JPH0236171A - ジアリールエチレンジアミン誘導体およびそれらを含有する医薬組成物 - Google Patents

ジアリールエチレンジアミン誘導体およびそれらを含有する医薬組成物

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JPH0236171A
JPH0236171A JP1150353A JP15035389A JPH0236171A JP H0236171 A JPH0236171 A JP H0236171A JP 1150353 A JP1150353 A JP 1150353A JP 15035389 A JP15035389 A JP 15035389A JP H0236171 A JPH0236171 A JP H0236171A
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hydride
alkyl
hydroxyl
alkoxy
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Nancy M Gray
ナンシイ　エム．グレイ
Brian K Cheng
ブライアン　ケイ．チェング
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 発明の分野 本発明は、臨床神経病学の領域におけるものでであり、
そして特に、卒中、心臓停止または分娩時仮死と結び付
いた無酸素または虚血の期間に生じる脳障害の制御の如
き神経保護目的のだめの化合物、組成物および方法に関
する。
延長された低酸素の期間生存しうる他の組織と異って、
脳組織は酸素またはエネルギーの欠乏に対し特に敏感で
ある。ニューロンに対する永久損傷が、短期間の低酸素
、無酸素または虚血の間に生じうる。神経毒性傷害が、
中枢神経系（ＣＮＳ　）中に、天然に見出されるある種
の興奮性アミノ酸（ＥＥＡ）によシ生じ、または促進さ
れることが知られている。グルタメート（Ｇｔｕ）は、
哺乳動物の脳内における急速興奮性伝達物質として早く
に特徴づけられた内因性アミノ酸である。グルタメート
はまた、卒中および心臓停止を随伴するある種の病理学
的状態の下に、ＣＮＳニューロンを殺しうる強力な神経
トキシンとして知られている。正常なグルタメート濃度
が、エネルギー輸送系によう、脳内に維持されている。
低血塘、低酸素または虚血の期間中に生じる低エネルギ
ー状態下に、細胞はグルタメートを放出しうる。そのよ
うな低エネルギー状態下に、細胞は、グルタメートを細
胞内に戻しえない。初期グルタメート放出は更にグルタ
メートの放出を刺激し、それは細胞外グルタメート蓄積
および多段の神経毒性傷害を生じる。低酸素および虚血
に対する中枢ニューロンの感受性は、ナトリウムまたは
カルシウムイオンチャンネルの遮断を経るシナプス性伝
達での干渉、または後シナダス性グルタメート受容器の
特異拮抗のいずれかによシ減少しうろことが知られてい
る〔ロスマン（Ｓ、Ｍ、Ｒｏｔｈｍａｎ　）およびオル
ネイ（Ｊ　、Ｗ。
０１ａｅｙ）　、’グルメメート、アンド、デ、パツン
フイジオロジー　オシ、ハイポキシアーイスシエミツク
、プレイン、ダメージ’　（’　Ｇｌｕｔａｍａｔｅ　
ａｎｄｔｈｅ’　Ｐａｔｈｏｐｈｙ８ｉｏ１ｏｇｙ　ｏ
ｆ　Ｈｙｐｏｘｉａ−Ｉｅｃｈｅｍｉｃ（Ａｎｎａｌｓ
　ｏｆ　Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ　）、１９巻、２号（１９
８６）参照〕。グルタメルトは、６つのニューロン性の
興奮性アミノ酸受容器部位において活性を有する広いス
ペクトルのアコゞニストド特徴づけられる。それら受容
器部位は、それらを選択的に興奮させるアミノ酸から命
名される、即ち：ケラチネート（ＫＡ）、Ｎ−メチル−
Ｄ−アスパルテ−）　（ＮＭＤＡまたはＮＭＡ）および
キスカレート（ＱＵＩＳ）。グルタメートは、６つの受
容体型のすべてと結合し、そしてそれらを興奮させうる
混合アコ９ニストであると信じられる。
それらの樹状突起または身体の（ｅｏｍａｌ）　表面上
のＥｋｋ受容器を有するニューロンは、それら受容器が
グルタメートによシ過剰に活性化されるとき、急性の興
奮毒性変性を蒙る。従って、中枢ニューロン０ＥＡＡシ
ナプス性受容器においてグルタメートの作用を選択的に
遮断しまたはそれと拮抗する薬剤は、卒中、心臓停止ま
たは分娩時仮死によって生じる無酸素、低酸素または虚
血に随伴する神経毒性傷害を防止しうる。
フェンサイクリシン（ＰＣＰ）およびＰＣＰ−様化合物
ケタマンは、　　ＫＡおよびＱＵＩＳと比較して、ＮＭ
ＤＡの興奮効果を選択的に減少することが認められてい
る〔アニス（Ａｎｉｓ、　Ｎ、に、）等−デ、デインシ
エイテイデ、アネスセテイツクス、ケタマン、アンド、
フェンサイクリジン、セレクテイデリイ、レゾユース、
エクサイテイション、オシ、セントラル、マンマリアン
、ニューロン性、パイ、エヌーメシルーアスパルテイト
’　（’　Ｔｈｅ　ＤｉＢｓｏｃｉａｔｉｖｅＡｎａｅ
ａ　ｔｈｅ　ｔｉｃ日、　Ｋｅｔａｍｉｎｅ　ａｎｄ　
Ｐｈｅｎｃｙｃｌｉｄｉｎｅ。
５ｅｌｅｃｔｉｖｅｌｙ　　Ｒｅｄｕｃｅ　　Ｅｘｃｉ
ｔａｔｌｏｎ　　ｏｆ　　ＣｅｎｔｒａｌＭａｍｍａｌ
ｉａｎ　Ｎｅｕｒｏｎｓ　ｂｙ　Ｎ−Ｍｅｔｈｙｌ　−
Ａｓｐａｒｔａｔｅ　’　）、ＰｈａｒｍａＣｏｌ、）
　、７９．５６５、　（１９８５）］。
ＰＣＰ−様性質を有する他の化合物、たとえばサイフラ
ジシン、キスレ−トおよび各種バルビチュレート類、た
トエばセコバルビタール、アモバルビタールおよびベン
ドパルビタールは、ＮＭＤＡ　−またはＫＡ−誘導神経
毒性の遮断における拮抗剤として試験されている、〔オ
ルネイ（Ｊ　、Ｗ、　０１ｎｅｙ）等、′ゾ、アｙチー
エクサイトトキシツク、エフエクツ、オシ、サーチイン
、アネスセティックス、アナルデシックス、アンド、セ
ダテイデーハイプノテイツクｘ　１ｔ　ａＴｈｅ　Ａｎ
４Ｌ−ＥｘｃＯｏｂｏｘｉｃ　Ｅｆｆｅｃｔａｏｆ　Ｃ
ｅｒｔａｉｎ　ＡｎａｅｓｔｈｅｌｉＣｌｉｌ、　Ａｎ
ａｌｇｅｇｌｃｌｉｉ　ａｎｄ〜６４（１９８ｔ５）］
。
相互関係が、若干のＰＣＰ−誘導体立体異性体のＰＣＰ
結合効果およびＮＭＤＡ拮抗の間に見出されている。た
とえば、ＮＭＤＡの興奮作用の減少において、それらの
対応の異性体相対物の各々を超えるｃｉ８−Ｎ−（ｉ−
フェニル−４−／チルシクロヘキシル）ピペリジンおよ
び（→−１−（１−７二二ルシクロヘキシル）−５−メ
チルビヘリジン〔（→−ＰＣＭＰ　）の立体選択性効果
が、結合および挙動データーにおいて確認されている〔
べ１７−（Ｓ。
Ｄ、Ｂｅｒｒｙ）等、冒ステレオセレクティテ、エフエ
クツ、オシ、ツー　フェンサイクリジン、テリバティテ
ス、オン、エヌーメチルアスパルテート、（”　５ｔｅ
ｒｅｏｓｅｌｅｃｔｉｖｅ　ｇｆｆｅｃｔ８　ｏｆ　Ｔ
ｗｏ　Ｐｈｅｎｃｙｃｌｌ−ｄｉｎｅ　Ｄｅｒｉｖａｔ
ｉｖｅｓ　ｏｎ　Ｎ−Ｍｅｔｈｙｌａｓｐａｒｔａｔｅ
　Ｅｘｌｔａ−ｔｉｏｎ　ｏｆ　５ｐｉｎａｌ　Ｎｅｕ
ｒｏｎｅ８　ｉｎ　ｔｈｅ　Ｃａｔ　ａｎｄ　Ｒａｔつ
、ユーロ、ゾエイ、シア／Ｉ／　ム（Ｅｕｒ、　Ｊ、Ｐ
ｈａｒｍ、）、９６．２６１〜２６７、＋１９８５）］
。また、化合物（＋）　−ＰＣＭＰは、ラットの脳髄膜
に対する（３Ｈ′３ｐｃｐの特異結合の強力な阻害剤で
あることが認メラレテイる〔ゴールド−Ｆ　：／　（Ｍ
、Ｅ、Ｇｏｌｄｍａｎ）等、１デフエレンシエーシヨン
・オテ〔３Ｈ〕フエンサイクリジン、アンド、　　（＋
）（’Ｈ）ニスケイエフ−１０，０４７、パインディン
グ、サイン、イン、セレデラル、コルテックス”　（’
　Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎｏｆ（”Ｈ″）　Ｐ
ｈｅｎｃｙｃｌｉｄｉｎｅ　ａｎｄ　（＋）−（”ＨＩ
ＳＫＦ　−１０＋　０４７　Ｂｉｎｄｌｎｇ　５ｉｔｅ
ｓ　ｉｎ　Ｒａｔ　ＣｅｒｅｂｒａｌＰＣＰが挙動を変
更する他の神経化学機構が知られている。たとえば、Ｐ
ＣＰ　／シグマ部位の結合検定か、アリールシクロアル
キルアミノを評価するために使用されている〔キリオン
（Ｒ，Ｑｕｉｒｉｏｎ）、曾フェンサイクリシン（エン
ジェル、ダスト）／シグマ′オビエートルセゾタ一二ビ
ゾユアリゼーション、パイ、トリチウム−センシティブ
、フィルム”　（’　Ｐｈｅｎｃｙｃｌｌｄｉｎｓ　（
Ａｎｇｅｌ　Ｄｕｓｔ、）　／Ｓ１ｇｍａ’　０ｐ１ａ
ｔｅ　’　Ｒｅｃｅｐｔｏｒ　：　Ｖｉｓｕａｌｉｚａ
ｔｉｏｎ　ｂｙＰＣＰ　−ｍ医薬は、アリールシクロア
ルキルアミノ、シグマ−アゴニストベンゾモルフアン類
および１．６−ジオキンラン類での試、験によシ示され
る如く、ラットにおいて、ＰＣＰ／シグマ受容器に対す
る作用により同側性転回を誘導しうる。
それらのＰＣＰ−様の種類の化合物は、ＮＭＤＡ−誘導
アセチルコリン（ＡＣｈ）放出を阻害することが見出さ
れておシ、そしてそのようなＡＣｈ放出はＰＣ’Ｐ受容
器についてのそれらの親和性分よび挙動活性と相関して
いる〔スネル（Ｌ、Ｄ、５ｎａｌｌ）等、１アンタコ”
ニズム、オデ、エヌーメチルーデイーアスバルテートー
インデュースト、トランスミツター　リリーズ、イン、
デ、ラット、ストリアツム、パイ、フェンサイクリジン
−ライク、ドラックス、アンド、イック、リレーション
シップ、ツターニング、ビヘイビアー’　（’　Ａｎｔ
ａｇｏｎｉｓｍｏｆ　Ｎ−Ｍｅｔｈｙｌ−Ｄ−Ａｓｐａ
ｒｔａｔｅ−Ｉｎｄｕｃｅｄ　Ｔｒａｎｓｍｉｔｔｅｒ
Ｒｅｌｅａｌｉｅ　ｉｎ　ｔｈｅ　Ｒａｔ　Ｓｔｒｉａ
ｔｕｍ　ｂｙ　Ｐｈｅｎｃｙｃｌｉｄｉｎｅ−Ｌｉｋｅ
　Ｄｒｕｇ８　ａｎｄ　１ｔｓ　Ｒｅ１ａｔｉｏｎｓｈ
ｉｐ　ｔ、ｏ　Ｔｕｒｎｉｎｇ号、５０〜５６（１９８
５））。
ある種の１，２−シアリールエチレンジアミノは、人間
の医薬治療目的での使用について記載されている。たと
えば、英国特許筒１，１４５．２６５号は、抗うり剤と
しての使用のための（±）−１２−１フェニル−２−（
１−ピペＩＪジニル）エタノンを示している。日本特許
第８５２６／６１号は、（±）−１−（１，２−ジフェ
ニルエチル）ピペリシンを、中枢神経系に対する作用を
有するとして示し、そして化合物のいくつかの可能な用
途、即ち鎮咳、麻酔、あるいはモノアミノオキシダーゼ
インヒビターを示している。日本特許第１５．９６７号
は、抗痙嗜、鎮痛または鎮咳としての使用のための（±
）−１−Ｃ２−フェニル−１−Ｃ２−ｆエニル）−エチ
ルコピペリジンヒドロサルフェートを示している。化合
物（±）　−１−（１゜２−ジフェニルエチル）ピロリ
ジンは、交感神経興奮または気管支拡張用途が示されて
いる〔バイア　７　ｘ　ルーｖ　ｙ　（Ｒ，Ｖ、Ｈｅｉ
ｎｚｅｌｍａｎｎ　）等、ジエイ、アム、ケム、ンス（
Ｊ、　Ａｍ、　Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ、）、７５．６４０
９〜５４１５（１９５３）’ｌ。
他の１，２−シアリールエチルアミノ類がまだ、医薬有
用性の指示なしに記載されている。たとえば、化合物（
±）−１−（１，２−ジフェニル−１−ヒドロキシエチ
ル）ピペリジンが、痙暖剤であるアルカロイドビックリ
ンのある種の誘導体を製造するだめの中間体として示さ
れている〔ハン（１９８１）：）。化合物（±）−１−
（１−（４−メチルフェニル）　−２＋、フェニルエチ
ル〕−ヒヘリジンおよび（±）−１−〔１−（４−メチ
ルフェニル）−２−フェニルエチル〕ｔへＩ）シンノ実
験室的合成が、どのような医薬関連用途の指示もなしに
記載さルている〔グツドンン（Ｌ、Ａ、Ｇｏｏ−ｄ日ｏ
ｎ　）等、ジエイ、アム、ケム、ンス、（Ｊ、Ａｍ。
発明の記述 哺乳動物における神経病理学的過程およびその神経変性
結果の制御は、抗興奮毒性量の式ｌ〔式中　Ｈｌおよび
Ｒ２の各々はヒドリド、アルキル、アルケニル、アルキ
ニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアル
キニル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロ、シアノ、ニ
トロおよびメルカプトから独立に選択される基であシ、
あるいはＲ１およびＲ２は一緒でオキソ基、または環炭
素６から８個までを有する飽和または部分的不飽和のカ
ルボサイクリック基を形成しえ；　Ａｒ１およびＡｒ２
の各々はアリール、およびＮ、ＯおよびＳから選択され
る異種原子１または２個を有するヘテロアリールから独
立に選択される基であシ；そして置換しうる位置を有す
る上記ＡｒｌおよびＡｒ２基のいずれかはヒドリド、ア
ルキル、シクロアルキル、ハロ、ハロアルキル、アルケ
ニル、フルー？ニル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキ
ル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アミノ、シアノ
、ニトロおよびメルカプトから選択される１個もしくは
それ以上の基で置換されえ：Ｘは５から８員までを有す
る環を形成するためにＣＨ％ＣＥ（２，ｆｆ、○および
Ｓから選択され、ただし核層は飽和され、または二重結
合１個を含有し、またはベンゾ融合し；そしてＹはヒド
リドＩＪド、アルキル、シクロアルキル、ハロ、ハロア
ルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシル、ヒド
ロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ア
ミノ、シアノ、ニトロおよびメルカプトから選択される
１個もしくはそれ以上の基である〕によって示される１
２−ジアリールエチルアミノのｄ類の化合物、あるいは
それらの医薬的に受容しうる塩で、神経毒性傷害を受け
る両孔動物を治療することにより提供される。
式［の好ましい種類の化合物は　Ｒ１およびＲ２の各々
がヒドリド、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシル
、ハロおよびアルコキシから独立に選択される化合物で
あシ、あるいはＲ１およびＲ２が一緒で環炭素６から８
個までを有する飽和または部分的不飽和のカルボサイク
リック基を形成しえ；Ａｒ１およびＡｒ２の各々がフェ
ニル、チエニル、フラニル、ピリジニル、チアゾリルお
よびナフチル基から独立に選択され、そして置換しつる
位置を有する上記Ａｒ１およびＡｒ２のいずれかがヒド
リド、アルキル、シクロアルキル、ハロ、ハロアルキル
、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシル、ヒドロキシ
アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アミノ、
シアノ、ニトロおよびメルカプトから選択させる１個も
しくはそれ以上の基で置換されえ：Ｘが５から８員まで
を有する環を形成するためにＣＩ（、ＣＨ２、ＭＨ，Ｏ
およびＳから選択され、ただし該基が飽和され、または
二重結合１個を含有し：そしてＹがヒドリド、アルキル
、〕・口、ハロアルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシア
ルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アミノ、シ
アノ、ニトロおよびメルカプトから選択される基である
それら化合物からなる。
式Ｉのよシ好ましい種類の化合物は　Ｒ１およびＲ２の
各々がヒＦ　Ｕド、アルキル、シクロアルキル、ヒドロ
キシル、ハロおよびアルコキシから独立に選択される基
であり、あるいはＲ１およびＲ２が一緒で環炭素６から
８個までを有する飽和または部分的不飽和のシクロアル
キルカルボサイクリック基を形成しえ、＋　Ａｒｌおよ
びＡｒ２の各々がフェニル、チエニル、フラニル、ピリ
ジニル、チアゾリルおよびナフイチル基から独立に選択
される基であシ；そして上記ＡｒｌおよびＡｒ２基のい
ずれかがヒドリド、アルキル、シクロアルキル、ノー口
、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシ
ル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアル
キル、アミノ、シアノ、ニトロおよびメルカプトから選
択される１個もしくはそれ以上の基で置換されえ：Ｘが
５から７員までを有する環を形成するためにＣＨまたは
ＣＨ２から選択され、ただし該基が飽和され、または二
重結合１個を含有し；そしてＹがヒドリド、アルキル、
ノ・口、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、シアノ、
ニトロおよびメルカプトから選択される基であるそれら
化合物からなる。
式Ｉによシ限定される化合物は新規であると信じられ、
その式ｌの限定は次の条件記述によシ限定される： Ａｒ１およびＡｒ”の各々がフェニルであシ、そしてＲ
１およびＲ２の各々がヒドリドであシ、あるいはＲ１お
よびＲ２が一緒でオキソを形成するとき、Ｘはラセミ混
合物を形成するために炭素原子４または５個を有する直
鎖アルキレン鎖であシえない：Ａｒ１がチオフェンであ
るとき、又は酸素原子、または炭素原子５個を有する直
鎖アルキ・レン鎖であシえない：そして Ａｒ”ｄｆｐ−メチルフェニルまたはｐ−メトキシフェ
ニルであるとき、Ｘは炭素原子５個を有する直鎖アルキ
レン鎖でありえない。
上記条件記述に関して、特定の置換基が列挙されている
場合、そのような条件はそれら特定の置換基のみに関係
し、そして基の除去または添加によシ変形された置換基
に関係しないことを意図している。たとえば、Ａｒ１ま
たはＡｒ２がフェニルまたはチオフェンである場合、そ
のような条件は、特に指示しない限シ置換フェニルまた
は置換チオフェンを排除しない。また、ラセミ体が条件
記述により式Ｉから排除されている場合、そのようなラ
セミ体の個々の異性体は式ｌの範囲内に留まることを意
図している。
式ｌのさらに特に好ましい種類の化合物は、式■ 〔式中　Ｒ１およびＲ２の各々はヒドリド、アルキル、
シクロアルキル、ヒドロキシル、ハロおよびアルコキシ
から独立に選択される基であシ、あるいはＲ１およびＲ
２は一緒で環炭素６から７個までを有する飽和または部
分的不飽和カルボサイクリック基を形成しえ；Ａｒ１は
フェニル、チエニル、フラニル、ピリジニル、チアゾリ
ルおよびナフイチル基から選択される基であシ、そして
置換しつる位置を有する上記Ａｒ１基のいずれかはヒド
リド、アルキル、シクロアルキル、ハロ、ハロアルキル
、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、ア
ルコキシアルキル、ハロ、シアン、ニトロおよびメルカ
プトから選択される１個もしくはそれ以上の基で置換さ
れえ：Ｙはヒドリド、アルキル、ハロ、ヒドロキシル、
アルコキシおよびアミノから選択される基であり；そし
て２はヒドリド、アルキル、シクロアルキル、ハロ、ハ
ロアルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、アル
コキシ、アルコキシアルキル、アミノ、シアノ、ニトロ
およびメルカプトから選択される１個もしくはそれ以上
の基である〕Ｋよシ限定される第１の下位の種類の化合
物を含有する。
式■の第１の下位の種類の化合物の中のよシ高度に好ま
しい種類の化合物は　Ｒ１およびＲ２の各科がヒドリド
、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシル、ハロおよ
びアルコキシから独立に選択される基であシ、あるいは
Ｒ１およびＲ２が一緒で環炭素６から７個までを有する
飽和または部分的不飽和カルボサイクリック基を形成し
ぇ；Ａｒ１がフェニル、チエニル、キリジニルおよびナ
フチル基から選択され、そして置換しうる位置を有する
上記Ａｒ１基のいずれかがヒドリド、アルキル、シクロ
アルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシル、ヒドロ
キシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アミ
ノ、シアノ、ニトロおよびメルカプトから選択される１
個もしくはそれ以上の基で置換されえ：Ｙがヒドリド、
アルキル、ノ・口、ヒドロキシル、アルコキシおよびア
ミノから選択される基であシ；そしてＺがヒドリド、ア
ルキル、シクロアルキル、ハロ、ヒドロキシル、アルコ
キシおよびアミノから選択される１個もしくはそれ以上
の基であるそれら化合物からなる。
式■の第１の下位の種類の化合物の中の最も好ましい種
類の化合物は、Ｒ１およびＲ２の各々がヒドリド、アル
キルおよびヒドロキシルから独立に選択される基であシ
、あるいはＲ１およびＲ２が一緒で環炭素６から６個ま
でを有する飽和または部分的不飽和のカルボサイクリッ
ク基を形成しえ：Ａｒ１カフェニル、チエニル、ピリジ
ニルおヨヒナフチル基から選択される基であシ、そして
１個もしくはそれ以上の置換しうる位置を有する上記Ａ
ｒｌのいずれかがヒドリド、アルキル、ノー口、ノ１０
アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノおよびニ
トロから選択される１個もしくはそれ以上の基で置換さ
れえ：Ｙがヒドリド、アルキル、ハロ、ヒドロキシル、
アルコキシおよびアミノから選択される基であシ：そし
て２がヒドリド、アルキル、ハロ、ヒドロキシルおよび
アルコキシから選択される１個もしくはそれ以上の基で
あるそれら化合物からなる。
弐Ｉの第２の下位の種類のさらに特に好ましい化合物は
、式Ｉ 〔式中　Ｒ１およびＲ２の各々はヒドリド、アルキル、
シクロアルキル、ヒドロキシル、ハロおヨヒアルコキシ
から独立に選択される基であり、あるいはＲ１およびＲ
２は一緒で環炭素６から７個までを有する飽和または部
分的不飽和のカルボサイクリック基を形成しえ；Ａｒｌ
はフェニル、チエニル、フラニル、ピリジニル、チアゾ
リルおよびナフチル基から選択される基であシ、そして
置換しうる位置を有する上記Ａｒｌ基のいずれかはヒド
リド、アルキル、シクロアルキル、”　　　　　　　　
）１０、ハロアルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシアル
キル、アルコキシ、アルコキシア・ルキシ、アミノ、シ
アノ、ニトロおよびメルカプトから選択さｎる１個もし
くはそれ以上の基で置換され；Ｙはヒドリド、アルキル
、ハロ、ヒドロキシル、アルコキシおよびアミノから選
択される基であり；２はアルキル、シクロアルキル、ノ
ー口、ノ１０アルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシアル
キル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アミノ、シア
ノ、ニトロおよびメルカプトから選択される１個もしく
はそれ以上の基であシ；そしてＮ−含有環中の破線はＮ
−含有環の２−　３−　４−　５−および６−位を包含
する任意の２つの隣接する炭素原子間の二重結合を示す
〕によシ限定される第１の下位の種類の化合物を含有す
る。
式ＩＯ第２の下位の種類の化合物中のよシ高度に好まし
い種類の化合物は　Ｒ１およびＲ２の各々がヒドリド、
アルキル、シクロアルキル、とドロ中シル、ノ・口およ
びアルコキシから独立に選択される基であり、あるいは
Ｒ１およびＲ２が一緒で環炭素６から７個までを有する
飽和または部分的不飽和のカルボサイクリック基を形成
しえ；ＡｒＬがフェニル、チエニル、フラニル、　ビ！
ＪＰニル、チアゾリルおよびナフチル基から選択される
基であり、そして１個もしくはそれ以上の置換しうる位
置を有する上記基のいずれかがヒドリド、アルキル、シ
クロアルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシル、ヒ
ドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、
アミノ、シアノ、ニトロおよびメルカプトから選択され
る１個もしくはそれ以上の基で置換されえ：Ｙがヒドリ
ド、アルキル、ハロ、ヒドロキシル、アルコキシおよび
アミノから選択される基であシ：ｚがヒドリド、アルキ
ル、シクロアルキル、ハロ、ヒドロキシル、アルコキシ
およびアミノから選択される１個もしくはそれ以上の基
であシ：そしてＮ−含有環中Ｏ破線がＮ−含有環の５−
　４−　５−位を包含する任意の２つの隣接する炭素原
子間の二重結合を示すそれら化合物からなる〇 式Ｈの第２の下位のイ４類の化合物中のさらによシ高度
に好ましいａ類の化合物は、Ｒ１およびＲ２の各々がヒ
ドリド、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシル、ハ
ロおよびアルコキシから独立に選択される基であり　ｚ
　Ｒ”およびＲ２が一緒で環炭素５から７個までを有す
る飽和または部分的不飽和のシクロアルギルを形成し工
ｚ　Ａｒ１がフェニル、チエニル、ピリジニルおよびナ
フチル基から選択され、そして置換しうる位置金有する
上記基のいずれかがヒドリド、アルキル、シクロアルキ
ル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシア
ルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アミノ、シ
アノ、ニトロおよびメルカプトから選択される１個もし
くはそれ以上の基で置換され；Ｙがヒドリド、アルキル
、ハロ、ヒドロキシル、アルコキシおよびアミノから選
択される基であシ；２がヒドリド、アルキル、シクロア
ルキル、ハロ、ヒドロキシル、アルコキシおよびアミノ
から選択される１個もしくはそれ以上の基でアシ；そし
てＮ−含有環中の破線がＮ−含有環の６−４−５−位を
包含する任意の２つの隣接する炭素原子間のいずれかの
二重結合を示すそれら化合物からなる。
式■の第２の下位の種類の化合物中の最も好ましい種類
の化合物は　Ｒ１およびＲ２の各々がヒドリド、アルキ
ルおよびヒドロキシルから独立に選択される基であ’ｙ
　ｓ　Ｒ”およびＲ２が一緒で環炭素６から６個までを
有する飽和または部分的不飽和のシクロアルキルを形成
しえ：Ａｒ１カフェニル、チエニル、ピリジニルおよび
ナフチル基から選択され、そして１個もしくはそれ以上
の置換しうる位置を有する上記基のいずれかがヒドリド
、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシル、アル
コキシ、アミノおよびニトロから選択される１個もしく
はそれ以上の基で置換され：Ｙがヒドリド、アルキル、
ハロ、ヒドロキシル、アルコキシおよびアミノから選択
される基であシ；Ｚがヒドリド、アルキル、ハロ、ヒド
ロキシルおよヒアルコキシから選択される１個もしくは
それ以上の基であシ；そしてＮ−含有環中の破線がＮ−
含有環の６−４−５−位を包含する任意の２つの隣接す
る炭素原子間のいずれかの二重結合を示すそれら化合物
からなる。
最も高度に好ましい化合物である弐Ｈの特定化合物は、
次のものである： （−）　−１−（１、２−ジフェニルエチル）ピペリジ
ン； （＋）　−１−（１、２−ジフェニルエチル）ピペリジ
ン； １−（１，２−ジフェニルエチニル）　ｔへ＋）　９ン
。
（±）−１−（１−フェニル−２−（２−ピリジニル）
エチルコピペリジン： １−〔１−フェニル−２−（２−ぎリジニル）エチニル
コピペリジン； （±）−１−（１，２−ジフェニルエチル）−１Ｈ−ア
ゼピン； （±）−１−（１，２−ジフェニルエチル）ピペリジン
： ｃ±）−１−（１，２−ジフェニル−６−メチルジチル
）ピペリジン： ｃ±）−１−（１，２−ジフェニルエチル）−４−メチ
ルピペラジン； （±）−１−（１，２−ジフェニルエチル）モルホリン
； （±）−１−１１−（１−フェニルシクロペンチル）ベ
ンジルコピペリジン； （±）−１−［１，２−ジ（４−メトキシフェニル）エ
チルコピペリジン； （±）−１−（１−（１−フェニルシクロヘキシル）ベ
ンジルコピペリジン； ｃ±）−１−［１−（１−フェニルシクロプロピル）ペ
ンシルコピペリジン； （±）−１−（１，２−ジフェニルエチル）−６゜５−
ジメチルピペリジン； Ｃ±）−１−（２，２−ジメチル−２−フェニル−１−
（２−−Ｆ−エニル）エチル〕ヒヘリシン：（±）−１
−（１−（６−メトキシフェニル）＝２−フェニルエチ
ル”］　ヒヘｌｊ　シン；（±）−１−ＣＩ−（４−フ
ルオロフェニル）−２−フェニルエチル〕ヒヘリシン： （±）−１−（２，２−ジメチル−１，２−ゾフエニル
エチル）ヒペリジン： Ｃ±）ｌ−［１−（５−メチルフェニル）−２−フェニ
ルエチル］　ｅぺ＋）９ン： （±）−１−［１−（２−フリール）−２−フェニルエ
チルコピペリシン； （±）−１−［１−（２−クロロフェニル）−２−フェ
ニルエチル〕ヒヘリジン； （±）−１−（１−（２−メトキシフェニル）−２−フ
ェニルエチル〕ヒヘリシン； （±）−１−［１−（１−ナフチル）−２−フェニルエ
チル〕ヒヘリジン。
最も高度に好ましい化合物である式■の特定化合物は、
次のものである： （±）−１−（１，２−ジフェニルエチル）−１゜２．
６．６−テトラヒドロぎリジン、および（±）−１−（
２−フェニル−１−（２−チエニル）エチル”Ｊ−１，
２，５，６−チトラヒドロピリジン。
１ヒドリド１なる語は、たとえば炭素原子に結合しえ、
あるいはヒドロキシル基を形成するために酸素原子に結
合しうる１個の水素原子を意味す４コ　０ １アルキル雷なる語が一単独または他の語たとえば一ハ
ロアルキル響および１ヒドロキシアルキルＳ中のいずれ
かで使用される場合、語−アルキル８は炭素原子１個か
ら約２０個まで、あるいは、好ましくは炭素原子１から
約１０個までを有する直鎖または分枝鎖の基を包含する
。よシ好ましいアルキル基は、炭素原子１から約５個ま
でを有する譬低級アルキル１である。璽シクロアルキル
１なる語は、環炭素原子６から約１０個まで、好ましく
は炭素原子６から約６個までを有する環状基、タトエば
シクロプロぎルおよびシクロブチルを包含する。１ハロ
アルキル１なる語は、アルキル炭素原子の任意の１個も
しくはそれ以上が、好ましくはブロモ、クロロおよびフ
ルオロから選択される１個もしくはそれ以上のノ・四基
で置換されている基を包含する。特定的には、１ノ・ロ
アルキルａなる語は、モノハロアルキル、ジノ鳥口アル
キルおよびポリハロアルキル基を包含する。モノノ・ロ
アルキル基は、たとえば、基中にブロモ、クロロまたは
フルオロ原子のいずれかを有しうる。ジノ１０アルキル
およびポリノ・ロアルキル基は、２個もしくはそれ以上
の同じハロ基で置換されえ、あるいは異ったハロ基の組
合せを有しうる。ジノ・ロアルキル基は、たとえば、ジ
ブロモメチル基のように２個のブロモ原子、またはジク
ロロメチル基のように２個のクロロ原子、またはブロモ
クロロメチル基のように１個のブロモ原子および１個の
クロロ原子を有しうる。ポリノ・ロアルキルの例は、ト
リフルオロメチル、２，２．２−）リフルオロエチル、
パーフルオロエチルおよび２．２，６．ｓ−テトラフル
オログロビル基である。１アルキロール１および１ヒド
ロキシアルキル１なる語は、その任意の１つが１個もし
くはそれ以上のヒドロキシル基で置換されうる炭素原子
１から約１０個までを有する直鎖または分枝鎖のアルキ
ル基を包含する。１アルケニル１なる語は、炭素原子２
から約２０個まで、好ましくは炭素原子６から約１０個
までを有し、そして少くとも１個の炭素−炭素二重結合
を含有する直鎖または分枝鎖の基を包含する。ｌアルキ
ニル書なる語は、炭素原子２から約２０個まで、好まし
くは炭素原子２から約１０個までを有し、そして少くと
も１個の炭素−炭素三重結合を含有する直鎖または分枝
鎖の基を包含する。冒シクロアルケニル１および「シク
ロアルキニル書なる語は、環炭素原子６から約１０個ま
でを有し、それぞれ、隣接する環炭素を含む１個もしく
はそれ以上の二重結合を包含する環状基を包含する。１
アルコキシ１および１アルコキシアルキル１なる語は、
各々が炭素原子１個から約１０個までのアルキル部分を
有する直鎖または分枝鎖の酸素含有基、たとえばメトキ
シ基を包含する。１アルコキシ１または１アルコキシア
ルキル１基は、１個もしくはそれ以上のハロ基、たとえ
ばフルオロ、クロロまたはブロモでさらに置換されえて
、ハロアルコキシまたはハロアルコキシアルキル基を提
供する。１ヘテロアルキル１なる語は、５または６個の
環員を有する環系中に、酸素、窒素および硫黄から選択
される１または２個の異種原子を含有する芳香族環系を
包含し、その％ＪＵチエニル、フラニル、ぎリジニル、
チアゾリル、ピリミジニルおよびインキサゾリルである
。
１アルキレン鎖１なる語は、２から６個までのメチレン
（−ＣＨ２−）の鎖を記載し、それは式ｌに示される如
く、式ｌの窒素原子を包含する環状構造を形成しうる。
アルキル基の特定の例は、メチル、エチル、ｎ−プロピ
ル、インゾロビル、ｎ−エチル、５６Ｃ−デチル、ｎｏ
−エチル、ｔｅｒｔ−エチル、ｎ−ペンチル、１ＢＯ−
ペンチル、メチルエチル、ジメチルブチルおよびネオペ
ンチルである。典型的なアルケニルまたはアルキニル基
は、たとえばアリル基の如く１個の不飽和結合を有しえ
、あるいは複数個の不飽和結合を有しえて、該複数個の
結合は、たとえばアレン−型構造の如く、共軛において
隣接するか、またはいくつかの飽和炭素によ）分離され
るかのいずれかである。
式ｒ〜■の化合物の族には、記載した化合物の互変異性
形、ゾアステレロマーを包含する異性形およびそれらの
医薬的に受容される塩が包含される。１医薬的に受容さ
れる塩−なる語は、アルカリ金属塩と形成するために、
９よび遊離酸または遊離塩基の付加塩を形成するために
普通に使用される塩を包含する。式ｒ−ＩＯ化合物は塩
基性窒素原子を含有するので、該塩は典型的には、酸付
加塩または第四級塩である。塩の性質は臨界的ではなく
、ただしそれは医薬的に受容しうるものであシ、セして
該塩を形成するために使用しうる酸は、もちろんこの技
術分野において熟練している者にはよく知られている。
医薬的に受容しうる酸付加塩を形成するために使用しう
る酸の例は、塩酸、硫酸およびリン酸のような無機酸、
およびマレイン酸、コハク酸およびクエン酸のような有
機酸を包含する。他の医薬的に受容しうる塩は、たとえ
ばナトリウム、カリウム、カルシウムおよびマグネシウ
ムのようなアルカリ金属またはアルカリ士金属、あるい
はたとえばジシクロへキシルアミノのような有機塩基で
の塩を包含する。それら塩のすべては、常法によシ、た
とえば適当な酸または塩基を式１〜厘の対応化合物と反
応させることによシ製造しうる。
式Ｉ〜■の化合物は、次の一般的方法により製造しうる
： 〔式中、ＡｒｌＡｒ”　　ＲＩＸおよびＹは上記に限定
した如くであり； Ａは各種のゾロンステッドまたはルイス酸、たとえばｐ
−）ルエンスルホン酸、塩酸、硫酸、四塩化チタン、塩
化第一スズまたは塩化亜鉛でありうる。
本発明の生成物を合成するために使用しうる方法の１つ
は、ＲＬ、ＡｒｌおよびＡｒ２が上記に限定した意味を
有する一般式１のジアリールケトン、そしてＸおよびＹ
が上記に限定した意味を有する一般式２の環状第二級ア
ミノから出発する。ケトンを、ｐ−トルエンスルホン酸
、塩酸、硫酸、四塩化チタン、塩化第一スズまたは塩化
亜鉛のような各種のゾロンステッドまたはルイス酸の存
在において、アミノで処理して、一般式６のイミンを生
成させる。反応は、試薬を、トルエン、酢酸エチルまた
は低級アルケン、たとえばヘキサンまたはへブタンのよ
うな溶媒中で混合することにょシ最良に達成され、そし
て反応温度は０℃から反応混合物の還流までの間で可変
である。
〔式中、Ａｒ１．　Ａｒ”　、Ｒ１、ＸおよびＹは上記
に限定した如くである〕 本方法の第２工程において、イミン６は、プロチックま
たはアプロチック溶媒中における還元によりアミノ４に
変形される。この変形を遂行するための可能な還元剤は
、リチウムアルミニウムヒドリド、ナトリウムボロヒＩ
Ｊ）？、ナトリウムシアノボロヒドリド、ボラン、ある
いはこの技術分野において熟練している者に親しい任意
の他の還元系である。
一般式１の試薬ケトンは、次の一般的方法に従い製造し
うるニ ルは、Ａｒ”およびＲ１が上記に限定した如くであシ、
そしてＭがたとえばＬＬ　、ＭｇＣｊ　％ＭｇＢｒ　％
ＣｕＣ１またはＣｕＢｒのような金属または金属複合体
を示す一般式乙の有機金属試薬で処理される。この反応
は、試薬を、トルエン、テトラヒドロフラン、エーテル
またはジオキサンのような溶媒中で混合することによシ
最良に達成され、そして反応温度は０°Ｃから反応混合
物の還流までの間で可変である。反応混合物は、酸性条
件下、水の存在において単離されて、ケトン生成物が得
られる。
別途に、ケトンは、次の一般的方法に従い製造しうる： 〔式中、Ａｒ１、Ａｒ”　、Ｒ１は上記に限定した如く
であり；　Ｍ：ＬＬ　、ＭｇＢｒ　％ＭｇＣｊ　％Ｃｕ
ＣｊまたはＣｕＢｒ　］。
一般式Ｉのケトンを生成させるために使用しうる方法の
１つは、　Ａｒ１が上記に限定した如くである一般式５
のニトリルから出発する。このニトリ〔式中、Ａｒ１．
　Ａｒ２およびＲ１は上記に限定した如くである。ＬＬ
はハロゲン、ＯＨまたはＯＲ３から選択され；Ｒ３＝低
級アルキル、アリールまたはベンジル〕。
一般式■のケトンは、別途に、Ａｒ１が上記に限定した
如くである一般式７のアレンを、Ａｒ２およびＲ１が上
記に限定した如くである一般式８のカルボン酸誘導体と
混合することによシ製造しうる。
Ｌｌはよく除去される基であシ、それはたとえばハロゲ
ン、ＯＨ，アルコキシまたはアリールオキシである。反
応は、試薬を、そのままか、あるいはエーテル、テトラ
ヒドロフラン、ジオキサンまたは低級アルカン、たとえ
ばヘキサンまたはへブタンのような溶媒中のいずれかで
、適当な触ｆｉＢの存在において混合することによシ、
最良に達成される。もしもＬｌがＯＨであるならば、Ｂ
は脱水触媒、たとえばオ午シ塩化リン、五酸化リン、リ
ン酸または硫酸である。もしもＬｌがアルコキシまたは
アリールオキシであるならば、強酸性触媒、たとえば硫
酸、リン酸または塩酸が使用しうる。
Ｌｌがハロゲンであるとき、ルイス酸触媒、たとえば塩
化アルミニウム、塩化第二鉄および塩化亜鉛が好ましい
。反応温度は、０℃から反応混合物の還流までの間で可
変である。
一般的方法用 〔式中、Ａｒ１、Ａｒ”　、Ｒ１、Ｒ２、ＸおよびＹは
上記に限定した如くである。Ｌ２は）−ロデン、トシレ
ート、メシレート、デロシレートまたはＯＨである〕。
本発明の化合物は、一般式２の適当な第二級アミノによ
る、一般式９中の除去される基Ｌ２の置換によって製造
しうる。よい除去される基は、たとえばハロゲン、トシ
レート、メシレートおよびデロシレートである。変換は
、試薬を、そのままか、あるいはアセトニトリル、ジメ
チルホルムアミド、ジメチルスルホキサイドまたはテト
ラヒドロフランのようなｍ媒中のいずれかで混合するこ
とによ勺最良に達成しえ、そして反応温度は０°Ｃから
１００℃までの間で可変である。
一般式９の試薬は、次の一般的方法に従い製造しうる： 〔式中、Ａｒ１、Ａｒ２、Ｒ１，Ｒ”およびＬ２は、上
記に限定した如くである〕。
一般式９の化合物を生成させるために使用しうる方法の
１つは、除去される基Ｌ２への、一般式１１のケトン中
のオキソ基の変換であシ、そのＬ２は上記に限定した如
くである。オキソ基は、たとえばリチウムアルミニウム
ヒドリド、ナトリウムボロヒドリド、ナトリウムシアノ
ボロヒドリドまたはこの技術分野において熟練している
者に親しい他の還元剤のような試薬を使用して還元しう
る。
この還元は、選択した試薬に依存して、プロチックまた
はアプロチック溶媒のいずれかの中において、セして０
°Ｃから反応混合物の還流までの間の温度において遂行
しうる。生成したＯＨは、ついでたとえばｐ−トシルク
ロライド、プロジルクロライドまたはメシルクロライド
のような試薬による官能化を経て、あるいはたとえばチ
オニルクロライド、チオニルブロマイド、オキシ塩化リ
ンまたはこの技術分野において熟練している者に親しい
他の試薬のような試薬によるハロゲンでの置換によって
、よく除去される基Ｌ２に変換される。
〔式中、Ｌ３、Ｌ４の各々は、独立にハロゲン、トシレ
ート、テロシレート、メシレート、ｏＨであ１）　；　
Ａｒ１、Ａｒ”、Ｒ１，Ｒ２、ＸおよびＹは、上記に限
定した如くである〕。
本発明の生成物は、一般式１２の第一級アミノを一般式
１５の試薬と混合することによシ製造しえ、それらのＸ
およびＹは上記に限定された如くであシ、そしてＬ３お
よびＬ４はよい除去される基を示す。よい除去される基
は、たとえばハロゲン、トシレート、デロシレートおよ
びメシレートである。反応は、アセトニトリル、ジメチ
ルホルムアミド、ジメチルスルホキサイドまたはテトラ
ヒドロフランのような溶媒中、非親核塩基たとえば重炭
酸す）　１７ウム、炭酸カリウムまたは他の無機塩基の
存在において最良に遂行される。
一般式１２の第一級アミノは、次の一般的方法に従い製
造しうる： 法は、一般式１１のケトンの変換を経るものである。こ
の変換は、ヒドロキシルアミノでのオキシム中間体の製
造、およびたとえばリチウムアルミニウムヒドリド、ナ
トリウムボロヒ「リド、およびこの技術分野において熟
練している者に親しい他の試薬のような試薬でのオキシ
ムの還元によシ遂行しうる。アミノはまた、たとえば接
触水素化、ナトリウムボロヒドリド、ナトリウムシアノ
ボロヒドリド、あるいはアンモニアまたはアンモニウム
塩の存在における他の還元条件のような還元的アミノ化
方法を使用することによシ、直接製造しうる。一般式１
１のケトンは、一般式１のケトンの製造のための先に記
載したと同じ一般的方法を使用して製造される。
アミノ１２はまた、次の一般的方法によシ製造しうる： 〔式中、Ａｒ１、Ａｒ”　、　Ｒ１およびＲ２は上記に
限定した如くである〕。
一般式１２の第一級アミノの製造のための１方Ｈ２ 〔式中、Ａｒ１、Ａｒ２、Ｒ１、Ｒ２およびＭは上記ニ
限定した如くである〕。
一般式１２のアミノを生成させるために使用しうる他の
方法は、Ａｒ１が上記に限定した如くである一般式５の
ニトリルから出発する。このニトリルは、Ａｒ”および
Ｒ１が上記に限定した如くでちゃ、セしてＭが金属また
は金属複合体、たとえばＬＬ　、ＭｇＣｚ　％ＭｇＢｒ
　、　ＣｕＣｊまたはｃｕＢｒ　ｆｉｒ：示す一般式１
４の有機金属試薬で処理される。この反応は、Ｅ薬を、
）ルエン、テトラヒドロフラン、エーテルまたはジオキ
サンのような溶媒中で混合することによシ達成され、そ
して反応温度は０℃から反応混合物の還流までの間で可
変である。中間体イミン反応生成物は無水条件下に単離
され、そしてナトリウムボロヒドリド、ナトリウムシア
ノポロヒドリド、リチウムアルミニウムヒドリドまたは
適当な触媒との水素のような試薬を使用し、還元剤と相
客性のプロチックまたはアプロチック溶媒中で、直ちに
還元される。
以下の実施例Ｉ−ＸＸは、弐ｌの化合物の製造法の詳細
な記述である。それらの詳述する製造は、本発明の１部
分を形成する上記一般方法の範囲内に入シ、そしてそれ
らを例示するためく役立つ。
それら実施例【〜ＸＸは、説明の目的のためにのみ提示
されるものであって、本発明の範囲を限定するものと考
えられるべきでない。すべての部は、特に指示しない限
シ、重量部である。商業的に入手しうる出発物質の大部
分は、アルドリッチ、ケミカル、カンパニー　ミルウォ
ーキー　ウィスηンシｙ　（Ａｌｄｒｉｃｈ　Ｃｈｅｍ
ｉｃａｌ　Ｃｏｍｐａｎｙ、　Ｍｉｌｖｒａｕｋｅｅ。
Ｗｉａｃｏｎｓｉｉｎ　）から得た。
例　■ ２−（４−メチルフェニル）アセトフェノンベンジルマ
グネシウムクロライド（２１，４ｄ、テトラヒドロフラ
ン中の２ＭｆＩＩ液）を、アルイン下、０℃に冷却した
。無水テトラヒドロフラン（２５ｍｌ）中のｐ−）ルニ
トリル（５ｇｍ）の溶液を、こＯグｙ＝ヤ試薬に滴下し
た。添加の後、混合物ｆｃｔＪａ熱還流し、そして加熱
を２０時間継続した。反応混合物を水浴中で冷却し、そ
して冷６Ｎ塩酸（５０１ｍ）で滴下処理した。混合物を
還流まで加熱し、そして加熱を４時間継続した。反応混
合物を室温に冷却した。混合物をエーテル（，５ｘ７５
−）およびメチレンクロライド（２ｘ５０ｍｊ）で抽出
した。有機溶液を合せ、硫酸マグネシウム上で乾燥し、
そして回転蒸発機上で濃縮して、黄色油が生成した。生
成物をクーゾルロール装置上の蒸留（１１０〜ｂ Ｌｆｆ製して、無色油が生成し、それは放置にょシ固化
した。
例　　■ １−Ｃ１−（４−メチルフェニル）−２−フェニルエチ
ルコピペリジン ２−（４−メチルフェニル）アセトフェノン（５ｇｍ　
）およびｐ−トルエンスルホン酸（２，７１ｇｍ　）を
、トルエン（５０ｒＬｌ）と組合せた。ピペリジン（１
４，１ｍｊ）を、すべて１度に加え、そして混合物を加
熱還流した。縮合の間に生成した水の除去をディーンー
スタークトラップの使用で除去しつつ、加熱を２０時間
継続した。反応溶液を室温に冷却し、そしてエーテル（
５Ｑｄ）で希釈した。有機溶液を水（２ｘ２５ｍ）で洗
滌し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして回転蒸発機
上で濃縮した。生成した黄色油をエタノール（７５ゴ）
に溶かし、そして氷酢酸（５ｄ）および無水酢酸（１−
）で１度に処理した。ナトリウムシアノポロヒドリド（
９ＱＱｙ）を溶液に加え、そして混合物を加熱還流した
。加熱を２０時間継続した。溶液を室温に冷却し、そし
て水（７５ｍ／）で処理し、引続いて溶液を塩基性にす
るのに充分な水酸化アンモニウムで処理した。生成した
溶液をエーテル（５ｘ５Ｑｄ）で抽出し、そして合せた
エーテル抽出液を冷６．５Ｎ硫酸Ｃ３Ｘ６０ｒｎｌ）で
抽出した。合せた酸溶液を５０％水酸化ナト’Ｊウム溶
液の添加により塩基性にした。水性混合物をエーテル（
３Ｘ５Ｍ）で抽出し、そして合せたエーテル抽出液を硫
酸マグネシウム上で乾燥した。
有機溶液を回転蒸発機上で濃縮して、黄色油が生成した
。油をクーゾルロール装置上で蒸留（１００〜ｂ した口分析データーは、表Ｉに報告する。
例　　■ １−〔１−フェニル−２−（２−ピリジル）エチルコピ
ペリシン ２−（２−ピリジル）アセトフェノン（４ｇｍ　）およ
びｐ−）ルエ／スルホン酸（１５０ダ）ヲ、トルエン（
５３＋ａＡりと合せた。ピペリジン（１０ゴ）をすべて
１度に加え、そして混合物を加熱還流した。縮合の間に
生成した水をディーンースタークトラップの使用によシ
除去しつつ、加熱を２０時間継続した。反応溶液を室温
に冷却し、そして混合物を回転蒸発機上で濃縮した。生
成した黄色油をクーゾルロール装置上で蒸留（１２００
０＠０−０５　ｍｘＨｇ　）　して、黄色油が生成した
。油をエタノール（２５１１７）に溶かし、そしてナト
リウムボロヒドリド（５ｇｍ　）を溶液に加えた。溶液
を加熱還流し、そして加熱を４時間継続した。溶液を室
温に冷却し、そして水で処理した。生成した溶液をエー
テルで抽出し、そして合せたエーテル溶液を水で洗滌し
た。エーテル溶液を硫酸マグネシウム上で乾燥し、そし
て回転蒸発機上で濃縮した。残渣をクーゾルロール装置
上で蒸留（１２０’Ｃ＠０．０５朋Ｈｇ　）　して、生
成物として黄色油を得た。分析データーは、表Ｉに報告
する。
例　■ α−（１−）ｘニルシクロヘキシル）ヘンシルアミノ フェニルマグネシウムブロマイド（ｊ８ｍｌ、テトラヒ
ドロフラン中の６Ｍ溶液）を、アルゴン下に、０°Ｃに
冷却した。トルエン（５０ｍ）中の１−フェニルシクロ
プロパンカルボニトリル（７ｇｍ）の溶液を、グＩＪニ
ヤ試薬に滴下した。添加の後、混合物を加熱還流し、そ
して加熱を４時間継続した。反応混合物を水浴中で冷却
し、そして酢酸（５ｖｒｌ　）で滴下処理した。固体物
質を濾過し、そして濾液を回転蒸発機上で濃縮した。粗
油をエタノール（５０ｍｌ　）に溶かし、そしてナトリ
ウムピロヒトＩＪＹ（５ｇｍ）で１度に処理した。溶液
を加熱還流し、そして加熱を１６時間継続した。溶液を
室温に冷却し、そして回転蒸発機上で濃縮した。残渣を
エーテルおよび水の混合物中に溶かし、そして層に分離
した。エーテル溶液を６Ｎ塩酸セ抽出し、そして合せた
水浴液を水浴中で冷却し、そして１０％水酸化す）　Ｉ
Ｊウムで塩基性にした。
水容液をエーテルで抽出し、そして合せたエーテル溶液
を硫酸マグネシウム上で乾燥し、ついで回転蒸発機上で
濃縮した。残渣をクーゾルロール装置上で蒸留（ＩＱＯ
℃＠０．０５　ｍｚＨｇ　）　して、無色油を提供した
。
例　　■ １−（１−（１−フェニルシクロプロぎル）ベンジルコ
ピペリジン α−（１＋フエニルシクロヘキシル）ベンジルアミノ（
４ｇｍ　）を、アセトニトリル（２５μ）中の炭酸カリ
ウム（２ｇｍ　）と組合せた。１，５−ジブロモペンタ
ンを混合物に１度に加え、そして混合物を加熱還流した
。加熱を２０時間継続した。混合物を室温に冷却し、そ
して水（５０ｄ）で処理した。溶液をエーテルＣ５８７
５Ｍｔ）で抽出し、そして合せたエーテル溶液を水（２
Ｘ２５ｙｔｌ　）で洗滌し、そして硫酸マグネシウム上
で乾燥した。エーテル溶液を回転蒸発機上で濃縮し、そ
して残渣をクーゾルロール装置上で蒸留（１００℃＠　
０．０５　ｍＨｇ　）　ｌ、て、無色油を得た。油をシ
クロヘキサンに溶かし、そしてシリカゾル上、溶出剤と
してシクロヘキサン中の６０％酢酸エチルを使用する製
造遠心分離的加速ラジアル薄層クロマトグラフィによシ
精製して、生成物を無色油として得た。分析データーは
、表１に報告する。
例　　Ｖｌ １．２−ジフェニル−２−（１−ピペリジニル）エタノ
ン ２−ゾロモー２−７エニルアセトフエノン（２ｇｍ　）
をアセトニトリル（２５ｍｌ）に溶かし、そしてピペリ
ジン（５ｄ）で１度に処理した。溶液を加熱還流し、そ
して加熱を２時間継続した。混合物を室温に冷却し、そ
してエーテル（７５ｍｌ）と水（７５ｄ）との間に分配
した。エーテル溶液を６Ｎ塩酸（３Ｘ１５１１１７）で
抽出し、そして合せた酸溶液を水浴中で冷却した。冷酸
容液を濃水酸化アンモニウムで塩基性とし、そして混合
物をエーテル（５Ｘ２５１ｎｌ）で抽出した。合せたエ
ーテル溶液を硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして回転
蒸発機上で濃縮して、生成物を白色泡状物として得た。
分析データーは、表１に報告する。
例　　Ｖ「 １−（１，２１Ｆフェニル−２−ヒドロキシエチル）ピ
ペリジン １．２−ジフェニル−２−（１−ピペリジニル）エタノ
ンをエタノール（１５ｍＪ）に溶かし、そしてナトリウ
ムボロヒドリ？−’　（０，５ｆｉ　）で１度に処理し
た。溶液を加熱還流し、そして加熱を１６時間継続した
。反応溶液を室温に冷却し、水（５０ｍｌ　）で処理し
、そしてエーテル（５Ｘ５０ゴ）で抽出した。合せたエ
ーテル溶液を硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして回転
蒸発機上で、無色油まで濃縮した。分析データーは、表
■に報告する。
例　　■ ２．２−ジメチルフェニルアセトアミド２．２−ジメチ
ルフェニル酢酸（５ｇｍ　）をチオニルクロライド（２
５ｒｎりと組合せ、そして溶液を加熱還流した。加熱ｔ
−２時間継続した。溶液を室温に冷却し、そして過剰の
チオニルクロライドを、回転蒸発機上の濃縮によシ除去
した。残渣を７クロヘキサン（２５ｄ）に懸濁し、そし
て溶媒を回転蒸発機上の蒸発によシ除去した。残渣を冷
水酸化アンモニウム（５Ｑｍｌ）に加え、そして混合物
を２時間攪拌した。沈澱を濾過し、そして真空中で乾燥
して、生成物を白色粉末として得九例１Ｘ ２．２−ジメチル−１，２−ジフェニルエチルアミノ２
．２−ジメチル−２−フェニルアセトアミド（５ｇｍ　
）をオキシ塩化リンと組合せ、そして溶液を加熱還流し
た。加熱を４時間継続し、そして反応混合物を室温に冷
却した。溶液を氷上に注入し、そして生成した混合物を
二一テ〆ルで抽出した。合せたエーテル抽出液を硫酸マ
グネシウム上で乾燥し、そして回転蒸発機上で濃縮して
、黄色油が生成した。油をトルエン（５０ｄ）に溶かし
、ソシテフェニルマグネシウムデロマイドの溶液（８ゴ
、トルエン中、５Ｍ）に滴下した。溶液を加熱還流し、
そして加熱を４時間継続した。反応溶液を水浴中で冷却
し、そして水（５ｌｌｌ１　）で処理した。反応混合物
を濾過し、セして濾液を硫酸マグネシウム上で乾燥し、
そして回転蒸発機上で濃縮した。生成した油をエタノー
ル（５９ｍ／）に溶かし、そしてナトリウムボロヒドリ
ド（５ｇｍ　）で処理した。生成した溶液を加熱還流し
、そして加熱を１６時間継続した。溶液を室温に冷却し
、水（５（）ｄ）で処理し、そしてエーテ／’（５Ｘ１
００ｄ）で抽出した。合せ次エーテル抽出液を硫酸マグ
ネシウム上で乾燥し、そして回転蒸発機上で濃縮して、
黄色油が生成した。油をクーゾルロール装置上で蒸留（
１００℃＠　０．０４ｍＨｇ　）　して、生成物が無色
油として得られた。
例　　Ｘ １−（２，２−ジメチル−１，２−ジフェニルエチル）
ピペリジン ２．２−１２メチル−１，２−−）フェニルエチルアミ
ノ（１ｇｍ　）を、アセトニトリル（２５ゴ）中の炭酸
カリウム（２ｇｍ　）と組合せた。１．５−ジブロモペ
ンタン（２１１ｔ）を混合物に１度に加え、そして混合
物を加熱還流した。加熱を２０時間継続した。混合物全
室温に冷却し、そして水（５０ｄ）で処理した。溶液を
エーテル（３Ｘ７５ｍ！Ｊ）で抽出し、そして合せたエ
ーテル溶液を水（２×２５１１Ｌｔ）で洗滌した。エー
テル溶液を６Ｎ塩酸（３Ｘ２５ｄ）で抽出し、そして合
せた酸溶液を水浴中で冷却した。酸溶液を１０４水酸化
す）　ＩＪウム溶液で塩基性にし、そして水性混合物を
エーテル（３Ｘ５０１ｄ）で抽出した。合せたエーテル
溶液を硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして回転蒸発機
上で濃縮した。残渣をクーゾルロール装置上で蒸留（１
２０℃＠　０．０１龍Ｈｇ　）　して、無色油を得た。
分析データーは、表Ｉに報告する。
例　　Ｍ ２．２−ジメチル−２−フェニル−１−（２−チエニル
）エタノン ２．２−ジメチルフェニル酢酸（５ｇｍ）？、チオフェ
ン（２５１ｕ）中の五酸化リン（５ｊｍ　）と組合せた
。溶液を加熱還流し、そして加熱を３時間継続した。溶
液を室温に冷却し、水（２５１１７）およびエーテル（
５０１１７）で処理し、そして２層に分離した。エーテ
ル溶液ｔ−１０％水酸化ナトリウム溶液（２Ｘ２５（１
）７）で抽出した。エーテル溶液を硫酸マグネシウム上
で乾燥し、そして回転蒸発機上で濃縮した。残留油をク
ーデルロール装置上で蒸留（８０℃＠０．０５ｎ＋Ｈｇ
　）　ｔ、で、生成物がコハク色の油として得られた。
例　　可 ２．２−ジメチル−２−フェニル−１−（２−チエニル
）エタノール ２．２−ジメチル−２−フェニル−１−（２−チエニル
）エタノン（１ｍｍ）？エタノール（５０ゴ）に溶かし
、そしてナトリウムざロヒドリド（１ｇｍ　＞で処理し
た。溶液を加熱還流し、そして加ＰＰｔを１７時間継続
した。溶液を室温に冷却し、そして回転蒸発機上で濃縮
した。残渣を水（２５ｄ）とエーテル（２５１１１りと
の混合物に溶かし、そして生成した層を分離した。エー
テル溶液を硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして回転蒸
発機上で濃縮した。残渣をクー２ルロール装置上で蒸留
（８０°Ｃ＠　０．０５謂Ｈｇ　）　して、生成物全黄
色油として得た。
例　　ＸＩ［１ １−［：２，２−ジフェニル−２−フェニル−１−（２
−チエニル）エチル］ヒペリジン ２．２−ジメチル−２−フェニル−１−（２−チエニル
）エタノール（０，８ｇｍ　）　？、メチレンクロライ
ｌ−’（２５Ｍ）中のチオニルクロライド（１１ｊ）ｂ
よびトリエチルアミノ（１ｒｉｌｌ　）　ト組合せた。
溶液を加熱還流し、そして加熱を２０時間継続した。反
応混合物を室温に冷却し、そして水（２１５ｄ）で洗滌
した。有機溶液を硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして
回転蒸発機上で濃縮した。生成した油をアセトニトリル
（２５１７）に溶かし、そして炭酸カリウム（１ｇｍ　
）およびピペリジン（ＩＴ！Ｌｔ）で処理した。混合物
を加熱還流し、そして加熱を２２時間継続した。混合物
を室温に冷却し、そして水（２５１１１１）で処理した
。溶液ラニーチル（３Ｘ２５１１ｔ／）で抽出し、そし
て合せた溶液を６Ｎ塩酸（３Ｘ１０ｍｌ）で抽出した。
合せた酸溶液を水浴中で冷却し、そして１５幅水酸化ナ
トリウム溶液の添加により塩基性にした。
水性溶液をエーテル（３Ｘ２５１１７）で抽出し、そし
て合せたエーテル溶液を硫酸マグネシウム上で乾燥し、
そして回転蒸発機上で濃縮した。生成した油をクーデル
ロール装置上で蒸留（１２０℃・０．０３ｆｉＨｇ　）
　して、生成物を黄色油として得た。
分析データーは、表Ｉに報告する。
例　　ＸＩＶ ２−フェニル−１−（２−チエニル）エタノンフェニル
ｅＦ−ａ　（５ｇｍ　）　ｔ、チオフェン（２５ｒＩＬ
ｔ）中の五酸化リン（５ｇｍ　）と組合せ、そして混合
物を加熱還流した。加熱を２時間継続し、反応混合物を
室温に冷却した。溶液を、固体からメチレンクロライド
（２５ｄ）中に傾斜した。有機溶液ｅ１０％水酸化ナト
リウム溶液（２Ｘ１０ｄ）で洗・滌し、そして硫酸マグ
ネシウム上で乾燥した。
有機溶液全回転蒸発機上で濃縮した。残渣全クーｆ　／
ｌ／　ＣＩ　−ル装置上でｇ留（８０°０　＠　０．０
４　ｒｔｍ　Ｈｇ）して、生成物が無電池として得られ
、それは放置により固化した。
例　　Ｘｖ １−〔２−フェニル−１−（２−チエニル）エチル］−
１，２，３，６−テトラヒドロピリジン２−フェニル−
１−（２−チエニル）エタノン（１ｇｍ）’ｔ、トルエ
ンＣＩ　Ｑｉｕ）中の１，２゜３．６−チトラヒドロピ
リジン（５ｄ）と組合せ、そして水浴中で冷却した。ト
ルエン（１層ｍｊ）中の画壇化チタン（１ｍ）の溶液と
、ケトンの冷溶液に滴下した。添加の後、反応溶液を加
熱で流し、そして加熱ｔ−１時間継続した。溶液を室温
に冷却し、そして水（２５１１１７）で処理した。生成
した混合物をエーテル１Ｘ２５１１１７）で抽出し、そ
して合せたエーテル溶液を硫酸マグネシウム上で乾燥し
、そして回転蒸発機上で濃縮した。残渣をクーゾルロー
ル装置上で蒸留（１００°Ｃ＠　０．０４龍Ｈｇ）して
、黄色油を得た。油全エタノール（２５１！ｄ）に溶か
し、そして酢酸（５ｄ）で１度に処理し、ついでナトリ
ウムシアノざロヒドリｔＦ（１ｇｍ）で処理した。溶液
を加熱還流し、そして加熱を１６時間継続した。溶液を
室温に冷却し、そして水（５０ｍ）で処理した。生成し
た溶液をエタノール（３ｘ５Ｑ＋７）で抽出し、そして
合せたエーテル溶液を硫酸マグネシウム上で乾燥し、回
転蒸発機上で濃縮した。残渣をクー２ルロール装置上で
蒸留（１１０℃６０．０３ｗｍＨｇ　）　Ｌ、で、褐色
油を得た。油をシクロヘキサンに溶かし、そして生成物
を、溶出剤としてシクロヘキサン中の５０１酢酸エチル
を使用するシリカゾル上の製造遠心加速ラジアル薄層ク
ロマトグラフィにより精製した。
生成物が黄色油として得られた。分析データーは、表■
に報告する。
例　　ＸＶｌ １．２−ジフェニル−１−ブタノンオキシム１．２−ジ
フェニル−１−ブタノンを、エタノール（１００ｍＡ）
中のヒドロキシルアミノ塩酸塩（５ｇｍ）ｂよび酢酸ナ
トリウム（５ｇｍ）と組合せ、そして混合物全加熱還流
した。加熱ｔ−１２時間璧続し九０熱溶液を水で、溶液
が混濁するまで処理した。溶液を室温に冷却した。冷却
の間に分離した生成物の白色結晶ｆ、濾過し、そして空
気乾燥した。
例　　Ｘ■ １．２−ジフェニル−１−アミノゾタン１．２−ジフェ
ニル−１−ブタノンオキシム（２ｇｍ　）を、エタノー
ル（Ｉ　Ｑｍ）中の氷酢酸（２１）および１０幅パラジ
ウム炭素（１００〜）と組合せた。混合物を５０　ｐ、
ｓ、ｉにおいて、室篤で１５時間水素化した。触媒ｔ−
痩過により除去し、そして唾液を水（５０１１ｕ）で処
理した。溶液を１０係水酸化ナトリウム溶液の添加によ
り塩基性にし、そしてエーテルＣ３ＸＣ５Ｘ５Ｏで抽出
した。
合せたエーテル溶液を６Ｎ塩酸（３Ｘ２５１１ｕ）で抽
出し、そして合せ九酸溶液ｋｌ　０％水酸化ナトリウム
の添加により塩基性にした。この水性溶液をエーテル（
３×５０ＴＲｔ）で抽出し、そして合せたエーテル溶液
’ｋｆｆｌ酸マグネシウム上で乾燥し、そして回転に発
機上で濃縮して、生成物として黄色油全得た。
例　　Ｘ■ １−（１，２−ジフェニルエチル）ヒ（リジン１．２−
ジフェニル−１−アミノブタノン（１，２ｇｚ）ｋ、ア
セトニトリル（２５ｍｊ）中の炭酸カリウム（２ｇｍ　
）と組合せた。混合物を１．５−ジブロモペンタン（１
，２ｇｍ　）で１度に処理し、そして加熱還流した。加
熱を２０時間継続した。混合物を室温に冷却し、そして
水（５０ｍ）で処理した。溶液をエーテル（１？２５１
１７）で抽出した。
合せたエーテル溶液を水（２Ｘ２５１ｊ）で洗滌し、そ
して硫酸マグネシウム上で乾燥した。溶液を回転蒸発機
上で濃縮し、そして残渣をクー２ルロール装置でｇ留（
１００℃＠　０．０５鎮Ｈｇ　）　して、生成物ｔ−無
色油として待た。分析データーは、表Ｉに報告する。
例ＸｌＸ １−（１，２−ジフェニルエチル）−１，２，３゜６−
チトラヒドロビリジン １．２−ジフェニルエタノール（３ｇｍ　）を、メチレ
ンクロライド（５０ｊｌＡｔ）中のトリエチルアミノ（
２，５１１４）と組合せた。溶液をチオニルクロライ−
（１，２２１ｕ）で処理し、そして室温で２時間攪拌し
た。水（２０１Ｌｇ）ｔ−溶液に加え、そして生成した
層を分離した。メチレンクロライド溶液を水（２０１ｊ
）で洗滌し、そして硫酸マグネシウム上で乾燥した。溶
液を回転蒸発機上で濃縮して無色油をえ、それは放置に
より固化した。この固体をアセトニトリル（２５１７）
中の炭酸カリウム（１ｇｍ　）と組合せ、そして１，２
．！１，６−チトラヒドロビリジン（５ｄ）で処理した
。混合物を加熱還流し、そして加熱を２０時間継続した
。
混合物を室温に冷却し、そして水（５０１１７）および
エーテル＜７５８１）の混合物を加えた。生成した層を
分離し、そしてエーテル溶液を水（２Ｘ２５　ｍｌ　）
で洗滌した。エーテル溶液を硫酸マグネシウム上で乾燥
し、そして回転蒸発機上で濃縮した。残留油をエーテル
（２５１１Ｊ）に溶かし、そして水（Ｉ　Ｑ＋＋＋ｊ）
中の硫酸（１ＷＬｔ）の溶液で抽出した。水性層を水浴
中で冷却し、そして固体水散化ナト＋＋ウムで塩基性に
した。生成した混合物をエーテル（３Ｘ２０Ｊ）で抽出
し、そして合せたエーテル溶液を硫酸マグネシウム上で
乾燥し、そして回転蒸発機上で濃縮した。残渣をクー２
ルロール装置で蒸留（１００℃＠０．０５騙Ｈｇ　）　
して、生成物をコノ・り色の油として得た。分析データ
ーは、表Ｉに報告する。
例　　ＸＸ （＋）−および（−）　−１−（１、２−ジフェニルエ
チル）ピペリジン Ｃ±）　−（１、２−ジフェニルエチル）ピペリジン（
１，５ｇｍ　）を、水（２５１１１７）中のＬ−酒石酸
（０，８４ｇｍ　）と組合せ、そして加熱して固体を溶
かした。結晶化を行うために、溶液を室温に冷却した。
第１の群の結晶を濾過により採暖し、そして（＋）−Ｎ
　、２−ジフェニルエチル）ピペリジンであった。濾液
を熱板上で沸騰まで加熱することにより濃縮した。結晶
化を行うために、溶液を室温に冷却した。第２の群の結
晶ｔａ過により採取し、ソして（−）　−（１、２−ジ
フェニルエチル）ピペリジンであった。メチレンクロラ
イド中の（＋）−異性体の比旋光度は、〔α）ｏ−＋１
．４である。メチレンクロライド中の（−）−異性体の
比旋光度は、〔α）、　−−１，４である。分析データ
ーは、表■に報告する。
表■は、式！のなかの最も興味深い特定化合物３３個の
リストである。表Ｉ中の化合物の１２の製造は、上記実
施例１−ＸＸに詳細に記述しである。残りの化合物は、
表Ｉ中に示すように、上記実施例の方法に従い、同様に
製造しうる。
生物学的評価 低酸素または虚血の状態と結びついた・神経変性結果の
防止は、式Ｉの化合物の投与により遂行しうる。特に、
表■中の化合物１〜３３は、低酸素−または虚血−誘導
神経毒性の阻害を測定するために、生物学的検定で評価
した。化合物１〜３！１、そしてまた若干の先に知られ
ているＰＣＰ−アｒ　二スト化合物を各種のインビボお
よびインビトロ検定により評価して、ＮＭＤＡ拮抗剤ま
たはＰＣＰア♂ニストとしての化合物活性全決定した。
以下に記載するそれら生物学的検定は、放射受容器検定
、慢性低酸素傷害検定、急性アジド毒性検定、ＮＭＤＡ
／　ＫＡ　／　ＱσＩＥＩ拮抗剤検定、前脳虚血検定お
よび挙動検定を包含する。
化合物１〜３３ｅ、ＰＣＰ受容器と相互作用する化合物
の相対強度を決定するための検定において、ＰＣＰおよ
びＴＣ”Ｐに対し、比較した。ＰＣＰ受容器検定におい
て化合物の効を決定するために、水冷５ｍＭ　）リス−
ＨＣ１，ＰＨ７，４（）リスバッファー）３０ｗｌ中の
ラット脳全体を、プリンクマン、ポリトロン（Ｂｒｉｎ
ｋｍａｎ　Ｐｏ１ｙｔｒｏｎ　）　（セツティング６．
１５秒）でホモジナイズすることにより、粗膜製剤を製
造した。ホモジネートを、４℃において２０．０００　
Ｘ　９で１５分間、冷トリスバッファー中におけるペレ
ットの介在再懸濁を有して２回遠心分離した。最終ペレ
ットをトリスバッファーに再懸濁して、ｄ当り組織０．
１ｇの終濃度を得た。
三重複製において、そして組織懸濁液Ｑ、ｊ　ｄ、　３
Ｈ−ＴＣＰ　ｉ　ｎｕおよび各種濃度の置換りがンド（
０，１〜３０，０００　ｎＭ　）　ｋ含有するインキュ
ベーションチューブを、最終容ｉｔ　０．５１１ｊ１７
１：おいて製造した。
１時間のインキュベーションの後、試験管の内容を、０
．０５１ポリエチレンイミン中に少くとも２時間、前浸
漬したシュライア−アンド、シュエｋ　（５ｃｈｌｅｉ
ｅｒ　＆　５ｃｈｕｅｌｌ　）◆３２濾過器に通して濾
過した。トリスバッファー４−で、試験管を２回、そし
て濾過器を１回洗浄した。濾過器上の放射活性を、液体
シンチレーション分光分析により決定した。特異結合は
、ＴＣＰ化合物１０μＭの存在において結合した量を差
し引いた結合トリチル化化合物の総量と限定された。Ｋ
ｌ値は、チェノおよびプルソフ（Ｃｈｅｎｇ　＆　Ｐｒ
ｕｓｏｆｆの方法〔ビオケム、ファーマコル（Ｂｉｏｃ
ｈｅｍ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、　）、２２．３０９９
〜３１０８（１９７３））を使用して決定した。
化合物７ｇ６４および５を、低酸素−誘導細胞死から海
馬ニューロンを保護するそれらの能力について試験した
。胚１７日スプラーグーダウレイラットから、海馬ニュ
ーロンの培養物を製造した。海馬は、０．２５％）リプ
ンン、デイエヌエース４０η／ｄとのインキュベーショ
ン、引続くパスツールピペットを通す緩和な研和により
単一細胞懸濁液に解離した。細胞金ボＩＪ　１７ジン被
覆９６−穴プレートに置き、そして使用まで化学的限定
媒質中（維持した。細胞′Ｉｔ空気中５１　Ｃｏ□の湿
った環境中、６６℃において２から６週間生長させて、
多数の自然発生活性シナプスを有するニューロン過程の
厚いネットワークを確立した。低醪素／無酸素環境への
暴ＷＩＩ′ｉ、培養物を嫌気室に置き、そしてそれに９
５チＮ、＋　５４　ＣＯ２がスの混合物をフラッシュし
て０□圧をほぼ０に急速圧低下させることにより遂行し
た。０２圧は、パラジウム触媒を有する使い捨てＩ（２
＋　ｃｏ２発生器外皮を使用して、はぼＯに維持した。
化合物層４および化合物／１６５は、インキュベーショ
ンに先立ち、嫌気室中の培地に加え、そして６時間維持
した。正常０２圧への２時間の暴露に続いて、培養物を
、形態学的および定量的な生化学的ニューロン細胞生存
性検定を行った。
ニューロン生存検定は、化合物ＭＴ’ｌ’　Ｃ（３−（
４，５−ジメチルチアデールー２−イル）−２゜５−ジ
フェニルテトラデリウムデロマイド）〕、ミトコンドリ
ア酵素サクシネート−デヒドロｒナーゼにより開裂され
て暗青色フオルマデン生成物を生成する淡黄色基質を使
用し念。この方法は、生細胞中にのみ存在する活性ミト
コンドリアを必要とする。９６−穴プレート中で生長し
た海馬ニューロンの培養物を、空気中１０　ｅｌｓ　Ｃ
ｏ、インキュベーター中において、ＭＴＴ　ｊ　ｑ／１
１１１と、３６℃で６０〜６０分間インキュベートした
。インキュベートの終了時において、暗青色沈澱は生存
細胞のみの外形を示した。沈＃をついで、Ｏ−０８Ｎ　
ＨＣＬ／イソグロパノール混合物を使用して可溶化し、
そして吸収を、ＥＬＩＳＡプレートリーダー〔グイナチ
ク（ＤｙｎａｔｅＣｈ　）　ＭＲ６００）を使用し、５
７０ｎｍの試験波長および６３０　ｎｍの対照波長を使
用して測定した。生成した光学密度は、生存細胞の数に
直接比例する。
低酸素傷害からのニューロンの最大保護が、化合物／１
６４の１μＭｂよび化合物層５の１０μＭで得られた： 未処理対照　　　　　　　　０．０５８士肌０Ａ低酸素
　　　　　　　　　　０．０２０±０．０１低酸素＋１
μＭ化合物腐４　　０．０４６±０．０１低酸素＋１０
μＭ化合物腐５　０．０４７±０．０１急性アジド壽性
検定 化合物層４を、ダリア細胞を助命しながら成熟ニューロ
ンを選択的に殺すナトリウムアジド中毒から海馬ニュー
ロンを保護するその能力を試験した。ニエーロン細胞を
調製し、そして細胞生存性検定は、上記慢゛性低酸素検
定の如くに遂行した。
培養物を、化合物層４の存在または不存在のいずれかに
おいて、１０μ）ｌナトリウムアジＶに１時間暴露し、
その後直ちに定性的（形態学的）シよび定量的検定を行
った。この急性の、そして厳しい毒性条件下に、化合物
／１６４の１００μＶは、すべての死からのニューロン
の有意の保＠を生じた。
対　照　　　　　　　　　０．１２３±０．０１ナトリ
ウムアジド　　　　　０．０７５士０．０１ナトリウム
アジド＋１００μＭ　　Ｏ，１３３±０．０１化合物／
Ｉ６４ ＮＭＤＡ　／　ＫＡ拮抗検定 １ｍＭ　Ｇ　ｔｕを含有する平衡塩溶液（ＢＳＳ　）中
で３０分間インキュベートした１５日令ニワトリ胚網膜
は、Ｇ４ｕの皮下投与に引続く未熟マウス網膜に特徴的
な完全な症状を発現した。他のエフシトトキシン（ｅｘ
ｃｉｔｏｔｏｘｉｎ　）はまた、急性症状を３０分以内
に導き、６剤はその知られた興奮性および毒性強度と比
例した濃度において有効であつた。細胞変性の型は、各
場合において、がングリオン細胞、内部！！！および内
部核層に限定されるが、それらの領域内である種のアイ
ニストは穐々の型の変性を誘導し、相違ＦｉＮＭＡおよ
びＫＡの間で最も顕著であった。３種のアデニストは、
本試験において、各々が完全に発現した網膜症状を一貫
して生じるのに必要である最低濃度であると予め確定さ
れた濃ｉ：ＫＡ（２５μＭ）、（Ｑｕｉｓ　（５０μＶ
）およびＮＭ＆　（２００μＭ）ｔ−使用した。化合物
層１、化合物層４、化合物層５および他のＰＣＰ−様化
合物は、ＫＡ、　ＱｕｉｓまたはＮμ神経毒性を阻害す
るそれらの能力について、各種濃度で試験した。部分的
透析は、各拮抗剤について完全な保護のための閾値以下
の濃度において観察されたけれども、拮抗剤強度につき
薬剤を比較するために使用される基準は、その濃度にお
いて試験されたいずれの標品（ｎ＞６）においても何ら
かの毒性活性を発揮することからＫＡ、Ｑｕｉｓまたは
損ひ。
を完全に阻害するのに必要な濃度であった。各実験にお
ける内部対照は、アｆ　ニスト単独でインキュベートさ
れた少くとも６つの標品からなるものであった。典型的
な毒性反応はすべての対照において存在しなければなら
ず、そして遮断効果として適格であるためにはすべての
実験標品から不存在でなければならないものであった。
組繊調製の方法は次の如くであった：１５日令ニワトリ
胚を断頭し、それらの眼を取り出し、そして角＠を創出
しそして水晶体、がラス体および虹彩を取り除いた後、
四分円（ｑｕａｄｒａｎｔｓ　）に切断した。網膜四分
円をついで色素上皮から緩和に分離し、そしてアイニス
トまたはアイニストと拮抗剤を加えたＢＳＳ中、５７℃
において３０分間インキュベートした。ＢＳＳは、１４
０ｍＭＮａ”　　５．ＱｍＭＫ”、０．５ｍＭ　Ｃａ”
　　４．５　ｍＭ　Ｍｇ”　’　１５０　ｍＭ　ＣＬ−
５，６ｍＭ　ｆルコールおよび重炭酸塩／ホスフェート
バッファー（ｐＨ７，３）を含有した。３０分間インキ
ュベートの後、網膜四分円を１．５幅ゲルタールアルデ
ヒドおよび１彊パラホルムアルデヒ「を含有するホスフ
ェート−緩衝化溶液中に授精することにより固定し、つ
いで１係四酸化オスミウム中で付加的に固定し、濃度変
化エタノール（ｇｒａｄｅｄｅｔｈａｎｏｌｓ　）中で
脱水し、トルエン中で澄明化し、そしてアラルダイ）　
（ａｒａｌｄｉｔｅ　）中に埋め込んだ。切片をソーパ
ル（８ｏｒｖａｌ　）ウルトラドーム上で１ミクロンの
厚さに切り出し、そして光学顕倣鏡による組織病理学的
評価のためにメチレンデル−／アズレ（Ａｚｕｒｅ　）
　１１で染色した。
表　　■ 化合物を、Ｎ臥（２００μＭ）、ＫＡ（２５μＭ）また
はＱｕｉｓ　（５０μＭ）に対する全保穫を提供するの
に必要な最小濃度（μＶ）に従い評価した。拮抗削は、
１０００μＭから下方へ、最小有効濃度が確定されるま
での範囲で試験した。
ｐａｐ　　　　　　　　　１　４Ｍ　　活性なし　　　
活性なしメタフィツト　　　５０４Ｍ　　活性なし　　
　活性なし化合物４１　　　０．１２５μＭ　　活性な
し　　　活性なし化合物４４　　　０．２５μＭ　　活
性なし　　　活性なし化合物４５　　　０．２５μＭ　
　＠性なし　　　活性なし畳＠５００μＭまで 挙動検定 ９穐の化合物を、化合物で処理されたラットにおける常
同性挙動を決定するインビボ検定により、ＰＣＰおよび
ＴＣＰとの比較にかいて試験した。体重２００から２５
０ｇｔでの雄スズラーグーダウレイラットを、挙動実験
に使用し念。各ラットは１回だけ使用した。ラットラニ
ーチルで軽く麻酔し、その後２０−１’−ジ針を使用し
て、後日における医薬のｉ、ｃ、ｖ、注射のためにラッ
トの頭蓋に穴をあけた。それらラットは、挙動検定に使
用する前に、少くとも１日回復させた。実験の日に、ラ
ットをプラスチックのラットケージに個々に入れ、そし
て試験前に少くとも１時間なれさせた。医薬は、単ブラ
インド様式で、ラットに無作為に投与した。挙動評価は
、スタージョン（Ｓｔｕｒｇｅｏｎ　）等によって記載
されたＰＣＰ評価尺度〔スタージョン（Ｓｔｕｒｇｅｏ
ｎ、　Ｒ，Ｄ、　）、フエスラー（Ｆｅ５ｓｌｅｒ。
Ｒ，Ｇ、　）およびメルツアー（Ｍｅｌｔｚｅｒ、　Ｈ
，Ｙ、　）、１ピヘＣオラル、レーティング、スケール
ズ、フォア、アクセスシング、フェンサイクリジン−イ
ンチュースト、ロコモーター　アクティビティ、ステレ
オタイブト、ビヘビアー　アンｖ１アタキシア、イン、
ラックＩ′（“Ｂｅｈａｖｉｏｒａｌ　ＲａｔｉｎｇＳ
ｃａｌｅｓ　ｆｏｒ　Ａｃｃｅｓｓｉｎｇ　Ｐｈｅｎｃ
ｙｃｌｉｄｉｎｅ−ＩｎｄｕｃｅｄＬｏｃｏｍｏｔｏｒ
　Ａｃｔｉｖｉｔｙ、　５ｔｅｒｅｏｔｙｐｅｄ　Ｂｅ
ｈａｖｉｏｒ　ＡｎｄＡｔａｘｉａ　Ｉｎ　Ｒａｔｓ　
　）、ヨーロピアン、ジエイ、ファーマコル（Ｅｕｒｏ
ｐｅａｎ　Ｊ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、　）、５９．１
６９、（１９７０）”ｌを使用して、医薬投与ｉ、ｃ、
ｖ、、１．ｐ、またはｓ、ｃ、の１時間後まで、５分間
隔で行った。簡略には、常同性挙動の評価尺度は次の如
くである：０、不活性または非繰返し活性：１、鼻でか
ぎ、身づくろいをしまたは後足で立つ：２、非方向性の
運＠ｂよび頻繁な往復前足歩行；３、旋回、または頭を
左右にふる挙動、または後退；４く懇願する態度または
むかつきを推測させる急速なそして継続的な旋回および
頭を左右にふる挙動：そして５、運動異常性伸長および
四肢の屈曲、′４１より大きな頭および頚、または頭を
左右にふること。
各処理の用量応答曲線を、最大挙動効果のときに決定し
た。頂上効果は、ＰＣＰ（２５〜２００００ｎｍｏｔ／
ラット）のｉ、ｃ、ｖ、投与の５分後に認められた。１
．ｐ、投与後のＰＯＰ　（２，０〜６２■／ｋｌ？）の
頂上効果は、１５分で認められた。ＰＣＰ−評価尺度に
おける５の評価は、完全な常同性挙動、即ち１００係応
答と考えられた。冬用を応答曲線およびＥＤｓｏ値を決
定するために、少くともラット２１匹（少くともラット
７匹／用量）を使用した。
ＥＤ、。値および用１１応答曲線は、コンピューター化
フイネー検定（ｃｏｍｐｕｔｅｒｉｚｅｄ　Ｆｉｎｎｅ
ｙ　ａｓｓａｙ）〔スタチスチカル、メソオズ、イン、
バイオロジカル、アツセイズ（５ｔａｔｉｓｔｉｃａｌ
　Ｍｅｔｈｏｄｓ　ＩｎＢｉｏｌｏｇｉｃａｌ　Ａｓ５
ａｖｓ　）、２版、ノ１ットナー　７（デ、コ（Ｈａｔ
ｎｅｒ　Ｐｕｂ、　Ｃｏ、　）、ニューヨーク（１９６
４）］を使用して評価した。
常同性挙動を誘導する試験化合物の能力は、１゜Ｑ、Ｖ
、、１．ｐ、またはｓ、ｃ、投与の２．５．５卦よび１
０分後、そしてその後１時間まで５分毎に評価した。結
果全表■に要約する： 前脳虚血検定 ５０〜７０　ｇｍの雄蒙古アレチネダミを被検動物とＬ
−１！用した。化合物７ｇ６１　（３０ｍｇ／ｋｇ）ｔ
、アンチネズミ６匹に、頚動脈閉塞に先立つ３０分に、
静脈注射した。外科的方法のための調製において、動物
をメトキシフルランで軽く麻酔し、そしてそれらの口吻
をノーでコーン（ｎｏｓｅｃｏｎｅ　）に置いて、加熱
パラげ上にさかさまに置いた。亜酸化窒素（７０憾）：
酸素（３０幅＞　＋　Ｏ，Ｓ憾へロタンをノーでコーン
に循環して、外科的方法を通して継続麻酔を提供した。
中央線切り込み（■ｄｌｉｎｅｉｎｃｉｓｉｏｎ　）を
頚に作り、そして頚動脈を露出した。ある長さの縫合糸
を各頚動脈の下に置いた。
糸をついで各頚動脈の囲りに締め、そして流動を保証す
るために糸に適用した圧力を閉塞した。流動を４〜５分
間閉塞し、ついで糸を取り除いた。
頚動脈を肉眼検査して再流動が生じたことを確認した。
傷をついでオートクリップで閉じ、そしてアレチネズミ
ヲ回復させた。手術に引続いて、アレチネズミを７日間
生存させた。それらをナトリウムフエノバルビタール１
００■／ｋｇで麻酔し、そして塩水（ヘパリン添加）、
引続いて緩衝化ホルマリンで心臓経由で潅流した。脳を
取り出し、組織学的処理のために整え、そして調整した
。切片（１０ミクロン）をチオニンで染色した。虚血傷
害に引続く７日月に、損傷したニューロンをダリアによ
り取り除き、そして損傷の範囲を海鳥の損傷しやすいＣ
Ａ１領蛾内で確認しうる。ｃＡ１中の細胞損失は、０（
損失なし）、１（１側損失）、２（両側部分的細胞損失
）、または５（完全な両側細胞損失）と評価した。試験
動物は、塩水注射アレチネズミ６９匹の群と比較した。
群は、マンーホイットニーＵ試験（Ｍａｎｎ−Ｗｈｉｔ
ｎｅｖ　Ｕ　ｔｅｓｔ　）〔ニレメンタリー　アプライ
ド、スタチスティックス（Ｅｌｅｍｅｎｔａｒｙ　Ａｐ
ｐｌｉｅｄ　５ｔａｔｉｓｔｉｃｓ　）　にューヨーク
：ウイリー　アンド、サンダ（Ｗｉｌｅｙａｎｄ　５ｏ
ｎｓ　）　）、１９６５〕により比較した。細胞損失は
、化合物、＠１ｔ−与えたアレチネＸ　ミにかいて有意
に減少した（ｐ＜肌０１）。
１種もしくはそれ以上の無毒性の医薬的に受容しうる担
体および（または）希釈剤および（または）補助剤（こ
こでは、集合的に１担体１物質として示す）、そしても
しも所望ならば他の活性成分との組合せにおいて１種も
しくはそれ以上の式■の化合物を包含する医薬組成物が
また、本発明に包含される。本発明の化合物は、任意の
適当な経路により、好ましくはそのような経路に適合し
た医薬組成物の形で、そして意図すＺ）治療に有効な用
量において投与しうる。医療状態の進行を防止しまたは
軽減するのに必要な本発明の化合物の治療的有効ｔは、
この技術分野において通常の熟練度の者てより容易に確
認される。本化合物および組成物は、たとえば血管内、
腹腔内、皮下、筋肉内または局所的に投与しつる。
経口投与のためには、医薬組成物は、たとえば錠剤、カ
プセル、懸濁剤または液剤の形でありうる。医薬組成物
は、好ましくは特定量の活性成分を含有する投薬風位の
形に製造される。そのような投薬道位の例は、錠剤また
はカプセルである。
それらは、約１から２５０■まで、好ましくは約２５か
ら１５０９までの量の活性成分を有利に含有する。哺乳
動物のための適当な１日用量は、患者の状態および他の
要素に依存して、広く変化させうる。しかしながら、約
０．１から３０００ａｉｌ／ゆ体重まで、特に約１から
１００＃！！７／ｋｌ？体重までの用量が適当であろう
。
活性成分はまた組成物として注射により投与しえ、それ
には、たとえば塩水、デキストロースまたは水が適当な
担体として使用しうる。適当な１日用量は、治療される
疾病に依存する多数回投薬における１日当り注射される
約０．１から１００＃ｌ１ｉｉｌ／ゆ体重までである。
好ましい１日用量は、約１から３０ｍｇ／ｋｌＦ体重ま
でであろう。予防的療法のために指示される化合物は、
好ましくは、一般に１日当り約０．１　Ｒ９から約１０
０η／ゆ体重までの範囲内における１日用量において投
与しうる。より好ましい用量は、約１ｍｇから約１００
〜／ゆ体重である。最も好ましいのは、１日当り約１か
ら約５０１９／ｋｌ？体重までの範囲内の用量である。
適当な用量は、１日当り多数回下位用量で投与しうる。
それら下位用量は、単位投薬形で投与しうる。
典型的には、用量または下位用量は、単位投薬形当り約
１ｍｇから約１００１１１！７までの活性成分を含有し
うる。より好ましい用量は、単位投薬形当り約２＃１１
７から約５０■までの活性化合物を含有しうる。
最も好ましいのは、単位投薬当り約３■から約２５１ｎ
９までの活性化合物を含有する投薬形である。
本発明の化合物および（または）組成物で疾病状態を治
療するための投薬基草は、患者の型、年令、体重、性別
および医療状態、疾病の型温度、投与経路および使用す
る特定化合物を包含する種種の要素に従って選択され、
従って広範に可変である。
治療目的のために、本発明の化合物は、通常指示される
投与経路に適当な１種もしくはそれ以上の補助剤と組合
せうる。もしも経口投与されるならば、本化合物は、乳
糖、ショ糖、デン粉、アルカン醒のセルロースエステル
、セルロースアルキルエステル、タルク、ステアリン酸
、ステアリン酸マグネシウム、酸化マグネシウム、リン
酸および硫酸のナトリウムおよびカルシウム塩、ゼラチ
ン、アラビアゴム、アルヤン酸ナトリウム、ポリビニー
ルピロリドンおよび（または）ポリビニールアルコール
と混合しえ、ついで便宜な投与のために錠剤比重たはカ
プセル化される。そのようなカプセルまたは錠剤は、ヒ
ｒロキシグロビルメチルセルロース中の活性化合物の分
散物において提供されうるように、制御放出製剤を含み
うる。非経口投与用の製剤は、水性または非水性の等張
滅菌注射溶液または懸濁液の形でありうる。それらの溶
液および懸濁液は、経口投与用の製剤における使用のた
めに示した１種もしくはそれ以上の担体または希釈剤を
有する滅菌粉末または顆粒から製造しうる。本化合物は
、水、ポリエチレングリコール、フロぎレンクリコール
、エタノール、コーン油、綿実油、落花生油、コ９マ油
、ベンジルアルコール、塩化ナトリウムおよび（または
）各種バッファー中に溶解しうる。他の補助剤および投
与様式は、医薬の技術分野において、よくそして広く知
られている。
本発明を特定の実施態様に関して記載してきたけれども
、それら実施態様の詳細は、限定と考えられるべきでは
ない。秤々の均等、変化および変形を、本発明の精神お
よび範囲から逸脱することなしになしえ、そしてそのよ
うな均等の実施態様は、本発明の１部分であると理解さ
れる。

Claims (51)

    【特許請求の範囲】
  1. （１）次式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ａｒ＾１およびＡｒ＾２の各々がフェニルであ
    り、そしてＲ＾１およびＲ＾２の各々がヒドリドであり
    、あるいはＲ＾１およびＲ＾２が一緒でオキソを形成す
    るとき、Ｘはラセミ混合物を形成するために炭素原子４
    または５個を有する直鎖アルキレン鎖を形成しえないと
    いう条件で； さらに、Ａｒ＾１がチオフェンであるとき、Ｘは酸素原
    子、または炭素原子５個を有する直鎖アルキレン鎖であ
    りえないという条件で；および、さらに、Ａｒ＾１がｐ
    −メチルフェニルまたはｐ−メトキシフェニルであり、
    そしてＲ＾１およびＲ＾２の各々がヒドリドであり、そ
    してＡｒ＾２がフェニルであるとき、Ｘは炭素原子５個
    を有する直鎖アルキレンでありえないという条件で； Ｒ＾１およびＲ＾２の各々はヒドリド、アルキル、アル
    ケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニ
    ル、シクロアルキニル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハ
    ロ、シアノ、ニトロおよびメルカプトから独立に選択さ
    れる基であり、あるいはＲ＾１およびＲ＾２は一緒でオ
    キソ基を形成しえ、または環炭素原子３から８個までを
    有する飽和または部分的不飽和のカルボサイクリツク基
    を形成しえ；Ａｒ＾１およびＡｒ＾２の各々はアリール
    およびＮ、ＯおよびＳから選択される異種原子１または
    ２個を有するヘテロアリールから独立に選択される基で
    あり；そして置換しうる位置を有する上記Ａｒ＾１およ
    びＡｒ＾２基のいずれかはヒドリド、アルキル、シクロ
    アルキル、ハロ、ハロアルキル、アルケニル、アルキニ
    ル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、
    アルコキシアルキル、アミノ、シアノ、ニトロおよびメ
    ルカプトから選択される１個もしくはそれ以上の基で置
    換されえ；Ｘは５から８員までを有する環を形成するた
    めにＣＨ、ＣＨ＿２、ＮＨ、ＯおよびＳから選択され、
    ただし、該環は飽和であり、または二重結合１個を含有
    し、またはベンゾー融合し；そしてＹはヒドリド、アル
    キル、シクロアルキル、ハロ、ハロアルキル、アルケニ
    ル、アルキニル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、
    アルコキシ、アルコキシアルキル、アミノ、シアノ、ニ
    トロおよびメルカプトから選択される１個もしくはそれ
    以上の基である〕の化合物またはそれらの医薬的に受容
    しうる塩。
  2. （２）Ｒ＾１およびＲ＾２の各々がヒドリド、アルキル
    、シクロアルキル、ヒドロキシル、ハロおよびアルコキ
    シから独立に選択される基であり、あるいはＲ＾１およ
    びＲ＾２が一緒で環炭素原子３から８個までを有する飽
    和または部分的不飽和のカルボサイクリツク基を形成し
    え；Ａｒ＾１およびＡｒ＾２の各々がフェニル、チエニ
    ル、フラニル、ピリジニル、チアゾリルおよびナフチル
    から独立に選択され、そして置換しうる位置を有する上
    記Ａｒ＾１およびＡｒ＾２のいずれかがヒドリド、アル
    キル、シクロアルキル、ハロ、ハロアルキル、アルケニ
    ル、アルキニル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、
    アルコキシ、アルコキシアルキル、アミノ、シアノ、ニ
    トロおよびメルカプトから選択される１個もしくはそれ
    以上の基で置換されえ；Ｘが５から８員までを有する環
    を形成するために、ＣＨ、ＣＨ＿２、ＮＨ、ＯおよびＳ
    から選択され、ただし該環が飽和され、または二重結合
    １個を含有し；そしてＹがヒドリド、アルキル、ハロ、
    ハロアルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、ア
    ルコキシ、アルコキシアルキル、アミノ、シアノ、ニト
    ロおよびメルカプトから選択される基である、請求項１
    記載の化合物。
  3. （３）Ｒ＾１およびＲ＾２の各々がヒドリド、アルキル
    、シクロアルキル、ヒドロキシル、ハロおよびアルコキ
    シから独立に選択される基であり、あるいはＲ＾１およ
    びＲ＾２が一緒で環炭素原子３から８個までを有する飽
    和または部分的不飽和のシクロアルキルカルボサイクリ
    ツク基を形成しえ；Ａｒ＾１およびＡｒ＾２の各々がフ
    ェニル、チエニル、フラニル、ピリジニル、チアゾリル
    およびナフチル基から独立に選択される基であり、そし
    て上記Ａｒ＾１およびＡｒ＾２基のいずれかがヒドリド
    、アルキル、シクロアルキル、ハロ、ハロアルキル、ア
    ルケニル、アルキニル、ヒドロキシル、ヒドロキシアル
    キル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アミノ、シア
    ノ、ニトロおよびメルカプトから選択される１個もしく
    はそれ以上の基で置換されえ；Ｘが５から７員までを有
    する環を形成するためにＣＨまたはＣＨ＿２から選択さ
    れ、ただし、該環が飽和し、または二重結合１個を含有
    し；そしてＹがヒドリド、アルキル、ハロ、ヒドロキシ
    ル、アルコキシ、アミノ、シアノ、ニトロおよびメルカ
    プトから選択される基である、請求項２記載の化合物。
  4. （４）次式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＾１およびＲ＾２の各々はヒドリド、アルキ
    ル、シクロアルキル、ヒドロキシル、ハロおよびアルコ
    キシから独立に選択される基であり、あるいはＲ＾１お
    よびＲ＾２は一緒で環炭素３から７個までを有する飽和
    または部分的不飽和のカルボサイクリツク基を形成しえ
    ；Ａｒ＾１はフェニル、チエニル、フラニル、ピリジニ
    ル、チアゾリルおよびナフチル基から選択される基であ
    り、そして置換しうる位置を有する上記Ａｒ＾１基のい
    ずれかはヒドリド、アルキル、シクロアルキル、ハロ、
    ハロアルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、ア
    ルコキシ、アルコキシアルキル、アミノ、シアノ、ニト
    ロおよびメルカプトから選択される１個もしくはそれ以
    上の基で置換されえ；Ｙはヒドリド、アルキル、ハロ、
    ヒドロキシル、アルコキシおよびアミノから選択される
    基であり；そしてＺはヒドリド、アルキル、シクロアル
    キル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシ
    アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アミノ、
    シアノ、ニトロおよびメルカプトから選択される１個も
    しくはそれ以上の基である〕の請求項３記載の化合物。
  5. （５）Ｒ＾１およびＲ＾２の各々がヒドリド、アルキル
    、シクロアルキル、ヒドロキシル、ハロおよびアルコキ
    シから独立に選択される基であり、あるいはＲ＾１およ
    びＲ＾２が一緒で環炭素３から７個までを有する飽和ま
    たは部分的不飽和のカルボサイクリツク基を形成しえ；
    Ａｒ＾１がフェニル、チエニル、ピリジニルおよびナフ
    チル基から選択され、そして置換されうる位置を有する
    上記Ａｒ＾１基のいずれかがヒドリド、アルキル、シク
    ロアルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシル、ヒド
    ロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ア
    ミノ、シアノ、ニトロおよびメルカプトから選択される
    １個もしくはそれ以上の基で置換されえ；Ｙがヒドリド
    、アルキル、ハロ、ヒドロキシル、アルコキシおよびア
    ミノから選択される基であり；そしてＺがヒドリド、ア
    ルキル、シクロアルキル、ハロ、ヒドロキシル、アルコ
    キシおよびアミノから選択される１個もしくはそれ以上
    の基である、請求項４記載の化合物。
  6. （６）Ｒ＾１およびＲ＾２がヒドリド、アルキルおよび
    ヒドロキシルから独立に選択される基であり、あるいは
    Ｒ＾１およびＲ＾２が一緒で環炭素３から６個までを有
    する飽和または部分的不飽和のカルボサイクリツク基を
    形成しえ；Ａｒ＾１がフェニル、チエニル、ピリジニル
    およびナフチル基から選択される基であり、そして１個
    もしくはそれ以上の置換しうる位置を有する上記Ａｒ＾
    １基のいずれかがヒドリド、アルキル、ハロ、ハロアル
    キル、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノおよびニトロ
    から選択される１個もしくはそれ以上の基で置換されえ
    ；Ｙがヒドリド、アルキル、ハロ、ヒドロキシル、アル
    コキシおよびアミノから選択される基であり；そしてＺ
    がヒドリド、アルキル、ハロ、ヒドロキシルおよびアル
    コキシから選択される１個もしくはそれ以上の基である
    、請求項５記載の化合物。
  7. （７）次式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＾１およびＲ＾２の各々はヒドリド、アルコ
    キシ、シクロアルキル、ヒドロキシル、ハロおよびアル
    コキシから独立に選択される基であり、あるいはＲ＾１
    およびＲ＾２は一緒で環炭素３から７個までを有する飽
    和または部分的不飽和のカルボサイクリツク基を形成し
    え；Ａｒ＾１はフェニル、チエニル、フラニル、ピリジ
    ニル、チアゾリルおよびナフチル基から選択される基で
    あり、そして置換しうる位置を有する上記Ａｒ＾１基の
    いずれかはヒドリド、アルキル、シクロアルキル、ハロ
    、ハロアルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、
    アルコキシ、アルコキシアルキル、アミノ、シアノ、ニ
    トロおよびメルカプトから選択される１個もしくはそれ
    以上の基で置換され；Ｙはヒドリド、アルキル、ハロ、
    ヒドロキシル、アルコキシおよびアミノから選択される
    基であり；Ｚはアルキル、シクロアルキル、ハロ、ハロ
    アルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、アルコ
    キシ、アルコキシアルキル、アミノ、シアノ、ニトロお
    よびメルカプトから選択される１個もしくはそれ以上の
    基であり；そしてＮ−含有環中の破線はＮ−含有環の２
    −、３−、４−、５−および６−位を包含する任意の２
    個の隣接する炭素原子間の二重結合を示す〕の請求項３
    記載の化合物。
  8. （８）Ｒ＾１およびＲ＾２の各々がヒドリド、アルキル
    、シクロアルキル、ヒドロキシル、ハロおよびアルコキ
    シから独立に選択される基であり、あるいはＲ＾１およ
    びＲ＾２が一緒で環炭素３から７個までを有する飽和ま
    たは部分的不飽和のカルボサイクリツク基を形成しえ；
    Ａｒ＾１がフェニル、チエニル、フラニル、ピリジニル
    、チアゾリルおよびナフチル基から選択される基であり
    、そして１個もしくはそれ以上の置換しうる位置を有す
    る上記基のいずれかがヒドリド、アルキル、シクロアル
    キル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシ
    アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アミノ、
    シアノ、ニトロおよびメルカプトから選択される１個も
    しくはそれ以上の基で置換されえ；Ｙがヒドリド、アル
    キル、ハロ、ヒドロキシル、アルコキシおよびアミノか
    ら選択される基であり；Ｚがヒドリド、アルキル、シク
    ロアルキル、ハロ、ヒドロキシル、アルコキシおよびア
    ミノから選択される１個もしくはそれ以上の基であり；
    そしてＮ−含有環中の破線がＮ−含有環の３−、４−、
    ５−位を包含する任意の２つの隣接炭素原子間の二重結
    合を示す、請求項７記載の化合物。
  9. （９）Ｒ＾１およびＲ＾２の各々がヒドリド、アルキル
    、シクロアルキル、ヒドロキシル、ハロおよびアルコキ
    シから独立に選択される基であり；Ｒ＾１およびＲ＾２
    が一緒で環炭素３から７個までを有する飽和または部分
    的不飽和のシクロアルキルを形成しえ；Ａｒ＾１がフェ
    ニル、チエニル、ピリジルおよびナフチル基から選択さ
    れ、そして置換しうる位置を有する上記基のいずれかが
    ヒドリド、アルキル、シクロアルキル、ハロ、ハロアル
    キル、ヒドロキシル、ヒドロキシルアルキル、アルコキ
    シ、アルコキシアルキル、アミノ、シアノ、ニトロおよ
    びメルカプトから選択される１個もしくはそれ以上の基
    で置換され；Ｙがヒドリド、アルキル、ハロ、ヒドロキ
    シル、アルコキシおよびアミノから選択される１個もし
    くはそれ以上の基であり；そしてＮ−含有環中の破線が
    Ｎ−含有環の３−、４−、５−位を包含する任意の２つ
    の隣接炭素原子間のいずれかの二重結合を示す、請求項
    ８の化合物。
  10. （１０）Ｒ＾１およびＲ＾２の各々がヒドリド、アルキ
    ルおよびヒドロキシルから独立に選択される基であり；
    Ｒ＾１およびＲ＾２が一緒で環炭素３から６個までを有
    する飽和または部分的不飽和のシクロアルキルを形成し
    え；Ａｒ＾１がフェニル、チエニル、ピリジニルおよび
    ナフチル基から選択され、そして１個もしくはそれ以上
    の置換しうる位置を有する上記基のいずれかがヒドリド
    、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシル、アル
    コキシ、アミノおよびニトロから選択される１個もしく
    はそれ以上の基で置換され；Ｙがヒドリド、アルキル、
    ハロ、ヒドロキシル、アルコキシおよびアミノから選択
    される基であり；Ｚがヒドリド、アルキル、ハロ、ヒド
    ロキシルおよびアルコキシから選択される１個もしくは
    それ以上の基であり；そしてＮ−含有環中の破線がＮ−
    含有環の３−、４−、５−位を包含する任意の２つの隣
    接する炭素原子間のいずれかの二重結合を示す、請求項
    ９記載の化合物。
  11. （１１） （−）−１−（１，２−ジフェニルエチル）ピペリジン
    ； （＋）−１−（１，２−ジフェニルエテル）ピペリジン
    ； １−（１，２−ジフェニルエチル）ピペリジン；（±）
    −１−〔１−フェニル−２−（２−ピリジニルフェチル
    〕ピペリジン； １−〔１−フェニル−２−（２−ピリジニル）エテニル
    〕ピペリジン； （±）−１−（１，２−ジフェニルエチル）−１Ｈ−ア
    ゼピン； （±）−１−（１，２−ジフェニルブチル）ピペリジン
    ； （±）−１−（１，２−ジフェニル−３−メチルブチル
    ）ピペリジン； （±）−１−（１，２−ジフェニルエチル）４−メチル
    ピペラジン； （±）−１−（１，２−ジフェニルエチル）モルホリン
    ； （±）−１−〔１−（１−フェニルシクロペンチル）ベ
    ンジル〕ピペリジン； （±）−１−〔１，２−ジ（４−メトキシフェニル）エ
    チル〕ピペリジン； （±）−１−〔１−（１−フェニルシクロヘキシル）ベ
    ンジル〕ピペリジン； （±）−１−〔１−（１−フェニルシクロプロピル）ベ
    ンジル〕ピペリジン； （±）−１−（１，２−ジフェニルエチル）−３，５−
    ジメチルピペリジン； （±）−１−〔２，２−ジメチル−２−フェニル−１−
    （２−チエニル）エチル〕ピペリジン；（±）−１−〔
    １−（３−メトキシフェニル）−２−フェニルエチル〕
    ピペリジン； （±）−１−〔１−（４−フルオロフェニル）−２−フ
    ェニルエチル〕ピペリジン； （±）−１−（２，２−ジメチル−１，２−ジフェニル
    エチル）ピペリジン； （±）−１−〔１−（３−メチルフェニル）−２−フェ
    ニルエチル〕ピペリジン； （±）−１−〔１−（２−フリール）−２−フェニルエ
    チル〕ピペリジン； （±）−１−〔１−（２−クロロフェニル）−２−フェ
    ニルエチル〕ピペリジン； （±）−１−〔１−（２−メトキシフェニル）−２−フ
    ェニルエチル〕ピペリジン； （±）−１−〔１−（１−ナフチル）−２−フェニルエ
    チル〕ピペリジン； （±）−１−（１，２−ジフェニルエチル）−１，２，
    ３，６−テトラヒドロピリジン；および（±）−１−〔
    ２−フェニル−１−（２−チエニル）エチル〕−１，２
    ，３，６−テトラヒドロピリジンからなる群から選択さ
    れる、請求項３記載の化合物。
  12. （１２） （−）−１−（１，２−ジフェニルエチル）ピペリジン
    ； （＋）−１−（１，２−ジフェニルエチル）ピペリジン
    ； （±）−１−〔１−フェニル−２−（２−ピリジニル）
    エチル〕ピペリジン； （±）−１−（１，２−ジフェニルエチル）−１Ｈ−ア
    ゼピン； （±）−１−（１，２−ジフェニルブチル）ピペリジン
    ； （±）−１−（１，２−ジフェニルエチル）モルホリン
    ； （±）−１−〔１−（１−フェニルシクロヘキシル）ベ
    ンジル〕ピペリジン； （±）−１−〔１−（１−フェニルシクロプロピル）ベ
    ンジル〕ピペリジン； （±）−１−〔１−（３−メトキシフェニル）−２−フ
    ェニルエチル〕ピペリジン； （±）−１−〔１−（４−フルオロフェニル）−２−フ
    ェニルエチル〕ピペリジン； （±）−１−（２，２−ジメチル−１，２−ジフェニル
    エチル）ピペリジン； （±）−１−〔１−（３−メチルフェニル）−２−フェ
    ニルエチル〕ピペリジン； （±）−１−〔１−（２−クロロフェニル）−２−フェ
    ニルエチル〕ピペリジン；および （±）−１−〔１−（２−メトキシフェニル）−２−フ
    ェニルエチル〕ピペリジンからなる群から選択される、
    請求項１１記載の化合物。
  13. （１３） （±）−１−〔１−（３−メトキシフェニル）−２−フ
    ェニルエチル〕ピペリジン； （±）−１−〔１−（４−フルオロフェニル）−２−フ
    ェニルエチル〕ピペリジン； （±）−１−〔１−（３−メチルフェニル）−２−フェ
    ニルエチル〕ピペリジン； （±）−１−〔１−（２−クロロフェニル）−２−フェ
    ニルエチル〕ピペリジン；および （±）−１−〔１−（２−メトキシフェニル）−２−フ
    ェニルエチル〕ピペリジンからなる群から選択される、
    請求項１２記載の化合物。
  14. （１４）（±）−１−〔１−（２−クロロフェニル）−
    ２−フェニルエチル〕ピペリジンである、請求項１３記
    載の化合物。
  15. （１５）（±）−１−（１，２−ジフェニルエチル）−
    １，２，３，６−テトラヒドロピリジン；および（±）
    −１−〔２−フェニル−１−（２−チエニル）エチル〕
    −１，２，３，６−テトラヒドロピリジンからなる群か
    ら選択される、請求項１１記載の化合物。
  16. （１６）（±）−１−〔２−フェニル−１−（２−チエ
    ニル）エチル〕１，２，３，６−テトラヒドロピリジン
    である、請求項１５記載の化合物。
  17. （１７）治療的有効量の活性化合物および医薬的に受容
    しうる担体または希釈剤からなり、該活性化合物が、次
    式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ａｒ＾１およびＡｒ＾２の各々がフェニルであ
    り、そしてＲ＾１およびＲ＾２の各々がヒドリドであり
    、またはＲ＾１およびＲ＾２が一緒でオキソを形成する
    とき、Ｘはラセミ混合物を形成するために炭素原子４ま
    たは５個を有する直鎖アルキレン鎖でありえないという
    条件で； さらに、Ａｒ＾１がチオフェンであるとき、Ｘは酸素原
    子、または炭素原子５個を有する直鎖アルキレン鎖であ
    りえないという条件で、そして、 さらに、Ａｒ＾１がｐ−メチルフェニルまたはｐ−メト
    キシフェニルであり、そしてＲ＾１およびＲ＾２の各各
    がヒドリドであり、そしてＡｒ＾２がフェニルであると
    き、Ｘは炭素原子５個を有する直鎖アルキレンでありえ
    ないという条件で、Ｒ＾１およびＲ＾２の各各はヒドリ
    ド、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキ
    ル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、ヒドロキシ
    ル、アルコキシ、ハロ、シアノ、ニトロおよびメルカプ
    トから独立に選択される基であり、あるいはＲ＾１およ
    びＲ＾２は一緒で環炭素３から８個までを有する飽和ま
    たは部分的不飽和のカルボサイクリツク基を形成しえ；
    Ａｒ＾１およびＡｒ＾２の各々はアリール、およびＮ、
    ＯおよびＳから選択される１または２個の異種原子を有
    するヘテロアリールから独立に選択される基であり；そ
    して置換しうる位置を有する上記Ａｒ＾１およびＡｒ＾
    ２基のいずれかはヒドリド、アルキル、シクロアルキル
    、ハロ、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヒド
    ロキシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキ
    シアルキル、アミノ、シアノ、ニトロおよびメルカプト
    から選択される１個もしくはそれ以上の基で置換されえ
    ；Ｘは５から８員までを有する環を形成するために、Ｃ
    Ｈ、ＣＨ＿２、ＮＨ、ＯおよびＳから選択され、ただし
    該環は飽和され、または二重結合１個を含有し、または
    ベンゾ融合し；そしてＹはヒドリド、アルキル、シクロ
    アルキル、ハロ、ハロアルキル、アルケニル、アルキニ
    ル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、
    アルコキシアルキル、アミノ、シアノ、ニトロおよびメ
    ルカプトから選択される１個もしくはそれ以上の基であ
    る〕の１群の化合物、あるいはそれらの医薬的に受容し
    うる塩から選択されるものである医薬組成物。
  18. （１８）Ｒ＾１およびＲ＾２の各々がヒドリド、アルキ
    ル、シクロアルキル、ヒドロキシル、ハロおよびアルコ
    キシから独立に選択される基であり、あるいはＲ＾１お
    よびＲ＾２が一緒で環炭素３から８個までを有する飽和
    または部分的不飽和のカルボサイクリツク基を形成しえ
    ；Ａｒ＾１およびＡｒ＾２の各々がフェニル、チエニル
    、フラニル、ピリジニル、チアゾリルおよびナフチル基
    から独立に選択され、そして置換しうる位置を有する上
    記Ａｒ＾１およびＡｒ＾２のいずれかがヒドリド、アル
    キル、シクロアルキル、ハロ、ハロアルキル、アルケニ
    ル、アルキニル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、
    アルコキシ、アルコキシアルキル、アミノ、シアノ、ニ
    トロおよびメルカプトから選択される１個もしくはそれ
    以上の基で置換されえ；Ｘが５から８員を有する環を形
    成するためにＣＨ、ＣＨ＿２、ＮＨ、ＯおよびＳから選
    択され、ただし該環が飽和され、または二重結合１個を
    含有し；そしてＹがヒドリド、アルキル、ハロ、ハロア
    ルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、アルコキ
    シ、アルコキシアルキル、アミノ、シアノ、ニトロおよ
    びメルカプトから選択される基である、請求項１７記載
    の組成物。
  19. （１９）Ｒ＾１およびＲ＾２の各々がヒドリド、アルキ
    ル、シクロアルキル、ヒドロキシル、ハロおよびアルコ
    キシから独立に選択される基であり、あるいはＲ＾１お
    よびＲ＾２が一緒で環炭素３から８個までを有する飽和
    または部分的不飽和のシクロアルキルカルボサイクリツ
    ク基を形成しえ；Ａｒ＾１およびＡｒ＾２の各々がフェ
    ニル、チエニル、フラニル、ピリジニル、チアゾリルお
    よびナフチル基から独立に選択される基であり、そして
    上記Ａｒ＾１およびＡｒ＾２基のいずれかがヒドリド、
    アルキル、シクロアルキル、ハロ、ハロアルキル、アル
    ケニル、アルキニル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキ
    ル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アミノ、シアノ
    、ニトロおよびメルカプトから選択される１個もしくは
    それ以上の基で置換されえ；Ｘが５から７員までを有す
    る環を形成するためにＣＨまたはＣＨ＿２から選択され
    、ただし該環が飽和され、または二重結合１個を含有し
    ；そしてＹがヒドリド、アルキル、ハロ、ヒドロキシル
    、アルコキシ、アミノ、シアノ、ニトロおよびメルカプ
    トから選択される基である、請求項１８記載の組成物。
  20. （２０）次式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＾１およびＲ＾２の各々はヒドリド、アルキ
    ル、シクロアルキル、ヒドロキシル、ハロおよびアルコ
    キシから独立に選択される基であり、あるいはＲ＾１お
    よびＲ＾２は一緒で環炭素３から７個までを有する飽和
    または部分的不飽和のカルボサイクリツク基を形成しえ
    ；Ａｒ＾１はフェニル、チエニル、フラニル、ピリジニ
    ル、チアゾリルおよびナフチル基から選択される基であ
    り、そして置換しうる位置を有する上記Ａｒ＾１基のい
    ずれかはヒドリド、アルキル、シクロアルキル、ハロ、
    ハロアルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、ア
    ルコキシ、アルコキシアルキル、アミノ、シアノ、ニト
    ロおよびメルカプトから選択される１個もしくはそれ以
    上の基で置換されえ；Ｙはヒドリド、アルキル、ハロ、
    ヒドロキシル、アルコキシおよびアミノから選択される
    基であり；そしてＺはヒドリド、アルキル、シクロアル
    キル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシ
    アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アミノ、
    シアノ、ニトロおよびメルカプトから選択される１個も
    しくはそれ以上の基である〕の、請求項１９記載の組成
    物。
  21. （２１）Ｒ＾１およびＲ＾２の各々がヒドリド、アルキ
    ル、シクロアルキル、ヒドロキシル、ハロおよびアルコ
    キシから独立に選択される基であり、あるいはＲ＾１お
    よびＲ＾２が一緒で環炭素３から７個までを有する飽和
    または部分的不飽和のカルボサイクリツク基を形成しえ
    ；Ａｒ＾１がフェニル、チエニル、ピペリジニルおよび
    ナフチルから選択され、そして置換しうる位置を有する
    上記Ａｒ＾１基のいずれかがヒドリド、アルキル、シク
    ロアルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシル、ヒド
    ロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ア
    ミノ、シアノ、ニトロおよびメルカプトから選択される
    １個もしくはそれ以上の基で置換されえ；Ｙがヒドリド
    、アルキル、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシおよびアミ
    ノから選択される基であり；そしてＺがヒドリド、アル
    キル、シクロアルキル、ハロ、ヒドロキシル、アルコキ
    シおよびアミノから選択される１個もしくはそれ以上の
    基である、請求項２０の組成物。
  22. （２２）Ｒ＾１およびＲ＾２の各々がヒドリド、アルキ
    ルおよびヒドロキシルから独立に選択される基であり、
    あるいはＲ＾１およびＲ＾２が一緒で環炭素３から６個
    までを有する飽和または部分的不飽和のカルボサイクリ
    ツク基を形成しえ；Ａｒ＾１がフェニル、チエニル、ピ
    リジニルおよびナフチル基から選択される基であり、そ
    して１個もしくはそれ以上の置換されうる位置を有する
    上記Ａｒ＾１基のいずれかがヒドリド、アルキル、ハロ
    、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノお
    よびニトロから選択される１個もしくはそれ以上の基で
    置換されえ；Ｙがヒドリド、アルキル、ハロ、ヒドロキ
    シル、アルコキシ、アミノから選択される基であり；そ
    してＺがヒドリド、アルキル、ハロ、ヒドロキシルおよ
    びアルコキシから選択される１個もしくはそれ以上の基
    である、請求項２１記載の組成物。
  23. （２３）次式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＾１およびＲ＾２の各々はヒドリド、アルキ
    ル、シクロアルキル、ヒドロキシル、ハロおよびアルコ
    キシから独立に選択される基であり、あるいはＲ＾１お
    よびＲ＾２は一緒で環炭素３から７個までを有する飽和
    または部分的不飽和のカルボサイクリツク基を形成しえ
    ；Ａｒ＾１はフェニル、チエニル、フラニル、ピリジニ
    ル、チアゾリルおよびナフチル基から選択され、そして
    置換しうる位置を有する上記Ａｒ＾１基のいずれかはヒ
    ドリド、アルキル、シクロアルキル、ハロ、ハロアルキ
    ル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、
    アルコキシアルキル、アミノ、シアノ、ニトロおよびメ
    ルカプトから選択される１個もしくはそれ以上の基で置
    換され；Ｙはヒドリド、アルキル、ハロ、ヒドロキシル
    、アルコキシおよびアミノから選択される基であり；Ｚ
    はヒドリド、アルキル、シクロアルキル、ハロ、ハロア
    ルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、アルコキ
    シ、アルコキシアルキル、アミノ、シアノ、ニトロおよ
    びメルカプトから選択される１個もしくはそれ以上の基
    であり；そしてＮ−含有環中の破線はＮ−含有環の２−
    、３−、４−、５−および６−位を包含する任意の２つ
    の隣接する炭素原子間の二重結合を示す〕の請求項１９
    記載の組成物。
  24. （２４）Ｒ＾１およびＲ＾２の各々がヒドリド、アルキ
    ル、シクロアルキル、ヒドロキシル、ハロおよびアルコ
    キシから独立に選択される基であり、あるいはＲ＾１お
    よびＲ＾２が一緒で環炭素３から７個までを有する飽和
    または部分的不飽和のカルボサイクリツク基を形成しえ
    ；Ａｒ＾１がフェニル、チエニル、フラニル、ピリジニ
    ル、チアゾリルおよびナフチル基から選択される基であ
    り、そして１個もしくはそれ以上の置換しうる位置を有
    する上記基のいずれかがヒドリド、アルキル、シクロア
    ルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシル、ヒドロキ
    シアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アミノ
    、シアノ、ニトロおよびメルカプトから選択される１個
    もしくはそれ以上の基で置換されえ；Ｙがヒドリド、ア
    ルキル、ハロ、ヒドロキシル、アルコキシおよびアミノ
    から選択される基であり；Ｚがヒドリド、アルキル、シ
    クロアルキル、ハロ、ヒドロキシル、アルコキシおよび
    アミノから選択される１個もしくはそれ以上の基であり
    ；そしてＮ−含有環中の破線がＮ−含有環の３−、４−
    、５−位を包含する任意の２つの隣接する炭素原子間の
    二重結合を示すものである、請求項２３記載の組成物。
  25. （２５）Ｒ＾１およびＲ＾２の各々がヒドリド、アルキ
    ル、シクロアルキル、ヒドロキシル、ハロおよびアルコ
    キシから独立に選択される基であり、Ｒ＾１およびＲ＾
    ２が一緒で環炭素３から７個までを有する飽和または部
    分的不飽和のシクロアルキルを形成しえ；Ａｒ＾１がフ
    ェニル、チエニル、ピリジニルおよびナフチル基から選
    択され、そして置換しうる位置を有する上記基のいずれ
    かがヒドリド、アルキル、シクロアルキル、ハロ、ハロ
    アルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、アルコ
    キシ、アルコキシアルキル、アミノ、シアノ、ニトロお
    よびメルカプトから選択される１個もしくはそれ以上の
    基で置換され；Ｙがヒドリド、アルキル、ハロ、ヒドロ
    キシル、アルコキシおよびアミノから選択される基であ
    り；Ｚがヒドリド、アルキル、シクロアルキル、ハロ、
    ヒドロキシル、アルコキシおよびアミノから選択される
    １個もしくはそれ以上の基であり；そしてＮ−含有環中
    の破線がＮ−含有環の３−、４−、５−位を包含する任
    意の２つの隣接する炭素原子間のいずれかの二重結合を
    示すものである、請求項２４記載の組成物。
  26. （２６）Ｒ＾１およびＲ＾２の各々がヒドリド、アルキ
    ルおよびヒドロキシルから独立に選択される基であり；
    Ｒ＾１およびＲ＾２が一緒で環炭素３から６個までを有
    する飽和または部分的不飽和のシクロアルキルを形成し
    え；Ａｒ＾１がフェニル、チエニル、ピリジニルおよび
    ナフイチル基から選択され、そして１個もしくはそれ以
    上の置換しうる位置を有する上記基のいずれかがヒドリ
    ド、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシル、ア
    ルコキシ、アミノおよびニトロから選択される１個もし
    くはそれ以上の基で置換され；Ｙがヒドリド、アルキル
    、ハロ、ヒドロキシル、アルコキシおよびアミノから選
    択される基であり；Ｚがヒドリド、アルキル、ハロ、ヒ
    ドロキシルおよびアルコキシから選択される１個もしく
    はそれ以上の基であり；Ｎ−含有環中の破線がＮ−含有
    環の３−、４−、５−位を包含する任意の２つの隣接す
    る炭素原子間のいずれかの二重結合を示すものである、
    請求項２５記載の組成物。
  27. （２７）該活性化合物が、 （−）−１−（１，２−ジフェニルエチル）ピペリジン
    ； （＋）−１−（１，２−ジフェニルエチル）ピペリジン
    ； １−（１，２−ジフェニルエテニル）ピペリジン；（±
    ）−１−〔１−フェニル−２−（２−ピリジニル）エチ
    ル〕ピペリジン； １−〔１−フェニル−２−（２−ピリジニル）エテニル
    〕ピペリジン； （±）−１−（１，２−ジフェニルエチル）−１Ｈ−ア
    ゼピン； （±）−１−（１，２−ジフェニルブチル）ピペリジン
    ； （±）−１−（１，２−ジフェニル−３−メチルブチル
    ）ピペリジン； （±）−１−（１，２−ジフェニルエチル）−４−メチ
    ルピペラジン； （±）−１−（１，２−ジフェニルエチル）モルホリン
    ； （±）−１−〔１−（１−フェニルシクロペンチル）ベ
    ンジル〕ピペリジン； （±）−１−〔１，２−ジ（４−メトキシフェニル）エ
    チル〕ピペリジン； （±）−１−〔１−（１−フェニルシクロヘキシル）ベ
    ンジル〕ピペリジン； （±）−１−〔１−（１−フェニルシクロプロピル）ベ
    ンジル〕ピペリジン； （±）−１−（１，２−ジフェニルエチル）−３，５−
    ジメチルピペリジン； （±）−１−〔２，２−ジメチル−２−フェニル−１−
    （２−チエニル）エチル〕ピペリジン；（±）−１−〔
    １−（６−メトキシフェニル）−２−フェニルエチル〕
    ピペリジン； （±）−１−〔１−（４−フルオロフェニル）−２−フ
    ェニルエチル〕ピペリジン； （±）−１−（２，２−ジメチル−１，２−ジフェニル
    エチル）ピペリジン； （±）−１−〔１−（６−メチルフェニル）−２−フェ
    ニルエチル〕ピペリジン； （±）−１−〔１−（２−フリール）−２−フェニルエ
    チル〕ピペリジン； （±）−１−〔１−（２−クロロフェニル）−２−フェ
    ニルエチル〕ピペリジン； （±）−１−〔１−（２−メトキシフェニル）−２−フ
    ェニルエチル〕ピペリジン； （±）−１−〔１−（１−ナフチル）−２−フェニルエ
    チル〕ピペリジン； （±）−１−（１，２−ジフェニルエチル）−１，２，
    ３，６−テトラヒドロピリジン；および（±）−１−〔
    ２−フェニル−１−（２−チエニル）エチル〕−１，２
    ，３，６−テトラヒドロピリジンからなる群から選択さ
    れるものである、請求項１９記載の組成物。
  28. （２８）該活性化合物が、 （−）−１−（１，２−ジフェニルエチル）ピペリジン
    ； （＋）−１−（１，２−ジフェニルエチル）ピペリジン
    ； （±）−１−〔１−フェニル−２−（２−ピリジニル）
    エチル〕ピペリジン； （±）−１−（１，２−ジフェニルエチル）−１Ｈ−ア
    ゼピン； （±）−１−（１，２−ジフェニルブチル）ピペリジン
    ； （±）−１−（１，２−ジフェニルエチル）モルホリン
    ； （±）−１−〔１−（１−フェニルシクロヘキシル）ベ
    ンジル〕ピペリジン； （±）−１−〔１−（１−フェニルシクロプロピル）ベ
    ンジル〕ピペリジン； （±）−１−〔１−（３−メトキシフェニル）−２−フ
    ェニルエチル〕ピペリジン； （±）−１−〔１−（４−フルオロフェニル）−２−フ
    ェニルエチル〕ピペリジン； （±）−１−（２，２−ジメチル−１，２−ジフェニル
    エチル）ピペリジン； （±）−１−〔１−（３−メチルフェニル）−２−フェ
    ニルエチル〕ピペリジン； （±）−１−〔１−（２−クロロフェニル）−２−フェ
    ニルエチル〕ピペリジン；および （±）−１−〔１−（２−メトキシフェニル）−２−フ
    ェニルエチル〕ピペリジンからなる群から選択されるも
    のである、請求項２７記載の組成物。
  29. （２９）該活性化合物が、 （±）−１−〔１−（３−メトキシフェニル）−２−フ
    ェニルエチル〕ピペリジン； （±）−１−〔１−（４−フルオロフェニル）−２−フ
    ェニルエチル〕ピペリジン； （±）−１−〔１−（３−メトキシフェニル）−２−フ
    ェニルエチル〕ピペリジン； （±）−１−〔１−（２−クロロフェニル）−２−フェ
    ニルエチル〕ピペリジン；および （±）−１−〔１−（２−メトキシフェニル）−２−フ
    ェニルエチル〕ピペリジンからなる群から選択されるも
    のである、請求項２８記載の組成物。
  30. （３０）該活性化合物が、 （±）−１−〔１−（２−クロロフェニル）−２−フェ
    ニルエチル〕ピペリジンである、請求項２９記載の化合
    物。
  31. （３１）該活性化合物が、 （±）−１−（１，２−ジフェニルエチル）−１，２，
    ３，６−テトラヒドロピリジン；および（±）−１−〔
    ２−フェニル−１−（２−チエニル）エチル〕−１，２
    ，３，６−テトラヒドロピリジンからなる群から選択さ
    れるものである、請求項２７記載の組成物。
  32. （３２）該活性化合物が、 （±）−１−〔２−フェニル−１−（２−チエニル）エ
    チル〕−１，２，３，６−テトラヒドロピリジンである
    、請求項３１記載の組成物。
  33. （３３）神経毒性傷害を受けている哺乳動物を、次式▲
    数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＾１およびＲ＾２の各々はヒドリド、アルキ
    ル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロ
    アルケニル、シクロアルキニル、ヒドロキシル、アルコ
    キシ、ハロ、シアノ、ニトロおよびメルカプトから独立
    に選択される基であり、あるいはＲ＾１およびＲ＾２は
    一緒でオキソ基を形成し、または環炭素３から８個まで
    を有する飽和または部分的不飽和カルボサイクリツク基
    を形成しえ；Ａｒ＾１およびＡｒ＾２の各々はアリール
    、およびＮ、ＯおよびＳから選択される１または２個の
    異種原子を有するヘテロアリールから独立に選択される
    基であり；そして置換しうる位置を有する上記Ａｒ＾１
    およびＡｒ＾２のいずれかはヒドリド、アルキル、シク
    ロアルキル、ハロ、ハロアルキル、アルケニル、アルキ
    ニル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ
    、アルコキシアルキル、アミノ、シアノ、ニトロおよび
    メルカプトから選択される１個もしくはそれ以上の基で
    置換されえ；Ｘは５から８員までを有する環を形成する
    ために、ＣＨ、ＣＨ＿２、ＮＨ、ＯおよびＳから選択さ
    れ、ただし該環は飽和され、または二重結合１個を含有
    し、またはベンゾ融合し；そしてＹはヒドリド、アルキ
    ル、シクロアルキル、ハロ、ハロアルキル、アルケニル
    、アルキニル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、ア
    ルコキシ、アルコキシアルキル、アミノ、シアノ、ニト
    ロおよびメルカプトから選択される１個もしくはそれ以
    上の基である〕の化合物、またはそれらの医薬的に受容
    しうる塩の治療的有効量で治療することからなる、哺乳
    動物における神経病理的過程およびその神経変性結果を
    制御する方法。
  34. （３４）Ｒ＾１およびＲ＾２の各々がヒドリド、アルキ
    ル、シクロアルキル、ヒドロキシル、ハロおよびアルコ
    キシから独立に選択される基であり、あるいはＲ＾１お
    よびＲ＾２が一緒で環炭素３から８個までを有する飽和
    または部分的不飽和のカルボサイクリツク基を形成しえ
    ；Ａｒ＾１およびＡｒ＾２の各々がフェニル、チエニル
    、フラニル、ピリジニル、チアゾリルおよびナフチルか
    ら独立に選択され、そして置換しうる位置を有する上記
    Ａｒ＾１およびＡｒ＾２のいずれかがヒドリド、アルキ
    ル、シクロアルキル、ハロ、ハロアルキル、アルケニル
    、アルキニル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、ア
    ルコキシ、アルコキシアルキル、アミノ、シアノ、ニト
    ロおよびメルカプトから選択される１個もしくはそれ以
    上の基で置換されえ；Ｘが５から８員までを有する環を
    形成するためにＣＨ、ＣＨ＿２、ＮＨ、ＯおよびＳから
    選択され、ただし該基が飽和され、または二重結合１個
    を含有し；そしてＹがヒドリド、アルキル、ハロ、ハロ
    アルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、アルコ
    キシ、アルコキシアルキル、アミノ、シアノ、ニトロお
    よびメルカプトから選択される基である、請求項３３記
    載の方法。
  35. （３５）Ｒ＾１およびＲ＾２の各々がヒドリド、アルキ
    ル、シクロアルキル、ヒドロキシル、ハロおよびアルコ
    キシから独立に選択される基であり、あるいはＲ＾１お
    よびＲ＾２は一緒で環炭素３から８個までを有する飽和
    または部分的不飽和のシクロアルキルカルボサイクリツ
    ク基を形成しえ；Ａｒ＾１およびＡｒ＾２の各々がフェ
    ニル、チエニル、フラニル、ピリジニル、チアゾリルお
    よびナフチル基から独立に選択される基であり、そして
    上記Ａｒ＾１およびＡｒ＾２基のいずれかがヒドリド、
    アルキル、シクロアルキル、ハロ、ハロアルキル、アル
    ケニル、アルキニル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキ
    ル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アミノ、シアノ
    、ニトロおよびメルカプトから選択される１個もしくは
    それ以上の基で置換されえ；Ｘが５から７員までを有す
    る環を形成するためにＣＨまたはＣＨ＿２から選択され
    、ただし該基が飽和され、または二重結合１個を含有し
    ；そしてＹがヒドリド、アルキル、ハロ、ヒドロキシル
    、アルコキシ、アミノ、シアノ、ニトロおよびメルカプ
    トから選択される基である、請求項３４記載の方法。
  36. （３６）次式　 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＾１およびＲ＾２の各々はヒドリド、アルキ
    ル、シクロアルキル、ヒドロキシル、ハロおよびアルコ
    キシから独立に選択される基であり、あるいはＲ＾１お
    よびＲ＾２は一緒で環炭素３から７個までを有する飽和
    または部分的不飽和のカルボサイクリツク基を形成しえ
    ；Ａｒ＾１はフェニル、チエニル、フラニル、ピリジニ
    ル、チアゾリルおよびナフチル基から選択される基であ
    り、そして置換しうる位置を有する上記Ａｒ＾１基のい
    ずれかはヒドリド、アルキル、シクロアルキル、ハロ、
    ハロアルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、ア
    ルコキシ、アルコキシアルキル、アミノ、シアノ、ニト
    ロおよびメルカプトから選択される１個もしくはそれ以
    上の基で置換されえ；Ｙはヒドリド、アルキル、ハロ、
    ヒドロキシル、アルコキシおよびアミノから選択される
    基であり；そしてＺはヒドリド、アルキル、シクロアル
    キル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシ
    アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アミノ、
    シアノ、ニトロおよびメルカプトから選択される１個も
    しくはそれ以上の基である〕の、請求項３５記載の方法
    。
  37. （３７）Ｒ＾１およびＲ＾２の各々がヒドリド、アルキ
    ル、シクロアルキル、ヒドロキシル、ハロおよびアルコ
    キシから独立に選択される基であり、あるいはＲ＾１お
    よびＲ＾２が一緒で環炭素３から７個までを有する飽和
    または部分的不飽和のカルボサイクリツク基を形成しえ
    ；Ａｒ＾１がフェニル、チエニル、ピリジニルおよびナ
    フチル基から選択され、そして置換しうる位置を有する
    上記Ａｒ＾１基のいずれかがヒドリド、アルキル、シク
    ロアルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシル、ヒド
    ロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ア
    ミノ、シアノ、ニトロおよびメルカプトから選択される
    １個またはそれ以上の基で置換されえニＹがヒドリド、
    アルキル、ハロ、ヒドロキシル、アルコキシおよびアミ
    ノから選択される基であり；そしてＺがヒドリド、アル
    キル、シクロアルキル、ハロ、ヒドロキシル、アルコキ
    シおよびアミノから選択される１個もしくはそれ以上の
    基である、請求項３６記載の方法。
  38. （３８）Ｒ＾１およびＲ＾２の各々がヒドリド、アルキ
    ルおよびヒドロキシルから独立に選択される基であり、
    あるいはＲ＾１およびＲ＾２が一緒で環炭素３から６個
    までを有する飽和または部分的不飽和のカルボサイクリ
    ツク基を形成しえ；Ａｒ＾１がフェニル、チエニル、ピ
    リジニルおよびナフチル基から選択される基であり、そ
    して１個もしくはそれ以上の置換されうる位置を有する
    上記Ａｒ＾１基のいずれかがヒドリド、アルキル、ハロ
    、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノお
    よびニトロから選択される１個もしくはそれ以上の基で
    置換されえ；Ｙがヒドリド、アルキル、ハロ、ヒドロキ
    シル、アルコキシおよびアミノから選択される基であり
    ；そしてＺがヒドリド、アルキル、ハロ、ヒドロキシル
    およびアルコキシから選択される１個もしくはそれ以上
    の基である、請求項３７記載の方法。
  39. （３９）次式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＾１およびＲ＾２の各々はヒドリド、アルキ
    ル、シクロアルキル、ヒドロキシル、ハロおよびアルコ
    キシから独立に選択され、あるいはＲ＾１およびＲ＾２
    は一緒で環炭素３から７個までを有する飽和または部分
    的不飽和のカルボサイクリツク基を形成しえ；Ａｒ＾１
    はフェニル、チエニル、フラニル、ピリジニル、チアゾ
    リルおよびナフチル基から選択される基であり、そして
    置換しうる位置を有する上記Ａｒ＾１基のいずれかはヒ
    ドリド、アルキル、シクロアルキル、ハロ、ハロアルキ
    ル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、
    アルコキシアルキル、アミノ、シアノ、ニトロおよびメ
    ルカプトから選択される１個もしくはそれ以上の基で置
    換され、Ｙはヒドリド、アルキル、ハロ、ヒドロキシ、
    アルコキシおよびアミノから選択される基であり；Ｚは
    アルキル、シクロアルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒド
    ロキシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキ
    シアルキル、アミノ、シアノ、ニトロおよびメルカプト
    から選択される１個もしくはそれ以上の基であり；そし
    てＮ−含有環中の破線はＮ含有環の２−、３−、４−、
    ５−および６−位を包含する任意の２つの隣接する炭素
    原子間の二重結合を示す〕の、請求項３５記載の方法。
  40. （４０）Ｒ＾１およびＲ＾２の各々がヒドリド、アルキ
    ル、シクロアルキル、ヒドロキシル、ハロおよびアルコ
    キシから独立に選択される基であり、あるいはＲ＾１お
    よびＲ＾２が一緒で環炭素３から７個までを有する飽和
    または部分的不飽和のカルボサイクリツク基を形成しえ
    ；Ａｒ＾１がフェニル、チエニル、フラニル、ピリジニ
    ル、チアゾリルおよびナフチル基から選択される基であ
    り、そして１個もしくはそれ以上の置換しうる位置を有
    する上記基のいずれかがヒドリド、アルキル、シクロア
    ルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシル、ヒドロキ
    シアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アミノ
    、シアノ、ニトロおよびメルカプトから選択される１個
    もしくはそれ以上の基で置換されえ；Ｙがヒドリド、ア
    ルキル、ハロ、ヒドロキシル、アルコキシおよびアミノ
    から選択される基であり；Ｚがヒドリド、アルキル、シ
    クロアルキル、ハロ、ヒドロキシル、アルコキシおよび
    アミノから選択される１個もしくはそれ以上の基であり
    ；そしてＮ−含有環中の破線がＮ−含有環の３−、４−
    、５−位を包含する任意の２つの隣接する炭素原子間の
    二重結合を示すものである、請求項３９記載の方法。
  41. （４１）Ｒ＾１およびＲ＾２の各々がヒドリド、アルキ
    ル、シクロアルキル、ヒドロキシル、ハロおよびアルコ
    キシから独立に選択される基であり；Ｒ＾１およびＲ＾
    ２が一緒で環炭素３から７個までを有する飽和または部
    分的不飽和のシクロアルキルを形成しえ；Ａｒ＾１がフ
    ェニル、チエニル、ピリジニルおよびナフチルから選択
    され、そして置換しうる位置を有する上記基のいずれか
    がヒドリド、アルキル、シクロアルキル、ハロ、ハロア
    ルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、アルコキ
    シ、アルコキシアルキル、アミノ、シアノ、ニトロおよ
    びメルカプトから選択される１個もしくはそれ以上の基
    で置換され；Ｙがヒドリド、アルキル、ハロ、ヒドロキ
    シル、アルコキシおよびアミノから選択される基であり
    ；Ｚがヒドリド、アルキル、シクロアルキル、ハロ、ヒ
    ドロキシル、アルコキシおよびアミノから選択される１
    個もしくはそれ以上の基であり；そしてＮ−含有環中の
    破線がＮ−含有環の３−、４−、５−位を包含する任意
    の２つの隣接する炭素原子間のいずれかの二重結合を示
    すものである、請求項４０記載の方法。
  42. （４２）Ｒ＾１およびＲ＾２の各々がヒドリド、アルキ
    ルおよびヒドロキシルから独立に選択される基であり；
    Ｒ＾１およびＲ＾２が一緒で環炭素３から６個までを有
    する飽和または部分的不飽和のシクロアルキルを形成し
    え；Ａｒ＾１がフェニル、チエニル、ピリジニルおよび
    ナフチル基から選択され、そして１個もしくはそれ以上
    の置換しうる位置を有する上記基のいずれかがヒドリド
    、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシル、アル
    コキシ、アミノおよびニトロから選択される１個もしく
    はそれ以上の基で置換され；Ｙがヒドリド、アルキル、
    ハロ、ヒドロキシル、アルコキシおよびアミノから選択
    される基であり；Ｚがヒドリド、アルキル、ハロ、ヒド
    ロキシルおよびアルコキシから選択される１個もしくは
    それ以上の基であり；そしてＮ−含有環中の破線がＮ−
    含有環の３−、４−、５−位を包含する任意の２つの隣
    接する炭素原子間のいずれかの二重結合を示すものであ
    る、請求項４１記載の方法。
  43. （４３）該化合物が、 （±）−１−（１，２−ジフェニルエチル）ピペリジン
    ； （±）−１，２−ジフェニル−２−（１−ピペリジニル
    ）エタノン； （−）−１−（１，２−ジフェニルエチル）ピペリジン
    ； （＋）−１−（１，２−ジフェニルエチル）ピペリジン
    ； （±）−１−〔２−フェニル−１−（２−チエニル）エ
    チル〕ピペリジンヒドロサルフェート；（±）−１−（
    １，２−ジフェニルエチル）−１，２，３，６−テトラ
    ヒドロピリジン； １−（１，２−ジフェニルエテニル）ピペリジン；１−
    〔１−フェニル−２−（２−ピリジニル）エテニル〕ピ
    ペリジン； （±）−１−〔１−フェニル−２−（２−ピリジニル）
    エチル〕ピペリジン； （±）−１−（１，２−ジフェニルエチル）−１Ｈ−ア
    ゼピン； （±）−１−（１，２−ジフェニルブチル）ピペリジン
    ； （±）−１−（１，２−ジフェニル−３−メチルブチル
    ）ピペリジン； （±）−１−（１，２−ジフェニル−１−ヒドロキシエ
    チル）ピペリジン； （±）−１−（１，２−ジフェニルエチル）−４−メチ
    ルピペラジン； （±）−１−〔２−フェニル−１−（２−チエニル）エ
    チル〕−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン； （±）−１−（１，２−ジフェニルエチル）モルホリン
    ； （±）−１−〔１−（１−フェニルシクロペンチル）ベ
    ンジル〕ピペリジン； （±）−１−〔１，２−ジ（４−メトキシフェニル）エ
    チル〕ピペリジン； （±）−１−〔１−（１−フェニルシクロヘキシル）ベ
    ンジル〕ピペリジン； （±）−１−（１，２−ジフェニルエチル）ピロリジン
    ； （±）−１−〔１−（４−メチルフェニル）−２−フェ
    ニルエチル〕ピペリジン； （±）−１−〔１−（４−メトキシフェニル）−２−フ
    ェニルエチル〕ピペリジン； （±）−１−〔１−（１−フェニルシクロプロピル）ベ
    ンジル〕ピペリジン； （±）−１−（１，２−ジフェニルエチル）−３，５−
    ジメチルピペリジン； （±）−１−〔２，２−ジメチル−２−フェニル−１−
    （２−チエニル）エチル〕ピペリジン；（±）−１−〔
    １−（６−メトキシフェニル）−２−フェニルエチル〕
    ピペリジン； （±）−１−〔１−（４−フルオロフェニル）−２−フ
    ェニルエチル〕ピペリジン； （±）−１−（２，２−ジメチル−１，２−ジフェニル
    エチル）ピペリジン； （±）−１−〔１−（３−メチルフェニル）−２−フェ
    ニルエチル〕ピペリジン； （±）−１−〔１−（２−フリール）−２−フェニルエ
    チル〕ピペリジン； （±）−１−〔１−（２−クロロフェニル）−２−フェ
    ニルエチル〕ピペリジン； （±）−１−〔１−（２−メトキシフェニル）−２−フ
    ェニルエチル〕ピペリジン；および （±）−１−〔１−（２−ナフチル）−２−フェニルエ
    チル〕ピペリジンからなる群から選択されるものである
    、請求項３４記載の方法。
  44. （４４）該化合物が、 （−）−１−（１，２−ジフェニルエチル）ピペリジン
    ； （＋）−１−（１，２−ジフェニルエチル）ピペリジン
    ； １−（１，２−ジフェニルエテニル）ピペリジン；（±
    ）−１−〔１−フェニル−２−（２−ピリジニル）エチ
    ル〕ピペリジン； １−〔１−フェニル−２−（２−ピリジニル）エテニル
    〕ピペリジン； （±）−１−（１，２−ジフェニルエチル）−１Ｈ−ア
    ゼピン； （±）−１−（１，２−ジフェニルブチル）ピペリジン
    ； （±）−１−（１，２−ジフェニル−３−メチルブチル
    ）ピペリジン； （±）−１−（１，２−ジフェニルエチル）−４−メチ
    ルピペラジン； （±）−１−（１，２−ジフェニルエチル）モルホリン
    ； （±）−１−〔１−（１−フェニルシクロペンチル）ベ
    ンジル〕ピペリジン； （±）−１−〔１，２−ジ（４−メトキシフェニル）エ
    チル〕ピペリジン； （±）−１−〔１−（１−フェニルシクロヘキシル）ベ
    ンジル〕ピペリジン； （±）−１−〔１−（１−フェニルシクロプロピル）ベ
    ンジル〕ピペリジン； （±）−１−（１，２−ジフェニルエチル）−３，５−
    ジメチルピペリジン； （±）−１−〔２，２−ジメチル−２−フェニル−１−
    （２−チエニル）エチル〕ピペリジン；（±）−１−〔
    １−（３−メトキシフェニル）−２−フェニルエチル〕
    ピペリジン； （±）−１−〔１−（４−フルオロフェニル）−２−フ
    ェニルエチル〕ピペリジン； （±）−１−（２，２−ジメチル−１，２−ジフェニル
    エチル）ピペリジン； （±）−１−〔１−（３−メチルフェニル）−２−フェ
    ニルエチル〕ピペリジン； （±）−１−〔１−（２−フリール）−２−フェニルエ
    チル〕ピペリジン； （±）−１−〔１−（２−クロロフェニル）−２−フェ
    ニルエチル〕ピペリジン； （±）−１−〔１−（２−メトキシフェニル）−２−フ
    ェニルエチル〕ピペリジン； （±）−１−〔１−（１−ナフチル）−２−フェニルエ
    チル〕ピペリジン； （±）−１−（１，２−ジフェニルエチル）−１，２，
    ３，６−テトラヒドロピリジン；および（±）−１−〔
    ２−フェニル−１−（２−チエニル）エチル〕−１，２
    ，３，６−テトラヒドロピリジンからなる群から選択さ
    れるものである、請求項４３記載の方法。
  45. （４５）該化合物が、 （−）−１−（１，２−ジフェニルエチル）ピペリジン
    ； （＋）−１−（１，２−ジフェニルエチル）ピペリジン
    ； （±）−１−〔１−フェニル−２−（２−ピリジニル）
    エチル〕ピペリジン； （±）−１−（１，２−ジフェニルエチル）−１Ｈ−ア
    ゼピン； （±）−１−（１，２−ジフェニルブチル）ピペリジン
    ； （±）−１−（１，２−ジフェニルエチル）モルホリン
    ； （±）−１−〔１−（１−フェニルシクロヘキシル）ベ
    ンジル〕ピペリジン； （±）−１−〔１−（１−フェニルシクロプロピル）ベ
    ンジル〕ピペリジン； （±）−１−〔１−（３−メトキシフェニル）−２−フ
    ェニルエチル〕ピペリジン； （±）−１−〔１−（４−フルオロフェニル）−２−フ
    ェニルエチル〕ピペリジン； （±）−１−（２，２−ジメチル−１，２−ジフェニル
    エチル）ピペリジン； （±）−１−〔１−（３−メチルフェニル）−２−フェ
    ニルエチル〕ピペリジン； （±）−１−〔１−（２−クロロフェニル）−２−フェ
    ニルエチル〕ピペリジン、および （±）−１−〔１−（２−メトキシフェニル）−２−フ
    ェニルエチル〕ピペリジンからなる群から選択されるも
    のである、請求項４４記載の方法。
  46. （４６）該化合物が、 （±）−１−〔１−（３−メトキシフェニル）−２−フ
    ェニルエチル〕ピペリジン； （±）−１−〔１−（４−フルオロフェニル）−２−フ
    ェニルエチル〕ピペリジン； （±）−１−〔１−（３−メチルフェニル）−２−フェ
    ニルエチル〕ピペリジン； （±）−１−〔１−（２−クロロフェニル）−２−フェ
    ニルエチル〕ピペリジン、および （±）−１−〔１−（２−メトキシフェニル）ピペリジ
    ンから選択されるものである、請求項４５記載の方法。
  47. （４７）該化合物が、 （±）−１−〔１−（２−クロロフェニル）−２−フェ
    ニルエチル〕ピペリジンである、請求項４６記載の方法
    。
  48. （４８）該化合物が、 （±）−１−（１，２−ジフェニルエチル）−１，２，
    ３，６−テトラヒドロピリジン、および（±）−１−〔
    ２−フェニル−１−（２−チエニル）エチル〕−１，２
    ，３，６−テトラヒドロピリジンからなる群から選択さ
    れるものである、請求項４４記載の方法。
  49. （４９）該化合物が、 （±）−１−〔２−フェニル−１−（２−チエニル）エ
    チル〕−１，２，３，６−テトラヒドロピリジンである
    、請求項４８記載の方法。
  50. （５０）低酸素症、無酸素症または虚血の治療における
    使用のための、請求項３３記載の方法。
  51. （５１）虚血の治療における使用のための、請求項５０
    記載の方法。
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