JP2002534380A - Mek阻害剤による喘息の治療 - Google Patents

Mek阻害剤による喘息の治療

Info

Publication number
JP2002534380A
JP2002534380A JP2000591992A JP2000591992A JP2002534380A JP 2002534380 A JP2002534380 A JP 2002534380A JP 2000591992 A JP2000591992 A JP 2000591992A JP 2000591992 A JP2000591992 A JP 2000591992A JP 2002534380 A JP2002534380 A JP 2002534380A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
methyl
phenylamino
iodo
benzamide
difluoro
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP2000591992A
Other languages
English (en)
Inventor
アレグザンダー・ジェイムズ・ブリッジェズ
デイヴィッド・トマス・ダドリー
ジェイムズ・レスリー・モブリー
アラン・ロバート・サールティール
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Warner Lambert Co LLC
Original Assignee
Warner Lambert Co LLC
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Warner Lambert Co LLC filed Critical Warner Lambert Co LLC
Publication of JP2002534380A publication Critical patent/JP2002534380A/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A61K31/196Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino group being directly attached to a ring, e.g. anthranilic acid, mefenamic acid, diclofenac, chlorambucil
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A61K31/166Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the carbon of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. procainamide, procarbazine, metoclopramide, labetalol
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06Antiasthmatics

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

(57)【要約】 本発明は選択的MEK阻害剤、特に式(I)および(II)のフェニルアミンの有効量を治療の必要な患者に投与することによる、喘息を防止または治療するための方法を提供する。 【化1】

Description

【発明の詳細な説明】
【0001】
【技術分野】
本発明はMAP(ミトゲン関連蛋白キナーゼ)およびErk(細胞外シグナル
調節)キナーゼの群であるMEKキナーゼとして知られている酵素のファミリー
の阻害剤として特徴的な化合物を投与することを包含する哺乳類における喘息を
防止および治療するための方法に関する。これらは哺乳類における基質のホスホ
リル化を調節する酵素である。
【0002】
【背景技術】
喘息は数百万の罹患者のいる多様な気道疾患である。気道の炎症、応答過剰、
および閉塞が症状の特徴である。疾患はしばしば気管支平滑筋系の痙攣を誘発し
、上気道および下気道の双方に影響する。種々の重症度を特徴とする数種類の形
態の喘息がある。軽度の喘息は例えば呼吸困難または咳を伴う、または伴わない
短期間のぜん鳴として定義される。中等度の喘息はぜん鳴および呼吸困難として
定義され、咳や喀痰を伴う場合と伴わない場合があるが、一般的には日常的な活
動および/または睡眠を妨害する。重度の喘息は呼吸困難による活動不能を特徴
とし、罹患者は典型的には正常な摂食と睡眠が不可能であり、非常に不安であり
、しばしば疲弊する。喘息発作重績状態として知られる症状が喘息の最も重度の
形態であり、一般的に病院における集中治療を要し、致命的である場合もある。
疾患はアレルギー性および非アレルギー性の機序の双方の結果として起こる。
【0003】 喘息に関わる症状や不快感を緩解するために使用できる治療法は幾つかあるが
、治癒に至らない。更にまた、現在の治療法は不快感を増強したり他の衰弱状態
を引き起こす副作用をもたらす場合が多い。軽度の喘息は一般的にはβアドレナ
リン作動剤並びに抗ヒスタミンにより、特に小児の場合は散発的な発作を防止ま
たは中断させるために治療される。中等度および重度の喘息は一般的にアドレナ
リン作動剤および気管支拡張剤並びにコルチコステロイド剤で治療される。広範
な使用を阻む抗喘息剤の他の作用としては、頭痛、疲労、口渇感、イライラ、お
よび場合により中毒および薬剤乱用が挙げられる。喘息の病因および治療法の理
解における最近の進歩はGrayson et al., The Mount Sinai Journal of Medicin
e, Sept. 1998;65(4):246-256により詳細に記載されている。
【0004】 喘息は小児および成人の双方において蔓延しているため、望ましくない副作用
を起こすことなく、疾患を治療することのできる、または、少なくとも疾患に伴
う症状を緩解できる薬剤が必要とされている。我々は今回、MEK阻害剤が喘息
の治療および疾患に伴う症状の緩解のために特に有用であることを発見した。従
って本発明の1つの目的は、喘息症状を防止し、治療するための新しい方法を提
供することである。
【0005】
【発明の開示】
本発明はMEK阻害剤の抗喘息有効量を患者に投与する工程を包含する、喘息
を防止し、治療するための方法を提供する。選択的MEK阻害剤は他の酵素を実
質的に阻害することなくMEK1およびMEK2酵素を阻害する化合物である。
好ましい実施態様においては、本発明はMEK阻害剤を投与することによる、喘
息を防止または治療するための方法を提供する。別の実施態様において、本発明
はその選択的MEK阻害剤が2−(2−アミノ−3−メトキシフェニル)−4−
オキソ−4H−[1]ベンゾピランである参考のために本明細書に組み込まれる米
国特許5,525,625号記載の選択的MEK阻害剤の有効量を投与することを
包含する喘息を防止および/または治療するための方法を提供する。
【0006】 別の好ましい実施態様においては、投与されるMEK阻害剤は下記式I:
【化3】 のフェニルアミン誘導体である。
【0007】 式(I)において、R1は水素、ヒドロキシ、C1−C8アルキル、C1−C8アル
コキシ、ハロ、トリフルオロメチルまたはCNである。R2は水素である。R3
4およびR5は独立して水素、ヒドロキシ、ハロ、トリフルオロメチル、C1
8アルキル、C1−C8アルコキシ、ニトロ、CNまたは−(OまたはNH)m−(
CH2)n−R9である。R9は水素、ヒドロキシ、COOHまたはNR1011であ
るものであり;nは0〜4であり;mは0または1である。R10およびR11の各
々は独立して水素およびC1−C8アルキルから選択されるか、またはそれらが結
合している窒素と一緒になってO、S、NHまたはN−C1−C8アルキルから選
択される別のヘテロ原子1、2または3個を場合により含む3〜10員の環を形
成する。ZはCOOR7、テトラゾリル、CONR67、CONHNR1011
たはCH2OR7である。R6およびR7は独立して水素、C1−C8アルキル、C2
−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、(CO)−C1−C8アルキル、アリール
、ヘテロアリール、C3−C10−シクロアルキルまたはC3−C10(場合によりO
、S、NHまたはNアルキルから選択されるヘテロ原子1、2または3個を含む
シクロアルキル)であるか;または、R6とR7はそれらが結合している窒素原子
と一緒になってO、S、NHまたはNアルキルから選択される別のヘテロ原子1
、2または3個を場合により含む3〜10員の環を形成する。式(I)において、
上記したアルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、複素環およびアル
キニル基の何れも、未置換であるか、ハロ、ヒドロキシ、C1−C6アルコキシ、
アミノ、ニトロ、C1−C4アルキルアミノ、ジ(C1−C4)アルキルアミノ、C 3 −C6シクロアルキル、フェニル、フェノキシ、C3−C5ヘテロアリールまたは
複素環基、または、C3−C5ヘテロアリールオキシまたは複素環基−オキシで置
換されていることができる。本発明はまた、開示したMEK阻害剤の各々の製薬
上許容しうるその塩、エステル、アミド、またはプロドラッグを提供する。
【0008】 式(I)の好ましい実施態様は、(a)R1が水素、メチル、メトキシ、フルオ
ロ、クロロまたはブロモであり;(b)R2が水素であり;(c)R3、R4およ
びR5が独立して水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、メチルメトキシま
たはニトロであり;(d)R10およびR11は独立して水素またはメチルであり;
(e)ZはCOOR7、テトラゾリル、CONR67、CONHNR1011また
はCH2OR7であり;R6およびR7は独立して水素、C1−C4アルキル、ヘテロ
アリールまたはO、SまたはNHから選択されるヘテロ原子1または2個を場合
により含むC3−C5シクロアルキルであるか;または、R6とR7はそれらが結合
している窒素原子と一緒になってO、NHまたはNアルキルから選択される別の
ヘテロ原子1または2個を場合により含む5〜6員の環を形成し;ここで、上記
したアルキルまたはアリール基の何れも、未置換であるか、ハロ、ヒドロキシ、
メトキシ、エトキシ、またはヘテロアリールオキシで置換されていることができ
(例えば2,3,4,5,6−ペンタフルオロフェニル等);(f)ZはCOOR7
であり;(g)R7はH、ペンタフルオロフェニルまたはテトラゾリルであり;
(h)R3、R4およびR5が独立してH、フルオロまたはクロロであり;(i)
4はフルオロであり;(j)R3、R4およびR5の2つはフルオロであり;ある
いは、(k)上記条件の組み合わせである構造を有する。式(I)の別の好ましい
実施態様においては、R1はメチル、フルオロ、クロロまたはブロモである。
【0009】 より好ましい実施態様において、MEKは以下に示す式(I)化合物表の化合物
から選択される。式(I) 化合物表 [4−クロロ−2−(1H−テトラゾル−5−イル)−フェニル−(4−ヨー
ド−2−メチル−フェニル)−アミン (4−ヨード−2−メチル−フェニル)−[2−(1H−テトラゾル−5−イ
ル)−フェニル]アミン [4−ニトロ−2−(1H−テトラゾル−5−イル)−フェニル−(4−ヨー
ド−2−メチル−フェニル)−アミン 4−フルオロ−2−(4−ヨード−2−メチルフェニルアミノ)安息香酸 3,4,5−トリフルオロ−2−(4−ヨード−2−メチル−フェニルアミノ)−
安息香酸 3,4−ジフルオロ−2−(4−ヨード−2−メチル−フェニルアミノ)−安
息香酸 5−ブロモ−3,4−ジフルオロ−2−(4−ヨード−2−メチル−フェニル
アミノ)−安息香酸 5−クロロ−2−(4−ヨード−2−メチル−フェニルアミノ)−安息香酸 5−クロロ−2−(4−ヨード−2−メチル−フェニルアミノ)安息香酸ナト
リウム 5−ブロモ−2−(4−ヨード−2−メチル−フェニルアミノ)−安息香酸 2−(4−ヨード−2−メチル−フェニルアミノ)−5−ニトロ−安息香酸 5−クロロ−2−(4−ヨード−2−メチル−フェニルアミノ)−安息香酸 2−(4−ヨード−2−メチル−フェニルアミノ)−安息香酸 5−フルオロ−2−(4−ヨード−2−メチル−フェニルアミノ)−安息香酸
【0010】 5−ヨード−2−(4−ヨード−2−メチル−フェニルアミノ)−安息香酸 2,3,5−トリフルオロ−4−(4−ヨード−2−メチル−フェニルアミノ)
−安息香酸 2−(4−ヨード−2−フェニルアミノ)−5−メトキシ−安息香酸 5−メチル−2−(4−ヨード−2−メチル−フェニルアミノ)−安息香酸 2−(4−ヨード−2−メチル−フェニルアミノ)−4−ニトロ−安息香酸 2−(4−ブロモ−2−メチル−フェニルアミノ)−4−フルオロ−安息香酸 2−(2−ブロモ−4−ヨード−フェニルアミノ)−5−ニトロ−安息香酸 2−(4−ブロモ−2−メチル−フェニルアミノ)−3,4−ジフルオロ−安
息香酸 5−クロロ−N−(2−ヒドロキシエチル)−2−(4−ヨード−2−メチル
−フェニルアミノ)ベンズアミド 4−フルオロ−2−(4−ヨード−2−メチル−フェニルアミノ)ベンズアミ
ド 4−フルオロ−2−(4−ヨード−2−メチル−フェニルアミノ)−N−メチ
ル−ベンズアミド N−エチル−4−フルオロ−2−(4−ヨード−2−メチル−フェニルアミノ
)−ベンズアミド 4−フルオロ−2−(4−ヨード−2−メチル−フェニルアミノ)−N,N−
ジメチル−ベンズアミド 4−フルオロ−2−(4−ヨード−2−メチル−フェニルアミノ)−N−(1
H−テトラゾル−5−イル)−ベンズアミド
【0011】 5−ブロモ−2−(4−ヨード−2−メチル−フェニルアミノ)−ベンズアミ
ド 5−クロロ−2−(4−ヨード−2−メチル−フェニルアミノ)−N,N−ジ
メチル−ベンズアミド [5−クロロ−2−(4−ヨード−2−メチル−フェニルアミノ)−ベンゾイ
ルアミノ]−酢酸 4−フルオロ−2−(4−ヨード−2−メチル−フェニルアミノ)−N−プロ
ピル−ベンズアミド 5−ブロモ−N−(2−ヒドロキシ−エチル)−2−(4−ヨード−2−メチ
ル−フェニルアミノ)−ベンズアミド N,N−ジエチル−4−フルオロ−2−(4−ヨード−2−メチル−フェニル
アミノ)−ベンズアミド 4−フルオロ−N−{3−[4−(2−ヒドロキシ−エチル)−ピペラジン−
1−イル]−プロピル}−2−(4−ヨード−2−メチル−フェニルアミノ)−
ベンズアミド N,N−ジエチル−2−(4−ヨード−2−メチル−フェニルアミノ)−5−
ニトロ−ベンズアミド N−ブチル−4−フルオロ−2−(4−ヨード−2−メチル−フェニルアミノ
)−ベンズアミド 5−クロロ−N,N−ジエチル−2−(4−ヨード−2−メチル−フェニルア
ミノ)−ベンズアミド
【0012】 5−ブロモ−2−(4−ヨード−2−メチル−フェニルアミノ)−N,N−ジ
メチルベンズアミド 5−ブロモ−3,4−ジフルオロ−N−(2−ヒドロキシ−エチル)−2−(
4−ヨード−2−メチル−フェニルアミノ)−ベンズアミド N−(2,3−ジヒドロキシ−プロピル)−3,4−ジフルオロ−2−(4−ヨ
ード−2−メチル−フェニルアミノ)−ベンズアミド 5−ブロモ−3,4−ジフルオロ−2−(4−ヨード−2−メチル−フェニル
アミノ)−N−(2−ピペリジン−1−イル−エチル)ベンズアミド 3,4−ジフルオロ−N−(2−ヒドロキシ−エチル)−2−(4−ヨード−
2−メチル−フェニルアミノ)−ベンズアミド N−(2,3−ジヒドロキシ−プロピル)−4−フルオロ−2−(4−ヨード
−2−メチル−フェニルアミノ)−ベンズアミド 3,4−ジフルオロ−N−(3−ヒドロキシ−プロピル)−2−(4−ヨード
−2−メチル−フェニルアミノ)−ベンズアミド 5−ブロモ−3,4−ジフルオロ−2−(4−ヨード−2−メチル−フェニル
アミノ)−N−(2−ピロリジン−1−イル−エチル)−ベンズアミド 5−ブロモ−3,4−ジフルオロ−2−(4−ヨード−2−メチル−フェニル
アミノ)−N−(2−ピリジン−4−イル−エチル)−ベンズアミド 4−フルオロ−N−(2−ヒドロキシ−エチル)−2−(4−ヨード−2−メ
チル−フェニルアミノ)−ベンズアミド 5−ブロモ−N−(3−ジメチルアミノ−プロピル)−3,4−ジフルオロ−
2−(4−ヨード−2−メチル−フェニルアミノ)−ベンズアミド
【0013】 5−ブロモ−3,4−ジフルオロ−2−(4−ヨード−2−メチル−フェニル
アミノ)−N−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−ベンズアミド 3,4−ジフルオロ−2−(4−ヨード−2−メチル−フェニルアミノ)−N
−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−ベンズアミド 3,4−ジフルオロ−2−(4−ヨード−2−メチル−フェニルアミノ)−N
−(2−ピロリジン−1−イル−エチル)−ベンズアミド 3,4−ジフルオロ−2−(4−ヨード−2−メチル−フェニルアミノ)−N
−(2−ピリジン−4−イル−エチル)−ベンズアミド N−(3−ジメチルアミノ−プロピル)−3,4−ジフルオロ−2−(4−ヨ
ード−2−メチル−フェニルアミノ)−ベンズアミド N−ベンジル−4−フルオロ−2−(4−ヨード−2−メチル−フェニルアミ
ノ)−ベンズアミド 2−(4−ブロモ−2−メチル−フェニルアミノ)−3,4−ジフルオロ−N
−(2−ヒドロキシ−エチル)−ベンズアミド 4−フルオロ−2−(4−ヨード−2−メチル−フェニルアミノ)−N−(2
−モルホリン−4−イル−エチル)−ベンズアミド 4−フルオロ−2−(4−ヨード−2−メチル−フェニルアミノ)−N−(3
−ピペリジン−1−イル−プロピル)−ベンズアミド 3,4−ジフルオロ−2−(4−ヨード−2−メチル−フェニルアミノ)−N
−(3−ピペリジン−1−イル−プロピル)−ベンズアミド 4−フルオロ−2−(4−ヨード−2−メチル−フェニルアミノ)−N−(2
−チオフェン−2−イル−エチル)−ベンズアミド
【0014】 4−フルオロ−2−(4−ヨード−2−メチル−フェニルアミノ)−N−(2
−ピロリジン−1−イル−エチル)−ベンズアミド 2−(4−ブロモ−2−メチル−フェニルアミノ)−3,4−ジフルオロ−N
−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−ベンズアミド 5−ブロモ−3,4−ジフルオロ−2−(4−ヨード−2−メチル−フェニル
アミノ)−N−ピリジン−4−イルメチル−ベンズアミド 3,4−ジフルオロ−2−(4−ヨード−2−メチル−フェニルアミノ)−N
−ピリジン−4−イルメチル−ベンズアミド 2−(4−ブロモ−2−メチル−フェニルアミノ)−N−(3−ジメチルアミ
ノプロピル)−3,4−ジフルオロ−ベンズアミド 4−フルオロ−2−(4−ヨード−2−メチル−フェニルアミノ)−N−ピリ
ジン−4−イルメチルーベンズアミド 4−フルオロ−2−(4−ヨード−2−メチル−フェニルアミノ)−N−(2
−ピリジン−4−イル−エチル)−ベンズアミド 2−(4−ブロモ−2−メチル−フェニルアミノ)−3,4−ジフルオロ−N
−(2−ピリジン−4−イル−エチル)−ベンズアミド 2−(4−ブロモ−2−メチル−フェニルアミノ)−3,4−ジフルオロ−N
−(3−ヒドロキシプロピル)−ベンズアミド 2−(4−ブロモ−2−メチル−フェニルアミノ)−3,4−ジフルオロ−N
−(2−ピロリジン−1−イル−エチル)−ベンズアミド 4−フルオロ−2−(4−ヨード−2−メチル−フェニルアミノ)−N−フェ
ネチル−ベンズアミド
【0015】 2−(4−ブロモ−2−メチル−フェニルアミノ)−3,4−ジフルオロ−N
−(2−チオフェン−2−イル−エチル)−ベンズアミド 2−(4−ブロモ−2−メチル−フェニルアミノ)−3,4−ジフルオロ−N
−ピリジン−4−イルメチル−ベンズアミド 2−(4−ブロモ−2−メチル−フェニルアミノ)−3,4−ジフルオロ−N
−フェネチル−ベンズアミド 2−(4−ブロモ−2−メチル−フェニルアミノ)−3,4−ジフルオロ−N
−(2−ピペリジン−1−イル−エチル)−ベンズアミド 5−クロロ−N−{3−[4−(2−ヒドロキシ−エチル)−ピペラジン−1
−イル]−プロピル}−2−(4−ヨード−2−メチル−フェニルアミノ)−ベ
ンズアミド 5−フルオロ−N−{3−[4−(2−ヒドロキシ−エチル)−ピペラジン−
1−イル]−プロピル}−2−(4−ヨード−2−メチル−フェニルアミノ)−
ベンズアミド 2−(4−ヨード−2−メチル−フェニルアミノ)−5−ニトロ−N−ピリジ
ン−4−イルメチル−ベンズアミド 5−ブロモ−N−{3−[4−(2−ヒドロキシ−エチル)−ピペラジン−1
−イル]−プロピル}−2−(4−ヨード−2−メチル−フェニルアミノ)−ベ
ンズアミド 5−クロロ−N−(2−ジエチルアミノ−エチル)−2−(4−ヨード−2−
メチル−フェニルアミノ)−ベンズアミド
【0016】 5−クロロ−2−(4−ヨード−2−メチル−フェニルアミノ)−N−(2−
ピペリジン−1−イル−エチル)−ベンズアミド (3−ヒドロキシ−ピロリジン−1−イル)−[5−ニトロ−2−(4−ヨー
ド−2−メチル−フェニルアミノ)−フェニル}−メタノン 5−クロロ−2−(4−ヨード−2−メチル−フェニルアミノ)−N−(2−
ピロリジン−1−イル−エチル)−ベンズアミド 5−ブロモ−N−(2−ジエチルアミノ−エチル)−2−(4−ヨード−2−
メチル−フェニルアミノ)−ベンズアミド N−{2−[ビス−(2−ヒドロキシ−エチル)−アミノ]−エチル}−5−
クロロ−2−(4−ヨード−2−メチル−フェニルアミノ)−ベンズアミド N−{2−[ビス−(2−ヒドロキシ−エチル)−アミノ]−エチル}−5−
ブロモ−2−(4−ヨード−2−メチル−フェニルアミノ)−ベンズアミド N−{3−[4−(2−ヒドロキシ−エチル)ピペラジン−1−イル]−プロ
ピル}−2−(4−ヨード−2−メチル−フェニルアミノ)−ベンズアミド 5−フルオロ−2−(4−ヨード−2−メチル−フェニルアミノ)−N−ピリ
ジン−4−イルメチル−ベンズアミド 5−ブロモ−2−(4−ヨード−2−エチル−フェニルアミノ)−N−(2−
ピロリジン−1−イル−エチル)−ベンズアミド 5−ブロモ−2−(4−ヨード−2−メチル−フェニルアミノ)−N−(2−
ピペリジン−1−イル−エチル)−ベンズアミド 5−フルオロ−2−(4−ヨード−2−メチル−フェニルアミノ)−N−(2
−ピロリジン−1−イル−エチル)−ベンズアミド
【0017】 5−クロロ−N−(3−ジメチルアミノ−プロピル)−2−(4−ヨード−2
−メチル−フェニルアミノ)−ベンズアミド N−{2−[ビス−(2−ヒドロキシ−エチル)−アミノ]−エチル}−5−
フルオロ−2−(4−ヨード−2−メチル−フェニルアミノ)−ベンズアミド 5−クロロ−N−(3−ヒドロキシ−プロピル)−2−(4−ヨード−2−メ
チル−フェニルアミノ)−ベンズアミド 5−クロロ−N−(3−ジエチルアミノ−2−ヒドロキシ−プロピル)−2−
(4−ヨード−2−メチル−フェニルアミノ)−ベンズアミド 5−フルオロ−2−(4−ヨード−2−メチル−フェニルアミノ)−N−(2
−ピペリジン−1−イル−エチル)−ベンズアミド 5−ブロモ−N−(3−ヒドロキシ−プロピル)−2−(4−ヨード−2−メ
チル−フェニルアミノ)−ベンズアミド 5−ブロモ−2−(4−ヨード−2−メチル−フェニルアミノ)−N−(3−
ピペリジン−1−イル−プロピル)−ベンズアミド N−{2−[ビス−(2−ヒドロキシ−エチル)−アミノ]−エチル}−2−
(4−ヨード−2−メチル−フェニルアミノ)−5−ニトロ−ベンズアミド 5−クロロ−2−(4−ヨード−2−メチル−フェニルアミノ)−N−(2−
モルホリン−4−イル−エチル)−ベンズアミド 5−クロロ−N−(3−ジエチルアミノ−プロピル)−2−(4−ヨード−2
−メチル−フェニルアミノ)−ベンズアミド 5−クロロ−N−(2−ジイソプロピルアミノ−エチル)−2−(4−ヨード
−2−メチル−フェニルアミノ)−ベンズアミド
【0018】 5−クロロ−2−(4−ヨード−2−メチル−フェニルアミノ)−N−(3−
ピペリジン−1−イル−プロピル)−ベンズアミド 2−(4−ヨード−2−メチル−フェニルアミノ)−5−ニトロ−N−(2−
ピペリジン−1−イル−エチル)−ベンズアミド 5−ブロモ−2−(4−ヨード−2−メチル−フェニルアミノ)−N−(2−
ピペラジン−1−イル−エチル)−ベンズアミド N−(2−ジエチルアミノ−エチル)−5−フルオロ−2−(4−ヨード−2
−メチル−フェニルアミノ)−ベンズアミド 5−ブロモ−N−(3−ジメチルアミノープロピル)−2−(4−ヨード−2
−メチル−フェニルアミノ)−ベンズアミド N−(3−ヒドロキシ−プロピル)−2−(4−ヨード−2−メチル−フェニ
ルアミノ)−5−ニトロ−ベンズアミド 5−フルオロ−N−(3−ヒドロキシ−プロピル)−2−(4−ヨード−2−
メチル−フェニルアミノ)−ベンズアミド N−(3−ジエチルアミノ−プロピル)−5−フルオロ−2−(4−ヨード−
2−メチル−フェニルアミノ)−ベンズアミド N−(3−ジエチルアミノ−プロピル)−2−(4−ヨード−2−メチル−フ
ェニルアミノ)−5−ニトロ−ベンズアミド 5−ブロモ−2−(4−ヨード−2−メチル−フェニルアミノ)−N−(2−
モルホリン−4−イル−エチル)−ベンズアミド 2−(4−ヨード−2−メチル−フェニルアミノ)−5−ニトロ−N−(3−
ピペリジン−1−イル−プロピル)−ベンズアミド
【0019】 [5−フルオロ−2−(4−ヨード−2−メチル−フェニルアミノ)−フェニ
ル]−(2または3−ヒドロキシピロリジン−1−イル)−メタノン 5−ブロモ−N−(2−ジイソプロピルアミノ−エチル)−2−(4−ヨード
−2−メチル−フェニルアミノ)−ベンズアミド 5−フルオロ−2−(4−ヨード−2−メチル−フェニルアミノ)−N−(2
−モルホリン−4−イル−エチル)−ベンズアミド 5−フルオロ−2−(4−ヨード−2−メチル−フェニルアミノ)−N−(3
−ピペリジン−1−イル−プロピル)−ベンズアミド [5−フルオロ−2−(4−ヨード−2−メチル−フェニルアミノ)−フェニ
ル]−[4−(2−ヒドロキシ−エチル)−ピペラジン−1−イル]−メタノン N−(3−ジエチルアミノ−2−ヒドロキシ−プロピル)−5−フルオロ−2
−(4−ヨード−2−メチル−フェニルアミノ)−ベンズアミド N−シクロプロピル−5−フルオロ−2−(4−ヨード−2−メチル−フェニ
ルアミノ)−ベンズアミド 5−クロロ−N−(2−ヒドロキシ−エチル)−2−(4−ヨード−2−メチ
ル−フェニルアミノ)−ベンズアミド 5−フルオロ−N−(2−ヒドロキシ−エチル)−2−(4−ヨード−2−メ
チル−フェニルアミノ)−ベンズアミド N−ベンジルオキシ−5−フルオロ−2−(4−ヨード−2−メチル−フェニ
ルアミノ)−ベンズアミド N−ベンジルオキシ−5−ブロモ−2−(4−ヨード−2−メチル−フェニル
アミノ)−ベンズアミド
【0020】 2−(4−ヨード−2−メチル−フェニルアミノ)−5−ニトロ−N−(4−
スルファモイル−ベンジル)−ベンズアミド 5−ブロモ−N−(2−ヒドロキシ−エチル)−2−(4−ヨード−2−メチ
ル−フェニルアミノ)−ベンズアミド N−(2−ヒドロキシ−エチル)−5−ヨード−2−(4−ヨード−2−メチ
ル−フェニルアミノ)−ベンズアミド N−(2−ヒドロキシ−エチル)−2−(4−ヨード−2−エチル−フェニル
アミノ)−5−ニトロ−ベンズアミド 2−(4−ヨード−2−メチル−フェニルアミノ)−N−メチル−5−ニトロ
−N−フェニル−ベンズアミド 5−クロロ−N−シクロプロピル−2−(4−ヨード−2−メチル−フェニル
アミノ)−ベンズアミド 5−フルオロ−2−(4−ヨード−2−メチル−フェニルアミノ)−N−メチ
ル−N−フェニル−ベンズアミド N−アリル−5−フルオロ−2−(4−ヨード−2−メチル−フェニルアミノ
)−ベンズアミド N−ベンジルオキシ−5−ヨード−2−(4−ヨード−2−メチル−フェニル
アミノ)−ベンズアミド 5−フルオロ−2−(4−ヨード−2−メチル−フェニルアミノ)−N−(4
−スルファモイル−ベンジル)−ベンズアミド N−アリル−5−クロロ−2−(4−ヨード−2−メチル−フェニルアミノ)
−ベンズアミド
【0021】 N−シクロプロピル−2−(4−ヨード−2−メチル−フェニルアミノ)−5
−ニトロ−ベンズアミド 5−ブロモ−N−シクロプロピル−2−(4−ヨード−2−メチル−フェニル
アミノ)−ベンズアミド 5−クロロ−2−(4−ヨード−2−メチル−フェニルアミノ)−N−メチル
−N−フェニル−ベンズアミド 5−ヨード−2−(4−ヨード−2−メチル−フェニルアミノ)−N−(4−
スルファモイル−ベンジル)−ベンズアミド 5−ブロモ−2−(4−ヨード−2−メチル−フェニルアミノ)−N−(4−
スルファモイル−ベンジル)−ベンズアミド N−アリル−2−(4−ヨード−2−メチル−フェニルアミノ)−5−ニトロ
−ベンズアミド 2−(4−ヨード−2−メチル−フェニルアミノ)−5−ニトロ−N−(4−
スルファモイル−ベンジル)−ベンズアミド N−アリル−5−ブロモ−2−(4−ヨード−2−メチル−フェニルアミノ)
−ベンズアミド 5−フルオロ−2−(4−ヨード−2−メチル−フェニルアミノ)−N−(3
−メチル−ベンジル)−ベンズアミド N−シクロプロピル−5−ヨード−2−(4−ヨード−2−メチル−フェニル
アミノ)−ベンズアミド
【0022】 5−ブロモ−2−(4−ヨード−2−メチル−フェニルアミノ)−N−メチル
−N−フェニル−ベンズアミド N−ベンジルオキシ−2−(4−ヨード−2−メチル−フェニルアミノ)−5
−ニトロ−ベンズアミド N−シクロヘキシル−5−ヨード−2−(4−ヨード−2−メチル−フェニル
アミノ)−ベンズアミド N−アリル−5−ヨード−2−(4−ヨード−2−メチル−フェニルアミノ)
−ベンズアミド 5−ヨード−2−(4−ヨード−2−メチル−フェニルアミノ)−N−(3−
メチル−ベンジル)−ベンズアミド 2−(4−ヨード−2−メチル−フェニルアミノ)−N−(3−メチル−ベン
ジル)−5−ニトロ−ベンズアミド 5−ヨード−2−(4−ヨード−2−メチル−フェニルアミノ)−N−メチル
−N−フェニル−ベンズアミド N−シクロヘキシル−5−フルオロ−2−(4−ヨード−2−メチル−フェニ
ルアミノ)−ベンズアミド 5−クロロ−N−シクロヘキシル−2−(4−ヨード−2−メチル−フェニル
アミノ)−ベンズアミド 5−ブロモ−2−(4−ヨード−2−メチル−フェニルアミノ)−N−(3−
メチル−ベンジル)−ベンズアミド 5−ブロモ−N−シクロヘキシル−2−(4−ヨード−2−メチル−フェニル
アミノ)−ベンズアミド
【0023】 5−クロロ−2−(4−ヨード−2−メチル−フェニルアミノ)−N−(3−
メチル−ベンジル)−ベンズアミド N−シクロヘキシル−2−(4−ヨード−2−メチル−フェニルアミノ)−5
−ニトロ−ベンズアミド N−ベンジルオキシ−5−ブロモ−2−(4−ヨード−2−メチル−フェニル
アミノ)−ベンズアミド N−ベンジルオキシ−5−フルオロ−2−(4−ヨード−2−メチル−フェニ
ルアミノ)−ベンズアミド 5−クロロ−N−(2−ヒドロキシ−エチル)−2−(4−ヨード−2−メチ
ル−フェニルアミノ)−ベンズアミド 5−ブロモ−N−(2−ヒドロキシ−エチル)−2−(4−ヨード−2−メチ
ル−フェニルアミノ)−ベンズアミド 2−(4−ヨード−2−メチル−フェニルアミノ)−N−メチル−5−ニトロ
−N−フェニル−ベンズアミド 5−クロロ−2−(4−ヨード−2−メチル−フェニルアミノ)−N−メチル
−N−フェニル−ベンズアミド N−(2−ヒドロキシ−エチル)−5−ヨード−2−(4−ヨード−2−メチ
ル−フェニルアミノ)−ベンズアミド 5−クロロ−N−シクロプロピル−2−(4−ヨード−2−メチル−フェニル
アミノ)−ベンズアミド N−アリル−5−クロロ−2−(4−ヨード−2−メチル−フェニルアミノ)
−ベンズアミド
【0024】 5−フルオロ−2−(4−ヨード−2−メチル−フェニルアミノ)−N−メチ
ル−N−フェニル−ベンズアミド N−(2−ヒドロキシ−エチル)−2−(4−ヨード−2−メチル−フェニル
アミノ)−5−ニトロ−ベンズアミド 5−フルオロ−N−(2−ヒドロキシ−エチル)−2−(4−ヨード−2−メ
チル−フェニルアミノ)−ベンズアミド 5−ブロモ−N−シクロプロピル−2−(4−ヨード−2−メチル−フェニル
アミノ)−ベンズアミド N−シクロプロピル−5−フルオロ−2−(4−ヨード−2−メチル−フェニ
ルアミノ)−ベンズアミド 5−フルオロ−2−(4−ヨード−2−メチル−フェニルアミノ)−N−(4
−スルファモイル−ベンジル)ベンズアミド N−シクロプロピル−2−(4−ヨード−2−メチル−フェニルアミノ)−5
−ニトロ−ベンズアミド N−アリル−5−フルオロ−2−(4−ヨード−2−メチル−フェニルアミノ
)−ベンズアミド N−ベンジルオキシ−5−ヨード−2−(4−ヨード−2−メチル−フェニル
アミノ)−ベンズアミド N−アリル−5−ブロモ−2−(4−ヨード−2−メチル−フェニルアミノ)
−ベンズアミド
【0025】 5−ブロモ−2−(4−ヨード−2−メチル−フェニルアミノ)−N−(4−
スルファモイル−ベンジル)ベンズアミド N−アリル−2−(4−ヨード−2−メチル−フェニルアミノ)−5−ニトロ
−ベンズアミド 4−フルオロ−2−(4−ヨード−2−メチル−フェニルアミノ)−ベンジル
アルコール [5−クロロ−2−(4−ヨード−2−メチル−フェニルアミノ)−フェニル
]−メタノール [2−(4−ヨード−2−メチル−フェニルアミノ)−5−ニトロ−フェニル
]−メタノール [5−ブロモ−2−(4−ヨード−2−メチル−フェニルアミノ)−フェニル
]−メタノール N−アリル−2−(4−ヨード−2−メチル−フェニルアミノ)−5−ニトロ
−ベンズアミド
【0026】 別の好ましい実施態様においては、MEK阻害剤は下記式II:
【化4】 の化合物である。
【0027】 式(II)においてR1aは水素、ヒドロキシ、C1−C8アルキル、C1−C8アルコ
キシ、ハロ、トリフルオロメチルまたはCNである。R2aは水素である。R3a
4aおよびR5aの各々独立して水素、ヒドロキシ、ハロ、トリフルオロメチル、
1−C8アルキル、C1−C8アルコキシ、ニトロ、CNおよび−(OまたはNH) m −(CH2)n−R9aから選択される。R9aは水素、ヒドロキシ、CO2HまたはN
10a11aであり;nは0〜4であり;そしてmは0または1である。R10a
よびR11aの各々は独立して水素またはC1−C8アルキルであるか、またはそれ
らが結合している窒素と一緒になってO、S、NHまたはN−(C1−C8アルキ
ル)から選択される別のヘテロ原子1、2または3個を場合により含む3〜10
員の環を形成する。R6aは水素、C1−C8アルキル、(CO)−(C1−C8)アルキ
ル、アリール、アラルキルまたはC3−C10シクロアルキルである。R7aは水素
、C1−C8アルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、C3−C10
シクロアルキルまたは場合によりO、SまたはNR9aから選択されるヘテロ原子
を含むシクロアルキル)である。式(II)において、上記したアルキル、アルケニ
ル、アリール、ヘテロアリール、複素環およびアルキニル基の何れも、未置換で
あるか、ハロ、ヒドロキシ、C1−C6アルコキシ、アミノ、ニトロ、C1−C4
ルキルアミノ、ジ(C1−C4)アルキルアミノ、C3−C6シクロアルキル、フェ
ニル、フェノキシ、C3−C5ヘテロアリールまたは複素環基、または、C3−C5 ヘテロアリールオキシまたは複素環基−オキシで置換されていることができるか
;または、R6aとR7aはそれらが結合しているNと一緒になってO、SまたはN
10a11aから選択される別のヘテロ原子1、2または3個を場合により含む5
〜10員の環を形成する。本発明はまた、記載した化合物各々の製薬上許容しう
る塩、エステル、アミドまたはプロドラッグも包含する。
【0028】 式(II)の好ましい実施態様は、(a)R1aがH、メチル、フルオロまたはクロ
ロであり;(b)R2aがHであり;R3a、R4aおよびR5aが各々H、Cl、ニト
ロまたはFであり;(c)R6aがHであり;(d)R7aがメチル、エチル、2−
プロペニル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、シクロプロピルメチル、
シクロブチル、メチル、シクロプロピルメチルまたはシクロプロピルエチルであ
り;(e)4′位はBrではなくIであり、(f)R4aが4位、CO−N−R6a −OR7aに対してパラ位および架橋窒素に対してメタ位にあるFであり;(f)
3aまたはR5aがfであり;(g)R3a、R4aおよびR5aの少なくとも1つがF
であり;(h)R1aはメチルまたはクロロであり;或いは、(I)上記の組み合
わせである構造のものである。
【0029】 更に好ましい実施態様においては、MEK阻害剤は下記の式(II)化合物表から
選択される化合物である。式(II) 化合物表 4−フルオロ−N−ヒドロキシ−2−(4−ヨード−2−メチル−フェニルア
ミノ)−ベンズアミド 4−フルオロ−2−(4−ヨード−2−メチル−フェニルアミノ)−N−(メ
トキシ)−ベンズアミド 4−フルオロ−2−(4−ヨード−2−メチル−フェニルアミノ)−N−(プ
ロパ−2−イニルオキシ)−ベンズアミド 4−フルオロ−2−(4−ヨード−2−メチル−フェニルアミノ)−N−(2
−フェノキシエトキシ)−ベンズアミド 4−フルオロ−2−(4−ヨード−2−メチル−フェニルアミノ)−N−(2
−チエニルメトキシ)−ベンズアミド 4−フルオロ−2−(4−ヨード−2−メチル−フェニルアミノ)−N−(プ
ロパ−2−エニルオキシ)−ベンズアミド 4−フルオロ−2−(4−ヨード−2−メチル−フェニルアミノ)−N−(シ
クロプロピルメトキシ)−ベンズアミド 4−フルオロ−2−(4−ヨード−2−メチル−フェニルアミノ)−N−(シ
クロペントキシ)−ベンズアミド 3,4−ジフルオロ−2−(4−ヨード−2−メチル−フェニルアミノ)−N
−(3−フリルメトキシ)−ベンズアミド 3,4−ジフルオロ−2−(4−ヨード−2−メチル−フェニルアミノ)−N
−エトキシ−ベンズアミド
【0030】 3,4−ジフルオロ−2−(4−ヨード−2−メチル−フェニルアミノ)−N
−(ブタ−2−エニルオキシ)−ベンズアミド 3,4−ジフルオロ−2−(4−ヨード−2−メチル−フェニルアミノ)−N
−(シクロプロピル−メトキシ)−ベンズアミド 3,4−ジフルオロ−2−(4−ヨード−2−メチル−フェニルアミノ)−N
−(1−メチルプロパ−2−イニルオキシ)−ベンズアミド 3,4−ジフルオロ−2−(4−ヨード−2−メチル−フェニルアミノ)−N
−(3−フェニルプロパ−2−イニルオキシ)−ベンズアミド 3,4−ジフルオロ−2−(4−ヨード−2−メチル−フェニルアミノ)−N
−(3−メチル−5−フェニルペンタ−2−エン−4−イニルオキシ)−ベンズ
アミド 3,4−ジフルオロ−2−(4−ヨード−2−メチル−フェニルアミノ)−N
−(プロパ−2−イニルオキシ)−ベンズアミド 3,4−ジフルオロ−2−(4−ヨード−2−メチル−フェニルアミノ)−N
−(プロポキシ)−ベンズアミド 3,4−ジフルオロ−2−(4−ヨード−2−メチル−フェニルアミノ)−N
−(シクロブチルオキシ)−ベンズアミド 3,4−ジフルオロ−2−(4−ヨード−2−メチル−フェニルアミノ)−N
−(2−チエニルメトキシ)−ベンズアミド 3,4−ジフルオロ−2−(4−ヨード−2−メチル−フェニルアミノ)−N
−(2−メチル−プロパ−2−エニルオキシ)−ベンズアミド 3,4−ジフルオロ−2−(4−ヨード−2−メチル−フェニルアミノ)−N
−(2−フェノキシエトキシ)−ベンズアミド
【0031】 3,4−ジフルオロ−2−(4−ヨード−2−メチル−フェニルアミノ)−N
−(ブタ−2−エニルオキシ)−ベンズアミド 3,4−ジフルオロ−2−(4−ヨード−2−メチル−フェニルアミノ)−N
−(ブタ−2−イニルオキシ)−ベンズアミド 3,4−ジフルオロ−2−(4−ヨード−2−メチル−フェニルアミノ)−N
−(シクロペンチルオキシ)−ベンズアミド 3,4−ジフルオロ−2−(4−ヨード−2−メチル−フェニルアミノ)−N
−(3−(2−フルオロフェニル)−プロパ−2−イニルオキシ)−ベンズアミ
ド 5−ブロモ−3,4−ジフルオロ−N−ヒドロキシ−2−(4−ヨード−2−
メチル−フェニルアミノ)−ベンズアミド 5−ブロモ−3,4−ジフルオロ−2−(4−ヨード−2−メチル−フェニル
アミノ)−N−(n−プロポキシ)−ベンズアミド 5−ブロモ−3,4−ジフルオロ−N−(フラン−3−イルメトキシ)−2−
(4−ヨード−2−メチル−フェニルアミノ)−ベンズアミド 5−ブロモ−N−(ブタ−2−エニルオキシ)−3,4−ジフルオロ−2−(
4−ヨード−2−メチル−フェニルアミノ)−ベンズアミド 5−ブロモ−N−ブトキシ−3,4−ジフルオロ−2−(4−ヨード−2−メ
チル−フェニルアミノ)−ベンズアミド 5−ブロモ−3,4−ジフルオロ−2−(4−ヨード−2−メチル−フェニル
アミノ)−N−(3−メチル−ブタ−2−エニルオキシ)−ベンズアミド
【0032】 5−ブロモ−3,4−ジフルオロ−2−(4−ヨード−2−メチル−フェニル
アミノ)−N−(3−メチル−ペンタ−2−エン−4−イニルオキシ)−ベンズ
アミド 5−ブロモ−3,4−ジフルオロ−2−(4−ヨード−2−メチル−ベンジル
)−N−[5−(3−メトキシ−フェニル)−3−メチル−ペンタ−2−エン−
4−イニルオキシ]−ベンズアミド 5−ブロモ−3,4−ジフルオロ−2−(4−ヨード−2−メチル−フェニル
アミノ)−N−(プロパ−2−イニルオキシ)−ベンズアミド 5−ブロモ−3,4−ジフルオロ−2−(4−ヨード−2−メチル−フェニル
アミノ)−N−[3−(3−メトキシ−フェニル)−プロパ−2−イニルオキシ
]−ベンズアミド 5−ブロモ−3,4−ジフルオロ−2−(4−ヨード−2−メチル−フェニル
アミノ)−N−(チオフェン−2−イルメトキシ)−ベンズアミド 5−ブロモ−3,4−ジフルオロ−2−(4−ヨード−2−メチル−フェニル
アミノ)−N−(ピリジン−3−イルメトキシ)−ベンズアミド 5−ブロモ−3,4−ジフルオロ−2−(4−ヨード−2−メチル−フェニル
アミノ)−N−(3−(2−フルオロフェニル)−プロパ−2−イニルオキシ)
−ベンズアミド 5−ブロモ−3,4−ジフルオロ−2−(4−ヨード−2−メチル−フェニル
アミノ)−N−(エトキシ)−ベンズアミド 5−ブロモ−3,4−ジフルオロ−2−(4−ヨード−2−メチル−フェニル
アミノ)−N−(シクロプロピルメトキシ)−ベンズアミド
【0033】 5−ブロモ−3,4−ジフルオロ−2−(4−ヨード−2−メチル−フェニル
アミノ)−N−(イソプロポキシ)−ベンズアミド 5−ブロモ−3,4−ジフルオロ−2−(4−ヨード−2−メチル−フェニル
アミノ)−N−ブタ−3−イニルオキシ)−ベンズアミド 5−クロロ−N−ヒドロキシ−2−(4−ヨード−2−メチル−フェニルアミ
ノ)−ベンズアミド 5−クロロ−2−(4−ヨード−2−メチル−フェニルアミノ)−N−(テト
ラヒドロ−ピラン−2−イルオキシ)−ベンズアミド 5−クロロ−2−(4−ヨード−2−メチル−フェニルアミノ)−N−メトキ
シ−ベンズアミド 4−ブロモ−2−(4−ヨード−2−メチル−フェニルアミノ)−N−フェニ
ルメトキシ−ベンズアミド 4−フルオロ−2−(4−ヨード−2−メチル−フェニルアミノ)−N−フェ
ニルメトキシ−ベンズアミド 5−フルオロ−N−ヒドロキシ−2−(4−ヨード−2−メチル−フェニルア
ミノ)−ベンズアミド 5−ヨード−2−(4−ヨード−2−メチル−フェニルアミノ)−N−フェニ
ルメトキシ−ベンズアミド 5−フルオロ−2−(4−ヨード−2−メチル−フェニルアミノ)−N−(テ
トラヒドロピラン−2−イルオキシ)−ベンズアミド
【0034】 3,4−ジフルオロ−2−(4−ブロモ−2−メチル−フェニルアミノ)−N
−(3−フェニルプロパ−2−イルオキシ)−ベンズアミド 3,4−ジフルオロ−2−(4−ブロモ−2−メチル−フェニルアミノ)−N
−(3−フリルメトキシ)−ベンズアミド 3,4−ジフルオロ−2−(4−ブロモ−2−メチル−フェニルアミノ)−N
−(2−チエニルメトキシ)−ベンズアミド 3,4−ジフルオロ−2−(4−ブロモ−2−メチル−フェニルアミノ)−N
−(ブタ−3−イニルオキシ)−ベンズアミド 3,4−ジフルオロ−2−(4−ブロモ−2−メチル−フェニルアミノ)−N
−(2−メチル−プロパ−2−エニルオキシ)−ベンズアミド 3,4−ジフルオロ−2−(4−ブロモ−2−メチル−フェニルアミノ)−N
−(ブタ−2−エニルオキシ)−ベンズアミド 3,4−ジフルオロ−2−(4−ブロモ−2−メチル−フェニルアミノ)−N
−(メトキシ)−ベンズアミド 3,4−ジフルオロ−2−(4−ブロモ−2−メチル−フェニルアミノ)−N
−(エトキシ)−ベンズアミド 3,4−ジフルオロ−2−(4−ブロモ−2−メチル−フェニルアミノ)−N
−(シクロブトキシ)−ベンズアミド 3,4−ジフルオロ−2−(4−ブロモ−2−メチル−フェニルアミノ)−N
−(イソプロポキシ)−ベンズアミド 3,4−ジフルオロ−2−(4−ブロモ−2−メチル−フェニルアミノ)−N
−(2−フェノキシエトキシ)−ベンズアミド
【0035】 3,4−ジフルオロ−2−(4−ブロモ−2−メチル−フェニルアミノ)−N
−(シクロプロピル−メトキシ)−ベンズアミド 3,4−ジフルオロ−2−(4−ブロモ−2−メチル−フェニルアミノ)−N
−(n−プロポキシ)−ベンズアミド 3,4−ジフルオロ−2−(4−ブロモ−2−メチル−フェニルアミノ)−N
−(1−メチル−プロパ−2−イニルオキシ)−ベンズアミド 3,4−ジフルオロ−2−(4−ブロモ−2−メチル−フェニルアミノ)−N
−(3−(3−フルオロフェニル)−プロパ−2−イニルオキシ)−ベンズアミ
ド 3,4−ジフルオロ−2−(4−ブロモ−2−メチル−フェニルアミノ)−N
−(4,4−ジメチルペンタ−2−イニルオキシ)−ベンズアミド 3,4−ジフルオロ−2−(4−ブロモ−2−メチル−フェニルアミノ)−N
−(シクロペントキシ)−ベンズアミド 3,4,5−トリフルオロ−N−ヒドロキシ−2−(4−ヨード−2−メチル−
フェニルアミノ)−ベンズアミド 5−クロロ−3,4−ジフルオロ−N−ヒドロキシ−2−(4−ヨード−2−
メチル−フェニルアミノ)−ベンズアミド 5−ブロモ−3,4−ジフルオロ−2−(2−フルオロ−4−ヨード−フェニ
ルアミノ)−N−ヒドロキシ−ベンズアミド N−ヒドロキシ−2−(4−ヨード−2−メチル−フェニルアミノ)−4−ニ
トロ−ベンズアミド
【0036】 3,4,5−トリフルオロ−2−(2−フルオロ−4−ヨード−フェニルアミノ
)−N−ヒドロキシ−ベンズアミド 5−クロロ−3,4−ジフルオロ−2−(2−フルオロ−4−ヨード−フェニ
ルアミノ)−N−ヒドロキシ−ベンズアミド 5−ブロモ−2−(2−クロロ−4−ヨード−フェニルアミノ)−3,4−ジ
フルオロ−N−ヒドロキシ−ベンズアミド 2−(2−フルオロ−4−ヨード−フェニルアミノ)−N−ヒドロキシ−4−
ニトロ−ベンズアミド 2−(2−クロロ−4−ヨード−フェニルアミノ)−3,4,5−トリフルオロ
−N−ヒドロキシ−ベンズアミド 5−クロロ−2−(2−クロロ−4−ヨード−フェニルアミノ)−3,4−ジ
フルオロ−N−ヒドロキシ−ベンズアミド 5−ブロモ−2−(2−ブロモ−4−ヨード−フェニルアミノ)−3,4−ジ
フルオロ−N−ヒドロキシ−ベンズアミド 2−(2−クロロ−4−ヨード−フェニルアミノ)−N−ヒドロキシ−4−メ
チル−ベンズアミド 2−(2−ブロモ−4−ヨード−フェニルアミノ)−3,4,5−トリフルオロ
−N−ヒドロキシ−ベンズアミド 2−(2−ブロモ−4−ヨード−フェニルアミノ)−5−クロロ−3,4−ジ
フルオロ−N−ヒドロキシ−ベンズアミド 2−(2−ブロモ−4−ヨード−フェニルアミノ)−N−ヒドロキシ−4−ニ
トロ−ベンズアミド
【0037】 4−フルオロ−2−(2−フルオロ−4−ヨード−フェニルアミノ)−N−ヒ
ドロキシ−ベンズアミド 3,4−ジフルオロ−2−(2−フルオロ−4−ヨード−フェニルアミノ)−
N−ヒドロキシ−ベンズアミド 2−(2−クロロ−4−ヨード−フェニルアミノ)−4−フルオロ−N−ヒド
ロキシ−ベンズアミド 2−(2−クロロ−4−ヨード−フェニルアミノ)−3,4−ジフルオロ−N
−ヒドロキシ−ベンズアミド 2−(2−ブロモ−4−ヨード−フェニルアミノ)−4−フルオロ−N−ヒド
ロキシ−ベンズアミド 2−(2−ブロモ−4−ヨード−フェニルアミノ)−3,4−ジフルオロ−N
−ヒドロキシ−ベンズアミド N−シクロプロピルメトキシ−3,4,5−トリフルオロ−2−(4−ヨード−
2−メチル−フェニルアミノ)−ベンズアミド 5−クロロ−N−シクロプロピルメトキシ−3,4−ジフルオロ−2−(4−
ヨード−2−メチル−フェニルアミノ)−ベンズアミド 5−ブロモ−N−シクロプロピルメトキシ−3,4−ジフルオロ−2−(2−
フルオロ−4−ヨード−フェニルアミノ)−ベンズアミド N−シクロプロピルメトキシ−2−(4−ヨード−2−メチル−フェニルアミ
ノ)−4−ニトロ−ベンズアミド N−シクロプロピルメトキシ−3,4,5−トリフルオロ−2−(2−フルオロ
−4−ヨード−フェニルアミノ)−ベンズアミド
【0038】 5−クロロ−N−シクロプロピルメトキシ−3,4−ジフルオロ−2−(2−
フルオロ−4−ヨード−フェニルアミノ)−ベンズアミド 5−ブロモ−2−(2−クロロ−4−ヨード−フェニルアミノ)−N−シクロ
プロピルメトキシ−3,4−ジフルオロ−ベンズアミド N−シクロプロピルメトキシ−2−(2−フルオロ−4−ヨード−フェニルア
ミノ)−4−ニトロ−ベンズアミド 2−(2−クロロ−4−ヨード−フェニルアミノ)−N−シクロプロピルメト
キシ−3,4,5−トリフルオロ−ベンズアミド 5−クロロ−2−(2−クロロ−4−ヨード−フェニルアミノ)−N−シクロ
プロピルメトキシ−3,4−ジフルオロ−ベンズアミド 5−ブロモ−2−(2−ブロモ−4−ヨード−フェニルアミノ)−N−エトキ
シ−3,4−ジフルオロ−ベンズアミド 2−(2−クロロ−4−ヨード−フェニルアミノ)−N−エトキシ−4−ニト
ロ−ベンズアミド
【0039】 2−(2−ブロモ−4−ヨード−フェニルアミノ)−N−シクロプロピルメト
キシ−3,4,5−トリフルオロ−ベンズアミド 2−(2−ブロモ−4−ヨード−フェニルアミノ)−5−クロロ−N−シクロ
プロピルメトキシ−3,4−ジフルオロ−ベンズアミド 2−(2−ブロモ−4−ヨード−フェニルアミノ)−N−シクロプロピルメト
キシ−4−ニトロ−ベンズアミド N−シクロプロピルメトキシ−4−フルオロ−2−(2−フルオロ−4−ヨー
ド−フェニルアミノ)−ベンズアミド N−シクロプロピルメトキシ−3,4−ジフルオロ−2−(2−フルオロ−4
−ヨード−フェニルアミノ)−ベンズアミド 2−(2−クロロ−4−ヨード−フェニルアミノ)−N−シクロプロピルメト
キシ−4−フルオロ−ベンズアミド 2−(2−クロロ−4−ヨード−フェニルアミノ)−N−シクロプロピルメト
キシ−3,4−ジフルオロ−ベンズアミド 2−(2−ブロモ−4−ヨード−フェニルアミノ)−N−シクロプロピルメト
キシ−4−フルオロ−ベンズアミド 2−(2−ブロモ−4−ヨード−フェニルアミノ)−N−シクロプロピルメト
キシ−3,4−ジフルオロ−ベンズアミド
【0040】 本発明の最も好ましい実施態様においては、下記: 2−(2−クロロ−4−ヨードフェニルアミノ)−N−シクロプロピルメトキ
シ−3,4−ジフルオロベンズアミド(PD 184352);2−(2−メチル
−4−ヨードフェニルアミノ)−N−ヒドロキシ−4−フルオロベンズアミド(
PD 170611);2−(2−メチル−4−ヨードフェニルアミノ)−N−
ヒドロキシ−3,4−ジフルオロ−5−ブロモベンズアミド(PD 171984
);2−(2−メチル−4−ヨードフェニルアミノ)−N−シクロプロピルメト
キシ−3,4−ジフルオロ−5−ブロモベンズアミド(PD 177168);2
−(2−メチル−4−ヨードフェニルアミノ)−N−シクロブチルメトキシ−3
,4−ジフルオロ−5−ブロモベンズアミド(PD 180841);2−(2−
クロロ−4−ヨードフェニルアミノ)−N−シクロプロピルメトキシ−3,4−
ジフルオロ−5−ブロモベンズアミド(PD 184161);2−(2−クロ
ロ−4−ヨードフェニルアミノ)−N−ヒドロキシ−3,4−ジフルオロ−5−
ブロモベンズアミド(PD 184386);2−(2−クロロ−4−ヨードフ
ェニルアミノ)−N−シクロプロピルメトキシ−3,4−ジフルオロベンズアミ
ド(PD 185625);2−(2−クロロ−4−ヨードフェニルアミノ)−
N−ヒドロキシ−4−フルオロベンズアミド(PD 185848);2−(2
−メチル−4−ヨードフェニルアミノ)−N−ヒドロキシ−3,4−ジフルオロ
ベンズアミド(PD 188563);2−(2−メチル−4−ヨードフェニル
アミノ)−N−シクロプロピルメトキシ−3,4,5−トリフルオロベンズアミド
(PD 198306);および、2−(2−クロロ−4−ヨードフェニルアミ
ノ)−N−シクロプロピルメトキシ−4−フルオロベンズアミド(PD 203
311);およびこれらの安息香酸誘導体、 より選択される化合物を関節リューマチまたは骨関節炎を防止または治療するた
めに有効な量で患者(即ち哺乳類)に投与する。例えば、PD 198306の
安息香酸誘導体は2−(2−メチル−4−ヨードフェニルアミノ)−3,4,5−
トリフルオロ安息香酸である。
【0041】 別の好ましい化合物には、2−(2−クロロ−4−ヨードフェニルアミノ)−
5−クロロ−N−シクロプロピルメトキシ−3,4−ジフルオロベンズアミド(
PD 297189);2−(4−ヨードフェニルアミノ)−N−シクロプロピ
ルメトキシ−5−クロロ−3,4−ジフルオロベンズアミド(PD 297190
);2−(4−ヨードフェニルアミノ)−5−クロロ−3,4−ジフルオロ安息
香酸(PD 296771);2−(2−クロロ−4−ヨードフェニルアミノ)
−5−クロロ−3,4−ジフルオロ安息香酸(PD 296770);5−クロロ
−3,4−ジフルオロ−2−(4−ヨード−2−メチルフェニルアミノ)−安息
香酸(PD 296767);および、5−クロロ−N−シクロプロピルメトキ
シ−3,4−ジフルオロ−2−(4−ヨード−2−メチルフェニルアミノ)−ベ
ンズアミド(PD 298127)が包含される。
【0042】 本発明は更に合成方法および合成中間体を提供する。 本発明の別の特徴および利点は記載する詳細な説明、実施例および請求項より
明らかである。 本発明の別の好ましい実施態様においては、有糸分裂抑制剤を以下:2−(2
−クロロ−4−ヨードフェニルアミノ)−N−シクロプロピルメトキシ−3,4
−ジフルオロベンズアミド(PD 184352);2−(2−メチル−4−ヨ
ードフェニルアミノ)−N−ヒドロキシ−4−フルオロベンズアミド(PD 1
70611);2−(2−メチル−4−ヨードフェニルアミノ)−N−ヒドロキ
シ−3,4−ジフルオロ−5−ブロモベンズアミド(PD 171984)、より
好ましい化合物;2−(2−メチル−4−ヨードフェニルアミノ)−N−シクロ
プロピルメトキシ−3,4−ジフルオロ−5−ブロモベンズアミド(PD 177
168);2−(2−メチル−4−ヨードフェニルアミノ)−N−シクロブチル
メトキシ−3,4−ジフルオロ−5−ブロモベンズアミド(PD 180841)
;2−(2−クロロ−4−ヨードフェニルアミノ)−N−シクロプロピルメトキ
シ−3,4−ジフルオロ−5−ブロモベンズアミド(PD 184161);2−
(2−クロロ−4−ヨードフェニルアミノ)−N−ヒドロキシ−3,4−ジフル
オロ−5−ブロモベンズアミド(PD 184386);2−(2−クロロ−4
−ヨードフェニルアミノ)−N−シクロブチルメトキシ−3,4−ジフルオロベ
ンズアミド(PD 185625);2−(2−クロロ−4−ヨードフェニルア
ミノ)−N−ヒドロキシ−4−フルオロベンズアミド(PD 185848);
2−(2−メチル−4−ヨードフェニルアミノ)−N−ヒドロキシ−3,4−ジ
フルオロベンズアミド(PD 188563);2−(2−メチル−4−ヨード
フェニルアミノ)−N−シクロプロピルメトキシ−3,4,5−トリフルオロベン
ズアミド(PD 198306);および、2−(2−クロロ−4−ヨードフェ
ニルアミノ)−N−シクロプロピルメトキシ−4−フルオロベンズアミド(PD
203311);およびこれらの安息香酸誘導体、から選択される選択的ME
K阻害剤と組み合わせて癌患者および治療を要する患者に投与する。例えば、P
D 198306の安息香酸誘導体は2−(2−メチル−4−ヨードフェニルア
ミノ)−3,4,5−トリフルオロ安息香酸である。
【0043】
【発明の詳述】
本発明はMEK阻害剤の抗喘息有効量を喘息に罹患し治療の必要な患者、また
は、喘息発作を起こす危険性のある患者に投与することを包含する、患者におけ
る喘息を防止または治療するための方法を提供する。本発明は全ての形態の喘息
を防止し、疾患に伴う症状を緩解するための方法を提供する。本発明は好ましく
は式Iまたは式IIのフェニルアミンMEK阻害剤を投与することにより実施する
。このようなMEKフェニルアミン化合物は特異的MEK1およびMEK2阻害
剤であり、このことはこれらが他の酵素をそれほど阻害することなく上記酵素を
阻害することを意味する。
【0044】 敗血症ショックを治療するために使用できる本発明の化合物はMEK阻害剤で
ある。MEK阻害剤は米国特許5,525,625号の第6コラム35行より記載
の「酵素試験」と題された試験法において試験した場合にMEK阻害を示す化合
物である。米国特許5,525,625号の完全な開示内容は参照によって本明細
書に組み込まれる。MEK阻害剤の例は2−(2−アミノ−3−メトキシフェニ
ル)−4−オキソ−4H−[1]ベンゾピランである。特に、ある化合物が米国特
許5,525,625号の第6コラム36行〜第7コラム4行に記載の「MAPキ
ナーゼ経路の阻害剤のカスケード試験」と題された試験法において活性を示すか
、そして/または、上記特許の第7カラム4行〜27行に記載の「in vitro MEK
試験」と題された試験法において活性を示す場合、その化合物はMEK阻害剤と
される。
【0045】 A.用語 本明細書で使用される用語の一部を、下記の通り、そして、明細書を通じた使
用法に基づき、定義する。
【0046】 「患者」という用語はヒトを含む全ての哺乳類を指すものとする。患者の例は
、ヒト、ウシ、イヌ、ネコ、ヤギ、ヒツジ、ウマおよびブタを包含する。本発明
に従って治療される哺乳類は喘息を発症しており、疾患に伴う症状を有するか、
または、疾患を発症する危険性のある、例えば親族に喘息罹患歴のある患者であ
る。医療の専門家は喘息に罹患している個々の患者、特に小児、並びに、発症し
易い者を容易に発見できる。
【0047】 本明細書においては、「アリール」という用語は炭素原子5〜12個を有する
環式、2環式または3環式の芳香族環を指す。典型的なアリール基の例にはフェ
ニル、ナフチルおよびフルオレニルが包含される。アリールはフルオロ、クロロ
、ブロモ、ヨーロ、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ニトロ、アミノ、アル
キルアミノまたはジアルキルアミノから選択される基1、2または3個で置換さ
れていてよい。典型的な置換されたアリール基は3−フルオロフェニル、3,5
−ジメトキシフェニル、4−ニトロナフチル、2−メチル−4−クロロ−7−ア
ミノフルオレニル等を包含する。
【0048】 「アリールオキシ」という用語は酸素原子を介して結合したアリール基、例え
ばフェノキシ、3−ブロモフェノキシ、ナフチルオキシおよび4−メチル−1−
フルオレニルオキシを指す。
【0049】 「ヘテロアリール」とは、炭素原子4〜11個およびO、SまたはNから選択
されるヘテロ原子1、2または3個を有する、環式、2環式または3環式の芳香
族環を指す。例としては、フリル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾ
リル、トリアゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、キサンテニル、ピロニル、イ
ンドリル、ピリミジル、ナフチリジル、ピリジル、ベンズインニダゾリルおよび
トリアジニルが挙げられる。ヘテロアリール基は未置換であるか、フルオロ、ク
ロロ、ブロモ、ヨード、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ニトロ、アミノ、
アルキルアミノまたはジアルキルアミノから選択される基1、2または3個で置
換されていることができる。置換されたヘテロアリール基の例には、クロロピラ
ニル、メチルチエニル、フルオロピリジル、アミノ−1,4−ベンズイソキサジ
ニル、ニトロイソキノリニルおよびヒドロキシインドリルが包含される。
【0050】 ヘテロアリール基は酸素を介して結合することによりヘテロアリールオキシ基
、例えばチエニルオキシ、イソチアゾリルオキシ、ベンゾフラニルオキシ、ピリ
ジルオキシおよび4−メチルイソキノリニルオキシを形成することができる。
【0051】 「アルキル」という用語は直鎖および分枝鎖の脂肪族基を指す。典型的なアル
キル基にはメチル、エチル、イソプロピル、t−ブチル、2,3−ジメチルヘキ
シルおよび1,1−ジメチルペンチルが包含される。アルキル基は未置換である
か、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミ
ノ、シクロアルキル、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリールまたはヘテロ
アリールオキシにより置換されていることができ、これらの用語も本明細書で定
義されるとおりである。典型的な置換されたアルキル基には、クロロメチル、3
−ヒドロキシプロピル、2−ジメチルアミノブチルおよび2−(ヒドロキシメチ
ルアミノ)エチルが包含される。アリールおよびアリールオキシ置換アルキル基
の例には、フェニルメチル、2−フェニルエチル、3−クロロフェニルメチル、
1,1−ジメチル−3−(2−ニトロフェノキシ)ブチルおよび3,4,5−トリ
フルオロナフチルメチルが包含される。ヘテロアリールまたはヘテロアリールオ
キシにより置換されたアルキル基の例には、チエニルメチル、2−フリルエチル
、6−フリルオキシオクチル、4−メチルキノリルオキシメチルおよび6−イソ
チアゾリルへキシルが包含される。シクロアルキル置換アルキル基にはシクロプ
ロピルメチル、2−シクロヘキシルエチル、ピペリジル−2−メチル、2−(ピ
ペリジン−1−イル)−エチル、3−(モルホリン−4−イル)プロピルが包含
される。
【0052】 「アルケニル」とは2重結合1つまたはそれ以上有する直鎖または分枝鎖の炭
素鎖を指す。例としては、ブタ−2−エニル、2−メチル−プロパ−2−エニル
、1,1−ジメチル−ヘキサ−4−エニル、3−エチル−4−メチル−ペンタ−
2−エニルおよび3−イソプロピル−ペンタ−4−エニルが挙げられる。アルケ
ニルキはハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキル
アミノ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリールまたはヘテロイルオキシで
置換されることができ、例えば2−ブロモエテニル、3−ヒドロキシー2−ブテ
ニル、1−アミノエテニル、3−フェニルプロパ−2−エニル、6−チエニル−
ヘキサ−2−エニル、2−フリルオキシ−ブタ−2−エニルおよび4−ナフチル
オキシ−ヘキサ−2−エニルであることができる。
【0053】 「アルキニル」とは3重結合少なくとも1つを有する直鎖または分枝鎖の炭素
鎖を指す。典型的なアルキニル基にはプロパ−2−イニル、2−メチル−ヘキサ
−5−イニル、3,4−ジメチル−ヘキサ−5−イニルおよび2−エチル−ブタ
−3−イニルが包含される。アルキニルキは、アルキルおよびアルケニル基の場
合と同様に、例えばアリール、アリールオキシ、ヘテロアリールまたはヘテロア
リールオキシで置換されていることができ、例えば4−(2−フルオロフェニル
)−ブタ−3−イニル、3−メチル−5−チエニルペンタ−4−イニル、3−フ
ェノキシ−ヘキサ−4−イニルおよび2−フリルオキシ−3−メチル−ヘキサ−
4−イニルであることができる。
【0054】 アルケニルおよびアルキニル基はそれぞれ2重結合および3重結合を1つ以上
有することができ、或いは2重結合および3重結合の組み合わせを有することが
できる。例えば、2重結合および3重結合の両方を有する典型的な基にはヘキサ
−2−エン−4−イニル、3−メチル−5−フェニルペンタ−2−エン−4−イ
ニルおよび3−チエニルオキシ−ヘキサ−3−エン−5−イニルが包含される。
【0055】 「シクロアルキル」という用語は非芳香族環または縮合環を指す。例としては
、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロオクチル、ビシクロ
ヘプチル、アダマンチルおよびシクロヘキシルが挙げられる。環は場合によりO
、SまたはNから選択されるヘテロ原子1、2または3個を含むことができる。
このような基にはテトラヒドロフリル、テトラヒドロピロリル、オクタヒドロベ
ンゾフラニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、オ
クタヒドロインドリルおよびオクタヒドロベンゾチオフラニルが包含される。シ
クロアルキル基はアルキルおよびアルケニル基の場合と同様の置換基、例えばハ
ロ、ヒドロキシ、アリールおよびヘテロアリールで置換されていることができる
。例としては3−ヒドロキシシクロヘキシル、2−アミノシクロプロピル、2−
フェニルピロリジニルおよび3−チエニルモルホリン−1−イルが挙げられる。
【0056】 選択的MEK1またはMEK2阻害剤は、MKK3、PKC、Cdk2A、ホ
スホリラーゼキナーゼ、EGF、およびPDGF受容体キナーゼおよびC−sr
cのような他の酵素を実質的に阻害することなくMEK1またはMEK2酵素を
それぞれ阻害する化合物である。一般的に、選択的MEK1またはMEK2阻害
剤は上記した他の酵素に対するそのIC50の少なくとも50分の1のMEK1ま
たはMEK2に対するIC50を有する。好ましくは、選択的阻害剤は上記した他
の酵素の1つ以上に対するそのIC50の少なくとも1/100、より好ましくは
1/500、さらに好ましくは1/1000、1/5000以下のIC50を有す
る。
【0057】 B.投与および製剤 本発明のMEK阻害剤は製薬上許容しうる組成物の一部として患者に投与する
ことができる。組成物はヒトまたは動物に対し、経口、直腸内、非経腸(静脈内
、筋肉内または皮下)、くも膜内、膣内、腹腔内、嚢胞内、局所(粉末、軟膏ま
たはドロップ剤)または舌下に、または点鼻スプレー剤として投与することがで
きる。
【0058】 非経腸注射に適する組成物は、生理学的に許容される滅菌された水性または非
水性の溶液、分散液、懸濁液または乳液、および、希釈調製することにより滅菌
された注射用の溶液または分散液として用いる滅菌粉末を包含する。適当な水性
または非水性の担体、希釈剤、溶媒または媒体の例には、水、エタノール、ポリ
オール類(プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセロール等)
、これらの適当な混合物、植物性油(例えばオリーブ油)および注射可能な有機
エステル、例えばオレイン酸エチルが包含される。適切な流動性はレシチンのよ
うなコーティングを用いることにより、分散液の場合は所望の粒径を維持するこ
とにより、そして界面活性剤を使用することによるなどして維持することができ
る。
【0059】 これらの組成物はまた保存料、水和剤、乳化剤および分散剤のような補助剤を
含有してもよい。微生物の活動の防止は種々の抗菌剤および抗カビ剤、例えばパ
ラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸等により確実に行うことが
できる。浸透圧調節剤、例えば糖類、塩化ナトリウム等を含有させることが望ま
しい場合もある、注射用の剤型を長時間に渡って吸収させるためには、吸収を遅
延させる物質、例えばモノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンを使用する
【0060】 経口投与用の固体剤型にはカプセル、錠剤、丸薬、粉末および顆粒が包含され
る。このような固体剤型においては、活性化合物を、クエン酸ナトリウムまたは
リン酸2カルシウムのような不活性で慣用的な賦形剤(または担体)少なくとも
一種、または、(a)充填剤、例えば澱粉、乳糖、ショ糖、グルコース、マンニ
トールおよびケイ酸、(b)結合剤、例えばカルボキシメチルセルロース、アル
ギネート、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、ショ糖およびアカシアガム、(c
)湿潤剤、例えばグリセロール、(d)錠剤崩壊剤、例えば寒天、炭酸カルシウ
ム、バレイショまたはタピオカの澱粉、アルギン酸、特定の複合ケイ酸塩類およ
び炭酸ナトリウム、(e)溶解遅延剤、例えばパラフィン、(f)吸収促進剤、
例えば第4アンモニウム化合物、(g)水和剤、例えばセチルアルコールおよび
モノステアリン酸グリセロール、(h)吸着剤、例えばカオリンおよびベントナ
イト、および、(i)潤滑剤、例えばタルク、ステアリン酸カルシウム、ステア
リン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、
またはこれらの混合物と混合する。カプセル、錠剤および丸薬の場合は、剤型に
は緩衝物質も包含される。
【0061】 同様の種類の固体組成物はまた、乳糖やミルクシュガーのような賦形剤並びに
高分子量ポリエチレングリコール等を用いてソフトまたはハードの充填ゼラチン
カプセルとして使用してもよい。
【0062】 錠剤、ドラジェ剤、カプセル、丸薬および顆粒のような固体剤型はコーティン
グおよびシェル材、例えば腸溶性コーティングおよび当該分野でよく知られた他
の物質を用いて調製することができる。これらは不透明化剤を含有して良く、遅
延された態様で腸管内の特定の部分で活性化合物を放出する組成物であることも
できる。使用することのできる包埋組成物の例は重合体物質およびワックスであ
る。活性化合物はまた、適切には上記した賦形剤1種以上と共にマイクロカプセ
ル化された形態とすることもできる。
【0063】 経口投与用の液体剤型には製薬上許容しうる乳液、溶液、懸濁液、シロップお
よびエリキシルが包含される。活性化合物に加えて、液体剤型は当該分野で一般
的に使用されている不活性の希釈剤、例えば水または他の溶媒、可溶化剤および
乳化剤、例えばエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸
エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、1,
3−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油脂、特に綿実油、ピーナッ
ツ油、トウモロコシ胚芽油、オリーブ油、ひまし油およびゴマ油、グリセロール
、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタ
ン脂肪酸エステルまたはこれらの物質の混合物等を含有してよい。
【0064】 上記した不活性希釈剤の他に、組成物はまた補助剤、例えば水和剤、乳化剤お
よび懸濁剤、甘味料、フレーバー剤および芳香剤を含有することができる。 懸濁液は活性化合物のほかに懸濁剤、例えばエトキシル化イソステアリルアル
コール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、微結晶セ
ルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天およびトラガカントガ
ムまたはこれらの物質の混合物等を含有してよい。
【0065】 直腸内投与のための組成物は好ましくは本発明の化合物と、常温では固体であ
るが体温では液体となるため直腸内または膣内で融解して活性化合物を放出する
適当な非刺激性の賦形剤または担体、例えばカカオバター、ポリエチレングリコ
ールまたは座剤用ワックスとを混合することにより調製できる座剤である。
【0066】 本発明の化合物の局所投与用の剤型は軟膏、粉末、スプレー剤および吸入剤を
包含する。活性成分を滅菌条件下生理学的に許容される担体および何れかの保存
料、緩衝剤、または、高圧ガスと適宜混合する。眼科用製剤、眼用の軟膏、粉末
および溶液も本発明の範囲に包含される。
【0067】 本発明の化合物は一日当たり約0.1〜約1000mgの範囲の用量範囲で患者
に投与することができる。体重約70kgの健常者の場合、一日当たり約0.01
〜約100mg/kg体重の範囲の用量が好ましい。しかしながら典型的な用量は変
動することができる。例えば、用量は患者における必要性、治療すべき症状の重
症度、および使用する化合物の薬理学的活性を含む多くの要因に応じたものであ
る。特定の患者のための旨適用量の決定は当業者の知るとおりである。
【0068】 本発明の方法の化合物は製薬上許容しうる塩、エステル、アミドまたはプロド
ラッグとして投与することができる。「製薬上許容しうる塩、エステル、アミド
およびプロドラッグ」という用語は、本明細書においては、調和の取れた医療上
の判断の範囲内で、予定外の毒性、刺激性、アレルギー反応等を伴うことなく患
者の組織との接触に適し、合理的な利益/危険性の比率を有し、そして、意図す
る用途のために効果的であるような本発明の化合物のカルボキシレート塩、アミ
ノ酸付加塩、エステル、アミドおよびプロドラッグ、並びに、本発明の化合物の
両性イオン形態があり得る場合にはこれも含めて意味するものとする。
【0069】 「塩」という用語は本発明の化合物の相対的に非毒性の無機および有機の酸付
加塩を指すものとする。塩は化合物の最終的な単離および精製の段階で容器内で
調製するか、または、別途、遊離の塩基の形態の精製された化合物を適当な有機
または無機の酸と反応させ、形成した塩を単離することにより調製することがで
きる。代表的な塩には、臭化水素酸塩、塩酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、硝酸塩、酢
酸塩、シュウ酸塩、吉草酸塩、オレイン酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩
、ラウリン酸塩、ホウ酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、リン酸塩、トルエンスルホン
酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、ナフチ
ル酸塩、メタンスルホン酸塩、グルコヘプトン酸塩、ラクチオビオン酸塩および
ラウリルスルホン酸塩等が包含される。これらはアルカリおよびアルカリ土類金
属、例えばナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム等に由
来するカチオン、並びに非毒性のアンモニウム、第4アンモニウムおよびアミン
のカチオン、例えばアンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルア
ンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルア
ミン、エチルアミン等を含有してよい(例えばS.M. Berge等,“Pharmaceutical
Salts",J. Pharm. Sci., 1977;66:1-19参照、参照によって本明細書に組み
込まれる)。
【0070】 本発明の化合物の製薬上許容しうる非毒性のエステルの例には、アルキル基が
直鎖または分枝鎖であるC1−C6アルキルエステルが包含される。許容されるエ
ステルには更に、C5−C7シクロアルキルエステル並びにアリールアルキルエス
テル、例えばベンジルが包含される。C1−C4アルキルエステルが好ましい。本
発明の化合物のエステルは従来の方法に従って調製してよい。
【0071】 本発明の化合物の製薬上許容しうる非毒性のアミドの例はアンモニア、アルキ
ル基が直鎖または分枝鎖である第1 C1−C6アルキルアミンおよび第2 C1
6ジアルキルアミンから誘導されたアミドを包含する。第2アミンの場合は、
アミンは窒素原子1個を含む5または6員の複素環の形態であってもよい。アン
モニア、C1−C3アルキル第1アミンおよびC1−C2ジアルキル第2アミンから
誘導されたアミドが好ましい。本発明の化合物のアミドは従来の方法に従って調
製してよい。
【0072】 「プロドラッグ」という用語は例えば血中の加水分解により急速にin vivoで
変換されて上記式の親化合物を生じる化合物を指す。詳細な記述はT. Higuchiお
よびV. Stellaの“Pro-drugs as Novel Delivery System", A.C.S Symposium Se
ries Vol. 14 および、Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B
. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987に
記載されており、これらは双方とも参照によって本明細書に組み込まれる。
【0073】 更にまた、本発明の方法の化合物は未溶媒和並びに水、エタノール等の製薬上
許容しうる溶媒との溶媒和の形態で存在することもできる。一般的に、溶媒和さ
れた形態は本発明の目的のためには未溶媒和の形態と同等と見なす。
【0074】 本発明の方法の化合物の一部はキラル中心の存在により種々の立体異性体とし
て存在することができる。化合物の全ての立体異性体並びにその混合物はラセミ
混合物を含めて本発明の部分を構成するものとする。
【0075】 C.合成 以下に示す例は本発明の特定の実施態様を説明するものであり、請求項を含む
明細書の範囲を限定する意図は無い。本発明の開示の優先日以降は関連する合成
およびMEK阻害剤のデータは参照によってWO 99/01421およびWO
99/01426においても開示した。
【0076】 式(I)の2−(4−ブロモおよび4−ヨードフェニルアミノ)−安息香酸誘導
体は有機化学分野でよく知られている合成法を用いて市販の出発物質から調製す
ることができる。典型的な合成は2位に脱離基を有する安息香酸に4−ブロモま
たは4−ヨードアニリンを反応させて2−(フェニルアミノ)−安息香酸を得る
ことにより行う。この方法をスキーム1に示す。
【0077】
【化5】 式中Lは脱離基、例えばフルオロのようなハロである。
【0078】 アニリンおよび安息香酸誘導体の反応は一般的には安息香酸を等モル量または
過剰量のアニリンと、非反応性の有機溶媒、例えばテトラヒドロフランまたはト
ルエン中、塩基、例えばリチウムジイソプロピルアミド、n−ブチルリチウム、
水素化ナトリウム、トリエチルアミンおよびHunig塩基の存在下に混合すること
により行なう。反応は一般的には約−78℃〜約100℃の温度で行ない、通常
は約2時間〜約4日間で終了する。生成物は例えば減圧下蒸留するなどして溶媒
を除去することにより単離でき、そして所望によりクロマトグラフィー、結晶化
または蒸留のような定法に従って更に精製する。
【0079】 2−(フェニルアミノ)−安息香酸(例えばR7が水素である式(I)は有機ま
たは無機の塩基、例えばピリジン、トリエチルアミン、炭酸カルシウムまたは水
酸化ナトリウムと反応させることにより製薬上許容しうる塩を生成することがで
きる。遊離の酸はまた式HOR7(式中R7は水素ではないもの、例えばメチルで
ある)のアルコールと反応させることにより相当するエステルとすることができ
る。安息香酸とアルコールとの反応は、カップリング剤の存在下に行なうことが
できる。典型的なカップリング剤には2−エトキシ−1−エトキシカルボニル−
1,2−ジヒドロキノリン(EEDQ)、1,3−ジシクロヘキシルカルボジイミ
ド(DCC)、ブロモ−トリス(ピロリジノ)−ホスホニウムヘキサフルオロホ
スフェート(PyBrOP)および(ベンゾトリアゾリルオキシ)トリピロリジ
ノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(PyBOP)が包含される。フェ
ニルアミノ安息香酸およびアルコール誘導体は通常はほぼ等モル量で非反応性の
有機溶媒、例えばジクロロメタン、テトラヒドロフラン、クロロホルムまたはキ
シレン中で混合し、そして、等モル量のカップリング剤を添加する。所望により
酸捕獲剤として作用させるためにトリエチルアミンまたはジイソプロピルエチル
アミンのような塩基を添加することができる。一般的にカップリング反応は約1
0分〜2時間後に終了し、生成物は、例えば減圧下の蒸留により反応溶媒を除去
し、そして、生成物をクロマトグラフィー、またはアセトン、ジエチルエーテル
またはエタノールのような溶媒からの結晶化のような定法により精製することに
より、容易に単離される。
【0080】 本発明のベンズアミド即ちZがCONR67である式(I)の化合物は式HNR 67のアミンに上記した安息香酸を反応させることにより容易に調製される。反
応はほぼ等モル量の安息香酸およびアミンを非反応性の有機溶媒中、カップリン
グ剤の存在下に反応させることにより行なう。典型的な溶媒はクロロホルム、ジ
クロロメタン、テトラヒドロフラン、ベンゼン、トルエンおよびキシレンである
。典型的なカップリング剤にはDCC、EEDQ、PyBrOPおよびPyBO
Pが包含される。反応は約0℃〜約60℃の温度で行う場合は一般的には約10
分〜約2時間で終了する。生成物のアミドは例えば蒸発により反応溶媒を除去す
ることにより容易に単離され、その後の精製はクロマトグラフィー、結晶化また
は蒸留のような定法により行なうことができる。ヒドラジド(z=CONHNR 1011)は同様にして安息香酸を式H2HNR1011のヒドラジンとカップリン
グさせることにより調製する。
【0081】 本発明のベンジルアルコール、即ちZがCH2OR6でありR6が水素である式(
I)の化合物は、以下に示すスキーム2に従って相当する安息香酸の還元により
容易に調製される。
【0082】
【化6】 一般的に使用される典型的な還元剤にはテトラヒドロフラン中のボランが包含
される。還元は通常はテトラヒドロフランのような非反応性の有機溶媒中で行な
い、約0℃〜約40℃の温度で実施する場合は一般的には約2時間〜約24時間
で終了する。
【0083】 以下に詳述する実施例は本発明により得られる特定の化合物を説明するもので
ある。 実施例1 4−フルオロ−2−(4−ヨード−2−メチルフェニルアミノ)安息香酸 −78℃のテトラヒドロフラン5ml中の2−アミノ−5−ヨードトルエン3.
16g(0.0133モル)よりなる攪拌溶液に、テトラヒドロフラン/ヘプタ
ン/エチルベンゼン(Aldrich)溶液中2.0Mのリチウムジイソプロピルアミド
10ml(0.020モル)を添加した。得られた緑色の懸濁液を15分間激しく
攪拌し、その後テトラヒドロフラン10ml中の2,4−ジフルオロ安息香酸1.0
0g(0.00632モル)の溶液を添加した。反応温度をゆっくり室温に戻し
、この温度で2日間攪拌した。反応混合物を濃縮した。水性HCl(10%)を
濃縮物に添加し、溶液をジクロロメタンで抽出した。有機相を乾燥(MgSO4
)し、次にスチームバス上で煮沸して容量を減少させ、室温に冷却した。オフホ
ワイトの繊維状物質を真空濾過により回収し、ヘキサンで洗浄し、真空乾熱(7
6℃;約10mmHg)し、所望の物質1.10g(47%)を得た。
【0084】 mp 224-229.5℃; 1H NMR (400 MHz; DMSO): δ 9.72(s, 1H), 7.97(dd, 1H, J=7.0, 8.7 Hz), 7
.70(d, 1H, J=1.5 Hz), 7.57(dd, 1H, J=8.4, 1.9 Hz), 7.17(d, 1H, J=8.2 Hz)
, 6.61-6.53(m, 2H), 2.18(s, 3H); 13C NMR (100 MHz; DMSO): δ 169.87, 167.60, 165.12, 150.17, 150.05, 13
9.83, 138.49, 136.07, 135.31, 135.20, 135.07, 125.60, 109.32, 105.09, 10
4.87, 99.72, 99.46, 89.43, 17.52; 19F NMR (376 MHz; DMSO): δ -104.00〜-104.07(m); IR(KBr) 1670 (C=O 伸縮)cm-1; MS(CI) M+1=372 元素分析値:C14H11FINO2として 計算値: C, 45.31; H, 2.99; N, 3.77 測定値: C, 45.21; H, 2.77; N, 3.64
【0085】 実施例2〜30 実施例1の一般的方法に従って、以下の安息香酸および式(I)の塩を調製した
【0086】
【表1】
【0087】
【表2】
【0088】 実施例31 5−クロロ−N−(2−ヒドロキシエチル)−2−(4−ヨード−2−メチル−
フェニルアミノ)−ベンズアミド 1:1(v/v)テトラヒドロフラン−ジクロロメタン溶液5ml中の5−クロ
ロ−2−(4−ヨード−2−メチル−フェニルアミノ)−安息香酸0.1020
g(0.2632ミリモル)、エタノールアミン0.1mL(1.7ミリモル)、お
よびジイソプロピルエチルアミン0.05mL(0.29ミリモル)よりなる攪拌溶
液に固体PyBOP粉末0.15g(0.29ミリモル)を直接添加した。反応混
合物を室温で一夜攪拌した。溶媒を真空下に除去した。粗製の残存物をエーテル
(50mL)と10%塩酸水溶液(50mL)との間に分配した。有機相を10%水
酸化ナトリウム水溶液(50mL)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、真空下に濃
縮し、得られた黄茶色油状物をヘキサンエーテルから結晶化させ、緑黄色粉末0
.0831g(73%)を得た。融点120〜121℃。 1H NMR (400 MHz; CDCl3): δ 9.11(s, 1H), 7.56(d, 1H, J=1.4 Hz), 7.46-7
.41(m, 2H), 7.20(dd, 1H, J=8.9, 2.4 Hz), 7.00(t, 2H, J=9.6 Hz), 6.55(ブ
ロード t, 1H), 3.86(t, 2H, J=5.0 Hz), 3.61(dd, 2H, J=10.1, 5.5 Hz), 2.23
(s, 3H), 1.56(ブロード s, 1H); IR(KBr) 3297 (O-H 伸縮), 1627 (C=O 伸縮)cm-1; MS(CI) M+1=431 元素分析値:C16H16ClIN2O2として 計算値: C, 44.62; H, 3.74; N, 6.50 測定値: C, 44.63; H, 3.67; N, 6.30
【0089】 実施例32〜48 実施例31の一般的方法に従って、相当する安息香酸と相当するアミンを反応
させることにより以下のベンズアミドを調製した。
【0090】
【表3】
【0091】
【表4】
【0092】 実施例49 4−フルオロ−2−(4−ヨード−2−メチル−フェニルアミノ)−ベンジルア
ルコール 4−フルオロ−2−(4−ヨード−2−メチル−フェニルアミノ)−安息香酸
(0.50g、1.35ミリモル)をテトラヒドロフラン溶液中の冷1.0Mボラ
ン−テトラヒドロフラン複合体6mL(6ミリモル)に溶解した。反応混合物を窒
素雰囲気下室温で一夜攪拌した。反応混合物をメタノール80mLでクエンチング
した。真空下に濃縮して得られた透明な褐色の油状物をMPLCにより精製した
。ジクロロメタンで溶離し、白色固体0.4285g(89%)を得た。融点9
9〜100.5℃。 1H NMR (400 MHz; DMSO): δ 7.57(d, 1H, J=1.7 Hz), 7.45(dd, 1H, J=8.4,
1.9 Hz), 7.39(s, 1H), 7.29(t, 1H, J=7.5 Hz), 6.89(d, 1H, J=8.4 Hz), 6.67
-6.60(m, 1H), 5.47(t, 1H, J=5.5 Hz), 4.49(d, 2H, 5.1 Hz), 2.14(s, 3H); IR(KBr) 3372 (O-H 伸縮) cm-1; MS(CI) M+1=358 元素分析値:C14H13FINOとして 計算値: C, 47.08; H, 3.67; N, 3.92 測定値: C, 47.17; H, 3.75; N, 3.72
【0093】 実施例50〜52 実施例49の一般的方法に従って、以下のベンジルアルコールを調製した。
【0094】
【表5】
【0095】 式Iの数種の本発明の化合物を組み合わせ合成法により調製した。一般的方法
は以下に記載する。 金属ブロック中の0.8mL容のオートサンプラーバイアルにDMF中の酸0.5
M溶液40μLと試薬アミン40μL(DMF中のHunig塩基2M溶液と1Mア
ミン)とを添加した。PyBrop 0.5M溶液を新たに調製し、50μLをオ
ートサンプラーバイアルに添加した。反応混合物を24時間放置した。
【0096】 反応混合物を2ドラムバイアルに移し、酢酸エチル2mLで希釈した。有機層を
蒸留水3mLで洗浄し、水層を酢酸エチル2mLで再び洗浄した。合わせた有機層を
開放蒸発フード内に放置して蒸発乾固させた。 残存物を水中50%アセトニトリル2mlにとり、semi-prepの逆相カラム(1
0mm×25cm、5μM球状シリカ、C−18から誘導した孔径115A、試料は
8.5分間に渡り100%アセトニトリルまでの直線勾配で4.7mL/分で溶離し
た。100%アセトニトリルによる溶離は8分継続した)。214nMでモニタリ
ングすることにより画分を収集した。残存物をクロロホルムに溶解し、予め計量
したバイアルに移し、蒸発し、再度計量し、収量を測定した。
【0097】 実施例53〜206 式Iの以下の化合物を組み合わせ合成法により調製した。
【0098】
【表6】
【0099】
【表7】
【0100】
【表8】
【0101】
【表9】
【0102】
【表10】
【0103】
【表11】
【0104】
【表12】
【0105】
【表13】
【0106】
【表14】
【0107】
【表15】
【0108】
【表16】
【0109】
【表17】
【0110】 実施例207 [4−クロロ−2−(1H−テトラゾル−5−イル)−(4−ヨード−2−メチル
−フェニル)−アミンの調製 工程a:5−クロロ−2−フルオロ−ベンズアルデヒドの調製 THF(180mL)中の1−クロロ−4−フルオロベンゼン(13.06g、
0.1モル)溶液に、−78℃でLDA(THF中の2M溶液、50mL、0.1モ
ル)を滴加した。−78℃で1.5時間攪拌後、DMF(8mL)を反応混合物に
添加し、一夜放置して室温まで加温する。反応混合物を水とEt2Oとの間に分
配した。Et2O層を乾燥し(MgSO4)、溶媒を真空下に除去し、粗製のアル
デヒド14.95g(94%)収量を得た。 1H NMR(CDCl3): δ, 10.3(s, -C(=O)H)。
【0111】 工程b:5−クロロ−2−フルオロ−ベンズアルデヒドオキシムの調製 EtOH(100mL)中の5−クロロ−2−フルオロ−ベンズアルデヒド(1
0g、0.0631モル)、塩酸ヒドロキシルアミン(6.57g、0.0946
モル)、およびピリジン(8.3mL、0.1010モル)溶液を75℃(オイルバ
ス温度)で1時間加温し、溶媒を真空下に除去し、油状物を得た。油状物を水と
CH2Cl2の間に分配した。CH2Cl2層を乾燥し(MgSO4)、溶媒を真空
下に除去し固体の粗製アルドキシムを得た。この固体をシリカ上の中圧液体クロ
マトグラフィーにより精製した。CH2Cl2で溶離し白色固体としてアルドキシ
ム4.87g(28%)を得た。融点95〜97℃。 元素分析値:C7H5NOFClとして 計算値: C, 48.44; H, 2.90; N, 8.07 測定値: C, 48.55; H, 2.69, N, 7.90
【0112】 工程c:5−クロロ−2−フルオロ−ベンゾニトリルの調製 無水酢酸(150mL)中の5−クロロ−2−フルオロ−ベンズアルデヒドオキ
シム(3.15g、0.0182モル)溶液を16時間還流した。反応混合物を室
温まで冷却し、NaHCO3飽和水溶液(200mL)に注ぎ込んだ。混合物をE
2Oで抽出した。Et2O層を乾燥し(K2CO3)、溶媒を除去し油状の固体と
して生成物を得た。生成物を更に精製することなく次の工程で使用した。
【0113】 工程d:5−(5−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−1H−テトラゾルの調
製 5−クロロ−2−フルオロ−ベンゾニトリル(2.84g、0.01823モル
)、ブタノール(15mL)、アジ化ナトリウム(1.543g、0.0237モル
)、酢酸(1.36mL、0.0237モル)の混合物を24時間還流した。反応混
合物を室温まで冷却し、さらにアジ化ナトリウム1.543gを添加し、反応混
合物をさらに24時間還流した。室温まで冷却後、順次Et2O(100mL)お
よび10%NaOH水溶液(200mL)を添加した。混合物を激しく攪拌した。
水層を分離し、アイスメタノールバス(−15℃)で冷却し、濃HClで酸性化
しpH1に調節した。灰色固体が沈殿した。固体を真空下50℃で乾燥し、5−(
5−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−1H−テトラゾル 1.76g(49%
)を得た。融点110℃で一部融解、124℃で完全に融解。 1H (400 Mz, CDCl3): δ 8.19-8.08(m, 1H), 7.77-7.71(m, 1H), 7.61-7.52(m
, 1H); 13C(100 Mz, CDCl3): δ 159.00, 156.49, 140.88, 133.02, 132.93, 130.73, 129.23, 129.21, 129.08, 126.05, 118.96, 118.73, 114.50; MS(CI) M+1=199(100), M=198(6)。
【0114】 工程e:[4−クロロ−2−(1H−テトラゾル−5−イル)−(4−ヨード−
2−メチル−フェニル)−アミンの調製 −78℃でTHF(25mL)中の2−メチル−4−ヨードアニリン(3.52
g、0.0151モル)溶液にLDA(THF中の2モル溶液、11.33mL、0
.02267モル)を滴加した。0.5時間攪拌後、THF(15mL)中の1−(
テトラゾル−5−イル)−2−フルオロ−5−クロロベンゼン(1.5g、0.0
0756モル)を滴加した。反応混合物を室温まで加温しながら16時間攪拌し
た。反応生成物を濃NH4Cl水溶液でクエンチングし、CH2Cl2で抽出した
。有機層を乾燥し(MgSO4)、溶媒を除去し、油状物として粗生成物を得た
。CH2Cl2−>CH2Cl2:MeOH(9.7:0.3)を用いて油状物を処理
することにより所望の生成物1.5g(48%)を得た。
【0115】 mp 205-208℃; 1H(400 Mz, DMSO): δ 9.13(s, 1H), 8.00-7.99(s, 1H), 7.69(s, 1H), 7.55-
7.52(m, 1H), 7.43-7.40(m, 1H), 7.12-7.05(m, 1H), 2.24(s, 3H); 13C(100 Mz, CDCl3): δ 141.87, 139.28, 138.88, 135.47, 133.71, 131.65,
128.15, 123.69, 121.94, 116.68, 87.79, 17.22; MS(CI) M+2=413(44), M+1=412(85), M=411(100); 元素分析値:C14H11N5ClI・0.5H2Oとして 計算値: C, 39.97; H, 2.87; N, 16.65 測定値: C, 38.87; H, 2.77; N, 16.47 実施例207の一般的方法に従って、以下のテトラゾル置換フェニルアミンを
調製した。
【0116】 実施例208 (4−ヨード−2−メチル−フェニル)−[2−(1H−テトラゾル−5−イル
)−フェニル]アミン、融点231℃(分解) 実施例209 [4−ニトロ−2−(1H−テトラゾル−5−イル)−(4−ヨード−2−メチ
ル−フェニル)−アミン、融点205〜208℃ 式IIの4−ブロモおよび4−ヨードフェニルアミノベンズヒドロキサム酸誘導
体は有機化学の当該技術者のよく知る合成方法を用いて市販の出発物質から調製
することができる。典型的な合成は4−ブロモまたは4−ヨードアニリンを2位
に脱離基を有する安息香酸と反応させてフェニルアミノ安息香酸とし、次に安息
香酸フェニルアミノ誘導体をヒドロキシルアミン誘導体と反応させることにより
行なう(スキーム3)が、ここで、式中Lは脱離基、例えばフルオロ、クロロ、
ブロモまたはヨードのようなハロであるか、ジエチルホスフェート、トリメチル
シリルオキシ、p−ニトロフェノキシまたはフェニルスルホンオキシのような活
性化ヒドロキシ基である。
【0117】 アニリンおよび安息香酸誘導体の反応は一般的には安息香酸を等モル量または
過剰量のアニリンと非反応性の有機溶媒、例えばテトラヒドロフランまたはトル
エン中、塩基例えばリチウムジイソプロピルアミド、n−ブチルリチウム、水素
化ナトリウムおよびナトリウムアミドの存在下に混合することにより行なう。反
応は一般的には約−78℃〜約25℃の温度で行い、そして通常は約2時間〜約
4時間内に終了する。生成物は例えば減圧下に蒸発させることによるなどして溶
媒を除去することにより単離でき、そして更に所望によりクロマトグラフィー、
結晶化または蒸留のような標準的方法により精製することができる。
【0118】
【化7】
【0119】 フェニルアミノ安息香酸を次にヒドロキシルアミン誘導体HNR6aOR7aとペ
プチドカップリング試薬の存在下に反応させる。使用することのできるヒドロキ
シルアミン誘導体にはメトキシルアミン、N−エチル−イソプロポキシアミンお
よびテトラヒドロオキサジンが包含される。典型的なカップリング剤には2−エ
トキシ−1−エトキシカルボニル−1,2−ジヒドロキノリン(EEDQ)、1,
3−ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)、ブロモ−トリス(ピロリジノ
)−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(PyBrOP)および(ベンゾ
トリアゾリルオキシ)トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
(PyBOP)が包含される。フェニルアミノ安息香酸およびヒドロキシアミノ
誘導体は通常はほぼ等モル量で非反応性の有機溶媒、例えばジクロロメタン、テ
トラヒドロフラン、クロロホルムまたはキシレン中で混合し、そして、等モル量
のカップリング剤を添加する。所望により酸捕獲剤として作用させるためにトリ
エチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンのような塩基を添加することが
できる。一般的にカップリング反応は約10分〜2時間後に終了し、生成物は、
例えば減圧下の蒸留により反応溶媒を除去し、そして、生成物をクロマトグラフ
ィー、またはアセトン、ジエチルエーテルまたはエタノールのような溶媒からの
結晶化のような定法により精製することにより、容易に単離される。本発明の化
合物を調製するための代替法ではまず安息香酸をヒドロキサム酸誘導体に変換し
、次にヒドロキサム酸誘導体をアニリンと反応させる。この合成過程をスキーム
4に示すが、ここで、式中Lは脱離基である。スキーム4の工程双方に関する一
般的な反応条件はスキーム3に関して上記したものと同様である。
【0120】
【化8】
【0121】 本発明の化合物を調製するための更に別の方法は、スキーム5に記載する通り
フェニルアミノベンズヒドロキサム酸をエステル形成基と反応させることを包含
するが、ここで、式中Lは脱離基、例えばハロであり、塩基はトリエチルアミン
またはジイソプロピルアミンである。
【0122】
【化9】 式(II)の化合物の合成は更に以下に詳述する実施例により説明する。
【0123】 実施例1a 4−フルオロ−N−ヒドロキシ−2−(4−ヨード−2−メチル−フェニルアミ
ノ)−ベンズアミド (a)4−フルオロ−2−(4−ヨード−2−メチル−フェニルアミノ)−安息
香酸の調製 −78℃のテトラヒドロフラン5mL中に2−アミノ−5−ヨードトルエン3.
16g(0.0133モル)を含有する攪拌溶液にテトラヒドロフラン/ヘプタ
ン/エチルベンゼン(Aldrich)溶液中2.0Mのリチウムジイソプロピルアミド
10mL(0.020モル)を添加した。得られた緑色の懸濁液を15分間激しく
攪拌し、その後テトラヒドロフラン10mL中の2,4−ジフルオロ安息香酸1.0
0g(0.00632モル)の溶液を添加した。反応温度をゆっくり室温に戻し
、この温度で混合物を2日間攪拌した。反応混合物を減圧下に溶媒を蒸発して濃
縮した。水性HCl(10%)を濃縮物に添加し、溶液をジクロロメタンで抽出
した。有機相を乾燥(MgSO4)し、次にスチームバス上で低容量(10mL)
まで濃縮し、室温に冷却した。生成したオフホワイトの繊維状物質を真空濾過に
より回収し、ヘキサンで洗浄し、真空乾熱(76℃;約10mmHg)し、所望の物
質1.10g(47%)を得た。融点224〜229.5℃ 1H(400 Mz, DMSO): δ 9.72(s, 1H), 7.97(dd, 1H, J=7.0, 8.7 Hz), 7.70(d,
1H, J=1.5Hz), 7.57(dd, 1H, J=8.4, 1.9 Hz), 7.17(d, 1H, J=8.2 Hz), 6.61-
6.53(m, 2H), 2.18(s, 3H); 13C NMR (100 MHz, DMSO): δ 169.87, 166.36(d, JC-F=249.4 Hz), 150.11(d
, JC-F=11.4 Hz), 139.83, 138.49, 136.07, 135.26(d, JC-F=11.5 Hz), 135.07
, 125.60, 109.32, 104.98(d, JC-F=21.1 Hz), 99.54(d, JC-F=26.0 Hz), 89.43
, 17.52; 19F NMR (376 MHz, DMSO): δ -104.00〜-104.07(m); IR(KBr) 1670 (C=O 伸縮) cm-1; MS(CI) M+1=372 元素分析値:C14H11FINO2として 計算値: C, 45.31; H, 2.99; N, 3.77 測定値: C, 45.21; H, 2.77; N, 3.64
【0124】 (b)4−フルオロ−N−ヒドロキシ−2−(4−ヨード−2−メチル−フェニ
ルアミノ)−ベンズアミドの調製 等容量のテトラヒドロフラン−ジクロロメタン溶液31mL中の4−フルオロ−
2−(4−ヨード−2−メチル−フェニルアミノ)−安息香酸(0.6495g
、0.001750モル)、O−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−
ヒドロキシルアミン(0.2590g、0.002211モル)、およびジイソプ
ロピルエチルアミン(0.40mL、0.0023モル)よりなる攪拌溶液に固体P
yBOP([ベンゾトリアゾリルオキシ]トリピロリジノホスホニウムヘキサフ
ルオロリン酸、Advanced ChemTech)1.18g(0.00227モル)を直接添
加した。反応混合物を30分間攪拌し、その後真空下に濃縮した。褐色油状物を
10%塩酸水溶液で処理した。懸濁液をエーテルで抽出した。有機抽出物を10
%水酸化ナトリウム水溶液で洗浄し、さらに別の10%水酸化ナトリウム水溶液
で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、真空下に濃縮し、明褐色の泡状物1.0gを得
た。この中間生成物をエタノール性塩化水素25mLに溶解し、溶液を15分間室
温に放置した。反応混合物を真空下に濃縮し、得られた褐色油状物をフラッシュ
シリカクロマトグラフィーにより精製した。勾配(100%ジクロロメタンから
ジクロロメタン中の0.6%メタノールまで)で溶離し、明褐色の粘稠な油状物
0.2284gを得た。ペンタン−ヘキサンで掻き取り、高真空下に乾燥し、オ
フホワイトの泡状物0.1541g(23%)を得た。融点61〜75℃。 1H(400 MHz, DMSO): δ 11.34(s, 1H), 9.68(s, 1H), 9.18(s, 1H), 7.65(d,
1H, J=1.5 Hz), 7.58(dd, 1H, J=8.7, 6.8 Hz), 7.52(dd, 1H, J=8.4, 1.9 Hz),
7.15(d, 1H, J=8.4 Hz), 6.74(dd, 1H, J=11.8, 2.4 Hz), 6.62(ddd, 1H, J=8.
4, 8.4, 2.7 Hz), 2.18(s, 3H); 13C NMR (100 MHz, DMSO): δ 165.91, 164.36(d, JC-F=247.1 Hz), 146.78,
139.18, 138.77, 135.43, 132.64, 130.60(d, JC-F=11.5 Hz), 122.23, 112.52,
104.72(d, J=22.1 Hz), 100.45(d, JC-F=25.2 Hz), 86.77, 17.03; 19F NMR (376 MHz, DMSO): δ -107.20〜-107.27(m); IR(KBr) 3307 (ブロード, O-H 伸縮), 1636 (C=O 伸縮) cm-1; MS(CI) M+1=387 元素分析値:C14H12FIN2O2として 計算値: C, 43.54; H, 3.13; N, 7.25 測定値: C, 43.62; H, 3.24; N, 6.98
【0125】 実施例2a 5−ブロモ−3,4−ジフルオロ−N−ヒドロキシ−2−(4−ヨード−2−メ
チル−フェニルアミノ)−ベンズアミド (a)5−ブロモ−2,3,4−トリフルオロ安息香酸の調製 −78℃まで冷却した無水テトラヒドロフラン95mL中の1−ブロモ−2,3,
4−トリフルオロベンゼン(Aldrich、99%;5.30g、0.0249モル)
よりなる攪拌溶液にヘプタン/テトラヒドロフラン/エチルベンゼン溶液(Aldr
ich)中の2.0Mリチウムジイソプロピルアミド12.5mLをゆっくり添加した
。混合物を1時間攪拌し、カヌーラにより−78℃まで冷却した攪拌飽和エーテ
ル性二酸化炭素溶液700mL中に移した。冷却バスを除去し、反応混合物を周囲
温度で18時間攪拌した。希(10%)塩酸水溶液(約500mL)を反応混合物
に注ぎ込み、続いて混合物をロータリーエバポレータで濃縮し、粗製の固体を得
た。固体の生成物をジエチルエーテル(150mL)と水性HCl(330mL、pH
0)の間に分配した。水相をジエチルエーテル(100mL)で再度抽出し、合
わせたエーテル性抽出物を5%水性水酸化ナトリウム(200mL)と水(100
mL、pH 12)で洗浄した。これらの合わせたアルカリ性の水性抽出液を濃塩酸
水溶液でpH 0まで酸性化した。得られた懸濁液をエーテル(2×200mL)で
抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥(MgSO4)し、真空下に濃縮し、恒量
に達するまで高真空に付し、オフホワイトの粉末5.60g(88%収量)を得
た。融点139〜142.5℃。 1H(400 Mz, DMSO): δ 13.97 (ブロード s, 1H, 8.00-7.96(m, 1H); 13C NMR (100 MHz, DMSO): δ 162.96, 129.34, 118.47, 104.54(d, JC-F=22.
9 Hz); 19F NMR (376 MHz, DMSO): δ -120.20〜-120.31(m), -131.75〜-131.86(m),
-154.95〜-155.07(m); IR(KBr) 1696 (C=O 伸縮) cm-1; MS(CI) M+1=255 元素分析値:C74H21BrF3O2として 計算値: C, 32.97; H, 0.79; N, 0.00; Br, 31.34; F, 22.35 測定値: C, 33.18; H, 0.64; N, 0.01; Br, 30.14; F, 22.75
【0126】 (b)5−ブロモ−3,4−ジフルオロ−2−(4−ヨード−2−メチル−フェ
ニルアミノ)−安息香酸の調製 −78℃のテトラヒドロフラン10mL中の2−アミノ−5−ヨードトルエン1
.88g(0.00791モル)よりなる攪拌溶液にテトラヒドロフラン/ヘプタ
ン/エチルベンゼン溶液(Aldrich)中2.0Mのリチウムジイソプロピルアミド
6mL(0.012モル)を添加した。得られた緑色の懸濁液を10分間激しく攪
拌し、その後テトラヒドロフラン15mL中の5−ブロモ−2,3,4−トリフルオ
ロ安息香酸1.00g(0.00392モル)溶液を添加した。続いて冷却バスを
除去し、反応混合物を18時間攪拌した。混合物を濃縮し、濃縮物を希(10%
)塩酸水溶液100mLで処理した。得られた懸濁液をエーテル(2×150mL)
で抽出し、合わせた有機層を乾燥(MgSO4)し、真空下に濃縮し、橙色の固
体を得た。固体を煮沸したジクロロメタンで摩砕し、周囲温度まで冷却し、ろ過
により収集した。固体をジクロロメタンで洗浄し、真空乾熱器(80℃)で乾燥
し、黄緑色粉末1.39g(76%)を得た。融点259.5〜262℃。 1H(400 Mz, DMSO): δ 9.03(s, 1H), 7.99(dd, 1H, J=7.5, 1.9 Hz), 7.57(dd
, 1H, J=1.5Hz), 7.42(dd, 1H, J=8.4, 1.9 Hz), 6.70(dd, 1H, J=8.4, 6.0 Hz)
, 2.24(s, 3H); 19F NMR (376 MHz, DMSO): δ -123.40〜-123.47(m); -139.00〜-139.14(m); IR(KBr) 1667 (C=O 伸縮) cm-1; MS(CI) M+1=469 元素分析値:C14H9BrF2INO2として 計算値: C, 35.93; H, 1.94; N, 2.99; Br, 17.07; F, 8.12; I, 27.11 測定値: C, 36.15; H, 1.91; N, 2.70; Br, 16.40; F, 8.46; I, 26.05
【0127】 (c)5−ブロモ−3,4−ジフルオロ−N−ヒドロキシ−2−(4−ヨード−
2−メチル−フェニルアミノ)−ベンズアミドの調製 等容量のテトラヒドロフラン−ジクロロメタン溶液20ml中の5−ブロモ−3
,4−ジフルオロ−2−(4−ヨード−2−メチル−フェニルアミノ)−安息香
酸(0.51g、0.0011モル)、O−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−
イル)−ヒドロキシルアミン(0.15g、0.0013モル)、およびジイソプ
ロピルエチルアミン(0.25mL、0.0014モル)よりなる攪拌溶液に固体P
yBOP(Advanced ChemTech)0.6794g(0.001306モル)を直接
添加した。反応混合物を24℃で10分間攪拌し、次に真空下に濃縮乾燥した。
濃縮物を10%塩酸水溶液100mLに懸濁した。懸濁液をジエチルエーテル12
5mLで抽出した。エーテル層を分離し、10%水酸化ナトリウム水溶液75mLで
洗浄し、次に希酸100mLで洗浄した。エーテル溶液を乾燥(MgSO4)し、
真空下に濃縮してオフホワイトの泡状物0.62g(100%)を得た。泡状物
をメタノール性塩化水素約15mLに溶解した。5分後、溶液を真空下に濃縮して
、油状物とし、得られた油状物をフラッシュシリカクロマトグラフィーで精製し
た。ジクロロメタン:ジクロロメタン−メタノール(99:1)で溶離し、黄色
粉末0.2233g(42%)を得た。粉末をジエチルエーテルに溶解し、希塩
酸で洗浄した。有機相を乾燥(MgSO4)し、真空下に濃縮し、泡状物0.20
0gを得た。生成物をペンタンで摩砕し、粉末0.1525gを得、フラッシュ
シリカクロマトグラフィーで再精製した。ジクロロメタンで溶離し、分析的に純
粋な標題化合物0.0783g(15%)を得た。融点80〜90℃。 1H(400 Mz, DMSO): δ 11.53(s, 1H), 9.38(s, 1H), 8.82(s, 1H), 7.70(dd,
1H, J=7.0, 1.9 Hz), 7.53(s, 1H), 7.37(dd, 1H, J=8.4, 1.9 Hz), 6.55(dd, 1
H, J=8.2, 6.5 Hz), 2.22(s, 3H); 19F NMR (376 MHz, DMSO): δ -126.24〜-126.29(m), -137.71〜-137.77(m); IR(KBr) 3346 (ブロード, O-H 伸縮), 1651 (C=O 伸縮) cm-1; MS(CI) M+1=484 元素分析値:C14H10BrF2IN2O2として 計算値: C, 34.81; H, 2.09; N, 5.80 測定値: C, 34.53; H, 1.73; N, 5.52 以下に記載の表の実施例3aから12aは実施例1aと2aの一般的方法で調
製された。
【0128】 実施例13a〜77a 実施例13a〜77aは適切な置換フェニルアミノ安息香酸(例えばスキーム
1に示す)とヒドロキシルアミン(例えば(NHR6a)−O−R7a)の反応により
、組み合わせ合成法を利用して調製した。
【0129】 金属ブロック中の0.8mL容のオートサンプラーバイアルにDMF中の酸0.5
M溶液40μLとヒドロキシルアミン40μL(DMF中のHunig塩基2M溶液
と1Mアミン)とを添加した。PyBrop 0.5M溶液を新たに調製し、50
μLをオートサンプラーバイアルに添加した。反応混合物を24時間放置した。
【0130】 反応混合物を2ドラムバイアルに移し、酢酸エチル2mLで希釈した。有機層を
蒸留水3mLで洗浄し、水層を酢酸エチル2mLで再び洗浄した。合わせた有機層を
開放蒸発フード内に放置して蒸発乾固させた。
【0131】 残存物を水中50%アセトニトリル2mLにとり、semi-prepの逆相カラム(1
0mm×25cm、5μM球状シリカ、C−18から誘導した孔径115A、試料は
8.5分間に渡り100%アセトニトリルまでの直線勾配で4.7mL/分で溶離し
た。100%アセトニトリルによる溶離は8分継続した)。214nMでモニタリ
ングすることにより画分を収集した。所望の画分をZymark Tubovapを使用して蒸
発させた。生成物をクロロホルムに溶解し、予め計量したバイアルに移し、蒸発
させ、再度計量し、収量を測定した。構造は質量分析により確認した。
【0132】 実施例3a〜77a
【表18】
【0133】
【表19】
【0134】
【表20】
【0135】
【表21】
【0136】
【表22】
【0137】
【表23】
【0138】 選択された化合物の物理データPD 0171984 mp 80-90℃PD 0184161 mp 174-175℃PD 0203311 mp 141-144℃PD 0297189 mp 167-169℃ 1H-NMR (400 MHz; DMSO) δ 11.70(s, 1H), 8.59(s, 1H), 7.55(s, 1H), 7.43
(d, 1H, J=6.5 Hz), 7.27(d, 1H, J=8.7 Hz), 6.46(m, 1H), 3.42(d, 2H, J=7.0
Hz), 0.84(m, 1H), 0.27(m, 2H), 0.00(m, 2H)PD 0297190 mp 125.5-133℃ 1H-NMR (400 MHz; DMSO) δ 11.48(s, 1H), 8.32(s, 1H), 7.34(d, 1H, J=7.5
Hz), 7.28(d, 2H, J=8.2 Hz), 6.48(d, 2H, J=7.7 Hz), 3.32(d, 2H, J=6.8 Hz
), 0.81(m, 1H), 0.28(m, 2H), 0.00(m, 2H)
【0139】PD 0296771 mp 266.7-268.9℃ 1H-NMR (400 MHz; DMSO) δ 13.85(ブロード s, 1H), 8.99(s, 1H), 7.87(dd,
1H, J=7.9, 2.1 Hz), 7.55(d, 2H, J=8.6 Hz), 6.82(dd, 2H, J=8.7, 2.8 Hz)
PD 0296770 mp 293.2-296.3℃ 1H-NMR (400 MHz; DMSO) δ 14.05(ブロード s, 1H), 9.21(s, 1H), 7.93(dd,
1H, J=7.8, 2.2 Hz), 7.82(d, 1H, J=1.9 Hz), 7.54(dd, 1H, J=8.6, 1.9 Hz),
6.82(dd, 1H, J=8.6, 6.7 Hz)PD 0296767 mp 249-251℃ 1H-NMR (400 MHz; DMSO) δ 13.99(ブロード s, 1H), 9.01(s, 1H), 7.90(dd,
1H, J=7.9, 2.3 Hz), 7.58(d, 1H, J=1.6 Hz), 7.42(dd, 1H, J=8.4, 1.9 Hz),
6.69(dd, 1H, J=8.4, 6.0 Hz), 2.24(s, 3H)PD 298127 mp 127-135℃ 5−クロロ−N−シクロプロピルメトキシ−3,4−ジフルオロ−2−[4−
ヨード−2−メチルフェニルアミノ]ベンズアミド プロトン NMR (440 MHz; DMSO) δ 11.64(s, 1H), 8.28(s, 1H), 7.38(dd, 1H
, J=7.6, 1.7 Hz), 7.31(d, 1H, J=1.2 Hz), 7.15(dd, 1H, J=8.5, 1.7 Hz), 3.
35(d, 2H, J=7.3 Hz), 2.01(s, 3H), 0.83(m, 1H), 0.28(m, 2H), 0.01(m, 2H)
【0140】 生物学的試験 上記したMEK阻害剤が喘息を防止し治療する能力は3種類の試験法、即ち(
1)in vitro抗原誘発インターロイキン−5(IL−5)生産、(2)in vivo
好酸球肺炎症受動的輸送抑制、および(3)in vivo能動的好酸球炎症抑制によ
り示される。これらの試験法の各々について、jackson Laboratory (Bar Harbor
, ME)より入手した雌性C57BL/6マウスに水酸化アルミニウムに吸着させ
た卵アルブミン(OVA,V等級、Sigma Chemical Company, St.Louis, MO)(生
理食塩水200μL中10μg OVA+9mg水酸化アルミニウム)を腹腔内(i.p.)
注射により投与した。これにより後のin vivoまたはin vitro再刺激のためのO
VA−特異的リンパ球の感作を行なう。
【0141】 実験の第1のセットはMEK阻害剤がin vitroのOVA−プライミング済み脾
細胞によるIL−5の抗原誘発生産を防止できるかどうかを調べるために設計さ
れている。ヒトの喘息に関連する病理の大部分に関与すると考えられている肺好
酸球の分化、移行および生存にはIL−5が必要である。IL−5生産に対する
MEK阻害剤の作用を調べるために、OVA−感作マウスを感作後14日(第1
4日)に頚椎切断により屠殺し、脾臓を摘出して粉砕し、赤血球を溶解させた。
脾細胞を洗浄し、10%熱不活性化ウシ胎児血清(Hyclone, Logan, UT)、55μM
2−メルカプトエタノール、50U/mLペニシリンG、50μg/ml硫酸ストレプ
トマイシンおよび2mM L−グルタミン(Gibco BRL)を含有するRPMI1640(Gibco B
RL, Gaithersburg, MD)よりなる完全培地中、5×106個/mlの細胞密度で再
懸濁した。次に脾細胞を200μg/mlのOVA存在下37℃で培養した。ME
K胃阻害剤もまた滅菌された10mMの保存溶液(DMSO中)から培養液に添加し
た。3日後、培地を回収し、特異的ELISAによりIL−5を定量した。IL
−5抑制の分析の結果を表1に示す。試験した全てのMEK阻害剤は抗原誘発I
L−5生産を強力に抑制したことがわかった。
【0142】
【表24】
【0143】 OVA−感作脾細胞を3日間in vitroでOVAで再刺激する場合、上記した通
り、脾細胞はIL−5を産生するのみならずナイーブなレシピエントマウスに転
移させた場合に好酸球肺炎症を誘発する能力も獲得する。この獲得的に移行され
た活性に関与する重要な細胞型はIL−5産生Tリンパ球であると考えられてい
る。第1のセットの実験の結果によればMEK阻害剤は培養脾細胞によるIL−
5生産を抑制することがわかったため、第2のセットの実験はMEK阻害剤投与
細胞がナイーブなマウスに好酸球肺炎症を移行できるかどうかを調べるために行
なった。MEK阻害剤を添加した、または、添加しないOVA再刺激培養物から
得た脾細胞を培養3日後に回収し、3回洗浄し、滅菌生理食塩水中に1×108
個/mLの細胞密度で再懸濁した。5匹のナイーブ(未感作)C57BL/cマウ
スの群に細胞懸濁液200μL(2×107個)を腹腔内注射した。細胞移行3
日後、レシピエントマウスに生理食塩水中1.5%OVA(w/v)のエアロゾ
ル処方を12分間吸入させて惹起し、その際ミストはネブライザー(微小粒子発
生器SPAG−2型、ICN Pharmaceuticals, Costa Mesa, CA)で発生させた。
エアロゾル惹起の3日後、ケタミン、アセプロマジンおよびキシラジンを含有す
る麻酔剤混合物を腹腔内注射することによりマウスを麻酔した。各マウスの気管
を露出させ、挿管した。肺および上気道を冷(5℃)リン酸塩緩衝食塩水(PB
S)0.5mlで洗浄した。気管支肺胞洗浄液(BAL)200μL分中の細胞をCoul
terカウンター(ZB1型、Coulter Electronics, Hialeah, FL)を用いて計数
した。次に残りのBAL液を5分間300×gで遠心分離し、細胞を0.5%ウ
シ胎児血清および10mM N−2−ヒドロキシエチルピペラジン−N−2−エタ
ンスルホン酸(HEPES, Gibco BRL)を含有するHank'sのバランス塩溶液(HBSS,
Gibco BRL)1ml中に再懸濁した。細胞懸濁液(100μL)をcytospin(Shando
n Southern Instruments, Sewickley, PA)で遠心分離し、Diff Quickで染色し
て好中球、好酸球、単球およびリンパ球のサブセットを識別した。BAL液中の
好酸球の数は好酸球のパーセントを総細胞数にかけることにより求めた。
【0144】 表2に示すとおり、MEK阻害剤非存在下で培養されたOVA感作脾細胞はナ
イーブなレシピエントマウスに移行させた場合、OVAのエアロゾル惹起に応答
して好酸球肺炎症を誘発することが可能であった。一方、MEK阻害剤PD171984
、PD184352およびPD184386(各10μM)の存在下で培養した脾細胞は好酸球肺
炎症を誘発しなかった(>99%抑制)。使用したMEK阻害剤の各々につき、
10μMの濃度は75%より大きくIL−5生産を抑制することがわかっている
(表1)。これらの結果によれば、MEK阻害剤はマウスにおける喘息様好酸球
肺炎症を維持するために必要なIL−5−産生Tリンパ球を抑制することが示唆
された。
【0145】
【表25】
【0146】 最後のセットの実験はマウスにおける能動的OVA誘発好酸球肺炎症をMEK
阻害剤が抑制できるかどうかを調べるために考案した。マウスを上記した通り第
0日にOVA/水酸化アルミニウムで感作した。第14日に、上記した通りマウ
スを1.5%OVAを含有するエアロゾルで惹起し、獲得的移行レシピエントと
した。8匹の感作マウスの1群には溶媒(0.5%ヒドロキシプロピルメチルセ
ルロース/0.25%TWEEN-80)を経口投与した。感作マウスの他の群(群当た
り8匹)にはMEK阻害剤を経口投与した。被験化合物を溶媒に溶解し、各用量
の容量を200μLに設定し、これにより各被験動物に等しい容量で経口投与で
きるようにした。表3および表4に示した実験においては、MEK阻害剤は第1
3日(即ち、初回感作13日後、エアロゾル惹起1日前)に投与を開始し、第1
6日まで毎日投与した(合計4日間)。表5に示した実験においては、MEK阻害
剤は第7日(即ち、初回感作7日後、エアロゾル惹起7日前)に投与を開始し、
第16日まで毎日投与した(合計9日間)。各実験とも第17日(初回OVA惹
起17日後、OVAエアロゾル惹起3日後)に、対照群を含む全被験動物を麻酔
し、前述した通り挿管し、洗浄した。BAL好酸球数を上記した通り測定した。
【0147】 能動的OVA誘発肺炎症の最初の分析において、複数のMEK阻害剤(PD1719
84、PD177168、PD184161、PD184386およびPD184352)を4日間経口投与した。1
種の化合物PD171984のみ肺好酸球症の抑制を示した(表3)。PD171984およびPD
184352を再度多用量で試験し、その際やはり4日間のみ投与を行なった。表4に
示す結果はこれらの化合物については表3の結果と本質的に同様であり、PD1719
84は活性を示したが、PD184352は示さなかった。表5に示すとおり、4日間から
9日間(エアロゾル惹起前7日、後2日)に経口投与日程を増加させたことによ
り、PD184352では100mg/kgである程度の抑制活性が得られた(59.85%
抑制、p=0.11)。PD171984はこの用法において引き続き統計学的に有意な抑
制活性を示した。
【0148】 全体として、上記の結果によれば、MEK阻害剤はin vitroで使用した場合、
IL−5生産の強力な抑制剤となり、ナイーブなレシピエントマウスに喘息様症
状を獲得的に転移させる抗原誘発細胞の能力を完全に抑制したことがわかる。in
vivoで使用した場合、一部のMEK阻害剤は他のものよりも活性が高くなる。
しかしながら活性のより低い化合物(PD184352)はより積極的な用法においてマ
ウスにおける喘息様応答を抑制したことがわかった。即ち、上記したデータは、
選択的MEK阻害剤はマウスにおける喘息モデルの抑制において活性であること
を示している。化合物は毒性作用が僅かであるか全くなく、このため、小児並び
に成人における喘息の治療および管理に極めて適している。化合物はエアロゾル
デリバリー、経皮デリバリー、或いは坐薬を含む好都合な経口または非経腸の投
与のために製剤され、治療が必要であるか望ましい特定の重症度の喘息を治療す
るために有効な量である抗喘息有効量で投与する。
【0149】
【表26】
【0150】
【表27】
【0151】
【表28】
【0152】 上記した結果によれば、選択的MEK阻害剤は例えば実際の惹起の前、および
、惹起後の喘息性疾患の抑制および管理の双方において活性であることが解かる
。したがって化合物は喘息の予防において、そしてさらに、疾患の活動的段階に
おいてそれに伴う症状の治療および緩解において、有用である。化合物の毒性作
用は僅かであるか、全くなく、このため、小児並びに成人における喘息の治療お
よび管理に極めて適している。化合物はエアロゾルデリバリー、経皮デリバリー
、或いは坐薬を含む好都合な経口または非経腸の投与のために製剤され、治療が
必要であるか望ましい特定の重症度の喘息を治療するために有効な量である抗喘
息有効量で投与する。
【0153】 D.他の実施態様 上記開示内容および実施例から、そして記載した請求項から、本発明の本質的
特徴は容易に明確化される。本発明の範囲は当業者の知識の範囲内の種々の変更
および応用も包含するものとする。実施例には保護基の付加または除去により変
更された開示化合物、または、開示化合物のエステル、製薬上許容しうる塩、水
和物、酸またはアミドも包含される。本明細書で引用した文献はその全体が参考
のために組み込まれる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 FI テーマコート゛(参考) A61K 31/381 A61K 31/381 31/40 31/40 31/41 31/41 31/4409 31/4409 31/4453 31/4453 31/495 31/495 31/5375 31/5375 A61P 11/06 A61P 11/06 (81)指定国 EP(AT,BE,CH,CY, DE,DK,ES,FI,FR,GB,GR,IE,I T,LU,MC,NL,PT,SE),OA(BF,BJ ,CF,CG,CI,CM,GA,GN,GW,ML, MR,NE,SN,TD,TG),AP(GH,GM,K E,LS,MW,SD,SL,SZ,TZ,UG,ZW ),EA(AM,AZ,BY,KG,KZ,MD,RU, TJ,TM),AE,AL,AU,BA,BB,BG, BR,CA,CN,CR,CU,CZ,DM,EE,G D,GE,HR,HU,ID,IL,IN,IS,JP ,KP,KR,LC,LK,LR,LT,LV,MA, MG,MK,MN,MX,NO,NZ,PL,RO,S G,SI,SK,SL,TR,TT,UA,US,UZ ,VN,YU,ZA (72)発明者 デイヴィッド・トマス・ダドリー アメリカ合衆国ミシガン州48103.アンア ーバー.ウォーターズロ−ド3700 (72)発明者 ジェイムズ・レスリー・モブリー アメリカ合衆国ミシガン州48114.ブライ トン.コヴィントン10195 (72)発明者 アラン・ロバート・サールティール アメリカ合衆国ミシガン州48105.アンア ーバー.ヴァレーヴュードライブ2002 Fターム(参考) 4C084 AA17 ZA592 ZC202 4C086 AA01 AA02 BC07 BC17 BC21 BC50 BC62 BC73 MA01 MA04 ZA59 ZC20 4C206 AA01 AA02 FA33 FA53 GA25 GA31 HA16 JA13 MA01 MA04 ZA59 ZC20

Claims (16)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項1】 MEK阻害剤の抗喘息有効量を喘息の治療の必要な患者、ま
    たは、喘息を発症するおそれがあって、予防的治療が必要な患者に投与する処置
    を包含する、患者の喘息を防止または治療するための方法。
  2. 【請求項2】 治療する患者が喘息を有すると診断され、そして治療が必要
    である請求項1記載の方法。
  3. 【請求項3】 MEK阻害剤が選択的MEK阻害剤である請求項1記載の方
    法。
  4. 【請求項4】 下記式I: 【化1】 [式中、 R1は水素、ヒドロキシ、C1−C8アルキル、C1−C8アルコキシ、ハロ、ト
    リフルオロメチルまたはCNであり; R2は水素であり; R3、R4およびR5は独立して水素、ヒドロキシ、ハロ、トリフルオロメチル
    、C1−C8アルキル、C1−C8アルコキシ、ニトロ、CNまたは(OまたはNH) m −(CH2)n−R9、ただしR9が水素、ヒドロキシ、COOHまたはNR1011
    であるものであり; nは0〜4であり; mは0または1であり; R10およびR11は独立して水素またはC1−C8アルキルであるか、またはそれ
    らが結合している窒素と一緒になってO、S、NHまたはN−C1−C8アルキル
    から選択される別のヘテロ原子1、2または3個を場合により含む3〜10員の
    環を形成し; ZはCOOR7、テトラゾリル、CONR67、CONHNR1011またはC
    2OR7であり; R6およびR7は独立して水素、C1−C8アルキル、C2−C8アルケニル、C2
    −C8アルキニル、(CO)−C1−C8アルキル、アリール、ヘテロアリール、C3 −C10−シクロアルキルまたはC3−C10(場合によりO、S、NHまたはNアル
    キルから選択されるヘテロ原子1、2または3個を含むシクロアルキル)である
    か;または、R6とR7はそれらが結合している窒素原子と一緒になってO、S、
    NHまたはNアルキルから選択される別のヘテロ原子1、2または3個を場合に
    より含む3〜10員の環を形成し; ここで、上記したアルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、複素環
    およびアルキニル基の何れも、未置換であるか、ハロ、ヒドロキシ、C1−C6
    ルコキシ、アミノ、ニトロ、C1−C4アルキルアミノ、ジ(C1−C4)アルキルア
    ミノ、C3−C6シクロアルキル、フェニル、フェノキシ、C3−C5ヘテロアリー
    ルまたは複素環基、または、C3−C5ヘテロアリールオキシまたは複素環基−オ
    キシで置換されていることができる]のフェニルアミン化合物または製薬上許容
    しうるその塩、エステル、アミド、またはプロドラッグの抗喘息有効量を喘息の
    治療の必要な患者、または、喘息を発症するおそれがあって予防的治療が必要な
    患者に投与する処置を包含する、患者の喘息を防止または治療するための方法。
  5. 【請求項5】 MEK阻害剤が式(I)の化合物、ただし(a)R1が水素、メ
    チル、メトキシ、フルオロ、クロロまたはブロモであり;(b)R2が水素であり
    ;(c)R3、R4およびR5が独立して水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード
    、メチル、メトキシまたはニトロであり;(d)R10およびR11は独立して水素ま
    たはメチルであり;(e)ZはCOOR7、テトラゾリル、CONR67、CON
    HNR1011またはCH2OR7であり;R6およびR7は独立して水素、C1−C4 アルキル、ヘテロアリールまたはO、SまたはNHから選択されるヘテロ原子1
    または2個を場合により含むC3−C5シクロアルキルであるか;または、R6
    7はそれらが結合している窒素原子と一緒になってO、NHまたはNアルキル
    から選択される別のヘテロ原子1または2個を場合により含む5〜6員の環を形
    成し;ここで、上記したアルキルまたはアリール基の何れも、未置換であるか、
    ハロ、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、またはヘテロアリールオキシで置換さ
    れていることができ;(f)ZはCOOR7であり;(g)R7はH、ペンタフルオロ
    フェニルまたはテトラゾリルであり;(h)R3、R4およびR5が独立してH、フ
    ルオロまたはクロロであり;(i)R4はフルオロであり;(j)R3、R4およびR5 の2つはフルオロであり;あるいは、(k)上記条件の組み合わせであるものであ
    る、請求項4記載の方法。
  6. 【請求項6】 MEK阻害剤が式(I)の化合物、ただしZがCOOR7であ
    り;R7がH、ペンタフルオロフェニルまたはテトラゾリルであり;R3およびR 5 が独立してH、フルオロまたはクロロであり;そして、R4がフルオロであるも
    のである請求項5記載の方法。
  7. 【請求項7】 フェニルアミンが下記化合物: [4−クロロ−2−(1H−テトラゾル−5−イル)−フェニル−(4−ヨード
    −2−メチル−フェニル)−アミン; (4−ヨード−2−メチル−フェニル)−[2−(1H−テトラゾル−5−イル)
    −フェニル]アミン; [4−ニトロ−2−(1H−テトラゾル−5−イル)−フェニル−(4−ヨード
    −2−メチル−フェニル)−アミン; 4−フルオロ−2−(4−ヨード−2−メチルフェニルアミノ)安息香酸; 3,4,5−トリフルオロ−2−(4−ヨード−2−メチル−フェニルアミノ)−
    安息香酸; 3,4−ジフルオロ−2−(4−ヨード−2−メチル−フェニルアミノ)−安息
    香酸; 5−ブロモ−3,4−ジフルオロ−2−(4−ヨード−2−メチル−フェニルア
    ミノ)−安息香酸; 5−クロロ−2−(4−ヨード−2−メチル−フェニルアミノ)−安息香酸; 5−クロロ−2−(4−ヨード−2−メチル−フェニルアミノ)安息香酸ナトリ
    ウム; 5−ブロモ−2−(4−ヨード−2−メチル−フェニルアミノ)−安息香酸; 2−(4−ヨード−2−メチル−フェニルアミノ)−5−ニトロ−安息香酸; 4−クロロ−2−(4−ヨード−2−メチル−フェニルアミノ)−安息香酸; 2−(4−ヨード−2−メチル−フェニルアミノ)−安息香酸; 5−フルオロ−2−(4−ヨード−2−メチル−フェニルアミノ)−安息香酸
    ; 5−ヨード−2−(4−ヨード−2−メチル−フェニルアミノ)−安息香酸; 2,3,5−トリフルオロ−4−(4−ヨード−2−メチル−フェニルアミノ)−
    安息香酸; 2−(4−ヨード−2−フェニルアミノ)−5−メトキシ−安息香酸; 5−メチル−2−(4−ヨード−2−メチル−フェニルアミノ)−安息香酸; 2−(4−ヨード−2−メチル−フェニルアミノ)−4−ニトロ−安息香酸; 2−(4−ブロモ−2−メチル−フェニルアミノ)−4−フルオロ−安息香酸; 2−(2−ブロモ−4−ヨード−フェニルアミノ)−5−ニトロ−安息香酸; 2−(4−ブロモ−2−メチル−フェニルアミノ)−3,4−ジフルオロ−安息
    香酸; 5−クロロ−N−(2−ヒドロキシエチル)−2−(4−ヨード−2−メチル−
    フェニルアミノ)ベンズアミド; 4−フルオロ−2−(4−ヨード−2−メチル−フェニルアミノ)ベンズアミ
    ド; 4−フルオロ−2−(4−ヨード−2−メチル−フェニルアミノ)−N−メチル
    −ベンズアミド; N−エチル−4−フルオロ−2−(4−ヨード−2−メチル−フェニルアミノ)
    −ベンズアミド; 4−フルオロ−2−(4−ヨード−2−メチル−フェニルアミノ)−N,N−ジ
    メチル−ベンズアミド; 4−フルオロ−2−(4−ヨード−2−メチル−フェニルアミノ)−N−(1H
    −テトラゾル−5−イル)−ベンズアミド; 5−ブロモ−2−(4−ヨード−2−メチル−フェニルアミノ)−ベンズアミド
    ; 5−クロロ−2−(4−ヨード−2−メチル−フェニルアミノ)−N,N−ジメ
    チル−ベンズアミド; [5−クロロ−2−(4−ヨード−2−メチル−フェニルアミノ)−ベンゾイル
    アミノ]−酢酸; 4−フルオロ−2−(4−ヨード−2−メチル−フェニルアミノ)−N−プロピ
    ル−ベンズアミド; 5−ブロモ−N−(2−ヒドロキシ−エチル)−2−(4−ヨード−2−メチル
    −フェニルアミノ)−ベンズアミド; N,N−ジエチル−4−フルオロ−2−(4−ヨード−2−メチル−フェニルア
    ミノ)−ベンズアミド; 4−フルオロ−N−{3−[4−(2−ヒドロキシ−エチル)−ピペラジン−1
    −イル]−プロピル}−2−(4−ヨード−2−メチル−フェニルアミノ)−ベン
    ズアミド; N,N−ジエチル−2−(4−ヨード−2−メチル−フェニルアミノ)−5−ニ
    トロ−ベンズアミド; N−ブチル−4−フルオロ−2−(4−ヨード−2−メチル−フェニルアミノ)
    −ベンズアミド; 5−クロロ−N,N−ジエチル−2−(4−ヨード−2−メチル−フェニルアミ
    ノ)−ベンズアミド; 5−ブロモ−2−(4−ヨード−2−メチル−フェニルアミノ)−N,N−ジメ
    チルベンズアミド; 5−ブロモ−3,4−ジフルオロ−N−(2−ヒドロキシ−エチル)−2−(4−
    ヨード−2−メチル−フェニルアミノ)−ベンズアミド; N−(2,3−ジヒドロキシ−プロピル)−3,4−ジフルオロ−2−(4−ヨー
    ド−2−メチル−フェニルアミノ)−ベンズアミド; 5−ブロモ−3,4−ジフルオロ−2−(4−ヨード−2−メチル−フェニルア
    ミノ)−N−(2−ピペリジン−2−イル−エチル)ベンズアミド; 3,4−ジフルオロ−N−(2−ヒドロキシ−エチル)−2−(4−ヨード−2−
    メチル−フェニルアミノ)−ベンズアミド; N−(2,3−ジヒドロキシ−プロピル)−4−フルオロ−2−(4−ヨード−2
    −メチル−フェニルアミノ)−ベンズアミド; 3,4−ジフルオロ−N−(3−ヒドロキシ−プロピル)−2−(4−ヨード−2
    −メチル−フェニルアミノ)−ベンズアミド; 5−ブロモ−3,4−ジフルオロ−2−(4−ヨード−2−メチル−フェニルア
    ミノ)−N−(2−ピロリジン−1−イル−エチル)−ベンズアミド; 5−ブロモ−3,4−ジフルオロ−2−(4−ヨード−2−メチル−フェニルア
    ミノ)−N−(2−ピリジン−4−イル−エチル)−ベンズアミド; 4−フルオロ−N−(2−ヒドロキシ−エチル)−2−(4−ヨード−2−メチ
    ル−フェニルアミノ)−ベンズアミド; 5−ブロモ−N−(3−ジメチルアミノ−プロピル)−3,4−ジフルオロ−2
    −(4−ヨード−2−メチル−フェニルアミノ)−ベンズアミド; 5−ブロモ−3,4−ジフルオロ−2−(4−ヨード−2−メチル−フェニルア
    ミノ)−N−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−ベンズアミド; 3,4−ジフルオロ−2−(4−ヨード−2−メチル−フェニルアミノ)−N−(
    2−モルホリン−4−イル−エチル)−ベンズアミド; 3,4−ジフルオロ−2−(4−ヨード−2−メチル−フェニルアミノ)−N−(
    2−ピロリジン−1−イル−エチル)−ベンズアミド; 3,4−ジフルオロ−2−(4−ヨード−2−メチル−フェニルアミノ)−N−(
    2−ピリジン−4−イル−エチル)−ベンズアミド; N−(3−ジメチルアミノ−プロピル)−3,4−ジフルオロ−2−(4−ヨード
    −2−メチル−フェニルアミノ)−ベンズアミド; N−ベンジル−4−フルオロ−2−(4−ヨード−2−メチル−フェニルアミ
    ノ)−ベンズアミド; 2−(4−ブロモ−2−メチル−フェニルアミノ)−3,4−ジフルオロ−N−(
    2−ヒドロキシ−エチル)−ベンズアミド; 4−フルオロ−2−(4−ヨード−2−メチル−フェニルアミノ)−N−(2−
    モルホリン−4−イル−エチル)−ベンズアミド; 4−フルオロ−2−(4−ヨード−2−メチル−フェニルアミノ)−N−(3−
    ピペリジン−1−イル−プロピル)−ベンズアミド; 3,4−ジフルオロ−2−(4−ヨード−2−メチル−フェニルアミノ)−N−(
    3−ピペリジン−1−イル−プロピル)−ベンズアミド; 4−フルオロ−2−(4−ヨード−2−メチル−フェニルアミノ)−N−(2−
    チオフェン−2−イル−エチル)−ベンズアミド; 4−フルオロ−2−(4−ヨード−2−メチル−フェニルアミノ)−N−(2−
    ピロリジン−1−イル−エチル)−ベンズアミド; 2−(4−ブロモ−2−メチル−フェニルアミノ)−3,4−ジフルオロ−N−(
    2−モルホリン−4−イル−エチル)−ベンズアミド; 5−ブロモ−3,4−ジフルオロ−2−(4−ヨード−2−メチル−フェニルア
    ミノ)−N−ピリジン−4−イルメチル−ベンズアミド; 3,4−ジフルオロ−2−(4−ヨード−2−メチル−フェニルアミノ)−N−
    ピリジン−4−イルメチル−ベンズアミド; 2−(4−ブロモ−2−メチル−フェニルアミノ)−N−(3−ジメチルアミノ
    プロピル)−3,4−ジフルオロ−ベンズアミド; 4−フルオロ−2−(4−ヨード−2−メチル−フェニルアミノ)−N−ピリジ
    ン−4−イルメチルーベンズアミド; 4−フルオロ−2−(4−ヨード−2−メチル−フェニルアミノ)−N−(2−
    ピリジン−4−イル−エチル)−ベンズアミド; 2−(4−ブロモ−2−メチル−フェニルアミノ)−3,4−ジフルオロ−N−(
    2−ピリジン−4−イル−エチル)−ベンズアミド; 2−(4−ブロモ−2−メチル−フェニルアミノ)−3,4−ジフルオロ−N−(
    3−ヒドロキシプロピル)−ベンズアミド; 2−(4−ブロモ−2−メチル−フェニルアミノ)−3,4−ジフルオロ−N−(
    2−ピロリジン−1−イル−エチル)−ベンズアミド; 4−フルオロ−2−(4−ヨード−2−メチル−フェニルアミノ)−N−フェネ
    チル−ベンズアミド; 2−(4−ブロモ−2−メチル−フェニルアミノ)−3,4−ジフルオロ−N−(
    2−チオフェン−2−イル−エチル)−ベンズアミド; 2−(4−ブロモ−2−メチル−フェニルアミノ)−3,4−ジフルオロ−N−
    ピリジン−4−イルメチル−ベンズアミド; 2−(4−ブロモ−2−メチル−フェニルアミノ)−3,4−ジフルオロ−N−
    フェネチル−ベンズアミド; 2−(4−ブロモ−2−メチル−フェニルアミノ)−3,4−ジフルオロ−N−(
    2−ピペリジン−1−イル−エチル)−ベンズアミド; 5−クロロ−N−{3−[4−(2−ヒドロキシ−エチル)−ピペラジン−1−
    イル]−プロピル}−2−(4−ヨード−2−メチル−フェニルアミノ)−ベンズ
    アミド; 5−フルオロ−N−{3−[4−(2−ヒドロキシ−エチル)−ピペラジン−1
    −イル]−プロピル}−2−(4−ヨード−2−メチル−フェニルアミノ)−ベン
    ズアミド; 2−(4−ヨード−2−メチル−フェニルアミノ)−5−ニトロ−N−ピリジン
    −4−イルメチルベンズアミド; 5−ブロモ−N−{3−[4−(2−ヒドロキシ−エチル)−ピペラジン−1−
    イル]−プロピル}−2−(4−ヨード−2−メチル−フェニルアミノ)−ベンズ
    アミド; 5−クロロ−N−(2−ジエチルアミノ−エチル)−2−(4−ヨード−2−メ
    チル−フェニルアミノ)−ベンズアミド; 5−クロロ−2−(4−ヨード−2−メチル−フェニルアミノ)−N−(2−ピ
    ペリジン−1−イル−エチル)−ベンズアミド; (3−ヒドロキシ−ピロリジン−1−イル)−[2−(4−ヨード−2−メチル
    −フェニルアミノ)−5−ニトロ−フェニル]; 5−クロロ−2−(4−ヨード−2−メチル−フェニルアミノ)−N−(2−ピ
    ロリジン−1−イル−エチル)−ベンズアミド; 5−ブロモ−N−(2−ジエチルアミノ−エチル)−2−(4−ヨード−2−メ
    チル−フェニルアミノ)−ベンズアミド; N−{2−[ビス−(2−ヒドロキシ−エチル)−アミノ]−エチル}−5−ク
    ロロ−2−(4−ヨード−2−メチル−フェニルアミノ)−ベンズアミド; N−{2−[ビス−(2−ヒドロキシ−エチル)−アミノ]−エチル}−5−ブ
    ロモ−2−(4−ヨード−2−メチル−フェニルアミノ)−ベンズアミド; N−{3−[4−(2−ヒドロキシ−エチル)ピペラジン−1−イル]−プロピ
    ル}−2−(4−ヨード−2−メチル−フェニルアミノ)−ベンズアミド; 5−フルオロ−2−(4−ヨード−2−メチル−フェニルアミノ)−N−ピリジ
    ン−4−イルメチル−ベンズアミド; 5−ブロモ−2−(4−ヨード−2−エチル−フェニルアミノ)−N−(2−ピ
    ロリジン−1−イル−エチル)−ベンズアミド; 5−ブロモ−2−(4−ヨード−2−メチル−フェニルアミノ)−N−(2−ピ
    ペリジン−1−イル−エチル)−ベンズアミド; 5−フルオロ−2−(4−ヨード−2−メチル−フェニルアミノ)−N−(2−
    ピロリジン−1−イル−エチル)−ベンズアミド; 5−クロロ−N−(3−ジメチルアミノ−プロピル)−2−(4−ヨード−2−
    メチル−フェニルアミノ)−ベンズアミド; N−{2−[ビス−(2−ヒドロキシ−エチル)−アミノ]−エチル}−5−フ
    ルオロ−2−(4−ヨード−2−メチル−フェニルアミノ)−ベンズアミド; 5−クロロ−N−(3−ヒドロキシ−プロピル)−2−(4−ヨード−2−メチ
    ル−フェニルアミノ)−ベンズアミド; 5−クロロ−N−(3−ジエチルアミノ−2−ヒドロキシ−プロピル)−2−(
    4−ヨード−2−メチル−フェニルアミノ)−ベンズアミド; 5−フルオロ−2−(4−ヨード−2−メチル−フェニルアミノ)−N−(2−
    ピペリジン−1−イル−エチル)−ベンズアミド; 5−ブロモ−N−(3−ヒドロキシ−プロピル)−2−(4−ヨード−2−メチ
    ル−フェニルアミノ)−ベンズアミド; 5−ブロモ−2−(4−ヨード−2−メチル−フェニルアミノ)−N−(3−ピ
    ペリジン−1−イル−プロピル)−ベンズアミド; N−{2−[ビス−(2−ヒドロキシ−エチル)−アミノ]−エチル}−2−(
    4−ヨード−2−メチル−フェニルアミノ)−5−ニトロ−ベンズアミド; 5−クロロ−2−(4−ヨード−2−メチル−フェニルアミノ)−N−(2−モ
    ルホリノ−4−イル−エチル)−ベンズアミド; 5−クロロ−N−(3−ジエチルアミノ−プロピル)−2−(4−ヨード−2−
    メチル−フェニルアミノ)−ベンズアミド; 5−クロロ−N−(2−ジイソプロピルアミノ−エチル)−2−(4−ヨード−
    2−メチル−フェニルアミノ)−ベンズアミド; 5−クロロ−2−(4−ヨード−2−メチル−フェニルアミノ)−N−(3−ピ
    ペリジン−1−イル−プロピル)−ベンズアミド; 2−(4−ヨード−2−メチル−フェニルアミノ)−5−ニトロ−N−(2−ピ
    ペリジン−1−イル−エチル)−ベンズアミド; 5−ブロモ−2−(4−ヨード−2−メチル−フェニルアミノ)−N−(2−ピ
    ペラジン−1−イル−エチル)−ベンズアミド; N−(2−ジエチルアミノ−エチル)−5−フルオロ−2−(4−ヨード−2−
    メチル−フェニルアミノ)−ベンズアミド; 5−ブロモ−N−(3−ジメチルアミノープロピル)−2−(4−ヨード−2−
    メチル−フェニルアミノ)−ベンズアミド; N−(3−ヒドロキシ−プロピル)−2−(4−ヨード−2−メチル−フェニル
    アミノ)−5−ニトロ−ベンズアミド; 5−フルオロ−N−(3−ヒドロキシ−プロピル)−2−(4−ヨード−2−メ
    チル−フェニルアミノ)−ベンズアミド; N−(3−ジエチルアミノ−プロピル)−5−フルオロ−2−(4−ヨード−2
    −メチル−フェニルアミノ)−ベンズアミド; N−(3−ジエチルアミノ−プロピル)−2−(4−ヨード−2−メチル−フェ
    ニルアミノ)−5−ニトロ−ベンズアミド; 5−ブロモ−2−(4−ヨード−2−メチル−フェニルアミノ)−N−(2−モ
    ルホリン−4−イル−エチル)−ベンズアミド; 2−(4−ヨード−2−メチル−フェニルアミノ)−5−ニトロ−N−(3−ピ
    ペリジン−1−イル−プロピル)−ベンズアミド; [5−フルオロ−2−(4−ヨード−2−メチル−フェニルアミノ)−フェニル
    ]−(3−ヒドロキシピロリジン−1−イル)−メタノン; 5−ブロモ−N−(2−ジイソプロピルアミノーエチル)−2−(4−ヨード−
    2−メチル−フェニルアミノ)−ベンズアミド; 5−フルオロ−2−(4−ヨード−2−メチル−フェニルアミノ)−N−(2−
    モルホリン−4−イル−エチル)−ベンズアミド; 5−フルオロ−2−(4−ヨード−2−メチル−フェニルアミノ)−N−(3−
    ピペリジン−1−イル−プロピル)−ベンズアミド; [5−フルオロ−2−(4−ヨード−2−メチル−フェニルアミノ)−フェニル
    ]−[4−(2−ヒドロキシ−エチル)−ピペラジン−1−イル]−メタノン; N−(3−ジエチルアミノ−2−ヒドロキシ−プロピル)−5−フルオロ−2−
    (4−ヨード−2−メチル−フェニルアミノ)−ベンズアミド; N−シクロプロピル−5−フルオロ−2−(4−ヨード−2−メチル−フェニ
    ルアミノ)−ベンズアミド; 5−クロロ−N−(2−ヒドロキシ−エチル)−2−(4−ヨード−2−メチル
    −フェニルアミノ)−ベンズアミド; 5−フルオロ−N−(2−ヒドロキシ−エチル)−2−(4−ヨード−2−メチ
    ル−フェニルアミノ)−ベンズアミド; N−ベンジルオキシ−5−フルオロ−2−(4−ヨード−2−メチル−フェニ
    ルアミノ)−ベンズアミド; N−ベンジルオキシ−5−ブロモ−2−(4−ヨード−2−メチル−フェニル
    アミノ)−ベンズアミド; 2−(4−ヨード−2−メチル−フェニルアミノ)−5−ニトロ−N−(4−ス
    ルファモイル−ベンジル)−ベンズアミド; 5−ブロモ−N−(2−ヒドロキシ−エチル)−2−(4−ヨード−2−メチル
    −フェニルアミノ)−ベンズアミド; N−(2−ヒドロキシ−エチル)−5−ヨード−2−(4−ヨード−2−メチル
    −フェニルアミノ)−ベンズアミド; N−(2−ヒドロキシ−エチル)−2−(4−ヨード−2−エチル−フェニルア
    ミノ)−5−ニトロ−ベンズアミド; 2−(4−ヨード−2−メチル−フェニルアミノ)−N−メチル−5−ニトロ−
    N−フェニル−ベンズアミド; 5−クロロ−N−シクロプロピル−2−(4−ヨード−2−メチル−フェニル
    アミノ)−ベンズアミド; 5−フルオロ−2−(4−ヨード−2−メチル−フェニルアミノ)−N−メチル
    −N−フェニル−ベンズアミド; N−アリル−5−フルオロ−2−(4−ヨード−2−メチル−フェニルアミノ)
    −ベンズアミド; N−ベンジルオキシ−5−ヨード−2−(4−ヨード−2−メチル−フェニル
    アミノ)−ベンズアミド; 5−フルオロ−2−(4−ヨード−2−メチル−フェニルアミノ)−N−(4−
    スルファモイル−ベンジル)−ベンズアミド; N−アリル−5−クロロ−2−(4−ヨード−2−メチル−フェニルアミノ)−
    ベンズアミド; N−シクロプロピル−2−(4−ヨード−2−メチル−フェニルアミノ)−5−
    ニトロ−ベンズアミド; 5−ブロモ−N−シクロプロピル−2−(4−ヨード−2−メチル−フェニル
    アミノ)−ベンズアミド; 5−クロロ−2−(4−ヨード−2−メチル−フェニルアミノ)−N−メチル−
    N−フェニル−ベンズアミド; 5−ヨード−2−(4−ヨード−2−メチル−フェニルアミノ)−N−(4−ス
    ルファモイル−ベンジル)−ベンズアミド; 5−ブロモ−2−(4−ヨード−2−メチル−フェニルアミノ)−N−(4−ス
    ルファモイル−ベンジル)−ベンズアミド; N−アリル−2−(4−ヨード−2−メチル−フェニルアミノ)−5−ニトロ−
    ベンズアミド; 2−(4−ヨード−2−メチル−フェニルアミノ)−5−ニトロ−N−(4−ス
    ルファモイル−ベンジル)−ベンズアミド; N−アリル−5−ブロモ−2−(4−ヨード−2−メチル−フェニルアミノ)−
    ベンズアミド; 5−フルオロ−2−(4−ヨード−2−メチル−フェニルアミノ)−N−(3−
    メチル−ベンジル)−ベンズアミド; N−シクロプロピル−5−ヨード−2−(4−ヨード−2−メチル−フェニル
    アミノ)−ベンズアミド; 5−ブロモ−2−(4−ヨード−2−メチル−フェニルアミノ)−N−メチル−
    N−フェニル−ベンズアミド; N−ベンジルオキシ−2−(4−ヨード−2−メチル−フェニルアミノ)−5−
    ニトロ−ベンズアミド; N−シクロヘキシル−5−ヨード−2−(4−ヨード−2−メチル−フェニル
    アミノ)−ベンズアミド; N−アリル−5−ヨード−2−(4−ヨード−2−メチル−フェニルアミノ)−
    ベンズアミド; 5−ヨード−2−(4−ヨード−2−メチル−フェニルアミノ)−N−(3−メ
    チル−ベンジル)−ベンズアミド; 2−(4−ヨード−2−メチル−フェニルアミノ)−N−(3−メチル−ベンジ
    ル)−5−ニトロ−ベンズアミド; 5−ヨード−2−(4−ヨード−2−メチル−フェニルアミノ)−N−メチル−
    N−フェニル−ベンズアミド; N−シクロヘキシル−5−フルオロ−2−(4−ヨード−2−メチル−フェニ
    ルアミノ)−ベンズアミド; 5−クロロ−N−シクロヘキシル−2−(4−ヨード−2−メチル−フェニル
    アミノ)−ベンズアミド; 5−ブロモ−2−(4−ヨード−2−メチル−フェニルアミノ)−N−(3−メ
    チル−ベンジル)−ベンズアミド; 5−ブロモ−N−シクロヘキシル−2−(4−ヨード−2−メチル−フェニル
    アミノ)−ベンズアミド; 5−クロロ−2−(4−ヨード−2−メチル−フェニルアミノ)−N−(3−メ
    チル−ベンジル)−ベンズアミド; N−シクロヘキシル−2−(4−ヨード−2−メチル−フェニルアミノ)−5−
    ニトロ−ベンズアミド; N−ベンジルオキシ−5−ブロモ−2−(4−ヨード−2−メチル−フェニル
    アミノ)−ベンズアミド; N−ベンジルオキシ−5−フルオロ−2−(4−ヨード−2−メチル−フェニ
    ルアミノ)−ベンズアミド; 5−クロロ−N−(2−ヒドロキシ−エチル)−2−(4−ヨード−2−メチル
    −フェニルアミノ)−ベンズアミド; 5−ブロモ−N−(2−ヒドロキシ−エチル)−2−(4−ヨード−2−メチル
    −フェニルアミノ)−ベンズアミド; 2−(4−ヨード−2−メチル−フェニルアミノ)−N−メチル−5−ニトロ−
    N−フェニル−ベンズアミド; 5−クロロ−2−(4−ヨード−2−メチル−フェニルアミノ)−N−メチル−
    N−フェニル−ベンズアミド; N−(2−ヒドロキシ−エチル)−5−ヨード−2−(4−ヨード−2−メチル
    −フェニルアミノ)−ベンズアミド; 5−クロロ−N−シクロプロピル−2−(4−ヨード−2−メチル−フェニル
    アミノ)−ベンズアミド; N−アリル−5−クロロ−2−(4−ヨード−2−メチル−フェニルアミノ)−
    ベンズアミド; 5−フルオロ−2−(4−ヨード−2−メチル−フェニルアミノ)−N−メチル
    −N−フェニル−ベンズアミド; N−(2−ヒドロキシ−エチル)−2−(4−ヨード−2−メチル−フェニルア
    ミノ)−5−ニトロ−ベンズアミド; 5−フルオロ−N−(2−ヒドロキシ−エチル)−2−(4−ヨード−2−メチ
    ル−フェニルアミノ)−ベンズアミド; 5−ブロモ−N−シクロプロピル−2−(4−ヨード−2−メチル−フェニル
    アミノ)−ベンズアミド; N−シクロプロピル−5−フルオロ−2−(4−ヨード−2−メチル−フェニ
    ルアミノ)−ベンズアミド; 5−フルオロ−2−(4−ヨード−2−メチル−フェニルアミノ)−N−(4−
    スルファモイル−ベンジル)ベンズアミド; N−シクロプロピル−2−(4−ヨード−2−メチル−フェニルアミノ)−5−
    ニトロ−ベンズアミド; N−アリル−5−フルオロ−2−(4−ヨード−2−メチル−フェニルアミノ)
    −ベンズアミド; N−ベンジルオキシ−5−ヨード−2−(4−ヨード−2−メチル−フェニル
    アミノ)−ベンズアミド; N−アリル−5−ブロモ−2−(4−ヨード−2−メチル−フェニルアミノ)−
    ベンズアミド; 5−ブロモ−2−(4−ヨード−2−メチル−フェニルアミノ)−N−(4−ス
    ルファモイル−ベンジル)ベンズアミド; 5−ブロモ−2−(4−ヨード−2−メチル−フェニルアミノ)−N−メチル−
    N−フェニル−ベンズアミド; N−アリル−2−(4−ヨード−2−メチル−フェニルアミノ)−5−ニトロ−
    ベンズアミド; 4−フルオロ−2−(4−ヨード−2−メチル−フェニルアミノ)−ベンジルア
    ルコール; [5−クロロ−2−(4−ヨード−2−メチル−フェニルアミノ)−フェニル]
    −メタノール; [2−(4−ヨード−2−メチル−フェニルアミノ)−5−ニトロ−フェニル]
    −メタノール; [5−ブロモ−2−(4−ヨード−2−メチル−フェニルアミノ)−フェニル]
    −メタノール;および、 N−アリル−2−(4−ヨード−2−メチル−フェニルアミノ)−5−ニトロ−
    ベンズアミド、 から選択される請求項4記載の方法。
  8. 【請求項8】 下記式II: 【化2】 [式中、 R1aは水素、ヒドロキシ、C1−C8アルキル、C1−C8アルコキシ、ハロ、ト
    リフルオロメチルまたはCNであり; R2aは水素であり; R3a、R4aおよびR5aは独立して水素、ヒドロキシ、ハロ、トリフルオロメチ
    ル、C1−C8アルキル、C1−C8アルコキシ、ニトロ、CNまたは(OまたはN
    H)m−(CH2)n−R9a、ただしR9aが水素、ヒドロキシ、CO2HまたはNR10a11aであるものであり; nは0〜4であり; mは0または1であり; R10aおよびR11aは独立して水素またはC1−C8アルキルであるか、またはそ
    れらが結合している窒素と一緒になってO、S、NHまたはN−C1−C8アルキ
    ルから選択される別のヘテロ原子1、2または3個を場合により含む3〜10員
    の環を形成し; R6aは水素、C1−C8アルキル、(CO)−C1−C8アルキル、アリール、アラ
    ルキルまたはC3−C10シクロアルキルであり; R7aは水素、C1−C8アルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、
    3−C10(シクロアルキルまたは場合によりO、SまたはNR9aから選択される
    ヘテロ原子を含むシクロアルキル)であり; そしてここで、上記したアルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、
    複素環およびアルキニル基の何れも、未置換であるか、ハロ、ヒドロキシ、C1
    −C6アルコキシ、アミノ、ニトロ、C1−C4アルキルアミノ、ジ(C1−C4)ア
    ルキルアミノ、C3−C6シクロアルキル、フェニル、フェノキシ、C3−C5ヘテ
    ロアリールまたは複素環基またはC3−C5ヘテロアリールオキシまたは複素環基
    −オキシで置換されていることができるか;または、R6aとR7aはそれらが結合
    しているNと一緒になってO、SまたはNR10a11aから選択される別のヘテロ
    原子1、2または3個を場合により含む5〜10員の環を形成する]のフェニル
    アミン化合物または製薬上許容しうるその塩、エステル、アミドまたはプロドラ
    ッグの抗喘息有効量を喘息の治療の必要な患者、または、喘息を発症するおそれ
    があって、予防的治療が必要な患者に投与する処置を包含する、患者の喘息を防
    止または治療するための方法。
  9. 【請求項9】 フェニルアミンが式(II)の構造、ただしR1aがメチル、フル
    オロまたはクロロであり;R2aがHであり;R3a、R4aおよびR5aが各々Hまた
    はFであり;R6aがHであり;R7aがメチル、エチル、2−プロペニル、プロピ
    ル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル
    、シクロプロピルメチルまたはシクロプロピルエチルであり;そして4′位はI
    であるものを有する、請求項8記載の方法。
  10. 【請求項10】 R4aが4位、CO−N−R6a−OR7a基に対してパラ位お
    よび架橋窒素に対してメタ位にあるFであり;R3aおよびR5aの少なくとも1つ
    がFまたはClであり;そしてR1aがメチルまたはクロロである式(II)の構造を
    有するMEK阻害剤を含む、請求項8記載の方法。
  11. 【請求項11】 フェニルアミンが下記: 4−フルオロ−N−ヒドロキシ−2−(4−ヨード−2−メチル−フェニルア
    ミノ)−ベンズアミド; 4−フルオロ−2−(4−ヨード−2−メチル−フェニルアミノ)−N−(メ
    トキシ)−ベンズアミド; 4−フルオロ−2−(4−ヨード−2−メチル−フェニルアミノ)−N−(プ
    ロパ−2−イニルオキシ)−ベンズアミド; 4−フルオロ−2−(4−ヨード−2−メチル−フェニルアミノ)−N−(2
    −フェノキシエトキシ)−ベンズアミド; 4−フルオロ−2−(4−ヨード−2−メチル−フェニルアミノ)−N−(2
    −チエニルメトキシ)−ベンズアミド; 4−フルオロ−2−(4−ヨード−2−メチル−フェニルアミノ)−N−(プ
    ロパ−2−エニルオキシ)−ベンズアミド; 4−フルオロ−2−(4−ヨード−2−メチル−フェニルアミノ)−N−(シ
    クロプロピルメトキシ)−ベンズアミド; 4−フルオロ−2−(4−ヨード−2−メチル−フェニルアミノ)−N−(シ
    クロペントキシ)−ベンズアミド; 3,4−ジフルオロ−2−(4−ヨード−2−メチル−フェニルアミノ)−N
    −(3−フリルメトキシ)−ベンズアミド; 3,4−ジフルオロ−2−(4−ヨード−2−メチル−フェニルアミノ)−N
    −エトキシ−ベンズアミド; 3,4−ジフルオロ−2−(4−ヨード−2−メチル−フェニルアミノ)−N
    −(ブタ−2−エニルオキシ)−ベンズアミド; 3,4−ジフルオロ−2−(4−ヨード−2−メチル−フェニルアミノ)−N
    −(シクロプロピル−メトキシ)−ベンズアミド; 3,4−ジフルオロ−2−(4−ヨード−2−メチル−フェニルアミノ)−N
    −(1−メチルプロパ−2−イニルオキシ)−ベンズアミド; 3,4−ジフルオロ−2−(4−ヨード−2−メチル−フェニルアミノ)−N
    −(3−フェニルプロパ−2−イニルオキシ)−ベンズアミド; 3,4−ジフルオロ−2−(4−ヨード−2−メチル−フェニルアミノ)−N
    −(3−メチル−5−フェニルペンタ−2−エン−4−イニルオキシ)−ベンズ
    アミド; 3,4−ジフルオロ−2−(4−ヨード−2−メチル−フェニルアミノ)−N
    −(プロパ−2−イニルオキシ)−ベンズアミド; 3,4−ジフルオロ−2−(4−ヨード−2−メチル−フェニルアミノ)−N
    −(プロポキシ)−ベンズアミド; 3,4−ジフルオロ−2−(4−ヨード−2−メチル−フェニルアミノ)−N
    −(シクロブチルオキシ)−ベンズアミド; 3,4−ジフルオロ−2−(4−ヨード−2−メチル−フェニルアミノ)−N
    −(2−チエニルメトキシ)−ベンズアミド; 3,4−ジフルオロ−2−(4−ヨード−2−メチル−フェニルアミノ)−N
    −(2−メチル−プロパ−2−エニルオキシ)−ベンズアミド; 3,4−ジフルオロ−2−(4−ヨード−2−メチル−フェニルアミノ)−N
    −(2−フェノキシエトキシ)−ベンズアミド; 3,4−ジフルオロ−2−(4−ヨード−2−メチル−フェニルアミノ)−N
    −(ブタ−2−エニルオキシ)−ベンズアミド; 3,4−ジフルオロ−2−(4−ヨード−2−メチル−フェニルアミノ)−N
    −(ブタ−2−イニルオキシ)−ベンズアミド; 3,4−ジフルオロ−2−(4−ヨード−2−メチル−フェニルアミノ)−N
    −(シクロペンチルオキシ)−ベンズアミド; 3,4−ジフルオロ−2−(4−ヨード−2−メチル−フェニルアミノ)−N
    −(3−(2−フルオロフェニル)−プロパ−2−イニルオキシ)−ベンズアミ
    ド; 5−ブロモ−3,4−ジフルオロ−N−ヒドロキシ−2−(4−ヨード−2−
    メチル−フェニルアミノ)−ベンズアミド; 5−ブロモ−3,4−ジフルオロ−2−(4−ヨード−2−メチル−フェニル
    アミノ)−N−(n−プロポキシ)−ベンズアミド; 5−ブロモ−3,4−ジフルオロ−N−(フラン−3−イルメトキシ)−2−
    (4−ヨード−2−メチル−フェニルアミノ)−ベンズアミド; 5−ブロモ−N−(ブタ−2−エニルオキシ)−3,4−ジフルオロ−2−(
    4−ヨード−2−メチル−フェニルアミノ)−ベンズアミド; 5−ブロモ−N−ブトキシ−3,4−ジフルオロ−2−(4−ヨード−2−メ
    チル−フェニルアミノ)−ベンズアミド; 5−ブロモ−3,4−ジフルオロ−2−(4−ヨード−2−メチル−フェニル
    アミノ)−N−(3−メチル−ブタ−2−エニルオキシ)−ベンズアミド; 5−ブロモ−3,4−ジフルオロ−2−(4−ヨード−2−メチル−フェニル
    アミノ)−N−(3−メチル−ペンタ−2−エン−4−イニルオキシ)−ベンズ
    アミド; 5−ブロモ−3,4−ジフルオロ−2−(4−ヨード−2−メチル−ベンジル
    )−N−[5−(3−メトキシ−フェニル)−3−メチル−ペンタ−2−エン−
    4−イニルオキシ]−ベンズアミド; 5−ブロモ−3,4−ジフルオロ−2−(4−ヨード−2−メチル−フェニル
    アミノ)−N−(プロパ−2−イニルオキシ)−ベンズアミド; 5−ブロモ−3,4−ジフルオロ−2−(4−ヨード−2−メチル−フェニル
    アミノ)−N−[3−(3−メトキシ−フェニル)−プロパ−2−イニルオキシ
    ]−ベンズアミド; 5−ブロモ−3,4−ジフルオロ−2−(4−ヨード−2−メチル−フェニル
    アミノ)−N−(チオフェン−2−イルメトキシ)−ベンズアミド; 5−ブロモ−3,4−ジフルオロ−2−(4−ヨード−2−メチル−フェニル
    アミノ)−N−(ピリジン−3−イルメトキシ)−ベンズアミド; 5−ブロモ−3,4−ジフルオロ−2−(4−ヨード−2−メチル−フェニル
    アミノ)−N−(3−(2−フルオロフェニル)−プロパ−2−イニルオキシ)
    −ベンズアミド; 5−ブロモ−3,4−ジフルオロ−2−(4−ヨード−2−メチル−フェニル
    アミノ)−N−(エトキシ)−ベンズアミド; 5−ブロモ−3,4−ジフルオロ−2−(4−ヨード−2−メチル−フェニル
    アミノ)−N−(シクロプロピルメトキシ)−ベンズアミド; 5−ブロモ−3,4−ジフルオロ−2−(4−ヨード−2−メチル−フェニル
    アミノ)−N−(イソプロポキシ)−ベンズアミド; 5−ブロモ−3,4−ジフルオロ−2−(4−ヨード−2−メチル−フェニル
    アミノ)−N−ブタ−3−イニルオキシ)−ベンズアミド; 5−クロロ−N−ヒドロキシ−2−(4−ヨード−2−メチル−フェニルアミ
    ノ)−ベンズアミド; 5−クロロ−2−(4−ヨード−2−メチル−フェニルアミノ)−N−(テト
    ラヒドロ−ピラン−2−イルオキシ)−ベンズアミド; 5−クロロ−2−(4−ヨード−2−メチル−フェニルアミノ)−N−メトキ
    シ−ベンズアミド; 4−ブロモ−2−(4−ヨード−2−メチル−フェニルアミノ)−N−フェニ
    ルメトキシ−ベンズアミド; 4−フルオロ−2−(4−ヨード−2−メチル−フェニルアミノ)−N−フェ
    ニルメトキシ−ベンズアミド; 5−フルオロ−N−ヒドロキシ−2−(4−ヨード−2−メチル−フェニルア
    ミノ)−ベンズアミド; 5−ヨード−2−(4−ヨード−2−メチル−フェニルアミノ)−N−フェニ
    ルメトキシ−ベンズアミド; 5−フルオロ−2−(4−ヨード−2−メチル−フェニルアミノ)−N−(テ
    トラヒドロピラン−2−イルオキシ)−ベンズアミド; 3,4−ジフルオロ−2−(4−ブロモ−2−メチル−フェニルアミノ)−N
    −(3−フェニルプロパ−2−イルオキシ)−ベンズアミド; 3,4−ジフルオロ−2−(4−ブロモ−2−メチル−フェニルアミノ)−N
    −(3−フリルメトキシ)−ベンズアミド; 3,4−ジフルオロ−2−(4−ブロモ−2−メチル−フェニルアミノ)−N
    −(2−チエニルメトキシ)−ベンズアミド; 3,4−ジフルオロ−2−(4−ブロモ−2−メチル−フェニルアミノ)−N
    −(ブタ−3−イニルオキシ)−ベンズアミド; 3,4−ジフルオロ−2−(4−ブロモ−2−メチル−フェニルアミノ)−N
    −(2−メチル−プロパ−2−エニルオキシ)−ベンズアミド; 3,4−ジフルオロ−2−(4−ブロモ−2−メチル−フェニルアミノ)−N
    −(ブタ−2−エニルオキシ)−ベンズアミド; 3,4−ジフルオロ−2−(4−ブロモ−2−メチル−フェニルアミノ)−N
    −(メトキシ)−ベンズアミド; 3,4−ジフルオロ−2−(4−ブロモ−2−メチル−フェニルアミノ)−N
    −(エトキシ)−ベンズアミド; 3,4−ジフルオロ−2−(4−ブロモ−2−メチル−フェニルアミノ)−N
    −(シクロブトキシ)−ベンズアミド; 3,4−ジフルオロ−2−(4−ブロモ−2−メチル−フェニルアミノ)−N
    −(イソプロポキシ)−ベンズアミド; 3,4−ジフルオロ−2−(4−ブロモ−2−メチル−フェニルアミノ)−N
    −(2−フェノキシエトキシ)−ベンズアミド; 3,4−ジフルオロ−2−(4−ブロモ−2−メチル−フェニルアミノ)−N
    −(シクロプロピル−メトキシ)−ベンズアミド; 3,4−ジフルオロ−2−(4−ブロモ−2−メチル−フェニルアミノ)−N
    −(n−プロポキシ)−ベンズアミド; 3,4−ジフルオロ−2−(4−ブロモ−2−メチル−フェニルアミノ)−N
    −(1−メチル−プロパ−2−イニルオキシ)−ベンズアミド; 3,4−ジフルオロ−2−(4−ブロモ−2−メチル−フェニルアミノ)−N
    −(3−(3−フルオロフェニル)−プロパ−2−イニルオキシ)−ベンズアミ
    ド; 3,4−ジフルオロ−2−(4−ブロモ−2−メチル−フェニルアミノ)−N
    −(4,4−ジメチルペンタ−2−イニルオキシ)−ベンズアミド; 3,4−ジフルオロ−2−(4−ブロモ−2−メチル−フェニルアミノ)−N
    −(シクロペントキシ)−ベンズアミド; 3,4,5−トリフルオロ−N−ヒドロキシ−2−(4−ヨード−2−メチル−
    フェニルアミノ)−ベンズアミド; 5−クロロ−3,4−ジフルオロ−N−ヒドロキシ−2−(4−ヨード−2−
    メチル−フェニルアミノ)−ベンズアミド; 5−ブロモ−3,4−ジフルオロ−2−(2−フルオロ−4−ヨード−フェニ
    ルアミノ)−N−ヒドロキシ−ベンズアミド; N−ヒドロキシ−2−(4−ヨード−2−メチル−フェニルアミノ)−4−ニ
    トロ−ベンズアミド; 3,4,5−トリフルオロ−2−(2−フルオロ−4−ヨード−フェニルアミノ
    )−N−ヒドロキシ−ベンズアミド; 5−クロロ−3,4−ジフルオロ−2−(2−フルオロ−4−ヨード−フェニ
    ルアミノ)−N−ヒドロキシ−ベンズアミド; 5−ブロモ−2−(2−クロロ−4−ヨード−フェニルアミノ)−3,4−ジ
    フルオロ−N−ヒドロキシ−ベンズアミド; 2−(2−フルオロ−4−ヨード−フェニルアミノ)−N−ヒドロキシ−4−
    ニトロ−ベンズアミド; 2−(2−クロロ−4−ヨード−フェニルアミノ)−3,4,5−トリフルオロ
    −N−ヒドロキシ−ベンズアミド; 5−クロロ−2−(2−クロロ−4−ヨード−フェニルアミノ)−3,4−ジ
    フルオロ−N−ヒドロキシ−ベンズアミド; 5−ブロモ−2−(2−ブロモ−4−ヨード−フェニルアミノ)−3,4−ジ
    フルオロ−N−ヒドロキシ−ベンズアミド; 2−(2−クロロ−4−ヨード−フェニルアミノ)−N−ヒドロキシ−4−メ
    チル−ベンズアミド; 2−(2−ブロモ−4−ヨード−フェニルアミノ)−3,4,5−トリフルオロ
    −N−ヒドロキシ−ベンズアミド; 2−(2−ブロモ−4−ヨード−フェニルアミノ)−5−クロロ−3,4−ジ
    フルオロ−N−ヒドロキシ−ベンズアミド; 2−(2−ブロモ−4−ヨード−フェニルアミノ)−N−ヒドロキシ−4−ニ
    トロ−ベンズアミド; 4−フルオロ−2−(2−フルオロ−4−ヨード−フェニルアミノ)−N−ヒ
    ドロキシ−ベンズアミド; 3,4−ジフルオロ−2−(2−フルオロ−4−ヨード−フェニルアミノ)−
    N−ヒドロキシ−ベンズアミド; 2−(2−クロロ−4−ヨード−フェニルアミノ)−4−フルオロ−N−ヒド
    ロキシ−ベンズアミド; 2−(2−クロロ−4−ヨード−フェニルアミノ)−3,4−ジフルオロ−N
    −ヒドロキシ−ベンズアミド; 2−(2−ブロモ−4−ヨード−フェニルアミノ)−4−フルオロ−N−ヒド
    ロキシ−ベンズアミド; 2−(2−ブロモ−4−ヨード−フェニルアミノ)−3,4−ジフルオロ−N
    −ヒドロキシ−ベンズアミド; N−シクロプロピルメトキシ−3,4,5−トリフルオロ−2−(4−ヨード−
    2−メチル−フェニルアミノ)−ベンズアミド; 5−クロロ−N−シクロプロピルメトキシ−3,4−ジフルオロ−2−(4−
    ヨード−2−メチル−フェニルアミノ)−ベンズアミド; 5−ブロモ−N−シクロプロピルメトキシ−3,4−ジフルオロ−2−(2−
    フルオロ−4−ヨード−フェニルアミノ)−ベンズアミド; N−シクロプロピルメトキシ−2−(4−ヨード−2−メチル−フェニルアミ
    ノ)−4−ニトロ−ベンズアミド; N−シクロプロピルメトキシ−3,4,5−トリフルオロ−2−(2−フルオロ
    −4−ヨード−フェニルアミノ)−ベンズアミド; 5−クロロ−N−シクロプロピルメトキシ−3,4−ジフルオロ−2−(2−
    フルオロ−4−ヨード−フェニルアミノ)−ベンズアミド; 5−ブロモ−2−(2−クロロ−4−ヨード−フェニルアミノ)−N−シクロ
    プロピルメトキシ−3,4−ジフルオロ−ベンズアミド; N−シクロプロピルメトキシ−2−(2−フルオロ−4−ヨード−フェニルア
    ミノ)−4−ニトロ−ベンズアミド; 2−(2−クロロ−4−ヨード−フェニルアミノ)−N−シクロプロピルメト
    キシ−3,4,5−トリフルオロ−ベンズアミド; 5−クロロ−2−(2−クロロ−4−ヨード−フェニルアミノ)−N−シクロ
    プロピルメトキシ−3,4−ジフルオロ−ベンズアミド; 5−ブロモ−2−(2−ブロモ−4−ヨード−フェニルアミノ)−N−エトキ
    シ−3,4−ジフルオロ−ベンズアミド; 2−(2−クロロ−4−ヨード−フェニルアミノ)−N−エトキシ−4−ニト
    ロ−ベンズアミド; 2−(2−ブロモ−4−ヨード−フェニルアミノ)−N−シクロプロピルメト
    キシ−3,4,5−トリフルオロ−ベンズアミド; 2−(2−ブロモ−4−ヨード−フェニルアミノ)−5−クロロ−N−シクロ
    プロピルメトキシ−3,4−ジフルオロ−ベンズアミド; 2−(2−ブロモ−4−ヨード−フェニルアミノ)−N−シクロプロピルメト
    キシ−4−ニトロ−ベンズアミド; N−シクロプロピルメトキシ−4−フルオロ−2−(2−フルオロ−4−ヨー
    ド−フェニルアミノ)−ベンズアミド; N−シクロプロピルメトキシ−3,4−ジフルオロ−2−(2−フルオロ−4
    −ヨード−フェニルアミノ)−ベンズアミド; 2−(2−クロロ−4−ヨード−フェニルアミノ)−N−シクロプロピルメト
    キシ−4−フルオロ−ベンズアミド; 2−(2−クロロ−4−ヨード−フェニルアミノ)−N−シクロプロピルメト
    キシ−3,4−ジフルオロ−ベンズアミド; 2−(2−ブロモ−4−ヨード−フェニルアミノ)−N−シクロプロピルメト
    キシ−4−フルオロ−ベンズアミド;および、 2−(2−ブロモ−4−ヨード−フェニルアミノ)−N−シクロプロピルメト
    キシ−3,4−ジフルオロ−ベンズアミド、 から選択される構造を有する請求項8記載の方法。
  12. 【請求項12】 MEK阻害剤2−(2−クロロ−4−ヨードフェニルアミ
    ノ)−N−シクロプロピルメトキシー3,4−ジフルオロベンズアミドの抗喘息
    有効量を喘息の治療の必要な患者、または、喘息を発症するおそれがあって予防
    的治療が必要な患者に投与することを包含する、哺乳類の喘息を防止または治療
    するための方法。
  13. 【請求項13】 MEK阻害剤2−(2−メチル−4−ヨードフェニルアミ
    ノ)−N−ヒドロキシ−3,4−ジフルオロ−5−ブロモベンズアミドの抗喘息
    有効量を喘息の治療の必要な患者、または、喘息を発症するおそれがあって予防
    的治療が必要な患者に投与することを包含する、哺乳類の喘息を防止または治療
    するための方法。
  14. 【請求項14】 下記化合物: 2−(2−クロロ−4−ヨードフェニルアミノ)−N−シクロプロピルメトキ
    シ−3,4−ジフルオロベンズアミド(PD 184352); 2−(2−メチル−4−ヨードフェニルアミノ)−N−ヒドロキシ−4−フル
    オロベンズアミド(PD 170611); 2−(2−メチル−4−ヨードフェニルアミノ)−N−ヒドロキシ−3,4−
    ジフルオロ−5−ブロモベンズアミド(PD 171984); 2−(2−メチル−4−ヨードフェニルアミノ)−N−シクロプロピルメトキ
    シ−3,4−ジフルオロ−5−ブロモベンズアミド(PD 177168); 2−(2−メチル−4−ヨードフェニルアミノ)−N−シクロブチルメトキシ
    −3,4−ジフルオロ−5−ブロモベンズアミド(PD 180841); 2−(2−クロロ−4−ヨードフェニルアミノ)−N−シクロプロピルメトキ
    シ−3,4−ジフルオロ−5−ブロモベンズアミド(PD 184161); 2−(2−クロロ−4−ヨードフェニルアミノ)−N−ヒドロキシ−3,4−
    ジフルオロ−5−ブロモベンズアミド(PD 184386); 2−(2−クロロ−4−ヨードフェニルアミノ)−N−シクロプロピルメトキ
    シ−3,4−ジフルオロベンズアミド(PD 185625); 2−(2−クロロ−4−ヨードフェニルアミノ)−N−ヒドロキシ−4−フル
    オロベンズアミド(PD 185848); 2−(2−メチル−4−ヨードフェニルアミノ)−N−ヒドロキシ−3,4−
    ジフルオロベンズアミド(PD 188563); 2−(2−メチル−4−ヨードフェニルアミノ)−N−シクロプロピルメトキ
    シ−3,4,5−トリフルオロベンズアミド(PD 198306);および、 2−(2−クロロ−4−ヨードフェニルアミノ)−N−シクロプロピルメトキ
    シ−4−フルオロベンズアミド(PD 203311)、 から選択される化合物の抗喘息有効量を喘息の治療の必要な患者、または、喘息
    を発症するおそれがあって予防的治療が必要な患者に投与することを包含する、
    哺乳類の喘息を防止または治療するための方法。
  15. 【請求項15】 下記化合物: 2−(2−クロロ−4−ヨードフェニルアミノ)−5−クロロ−N−シクロプ
    ロピルメトキシ−3,4−ジフルオロベンズアミド(PD 297189);2−
    (4−ヨードフェニルアミノ)−N−シクロプロピルメトキシ−5−クロロ−3
    ,4−ジフルオロベンズアミド(PD 297190);2−(4−ヨードフェニ
    ルアミノ)−5−クロロ−3,4−ジフルオロ安息香酸(PD 296771);
    2−(2−クロロ−4−ヨードフェニルアミノ)−5−クロロ−3,4−ジフル
    オロ安息香酸(PD 296770);5−クロロ−3,4−ジフルオロ−2−(
    4−ヨード−2−メチルフェニルアミノ)−安息香酸(PD 296767);
    および、5−クロロ−N−シクロプロピルメトキシ−3,4−ジフルオロ−2−
    (4−ヨード−2−メチルフェニルアミノ)−ベンズアミド(PD 29812
    7)、 の抗喘息有効量を喘息の治療の必要な患者、または、喘息を発症するおそれがあ
    って、予防的治療が必要な患者に投与することを包含する、哺乳類の喘息を防止
    または治療するための方法。
  16. 【請求項16】 化合物2−(2−アミノ−3−メトキシフェニル)−4−
    オキソ−4H−[1]ベンゾピランまたは2−(2−メチル−4−ヨードフェニル
    アミノ)−N−ヒドロキシ−3,4−ジフルオロ−5−ブロモベンズアミド(P
    D 171984)の抗喘息有効量を喘息の治療の必要な患者、または、喘息を
    発症するおそれがあって、予防的治療が必要な患者に投与することを包含する、
    哺乳類の喘息を防止または治療するための方法。
JP2000591992A 1999-01-07 1999-12-21 Mek阻害剤による喘息の治療 Pending JP2002534380A (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US11508699P 1999-01-07 1999-01-07
US60/115,086 1999-01-07
PCT/US1999/030419 WO2000040235A2 (en) 1999-01-07 1999-12-21 Treatment of asthma with mek inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JP2002534380A true JP2002534380A (ja) 2002-10-15

Family

ID=22359251

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2000591992A Pending JP2002534380A (ja) 1999-01-07 1999-12-21 Mek阻害剤による喘息の治療

Country Status (9)

Country Link
US (2) US6696440B1 (ja)
EP (1) EP1140062B1 (ja)
JP (1) JP2002534380A (ja)
AT (1) ATE292462T1 (ja)
AU (1) AU2483000A (ja)
BR (1) BR9916785A (ja)
CA (1) CA2350234A1 (ja)
DE (1) DE69924641D1 (ja)
WO (1) WO2000040235A2 (ja)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7378423B2 (en) 2004-06-11 2008-05-27 Japan Tobacco Inc. Pyrimidine compound and medical use thereof
EP2298768A1 (en) 2004-06-11 2011-03-23 Japan Tobacco, Inc. 5-amino-2,4,7-trioxo-3,4,7,8-tetrahydro-2H-pyrido[2,3-d]pyrimidine derivatives and related compounds for the treatment of cancer

Families Citing this family (48)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6737427B2 (en) * 2000-01-31 2004-05-18 Genaera Corporation Mucin synthesis inhibitors
US7345051B2 (en) 2000-01-31 2008-03-18 Genaera Corporation Mucin synthesis inhibitors
ES2461854T3 (es) 2000-07-19 2014-05-21 Warner-Lambert Company Llc Ésteres oxigenados de ácidos 4-yodofenilamino-benzhidroxámicos
CN1289072C (zh) 2000-12-22 2006-12-13 石原产业株式会社 苯胺衍生物或其盐以及含有它们的细胞因子产生抑制剂
NZ518726A (en) * 2001-05-09 2004-06-25 Warner Lambert Co Method of treating or inhibiting neutrophil chemotaxis by administering a mek inhibitor
DOP2003000556A (es) * 2002-01-23 2003-10-31 Warner Lambert Co Esteres hidroxamato de acido n-(4-fenil-sustituido)-antranilico.
US7235537B2 (en) 2002-03-13 2007-06-26 Array Biopharma, Inc. N3 alkylated benzimidazole derivatives as MEK inhibitors
SI2130537T1 (sl) * 2002-03-13 2013-01-31 Array Biopharma, Inc. N3-alkilirani derivati benzimidazola kot inhibitorji mek
US7144907B2 (en) 2003-09-03 2006-12-05 Array Biopharma Inc. Heterocyclic inhibitors of MEK and methods of use thereof
US7538120B2 (en) 2003-09-03 2009-05-26 Array Biopharma Inc. Method of treating inflammatory diseases
BRPI0415710A (pt) 2003-10-21 2006-12-19 Warner Lambert Co formas polimórficas de n-[(r)-2,3-dihidróxi-propóxi]-3,4-diflúor-2-(2-flúor-4-io dofenilamino)-benzamida
US7732616B2 (en) * 2003-11-19 2010-06-08 Array Biopharma Inc. Dihydropyridine and dihydropyridazine derivatives as inhibitors of MEK and methods of use thereof
US7517994B2 (en) * 2003-11-19 2009-04-14 Array Biopharma Inc. Heterocyclic inhibitors of MEK and methods of use thereof
WO2005051302A2 (en) 2003-11-19 2005-06-09 Array Biopharma Inc. Bicyclic inhibitors of mek and methods of use thereof
NZ547327A (en) 2003-11-21 2009-08-28 Array Biopharma Inc AKT protein kinase inhibitors
UA89035C2 (ru) 2003-12-03 2009-12-25 Лео Фарма А/С Эфиры гидроксамовых кислот и их фармацевтическое применение
WO2005092361A1 (en) * 2004-03-19 2005-10-06 Xiu-Min Li Herbal therapy for the treatment of asthma
CA2608201C (en) * 2005-05-18 2013-12-31 Array Biopharma Inc. Heterocyclic inhibitors of mek and methods of use thereof
EP1934174B1 (en) 2005-10-07 2011-04-06 Exelixis, Inc. Azetidines as mek inhibitors for the treatment of proliferative diseases
JP5324785B2 (ja) 2005-10-28 2013-10-23 武田薬品工業株式会社 複素環アミド化合物及びその用途
US8063050B2 (en) 2006-07-06 2011-11-22 Array Biopharma Inc. Hydroxylated and methoxylated pyrimidyl cyclopentanes as AKT protein kinase inhibitors
NZ573979A (en) 2006-07-06 2012-02-24 Array Biopharma Inc Cyclopenta [d] pyrimidines as akt protein kinase inhibitors
CA2656566C (en) 2006-07-06 2014-06-17 Array Biopharma Inc. Dihydrofuro pyrimidines as akt protein kinase inhibitors
WO2008006039A1 (en) 2006-07-06 2008-01-10 Array Biopharma Inc. Dihydrothieno pyrimidines as akt protein kinase inhibitors
WO2008076415A1 (en) 2006-12-14 2008-06-26 Exelixis, Inc. Methods of using mek inhibitors
MX2009014013A (es) 2007-07-05 2010-01-28 Array Biopharma Inc Pirimidil ciclopentanos como inhibidores de la proteina cinasa akt.
BRPI0813999A2 (pt) 2007-07-05 2019-10-01 Array Biopharma Inc ciclopentanos de pirimidil como inibidores de akt proteína cinase
US8846683B2 (en) 2007-07-05 2014-09-30 Array Biopharma, Inc. Pyrimidyl cyclopentanes as Akt protein kinase inhibitors
US9409886B2 (en) 2007-07-05 2016-08-09 Array Biopharma Inc. Pyrimidyl cyclopentanes as AKT protein kinase inhibitors
AU2008337286B2 (en) 2007-12-19 2014-08-07 Cancer Research Technology Limited Pyrido[2,3-b]pyrazine-8-substituted compounds and their use
EP2247578B1 (en) 2008-01-09 2013-05-22 Array Biopharma, Inc. Hydroxylated pyrimidyl cyclopentanes as akt protein kinase inhibitors
NZ586720A (en) 2008-01-09 2012-11-30 Array Biopharma Inc Hydroxylated pyrimidyl cyclopentane as akt protein kinase inhibitor
WO2009117439A2 (en) 2008-03-17 2009-09-24 The Scripps Research Institute Combined chemical and genetic approaches for generation of induced pluripotent stem cells
JP5746630B2 (ja) 2008-11-10 2015-07-08 バイエル・インテレクチュアル・プロパティ・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツングBayer Intellectual Property GmbH 置換スルホンアミドフェノキシベンズアミド
US8962606B2 (en) 2009-10-21 2015-02-24 Bayer Intellectual Property Gmbh Substituted benzosulphonamides
US20120263714A1 (en) 2009-10-21 2012-10-18 Bayer Intellectual Property Gmbh Substituted halophenoxybenzamide derivatives
WO2011047795A1 (en) 2009-10-21 2011-04-28 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituted benzosulphonamides
EP2531502B1 (en) 2010-02-01 2014-04-02 Cancer Research Technology Limited 1-(5-tert-butyl-2-phenyl-2h-pyrazol-3-yl)-3-[2-fluoro-4-(1-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-1h-imidazo[4,5-b]pyridin-7-yloxy)-phenyl]-urea and related compounds and their use in therapy
CA2807510A1 (en) 2010-08-05 2012-02-09 Case Western Reserve University Inhibitors of erk for developmental disorders of neuronal connectivity
WO2012055953A1 (en) 2010-10-29 2012-05-03 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituted phenoxypyridines
KR102703637B1 (ko) 2010-12-22 2024-09-05 페이트 세러퓨틱스, 인코포레이티드 단세포 분류 및 iPSC의 증강된 재프로그래밍을 위한 세포 배양 플랫폼
SG194045A1 (en) 2011-04-01 2013-11-29 Genentech Inc Combinations of akt inhibitor compounds and abiraterone, and methods of use
KR20140022053A (ko) 2011-04-01 2014-02-21 제넨테크, 인크. Akt 및 mek 억제제 화합물의 조합물, 및 사용 방법
BR112015008113B1 (pt) 2012-10-12 2022-05-24 Exelixis, Inc. Novo processo para preparar compostos para uso no tratamento de câncer
GB201320729D0 (en) 2013-11-25 2014-01-08 Cancer Rec Tech Ltd Therapeutic compounds and their use
GB201320732D0 (en) 2013-11-25 2014-01-08 Cancer Rec Tech Ltd Methods of chemical synthesis
EP3114214B1 (en) 2014-03-04 2023-11-01 Fate Therapeutics, Inc. Improved reprogramming methods and cell culture platforms
KR20180055918A (ko) 2015-10-16 2018-05-25 페이트 세러퓨틱스, 인코포레이티드 기저 상태 다능성의 유도 및 유지를 위한 플랫폼

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5525625A (en) * 1995-01-24 1996-06-11 Warner-Lambert Company 2-(2-Amino-3-methoxyphenyl)-4-oxo-4H-[1]benzopyran for treating proliferative disorders
US6143728A (en) * 1996-11-15 2000-11-07 The Picower Institute For Medical Research Guanylhydrazones useful for treating diseases associated with T cell activation
US6251943B1 (en) * 1997-02-28 2001-06-26 Warner-Lambert Company Method of treating or preventing septic shock by administering a MEK inhibitor
EP1144385B1 (en) * 1999-01-13 2005-08-17 Warner-Lambert Company Llc Benzoheterocycles and their use as mek inhibitors

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7378423B2 (en) 2004-06-11 2008-05-27 Japan Tobacco Inc. Pyrimidine compound and medical use thereof
EP2298768A1 (en) 2004-06-11 2011-03-23 Japan Tobacco, Inc. 5-amino-2,4,7-trioxo-3,4,7,8-tetrahydro-2H-pyrido[2,3-d]pyrimidine derivatives and related compounds for the treatment of cancer
US8835443B2 (en) 2004-06-11 2014-09-16 Japan Tobacco Inc. Pyrimidine compound and medical use thereof

Also Published As

Publication number Publication date
ATE292462T1 (de) 2005-04-15
WO2000040235A2 (en) 2000-07-13
EP1140062A2 (en) 2001-10-10
BR9916785A (pt) 2001-10-23
AU2483000A (en) 2000-07-24
CA2350234A1 (en) 2000-07-13
WO2000040235A3 (en) 2000-11-09
EP1140062B1 (en) 2005-04-06
US6696440B1 (en) 2004-02-24
DE69924641D1 (de) 2005-05-12
US20040141924A1 (en) 2004-07-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2002534380A (ja) Mek阻害剤による喘息の治療
US6251943B1 (en) Method of treating or preventing septic shock by administering a MEK inhibitor
JP2002534381A (ja) Mek阻害剤を用いた抗ウィルス法
KR100609800B1 (ko) Mek 저해제를 사용한 관절염 치료 방법
EP1140291B1 (en) Combination chemotherapy comprising a mitotic inhibitor and a mek inhibitor
JP2002532414A (ja) 移植片拒絶反応を防止するためのmek阻害剤の使用
JP2002332247A (ja) Mek阻害剤の投与による好中球化学走性の治療または抑制方法
WO2001032166A1 (en) NEW COMBINATION COMPRISING A β2-ADRENORECEPTOR AGONIST AND A LEUKOTRIENE RECEPTOR ANTAGONIST
US20040171632A1 (en) Combination chemotherapy
JPH0236171A (ja) ジアリールエチレンジアミン誘導体およびそれらを含有する医薬組成物
KR20240142433A (ko) 폐 장애를 치료하기 위한 조성물 및 방법
MXPA01005476A (en) Combination chemotherapy
WO1994000432A1 (en) Anorectic epinephrine derivatives