−ヒドロキシ−ベンズアミド２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−
ニトロ−ベンズアミド２−（２−クロロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−３,４,５−トリフルオロ
−Ｎ−ヒドロキシ−ベンズアミド５−クロロ−２−（２−クロロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−３,４−ジ
フルオロ−Ｎ−ヒドロキシ−ベンズアミド５−ブロモ−２−（２−ブロモ−４−ヨード−フェニルアミノ）−３,４−ジ
フルオロ−Ｎ−ヒドロキシ−ベンズアミド２−（２−クロロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−メ
チル−ベンズアミド２−（２−ブロモ−４−ヨード−フェニルアミノ）−３,４,５−トリフルオロ
−Ｎ−ヒドロキシ−ベンズアミド２−（２−ブロモ−４−ヨード−フェニルアミノ）−５−クロロ−３,４−ジ
フルオロ−Ｎ−ヒドロキシ−ベンズアミド

【００４１】２−（２−ブロモ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−ニ
トロ−ベンズアミド４−フルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−ヒ
ドロキシ−ベンズアミド３,４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−
Ｎ−ヒドロキシ−ベンズアミド２−（２−クロロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−４−フルオロ−Ｎ−ヒド
ロキシ−ベンズアミド２−（２−クロロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−３,４−ジフルオロ−Ｎ
−ヒドロキシ−ベンズアミド２−（２−ブロモ−４−ヨード−フェニルアミノ）−４−フルオロ−Ｎ−ヒド
ロキシ−ベンズアミド２−（２−ブロモ−４−ヨード−フェニルアミノ）−３,４−ジフルオロ−Ｎ
−ヒドロキシ−ベンズアミドＮ−シクロプロピルメトキシ−３,４,５−トリフルオロ−２−（４−ヨード−
２−メチル−フェニルアミノ）−ベンズアミド５−クロロ−Ｎ−シクロプロピルメトキシ−３,４−ジフルオロ−２−（４−
ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−ベンズアミド５−ブロモ−Ｎ−シクロプロピルメトキシ−３,４−ジフルオロ−２−（２−
フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−ベンズアミドＮ−シクロプロピルメトキシ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミ
ノ）−４−ニトロ−ベンズアミド

【００４２】Ｎ−シクロプロピルメトキシ−３,４,５−トリフルオロ−２−（２−フルオロ
−４−ヨード−フェニルアミノ）−ベンズアミド５−クロロ−Ｎ−シクロプロピルメトキシ−３,４−ジフルオロ−２−（２−
フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−ベンズアミド５−ブロモ−２−（２−クロロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−シクロ
プロピルメトキシ−３,４−ジフルオロ−ベンズアミドＮ−シクロプロピルメトキシ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルア
ミノ）−４−ニトロ−ベンズアミド２−（２−クロロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−シクロプロピルメト
キシ−３,４,５−トリフルオロ−ベンズアミド５−クロロ−２−（２−クロロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−シクロ
プロピルメトキシ−３,４−ジフルオロ−ベンズアミド５−ブロモ−２−（２−ブロモ−４−ヨード）−フェニルアミノ）−Ｎ−エト
キシ−３,４−ジフルオロ−ベンズアミド２−（２−クロロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−エトキシ−４−ニト
ロ−ベンズアミド２−（２−ブロモ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−シクロプロピルメト
キシ−３,４,５−トリフルオロ−ベンズアミド２−（２−ブロモ−４−ヨード−フェニルアミノ）−５−クロロ−Ｎ−シクロ
プロピルメトキシ−３,４−ジフルオロ−ベンズアミド２−（２−ブロモ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−シクロプロピルメト
キシ−４−ニトロ−ベンズアミド

【００４３】Ｎ−シクロプロピルメトキシ−４−フルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨー
ド−フェニルアミノ）−ベンズアミドＮ−シクロプロピルメトキシ−３,４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４
−ヨード−フェニルアミノ）−ベンズアミド２−（２−クロロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−シクロプロピルメト
キシ−４−フルオロ−ベンズアミド２−（２−クロロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−シクロプロピルメト
キシ−３,４−ジフルオロ−ベンズアミド２−（２−ブロモ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−シクロプロピルメト
キシ−４−フルオロ−ベンズアミド２−（２−ブロモ−４−ヨード−フェニルア
ミノ）−Ｎ−シクロプロピルメトキシ−３,４−ジフルオロ−ベンズアミド。

【００４４】本発明のさらに好ましい態様において、有糸分裂阻害剤はガンに罹っており、
治療を必要とする患者に、２−（２−クロロ−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ
−シクロプロピルメトキシ−３,４−ジフルオロベンズアミド（ＰＤ１８４３５
２）；２−（２−メチル−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−
フルオロベンズアミド（ＰＤ１７０６１１）；２−（２−メチル−４−ヨードフ
ェニルアミノ）−Ｎ−ヒドロキシ−３,４−ジフルオロ−５−ブロモベンズアミ
ド（ＰＤ１７１９８４）；２−（２−メチル−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ
−シクロプロピルメトキシ−３,４−ジフルオロ−５−ブロモベンズアミド（Ｐ
Ｄ１７７１６８）；２−（２−メチル−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−シク
ロブチルメトキシ−３,４−ジフルオロ−５−ブロモベンズアミド（ＰＤ１８０
８４１）；２−（２−クロロ−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−シクロプロピ
ルメトキシ−３,４−ジフルオロ−５−ブロモベンズアミド（ＰＤ１８４１６１
）；２−（２−クロロ−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−ヒドロキシ−３,４
−ジフルオロ−５−ブロモベンズアミド（ＰＤ１８４３８６）；２−（２−クロ
ロ−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−シクロブチルメトキシ−３,４−ジフル
オロベンズアミド（ＰＤ１８５６２５）；２−（２−クロロ−４−ヨードフェニ
ルアミノ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−フルオロベンズアミド（ＰＤ１８５８４８）
；２−（２−メチル−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−ヒドロキシ−３,４−
ジフルオロベンズアミド（ＰＤ１８８５６３）；２−（２−メチル−４−ヨード
フェニルアミノ）−Ｎ−シクロプロピルメトキシ−３,４,５−トリフルオロベン
ズアミド（ＰＤ１９８３０６）；および２−（２−クロロ−４−ヨードフェニル
アミノ）−Ｎ−シクロプロピルメトキシ−４フルオロベンズアミド（ＰＤ２０３
３１１）；およびそれらの安息香酸誘導体から選択される選択的ＭＥＫ阻害剤と
組み合せて投与される。例えば、ＰＤ１９８３０６の安息香酸誘導体は２−（２
−メチル−４−ヨードフェニルアミノ）−３,４,５−トリフルオロ安息香酸であ
る。

【００４５】追加の好ましい化合物には２−（２−クロロ−４−ヨードフェニルアミノ）−
５−クロロ−Ｎ−シクロプロピルメトキシ−３,４−ジフルオロベンズアミド（
ＰＤ２９７１８９）、２−（４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−シクロプロピル
メトキシ−５−クロロ−３,４−ジフルオロベンズアミド（ＰＤ２９７１９０）
、２−（４−ヨードフェニルアミノ）−５−クロロ−３,４−ジフルオロ安息香
酸（ＰＤ２９６７７１）、２−（２−クロロ−４−ヨードフェニルアミノ）−５
−クロロ−３,４−ジフルオロ安息香酸（ＰＤ２９６７７０）、５−クロロ−３,
４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチルフェニルアミノ）−安息香酸（
ＰＤ２９６７６７）；および５−クロロ−Ｎ−シクロプロピルメトキシ−３,４
−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチルフェニルアミノ）−ベンズアミド
（ＰＤ＿＿＿＿＿＿）がある。

【００４６】本発明の最も好ましい態様はパクリタキセルおよびＭＥＫ阻害剤２−（２−ク
ロロ−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−シクロプロピルメトキシ−３,４−ジ
フルオロベンズアミド（ＰＤ１８４３５２）の組み合わせである。さらに、本発明は合成法および合成中間体を提供する。

【００４７】本発明の他の特徴および利点は下記の図面、説明、実施例および特許請求の範
囲から明らかである。本発明はガンに罹っていて、治療が必要な患者に抗腫瘍的に有効な量の有糸分
裂阻害剤を抗腫瘍的に有効な量の選択的ＭＥＫ阻害剤と組み合せて投与すること
からなるガンの治療法を提供する。本発明に従って使用される好ましい有糸分裂
阻害剤にはパクリタキセル、ドセタキセル、ビンクリスチン、ビンブラスチ
ン、ビノレルビンおよびビノレルビンのフッ素化誘導体、ビンフルニンがあ
る。本発明は好ましくは式Ｉまたは式ＩＩのフェニルアミンＭＥＫ阻害剤を有糸
分裂阻害剤、特にパクリタキセルと組み合せて投与することにより行なわれる。
このようなＭＥＫフェニルアミン化合物は特定のＭＥＫ１およびＭＥＫ２阻害剤
であり、それらが他の酵素を大きく阻害することなくこれらの酵素を阻害するこ
とを意味する。

【００４８】本発明に従って治療される哺乳動物はガンが進行し、治療を必要とするヒトお
よび動物、例えばウマおよびイヌのような患者である。医療分野の熟練者はガン
に罹っていて治療が必要な個々の患者を容易に識別することができる。本発明に
従って治療される典型的なガンはパクリタキセルのような有糸分裂阻害剤および
／またはＭＥＫ阻害剤による治療に対して感受性のある結腸ガン、膵臓ガン、胸
部ガン、卵巣ガン、肺ガンおよび他のガンである。

【００４９】上記したように、ＭＥＫ阻害剤は経口または非経口ルートにより投与するため
に製剤化することができる。これらはまた、皮膚パッチまたはローション剤とし
て経皮的に、あるいは座剤として投与することができる。ＭＥＫ阻害剤はパクリ
タキセルと一緒に、例えば静脈内注射または注入用液剤として製剤化することが
できるが、活性剤はより典型的にはそれらの通常の製剤として個別に製剤化され
、個別に投与されるが、一般にはほぼ同時に、または治療中に一緒に投与される
。例えば、パクリタキセルはポリオキシエチル化ヒマシ油および脱水アルコール
を含有する無菌の非発熱性液剤として商業的に入手できる。製品は３０mg／５ml
および１００mg／１６.７mlのパッケージとして入手できる。ＭＥＫ阻害剤およ
びパクリタキセルは個別に製剤化し、例えば使用しやすいようにキットとして一
緒に包装することができる。別法として、これらの薬剤は単独製剤として一緒に
製剤化することができ、その場合、パクリタキセルはＭＥＫ阻害剤に関して約１
〜約１０００重量部の濃度で存在し、またＭＥＫ阻害剤はパクリタキセルに関し
て約１０００〜１重量部の濃度で存在する。一般に、これらの薬剤はほぼ同じ投
与量で、または保健規制機関により承認されているようにして投与される。

【００５０】本発明により提供される組み合せの他の例には（ａ）２−（２−メチル−４−
ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−ヒドロキシ−３,４−ジフルオロ−５−ブロモベ
ンズアミドと組み合せて投与されるビンクリスチン；（ｂ）選択的ＭＥＫ阻害剤
２−（２−クロロ−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−ヒドロキシ−３,４−ジ
フルオロ−５−ブロモベンズアミドと組み合せて投与される有糸分裂阻害剤ドセ
タキセル（Taxotere（登録商標）Rhone Poulenc Rorer）；（ｃ）特に好ましい
方法、選択的ＭＥＫ阻害剤２−（２−アミノ−３−メトキシフェニル）−４−オ
キソ−４Ｈ−［１］ベンゾピランと組み合せて投与される有糸分裂阻害剤ビノレ
ルビンタルトレート（Navelbine（登録商標）Glaxo-Wellcome）；（ｄ）選択的
ＭＥＫ阻害剤２−（２−メチル−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−ヒドロキシ
−４−フルオロベンズアミドと組み合わせて投与される有糸分裂阻害剤ビンフル
ニン、すなわちビノレルビンのフルオロ誘導体がある。

【００５１】本発明の組み合せの化合物の幾つかはＭＥＫ阻害剤であり、それは敗血症性シ
ョックを治療するために個別に使用することもできる。ＭＥＫ阻害剤は米国特許
第５,５２５,６２５号（カラム６、第３５行から始まる）に記載の「酵素アッセ
イ」という名称のアッセイで試験するとＭＥＫ阻害を示す化合物である。米国特
許第５,５２５,６２５号の全開示は参照により本明細書に加入される。ＭＥＫ阻
害剤の例は２−（２−アミノ−３−メトキシフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−［
１］ベンゾピランである。特に、化合物が米国特許第５,５２５,６２５号のカラ
ム６、第３６行〜カラム７、第４行に記載の「ＭＡＰキナーゼ経路阻害剤のカス
ケードアッセイ」という名称のアッセイにおいて活性を示し、そして／または上
記特許のカラム７、第４〜２７行に記載の「試験管内ＭＥＫアッセイ」という名
称のアッセイにおいて活性を示す場合、化合物はＭＥＫ阻害剤である。

【００５２】本発明の他の特徴および利点は下記の説明、実施例および特許請求の範囲から
明らかである。Ａ．用語本明細書で使用される幾つかの用語は下記で、またこの開示全体での使い方に
より定義される。

【００５３】「患者」なる用語はヒトを含むすべての動物を意味する。患者の例はヒト、ウ
シ、イヌ、ネコ、ヤギ、ヒツジ、ウマおよびブタである。本明細書で使用される
「アリール」なる用語は５〜１２個の炭素原子を有する単環式、二環式または三
環式芳香環部分を意味する。典型的なアリール基の例はフェニル、ナフチルおよ
びフルオレニルである。アリールはフルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、アルキ
ル、ヒドロキシ、アルコキシ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノまたはジアルキ
ルアミノから選択される１、２または３個の基により置換されうる。典型的な置
換アリール基は３−フルオロフェニル、３,５−ジメトキシフェニル、４−ニト
ロナフチル、２−メチル−４−クロロ−７−アミノフルオレニルなどである。

【００５４】「アリールオキシ」なる用語は酸素原子を介して結合するアリール基、例えば
フェノキシ、３−ブロモフェノキシ、ナフチルオキシおよび４−メチル−ｌ−フ
ルオレニルオキシを意味する。

【００５５】「ヘテロアリール」は４〜１１個の炭素原子およびＯ、ＳまたはＮから選択さ
れる１、２または３個のヘテロ原子を有する単環式、二環式または三環式芳香環
部分を意味する。その例はフリル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾ
リル、トリアゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、キサンテニル、ピロニル、イ
ンドリル、ピリミジル、ナフチリジル、ピリジル、ベンズイミダゾリルおよびト
リアジニルである。ヘテロアリール基は未置換であるか、あるいはフルオロ、ク
ロロ、ブロモ、ヨード、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ニトロ、アミノ、
アルキルアミノまたはジアルキルアミノから選択される１、２または３個の基に
より置換されうる。置換ヘテロアリール基の例はクロロピラニル、メチルチエニ
ル、フルオロピリジル、アミノ−１,４−ベンズイソキサジニル、ニトロイソキ
ノリニルおよびヒドロキシインドリルである。

【００５６】ヘテロアリール基は酸素を介して結合してヘテロアリールオキシ基、例えばチ
エニルオキシ、イソチアゾリルオキシ、ベンゾフラニルオキシ、ピリジルオキシ
および４−メチルイソキノリニルオキシを形成することができる。

【００５７】「アルキル」なる用語は直鎖状および分枝状の脂肪族基を意味する。典型的な
アルキル基にはメチル、エチル、イソプロピル、ｔ−ブチル、２,３−ジメチル
ヘキシルおよび１,１−ジメチルペンチルがある。アルキル基は未置換であるか
、あるいはハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキ
ルアミノ、シクロアルキル、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリールまたは
ヘテロアリールオキシにより置換され、またこれらの用語は本明細書で定義され
た通りである。典型的な置換アルキル基にはクロロメチル、３−ヒドロキシプロ
ピル、２−ジメチルアミノブチルおよび２−（ヒドロキシメチルアミノ）エチル
がある。アリールおよびアリールオキシ置換アルキル基の例はフェニルメチル、
２−フェニルエチル、３−クロロフェニルメチル、１,１−ジメチル−３−（２
−ニトロフェノキシ）ブチルおよび３,４,５−トリフルオロナフチルメチルであ
る。ヘテロアリールまたはヘテロアリールオキシ基により置換されるアルキル基
の例はチエニルメチル、２−フリルエチル、６−フリルオキシオクチル、４−メ
チルキノリルオキシメチルおよび６−イソチアゾリルヘキシルである。シクロア
ルキル置換アルキル基にはシクロプロピルメチル、２−シクロヘキシエチル、ピ
ペリジル−２−メチル、２−（ピペリジン−１−イル）−エチル、３−（モルホ
リン−４−イル）プロピルがある。

【００５８】「アルケニル」は１個以上の二重結合を有する直鎖状または分枝状炭素鎖を意
味する。その例はブタ−２−エニル、２−メチル−プロパ−２−エニル、１,１
−ジメチル−ヘキサ−４−エニル、３−エチル−４−メチル−ペンタ−２−エニ
ルおよび３−イソプロピル−ペンタ−４−エニルである。アルケニル基はハロ、
ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリー
ル、アリールオキシ、ヘテロアリールまたはヘテロイルオキシで置換され、例え
ば２−ブロモエテニル、３−ヒドロキシ−２−ブテニル、１−アミノエテニル、
３−フェニルプロパ−２−エニル、６−チエニル−ヘキサ−２−エニル、２−フ
リルオキシ−ブタ−２−エニルおよび４−ナフチルオキシ−ヘキサ−２−エニル
である。

【００５９】「アルキニル」は少なくとも１個の三重結合を有する直鎖状または分枝状炭素
鎖を意味する。典型的なアルキニル基にはプロパ−２−イニル、２−メチル−ヘ
キサ−５−イニル、３,４−ジメチル−ヘキサ−５−イニルおよび２−エチル−
ブタ−３−イニルがある。アルキニル基はアルキルおよびアルケニル基と同様に
、例えばアリール、アリールオキシ、ヘテロアリールまたはヘテロアリールオキ
シにより置換され、例えば４−（２−フルオロフェニル）−ブタ−３−イニル、
３−メチル−５−チエニルペンタ−４−イニル、３−フェノキシ−ヘキサ−４−
イニルおよび２−フリルオキシ−３−メチル−ヘキサ−４−イニルである。

【００６０】アルケニルおよびアルキニル基はそれぞれ１個以上の二重結合または三重結合
、または二重結合および三重結合の組み合せを有する。例えば、二重結合および
三重結合の両方を有する典型的な基にはヘキサ−２−エン−４−イニル、３−メ
チル−５−フェニルペンタ−２−エン−４−イニルおよび３−チエニルオキシ−
ヘキサ−３−エン−５−イニルがある。

【００６１】「シクロアルキル」なる用語は非芳香環または縮合環を意味する。その例はシ
クロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロオクチル、ビシクロヘプ
チル、アダマンチルおよびシクロヘキシルである。環は場合によりＯ、Ｓまたは
Ｎから選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有する。このような基には
テトラヒドロフリル、テトラヒドロピロリル、オクタヒドロベンゾフラニル、モ
ルホリニル、ピペラジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、オクタヒドロインド
リルおよびオクタヒドロベンゾチオフラニルがある。シクロアルキル基はアルキ
ルおよびアルケニル基と同一の置換基、例えばハロ、ヒドロキシ、アリールおよ
びヘテロアリールオキシで置換されうる。その例は３−ヒドロキシシクロヘキシ
ル、２−アミノシクロプロピル、２−フェニルピロリジニルおよび３−チエニル
モルホリン−１−イルである。

【００６２】Ｂ．投与および製剤化本発明の方法のＭＥＫ阻害剤は薬学的に許容しうる組成物の一部として患者に
投与することができる。本組成物はヒトおよび動物に経口的、経腸的、非経口的
（静脈内,筋肉内または皮下）、槽内、膣内、腹腔内、膀胱内、局所的（粉末、
軟膏剤または滴剤）に、あるいは頬内または鼻内噴霧剤として投与することがで
きる。

【００６３】非経口注射剤に適した組成物は生理学的に許容しうる無菌の水性または非水性
溶液、分散液、懸濁液または乳濁液、および無菌の注射用溶液または分散液に復
元される無菌の粉末からなる。適当な水性および非水性担体、希釈剤、溶媒また
はビヒクルの例は水、エタノール、ポリオール（プロピレングリコール、ポリエ
チレングリコール、グリセロールなど）、適当なその混合物、植物油（例えばオ
リーブ油）、およびオレイン酸エチルのような注射用有機エステルである。例え
ばレシチンのようなコーチングの使用、分散液の場合は必要な粒度の維持、およ
び界面活性剤の使用により適当な流動性を維持することができる。

【００６４】これらの組成物はさらに保存剤、湿潤剤、乳化剤および分散助剤のような補助
剤を含有する。種々の抗菌剤および抗真菌剤、例えばパラベン、クロロブタノー
ル、フェノール、ソルビン酸などにより微生物の作用を確実に防止することがで
きる。等張剤、例えば糖、塩化ナトリウムなどを含むことが望ましい場合もある
。注射剤の吸収は吸収を遅らせる物質、例えばモノステアリン酸アルミニウムお
よびゼラチンの使用により長引かせることができる。

【００６５】経口投与用固体状投与形態にはカプセル剤、錠剤、丸剤、粉末および顆粒剤が
ある。このような固体状投与形態において、活性化合物は少なくとも１種の慣用
賦形剤（または担体）、例えばクエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウム、
あるいは（ａ）充填剤または増量剤、例えばスターチ、ラクトース、スクロース
、グルコース、マンニトールおよびケイ酸、（ｂ）結合剤、例えばカルボキシメ
チルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース
およびアラビアゴム、（ｃ）保湿剤、例えばグリセロール、（ｄ）崩壊剤、例え
ば寒天、炭酸カルシウム、ポテトまたはタピオカスターチ、アルギン酸、特定の
ケイ酸塩複合体、および炭酸ナトリウム、（ｅ）溶液遅延剤、例えばパラフィン
、（ｆ）吸収促進剤、例えば第４アンモニウム化合物、（ｇ）湿潤剤、例えばセ
チルアルコールおよびグリセロールモノステアレート、（ｈ）吸着剤、例えばカ
オリンおよびベントナイト、および（ｉ）潤滑剤、例えばタルク、ステアリン酸
カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、ポリエチレングリコール固体、ラウリ
ル硫酸ナトリウム、またはこれらの混合物と混合される。カプセル剤、錠剤およ
び丸剤の場合、その投与形態はさらに緩衝剤を含有してもよい。

【００６６】同様のタイプの固体状組成物はラクトースまたは乳糖のような賦形剤および高
分子量のポリエチレングリコールなどを使用して軟質および硬質の充填剤入りゼ
ラチンカプセル剤の充填剤として使用することもできる。

【００６７】錠剤、糖剤、カプセル剤、丸剤および顆粒剤のような固体状投与形態は腸溶コ
ーチングおよび他の当該技術分野でよく知られているもののようなコーチングお
よびシェルを使用して製造することができる。これらは不透明剤を含有してもよ
く、また腸管の特定の領域で活性化合物（複数可）を遅らせて放出するような組
成物であってよい。使用できる埋封組成物の例は高分子物質およびワックスであ
る。活性化合物はまた、適当ならば１種以上の上記賦形剤と一緒にマイクロカプ
セルに封入されてもよい。

【００６８】経口投与用液状投与形態には薬学的に許容しうる乳剤、液剤、懸濁剤、シロッ
プ剤およびエリキシル剤がある。活性化合物の他に、液状投与形態は当該技術分
野で一般に使用される不活性希釈剤、例えば水または他の溶媒、可溶化剤および
乳化剤、例えばエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸
エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１,
３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油、特に綿実油、落花生油、
コーン胚油、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ油、グリセロール、テトラヒドロ
フルフリルアルコール、ポリエチレングリコール、ソルビタンの脂肪酸エステル
、またはこれらの物質の混合物などを含有してもよい。このような不活性希釈剤の他に、本組成物はさらに補助剤、例えば湿潤剤、乳
化剤、懸濁剤、甘味剤、芳香剤および香料を含有することができる。

【００６９】懸濁剤は活性化合物の他に沈殿防止剤、例えばエトキシル化イソステアリルア
ルコール、ポリオキシエチレンソルビトール、ソルビタンエステル、微結晶性セ
ルロース、アルミニウムメタヒドロキシド、ベントナイト、寒天およびトラガカ
ント、またはこれらの物質の混合物などを含有してもよい。

【００７０】経腸投与用組成物は好ましくは本発明の化合物を適当な非刺激性賦形剤または
担体、例えばカカオ脂、ポリエチレングリコール、または常温では固体であるが
、体温では液体であり、そのため直腸または腟腔で溶けて活性成分を放出する座
剤ワックスと混合することにより製造することができる座剤である。本発明の化合物の局所投与用形態には軟膏剤、粉末、噴霧剤および吸入剤があ
る。活性成分は無菌条件下で生理学的に許容しうる担体および必要に応じて保存
剤、緩衝剤または噴射剤と混合される。眼用製剤、眼軟膏、粉末および液剤もま
た本発明の範囲内である。

【００７１】本発明の化合物は１日あたり約０.１〜約１０００mgの範囲の投与量で患者に
投与することができる。体重が約７０kgの普通の成人の場合、１日あたり体重１
kgにつき約０.０１〜約１００mgの範囲の投与量が好ましい。しかしながら、使
用される特定の投与量は変動可能である。例えば、投与量は患者の要求、治療す
る症状の程度、および使用する化合物の薬理活性などの幾つかの要因に依存する
。特定の患者の最適な投与量の測定法は当業者によく知られている。

【００７２】本法の化合物は薬学的に許容しうる塩、エステル、アミド、またはプロドラッ
グとして投与することができる。本明細書で使用される「薬学的に許容しうる塩
、エステル、アミドおよびプロドラッグ」なる用語は本発明の化合物のカルボキ
シレート塩、アミノ酸付加塩、エステル、アミドおよびプロドラッグ、並びに可
能ならば本発明の化合物の両性イオン形態を意味し、これらは音響医療診断の範
囲内で過度の毒性、刺激、アレルギー反応などが生じることなく患者の組織と接
触するのに好適であり、合理的な利益／リスク比に相応しており、また使用目的
において有効である。

【００７３】「塩」なる用語は本発明の化合物の比較的非毒性の無機および有機酸付加塩を
意味する。これらの塩は本化合物の最終の単離および精製工程の間に現場で、ま
たは遊離塩基形態の精製化合物を適当な有機または無機酸と反応させ、生成した
塩を単離することにより別に製造することができる。代表的な塩には臭化水素酸
塩、塩酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、硝酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、吉草酸塩、オレ
イン酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリン酸塩、ホウ酸塩、安息香
酸塩、乳酸塩、リン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、クエン酸塩、マイレン酸
塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、ナフチレート、メシレート、グルコヘ
プトネート、ラクチオビオネートおよびラウリルスルホネート塩などがある。こ
れらにはアルカリおよびアルカリ土類金属、例えばナトリウム、リチウム、カリ
ウム、カルシウム、マグネシウムなどに基づくカチオン、並びに非毒性のアンモ
ニウム、第４アンモニウムおよびアミンカチオン、例えばアンモニウム、テトラ
メチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミ
ン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、エチルアミンなどがあるが、これら
に限定されない（例えばS.M. Bergeらの「薬用塩」、J. Pharm. Sci., 66, 1〜1
9（1977年）を参照。これは参照により本明細書に加入される)。

【００７４】本発明の化合物の非毒性の薬学的に許容しうるエステルの例はアルキル基が直
鎖または分枝鎖であるＣ₁−Ｃ₆アルキルエステルである。許容しうるエステルに
はまた、Ｃ₅−Ｃ₇シクロアルキルエステルおよびアリールアルキルエステル、例
えばこれに限定されないがベンジルがある。Ｃ₁−Ｃ₄アルキルエステルが好まし
い。本発明の化合物のエステルは慣用の方法に従って製造することができる。

【００７５】本発明の化合物の非毒性の薬学的に許容しうるアミドの例はアンモニア、アル
キル基が直鎖または分枝鎖であるＣ₁−Ｃ₆アルキル第１アミンおよびＣ₁−Ｃ₆ジ
アルキル第２アミンから誘導されるアミドである。第２アミンの場合、アミンは
１個の窒素原子を含有する５または６員の複素環の形態であってもよい。アンモ
ニア、Ｃ₁−Ｃ₃アルキル第１アミンおよびＣ₁−Ｃ₂ジアルキル第２アミンから誘
導されるアミドが好ましい。本発明の化合物のアミドは慣用の方法に従って製造
することができる。

【００７６】「プロドラッグ」なる用語は、例えば血中の加水分解により生体内で迅速に上
記式の親化合物に変換する化合物を意味する。詳しい議論はT. HiguchiおよびV.
Stellaの「新規なデリバリーシステムとしてのプロドラッグ」、A.C.S.シンポ
ジウムシリーズ第１４巻、並びに「薬剤設計における生物可逆性担体」、Edward
B. Roche編、米国薬剤協会およびパーガモンプレス（１９８７年）に記載され
ており、これらは共に参照により本明細書に加入される。

【００７７】さらに、本法の化合物は非溶媒和物、または水、エタノールなどのような薬学
的に許容しうる溶媒との溶媒和物の形態で存在することができる。一般に、溶媒
和物形態は本発明の目的に関して非溶媒和物形態と等価であると考えられる。本法の化合物の幾つかはキラルな中心が存在するため異なる立体異性体として
存在することができる。本化合物のすべての立体異性体およびそれらの混合物、
例えばラセミ混合物は本発明の一部を構成する。

【００７８】Ｃ．合成下記の実施例は本発明の特定の態様を詳しく説明するためのものであり、特許
請求の範囲を含む本明細書の範囲を決して制限するものではない。本発明の開示
の優先日の後に、関連する合成およびＭＥＫ阻害データもまたＷＯ９９／０１
４２１およびＷＯ９９／０１４２６で開示しており、これらは参照により本明
細書に加入される。

【００７９】式Ｉの２−（４−ブロモおよび４−ヨードフェニルアミノ）−安息香酸誘導体
は有機化学分野の熟練者によく知られている合成法を使用して商業的に入手でき
る出発物質から製造することができる。典型的な合成は４−ブロモまたは４−ヨ
ードアニリンを２−位に脱離基がある安息香酸と反応させて２−（フェニルアミ
ノ）−安息香酸を得ることにより行なわれる。この工程をスキーム１に示す。

【００８０】

【化５】式中、Ｌは脱離基、例えばフルオロのようなハロである。

【００８１】アニリンおよび安息香酸誘導体の反応は一般に安息香酸を等モル量または過剰
量のアニリンとテトラヒドロフランまたはトルエンのような非反応性有機溶媒中
、リチウムジイソプロピルアミド、ｎ−ブチルリチウム、水素化ナトリウム、ト
リエチルアミンおよびHunig塩基のような塩基の存在下で混合することにより行
なわれる。反応は一般に約−７８℃〜約１００℃の温度で行なわれ、通常は約２
時間〜約４日間で完了する。生成物は溶媒を例えば減圧下で蒸発させて除去する
ことにより単離し、所望ならばクロマトグラフィー、結晶化または蒸留のような
標準法によりさらに精製することができる。

【００８２】２−（フェニルアミノ）−安息香酸（例えばＲ₇が水素である式Ｉ）をピリジ
ン、トリエチルアミン、炭酸カルシウムまたは水酸化ナトリウムのような有機ま
たは無機塩基と反応させて薬学的に許容しうる塩を生成することができる。また
、遊離酸を式ＨＯＲ₇（式中、Ｒ₇は水素以外のもの、例えばメチルである）のア
ルコールと反応させて相当するエステルを生成することができる。安息香酸とア
ルコールの反応はカップリング剤の存在下で行なうことができる。典型的なカッ
プリング試薬には２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−１,２−ジヒドロキ
ノリン（ＥＥＤＱ）、１,３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、ブ
ロモ−トリス（ピロリジノ）−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（Ｐｙ
ＢｒＯＰ）および（ベンゾトリアゾリルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘ
キサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）がある。フェニルアミノ安息香酸およ
びアルコール誘導体は通常、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、クロロホル
ムまたはキシレンのような非反応性有機溶媒中、ほぼ等モル量で混合され、等モ
ル量のカップリング試薬が加えられる。所望により、酸スカベンジャーとして作
用する塩基、例えばトリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンを加え
ることができる。カップリング反応は一般に約１０分間〜２時間で完了し、その
生成物は反応溶媒を例えば減圧下で蒸発させて除去し、クロマトグラフィーまた
は結晶化のような標準法によりアセトン、ジエチルエーテルまたはエタノールの
ような溶媒を使用して精製することにより安易に単離される。

【００８３】ＺがＣＯＮＲ₆Ｒ₇である式Ｉの本発明のベンズアミドは前記安息香酸を式ＨＮ
Ｒ₆Ｒ₇のアミンと反応させることにより容易に製造される。反応はほぼ等モル量
の安息香酸およびアミンを非反応性有機溶媒中、カップリング試薬の存在下で反
応させることにより行なわれる。典型的な溶媒はクロロホルム、ジクロロメタン
、テトラヒドロフラン、ベンゼン、トルエンおよびキシレンである。典型的なカ
ップリング試薬にはＤＣＣ、ＥＥＤＱ、ＰｙＢｒＯＰおよびＰｙＢＯＰがある。
反応は一般に約０℃〜約６０℃の温度で行なわれ、約１０分間〜約２時間で完了
する。アミド生成物は反応溶媒を例えば蒸発させて除去することにより容易に単
離され、さらに精製はクロマトグラフィー、結晶化または蒸留のような常法によ
り行なうことができる。ヒドラジド（Ｚ＝ＣＯＮＨＮＲ₁₀Ｒ₁₁）もまた同様に安
息香酸を式Ｈ₂ＨＮＲ₁₀Ｒ₁₁のヒドラジンと結合させることにより製造される。

【００８４】本発明のベンジルアルコール、すなわちＺがＣＨ₂ＯＲ₆であり、Ｒ₆が水素で
ある式Ｉの化合物は相当する安息香酸を次のスキーム２に従って還元することに
より容易に製造される。

【００８５】

【化６】

【００８６】一般に使用される典型的な還元剤にはテトラヒドロフラン中のボランがある。
還元は通常テトラヒドロフランのような非反応性有機溶媒中で行なわれ、一般に
約０℃〜約４０℃の温度で約２時間〜約２４時間以内に完了する。次の詳細な実施例により、本発明の特定の化合物を詳しく説明する。

【００８７】

【実施例】

実施例１４−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチルフェニルアミノ）安息香酸 −７８℃で５mlのテトラヒドロフラン中における３.１６ｇ（０.０１３３モル
）の２−アミノ−５−ヨードトルエンの攪拌溶液に、テトラヒドロフラン／ヘプ
タン／エテニルベンゼン中の２.０Ｍリチウムジイソプロピルアミド（Aldrich
）溶液（１０ml、０.０２０モル）を加えた。得られた緑色の懸濁液を１５分間
激しく攪拌し、その後１０mlのテトラヒドロフラン中における１.００ｇ（０.０
０６３２モル）の２,４−ジフルオロ安息香酸の溶液を加えた。反応温度をゆっ
くりと室温まで上昇させ、その温度で２日間攪拌した。反応混合物を濃縮した。
水性ＨＣｌ（１０％）を濃縮物に加え、溶液をジクロロメタンで抽出した。有機
相を乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、次に蒸気浴で沸騰させて容量を減らし、室温まで冷
却した。オフホワイト色の繊維を真空ろ過により集め、ヘキサンで洗浄し、真空
−オーブン乾燥（７６℃；約１０mmのHg）して１.１０ｇ（４７％）の所望の物
質を得た；融点２２４〜２２９.５℃； ¹H NMR (400 MHz; DMSO): δ 9.72(s, 1H), 7.97(dd, 1H, J=7.0, 8.7Hz), 7.
70(d, 1H, J=1.5Hz), 7.57(dd, 1H, J=8.4, 1.9Hz), 7.17(d, 1H, J=8.2Hz), 6.
61-6.53(m, 2H), 2.18(s, 3H); ¹³C NMR (100 MHz; DMSO): δ 169.87, 167.60,
165.12, 150.17, 150.05, 139.83, 138.49, 136.07, 135.31, 135.20, 135.07,
125.60, 109.32, 105.09, 104.87, 99.72, 99.46, 89.43, 17.52; ¹⁹F NMR (376 MHz; DMSO): δ −104.00〜−104.07(m); IR(KBr) 1670(C=O ストレッチ) cm^-1; MS(CI) M＋1=372。元素分析値（C₁₄H₁₁FINO₂として）計算値：C％ 45.31；H％ 2.99；N％ 3.77 実測値：C％ 45.21；H％ 2.77；N％ 3.64 実施例２〜３０実施例１の一般手順に従って、次の式(Ｉ)の安息香酸および塩を製造した。

【００８８】

【表１】

【００８９】

【表２】

【００９０】実施例３１５−クロロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−２−（４−ヨード−２−メチル−
フェニルアミノ）−ベンズアミド５mlの１：１（ｖ／ｖ）テトラヒドロフラン−ジクロロメタン溶液中における
０.１０２０ｇ（０.２６３２ミリモル）の５−クロロ−２−（４−ヨード−２−
メチル−フェニルアミノ）−安息香酸、０.１ml（１.７ミリモル）のエタノール
アミンおよび０.０５ml（０.２９ミリモル）のジイソプロピルエチルアミンの攪
拌溶液に０.１５ｇ（０.２９ミリモル）のＰｙＢＯＰ固体粉末を直接加えた。反
応混合物を室温で一晩攪拌した。溶媒を真空下で除去した。粗製残留物をエーテ
ル（５０ml）および１０％塩酸水溶液（５０ml）に分配した。有機相を１０％水
酸化ナトリウム水溶液（５０ml）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、真空下で濃
縮して黄褐色の油状物を得、それをヘキサン−エーテルから結晶させて０.０８
３１ｇ（７３％）の黄緑色の粉末を得た；融点１２０〜１２１℃； ¹H NMR (400 MHz; CDCl₃): δ 9.11(s, 1H), 7.56(d, 1H, J=1.4Hz), 7.46-7.
41(m, 2H), 7.20(dd, 1H, J=8.9, 2.4Hz), 7.00(t, 2H, J=9.6Hz), 6.55(broad
t, 1H), 3.86(t, 2H, J=5.0Hz), 3.61(dd, 2H, J=10.1, 5.5Hz), 2.23(s, 3H),
1.56(broad s, 1H); IR(KBr) 3297(O-H ストレッチ), 1627(C=O ストレッチ) cm^-1; MS(CI) M＋1=431。元素分析値(C₁₆H₁₆ClIN₂O₂として) 計算値：C％ 44.62；H％ 3.74；N％ 6.50 実測値：C％ 44.63；H％ 3.67；N％ 6.30

【００９１】実施例３２〜４８実施例３１の一般手順に従って、相当する安息香酸を相当するアミンと反応さ
せることにより次のベンズアミドを製造した。

【００９２】

【表３】

【００９３】

【表４】

【００９４】実施例４９４−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−ベンジルア
ルコール４−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−安息香酸
（０.５０ｇ、１.３５ミリモル）を６ml（６ミリモル）の冷１.０Ｍボラン−テ
トラヒドロフラン複合体／テトラヒドロフラン溶液に溶解した。反応混合物を窒
素雰囲気下、室温で一晩攪拌した。反応混合物を８０mlのメタノールで急冷した
。真空下で濃縮して透明な淡褐色の油状物を得、それをＭＰＬＣにより精製した
。ジクロロメタンで溶離して０.４２８５ｇ（８９％）の白色の固体を得た；融
点９９〜１００.５℃； ¹H NMR (400 MHz; DMSO): δ 7.57(d, 1H, J=1.7Hz), 7.45(dd, 1H, J=8.4, 1
.9Hz), 7.39(s, 1H), 7.29(t, 1H, J=7.5Hz), 6.89(d, 1H, J=8.4Hz), 6.67-6.6
0(m, 1H), 5.47(t, 1H, J=5.5Hz), 4.49(d, 2H, 5.1Hz), 2.14(s, 3H); IR(KBr) 3372(O-H ストレッチ) cm^-1; MS(CI) M＋1=358。元素分析値(C₁₄H₁₃FINOとして) 計算値：C％ 47.08；H％ 3.67；N％ 3.92 実測値：C％ 47.17；H％ 3.75；N％ 3.72

【００９５】実施例５０〜５２次のベンジルアルコールを実施例４９の一般手順により製造した。

【００９６】

【表５】

【００９７】幾つかの本発明の式Ｉの化合物は合成法を組み合せて使用して製造した。一般
手順は次の通りである：金属ブロック中における０.８mlのオートサンプラーバイアルに、ＤＭＦ中に
おける４０μlの０.５Ｍ酸溶液および４０μlのアミン試薬（Hunig塩基中の２Ｍ
溶液およびＤＭＦ中の１Ｍアミン）を加えた。０.５Ｍ PyBrop溶液を新しく製造
し、５０μlをオートサンプラーバイアルに加えた。反応混合物を２４時間放置
した。

【００９８】反応混合物を２−ドラムバイアルに移し、２mlの酢酸エチルで希釈した。有機
層を３mlの蒸留水で洗浄し、水層を再び２mlの酢酸エチルで洗浄した。合一した
有機層を開放ヒュームフードで蒸発乾固した。残留物を２mlの５０％アセトニトリル水溶液に取り、セミプレプ逆相カラムに
注入した（１０mm×２５cm、５μＭの球状シリカ、孔サイズ１１５Ａ、Ｃ−１８
で誘導化；試料は１００％まで８.５分間にわたって４.７ml／分の直線勾配で溶
離した。１００％アセトニトリルで溶離を８分間続けた）。フラクションを２１
４nMでモニターして集めた。残留物をクロロホルムに溶解し、予め秤量したバイ
アルに移し、蒸発させ、再び秤量して収量を求めた。

【００９９】実施例５３〜２０６次の式Ｉの化合物を混合法により製造した：

【０１００】

【表６】

【０１０１】

【表７】

【０１０２】

【表８】

【０１０３】

【表９】

【０１０４】

【表１０】

【０１０５】

【表１１】

【０１０６】

【表１２】

【０１０７】

【表１３】

【０１０８】

【表１４】

【０１０９】

【表１５】

【０１１０】

【表１６】

【０１１１】

【表１７】

【０１１２】実施例２０７［４−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−（４−ヨード−２−メ
チル−フェニル）−アミンの製造工程ａ：５−クロロ−２−フルオロ−ベンズアルデヒドの製造 −７８℃でＴＨＦ（１８０ml）中における１−クロロ−４−フルオロベンゼン
（１３.０６ｇ、０.１モル）の溶液にＬＤＡ（ＴＨＦ中の２Ｍ溶液、５０ml、０
.１モル）を滴加した。−７８℃で１.５時間攪拌した後、ＤＭＦ（８ml）を反応
混合物に加え、一晩室温まで加温した。反応混合物を水およびＥｔ₂Ｏに分配し
た。Ｅｔ₂Ｏ層を乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、溶媒を真空下で除去して１４.９５ｇ（
９４％）の粗製アルデヒドを得た：¹H NMR（CDCl₃)：δ，10.3(s, -C(=O)H)。

【０１１３】工程ｂ：５−クロロ−２−フルオロ−ベンズアルデヒドオキシムの製造ＥｔＯＨ（１００ml）中における５−クロロ−２−フルオロ−ベンズアルデヒ
ド（１０ｇ、０.０６３１モル）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（６.５７ｇ、０.
０９４６モル）およびピリジン（８.３ml、０.１０１０モル）の溶液を７５℃（
油浴温度）で１時間加熱し、溶媒を真空下で除去して油状物を得た。油状物を水
およびＣＨ₂Ｃｌ₂に分配した。ＣＨ₂Ｃｌ₂層を乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、溶媒を真
空下で除去して粗製アルドキシムを固体として得た。固体をシリカ上の中圧液体
クロマトグラフィーにより精製した。ＣＨ₂Ｃｌ₂で溶離して４.８７ｇ（２８％
）のアルドキシムを白色の固体として得た：融点９５〜９７℃；元素分析値（C₇H₅NOFClとして）計算値：C％ 48.44；H％ 2.90；N％ 8.07 実測値：C％ 48.55；H％ 2.69；N％ 7.90

【０１１４】工程ｃ：５−クロロ−２−フルオロ−ベンゾニトリルの製造無水酢酸（１５０ml）中における５−クロロ−２−フルオロ−ベンズアルデヒ
ドオキシム（３.１５ｇ、０.０１８２モル）の溶液を１６時間還流した。反応混
合物を室温まで冷却し、飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液（２００ml）に注いだ。混合物
をＥｔ₂Ｏで抽出した。Ｅｔ₂Ｏ層を乾燥（Ｋ₂ＣＯ₃）し、溶媒を除去して生成物
を油状固体として得た。生成物をさらに精製することなく次の工程に使用した。

【０１１５】工程ｄ：５−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−テトラゾールの
製造５−クロロ−２−フルオロ−ベンゾニトリル（２.８４ｇ、０.０１８２３モル
）、ブタノール（１５ml）、アジ化ナトリウム（１.５４３ｇ、０.０２３７モル
）、酢酸（１.３６ml、０.２３７モル）の混合物を２４時間還流した。反応混合
物を室温まで冷却し、追加の１.５４３ｇのアジ化ナトリウムを加え、反応混合
物をさらに２４時間還流した。室温まで冷却した後、Ｅｔ₂Ｏ（１００ml）およ
び１０％ＮａＯＨ水溶液（２００ml）を続けて加えた。混合物を激しく攪拌し
た。水層を分離し、氷−メタノール浴（−１５℃）で冷却し、濃ＨＣｌでpH１ま
で酸性にした。灰色の固体が沈殿した。固体を５０℃で真空乾燥して１.７６ｇ
（４９％）の５−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−テトラゾー
ルを得た：融点１１０℃で部分溶融、１２４℃で完全溶融； ¹H (400 Mz, CDCl₃): δ 8.19-8.08(m, 1H), 7.77-7.71(m, 1H), 7.61-7.52(m
, 1H); ¹³C (100 Mz, CDCl₃): δ 159.00, 156.49, 140.88, 133.02, 132.93, 130.73
, 129.23, 129.21, 129.08, 126.05, 118.96, 118.73, 114.50; MS(CI) M+1=199(100), M=198(6)。

【０１１６】工程ｅ：［４−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−（４−ヨード
−２−メチル−フェニル）−アミンの製造 −７８℃でＴＨＦ（２５ml）中における２−メチル−４−ヨードアニリン（３
.５２ｇ、０.０１５１モル）の溶液にＬＤＡ（２モル溶液、ＴＨＦ中、１１.３
３ml、０.０２２６７モル）を滴加した。０.５時間攪拌した後、ＴＨＦ（１５ml
）中における１−（テトラゾール−５−イル）−２−フルオロ−５−クロロベン
ゼン（１.５ｇ、０.００７５６モル）の溶液を滴加した。反応混合物を室温まで
加温しながら１６時間攪拌した。反応混合物を濃ＮＨ₄Ｃｌ水溶液で急冷し、Ｃ
Ｈ₂Ｃｌ₂で抽出した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、溶媒を除去して粗生成物
を油状物として得た。油状物はＣＨ₂Ｃｌ₂−＞ＣＨ₂Ｃｌ₂：ＭｅＯＨ（９.７：
０.３）と共に１.５ｇ（４８％）の所望の生成物を与えた：融点２０５〜２０８
℃ ¹H (400 Mz, DMSO) δ 9.13(s, 1H), 8.00-7.99(s, 1H), 7.69(s, 1H), 7.55-
7.52(m, 1H), 7.43-7.40(m, 1H), 7.12-7.05(m, 1H), 2.24(s, 3H); ¹³C (100 Mz, CDCl₃) δ 141.87, 139.28, 138.88, 135.47, 133.71, 131.65,
128.15, 123.69, 121.94, 116.68, 87.79, 17.22; MS(CI) M+2=413(44), M+1=412(85), M=411(100)。元素分析値（C₁₄H₁₁N₅ClI・0.5H₂Oとして）計算値：C％ 39.97；H％ 2.87；N％ 16.65 実測値：C％ 38.87；H％ 2.77；N％ 16.47 次のテトラゾール置換フェニルアミンを実施例２０７の一般手順により製造し
た。

【０１１７】実施例２０８（４−ヨード−２−メチル−フェニル）−［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イ
ル）−フェニル］アミン、融点２３１℃（分解）

【０１１８】実施例２０９［４−ニトロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−（４−ヨード−２−メ
チル−フェニル）−アミン、融点２０５〜２０８℃ 式IIの４−ブロモおよび４−ヨードフェニルアミノベンズヒドロキサム酸誘導
体は有機化学分野の当業者によく知られている合成法を使用して商業的に入手可
能な出発物質から製造することができる。典型的な合成は４−ブロモまたは４−
ヨードアニリンを２位に脱離基を有する安息香酸と反応させてフェニルアミノ安
息香酸を得、次に安息香酸フェニルアミノ誘導体をヒドロキシルアミン（スキー
ム３)(ここで、Ｌは脱離基、例えばフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードのよ
うなハロ、あるいはジエチルホスフェート、トリメチルシリルオキシ、ｐ−ニト
ロフェノキシまたはフェニルスルホノキシのような活性化ヒドロキシ基である）
と反応させることにより行なわれる。

【０１１９】アニリンおよび安息香酸誘導体の反応は一般にテトラヒドロフランまたはトル
エンのような非反応性有機溶媒中、リチウムジイソプロピルアミド、ｎ−ブチル
リチウム、水素化ナトリウムおよびナトリウムアミドのような塩基の存在下で安
息香酸を等モル量または過剰のアニリンと混合することにより行なわれる。反応
は一般に約−７８℃〜約２５℃の温度で行なわれ、通常は約２時間〜約４日間で
完了する。溶媒を例えば減圧下で蒸発させることにより除去して生成物を単離す
ることができ、所望ならばクロマトグラフィー、結晶化または蒸留のような標準
法によりさらに精製することができる。

【０１２０】

【化７】

【０１２１】次に、フェニルアミノ安息香酸をペプチドカップリング試薬の存在下でヒドロ
キシルアミン誘導体ＨＮＲ_6aＯＲ_7aと反応させる。使用できるヒドロキシルアミ
ン誘導体にはメトキシルアミン、Ｎ−エチル−イソプロポキシアミンおよびテト
ラヒドロ−オキサジンがある。典型的なカップリング試薬には２−エトキシ−１
−エトキシカルボニル−１,２−ジヒドロキノリン（ＥＥＤＱ）、１,３−ジシク
ロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、ブロモ−トリス（ピロリジノ）−ホスホ
ニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢｒＯＰ）および（ベンゾトリアゾリ
ルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯ
Ｐ）がある。フェニルアミノ安息香酸およびヒドロキシルアミノ誘導体は通常ジ
クロロメタン、テトラヒドロフラン、クロロホルムまたはキシレンのような非反
応性有機溶媒中、約等モル量で混合され、等モル量のカップリング試薬が加えら
れる。所望ならば、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンのよう
な塩基が酸スカベンジャーとして作用するために加えられる。カップリング反応
は一般に約１０分〜２時間後に完了し、生成物は反応溶媒を例えば減圧下で蒸発
させることにより除去し、クロマトグラフィーあるいはアセトン、ジエチルエー
テルまたはエタノールのような溶媒からの結晶化のような標準法により生成物を
精製することにより容易に単離される。本発明の化合物を製造するための別法は
最初に安息香酸をヒドロキサム酸誘導体に変換し、次にヒドロキサム酸誘導体を
アニリンと反応させることからなる。この合成手順はスキーム４（ここで、Ｌは
脱離基である）に記載される。スキーム４の両工程の一般反応条件は上記スキー
ム３に記載の条件と同一である。

【０１２２】

【化８】

【０１２３】本発明の化合物を製造するためのさらに別の方法はフェニルアミノベンズヒド
ロキサム酸をスキーム５（ここで、Ｌはハロのような脱離基であり、塩基はトリ
エチルアミンまたはジイソプロピルアミンである）に記載のエステル生成基と反
応させることからなる。

【０１２４】

【化９】式(II)の化合物の合成を次の詳細な実施例によりさらに詳しく説明する。

【０１２５】実施例１ａ４−フルオロ−Ｎ−ヒドロキシ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミ
ノ）−ベンズアミド（ａ）４−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−安息
香酸の製造 −７８℃で５mlのテトラヒドロフラン中における３.１６ｇ（０.０１３３モル
）の２−アミノ−５−ヨードトルエンの攪拌溶液に、テトラヒドロフラン／ヘプ
タン／エチルベンゼン中における１０ml（０.０２０モル）の２.０Ｍリチウムジ
イソプロピルアミド溶液（Aldrich）を加えた。得られた緑色の懸濁液を１５分
間激しく攪拌し、その後１０mlのテトラヒドロフラン中における１.００ｇ（０.
００６３２モル）の２,４−ジフルオロ安息香酸の溶液を加えた。反応温度をゆ
っくりと室温まで上昇させ、その温度で混合物を２日間攪拌した。減圧下で溶媒
を蒸発させることにより反応混合物を濃縮した。水性ＨＣｌ（１０％）を濃縮物
に加え、溶液をジクロロメタンで抽出した。有機相を乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、蒸
気浴で濃縮して容量を減らし（１０ml）、室温まで冷却した。形成したオフホワ
イト色の繊維を真空ろ過により集め、ヘキサンで洗浄し、真空オーブン（７６℃
；約１０mmのＨｇ）中で乾燥して１.１０ｇ（４７％）の所望の物質を得た；融
点２２４〜２２９.５℃； ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 9.72(s, 1H), 7.97(dd, 1H, J=7.0, 8.7Hz), 7.
70(d, 1H, J=1.5Hz), 7.57(dd, 1H, J=8.4, 1.9Hz), 7.17(d, 1H, J=8.2Hz), 6.
61-6.53(m, 2H), 2.18(s, 3H); ¹³C NMR (100 MHz, DMSO): δ 169.87, 166.36(d, J_C-F=249.4Hz), 150.11(d,
J_C-F=11.4Hz), 139.83, 138.49, 136.07, 135.26(d, J_C-F=11.5Hz), 135.07, 1
25.60, 109.32, 104.98(d, J_C-F=21.1Hz), 99.54(d, J_C-F=26.0Hz), 89.43, 17.
52; ¹⁹F NMR (376 MHz, DMSO): δ -104.00〜-104.07(m); IR(KBr) 1670(C=O ストレッチ) cm^-1; MS(CI) M＋1=372。元素分析値（C₁₄H₁₁FINO₂として）計算値：C％ 45.31；H％ 2.99；N％ 3.77 実測値：C％ 45.21；H％ 2.77；N％ 3.64

【０１２６】（ｂ）４−フルオロ−Ｎ−ヒドロキシ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニ
ルアミノ）−ベンズアミドの製造３１mlの等容量のテトラヒドロフラン−ジクロロメタン溶液中における４−フ
ルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−安息香酸（０.６
４９５ｇ、０.００１７５０モル）、Ｏ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−
イル）−ヒドロキシルアミン（０.２５９０ｇ、０.００２２１１モル）およびジ
イソプロピルエチルアミン（０.４０ml、０.００２３モル）の攪拌溶液に１.１
８ｇ（０.００２２７モル）のＰｙＢＯＰ固体（［ベンゾトリアゾリルオキシ］
トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、Advanced Chem Tech
）を直接加えた。反応混合物を３０分間攪拌し、その後真空下で濃縮した。褐色
の油状物を１０％塩酸水溶液で処理した。懸濁液をエーテルで抽出した。有機抽
出物を１０％水酸化ナトリウムで洗浄し、次に別の１０％塩酸で洗浄し、乾燥（
ＭｇＳＯ₄）し、真空下で濃縮して１.０ｇの明褐色の泡状物を得た。この中間体
を２５mlのエタノール性塩化水素に溶解し、その溶液を室温で１５分間放置した
。反応混合物を真空下で濃縮して褐色の油状物を得、それをフラッシュシリカク
ロマトグラフィーにより精製した。グラジエント溶離（１００％ジクロロメタン
〜０.６％メタノール／ジクロロメタン）により０.２２８４ｇの明褐色の粘稠な
油状物を得た。ペンタン−ヘキサンで掻き取り、高真空下で乾燥して０.１５４
１ｇ（２３％）のオフホワイト色の泡状物を得た；融点６１〜７５℃； ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 11.34(s, 1H), 9.68(s, 1H), 9.18(s, 1H), 7.6
5(d, 1H, J=1.5Hz), 7.58(dd, 1H, J=8.7, 6.8Hz), 7.52(dd, 1H, J=8.4, 1.9Hz
), 7.15(d, 1H, J=8.4Hz), 6.74(dd, 1H, J=11.8, 2.4Hz), 6.62(ddd, 1H, J=8.
4, 8.4, 2.7Hz), 2.18(s, 3H); ¹³C NMR (100 MHz, DMSO): δ 165.91, 164.36(d, J_C-F=247.1Hz), 146.78, 1
39.18, 138.77, 135.43, 132.64, 130.60(d, J_C-F=11.5Hz), 122.23, 112.52, 1
04.72(d, J=22.1Hz), 100.45(d, J_C-F=25.2Hz), 86.77, 17.03; ¹⁹F NMR (376 MHz, DMSO): δ −107.20〜−107.27(m); IR(KBr) 3307(broad, O-H ストレッチ), 1636(C=O ストレッチ) cm^-1; MS(CI) M＋1=387。元素分析値（C₁₄H₁₂FIN₂O₂として）計算値：C％ 43.54；H％ 3.13；N％ 7.25 実測値：C％ 43.62；H％ 3.24；N％ 6.98

【０１２７】実施例２ａ５−ブロモ−３,４−ジフルオロ−Ｎ−ヒドロキシ−２−（４−ヨード−２−メ
チル−フェニルアミノ）−ベンズアミド（ａ）５−ブロモ−２,３,４−トリフルオロ安息香酸の製造 −７８℃に冷却した９５mlの無水テトラヒドロフラン中における１−ブロモ−
２,３,４−トリフルオロベンゼン（Aldrich、９９％；５.３０ｇ、０.０２４９
モル）の攪拌溶液に、ヘプタン／テトラヒドロフラン／エチルベンゼン中におけ
る１２.５mlの２.０Ｍリチウムジイソプロピルアミド溶液（Aldrich）をゆっく
りと加えた。混合物を１時間攪拌し、−７８℃に冷却した７００mlの攪拌飽和エ
ーテル性二酸化炭素溶液にカニューレにより移した。冷却浴を取り外し、反応混
合物を周囲温度で１８時間攪拌した。希（１０％）塩酸水溶液（約５００ml）を
反応混合物に注ぎ、次に混合物を回転蒸発器で濃縮して粗製固体を得た。固体生
成物をジエチルエーテル（１５０ml）および水性ＨＣｌ（３３０ml、pH ０）に
分配した。水相を第２部分（１００ml）のジエチルエーテルで抽出し、合一した
エーテル性抽出物を５％水酸化ナトリウム水溶液（２００ml）および水（１００
ml、pH １２）で洗浄した。これらの合一したアルカリ性の水性抽出物を濃塩酸
水溶液でpH ０まで酸性にした。得られた懸濁液をエーテル（２×２００ml）で
抽出した。合一した有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、真空下で濃縮し、一定
重量が得られるまで高真空に付して５.６０ｇ（収率８８％）のオフホワイト色
の粉末を得た；融点１３９〜１４２.５℃； ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 13.97(broad s, 1H, 8.00-7.96(m, 1H); ¹³C NMR (100 MHz, DMSO): δ 162.96, 129.34, 118.47, 104.54(d, J_C-F=22.
9 Hz); ¹⁹F NMR (376 MHz, DMSO): δ -120.20〜-120.31(m), -131.75〜-131.86(m),
-154.95〜-155.07(m); IR(KBr) 1696(C=O ストレッチ) cm^-1; MS(CI) M＋1=255。元素分析値（C₇₄H₂₁BrF₃O₂として）計算値：C％ 32.97；H％ 0.79；N％ 0.00；Br％ 31.34；F％ 22.35 実測値：C％ 33.18；H％ 0.64；N％ 0.01；Br％ 30.14；F％ 22.75。

【０１２８】（ｂ）５−ブロモ−３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェ
ニルアミノ）−安息香酸の製造 −７８℃で１０mlのテトラヒドロフラン中における１.８８ｇ（０.００７９１
モル）の２−アミノ−５−ヨードトルエンの攪拌溶液に、テトラヒドロフラン／
ヘプタン／エチルベンゼン中における６ml（０.０１２モル）の２.０Ｍリチウム
ジイソプロピルアミド溶液（Aldrich）を加えた。得られた緑色の懸濁液を１０
分間激しく攪拌し、その後１５mlのテトラヒドロフラン中における１.００ｇ（
０.００３９２モル）の５−ブロモ−２,３,４−トリフルオロ安息香酸の溶液を
加えた。次に、冷却浴を取り外し、反応混合物を１８時間攪拌した。混合物を濃
縮し、濃縮物を１００mlの希（１０％）塩酸水溶液で処理した。得られた懸濁液
をエーテル（２×１５０ml）で抽出し、合一した有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ₄
）し、真空下で濃縮してオレンジ色の固体を得た。固体を沸騰するジクロロメタ
ンで摩砕し、周囲温度まで冷却し、ろ過により集めた。固体をジクロロメタンで
洗浄し、真空オーブン（８０℃）中で乾燥して１.３９ｇ（７６％）の黄緑色の
粉末を得た；融点２５９.５〜２６２℃； ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 9.03(s, 1H), 7.99(dd, 1H, J=7.5, 1.9Hz), 7.
57(dd, 1H, J=1.5Hz), 7.42(dd, 1H, J=8.4, 1.9Hz), 6.70(dd, 1H, J=8.4, 6.0
Hz), 2.24(s, 3H); ¹⁹F NMR (376 MHz, DMSO): δ -123.40〜-123.47(m), -139.00〜-139.14(m); IR(KBr) 1667(C=O ストレッチ) cm^-1; MS(CI) M＋1=469。元素分析値（C₁₄H₉BrF₂INO₂として）計算値:C％ 35.93;H％ 1.94;N％ 2.99;Br％ 17.07;F％ 8.12;I％ 27.11 実測値:C％ 36.15;H％ 1.91;N％ 2.70;Br％ 16.40;F％ 8.46;I％ 26.05。

【０１２９】（ｃ）５−ブロモ−３,４−ジフルオロ−Ｎ−ヒドロキシ−２−（４−ヨード−
２−メチル−フェニルアミノ）−ベンズアミドの製造２０mlの等容量のテトラヒドロフラン−ジクロロメタン溶液中における５−ブ
ロモ−３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）
−安息香酸（０.５１ｇ、０.００１１モル）、Ｏ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラ
ン−２−イル）−ヒドロキシルアミン（０.１５ｇ、０.００１３モル）およびジ
イソプロピルエチルアミン（０.２５ml、０.００１４モル）の攪拌溶液に０.６
７９４ｇ（０.００１３０６モル）のＰｙＢＯＰ固体（Advanced ChemTech）を直
接加えた。反応混合物を２４℃で１０分間攪拌し、次に真空下で濃縮乾固した。
濃縮物を１００mlの１０％塩酸水溶液中で懸濁した。懸濁液を１２５mlのジエチ
ルエーテルで抽出した。エーテル層を分離し、７５mlの１０％水酸化ナトリウム
水溶液、次に１００mlの希酸で洗浄した。エーテル溶液を乾燥（ＭｇＳＯ₄）し
、真空下で濃縮して０.６２ｇ（１００％）のオフホワイト色の泡状物を得た。
泡状物を約１５mlのメタノール性塩化水素に溶解した。５分後、溶液を真空下で
濃縮して油状物を得、その油状物をフラッシュシリカクロマトグラフィーにより
精製した。ジクロロメタン：ジクロロメタン−メタノール（９９：１）で溶離し
て０.２２３３ｇ（４２％）の黄色の粉末を得た。粉末をジエチルエーテルに溶
解し、希塩酸で洗浄した。有機相を乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、真空下で濃縮して０.
２００ｇの泡状物を得た。この生成物をペンタンで摩砕して０.１５２５ｇの粉
末を得、それを再びフラッシュシリカクロマトグラフィーにより精製した。ジク
ロロメタンで溶離して０.０７８３ｇ（１５％）の分析的に純粋な表題化合物を
得た；融点８０〜９０℃； ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 11.53(s, 1H), 9.38(s, 1H), 8.82(s, 1H), 7.7
0(dd, 1H, J=7.0, 1.9Hz), 7.53(s, 1H), 7.37(dd, 1H, J=8.4, 1.9Hz), 6.55(d
d, 1H, J=8.2, 6.5Hz), 2.22(s, 3H); ¹⁹F NMR (376 MHz, DMSO): δ -126.24〜-126.29(m), -137.71〜-137.77(m); IR(KBr) 3346(broad, O-H ストレッチ), 1651(C=O ストレッチ) cm^-1; MS(CI) M＋1=484。元素分析値（C₁₄H₁₀BrF₂IN₂O₂として）計算値：C％ 34.81；H％ 2.09；N％ 5.80 実測値：C％ 34.53；H％ 1.73；N％ 5.52。

【０１３０】下表の実施例３ａ〜１２ａの化合物を実施例１ａおよび２ａの一般手順により
製造した。実施例１３ａ〜７７ａ合成法を組み合せて使用して適当に置換されたフェニルアミノ安息香酸（例え
ばスキーム１参照）およびヒドロキシルアミン（例えば(ＮＨＲ_6a)−Ｏ−Ｒ_7a）
を反応させることにより実施例１３ａ〜７７ａの化合物を製造した。一般法は下
記の通りである：金属ブロック中における０.８mlのオートサンプラーバイアルに、ＤＭＦ中に
おける４０μlの０.５Ｍ酸溶液および４０μlのヒドロキシルアミン（Hunig塩基
中２Ｍ溶液およびＤＭＦ中の１Ｍアミン）を加えた。０.５ＭＰｙＢｒＯＰ溶液
を新しく製造し、５０μlをオートサンプラーバイアルに加えた。反応混合物を
２４時間放置した。

【０１３１】反応混合物を２−ドラムバイアルに移し、２mlの酢酸エチルで希釈した。有機
層を３mlの蒸留水で洗浄し、水層を再び２mlの酢酸エチルで洗浄した。合一した
有機層を開放ヒュームフードで蒸発乾固した。

【０１３２】残留物を２mlの５０％アセトニトリル水溶液に取り、セミプレプ逆相カラムに
注入した（１０mm×２５cm、５μＭの球状シリカ、孔サイズ１１５Ａ、Ｃ−１８
で誘導化；試料は１００％アセトニトリルまで８.５分間にわたって４.７ml／分
の直線勾配で溶離した。１００％アセトニトリルで溶離を８分間続けた）。フラ
クションを２１４nMでモニターして集めた。所望のフラクションをZymark Turbo
vapを使用して蒸発させた。生成物をクロロホルムに溶解し、予め秤量したバイ
アルに移し、蒸発させ、再び秤量して収量を求めた。構造式を質量分光分析によ
り確認した。

【０１３３】実施例３ａ〜７７ａ

【表１８】

【０１３４】

【表１９】

【０１３５】

【表２０】

【０１３６】

【表２１】

【０１３７】

【表２２】

【０１３８】

【表２３】

【０１３９】Ｄ．薬理活性本発明により提供される併用薬剤の抗ガン活性は抗ガン効果を測定するために
設計された標準アッセイで評価した。結腸２６ガン細胞を使用する典型的な細胞
培養アッセイにおいて、ＭＥＫ阻害剤と組み合わせたパクリタキセルはそれぞれ
の薬剤を単独で使用した場合よりも有効であり、顕著な相乗作用を示すことがわ
かった。結腸２６ガン細胞は最初は結腸の感染した領域を切除する手術を行なっ
てマウスから採取したが、今はサザン研究所（バーミングハム、アラバマ州、米
国）から容易に入手できる。アッセイの第０日に細胞を約８０％の集密性になる
まで培養した。８０％の集密性が確立してから７２時間後、未処置コントロール
の働きをする１組の細胞にジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）を加えた。３０nM
および１００nMの濃度のパクリタキセルを他の組の細胞に加えた。すべての細胞
を３８℃で４８時間インキュベートし、その間にＭＥＫ阻害剤２−（２−クロロ
−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−シクロプロピルメトキシ−３,４−ジフル
オロベンズアミド（ＰＤ１８４３５２）を、１.０ミクロモルの濃度で１組のＤ
ＭＳＯコントロール細胞、および２種の濃度のパクリタキセルを含有する細胞に
加えた。再び、すべての細胞をさらに４８時間インキュベートした。細胞を増殖
培地から収穫し、エタノール中で固定した。次に細胞をＦＩＴＣ（フルオレセイ
ンイソチオシアネート）−標識ファロイジン（シグマ）で処置した。ファロイジ
ン−ＦＩＴＣと解重合したアクチンの結合はアポト−シスの目安になる。すべて
の細胞を染色するため処置およびコントロール細胞に沃化プロピジウムをさらに
加えた腫瘍細胞のアポト−シスの程度を流動細胞計測法により測定した。

【０１４０】図１は前記アッセイの結果を示す。そのデータから、ビヒクル単独（ＤＭＳＯ
）は結腸２６ガン細胞のアポト−シス（計画細胞死）に対して効果を示さなかっ
たことがわかる。ＭＥＫ阻害剤は３０nMでアポト−シスの５％増加をひき起こし
、パクリタキセルは１００nMで約１８％増加、そして３０nMで約９％増加をひき
起こした。驚くべきことに、ＭＥＫ阻害剤およびパクリタキセルの組み合わせ（
１００nM）はガン細胞の計画細胞死において劇的に４４％の発生率をもたらした
。３０nM濃度パクリタキセルでは、その組み合わせは約１８％のアポト−シス発
生率をもたらした。これらの結果から、本発明により提供されるＭＥＫ阻害剤お
よびパクリタキセルの組み合わせはガン細胞を殺すのに驚くほど有効であり、そ
のためガンに罹っていて治療が必要な患者を治療するのに有用であることがわか
る。

【０１４１】上記のアッセイを繰り返し、その結果（図２参照）から本発明の併用薬剤はガ
ンを治療および制御するのに有用であることが確認された。この第２実験では、
ＤＭＳＯは３０nM濃度のパクリタキセルを単独で使用した場合に観察されたもの
と幾分似ている測定可能な細胞死をひき起こした。ＭＥＫ阻害剤２−（２−クロ
ロ−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−シクロプロピルメトキシ−３,４−ジフ
ルオロベンズアミド（ＰＤ１８４３５２）は単独で投与すると約１８％のアポト
−シス発生をひき起こし、またパクリタキセルは１００nMで単独投与すると約１
１％の発生率にすぎなかった。上記アッセイの結果のように、ＭＥＫ阻害剤およ
びパクリタキセルの組み合わせはガン細胞死において劇的で予想外の増加をひき
起こした。さらに、これらの結果は本発明により提供される併用薬剤の抗腫瘍活
性を証明している。

【０１４２】ＨＴ−２９結腸ガン細胞を使用して別の細胞培養アッセイを行なった。パクリ
タキセルおよび２−（２−クロロ−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−シクロプ
ロピルメトキシ−３,４−ジフルオロベンズアミド（ＰＤ１８４３５２）をそれ
ぞれ単独で、また組み合わせて使用した場合のアポト−シスに対するそれらの効
果について評価した（図３参照）。再び、有糸分裂阻害剤および選択的ＭＥＫ阻
害剤の組み合わせはそれぞれの薬剤を単独で使用した場合よりも有効であること
がわかった。

【０１４３】本発明の特許請求の範囲は結腸細胞系について前記で使用したプロトコルを使
用して小細胞でない培養した肺ガン細胞（Ａ５４９）を使用することにより、さ
らに支持された。このケースでは１組の実験しか行なっていないが、再試験を計
画している。タキソール単独で処置した腫瘍細胞系は結腸細胞系よりかなり高い
アポト−シス発生率（１０nMのタキソールで４１％）を示した。１０ナノモルの
タキソールは１ミクロモルのＰＤ１８４３５２と共に４７％のアポト−シス発生
率（６％増加）を与えた。Ａ５４９細胞はタキソール単独に対して非常に感受性
があることがわかる。

【図面の簡単な説明】

【図１】パクリタキセル（タキソール（登録商標）、パクリタキセル注射、ブリストル
・マイヤースキブ）単独、２−（２−クロロ−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ
−シクロプロピルメトキシ−３,４−ジフルオロベンズアミド（ＰＤ１８４３５
２）単独、およびこれらの２種の薬剤の組み合わせを使用した場合の結腸２６ガ
ン細胞のアポト−シスにおける効果を示す。

【図２】タキソール単独、２−（２−クロロ−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−シク
ロプロピルメトキシ−３,４−ジフルオロベンズアミド（ＰＤ１８４３５２）単
独、およびこれらの２種の薬剤の組み合わせを使用した場合の結腸２６ガン細胞
のアポト−シスにおける効果を測定する第２実験を示す。

【図３】タキソール単独、２−（２−クロロ−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−シク
ロプロピルメトキシ−３,４−ジフルオロベンズアミド（ＰＤ１８４３５２）単
独、およびこれらの２種の薬剤の組み合わせで処置したＨＴ−２９結腸ガン細胞
のアポト−シスにおける効果を示す。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｋ 31/337 Ａ６１Ｋ 31/337 31/341 31/341 31/351 31/351 31/352 31/352 31/381 31/381 31/40 31/40 31/41 31/41 31/4409 31/4409 31/4453 31/4453 31/475 31/475 31/495 31/495 31/5375 31/5375 Ａ６１Ｐ 35/00 Ａ６１Ｐ 35/00 43/00 １１１ 43/00 １１１１２１１２１ (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＵ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＭ，ＥＥ，ＧＤ，ＧＥ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＰ，ＫＲ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ (72)発明者ジューディス・セボールト−リーアポールドアメリカ合衆国ミシガン州48103．アンアーバー．エス・セヴンスストリート2020 Ｆターム(参考） 4C084 AA20 MA02 NA05 NA14 ZB261 ZC022 ZC202 ZC751 4C086 AA01 AA02 BA02 BA03 BA07 BB02 BC07 BC17 BC21 BC50 BC62 BC73 CB21 MA02 MA04 MA07 MA09 MA10 NA05 NA14 ZB26 ZC02 ZC20 ZC75 4C206 AA01 AA02 CA11 DA17 GA17 JA14 MA02 MA04 MA11 MA13 MA14 NA05 NA14 ZB26 ZC02 ZC20 ZC75

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】有糸分裂阻害剤およびＭＥＫ阻害剤からなる併用抗ガン剤。
【請求項２】ＭＥＫ阻害剤は２−（２−アミノ−３−メトキシフェニル）
−４−オキソ−４Ｈ−［１］ベンゾピランである請求項１記載の併用抗ガン剤。
【請求項３】有糸分裂阻害剤はパクリタキセル、ドセタキセル、ビンクリ
スチン、ビンブラスチン、ビノレルビンおよびビンフルニンから選択される請求
項１記載の併用抗ガン剤。
【請求項４】ＭＥＫ阻害剤は式Ｉ【化１】［式中、Ｒ₁は水素、ヒドロキシ、Ｃ₁−Ｃ₈アルキル、Ｃ₁−Ｃ₈アルコキシ、ハ
ロ、トリフルオロメチルまたはＣＮであり；Ｒ₂は水素であり；Ｒ₃、Ｒ₄およびＲ₅は独立して水素、ヒドロキシ、ハロ、トリフルオロメチル
、Ｃ₁−Ｃ₈アルキル、Ｃ₁−Ｃ₈アルコキシ、ニトロ、ＣＮ、または−(Ｏまたは
ＮＨ)_m−(ＣＨ₂)_n−Ｒ₉（ここで、Ｒ₉は水素、ヒドロキシ、ＣＯＯＨ、またはＮ
Ｒ₁₀Ｒ₁₁である）であり；ｎは０〜４であり；ｍは０または１であり；Ｒ₁₀およびＲ₁₁は独立して水素またはＣ₁−Ｃ₈アルキルであるか、またはそれ
らが結合している窒素と一緒になって場合によりＯ、Ｓ、ＮＨまたはＮ−Ｃ₁−
Ｃ₈アルキルから選択される１、２または３個の追加のヘテロ原子を含有する３
〜１０員環の環を形成し；ＺはＣＯＯＲ₇、テトラゾリル、ＣＯＮＲ₆Ｒ₇、ＣＯＮＨＮＲ₁₀Ｒ₁₁またはＣ
Ｈ₂ＯＲ₇であり；Ｒ₆およびＲ₇は独立して水素、Ｃ₁−Ｃ₈アルキル、Ｃ₂−Ｃ₈アルケニル、Ｃ₂
−Ｃ₈アルキニル、(ＣＯ)−Ｃ₁−Ｃ₈アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ₃ −Ｃ₁₀シクロアルキル、またはＣ₃−Ｃ₁₀（場合によりＯ、Ｓ、ＮＨまたはＮア
ルキルから選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有するシクロアルキル
）であるか；またはＲ₆およびＲ₇はそれらが結合している窒素と一緒になって場
合によりＯ、Ｓ、ＮＨまたはＮアルキルから選択される１、２または３個の追加
のヘテロ原子を含有する３〜１０員環の環を形成し；ここで前記アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ環およ
びアルキニル基は未置換であるか、またはハロ、ヒドロキシ、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキ
シ、アミノ、ニトロ、Ｃ₁−Ｃ₄アルキルアミノ、ジ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルアミノ
、Ｃ₃−Ｃ₆シクロアルキル、フェニル、フェノキシ、Ｃ₃−Ｃ₅ヘテロアリールま
たはヘテロ環基、あるいはＣ₃−Ｃ₅ヘテロアリールオキシまたはヘテロ環基−オ
キシにより置換されうる］のフェニルアミン化合物またはその薬学的に許容しう
る塩、エステル、アミドまたはプロドラッグである請求項１記載の併用抗ガン剤
。
【請求項５】ＭＥＫ阻害剤は［４−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル（４−ヨー
ド−２−メチル−フェニル）−アミン；（４−ヨード−２−メチル−フェニル）−［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−
イル）−フェニル］アミン；［４−ニトロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル−（４−ヨ
ード−２−メチル−フェニル）−アミン；４−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチルフェニルアミノ）安息香酸；３,４,５−トリフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）
−安息香酸；３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−安
息香酸；５−ブロモ−３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニル
アミノ）−安息香酸；５−クロロ−２−(４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ)−安息香酸；５−クロロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−安息香酸ナ
トリウム；５−ブロモ−２−(４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ)−安息香酸；２−(４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ)−５−ニトロ−安息香酸；４−クロロ−２−(４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ)−安息香酸；２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−安息香酸；５−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−安息香酸
；５−ヨード−２−(４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ)−安息香酸；２,３,５−トリフルオロ−４−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）
−安息香酸；２−（４−ヨード−フェニルアミノ）−５−メトキシ−安息香酸；５−メチル−２−(４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ)−安息香酸；２−(４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ)−４−ニトロ−安息香酸；２−(４−ブロモ−２−メチル−フェニルアミノ)−４−フルオロ安息香酸；２−(２−ブロモ−４−ヨード−フェニルアミノ)−５−ニトロ−安息香酸；２−(４ブロモ−２−メチル−フェニルアミノ)−３,４−ジフルオロ−安息香
酸；５−クロロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−２−（４−ヨード−２−メチル
−フェニルアミノ）−ベンズアミド；４−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−ベンズア
ミド；４−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−メチ
ル−ベンズアミド；Ｎ−エチル−４−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ
）−ベンズアミド；４−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ,Ｎ−
ジメチル−ベンズアミド；４−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−（１
Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ベンズアミド；５−ブロモ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−ベンズアミ
ド；５−クロロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ,Ｎ−ジ
メチル−ベンズアミド；［５−クロロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−ベンゾイ
ルアミノ］−酢酸；４−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−プロ
ピル−ベンズアミド；５−ブロモ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−２−（４−ヨード−２−メチ
ル−フェニルアミノ）−ベンズアミド；Ｎ,Ｎ−ジエチル−４−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニル
アミノ）−ベンズアミド；４−フルオロ−Ｎ−｛３−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペラジン−
１−イル］−プロピル｝−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−
ベンズアミド；Ｎ,Ｎ−ジエチル−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−５−
ニトロ−ベンズアミド；Ｎ−ブチル−４−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ
）−ベンズアミド；５−クロロ−Ｎ,Ｎ−ジエチル−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルア
ミノ）−ベンズアミド；５−ブロモ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ,Ｎ−ジ
メチル−ベンズアミド；５−ブロモ−３,４−ジフルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−２−（
４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−ベンズアミド；Ｎ−（２,３−ジヒドロキシ−プロピル）−３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨ
ード−２−メチル−フェニルアミノ）−ベンズアミド；５−ブロモ−３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニル
アミノ）−Ｎ−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−ベンズアミド；３,４−ジフルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−２−（４−ヨード−
２−メチル−フェニルアミノ）−ベンズアミド；Ｎ−（２,３−ジヒドロキシ−プロピル）−４−フルオロ−２−（４−ヨード
−２−メチル−フェニルアミノ）−ベンズアミド；３,４−ジフルオロ−Ｎ−（３−ヒドロキシ−プロピル）−２−（４−ヨード
−２−メチル−フェニルアミノ）−ベンズアミド；５−ブロモ−３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニル
アミノ）−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−ベンズアミド；５−ブロモ−３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニル
アミノ）−Ｎ−（２−ピリジン−４−イル−エチル）−ベンズアミド；４−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−２−（４−ヨード−２−メ
チル−フェニルアミノ）−ベンズアミド；５−ブロモ−Ｎ−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−３,４−ジフルオロ−
２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−ベンズアミド；５−ブロモ−３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニル
アミノ）−Ｎ−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−ベンズアミド；３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ
−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−ベンズアミド；３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ
−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−ベンズアミド；３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ
−（２−ピリジン−４−イル−エチル）−ベンズアミド；Ｎ−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨ
ード−２−メチル−フェニルアミノ）−ベンズアミド；Ｎ−ベンジル−４−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミ
ノ）−ベンズアミド；２−（４−ブロモ−２−メチル−フェニルアミノ）−３,４−ジフルオロ−Ｎ
−（２−ヒドロキシ−エチル）−ベンズアミド；４−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−（２
−モルホリン−４−イル−エチル）−ベンズアミド；４−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−（３
−ピペリジン−１−イル−プロピル）−ベンズアミド；３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ
−（３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−ベンズアミド；４−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−（２
−チオフェン−２−イル−エチル）−ベンズアミド；４−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−（２
−ピロリジン−１−イル−エチル）−ベンズアミド；２−（４−ブロモ−２−メチル−フェニルアミノ）−３,４−ジフルオロ−Ｎ
−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−ベンズアミド；５−ブロモ−３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニル
アミノ）−Ｎ−ピリジン−４−イルメチル−ベンズアミド；３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ
−ピリジン−４−イルメチル−ベンズアミド；２−（４−ブロモ−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−（３−ジメチルアミ
ノ−プロピル）−３,４−ジフルオロ−ベンズアミド；４−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−ピリ
ジン−４−イルメチル−ベンズアミド；４−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−（２
−ピリジン−４−イル−エチル）−ベンズアミド；２−（４−ブロモ−２−メチル−フェニルアミノ）−３,４−ジフルオロ−Ｎ
−（２−ピリジン−４−イル−エチル）−ベンズアミド；２−（４−ブロモ−２−メチル−フェニルアミノ）−３,４−ジフルオロ−Ｎ
−（３−ヒドロキシ−プロピル）−ベンズアミド；２−（４−ブロモ−２−メチル−フェニルアミノ）−３,４−ジフルオロ−Ｎ
−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−ベンズアミド；４−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−フェ
ネチル−ベンズアミド；２−（４−ブロモ−２−メチル−フェニルアミノ）−３,４−ジフルオロ−Ｎ
−（２−チオフェン−２−イル−エチル）−ベンズアミド；２−（４−ブロモ−２−メチル−フェニルアミノ）−３,４−ジフルオロ−Ｎ
−ピリジン−４−イルメチル−ベンズアミド；２−（４−ブロモ−２−メチル−フェニルアミノ）−３,４−ジフルオロ−Ｎ
−フェネチル−ベンズアミド；２−（４−ブロモ−２−メチル−フェニルアミノ）−３,４−ジフルオロ−Ｎ
−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−ベンズアミド；５−クロロ−Ｎ−｛３−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペラジン−１
−イル］−プロピル｝−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−ベ
ンズアミド；５−フルオロ−Ｎ−｛３−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペラジン−
１−イル］−プロピル｝−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−
ベンズアミド；２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−５−ニトロ−Ｎ−ピリジ
ン−４−イルメチル−ベンズアミド；５−ブロモ−Ｎ−｛３−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペラジン−１
−イル］−プロピル｝−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−ベ
ンズアミド；５−クロロ−Ｎ−（２−ジエチルアミノ−エチル）−２−（４−ヨード−２−
メチル−フェニルアミノ）−ベンズアミド；５−クロロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−（２−
ピペリジン−１−イル−エチル）−ベンズアミド；（３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−［２−（４−ヨード−２−メチ
ル−フェニルアミノ）−５−ニトロ−フェニル］；５−クロロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−（２−
ピロリジン−１−イル−エチル）−ベンズアミド；５−ブロモ−Ｎ−（２−ジエチルアミノ−エチル）−２−（４−ヨード−２−
メチル−フェニルアミノ）−ベンズアミド；Ｎ−｛２−［ビス−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ］−エチル｝−５−
クロロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−ベンズアミド；Ｎ−｛２−［ビス−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ］−エチル｝−５−
ブロモ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−ベンズアミド；Ｎ−｛３−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−プ
ロピル｝−２−(４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ)−ベンズアミド；５−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−ピリ
ジン−４−イルメチル−ベンズアミド；５−ブロモ−２−（４−ヨード−２−エチル−フェニルアミノ）−Ｎ−（２−
ピロリジン−１−イル−エチル）−ベンズアミド；５−ブロモ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−（２−
ピペリジン−１−イル−エチル）−ベンズアミド；５−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−（２
−ピロリジン−１−イル−エチル）−ベンズアミド；５−クロロ−Ｎ−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−２−（４−ヨード−２
−メチル−フェニルアミノ）−ベンズアミド；Ｎ−｛２−［ビス−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ］−エチル｝−５−
フルオロ−２−(４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ)−ベンズアミド；５−クロロ−Ｎ−（３−ヒドロキシ−プロピル）−２−（４−ヨード−２−メ
チル−フェニルアミノ）−ベンズアミド；５−クロロ−Ｎ−（３−ジエチルアミノ−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−
（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−ベンズアミド；５−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−（２
−ピペリジン−１−イル−エチル）−ベンズアミド；５−ブロモ−Ｎ−（３−ヒドロキシ−プロピル）−２−（４−ヨード−２−メ
チル−フェニルアミノ）−ベンズアミド；５−ブロモ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−（３−
ピペリジン−１−イル−プロピル）−ベンズアミド；Ｎ−｛２−［ビス−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ］−エチル｝−２−
（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−５−ニトロ−ベンズアミド；５−クロロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−（２−
モルホリン−４−イル−エチル）−ベンズアミド；５−クロロ−Ｎ−（３−ジエチルアミノ−プロピル）−２−（４−ヨード−２
−メチル−フェニルアミノ）−ベンズアミド；５−クロロ−Ｎ−（２−ジイソプロピルアミノ−エチル）−２−（４−ヨード
−２−メチル−フェニルアミノ）−ベンズアミド；５−クロロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−（３−
ピペリジン−１−イル−プロピル）−ベンズアミド；２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−５−ニトロ−Ｎ−（２−
ピペリジン−１−イル−エチル）−ベンズアミド；５−ブロモ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−（２−
ピペラジン−１−イル−エチル）−ベンズアミド；Ｎ−（２−ジエチルアミノ−エチル）−５−フルオロ−２−（４−ヨード−２
−メチル−フェニルアミノ）−ベンズアミド；５−ブロモ−Ｎ−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−２−（４−ヨード−２
−メチル−フェニルアミノ）−ベンズアミド；Ｎ−（３−ヒドロキシ−プロピル）−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニ
ルアミノ）−５−ニトロ−ベンズアミド；５−フルオロ−Ｎ−（３−ヒドロキシ−プロピル）−２−（４−ヨード−２−
メチル−フェニルアミノ）−ベンズアミド；Ｎ−（３−ジエチルアミノ−プロピル）−５−フルオロ−２−（４−ヨード−
２−メチル−フェニルアミノ−ベンズアミド；Ｎ−（３−ジエチルアミノ−プロピル）−２−（４−ヨード−２−メチル−フ
ェニルアミノ）−５−ニトロ−ベンズアミド；５−ブロモ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−（２−
モルホリン−４−イル−エチル）−ベンズアミド；２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−５−ニトロ−Ｎ−（３−
ピペリジン−１−イル−プロピル）−ベンズアミド；［５−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−フェニ
ル］−（３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−メタノン；５−ブロモ−Ｎ−（２−ジイソプロピルアミノ−エチル）−２−（４−ヨード
−２−メチル−フェニルアミノ）−ベンズアミド；５−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−（２
−モルホリン−４−イル−エチル）−ベンズアミド；５−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−（３
−ピペリジン−１−イル−プロピル）−ベンズアミド；［５−フルオロ−２−(４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ)−フェニル
］−［４−(２−ヒドロキシ−エチル)−ピペラジン−１−イル］−メタノン；Ｎ−（３−ジエチルアミノ−２−ヒドロキシ−プロピル）−５−フルオロ−２
−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−ベンズアミド；Ｎ−シクロプロピル−５−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニ
ルアミノ）−ベンズアミド；５−クロロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−２−（４−ヨード−２−メチ
ル−フェニルアミノ）−ベンズアミド；５−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−２−（４−ヨード−２−メ
チル−フェニルアミノ）−ベンズアミド；Ｎ−ベンジルオキシ−５−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニ
ルアミノ）−ベンズアミド；Ｎ−ベンジルオキシ−５−ブロモ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニル
アミノ）−ベンズアミド；２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−５−ニトロ−Ｎ−（４−
スルファモイル−ベンジル）−ベンズアミド；５−ブロモ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−２−（４−ヨード−２−メチ
ル−フェニルアミノ）−ベンズアミド；Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−５−ヨード−２−（４−ヨード−２−メチ
ル−フェニルアミノ）−ベンズアミド；Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−２−（４−ヨード−２−エチル−フェニル
アミノ）−５−ニトロ−ベンズアミド；２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−メチル−５−ニトロ
−Ｎ−フェニル−ベンズアミド；５−クロロ−Ｎ−シクロプロピル−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニル
アミノ）−ベンズアミド；５−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−メチ
ル−Ｎ−フェニル−ベンズアミド；Ｎ−アリル−５−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ
）−ベンズアミド；Ｎ−ベンジルオキシ−５−ヨード−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニル
アミノ）−ベンズアミド；５−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−（４
−スルファモイル−ベンジル）−ベンズアミド；Ｎ−アリル−５−クロロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）
−ベンズアミド；Ｎ−シクロプロピル−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−５
−ニトロ−ベンズアミド；５−ブロモ−Ｎ−シクロプロピル−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニル
アミノ）−ベンズアミド；５−クロロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−メチル
−Ｎ−フェニル−ベンズアミド；５−ヨード−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−（４−
スルファモイル−ベンジル）−ベンズアミド；５−ブロモ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−（４−
スルファモイル−ベンジル）−ベンズアミド；Ｎ−アリル−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−５−ニトロ
−ベンズアミド；２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−５−ニトロ−Ｎ−（４−
スルファモイル−ベンジル）−ベンズアミド；Ｎ−アリル−５−ブロモ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）
−ベンズアミド；５−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−（３
−メチル−ベンジル）−ベンズアミド；Ｎ−シクロプロピル−５−ヨード−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニル
アミノ）−ベンズアミド；５−ブロモ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−メチル
−Ｎ−フェニル−ベンズアミド；Ｎ−ベンジルオキシ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−５
−ニトロ−ベンズアミド；Ｎ−シクロヘキシル−５−ヨード−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニル
アミノ）−ベンズアミド；Ｎ−アリル−５−ヨード−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）
−ベンズアミド；５−ヨード−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−（３−
メチル−ベンジル）−ベンズアミド；２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−（３−メチル−ベン
ジル）−５−ニトロ−ベンズアミド；５−ヨード−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−メチル
−Ｎ−フェニル−ベンズアミド；Ｎ−シクロヘキシル−５−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニ
ルアミノ）−ベンズアミド；５−クロロ−Ｎ−シクロヘキシル−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニル
アミノ）−ベンズアミド；５−ブロモ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−（３−
メチル−ベンジル）−ベンズアミド；５−ブロモ−Ｎ−シクロヘキシル−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニル
アミノ）−ベンズアミド；５−クロロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−（３−
メチル−ベンジル）−ベンズアミド；Ｎ−シクロヘキシル−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−５
−ニトロ−ベンズアミド；Ｎ−ベンジルオキシ−５−ブロモ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニル
アミノ）−ベンズアミド；Ｎ−ベンジルオキシ−５−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニ
ルアミノ）−ベンズアミド；５−クロロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−２−（４−ヨード−２−メチ
ル−フェニルアミノ）−ベンズアミド；５−ブロモ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−２−（４−ヨード−２−メチ
ル−フェニルアミノ）−ベンズアミド；２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−メチル−５−ニトロ
−Ｎ−フェニル−ベンズアミド；５−クロロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−メチル
−Ｎ−フェニル−ベンズアミド；Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−５−ヨード−２−（４−ヨード−２−メチ
ル−フェニルアミノ）−ベンズアミド；５−クロロ−Ｎ−シクロプロピル−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニル
アミノ）−ベンズアミド；Ｎ−アリル−５−クロロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）
−ベンズアミド；５−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−メチ
ル−Ｎ−フェニル−ベンズアミド；Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニル
アミノ）−５−ニトロ−ベンズアミド；５−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−２−（４−ヨード−２−メ
チル−フェニルアミノ）−ベンズアミド；５−ブロモ−Ｎ−シクロプロピル−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニル
アミノ）−ベンズアミド；Ｎ−シクロプロピル−５−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニ
ルアミノ）−ベンズアミド；５−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−（４
−スルファモイル−ベンジル）−ベンズアミド；Ｎ−シクロプロピル−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−５
−ニトロ−ベンズアミド；Ｎ−アリル−５−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ
）−ベンズアミド；Ｎ−ベンジルオキシ−５−ヨード−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニル
アミノ）−ベンズアミド；Ｎ−アリル−５−ブロモ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）
−ベンズアミド；５−ブロモ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−（４−
スルファモイル−ベンジル）−ベンズアミド；５−ブロモ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−メチル
−Ｎ−フェニル−ベンズアミド；Ｎ−アリル−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−５−ニトロ
−ベンズアミド；４−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−ベンジル
アルコール；［５−クロロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−フェニル
］−メタノール；［２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−５−ニトロ−フェニル
］−メタノール；［５−ブロモ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−フェニル
］−メタノール；およびＮ−アリル−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−５−ニトロ
−ベンズアミドから選択されるフェニルアミンである請求項４記載の併用抗ガン剤。
【請求項６】選択的ＭＥＫ阻害剤は式II 【化２】［式中、Ｒ_1aは水素、ヒドロキシ、Ｃ₁−Ｃ₈アルキル、Ｃ₁−Ｃ₈アルコキシ、ハ
ロ、トリフルオロメチルまたはＣＮであり；Ｒ_2aは水素であり；Ｒ_3a、Ｒ_4aおよびＲ_5aは独立して水素、ヒドロキシ、ハロ、トリフルオロメチ
ル、Ｃ₁−Ｃ₈アルキル、Ｃ₁−Ｃ₈アルコキシ、ニトロ、ＣＮ、または(Ｏまたは
ＮＨ)_m−(ＣＨ₂)_n−Ｒ_9a（ここで、Ｒ_9aは水素、ヒドロキシ、ＣＯ₂ＨまたはＮ
Ｒ_10aＲ_11aである）であり；ｎは０〜４であり；ｍは０または１であり；Ｒ_10aおよびＲ_11aは独立して水素またはＣ₁−Ｃ₈アルキルであるか、またはそ
れらが結合している窒素と一緒になって場合によりＯ、Ｓ、ＮＨまたはＮ−Ｃ₁
−Ｃ₈アルキルから選択される１、２または３個の追加のヘテロ原子を含有する
３〜１０員環の環を形成し；Ｒ_6aは水素、Ｃ₁−Ｃ₈アルキル、(ＣＯ)−Ｃ₁−Ｃ₈アルキル、アリール、アラ
ルキルまたはＣ₃−Ｃ₁₀シクロアルキルであり；Ｒ_7aは水素、Ｃ₁−Ｃ₈アルキル、Ｃ₂−Ｃ₈アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₈アルキニル、
Ｃ₃−Ｃ₁₀（シクロアルキルまたは場合によりＯ、ＳまたはＮＲ_9aから選択され
るヘテロ原子を含有するシクロアルキル）であり；ここで前記アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ環およ
びアルキニル基は未置換であるか、またはハロ、ヒドロキシ、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキ
シ、アミノ、ニトロ、Ｃ₁−Ｃ₄アルキルアミノ、ジ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルアミノ
、Ｃ₃−Ｃ₆シクロアルキル、フェニル、フェノキシ、Ｃ₃−Ｃ₅ヘテロアリールま
たはヘテロ環基、あるいはＣ₃−Ｃ₅ヘテロアリールオキシまたはヘテロ環基−オ
キシにより置換され；あるいはＲ_6aおよびＲ_7aはそれらが結合しているＮと一緒
になって場合によりＯ、ＳまたはＮＲ_10aＲ_11aから選択される１、２または３個
の追加のヘテロ原子を含有する５〜１０員環の環を形成する］のフェニルアミン
またはその薬学的に許容しうる塩、エステル、アミドまたはプロドラッグである
請求項１記載の併用抗ガン剤。
【請求項７】ＭＥＫ阻害剤は式(II)(式中、Ｒ_1aはメチル、フルオロまた
はクロロであり；Ｒ_2aはＨであり；Ｒ_3a、Ｒ_4aおよびＲ_5aはそれぞれＨまたはＦ
であり；Ｒ_6aはＨであり；Ｒ_7aはメチル、エチル、２−プロペニル、プロピル、
ブチル、ペンチル、ヘキシル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シ
クロプロピルメチルまたはシクロプロピルエチルであり；そして４′位はＩであ
る）の構造式を有する請求項６記載の併用抗ガン剤。
【請求項８】有糸分裂阻害剤および４−フルオロ−Ｎ−ヒドロキシ−２−
（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−ベンズアミド；４−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−（メ
トキシ）−ベンズアミド；４−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−（プ
ロパ−２−イニルオキシ）−ベンズアミド；４−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−（２
−フェノキシエトキシ）−ベンズアミド；４−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−（２
−チエニルメトキシ）−ベンズアミド；４−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−（プ
ロパ−２−エニルオキシ）−ベンズアミド；４−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−（シ
クロプロピルメトキシ）−ベンズアミド；４−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−（シ
クロペントキシ）−ベンズアミド；３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ
−（３−フリルメトキシ）−ベンズアミド；３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ
−エトキシ−ベンズアミド；３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ
−（ブタ−２−エニルオキシ）−ベンズアミド；３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ
−（シクロプロピル−メトキシ）−ベンズアミド；３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ
−（１−メチルプロパ−２−イニルオキシ）−ベンズアミド；３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ
−（３−フェニルプロパ−２−イニルオキシ）−ベンズアミド；３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ
−（３−メチル−５−フェニルペンタ−２−エン−４−イニルオキシ）−ベンズ
アミド；３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ
−（プロパ−２−イニルオキシ）−ベンズアミド；３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ
−（プロポキシ）−ベンズアミド；３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ
−（シクロブチルオキシ）−ベンズアミド；３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ
−（２−チエニルメトキシ）−ベンズアミド；３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ
−（２−メチル−プロパ−２−エニルオキシ）−ベンズアミド；３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ
−（２−フェノキシエトキシ）−ベンズアミド；３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ
−（ブタ−２−エニルオキシ）−ベンズアミド；３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ
−（ブタ−３−イニルオキシ）−ベンズアミド；３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ
−（シクロペンチルオキシ）−ベンズアミド；３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ
−（３−（２−フルオロフェニル）−プロパ−２−イニルオキシ）−ベンズアミ
ド；５−ブロモ−３,４−ジフルオロ−Ｎ−ヒドロキシ−２−（４−ヨード−２−
メチル−フェニルアミノ）−ベンズアミド；５−ブロモ−３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニル
アミノ）−Ｎ−（ｎ−プロポキシ）−ベンズアミド；５−ブロモ−３,４−ジフルオロ−Ｎ−（フラン−３−イルメトキシ）−２−
（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−ベンズアミド；５−ブロモ−Ｎ−（ブタ−２−エニルオキシ）−３,４−ジフルオロ−２−（
４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−ベンズアミド；５−ブロモ−Ｎ−ブトキシ−３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メ
チル−フェニルアミノ）−ベンズアミド；５−ブロモ−３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニル
アミノ）−Ｎ−（３−メチル−ブタ−２−エニルオキシ）−ベンズアミド；５−ブロモ−３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニル
アミノ）−Ｎ−（３−メチル−ペンタ−２−エン−４−イニルオキシ）−ベンズ
アミド；５−ブロモ−３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−ベンジル
）−Ｎ−［５−（３−メトキシ−フェニル）−３−メチル−ペンタ−２−エン−
４−イニルオキシ］−ベンズアミド；５−ブロモ−３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニル
アミノ）−Ｎ−（プロパ−２−イニルオキシ）−ベンズアミド；５−ブロモ−３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニル
アミノ）−Ｎ−［３−（３−メトキシ−フェニル）−プロパ−２−イニルオキシ
］−ベンズアミド；５−ブロモ−３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニル
アミノ）−Ｎ−（チオフェン−２−イルメトキシ）−ベンズアミド；５−ブロモ−３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニル
アミノ）−Ｎ−（ピリジン−３−イルメトキシ）−ベンズアミド；５−ブロモ−３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニル
アミノ）−Ｎ−（３−（２−フルオロフェニル）−プロパ−２−イニルオキシ）
−ベンズアミド；５−ブロモ−３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニル
アミノ）−Ｎ−（エトキシ）−ベンズアミド；５−ブロモ−３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニル
アミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメトキシ）−ベンズアミド；５−ブロモ−３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニル
アミノ）−Ｎ−（イソプロポキシ）−ベンズアミド；５−ブロモ−３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニル
アミノ）−Ｎ−ブタ−３−イニルオキシ）−ベンズアミド；５−クロロ−Ｎ−ヒドロキシ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミ
ノ）−ベンズアミド；５−クロロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−（テト
ラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−ベンズアミド；５−クロロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−メトキ
シ−ベンズアミド；４−ブロモ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−フェニ
ルメトキシ−ベンズアミド；４−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−フェ
ニルメトキシ−ベンズアミド；５−フルオロ−Ｎ−ヒドロキシ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルア
ミノ）−ベンズアミド；５−ヨード−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−フェニ
ルメトキシ−ベンズアミド；５−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−（テ
トラヒドロピラン−２−イルオキシ）−ベンズアミド；３,４−ジフルオロ−２−（４−ブロモ−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ
−（３−フェニルプロパ−２−イニルオキシ）−ベンズアミド；３,４−ジフルオロ−２−（４−ブロモ−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ
−（３−フリルメトキシ）−ベンズアミド；３,４−ジフルオロ−２−（４−ブロモ−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ
−（２−チエニルメトキシ）−ベンズアミド；３,４−ジフルオロ−２−（４−ブロモ−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ
−（ブタ−３−イニルオキシ）−ベンズアミド；３,４−ジフルオロ−２−（４−ブロモ−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ
−（２−メチル−プロパ−２−エニルオキシ）−ベンズアミド；３,４−ジフルオロ−２−（４−ブロモ−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ
−（ブタ−２−エニルオキシ）−ベンズアミド；３,４ジフルオロ−２−（４−ブロモ−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−
（メトキシ）−ベンズアミド；３,４−ジフルオロ−２−（４−ブロモ−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ
−（エトキシ）−ベンズアミド；３,４−ジフルオロ−２−（４−ブロモ−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ
−（シクロブトキシ）−ベンズアミド；３,４−ジフルオロ−２−（４−ブロモ−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ
−（イソプロポキシ）−ベンズアミド；３,４−ジフルオロ−２−（４−ブロモ−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ
−（２−フェノキシエトキシ）−ベンズアミド；３,４−ジフルオロ−２−（４−ブロモ−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ
−（シクロプロピル−メトキシ）−ベンズアミド；３,４−ジフルオロ−２−（４−ブロモ−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ
−（ｎ−プロポキシ）−ベンズアミド；３,４−ジフルオロ−２−（４−ブロモ−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ
−（１−メチル−プロパ−２−イニルオキシ）−ベンズアミド；３,４−ジフルオロ−２−（４−ブロモ−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ
−（３−（３−フルオロフェニル）−プロパ−２−イニルオキシ）−ベンズアミ
ド；３,４−ジフルオロ−２−（４−ブロモ−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ
−（４,４−ジメチルペンタ−２−イニルオキシ）−ベンズアミド；３,４−ジフルオロ−２−（４−ブロモ−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ
−（シクロペントキシ）−ベンズアミド；３,４,５−トリフルオロ−Ｎ−ヒドロキシ−２−（４−ヨード−２−メチル−
フェニルアミノ）−ベンズアミド；５−クロロ−３,４−ジフルオロ−Ｎ−ヒドロキシ−２−（４−ヨード−２−
メチル−フェニルアミノ）−ベンズアミド；５−ブロモ−３,４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニ
ルアミノ）−Ｎ−ヒドロキシ−ベンズアミド；Ｎ−ヒドロキシ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−４−ニ
トロ−ベンズアミド；３,４,５−トリフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ
）−Ｎ−ヒドロキシ−ベンズアミド；５−クロロ−３,４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニ
ルアミノ）−Ｎ−ヒドロキシ−ベンズアミド；５−ブロモ−２−（２−クロロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−３,４−ジ
フルオロ−Ｎ−ヒドロキシ−ベンズアミド；２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−
ニトロ−ベンズアミド；２−（２−クロロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−３,４,５−トリフルオロ
−Ｎ−ヒドロキシ−ベンズアミド；５−クロロ−２−（２−クロロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−３,４−ジ
フルオロ−Ｎ−ヒドロキシ−ベンズアミド；５−ブロモ−２−（２−ブロモ−４−ヨード−フェニルアミノ）−３,４−ジ
フルオロ−Ｎ−ヒドロキシ−ベンズアミド；２−（２−クロロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−メ
チル−ベンズアミド；２−（２−ブロモ−４−ヨード−フェニルアミノ）−３,４,５−トリフルオロ
−Ｎ−ヒドロキシ−ベンズアミド；２−（２−ブロモ−４−ヨード−フェニルアミノ）−５−クロロ−３,４−ジ
フルオロ−Ｎ−ヒドロキシ−ベンズアミド；２−（２−ブロモ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−ニ
トロ−ベンズアミド；４−フルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−ヒ
ドロキシ−ベンズアミド；３,４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−
Ｎ−ヒドロキシ−ベンズアミド；２−（２−クロロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−４−フルオロ−Ｎ−ヒド
ロキシ−ベンズアミド；２−（２−クロロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−３,４−ジフルオロ−Ｎ
−ヒドロキシ−ベンズアミド；２−（２−ブロモ−４−ヨード−フェニルアミノ）−４−フルオロ−Ｎ−ヒド
ロキシ−ベンズアミド；２−（２−ブロモ−４−ヨード−フェニルアミノ）−３,４−ジフルオロ−Ｎ
−ヒドロキシ−ベンズアミド；Ｎ−シクロプロピルメトキシ−３,４,５−トリフルオロ−２−（４−ヨード−
２−メチル−フェニルアミノ）−ベンズアミド；５−クロロ−Ｎ−シクロプロピルメトキシ−３,４−ジフルオロ−２−（４−
ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−ベンズアミド；５−ブロモ−Ｎ−シクロプロピルメトキシ−３,４−ジフルオロ−２−（２−
フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−ベンズアミド；Ｎ−シクロプロピルメトキシ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミ
ノ）−４−ニトロ−ベンズアミド；Ｎ−シクロプロピルメトキシ−３,４,５−トリフルオロ−２−（２−フルオロ
−４−ヨード−フェニルアミノ）−ベンズアミド；５−クロロ−Ｎ−シクロプロピルメトキシ−３,４−ジフルオロ−２−（２−
フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−ベンズアミド；５−ブロモ−２−（２−クロロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−シクロ
プロピルメトキシ−３,４−ジフルオロ−ベンズアミド；Ｎ−シクロプロピルメトキシ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルア
ミノ）−４−ニトロ−ベンズアミド；２−（２−クロロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−シクロプロピルメト
キシ−３,４,５−トリフルオロ−ベンズアミド；５−クロロ−２−（２−クロロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−シクロ
プロピルメトキシ−３,４−ジフルオロ−ベンズアミド；５−ブロモ−２−（２−ブロモ−４−ヨード）−フェニルアミノ）−Ｎ−エト
キシ−３,４−ジフルオロ−ベンズアミド；２−（２−クロロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−エトキシ−４−ニト
ロ−ベンズアミド；２−（２−ブロモ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−シクロプロピルメト
キシ−３,４,５−トリフルオロ−ベンズアミド；２−（２−ブロモ−４−ヨード−フェニルアミノ）−５−クロロ−Ｎ−シクロ
プロピルメトキシ−３,４−ジフルオロ−ベンズアミド；２−（２−ブロモ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−シクロプロピルメト
キシ−４−ニトロ−ベンズアミド；Ｎ−シクロプロピルメトキシ−４−フルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨー
ド−フェニルアミノ）−ベンズアミド；Ｎ−シクロプロピルメトキシ−３,４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４
−ヨード−フェニルアミノ）−ベンズアミド；２−（２−クロロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−シクロプロピルメト
キシ−４−フルオロ−ベンズアミド；２−（２−クロロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−シクロプロピルメト
キシ−３,４−ジフルオロ−ベンズアミド；２−（２−ブロモ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−シクロプロピルメト
キシ−４−フルオロ−ベンズアミド；または２−（２−ブロモ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−シクロプロピルメト
キシ−３,４−ジフルオロ−ベンズアミドから選択される選択的ＭＥＫ１または
ＭＥＫ２阻害剤を含有する併用抗ガン剤。【請求項８】ＭＥＫ阻害剤は２−（２−クロロ−４−ヨードフェニルアミ
ノ）−Ｎ−シクロプロピルメトキシ−３,４−ジフルオロベンズアミド（ＰＤ１
８４３５２）；２−（２−メチル−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−フル
オロベンズアミド（ＰＤ１７０６１１）；２−（２−メチル−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−ヒドロキシ−３,４−
ジフルオロ−５−ブロモベンズアミド（ＰＤ１７１９８４）；２−（２−メチル−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−シクロプロピルメトキ
シ−３,４−ジフルオロ−５−ブロモベンズアミド（ＰＤ１７７１６８）；２−（２−メチル−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−シクロブチルメトキシ
−３,４−ジフルオロ−５−ブロモベンズアミド（ＰＤ１８０８４１）；２−（２−クロロ−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−シクロプロピルメトキ
シ−３,４−ジフルオロ−５−ブロモベンズアミド（ＰＤ１８４１６１）；２−（２−クロロ−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−ヒドロキシ−３,４−
ジフルオロ−５−ブロモベンズアミド（ＰＤ１８４３８６）；２−（２−クロロ−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−シクロブチルメトキシ
−３,４−ジフルオロベンズアミド（ＰＤ１８５６２５）；２−（２−クロロ−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−フル
オロベンズアミド（ＰＤ１８５８４８）；２−（２−メチル−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−ヒドロキシ−３,４−
ジフルオロベンズアミド（ＰＤ１８８５６３）；２−（２−メチル−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−シクロプロピルメトキ
シ−３,４,５−トリフルオロベンズアミド（ＰＤ１９８３０６）；および２−（２−クロロ−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−シクロプロピルメトキ
シ−４フルオロベンズアミド（ＰＤ２０３３１１）から選択されるＭＥＫ１また
はＭＥＫ２阻害剤である請求項１記載の併用抗ガン剤。
【請求項９】パクリタキセルおよびＭＥＫ阻害剤２−（２−クロロ−４−
ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−シクロプロピルメトキシ−３,４−ジフルオロベ
ンズアミド（ＰＤ１８４３５２）からなる併用抗ガン剤。
【請求項１０】治療を必要とする患者に有糸分裂阻害剤を投与し、前記患
者にＭＥＫ阻害剤を投与することからなり、有糸分裂阻害剤の量およびＭＥＫ阻
害剤の量はこの組み合せが効果的な抗ガン治療をもたらすような量であるこのよ
うな患者のガンの治療法。
【請求項１１】有糸分裂阻害剤の投与およびＭＥＫ阻害剤の投与は同時で
はない請求項１０記載の方法。
【請求項１２】ＭＥＫ阻害剤は式Ｉのフェニルアミンである請求項１０記
載の方法。
【請求項１３】ＭＥＫ阻害剤は式IIのフェニルアミンである請求項１０記
載の方法。
【請求項１４】有糸分裂阻害剤と組み合せて使用されるＭＥＫ阻害剤は選
択的ＭＥＫ１またはＭＥＫ２阻害剤である請求項１０記載の方法。
【請求項１５】ＭＥＫ阻害剤は２−（２−クロロ−４−ヨードフェニルア
ミノ）−Ｎ−シクロプロピルメトキシ−３,４−ジフルオロベンズアミド（ＰＤ
１８４３５２）；２−（２−メチル−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−フル
オロベンズアミド（ＰＤ１７０６１１）；２−（２−メチル−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−ヒドロキシ−３,４−
ジフルオロ−５−ブロモベンズアミド（ＰＤ１７１９８４）；２−（２−メチル−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−シクロプロピルメトキ
シ−３,４−ジフルオロ−５−ブロモベンズアミド（ＰＤ１７７１６８）；２−（２−メチル−４−ヨードフェニルアミノ−Ｎ−シクロブチルメトキシ−
３,４−ジフルオロ−５−ブロモベンズアミド（ＰＤ１８０８４１）；２−（２−クロロ−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−シクロプロピルメトキ
シ−３,４−ジフルオロ−５−ブロモベンズアミド（ＰＤ１８４１６１）；２−（２−クロロ−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−ヒドロキシ−３,４−
ジフルオロ−５−ブロモベンズアミド（ＰＤ１８４３８６）；２−（２−クロロ−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−シクロブチルメトキシ
−３,４−ジフルオロベンズアミド（ＰＤ１８５６２５）；２−（２−クロロ−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−フル
オロベンズアミド（ＰＤ１８５８４８）；２−（２−メチル−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−ヒドロキシ−３,４−
ジフルオロベンズアミド（ＰＤ１８８５６３）；２−（２−メチル−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−シクロプロピルメトキ
シ−３,４,５−トリフルオロベンズアミド（ＰＤ１９８３０６）；および２−（２−クロロ−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−シクロプロピルメトキ
シ−４−フルオロベンズアミド（ＰＤ２０３３１１）から選択される化合物であ
る請求項１４記載の方法。
【請求項１６】有糸分裂阻害剤はパクリタキセル、ドセタキセル、ビンク
リスチン、ビンブラスチン、ビノレルビンおよびビンフルニンから選択される請
求項１０記載の方法。
【請求項１７】有糸分裂阻害剤はパクリタキセルである請求項１６記載の
方法。
【請求項１８】有糸分裂阻害剤はドセタキセルである請求項１６記載の方
法。
【請求項１９】有糸分裂阻害剤はビンクリスチンである請求項１６記載の
方法。
【請求項２０】有糸分裂阻害剤はビンブラスチンである請求項１６記載の
方法。
【請求項２１】有糸分裂阻害剤はビノレルビンである請求項１６記載の方
法。
【請求項２２】有糸分裂阻害剤はビンフルニンである請求項１６記載の方
法。
【請求項２３】ＭＥＫ阻害剤は２−（２−クロロ−４−ヨードフェニルア
ミノ）−Ｎ−シクロプロピルメトキシ−３,４−ジフルオロベンズアミド（ＰＤ
１８４３５２）である請求項１６記載の方法。
【請求項２４】有糸分裂阻害剤はパクリタキセル、ドセタキセルまたはビ
ンクリスチンである請求項１５記載の方法。