JP2013209390A - モノアミン再取り込み阻害剤としてのシクロアルキルアミン - Google Patents

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Abstract

【課題】新規シクロヘキシルアミン誘導体の提供。鬱病、不安、統合失調症および睡眠障害などの中枢神経系（ＣＮＳ）疾患の処置および／または予防における前記誘導体の使用、ならびに前記誘導体の合成方法、前記誘導体を含有する医薬組成物などを提供する。
【解決手段】式（Ｉ）の構造を有する化合物。
Figure 2013209390

（式中、ｎは０〜２の整数であり、ｓは１〜３の整数であり、ｍは０〜１２の整数であり、但し、ｎが０であるとき、ｍは８以下であり、ｎが１であるとき、ｍは１０以下である。Ａｒは、置換または非置換アリール等、Ｘは、Ｈ、ハロゲン等、Ｒ１およびＲ２は、Ｈ、ハロゲン、置換または非置換アルキル等、Ｒ３およびＲ４は、Ｈ、置換または非置換アルキル等である）
【選択図】なし

Description

関連出願の相互参照
本願は、２００６年１月６日出願の米国仮特許出願第６０／７５６，５５０号に対して
米国特許法第１１９条（ｅ）に基づいて優先権を請求する。この特許出願は、すべての目
的のために全体的に本明細書に引用して援用する。
発明の分野
本発明は、中枢神経系（ＣＮＳ）疾患の処置のための化合物および組成物に関する。
精神障害は、認知、感情、心的状態または情動などの異常をもたらす識別可能な症状に
よって特徴付けられる脳の病的状態である。これらの障害は、症状、継続期間および機能
障害の重篤度において異なる場合がある。精神障害は世界中で多数の人々を苦しめ、生産
性喪失および依存型介護のゆえの恐ろしい苦痛と経済的負担をもたらす。
過去数十年にわたって、精神障害を処置する薬剤の使用は、神経科学と分子生物学の両
方の研究の進歩に大いに起因して大幅に増えてきた。更に、化学者は、精神病に付随する
生化学的変化を矯正することを狙って、より小さい副作用を伴いつつ、より効果的な治療
薬である化学化合物を創造するのに益々洗練されてきた。
しかし、多くの進歩にもかかわらず、多くの精神病は未だ処置されないままであるか、
または現行の薬剤では不適切に処置されたままである。更に、現行の薬剤の多くは、精神
病に関わりのない分子ターゲットと相互作用する。この無差別な結合は、治療の総合的な
結果に大いに影響し得る副作用をもたらし得る。場合によって、副作用は治療の中断が必
要とされるほどに重篤である。
鬱病は情動障害である。その原因は単一のいかなる原因または理論によっても説明でき
ない。鬱病は、減退したエネルギーおよびモチベーション、集中の困難性、睡眠および食
欲の改変、時には自殺思考などの症状の少なくとも１つを伴った、持続的な低い心的状態
または自己環境への減退した関心によって特徴付けられる（American Psychiatric Assoc
iation: Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, ed. 4. Washington
, American Psychiatric Association, 1994）。大鬱病は罹患率および死亡率の比率の高
さと関連し、自殺率は１０〜２５％である（Kaplan H I, Sadock B J (eds): Synopsis o
f Psychiatry. Baltimore, Williams & Wilkins, 1998, p. 866）。本発明の化合物は、
鬱病に一般に関連する倦怠を減らすためにも用いてよい（例えば、"Bupropion augmentat
ion in the treatment of chronic fatigue syndrome with coexistent major depressio
n episode" Schonfeldt-Lecuona et al., Pharmacopsychiatry 39(4):152-4, 2006; "Dys
thymia: clinical picture, extent of overlap with chronic fatigue syndrome, neuro
pharmacological considerations, and new therapeutic vistas" Brunello et al., J.
Affect. Disord. 52(1-3):275-90, 1999; "Chronic fatigue syndrome and seasonal aff
ective disorder: comorbidity, diagnostic overlap, and implications for treatment
" Terman et al., Am. J. Med.
105(3A):115S-124S, 1998.)を参照すること。）。
鬱病は、ノルアドレナリン作用系またはセロトニン作用系の機能異常から、より特定す
れば、機能的に重要なアドレナリン作用性受容体またはセロトニン作用性受容体での特定
の神経伝達物質（ＮＴ）の欠損から生じると考えられている。
神経伝達物質は、特定の受容体との相互作用の結果として神経伝達物質の作用をもたら
す。ノルエピネフリン（ＮＥ）および／またはセロトニン（５−ヒドロキシトリプタミン
、すなわち、５−ＨＴ）を含む神経伝達物質は、脳ニューロン内で合成され、ベシクル内
に貯蔵される。神経インパルスでＮＴはシナプス間隙に放出され、シナプス間隙でＮＴは
種々のシナプス後受容体と相互作用する。５−ＨＴおよび／またはＮＥのシナプスレベル
の局所欠損は、鬱病、覚醒および注意の病因に関与すると考えられている。
ノルエピネフリンは、覚醒、夢および心的状態の調節に関わる。ノルエピネフリンは、
血管を収縮させ、心拍数を増すことにより血圧の調整に寄与することも可能である。
セロトニン（５−ＨＴ）は種々の疾患の病因または処置に関係している。５−ＨＴの最
も広く研究された作用はＣＮＳに関する作用である。５−ＨＴの機能は無数であり、食欲
、睡眠、記憶および学習、温度調整、心的状態、挙動（性の挙動および幻覚誘発の挙動を
含む）、心臓血管機能、平滑筋縮小および内分泌調整の制御を含む。末梢的には、５−Ｈ
Ｔは、血小板生体恒常性および胃腸管の易動性において主たる役割を演じていると思われ
る。５−ＨＴの活動は、拡散、代謝および再取り込みの３つの主要メカニズムによって終
了する。５−ＨＴの活動が終了する主要なメカニズムは、シナプス前膜を通した再取り込
みによる。５−ＨＴがその種々のシナプス後受容体上で活動後、５−ＨＴは、他の生体ア
ミンと似た方式で、特定の膜輸送体がかかわる取り込みメカニズムを通してシナプス間隙
から神経終末に除去される。この取り込みを選択的に阻害する(inhibit)薬剤は、シナプ
ス後受容体で５−ＨＴの濃度を高め、種々の神経障害、特に鬱病を処置する際に有用であ
ることが見出された。
長年にわたる鬱病の処置へのアプローチは、代謝の阻害（例えば、モノアミンオキシタ
ーゼ阻害剤）、または再取り込みの阻害（例えば、３環式抗うつ薬、または選択的セロト
ニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ））のいずれかによって、ＮＥおよび５−ＨＴのレベル
を高める薬剤の使用を含んでいた。
米国においては２０種を超える承認された抗うつ薬が入手できる。現在入手できる古典
的な３環式抗うつ薬（ＴＣＡ）は、ＮＥの取り込みを主として妨げ、それらが第二アミン
か、または第三アミンかに応じて、異なる程度に５−ＨＴの取り込みも妨げる。イミプラ
ミンおよびアミトリプチリンなどの第三アミンは、デシプラミンなどの第二アミンと比べ
て、カテコールアミンよりも５−ＨＴの取り込みの選択的な阻害剤である。
選択的セロトニン再取り込み阻害剤は潜在的な抗うつ薬として研究されてきた。フルオ
キセチン（PROZAC（登録商標））、セルトラリン（ZOLOFT（登録商標））およびパルオキ
セチン（PAXIL（登録商標））は、現在米国市場にあるＳＳＲＩの３つの例である。これ
らの薬剤は、ＴＣＡより大きな効能を有するようには見えず、活動のより早い開始を一般
に有してもいない。しかし、これらの薬剤は、より小さい副作用を引き起こす利点を有す
る。これらの３つのＳＳＲＩの中で、パルオキセチンは最も効力がある５−ＨＴ取り込み
の阻害剤であり、フルオキセチンは最も効力が小さい。セルトラリンは、ＮＥ取り込みに
対して５−ＨＴに最も選択的であり、フルオキセチンは最も選択性が低い。フルオキセチ
ンおよびセルトラリンが活性代謝産物をもたらす一方で、パルオキセチンは不活性代謝産
物に代謝される。ＳＳＲＩは、一般に、セロトニンの取り込みのみに影響を及ぼし、ムス
カリン受容体、アドレナリン受容体、ドーパミン受容体およびヒスタミン受容体を含む種
々の受容体系には殆どまたは全く親和性を示さない。
鬱病の処置に加えて、ＳＳＲＩに関する潜在的な幾つかの他の治療用途が研究されてき
た。それらには、アルツハイマー病、攻撃的態度、月経前症候群、糖尿病性神経障害、慢
性疼痛、線維筋肉痛およびアルコール中毒が挙げられる。例えば、フルオキセチンは、強
迫性障害（ＯＣＤ）の処置のために承認されている。アンフェタミン様薬物に付随した乱
用傾向の行動作用をもたらさずに、５−ＨＴが、食事誘発満腹を高め、空腹を減らすこと
によって食品消費を減らすという観察は、特に有意義である。従って、肥満の処置におけ
るＳＳＲＩの使用は興味深い。
ベンラファキシン（EFFEXOR（登録商標））は、５−ＨＴ取り込みとＮＥ取り込みの両
方の有効な阻害剤として機能するので、古典的なＴＣＡおよびＳＳＲＩとは化学的にも薬
学的にも異なる二重再取り込み抗うつ薬である。ベンラファキシンもその主たる代謝産物
もアドレナリンアルファ−１受容体に対して大幅な親和性をもっていない。ベンラファキ
シンは、ＴＣＡと等しい効力およびＳＳＲＩと似た穏和な副作用側面を有する。
ドーパミンは、心因性精神病およびパーキンソン病などの特定の神経変性疾患において
主たる役割を果たすと仮説がたてられ、これらの根源的な病理はドーパミン作用性ニュー
ロンの欠損であると考えられている。ドーパミンは、動き、情動反応および快感と苦痛を
経験する能力を制御する脳プロセスに影響を及ぼす。ＤＡの調整は我々の精神的健康およ
び肉体的健康において重大な役割を果たす。特定の薬物は、ＤＡ再取り込みを妨げること
によってＤＡ濃度を高め、よってシナプス中により多くのＤＡを残す。例は、小児期の運
動過剰および統合失調症の症状を処置するために治療的に用いられるメチルフェニデート
（RITALIN（登録商標））である。ドーパミン異常は、急性統合失調症に見られるコア注
意異常の一部の根底をなすことが考えられる。
治療の遅滞は、これらの薬物の使用に関連する。患者は、臨床的に意味ある症状の軽減
を達成する前に少なくとも３週間にわたって薬物を取らなければならない。更に、大幅な
数の患者は現在の治療に全く応答しない。例えば、臨床的に診断されたケースの鬱病の３
０パーセント（３０％）以下がすべての形態の薬物治療に抵抗していると、現在推定され
ている。
発明の概要
本発明は、新規シクロアルキルアミンおよびその塩に関する。本発明は、新規医薬組成
物および鬱病（例えば、大鬱病性障害、双極性疾患）、線維筋肉痛、疼痛（例えば、神経
障害性疼痛）、睡眠障害、注意欠陥障害（ＡＤＤ）、注意欠陥活動性障害（ＡＤＨＤ）、
下肢静止不能症候群、統合失調症、不安、強迫性障害、心的外傷後ストレス障害、季節的
情動障害（ＳＡＤ）、月経前失調症、および神経変性疾患（例えば、パーキンソン病、ア
ルツハイマー病）などのＣＮＳ疾患の処置における新規医薬組成物の使用に更に関連する
。
従って、第１の態様において、本発明は、式（Ｉ）による構造を有する化合物を提供す
る。
Figure 2013209390
式（Ｉ）中、
ｎは０〜２の整数であり、ｓは１〜３の整数である。整数ｍは０〜１２から選択される。
ｎが０であるとき、ｍは好ましくは８以下であり、ｎが１であるとき、ｍは好ましくは１
０以下である。Ａｒは、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリールお
よび縮合環系からなる群から選択されるメンバーである。
各Ｘは、独立して選択されるアルキル基置換基である。例示的な実施形態において、各
Ｘは、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＲ５、ＳＲ５、アシル、Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（Ｏ
）ＮＲ６Ｒ７、Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ６Ｓ（Ｏ）２
Ｒ５、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ５、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキ
ル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリールおよび置換または非置
換ヘテロシクロアルキルからなる群から独立して選択されるメンバーであり、ここで、各
Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、Ｈ、アシル、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘ
テロアルキル、置換または非置換アリールおよび置換または非置換ヘテロアリールからな
る群から独立して選択されるメンバーであり、ここで、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７の２個は、
それらが結合している原子と一緒に、任意に結合して３〜７員環を形成する。
各Ｒ１およびＲ２は、独立して選択されるアルキル基置換基である。例示的な実施形態
において、各Ｒ１およびＲ２は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＲ８、置換または非置
換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換アリール、置換または
非置換ヘテロアリールおよび置換または非置換ヘテロシクロアルキルからなる群から独立
して選択されるメンバーであり、ここで、Ｒ８は、Ｈ、置換または非置換アルキル、置換
または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリ
ールおよび置換または非置換ヘテロシクロアルキルからなる群から選択されるメンバーで
ある。
Ｒ３およびＲ４は、Ｈ、ＯＲ９、アシル、Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、＝Ｎ＝Ｎ
、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換アリ
ール、置換または非置換ヘテロアリールおよび置換または非置換ヘテロシクロアルキルか
らなる群から独立して選択されるメンバーである。Ｒ３およびＲ４の１つのメンバーが＝
Ｎ＝Ｎであるとき、他のメンバ−は好ましくは存在しない。Ｒ９は、Ｈ、置換または非置
換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換アリール、置換または
非置換ヘテロアリールおよび置換または非置換ヘテロシクロアルキルからなる群から選択
されるメンバーである。
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４の少なくとも２個および置換基Ｘのいずれかは、それらが結合
している原子と一緒に、任意に結合して３〜７員環を形成する。
上述した化合物のあらゆる薬学的に許容できる塩、溶媒和物、鏡像異性体、ジアステレ
オ異性体、ラセミ混合物、鏡像異性体富化混合物(enantiomerically enriched mixture)
、ならびに鏡像異性体純型(enantiomerically pure form)は本発明の範囲内に入る。
第２の態様において、本発明は、本発明の化合物またはその薬学的に許容できる塩また
は溶媒和物と薬学的に許容できるキャリアとを含む医薬組成物を提供する。
第３の態様において、本発明は、セロトニン輸送体、ドーパミン輸送体およびノルエピ
ネフリン輸送体などのモノアミン輸送体に、モノアミン輸送体リガンドが結合することを
阻害する方法を提供する。この方法は、モノアミン輸送体と本発明の化合物を接触させる
ことを含む。例示的な実施形態において、モノアミン輸送体リガンドは、セロトニン、ド
ーパミンおよびノルエピネフリンなどのモノアミンである。
第４の態様において、本発明は、セロトニン輸送体、ドーパミン輸送体およびノルエピ
ネフリン輸送体などのモノアミン輸送体の少なくとも１種の活性を阻害する方法を提供す
る。この方法は、モノアミン輸送体と本発明の化合物を接触させることを含む。
他の態様において、本発明は、細胞によるセロトニン、ドーパミンおよびノルエピネフ
リンなどのモノアミンの少なくとも１種の取り込みを阻害する方法を提供する。この方法
は、細胞と本発明の化合物を接触させることを含む。例示的な実施形態において、細胞は
、神経細胞またはグリア細胞などの脳細胞である。
さらに他の態様において、本発明は、少なくとも１種のモノアミン輸送体の活性を阻害
することにより鬱病を処置する方法を提供する。この方法は、本発明の化合物を被験哺乳
動物に投与することを含む。好ましい実施形態において、本発明の化合物は、少なくとも
２種の異なるモノアミン輸送体の活性を阻害する。他の好ましい実施形態において、被験
哺乳動物はヒトである。
更なる態様において、本発明は、中枢神経系疾患を処置する方法を提供する。この方法
は、治療的有効量の本発明の化合物またはその薬学的に許容できる塩または溶媒和物を、
処置を必要とする被験者に投与することを含む。好ましい実施形態において、被験者はヒ
トである。
発明の詳細な説明
１．定義
それ自体でまたは他の置換基の一部としての「アルキル」という用語は、別段に指定が
ない限り、指定された炭素原子の数（すなわち、Ｃ１〜Ｃ１０は１〜１０個の炭素原子を
意味する）を有する、直鎖、分岐鎖または環式の炭化水素基またはそれらの組み合わせを
意味し、それらは完全に飽和されていても、モノ不飽和であっても、またはポリ不飽和で
あってもよく、二価基および多価基を含むことが可能である。飽和炭化水素基の例には、
メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、
ｓ−ブチル、シクロヘキシル、（シクロヘキシル）メチル、シクロプロピルメチル、例え
ば、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチルおよびｎ−オクチルなどの同族体および
異性体などの基が挙げられるが、それらに限定されない。不飽和アルキル基は、１個以上
の二重結合または三重結合を有する基である。不飽和アルキル基の例には、ビニル、２−
プロペニル、クロチル、２−イソペンテニル、２−（ブタジエニル）、２，４−ペンタジ
エニル、３−（１，４−ペンタジエニル）、エチニル、１−プロピニル、３−プロピニル
、３−ブチニルおよびより高級な同族体および異性体が挙げられるが、それらに限定され
ない。別段に注記がない限り「アルキル」という用語は、「ヘテロアルキル」などの、以
下でより詳しく定義されるアルキルの誘導体を含む意味もある。炭化水素基に限定される
アルキル基は「ホモアルキル」と呼ばれる。
それ自体でまたは他の置換基の一部としての「アルキレン」という用語は、限定されな
いが−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−によって例示される、アルカンに由来するた二価基を
意味し、「ヘテロアルキレン」として以下で説明する基を更に含む。典型的には、アルキ
ル（またはアルキレン）基は、１〜２４個の炭素原子を有し、１０個またはより少ない炭
素原子を有する基は本発明において好ましい。「低級アルキル」または「低級アルキレン
」は、一般に８個またはより少ない炭素原子を有するより短い鎖のアルキル基またはアル
キレン基である。
「アルコキシ」、「アルキルアミノ」および「アルキルチオ」（またはチオアルコキシ
）という用語は従来の意味で用いられ、それぞれ酸素原子、アミノ基または硫黄原子を介
して分子の残部に結合したアルキル基を意味する。
それ自体でまたは他の用語と組み合わせた「ヘテロアルキル」という用語は、別段に指
定がない限り、指定数の炭素原子およびＯ、Ｎ、ＳｉおよびＳからなる群から選択される
少なくとも１個のヘテロ原子からなる、安定な直鎖、分岐鎖または環式の炭化水素基また
はそれらの組み合わせを意味し、ここで、窒素原子および硫黄原子は任意に酸化されてい
てもよく、窒素ヘテロ原子は任意に四級化されていてもよい。ヘテロ原子、Ｏ、Ｎ、Ｓお
よびＳｉは、ヘテロアルキル基の任意の内部の位置、またはアルキル基が分子の残部に結
合する位置に、位置することができる。例としては、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−
ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ３、−ＣＨ２−
Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ
）２−ＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−ＣＨ３、−Ｓｉ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２−ＣＨ＝Ｎ−
ＯＣＨ３および−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ３が挙げられるが、それらに限定され
ない。例えば、−ＣＨ２−ＮＨ−ＯＣＨ３および−ＣＨ２−Ｏ−Ｓｉ（ＣＨ３）３のよう
に２個以下のヘテロ原子が連続していてもよい。同様に、それ自体でまたは他の置換基の
一部としての「ヘテロアルキレン」という用語は、限定されないが−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ
−ＣＨ２−ＣＨ２−および−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−によって例示
される、ヘテロアルキルに由来する二価基を意味する。ヘテロアルキレン基の場合、ヘテ
ロ原子は、鎖端の一方または両方を占めることも可能である（例えば、アルキレンオキシ
、アルキレンジオキシ、アルキレンアミノおよびアルキレンジアミノなど）。なお更に、
アルキレンおよびヘテロアルキレンの連結基の場合、連結基の向きは、連結基の式が書か
れる方向によって暗示されない。例えば、式−ＣＯ２Ｒ’−は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’と−Ｏ
Ｃ（Ｏ）Ｒ’の両方を表す。
それら自体でまたは他の用語と組み合わせた「シクロアルキル」および「ヘテロシクロ
アルキル」という用語は、別段に指定がない限り、それぞれ「アルキル」および「ヘテロ
アルキル」の環式バージョンを表す。更に、ヘテロシクロアルキルの場合、ヘテロ原子は
、ヘテロサイクルが分子の残部に結合する位置を占めることが可能である。シクロアルキ
ルの例には、シクロペンチル、シクロヘキシル、１−シクロヘキセニル、３−シクロヘキ
セニルおよびシクロヘプチルなどが挙げられるが、それらに限定されない。ヘテロシクロ
アルキルの例には、１−（１，２，５，６，−テトラヒドロピリジル）、１−ピペリジニ
ル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、４−モルホリニル、３−モルホリニル、テト
ラヒドロフラン−２−イル、テトラヒドロフラン−３−イル、テトラヒドロチエン−２−
イル、テトラヒドロチエン−３−イル、１−ピペラジニルおよび２−ピペラジニルなどが
挙げられるが、それらに限定されない。
それら自体でまたは他の置換基の一部としての「ハロ」または「ハロゲン」という用語
は、別段に指定がない限り、弗素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を意味する
。更に、「ハロアルキル」などの用語は、モノハロアルキルおよびポリハロアルキルを含
む意味がある。例えば、「ハロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル」という用語は、限定されないが
、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、４−クロロブチルおよび３−
ブロモプロピルなどを含む意味がある。
「アリール」という用語は、別段に指定がない限り、単環または互いに縮合されるか、
または共有結合される多環（好ましくは１〜３環）であることが可能な、ポリ不飽和芳香
族置換基を意味する。「ヘテロアリール」という用語は、Ｎ、Ｏ、ＳｉおよびＢから選択
される１〜４個のヘテロ原子を含有するアリール基（または環）を意味し、ここで、窒素
原子および硫黄原子は任意に酸化され、窒素原子は任意に四級化されている。ヘテロアリ
ール基は、ヘテロ原子を通して分子の残部に結合し得る。アリール基およびヘテロアリー
ル基の非限定的な例には、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、４−ビフェニル、１
−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル、３−ピラゾリル、２−イミダゾリル、４−イ
ミダゾリル、ピラジニル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル，２−フェニル−４−オ
キサゾリル、５−オキサゾリル、３−イソオキサゾリル、４−イソオキサゾリル、５−イ
ソキサゾリル、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、２−フリル、３−フ
リル、２−チエニル、３−チエニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−
ピリミジル、４−ピリミジル、５−ベンゾチアゾリル、プリニル、２−ベンズイミダゾリ
ル、５−インドリル、１−イソキノリル、５−イソキノリル、２−キノキサリニル、５−
キノキサリニル、３−キノリルおよび６−キノリルが挙げられる。上記したアリール環系
およびヘテロアリール環系の各々のための置換基は、以下で説明する許容できる置換基の
群から選択される。
簡潔には、他の用語と組み合わせて用いるとき（例えば、アリールオキシ、アリールチ
オキシ、アリールアルキル）、「アリール」という用語は、上で定義されたようにアリー
ル環とヘテロアリール環の両方を含む。従って、「アリールアルキル」という用語は、ア
ルキル基にアリール基が結合している基（例えば、ベンジル、フェネチルおよびピリジル
メチルなど）を含む意味があり、アルキル基には炭素原子（例えば、メチレン基）が、例
えば酸素原子によって置換されたアルキル基（例えば、フェノキシメチル、２−ピリジル
オキシメチルおよび３−（１−ナフチルオキシ）プロピルなど）が含まれる
上の用語（例えば、「アルキル」、「ヘテロアルキル」、「アリール」および「ヘテロ
アリール」）の各々は、指示された基の置換形態と非置換形態の両方を含む意味がある。
基のタイプごとに好ましい置換基は以下に提供される。
アルキル基およびヘテロアルキル基（アルキレン、アルケニル、ヘテロアルキレン、ヘ
テロアルケニル、アルキニル、シクロアルキニル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケ
ニルおよびヘテロシクロアルケニルとしばしば呼ばれる基を含む）の置換基は、「アルキ
ル基置換基」と一般に呼ばれ、こうした置換基は、０〜（２ｍ’＋１）の範囲の数（ｍ’
はこうした基の炭素原子の合計数である）の、限定されないが、置換または非置換アルキ
ル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘ
テロアリール、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、−ＯＲ’、＝Ｏ、＝ＮＲ’、＝
Ｎ−ＯＲ’、−ＮＲ’Ｒ”、−ＳＲ’、−ハロゲン、−ＳｉＲ’Ｒ”Ｒ”’、−ＯＣ（Ｏ
）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＮＲ’Ｒ”、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、
−ＮＲ”Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’ −Ｃ（Ｏ）ＮＲ”Ｒ”’、−ＮＲ”Ｃ（Ｏ）２Ｒ’、
−ＮＲ−Ｃ（ＮＲ’Ｒ”Ｒ’”）＝ＮＲ””、−ＮＲ−Ｃ（ＮＲ’Ｒ”）＝ＮＲ’”、−
Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲＳＯ２Ｒ’、−ＣＮ
およびＮＯ２から選択される１個以上の多様な基であることが可能である。Ｒ’、Ｒ”、
Ｒ”’およびＲ””は、それぞれ好ましくは独立して、水素、置換または非置換ヘテロア
ルキル、置換または非置換アリール、例えば、１−３ハロゲンで置換されたアリール、置
換または非置換アルキル、アルコキシまたはチオアルコキシ基あるいはアリールアルキル
基を指す。本発明の化合物が１個を上回るＲ基を含むとき、例えば、Ｒ基の各々は独立し
て、Ｒ’、Ｒ”、Ｒ”’およびＲ””基が１個を上回って存在するときと同様に、それぞ
れがＲ’、Ｒ”、Ｒ”’およびＲ””基のように選択される。Ｒ’およびＲ”が同じ窒素
原子に結合されるとき、Ｒ’およびＲ”を窒素原子と組み合わせて、５員環、６員環また
は７員環を形成することが可能である。例えば、−ＮＲ’Ｒ”は、限定されないが、１−
ピロリジニルおよび４−モルホリニルを含む意味がある。置換基の上記考察から、当業者
は、「アルキル」という用語がハロアルキル（例えば、−ＣＦ３および−ＣＨ２ＣＦ３）
およびアシル（例えば、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＦ３および−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ
ＣＨ３など）などの、水素基以外の基に結合された炭素原子を含む基を含む意味があるこ
とを理解するであろう。
アルキル基のために説明した置換基と同様に、アリール基およびヘテロアリール基の置
換基は「アリール基置換基」と一般に呼ばれる。置換基は、ゼロから芳香族環系上の開放
原子価の全数までの範囲の数において、例えば、置換または非置換アルキル、置換または
非置換ヘテロアルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、
置換または非置換ヘテロシクロアルキル、−ＯＲ’、＝Ｏ、＝ＮＲ’、＝Ｎ−ＯＲ’、−
ＮＲ’Ｒ”、−ＳＲ’、ハロゲン、−ＳｉＲ’Ｒ”Ｒ”’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ
）Ｒ’、−ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＮＲ’Ｒ”、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ”−Ｃ（Ｏ
）Ｒ’、−ＮＲ’−Ｃ（Ｏ）ＮＲ”Ｒ”’、−ＮＲ”Ｃ（Ｏ）２Ｒ’、−ＮＲ−Ｃ（ＮＲ
’Ｒ”Ｒ’”）＝ＮＲ””、−ＮＲ−Ｃ（ＮＲ’Ｒ”）＝ＮＲ”’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−
Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲＳＯ２Ｒ’、−ＣＮおよび−ＮＯ２、
−Ｒ’、−Ｎ３、−ＣＨ（Ｐｈ）２、フルオロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシおよびフルオロ
（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルから選択され、ここで、Ｒ’、Ｒ”、Ｒ”’およびＲ””は、好
ましくは独立して、水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル
、置換または非置換アリールおよび置換または非置換ヘテロアリールから選択される。本
発明の化合物が１個を上回るＲ基を含むとき、例えば、Ｒ基の各々は独立して、Ｒ’、Ｒ
”、Ｒ”’およびＲ””基が１個を上回って存在するときと同様に、それぞれがＲ’、Ｒ
”、Ｒ”’およびＲ””基のように選択される。
アリール環またはヘテロアリール環の隣接原子上の置換基の２個は、式−Ｔ−Ｃ（Ｏ）
−（ＣＲＲ’）ｑ−Ｕ−（式中、ＴおよびＵは独立して−ＮＲ−、−Ｏ−、−ＣＲＲ’−
または単結合であり、ｑは０〜３の整数である）の置換基で任意に置換されていてもよい
。あるいは、アリール環またはヘテロアリール環の隣接原子上の置換基の２個は、式−Ａ
−（ＣＨ２）ｒ−Ｄ−（式中、ＡおよびＤは独立して−ＣＲＲ’−、−Ｏ−、−ＮＲ−、
−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’−または単結合であり、ｒ
は１〜４の整数である）の置換基で任意に置換されていてもよい。こうして形成された新
しい環の単結合の１個は、任意に二重結合で置換されていてもよい。あるいは、アリール
環またはヘテロアリール環の隣接原子上の置換基の２個は、式−（ＣＲＲ’）ｓ−Ｘ”−
（ＣＲ”Ｒ”’）ｄ−（式中、ｓおよびｄは独立して０〜３の整数であり、Ｘ”は−Ｏ−
、−ＮＲ’−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−または−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’−であ
る）の置換基で任意に置換されていてもよい。置換基Ｒ、Ｒ’、Ｒ”およびＲ”’は、好
ましくは独立して、水素あるいは置換または非置換（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから選択され
る。
本明細書で用いられる「アシル」という用語は、カルボニル残基を含有する置換基Ｃ（
Ｏ）Ｒを表している。Ｒに関する例示的な化学種(species)には、Ｈ、ハロゲン、置換ま
たは非置換アルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリールおよ
び置換または非置換ヘテロシクロアルキルが挙げられる。
本明細書で用いられる「縮合環系」という用語は、少なくとも２個の環を意味し、ここ
で、各環はもう１個の環と共通に少なくとも２個の原子を有する。「縮合環系」は芳香族
環および非芳香族環を含んでもよい。「縮合環系」の例は、ナフタレン、インドール、キ
ノリンおよびクロメンなどである。
本明細書で用いられる「ヘテロ原子」という用語は、酸素（Ｏ）、窒素（Ｎ）、硫黄（
Ｓ）、珪素（Ｓｉ）およびホウ素（Ｂ）を含む。
記号「Ｒ」は、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換ま
たは非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリールおよび置換または非置換ヘテロシ
クロアルキル基から選択される置換基を表す一般的な略語である。
本明細書で用いられる「治療的有効量」という言葉は、任意の医学処置に適用できる合
理的な利益／リスク比で、所望の治療的効果をもたらす（例えば、哺乳類のシナプス間隙
からのモノアミンの取り込みを阻害し、これにより処置生物中の当該経路の生物学的結果
を変調することによって）ために有効である本発明の化合物、または本発明の化合物を含
む組成物の量を意味する。
本明細書で用いられる「薬学的に許容できる」という言葉は、健全な医学判断の範囲内
で、過度な毒性、刺激、アレルギー反応、他の問題または合併症を伴わず、合理的な利益
／リスク比が釣り合って、人間および動物中で用いるために適する化合物、材料、組成物
および／または服用形態を指すために本明細書で用いられる。
本明細書で用いられる「薬学的に許容できるキャリア」という言葉は、液体または固体
であってもよい任意の薬学的に許容できる材料を意味する。例示的なキャリアには、賦形
剤、希釈剤、添加剤、液体充填剤、固体充填剤、医薬品添加物、溶媒、溶媒封入材料が挙
げられる。各キャリアは、配合物の他の成分に適合できるという意味で「許容でき」なけ
ればならず、患者に有害であってはならない。薬学的に許容できるキャリアとして機能で
きる材料の幾つかの例には、（１）ラクトース、グルコースおよびスクロースなどの糖、
（２）トウモロコシ澱粉およびポテト澱粉などの澱粉、（３）ナトリウムカルボキシメチ
ルセルロース、エチルセルロースおよび酢酸セルロースなどのセルロースおよびセルロー
ス誘導体、（４）粉末状トラガカントゴム、（５）麦芽、（６）ゼラチン、（７）タルク
、（８）カカオ脂および座薬ワックスなどの医薬品添加物、（９）落花生油、綿実油、ベ
ニバナ油、胡麻油、オリーブ油、トウモロコシ油および大豆油などの油、（１０）プロピ
レングリコールなどのグリコール、（１１）グリセリン、ソルビトール、マニトールおよ
びポリエチレングリコールなどのポリオール、（１２）オレイン酸エチルおよびラウリン
酸エチルなどのエステル、（１３）寒天、（１４）水酸化マグネシウムおよび水酸化アル
ミニウムなどの緩衝剤、（１５）アルギン酸、（１６）発熱因子フリーの水、（１７）等
浸透圧性食塩水、（１８）リンゲル液、（１９）エチルアルコール、（２０）pH緩衝溶液
、（２１）ポリエステル、ポリカーボネートおよび／またはポリ酸無水物、ならびに（２
２）薬剤配合物中で用いられる他の非毒性適合物質が挙げられる。
上述したように、この化合物の特定の実施形態は、アミノまたはアルキルアミノなどの
塩基性官能基を含有してもよく、従って、薬学的に許容できる酸により薬学的に許容でき
る塩を形成することができる。この点で「薬学的に許容できる塩」という用語は、本発明
の化合物の比較的無毒の無機酸および有機酸の付加塩を指す。これらの塩は、投与賦形剤
または服用形態の製造プロセスにおいてin situで調製することが可能であるか、または
遊離塩基形態を取った本発明の精製化合物を適する有機酸または無機酸と別個に反応させ
、こうして生成した塩を後続の精製中に分離することによって調製することが可能である
。代表的な塩には、臭酸塩、塩酸塩、硫酸塩、スルファミン酸塩、硫酸水素塩、燐酸塩、
硝酸塩、酢酸塩、吉草酸塩、オレイン酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリン
酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、トシレート、クエン酸塩、マレイン酸塩、アスコルビン酸塩
、パルミチン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、ナフチレート、メシレート、ヒ
ドロキシマレイン酸塩、フェニル酢酸塩、グルタミン酸塩、グルコヘプトネート、サリチ
ル酸塩、スルファニル酸塩、２−アセトキシベンゾエート、メタンスルホン酸塩、エタン
二スルホン酸塩、シュウ酸塩、イソチオネート、ラクトビオネートおよびラウリルスルホ
ネート塩などが挙げられる。例えば、Bergeら（1977）「Pharmceutical Salts」，J.Phar
m.sci.66：1-19参照。
「薬学的に許容できる塩」という用語は、本明細書で説明した化合物上で見られる特定
の置換基に応じて、比較的無毒の酸または塩基により調製される活性化合物の塩を含む。
本発明の化合物が比較的酸性の官能基を含有するとき、こうした化合物の中性形態を原液
または適する不活性溶媒中のいずれかの十分な量の所望の塩基に接触させることにより塩
基付加塩を得ることが可能である。薬学的に許容できる塩基付加塩の例には、ナトリウム
塩、カリウム塩、カルシウム塩、アンモニウム塩、有機アミノ塩またはマグネシウム塩、
あるいは類似の塩が挙げられる。本発明の化合物が比較的塩基性の官能基を含有するとき
、こうした化合物の中性形態を原液または適する不活性溶媒中のいずれかの十分な量の所
望の酸に接触させることにより酸付加塩を得ることが可能である。薬学的に許容できる酸
付加塩の例には、塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、一水素炭酸、燐酸、一水素燐酸、二水
素燐酸、硫酸、一水素硫酸、ヨウ化水素酸または亜燐酸などのような無機酸から誘導され
た塩、および酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マレイン酸、マロン酸、安息香酸、コハク
酸、スベリン酸、フマル酸、乳酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−ト
リルスルホン酸、クエン酸、酒石酸およびメタンスルホン酸などのような比較的無毒の有
機酸から誘導された塩が挙げられる。アルギン酸塩などのアミノ酸の塩およびグルクロン
酸またはガラクツロン酸などのような有機酸の塩も含まれる（例えば、Bergeら，Journal
of Pharmceutical Science,66：1-19(1977)参照）。本発明の幾つかの特定の化合物は、
塩基付加塩または酸付加塩のいずれかに化合物を変換することを可能にする塩基性官能基
と酸性官能基の両方を含有する。
化合物の中性形態は、好ましくは、塩を塩基または酸に接触させ、従来の方式で親化合
物を分離することにより再生される。化合物の原型(parent form)は極性溶媒中の溶解度
などの特定の物理的特性において種々の塩形態とは異なるが、他の点では塩は本発明の目
的のための化合物の原型と等価である。
塩形態に加えて、本発明は、プロドラッグ形態を取っている化合物を提供する。本明細
書で説明した化合物のプロドラッグは、生理的な条件下で容易に化学変化を受けて、本発
明の化合物を提供する化合物である。更に、生体外環境において化学的方法または生物化
学的方法によって本発明の化合物にプロドラッグを変換することが可能である。例えば、
適する酵素または化学試薬と共に経皮パッチ溜めに入れ、プロドラッグを本発明の化合物
にゆっくり変換することが可能である。
本発明の幾つかの化合物は、水和形態を含め、非溶媒和形態および溶媒和形態で存在す
ることが可能である。一般に、溶媒和形態は非溶媒和形態と同等であり、本発明の範囲内
に包含される。本発明の幾つかの化合物は、多結晶形態または非晶質形態で存在してもよ
い。一般に、すべての物理的形態は、本発明によって考慮された使用について等価であり
、本発明の範囲内であることが意図されている。「化合物または化合物の薬学的に許容で
きる塩または溶媒和物」は、塩と溶媒和物の両方である材料を包含する点で、「または」
の包括的意味を意図している。
本発明の幾つかの化合物は、不斉炭素原子（光学中心）または二重結合を有する。ラセ
ミ化合物、ジアステレオ異性体、幾何異性体および個体異性体は、本発明の範囲内に包含
される。光学的に活性な（Ｒ）異性体および（Ｓ）異性体は、キラルシントンまたはキラ
ル試薬を用いて調製してもよいか、または従来の技術を用いて分解してもよい。本明細書
で説明した化合物がオレフィン二重結合または幾何非対称の他の中心を含有するとき、且
つ別段に指定がない限り、化合物がＥ幾何異性体とＺ幾何異性体の両方を含むことが意図
されている。同様に、すべての互変異性形態も含めるように意図されている。
本明細書で用いられるラセミ、アンビスケールミック(ambiscalemic)およびスケールミ
ックまたは鏡像異性体純化合物の図形表現は、Maehr，J.Chem.Ed.，62：114-120（1985）
から取られている。中実線楔および破線楔を用いて、キラルエレメントの絶対配置を表し
ている。波線は、それが表す結合が生じ得る、任意の立体化学的意味の否認を示す。中実
太線および破線太線は、示された相対配置を示す幾何記述子であるが、絶対立体化学を全
く示唆していない。楔外形線および点線または破線は、不定絶対配置の鏡像異性体純化合
物を表している。
「鏡像異性体過剰」および「ジアステレオ異性体過剰」という用語は、本明細書で互換
可能に用いられる。単一立体中心を有する化合物は、「鏡像異性体過剰」で存在すると呼
ばれ、少なくとも２つの立体中心を有する化合物は、「ジアステレオ異性体過剰」で存在
すると呼ばれる。
本発明の化合物は、こうした化合物を構成する原子の１つ以上で原子同位体の不自然な
割合も含有してよい。例えば、化合物は、放射性同位体（例えば、トリチウム（３Ｈ）、
ヨウ素−１２５（１２５Ｉ）または炭素−１４（１４Ｃ）など）により放射性標識されて
もよい。本発明の化合物のすべての同位体変種は、放射性であろうとなかろうと、本発明
の範囲内に包含されることが意図されている。
「モノアミン輸送体リガンド」という用語は、モノアミン輸送体に結合するあらゆる化
合物を意味する。リガンドは、所与のモノアミン輸送体の天然リガンドである内生モノア
ミン、および特定のモノアミン輸送体に結合することが知られている合成分子などの薬物
分子および他の化合物を含む。１つの例において、リガンドは、トリチウムなどの放射性
同位体を含むか、または（例えば、蛍光で）標識される。所与のモノアミン輸送体のため
に適切なリガンドを選択することは当業者の能力内である。例えば、ドーパミン輸送体の
ための既知のリガンドはドーパミンおよびＷＩＮ３５４２８を含み、セロトニン輸送体の
ための既知のリガンドは５−ヒドロキシトリプタミン（セロトニン）およびシタロプラム
を含み、ノルエピネフリン輸送体のためのリガンドはノルエピネフリンおよびニソキセチ
ンを含む。
「中枢神経系疾患」という用語は、哺乳類の中枢神経系のあらゆる異常状態を意味する
。中枢神経系疾患には、アルツハイマー病およびパーキンソン病などの神経変性疾患、神
経精神障害（例えば、統合失調症）、不安、睡眠障害、鬱病、痴呆、運動障害、精神病、
アルコール中毒および心的外傷後ストレス障害などが含まれる。「中枢神経系疾患」には
、記憶の喪失および／または認知の喪失などの本疾患に附随するあらゆる状態も含まれる
。例えば、神経変性疾患を処置する方法は、こうした疾患の神経機能特性の喪失の処置ま
たは予防も含むであろう。「中枢神経系疾患」は、モノアミン（例えば、ノルエピネフリ
ン）シグナル経路に少なくともある程度かかわる任意の疾患または状態（例えば、心臓血
管性疾患）も含む。
「疼痛」という用語は疼痛のすべての種類を指し：刺激応答または神経応答の観点で記
載される疼痛、例えば、口腔痛（侵害刺激に対する通常神経応答）および神経障害性疼痛
（しばしば明確な有害インプットの無い損傷または改変された感覚経路の異常応答）；時
間的に分類される疼痛、例えば、慢性疼痛および急性疼痛、；重篤度の観点で分類される
疼痛、例えば、穏やか、中程度、重篤；および疾患状態または症候群の症状または結果で
ある疼痛、例えば、炎症性疼痛、ガン疼痛、ＡＩＤＳ疼痛、関節疾患、偏頭痛、三叉神経
痛、心臓虚血および糖尿病性神経障害；を含む（例えば、Harrison's Principles of Int
ernal Medicine,pp.93-98（Wilsonら，eds.,12th ed.1991）;Williamsら,J.of Med.Chem.
42:1481-1485（1999）を参照すること。各々は全体的に本明細書に引用して援用する）。
「疼痛」は、混合病因疼痛、二重メカニズム疼痛、異痛、灼熱痛、中枢性疼痛、感覚過敏
、過大痛覚、感覚異常および痛覚過敏を含む意味もある。
「鬱病」という用語は、大鬱病性障害（major depressive disorder, ＭＤＤ）、双極
性障害、季節的情動障害（ＳＡＤ）および気分変調を含む鬱病のすべての形態を含む。「
大鬱病性障害」は、本明細書で「単極性鬱病」および「大鬱病」と互換可能に用いられる
。「鬱病」は、すべての形態の倦怠（例えば、慢性倦怠症候群）および認知欠損など、鬱
病に共通的に附随する任意の状態も含む。
ＩＩ．はじめに
有効な処置を開発するための１つの戦略は、セロトニン（５−ＨＴ）、ノルエピネフリ
ン（ＮＥ）およびドーパミン（ＤＡ）などの１つを上回る生体アミンの再取り込みを同時
に阻害する広範囲の抗うつ薬の使用である。このアプローチの根拠は、ドーパミン機能の
欠損が、鬱病の中心症状である快感消失と相関可能であることを示す、臨床証拠および前
臨床証拠に基づいている（Baldessarini，R.J.「Drugs and the Treatment of Psychiatr
ic Disorderｓ:Depression and Mania」,in Goodman and Gilman's The Pharmacological
Basis of Therapeutics 431-459(9th ed 1996),Hardmanら,eds.）。
本発明の化合物および組成物の利点は、シナプス間隙からの以下の神経伝達物質（再）
取り込みを阻害することにより、少なくとも２種の神経伝達物質（例えば、ＮＥ、５−Ｈ
ＴおよびＤＡ）のシナプス利用可能度を高める能力である。Skolnickおよび共同研究者ら
は、ＤＡ、ＮＥおよび５−ＨＴのシナプス利用可能度を同時に高める抗うつ薬の処置側面
はＮＥおよび／または５−ＨＴのみを阻害する化合物とは異なるであろうことを示唆する
、一連の前臨床証拠に基づく報告をしている（Skolnick,Pら,「Antidepressant-like act
ions of DOV-21,947:a 「triple reuptake inhibitor」Eur.J.Pharm.2003,461,103」）。
例えば、Skolnickおよび共同研究者らは、化合物ＤＯＶ２１，９４７（（＋））−１−
（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン）が、セロト
ニン、ノルエピネフリンおよびドーパミンの再取り込みを、対応するヒト組換え輸送体を
発現するヒト胎児腎臓（ＨＥＫ２９３）細胞中で阻害することを報告している（それぞれ
１２、２３および９６ｎＭのＩＣ５０値）（Skolnick,Pら,「Antidepressant-like actio
ns of DOV-21,947:a 「triple」 reuptake inhibitor」Eur.J.Pharm.2003,461,99）。更
に、ＤＯＶ２１，９４７は、強制水泳試験（ラット）において不動状態の持続期間を減少
させ、尾懸吊試験において不動状態の用量依存的減少ももたらす。追加の証拠は、ラセミ
化合物（±）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘ
キサンと比較して、ＤＯＶ２１，９４７がノルエピネフリンおよびセロトニンの取り込み
サイトに顕著に高い親和性を有すると開示した、例えば米国特許第６，３７２，９１９号
明細書など、ＤＯＶ２１，９４７などの新規三重再取り込み阻害剤に関する前臨床データ
中で見出すことが可能である。
まとめて考えると、ＤＯＶ２１，９４７などの化合物に関する前臨床データは、二重ま
たは三重の再取り込み阻害剤が臨床における鬱病のための新規処置としての可能性を保持
し得ることを示している。
ＩＩＩ．組成物
Ａ．シクロアルキルアミン
第１の態様において、本発明は式（Ｉ）の構造を有する化合物を提供する。
Figure 2013209390
式（Ｉ）中、ｎは０〜２の整数である。従って、１つの実施形態において、本発明は、
シクロペンチルアミン、シクロヘキシルアミンおよびシクロヘプチルアミンを提供する。
整数ｓは０〜３、好ましくは１〜２から選択される。特に好ましい実施形態において、ｓ
は１である。整数ｍは０から１２まで選択される。ｎが０であるとき、ｍは好ましくは８
以下であり、ｎが１であるとき、ｍは好ましくは１０以下である。Ａｒは、置換または非
置換アリール、置換または非置換ヘテロアリールおよび縮合環系からなる群から選択され
るメンバーである。
各Ｘは、アルキル基置換基から独立して選択されるメンバーである。例示的な実施形態
において、各Ｘは、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＲ５、ＳＲ５、アシル、Ｃ（Ｏ）Ｏ
Ｒ５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ
６Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ５、置換または非置換アルキル、置換または非置換
ヘテロアルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリールおよび置
換または非置換ヘテロシクロアルキルからなる群から独立して選択されるメンバーである
。各Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、Ｈ、アシル、置換または非置換アルキル、置換または非置
換ヘテロアルキル、置換または非置換アリールおよび置換または非置換ヘテロアリールか
らなる群から独立して選択されるメンバーであり、ここで、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７の２個
は、それらが結合している原子と一緒に、任意に結合して３〜７員環を形成する。
各Ｒ１およびＲ２は、独立して選択されるアルキル基置換基である。例示的な実施形態
において、各Ｒ１およびＲ２は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＲ８、置換または非置
換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換アリール、置換または
非置換ヘテロアリールおよび置換または非置換ヘテロシクロアルキルからなる群から独立
して選択されたメンバーであり、Ｒ８は、Ｈ、置換または非置換アルキル、置換または非
置換ヘテロアルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリールおよ
び置換または非置換ヘテロシクロアルキルからなる群から選択されるメンバーである。
１つの実施形態において、Ｒ３およびＲ４は、Ｈ、ＯＲ９、アシル、Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、
Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、＝Ｎ＝Ｎ、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキ
ル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリールおよび置換または非置
換ヘテロシクロアルキルからなる群から独立して選択されるメンバーである。Ｒ３および
Ｒ４の１つのメンバーが＝Ｎ＝Ｎであるとき、他のメンバーは好ましくは存在しない。Ｒ
９は、Ｈ、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非
置換アリール、置換または非置換ヘテロアリールおよび置換または非置換ヘテロシクロア
ルキルからなる群から選択されるメンバーである。
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４および任意の置換基Ｘの少なくとも２個は、それらが結合して
いる原子と一緒に、任意に結合して３〜７員環を形成する。例示的な実施形態において、
２個の置換基Ｘは、それらが結合している原子と一緒に、任意に結合して３〜７員環を形
成する。他の例示的な実施形態において、Ｒ３およびＲ４は結合して、モルホリンおよび
Ｎ−メチル−ピペラジンなどの環を形成する。他の例示的な実施形態において、Ｒ１およ
びＲ３は結合して、ピロリジン環などの環を形成する。さらに他の例示的な実施形態にお
いて、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の少なくとも１個は、任意にＡｒ基またはＡｒ基上の
置換基と結合して５〜７員環を形成する。Ａｒ−ｓ置換フェニルおよびＲ３がＡｒと結合
して、６員環を形成する例示的な構造を以下に示す。
Figure 2013209390
式中、ＹおよびＺは以下で定義されている。
特に好ましい実施形態において、式（Ｉ）中の整数ｓは１である。この実施形態による
例示的な化合物は、式（ＩＩ）および式（ＩＩＩ）から選択されるメンバーである式を有
する。
Figure 2013209390
例示的な実施形態において、シクロアルキル環は、２位、３位または４位のいずれかで
一置換または二置換されている。この実施形態による例示的な化合物は、
Figure 2013209390
からなる群から選択されるメンバーである式を有する。
式中、Ｘ１およびＸ２はアルキル基置換基である。例示的な実施形態において、Ｘ１お
よびＸ２は、それぞれ上記で置換基Ｘとして定義されている。他の例示的な実施形態にお
いて、Ｘ１およびＸ２は、Ｈ、ＯＲ５、ＳＲ５、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、Ｓ（Ｏ）２Ｒ
５、ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ６Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ５、アシル、置換または非置
換Ｃ１〜Ｃ４アルキルおよび置換または非置換Ｃ１〜Ｃ４ヘテロアルキルからなる群から
独立して選択されるメンバーであり、ここで、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ１およびＸ２の少な
くとも２個は、それらが結合している原子と一緒に、任意に結合して３〜７員環を形成す
る。
好ましい実施形態において、Ｘ１およびＸ２は、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、ＯＲ
５（例えば、ＯＨ、ＯＭｅ、ＯＥｔ、ＯＰｈ）、ＣＨ２ＯＲ５（例えば、ＣＨ２ＯＨ）、
ハロゲン置換アルキル（例えば、ＣＦ３、ＣＨ２Ｆ）、ハロゲン（例えば、ＦまたはＣｌ
）およびＣＮから独立して選択されるメンバーである。他の好ましい実施形態において、
Ｒ１は、Ｈおよび置換または非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキルから選択されるメンバーである。
さらに他の好ましい実施形態において、Ｒ３およびＲ４は、Ｈ、置換または非置換アルキ
ルおよび置換または非置換ヘテロアルキル（置換または非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキルあるい
は置換または非置換Ｃ１〜Ｃ４ヘテロアルキルなど）から独立して選択されるメンバーで
ある。１つの例において、Ｒ３およびＲ４は、それらが結合している原子と一緒に結合し
て、モルホリン部分、ピペリジン部分、ピロリジン部分またはＮ−アルキル−ピペラジン
部分などの３〜７員環を形成する。
他の実施形態において、本発明の化合物はシクロブチル環を含む。例示的な構造を以下
の式（ＩＶ）に提供する。
Figure 2013209390
式中、整数ｑは０から６まで選択される。
アリール基置換基（Ａｒ）
１つの実施形態において、Ａｒは、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテ
ロアリールおよび縮合環系から選択されるメンバーである。好ましくは、Ａｒは、置換ま
たは非置換フェニル；および１−ナフチル類似体および２−ナフチル類似体を含む置換ま
たは非置換ナフチルから選択されるメンバーである。従って、１つの実施形態において、
Ａｒは、
Figure 2013209390
から選択されたメンバーであり、
式中、Ｙ、Ｚ、Ｙ１およびＺ１は、アリール基置換基から独立して選択されるメンバー
である。例示的な実施形態において、Ｙ、Ｚ、Ｙ１およびＺ１は、Ｈ、ハロゲン、ＣＦ３
、ＣＮ、ＯＲ１１、ＳＲ１１、ＮＲ１２Ｒ１３、ＮＲ１２Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、ＮＲ１２Ｃ
（Ｏ）Ｒ１１、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、アシル、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３
、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１２Ｒ１３、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアル
キル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリールおよび置換または非
置換ヘテロシクロアルキルから独立して選択されるメンバーである。各Ｒ１１、Ｒ１２お
よびＲ１３は、Ｈ、アシル、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキ
ル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換ヘ
テロシクロアルキルからなる群から独立して選択されるメンバーであり、ここで、Ｒ１１
、Ｒ１２およびＲ１３の２個は、それらが結合している原子と一緒に、任意に結合して３
〜７員環を形成する。
Ｙ、Ｚ、Ｙ１およびＺ１の２個は、それらが結合している原子と一緒に、任意に結合し
てジオキソリル環などの５〜７員環を形成する。他の例示的な実施形態において、Ｙ、Ｚ
、Ｙ１およびＺ１は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ハロゲン置換Ｃ１〜Ｃ４アルキル（例えば、
ＣＦ３）およびＣ１〜Ｃ４アルコキシ（例えば、ＯＭｅ、ＯＥｔ、ＯＣＦ３）からなる群
から独立して選択されるメンバーである。
さらに他の例示的な実施形態において、Ａｒは３，４−二置換フェニル部分であり、以
下の構造を有する。
Figure 2013209390
好ましい実施形態において、上の構造中のＹおよびＺは、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３
およびＯＲ１６（例えば、ＯＭｅ、ＯＥｔ、ＯＣＦ３）から独立して選択されるメンバー
である。特に好ましい実施形態において、ＹおよびＺは両方ともにハロゲンである。例示
的な実施形態において、上の任意の構造中のＡｒは３，４−ジクロロフェニルである。
上述した実施形態による例示的な化合物を以下で提供する。
Figure 2013209390
Figure 2013209390
例示的な実施形態において、上の構造中のＲ１、Ｒ３およびＲ４は、ＨおよびＣ１〜Ｃ
４アルキル（例えば、メチル）から独立して選択され、Ｘ１およびＸ２は、Ｈ、ＯＨ、Ｏ
Ｍｅ、メチル、エチル、ＣＨ２ＯＨ、ハロゲン（例えば、ＣｌおよびＦ）、ＣＮおよびＣ
Ｆ３から独立して選択される。
本発明の化合物は、アミン部分（例えば、第一級アミノ基、第二級アミノ基または第三
級アミノ基）を含み、従って、化合物（例えば、遊離塩基）を酸に接触させることにより
塩形態に変換されることが可能である。例示的な実施形態において、塩形態を生じさせて
、さもなくば油性または粘性の化合物を固体物質に変換して取り扱いをより容易にする。
他の例示的な実施形態において、本発明の化合物の遊離塩基を対応する塩に変換すると、
水性媒体中の化合物の溶解度を高め、それはバイオアベイラビリティ、薬物動力学および
薬力学などの生物学的特性をもたらすことが可能である。従って、本発明の化合物の任意
の塩形態、例えば、無機酸（例えば、塩酸塩）または有機酸の塩を含む薬学的に許容でき
る塩などは、本発明の範囲内である。本発明の化合物のあらゆるプロドラッグも本発明の
範囲内である。例えば、Ｒ３およびＲ４は、第一アミンまたは第二アミンなどのアミンを
もたらすために生体内で開裂可能な任意の基であることが可能である。
他の実施形態において、本発明は、本発明のシクロアルキルアミンのための合成前駆体
を提供する。例えば、現在提供されているアミンの大きなサブセットは、対応するニトリ
ルを経由して（例えば、還元によって）、または対応するアルデヒドを経由して（例えば
、還元的アミノ化によって）、合成することが可能である。従って、本発明は、以下の式
から選択される構造を有する化合物を提供する。
Figure 2013209390
式中、ｐは０〜２から選択された整数である。Ａｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｘならびに整数ｍお
よびｎは上で定義された通りである。好ましい実施形態において、ｐは０である。
他の実施形態において、本発明はシクロアルキルアミンを提供し、ここで、シクロアル
キル環は１個以上の二重結合を含む。例示的な化合物を以下で示す。
Figure 2013209390
式中、整数ｒは０〜８から選択され、ｔは０〜６から選択される。
Ｂ．立体異性体を含む組成物
本発明の化合物は１つ以上の立体中心を含むことが可能であり、特定の幾何異性体形態
または立体異性体形態を取って存在してもよい。化合物は、キラル、ラセミであることが
可能であるか、または１種以上の立体異性体を含む組成物中に存在することが可能である
。本発明は、本発明の化合物の任意の鏡像異性体、ジアステレオ異性体、ラセミ混合物、
鏡像異性体富化混合物およびジアステレオ異性体富化混合物ならびに任意の鏡像異性体純
型またはジアステレオ異性体（本質的）純型を包含する。本発明はシス異性体およびトラ
ンス異性体、（−）−鏡像異性体および（＋）−鏡像異性体、（Ｄ）−異性体、（Ｌ）−
異性体を、本発明の範囲内に入るものとして考慮する。追加の不斉炭素原子はアルキル基
などの置換基中に存在してもよい。すべてのこうした異性体およびそれらの混合物は、本
発明に含まれることが意図される。
例えば、本発明の化合物の特定の鏡像異性体を望む場合、こうした鏡像異性体は、不斉
合成によって、またはキラル補助基による誘導によって調製してもよく、ここで、得られ
たジアステレオ異性体混合物を分離し、補助基を開裂させて、所望の純鏡像異性体を提供
する。あるいは、分子がアミノ基などの塩基性官能基またはカルボキシル基などの酸性官
能基を含有する場合、ジアステレオ異性体塩を適切な任意に活性の酸または塩基により形
成させてもよく、その後、こうして形成されたジアステレオ異性体を、当技術分野で知ら
れている分別晶出手段またはクロマトグラフ手段によって分解し、その後、純鏡像異性体
を回収する。更に、鏡像異性体とジアステレオ異性体の分離は、任意に化学的誘導（例え
ば、アミンからカルバメートの形成）と組み合わせて、キラルな固定相を用いるクロマト
グラフィを用いてしばしば実行される。
本明細書で用いられる「鏡像異性体富化」または「ジアステレオ異性体富化」という用
語は、約５０％を上回る、好ましくは約７０％を上回る、より好ましくは約９０％を上回
る、鏡像異性体過剰（ｅｅ）またはジアステレオ異性体過剰（ｄｅ）を有する化合物を意
味する。一般に、約９０％より高い鏡像異性体純度またはジアステレオ異性体純度、例え
ば、約９５％を上回るｅｅまたはｄｅ、約９７％を上回るｅｅまたはｄｅ、および約９９
％を上回るｅｅまたはｄｅを有する組成物は特に好ましい。
「鏡像異性体過剰」および「ジアステレオ異性体過剰」という用語は、本明細書におい
て互換可能に用いられる。単一立体中心を有する化合物は、「鏡像異性体過剰」で存在す
ると呼ばれ、少なくとも２つの立体中心を有する化合物は、「ジアステレオ異性体過剰」
で存在すると呼ばれる。
例えば、「鏡像異性体過剰」という用語は当技術分野で周知であり、以下のとおり定義
される。
Figure 2013209390
「鏡像異性体過剰」という用語は、より古い用語「光学的純度」に関連付けられる。両
方が同じ現象の指標であるからである。ｅｅの値は０〜１００の数であり、零はラセミで
あり、１００は鏡像異性体として純粋である。過去に９８％光学的に純粋と呼ばれていた
場合がある化合物は、今は、９６％ｅｅによってより精密に特性化される。９０％ｅｅは
、対象材料中に９５％の１つの鏡像異性体および５％の他の物が存在することを表してい
る。
従って、１つの実施形態において、本発明は、本発明の化合物の第１の立体異性体およ
び少なくとも１種の追加の立体異性体を含む組成物を提供する。第１の立体異性体は、少
なくとも約８０％、好ましくは少なくとも約９０％、より好ましくは少なくとも約９５％
のジアステレオ異性体過剰または鏡像異性体過剰で存在してもよい。特に好ましい実施形
態において、第１の立体異性体は、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくと
も約９８％、少なくとも約９９％または少なくとも約９９．５％のジアステレオ異性体過
剰または鏡像異性体過剰で存在する。鏡像異性体過剰またはジアステレオ異性体過剰は、
厳密に１種の他の立体異性体を基準にして決定してもよいか、または少なくとも２種の他
の立体異性体の合計を基準にして決定してもよい。例示的な実施形態において、鏡像異性
体過剰またはジアステレオ異性体過剰は、混合物中に存在するすべての他の検出可能な立
体異性体を基準にして決定される。キラルＨＰＬＣなどの一般分析方法を用いて、分析さ
れた混合物中の立体異性体の濃度を決定できる場合、こうした立体異性体は検出可能であ
る。
Ｃ．化合物の合成
１．一般
ラセミ混合物、シス異性体とトランス異性体の混合物または２種以上の鏡像異性体の混
合物として本発明の化合物を合成してもよい。例えば、ＨＰＬＣなどのキラルカラムクロ
マトグラフィによって立体異性体を適切な合成段階で分離して、それぞれの立体異性体の
鏡像異性体富化形態／ジアステレオ異性体富化形態または鏡像異性体純型またはジアステ
レオ異性体純型を与えてもよい。シスおよびトランスの割り当ては、任意に文献値と合わ
せて、ＮＭＲカップリングパターンに基づいて行ってもよい。絶対配置は、既知の配置の
キラル前駆体から合成することにより、または結晶化材料を用いるＸ線結晶学的決定によ
り決定することが可能である。
シクロアルキル環構造内の位置の番号付けは以下の体系に基づいている。
Figure 2013209390
シス配置およびトランス配置は、シクロアルキル環上のアミン保持側鎖および置換基の
相対的な配置により定義される。１個を上回る置換基が存在するとき、より高い次数（Ｉ
ＵＰＡＣ）の置換基がシス配置／トランス配置の決定のために用いられる。例を以下で略
述する。
（ａ）２−（アミノメチル）−２−（３，４−ジクロロフェニル）シクロヘキサノール
Figure 2013209390
（ｂ）３−（アミノメチル）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−１−メチルシクロヘ
キサノール
Figure 2013209390
本発明の化合物は以下のスキーム１〜２３により合成してもよい。本発明の所望の化合
物を合成するために、スキーム１〜２３に示された例示的な試薬に代わる適切な代替試薬
を選択することは当業者の能力内である。必要な時に合成工程を省略するか、または追加
することも当業者の能力内である。非限定的な例として、スキーム１〜２３中のＡｒは置
換フェニルまたは非置換フェニルから選択される。例示的な実施形態において、Ａｒは３
，４−ジクロロフェニルである。
２．シクロアルキルアミンの一般合成
１つの実施形態において、本発明の化合物は、以下のスキーム１で示されたように対応
するニトリルＣから合成される。
スキーム１：ニトリルからのシクロアルキルアミンの例示的な合成
Figure 2013209390
ニトリルＣおよびカルボン酸中間体Ｅの合成は、例えば、Calderonら,J.Med.Chem.1994
,37,2285によって記載されたように実行することが可能であり、この参考文献を本明細書
に引用して援用する。更に、対応する第一アミンＤへのニトリルＣの還元は、例えばNaga
rathnamら,J.Med.Chem.1998,41,5320によって記載されたようにボラン還元によって実行
することが可能であり、この参考文献も本明細書に引用して援用する。
スキーム１を参照すると、（例えば、ＤＭＳＯ中のＮａＨを伴う）ジブロモアルカンＢ
によるアセトニトリルＡのアルキル化はニトリルＣを与え、それを次いで酸Ｅに変換する
（例えば、ＮａＯＨ、１，３−プロパンジオール）。本発明の置換シクロアルキル類似体
を与えるためにジブロモアルカンを任意に置換することが可能である。整数ｎは０〜２か
ら選択してもよく、それぞれシクロペンチル中間体、シクロヘキシル中間体およびシクロ
ヘプチル中間体をもたらす。あるいは、置換または非置換１，３−ジブロモプロパンを用
いて本発明のシクロブチル類似体を調製してもよい。
第一アミン（Ｒ４＝Ｈ）または第二アミンのいずれかとの酸Ｅとのカップリングは、当
技術分野で知られているペプチドカップリング剤を用いて行われ、対応するアミド（図示
していない）をもたらす。例示的な実施形態において、アミドは、カップリング剤として
ＤＭＦ中のＥＤＣＩおよびＨＯＢｔを用いて形成する。他の例示的な実施形態において、
アミドは、カップリング剤としてＤＭＦ中のＰｙＢＯＰを用いて形成する。例示的なカッ
プリング手順を一般手順Ｇ〜Ｇ３に説明する。
スキーム１を参照すると、その後、アミドはボランなどの還元剤を用いて還元される。
例示的なボラン試薬には、ＢＨ３・ＴＨＦおよびボラン・ジメチルスルフィド錯体が挙げ
られる。得られたアミンを対応する塩形態に変換してもよい。例えば、Ｅｔ２Ｏ中のＨＣ
ｌによるアミンの処理はＨＣｌ塩を与え、それを再結晶化させて固体としてアミンＦを与
えてもよい。
あるいは、ボラン（例えば、ＢＨ３・ＴＨＦ）などの還元剤を用いてニトリルＣを第一
アミンＤに還元することが可能である。アミンを対応する塩形態に変換してもよい。例え
ば、Ｅｔ２Ｏ中のＨＣｌによるアミンの処理はＨＣｌ塩を与え、それを再結晶化させて純
固体を与えてもよい。以下に説明するようにアミノ基のアルキル化によって第一アミンを
第二アミンまたは第三アミンに変換してもよい。
あるいは、カルボン酸中間体Ｅを酸塩化物の形成によって活性化することが可能であり
、これを次いで、以下のスキーム２において例示的なシクロペンチルアミンのために略述
したように、第一アミンまたは第二アミンと反応させてアミドを与えてもよい。
スキーム２：酸塩化物を経由するシクロアルキルアミンの合成
Figure 2013209390
他のアプローチにおいて、ニトリルＣは、ＤＩＢＡＬなどの還元剤を用いて対応するア
ルデヒドＧに変換することが可能である（スキーム３）。その後、アルデヒドは、例えば
、還元的アミノ化を通してアミンに変換することが可能である。この合成経路は本発明の
第二アミン（Ｒ４＝Ｈ）の調製のために特に有用である。第二アミンによりアルデヒドを
アミノ化して第三アミンを形成するのは緩慢な場合があるからである。
スキーム３：アルデヒドへのニトリルの還元および第二アミンの合成
Figure 2013209390
３．置換シクロペンチルアミンの合成
置換シクロペンチルアミン（ｎ＝０）を以下のスキーム４で略述した経路により合成す
ることが可能である。ニトリルＨは、ジブロモブテンおよび適切なアリールアセトニトリ
ルから合成してもよく、ＢＨ３／Ｈ２Ｏ２、ＮａＯＨによるニトリルの還元およびアルケ
ンのヒドロホウ素化を経由してラセミシスおよびトランスヒドロキシルアミンＩおよびＪ
に変換することが可能である。あるいは、アルデヒドＫへのＨの還元、その後の還元的ア
ミノ化はエン−アミンＬを与える。Ｌの二重結合を用いて、５員環構造に置換基（Ｘ）を
導入してもよい。
スキーム４：置換シクロペンチルアミンの合成
Figure 2013209390
４．第二アミンおよび第三アミンの合成
第一アミンからの第二アミンの合成は、例えば、De Lucaら,Synlett 2004,2570によっ
て記載された方法を用いて実行することが可能であり、この参考文献は本明細書に引用し
て援用する。その方法を以下のスキーム５で略述する。第一アミンはＮ−ホルミル化中間
体Ｍに変換され、それを対応するメチルアミンに還元してもよい。典型的には、Ｎ−ホル
ミル化、その後のボラン還元で、クリーンなモノメチル化生成物が得られた。
スキーム５：第二アミンの例示的な合成
Figure 2013209390
本発明のジアルキルアミン類似体を以下のスキーム６により合成することが可能である
。この方法において、第二アミンはホルムアルデヒドおよび濃蟻酸と反応して、メチル化
第三アミンを生成させる。
スキーム６：第二アミンからの第三アミンの例示的な合成
Figure 2013209390
例示的な実施形態において、メチルアミン類似体（Ｒ３＝Ｍｅ）と、濃蟻酸と３７％水
性ホルムアルデヒドの１：１混合物の１００℃で１時間にわたる反応は、典型的には、良
好な収率でジメチルアミンを与える。
Ｎ，Ｎ−ジメチルアミンおよびＮ−メチルアミンの合成のために有用な他の方法は以下
のスキーム７で示している。（例えば、ＣＨ２Ｃｌ２中の）ジイソプロピルエチルアミン
（ＤＩＥＡ）およびヨウ化メチルによる第一アミンの処理はＮ−メチルアミンとＮ，Ｎ−
ジメチルアミンとの両方の生成につながり、それらをクロマトグラフィで分離することが
可能である。モノメチル化生成物またはジメチル化生成物のいずれかに関する選択性は、
ヨウ化メチル対アミンの比および反応時間を変えることにより制御することが可能である
。例えば、ヨウ化メチルの濃度を低くしておき、反応時間を短くしておくことによりモノ
メチル化類似体を選択的に得てもよい。
スキーム７：Ｎ−メチルアミンおよびＮ，Ｎ−ジメチルアミンの合成
Figure 2013209390
５．２−置換シクロアルキルアミンの合成
例示的な実施形態において、本発明のシクロアルキルアミンは２−位で置換される。こ
うした化合物を以下のスキーム８により合成してもよい。
スキーム８：２−置換シクロアルキルアミンの合成
Figure 2013209390
本発明の例示的な３，４−ジフェニルシクロヘキシルアミンに関して上で略述された方
法は、２−置換シクロアルキルアミンの合成に適用できる。エチル２−オキソシクロヘキ
サンカルボキシレートＮとアリール−三酢酸鉛（例えば、３，４−ジクロロフェニル三酢
酸鉛）の反応はエチル１−アリール）−２−オキソシクロヘキサンカルボキシレートＯを
与える。ケトエステルのＮａＢＨ４媒介還元はアルコールＰをもたらし、それを後でケン
化してジアステレオ異性体の混合物として酸Ｑを与える。得られたアミド基のアミドカッ
プリングおよび還元はアミンＳを与える。キラルＨＰＬＣを用いて鏡像異性体／ジアステ
レオ異性体を分離することが可能である。Ｓのヒドロキシル基を官能化（例えば、アルキ
ル化）するか、またはハロゲン原子（例えば、ＣｌまたはＦ）などの他の置換基（Ｘ）に
よって置換して、化合物Ｔをもたらしてもよい。あるいは、ヒドロキシル基を脱離基に変
換してもよく、後でそれを選択された求核性基で置換することが可能である。
Ｓの対応するジアルキルアミンまたは他のヒドロキシアミンは、ＤＩＥＡなどの適切な
塩基を用いるとき、対応する第一アミンまたはモノアルキル化類似体（Ｒ４＝Ｈ）から調
製することが可能である。例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−アルコールの合成は、以下
のスキーム９に示したようにアセトン中のヨウ化メチルおよびＤＩＥＡを伴うＮ−メチル
アミンのアルキル化を経由して調製される。
スキーム９：Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノアルコールの合成
Figure 2013209390
他の例示的な実施形態において、本発明は、シクロアルキル環構造内に置換アルキル−
置換基を含む化合物を提供する。例えば、ヒドロキシメチル類似体を以下のスキーム１０
により合成してもよい。ヒドロキシル基は、ハロゲン原子などの他の置換基で任意に置換
されていてもよい。
スキーム１０：２−ヒドロキシメチル類似体の合成
Figure 2013209390
スキーム１０を参照すると、シクロアルキルラクトンＵはアリール誘導体Ｖに変換され
る。その後、ラクトンは選択されたアミン（例えば、ジメチルアミン）のリチウム塩と反
応して、アミド−アルコールＷを与え、それを後でアミンに還元する。特定のアミドＷ（
例えば、ジクロロフェニル類似体）に関して、ボランでなく還元剤としてＬＡＨを用いる
ことが好ましい場合がある。
６．３−置換シクロアルキルアミンの合成
他の例示的な実施形態において、本発明の化合物は、シクロアルキル環の３−位で置換
される。こうした化合物の調製のための例示的な合成アプローチを以下で略述する。スキ
ーム１１を参照すると、アリールグリニャール試薬によるケトンＸの処理、その後の酸性
加水分解およびシアン化物のマイケル付加（例えば、Callis,J.Org.Chem.1996,61,4634に
よって記載された手順に従う）はシアノ−ケトンＹを与える。カルボニル基へのアルキル
リチウム試薬の添加はアルコールＺを与える。１つの例において、この添加は立体選択性
であり、ラセミシスＺが選択的に形成される。アルコールＺのシアノ基は、ボランなどの
還元剤によって還元することが可能であり、得られたアミンをＮ−ＢＯＣ保護してラセミ
アルコールＡＡを与えることが可能である。キラルクロマトグラフィ、その後のＢＯＣ基
の除去（例えば、ＴＦＡによる）は、鏡像異性体シスアミノ−アルコールＢＢおよびＣＣ
を与える。その後、本明細書で上述したように、アミンを対応するアルキルアミン（例え
ば、Ｎ−ＭｅおよびＮＭｅ２誘導体）に変換することが可能である。
スキーム１１：３−置換シクロアルキルアミンの例示的な合成
Figure 2013209390
あるいは、ケトンＹを水素化ホウ素ナトリウムにより処理してシス−ジアステレオ異性
体とトランス−ジアステレオ異性体の混合物としてＤＤを与えることが可能である（スキ
ーム１２）。Ａｒが３，４−ジクロロフェニルである例示的な実施形態において、ＤＤの
シス−ジアステレオ異性体を主として形成した。ニトリルの還元および得られたアミノ基
のＢＯＣ保護はアミンＥＥを与える。立体異性体をキラルクロマトグラフィによって分離
して、シスＥＥおよびトランスＥＥから誘導された二対の鏡像異性体を与えてもよい。
スキーム１２：３−ＯＨ−置換シクロヘキシルアミンの例示的な合成
Figure 2013209390
更に、上の類似体（例えば、化合物ＤＤ）のいずれかのヒドロキシル基を官能化または
置換して、更なる３−置換シクロヘキシルアミン類似体を生成させることが可能である。
例えば、ＤＤのヒドロキシル基のヨウ化メチルによるアルキル化は、以下のスキーム１３
で説明するようにメトキシニトリルＦＦを与える。ＦＦの立体異性体はキラルクロマトグ
ラフィを通して分離してもよい。ニトリルを更に処理してアミンを生成させる。例えば、
ニトリル基を還元（ボラン還元）して、対応するアミンを与え、その後それを上述したよ
うに対応するアルキルアミン（例えば、メチルアミンまたはジメチルアミン）に変換して
もよい。
スキーム１３：３−アルコキシ−シクロヘキシルアミンの例示的な合成
Figure 2013209390
他の例示的な実施形態において、３，３−二官能化シクロアルキルアミン誘導体は、以
下のスキーム１４中で略述された手順によりケトニトリルＹから合成される。例えば、３
，３−ジフルオロ−シクロヘキシルアミンＧＧは、ジエチルアミノ三弗化硫黄（ＤＡＳＴ
）によるケトニトリルＹの処理、その後のニトリル基の反応によって合成される。ヨウ化
メチルおよびHunigの塩基によるＧＧの処理で、対応するＮ−メチルアミンＨＨとＮ，Ｎ
−ジメチルアミンＩＩの分離可能な混合物が得られる。ＨＨとＩＩとの両方の鏡像異性体
をキラルクロマトグラフィによって分離することが可能である。
スキーム１４：３，３−ジフルオロキラルアミンの例示的な調製
Figure 2013209390
７．４−置換シクロアルキルアミンの合成
本発明は、シクロアルキル環の４−位が誘導体化される、シクロアルキルアミンを提供
する。４−置換シクロアルキルアミンの合成のための例示的な方法は、国際公開第０３／
０６３７９７号パンフレットに記載された手順から適用した。この特許は、すべての目的
のために本明細書に全体的に引用して援用する。その方法を以下のスキーム１５で略述す
る。
スキーム１５：４−ＯＨ−シクロアルキルアミンの例示的な合成
Figure 2013209390
上のスキーム１５を参照すると、アセトニトリルＪＪをメチルアクリレートと縮合させ
て、ジエステルＫＫを与え、それをDieckmann縮合を介して環化して、環式ヒドロキシエ
ステルＬＬを与える。主要中間体ＭＭへのＬＬの変換は、例えば、マイクロウェーブ内で
化合物を約１６０℃に加熱することにより行うことが可能である。アルキル求核性試薬（
ＭｅＬｉまたはＥｔＬｉなど）の添加は、ヒドロキシニトリルシスＮＮとトランスＮＮと
の混合物を与え、それをシリカゲルカラムクロマトグラフィによって分離してもよい。Ａ
ｒが３，４−ジクロロフェニルであって、プロピル塩化マグネシウムを求核性試薬として
用いる例示的な実施形態において、シス類似体ＮＮのみが得られた。ニトリル基の還元（
例えば、ボラン）は、対応するアミンシスＯＯおよびトランスＯＯを与える。本明細書で
説明したアミンのその後のアルキル化は、メチルアミンおよびジメチルアミンなどの対応
するアルキルアミンを与える。
あるいは、以下のスキーム１６に示された更なる処理の前に中間体ニトリルアルコール
ＮＮをアルキルリチウム試薬（ＭｅＬｉ／ＮａＢＨ４など）と反応させて、Ｒ１基（例え
ば、メチル基）を付加して、ラセミアミンＰＰを与えることが可能である。ＰＰの鏡像異
性体をキラルクロマトグラフィによって分離することが可能である。
スキーム１６：キラル４−置換シクロアルキルアミンの例示的な合成
Figure 2013209390
他の例示的な実施形態において、ケトニトリルＭＭを以下のスキーム１７に示したよう
にキラル４−ヒドロキシシクロヘキシルアミンに変換する。カルボニル基の還元（例えば
、ＮａＢＨ４）、その後のニトリル基の還元（例えば、ボラン）は第一アミンＱＱを与え
、それは典型的にはシス配置を有する。あるいは、ケトニトリルＭＭのケト基を還元（例
えば、ＮａＢＨ４）し、得られたヒドロキシル基を保持する立体中心をMitsonobu条件下
で反転させて、ヒドロキシニトリルＲＲを与え、それを対応する第一アミンＳＳまたは本
明細書で上述しようにたそれぞれのアルキルアミンに更に処理する。
スキーム１７：キラル４−ＯＨ−シクロアルキルアミンの例示的な合成
Figure 2013209390
例示的な実施形態において、アミンに更に処理する前に、中間体ヒドロキシニトリルＲ
Ｒのヒドロキシル基を置換するか、または官能化する。例えば、Ｏ−アルキル化化学種ま
たはＯ−アリール化化学種の合成を以下のスキーム１８に示したようにヒドロキシニトリ
ルのアルキル化を通して実行する。ヨウ化メチルによるアルキル化、その後のニトリルの
ボラン還元は第一アミンＴＴを提供する。フェノールなどのアルコールを用いるMitsonob
uプロトコル、その後のボラン還元は、４−位での反転立体化学によりＲＲをトランス類
似体ＵＵに変換するために用いることが可能である。
スキーム１８：４−アルコキシ−シクロヘキシルアミンの合成
Figure 2013209390
他の例示的な実施形態において、中間体ヒドロキシルニトリルＲＲを、例えばモルホリ
ノ三弗化硫黄またはＤＡＳＴによりモノ弗素化して、４−フルオロ化学種ＶＶを与えるこ
とが可能であり、それを除去生成物(elimination product)ＷＷ（スキーム１９）に加え
て得てもよく、それをクロマトグラフィで分離することが可能である。４−フルオロニト
リルＶＶとアルケンＷＷとの両方を本明細書で上述したように対応する第一アミン化学種
またはアルキルアミン化学種に変換することが可能である。（例えば、ヒドロホウ素化に
よって）シクロアルキル環に置換基を導入するために二重結合を任意に用いることが可能
である。
スキーム１９：４−フルオロ−シクロヘキシルアミンおよび３，４−不飽和シクロヘキシ
ルアミンの合成
Figure 2013209390
さらに他の例示的な実施形態において、ケトニトリルＭＭを４，４−二置換シクロアル
キルアミンに変換する。例えば、４，４−ジフルオロアミンＸＸの合成は、以下のスキー
ム１９で略述したように、モルホリノ三弗化硫黄またはジエチルアミノ三弗化物（ＤＡＳ
Ｔ）の作用、その後のニトリル基の還元（例えば、ボランによる）を経由して行うことが
できた。得られた第一アミンを本明細書で説明したように対応するアルキルアミンに変換
してもよい。
スキーム２０：４，４−二置換シクロアルキルアミンの例示的な合成
Figure 2013209390
本シクロアルキルアミンの４−位は、以下のスキーム２１で示したように中間体エポキ
シドの生成を経由して誘導することも可能である。例えば、トリメチルスルホニウムヨウ
化物／ＫＯｔＢｕを用いるケトニトリルＭＭのエポキシ化はジアステレオ異性体エポキシ
ドを与え、それらをカラムクロマトグラフィによって分離してもよい。エポキシド環をＴ
ＢＡＦ／ＨＦなどの適切な求核性試薬とのレジオ選択的反応において開環させて、対応す
るヒドロキシル誘導体を与えることが可能である。そしてニトリル基のその後の還元は、
フルオロメチル類似体ＹＹなどの第一アミンを与える。第一アミンは、任意に、本明細書
に説明したように対応するアルキルアミン化学種に変換される。
スキーム２１：フルオロメチル−置換シクロヘキシルアミンの例示的な合成
Figure 2013209390
他の実施形態において、本発明はシクロアルキル環構造中に追加のアミノ基置換基を有
するシクロアルキルアミンを提供する。１つの例において、アミン置換基はシクロアルキ
ル環の４−位に位置する。例えば、ケトニトリルＭＭは、以下のスキーム２２で略述した
例示的な合成変換を用いて４−アミノ−シクロヘキシルアミンに変換することが可能であ
る。（例えば、ジオキソランの生成を通した）ＭＭのケト基の保護、ニトリル基の（例え
ば、ボランによる）還元、第一アミンのアルキル化（例えば、ヨウ化メチルによるメチル
化）およびケト官能基の脱保護は類似体ＺＺを与える。（例えば、メチルアミンおよびシ
アノ水素化ホウ素ナトリウムを用いる）ケト基の還元的アミノ化は、ジアステレオ異性体
の混合物を与え、それを分取ＨＰＬＣによって分離して、対応する類似体のシスＡＡＡお
よびトランスＡＡＡを与えてもよい。
スキーム２２：還元的アミノ化を経由した４−アミノシクロアルキルアミンの合成
Figure 2013209390
８．Ｒ１および／またはＲ２の導入
本発明は、アミン保持側鎖が置換基Ｒ１およびＲ２で置換されているシクロアルキルア
ミンを更に提供する。例示的な実施形態において、Ｒ１はＣ１〜Ｃ４アルキルなどの短い
アルキル基である。Ｒ１基の導入は、例えば、以下のスキーム２３で略述した合成手順を
用いて実行することが可能である。
スキーム２３：Ｒ１基を含むキラルシクロアルキルアミンの合成
Figure 2013209390
例えば、アリールニトリルＣへのアルキルリチウム試薬の添加、その後の得られたイミ
ンの還元は、ラセミ第一アミンＢＢＢを与える。対応する鏡像異性体第一アミンをキラル
ＨＰＬＣクロマトグラフィによって得てもよい。
９．Ｒ１およびＲ３が環中で結合するシクロアルキルアミンの合成
本発明は、アミン窒素が環の一部であるシクロアルキルアミンを更に提供する。例示的
な実施形態において、Ｒ１およびＲ３は、それらが結合している原子と一緒に結合して、
置換または非置換のピロリジン環またはピペリジン環などの３〜７員環を形成する。この
実施形態によるピロリジン類似体の調製のための例示的な合成方法を以下のスキーム２４
で略述する。
スキーム２４：本発明のシクロアルキル−ピロリジン類似体の合成
Figure 2013209390
例えば、アリール（例えば、３，４−ジクロロフェニルまたは２−ナフチル）（Ｒ）−
スルフィナミンへのアセタールグリニャール試薬の添加は、ジアステレオ異性体の混合物
である、対応するスルフィナミドＣＣＣにつながる。その後の加水分解（例えば、アセト
ン中の６Ｍ・ＨＣｌ）を用いて、スルフィナミン補助基とケタール側鎖との両方を除去す
ることが可能である。（例えば、ポリマー結合シアノ水素化ホウ素ナトリウムを用いる）
分子間還元的アミノ化はラセミピロリジンＤＤＤを与える。
Ｄ．医薬組成物
第２の態様において、本発明は、本発明の化合物（例えば、式（Ｉ）〜（ＩＶ））また
はその薬学的に許容できる塩または溶媒和物と少なくとも１種の薬学的に許容できるキャ
リアとを含む医薬組成物を提供する。
以下で詳細に説明するように、本発明の医薬組成物は、固体形態または液体形態で、例
えば、滅菌溶液または滅菌懸濁液あるいは持続放出配合物として、投与用に特別に配合さ
れていてもよく、これには、経口投与に適合するもの、例えば、錠剤、飲薬（水性または
非水性の溶液または懸濁液）；非経口投与に適合するもの（静脈内および筋肉内を含む）
または、硬膜外注射に適合するものが含まれる。本発明の医薬組成物は、経皮投与用に特
別に配合されていてもよい。
本発明の医薬組成物は、経口、非経口、皮下、経皮、経鼻または肛門座薬で投与しても
よい。本発明の医薬組成物は制御送出デバイスを用いて投与してもよい。
本発明の配合物(formulation)は、経口および非経口投与、特に筋肉内、静脈内および
皮下投与のために適する配合物を含む。配合物は、単位服用形態で好都合に提供してもよ
く、薬学の技術分野で周知されたいかなる方法によっても調製してよい。単一服用形態を
作るためにキャリア材料と組み合わせ得る活性成分の量は、処置対象者および特定の投与
方式に応じて異なる。単一服用形態を作るためにキャリア材料と組み合わせ得る活性成分
の量は、一般に、患者に対して毒性を伴わずに処置効果をもたらす化合物の当該量である
。一般に、１００％の内、この量は約１％〜約９９％の活性成分の範囲である。
特定の実施形態において、本発明の配合物は、シクロデキストリン、リポソーム、ミセ
ル形成剤、例えば胆汁酸、およびポリマーキャリア、例えば、ポリエステルおよびポリ酸
無水物からなる群から選択される医療品添加物と本発明の化合物とを含む。特定の実施形
態において、前述した配合物は本発明の化合物を経口で生物利用性にする。
これらの配合物または組成物を調製する方法は、本発明の化合物をキャリアおよび任意
に１種以上の副成分と関連させる工程を含む。一般に、配合物は、本発明の化合物を液体
キャリアまたは微細固体キャリアまたは両方と均一に且つ密に関連させ、その後必要なら
ば製品を造形することによって調製される。
経口投与のために適する本発明の配合物は、カプセル、カシェ剤(cachet)、ピル、錠剤
、カプレット、トローチ（香味付け基剤、通常はスクロース、アカシアおよびトラガカン
トを用いる）、粉末、顆粒の形態を取って、または水性液または非水性液中の溶液または
懸濁液としての形態を取って、あるいは水中油液体エマルジョンまたは油中水液体エマル
ジョンとしての形態をとって、またはエリキシル剤またはシロップとしての形態をとって
、または香錠（ゼラチンおよびグリセリンなどの不活性基剤、またはスクロースおよびア
カシアを用いる）としての形態を取ってもよく、各々は活性成分として所定の量の本発明
の化合物を含有する。本発明の化合物は、巨丸剤、舐剤またはペーストとしても投与して
よい。
経口投与のための本発明の固体服用形態（カプセル、錠剤、カプレット、ピル、糖衣丸
、粉末および顆粒など）において、活性成分は、クエン酸ナトリウムまたは燐酸二カルシ
ウムなどの１種以上の薬学的に許容できるキャリア、および／または（１）澱粉、ラクト
ース、スクロース、グルコース、マニトールおよび／または珪酸などの充填剤または増量
剤、（２）例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニル
ピロリドン、スクロースおよび／またはアカシアなどの結合剤、（３）グリセロールなど
の保水剤、（４）寒天、炭酸カルシウム、馬鈴薯澱粉、タピオカ澱粉、アルギン酸、特定
の珪酸塩および炭酸ナトリウムなどの崩壊剤、（５）パラフィンなどの溶液遅延剤、（６
）第四アンモニウム化合物などの吸収促進剤、（７）例えば、セチルアルコール、グリセ
ロールモノステアレートおよび非イオン界面活性剤などの湿潤剤、（８）カオリンおよび
ベントナイトクレーなどの吸収剤、（９）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン
酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウムおよびそれらの
混合物などの潤滑剤および（１０）着色剤；のいずれかと混合される。カプセル、錠剤お
よびピルの場合、医薬組成物は緩衝剤も含んでよい。類似のタイプの固体組成物も、ラク
トースまたは乳糖のような医薬品添加物および高分子量ポリエチレングリコールなどを用
いる軟外皮ゼラチンカプセルおよび硬外皮ゼラチンカプセル中の充填剤として用いてよい
。
錠剤は、任意に１種以上の副成分を伴って圧縮または成形によって製造してもよい。圧
縮錠剤は、結合剤（例えば、ゼラチンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース）、潤
滑剤、不活性希釈剤、保存剤、崩壊剤（例えば、澱粉グリコール酸ナトリウムまたは架橋
ナトリウムカルボキシメチルセルロース）、表面活性剤または表面分散剤を用いて調製し
てもよい。成形錠剤は、不活性液体希釈剤で湿らせた粉末状化合物の混合物を適する機械
内で成形することにより製造してもよい。
本発明の医薬組成物の錠剤および糖衣丸、カプセル、ピルおよび顆粒などの他の固体服
用形態は、任意に、腸溶コーチングおよび薬剤配合の技術分野で周知された他のコーチン
グなどのコーチングおよびシェルと合わせて作成または調製してもよい。それらは、所望
の放出側面を提供するために異なる割合で例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース、
他のポリマーマトリックス、リポソームおよび／または微小球を用いて中の活性成分の緩
慢な放出または制御放出を提供するように配合してもよい。それらは、迅速放出のために
配合してもよく、例えば、凍結乾燥させてもよい。それらは、例えば、細菌保持フィルタ
を通した濾過によって、または、使用直前に滅菌水または他の滅菌注入可能媒体に溶解さ
せることができる、滅菌固体組成物の形の滅菌剤を導入することによって滅菌してもよい
。これらの組成物は、任意に不透明剤も含有してよく、そして任意に遅延方式で胃腸管の
特定の部分において活性成分のみまたは活性成分を優先的に放出する組成物であってもよ
い。使用することができる包埋組成物の例には、ポリマー物質およびワックスが挙げられ
る。活性成分は、１種以上の上述した医薬品添加物を適切な場合に有するマイクロカプセ
ル化形態を取ることも可能である。
本発明の化合物の経口投与のための液体服用形態は、薬学的に許容できるエマルジョン
、ミクロエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップおよびエリキシル剤を含む。活性成分に
加えて、液体服用形態は、例えば、水、またはエチルアルコール、イソプロピルアルコー
ル、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、ベンジルベンゾエート、プロピレン
グリコール、１，３−ブチレングリコール、油（特に綿実油、落花生油、トウモロコシ油
、ジャーム油、オリーブ油、ヒマシ油および胡麻油）、グリセロール、テトラヒドロフル
フリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステルおよびそ
れらの混合物などの他の溶媒、可溶化剤および乳化剤などの当技術分野で一般に用いられ
る不活性希釈剤を含有してもよい。
不活性希釈剤に加えて、経口組成物は、湿潤剤、乳化剤、懸濁剤、甘味剤、芳香剤、着
色剤、香剤および保存剤などの補助剤も含むことも可能である。
懸濁液は、活性化合物に加えて、例えば、エトキシル化イソステアリルアルコール、ポ
リオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、微結晶セルロース、メタヒド
ロ酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天およびトラガカントならびにそれらの混合物と
して懸濁剤を含有してもよい。
非経口投与のために適する本発明の医薬組成物は、本発明の１種以上の化合物と組み合
わせて、１種以上の、薬学的に許容できる滅菌性等張性の水溶液または非水溶液、分散液
、懸濁液またはエマルジョン、または使用直前に滅菌注入性溶液または分散液に再構成し
得る滅菌粉末、を含んでもよく、糖、アルコール、酸化防止剤、緩衝液、静菌薬、配合物
を意図した受容者の血液と等張性にする溶質、または懸濁剤あるいは増粘剤を含有しても
よい。
本発明の医薬組成物中で用いてもよい適する水性キャリアおよび非水性キャリアの例に
は、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコールおよび
ポリエチレングリコールなど）およびそれらの適する混合物、オリーブ油などの植物油、
オレイン酸エチルなどの注入性有機エステルが挙げられる。例えば、レシチンなどのコー
チング材料の使用によって分散液の場合に必要な粒子サイズを維持することにより、およ
び界面活性剤の使用により、適切な流動性を維持することが可能である。
これらの組成物は、保存剤、湿潤剤、乳化剤および分散剤などの補助剤も含有してよい
。主題化合物での微生物の活動の防止は、種々の抗細菌剤および抗真菌剤、例えば、パラ
ベン、クロロブタノールおよびフェノールソルビン酸などを含めることにより確保しても
よい。糖および塩化ナトリウムなどの等張性の薬剤を組成物に含めることも望ましい場合
がある。更に、注入性薬剤形態の持続的吸収は、アルミニウムモノステアレートおよびゼ
ラチンなどの吸収を遅らせる薬剤を含めることによりもたらされてもよい。
場合によって、薬物の効果を延長するために、皮下注射または筋肉内注射からの薬物の
吸収を遅らせることが望ましい。これは、水溶解度の低い結晶質材料または非晶質材料の
液体懸濁液の使用によって実行してもよい。そうすれば、薬物の吸収の速度は、溶解の速
度に応じて異なり、それは次に結晶サイズおよび結晶形態に応じて異なりうる。あるいは
、非経口投与薬物形態の遅延吸収は、油賦形剤中に薬物を溶解させるか、または懸濁させ
ることにより実行される。
注入性デポー剤形態は、ポリラクチド−ポリグルコリドなどの生分解性ポリマー中に主
題化合物のマイクロカプセルマトリックスを形成することにより製造される。薬物対ポリ
マーの比および用いられる特定のポリマーの性質に応じて、薬物放出の速度を制御するこ
とが可能である。他の生分解性ポリマーの例には、ポリ（オルトエステル）およびポリ（
酸無水物）が挙げられる。デポー剤注入性配合物は、身体組織に適合するリポソームまた
はマイクロエマルジョン中に薬物を捕らえることにより調製してもよい。持続作用錠剤の
形態を取った本発明の薬物組成物または単位服用形態は、一定の期間にわたって投薬を提
供する方式で薬物物質を放出するために配合された圧縮錠剤を含んでもよい。投与後に一
定時間間隔にわたって、または特定の生理的状態が存在するまで、薬物物質の放出を止め
る遅延作用錠剤を含む多くの錠剤タイプが存在する。胃腸液に薬物物質の完全な服用量を
周期的に放出する繰り返し作用錠剤を形成させてもよい。含まれた薬物物質の増分を胃腸
液に連続的に放出する持続放出錠剤を形成させてもよい。
本発明の化合物は、当業者に周知の制御放出手段または送出デバイスによって投与する
ことも可能である。例には、米国特許第３，８４５，７７０号明細書、米国特許第３，９
１６，８９９号明細書、米国特許第３，５３６，８０９号明細書、米国特許第３，５９８
，１２３号明細書および米国特許第４，００８，７１９号明細書、米国特許第５，６７４
，５３３号明細書、米国特許第５，０５９，５９５号明細書、米国特許第５，５９１，７
６７号明細書、米国特許第５，１２０，５４８号明細書、米国特許第５，０７３，５４３
号明細書、米国特許第５，６３９，４７６号明細書、米国特許第５，３５４，５５６号明
細書および米国特許第５，７３３，５６６号明細書に記載された手段が挙げられるが、そ
れらに限定されない。これらの特許の各々は本明細書に引用して援用する。こうした服用
形態は、所望の放出側面を様々な比率で提供するために例えば、ヒドロプロピルメチルセ
ルロース、他のポリマーマトリックス、ゲル、透過性メンブレン、浸透システム、多層コ
ーチング、微小粒子、リポソーム、微小球またはそれらの組み合わせを用いて、１種以上
の活性成分の緩慢放出または制御放出を提供するために用いることが可能である。本明細
書で説明した配合物を含む当業者に知られている適する制御放出配合物は、本発明の化合
物と合わせて用いるために容易に選択することが可能である。従って、本発明は、限定さ
れないが、制御放出のために適応した錠剤、カプセル、ゲルキャップおよびカプレットな
どの、経口投与に適する単一単位服用形態を包含する。
すべての制御放出薬剤製品は、非制御放出薬剤製品と比べて薬物治療を改善するという
共通ゴールを有する。理想的には、医学処置において最適に設計された制御放出製剤の使
用は、最少量の時間で状態を治癒または制御するために用いられる最少の薬物物質によっ
て特徴付けられる。制御放出配合物の利点には、持続した薬物活性、減少した服用頻度お
よび患者の高い服薬遵守が挙げられる。更に、制御放出配合物は、作用の開始の時間また
は薬物の血液レベルなどの他の特性に影響を及ぼすために用いることが可能であり、従っ
て、副作用（有害作用）の発生に影響を及ぼすことが可能である。
殆どの制御放出配合物は、所望の治療効果を迅速にもたらす薬物（活性成分）の量を初
期的に放出し、そして延長期間にわたって治療効果または予防効果のこのレベルを維持す
るために薬物の他の量を徐々に且つ連続的に放出するように設計される。この一定の薬物
レベルを身体中で維持するために、薬物は、代謝され身体から排泄される薬物の量を入れ
替える速度で服用形態から放出されなければならない。活性成分の制御放出は、限定され
ないが、ｐＨ、温度、酵素、水、または他の生理状態または化合物を含む種々の条件によ
って刺激することが可能である。
本発明の化合物は、経皮服用形態、局所服用形態および粘膜服用形態として配合しても
よい。こうした形態には、点眼液、スプレー、エアロゾル、クリーム、ローション、軟膏
、ジェル、溶液、エマルジョン、懸濁液または当業者に知られている他の形態が挙げられ
るが、それらに限定されない。例えば、Remington’s Pharmaceutical Sciences, 16th a
nd 18th eds., Mack Publishing, Easton PA (1980 & 1990);およびIntroduction to Pha
rmaceutical Dosage Forms, 4th ed., Lea & Febiger, Philadelphia (1985)を参照する
こと。経皮服用形態は、「溜め型」パッチまたは「マトリックス型」パッチを含み、それ
らは皮膚に適用し、特定の期間にわたって付着させて、所望の量の活性成分の浸透を可能
にすることができる。
本発明によって包含される経皮服用形態、局所服用形態および粘膜服用形態を提供する
ために使用できる、適する医薬品添加物（例えば、キャリアおよび希釈剤）および他の材
料は当業者に周知であり、所望の医薬組成物または服用形態が適用される特定の組織に応
じて決まる。
処置される特定の組織に応じて、本発明の活性成分による処置の前に、本発明の活性成
分による処置と連携して、または本発明の活性成分による処置後に、追加の成分を用いて
もよい。例えば、組織への活性成分の送達を助けるために、浸透強化剤を用いることもで
きる。
医薬組成物または服用形態のｐＨ、あるいは医薬組成物または服用形態が適用される組
織のｐＨを調節して、１種以上の活性成分の送出を改善してもよい。同様に、溶媒キャリ
アの極性、溶媒キャリアのイオン強度または緊張性を調節して送出を改善することが可能
である。ステアレートなどの化合物も薬物組成物または服用形態に添加して、送出を改善
するように１種以上の活性成分の親水度または親油度を有利に変えることが可能である。
この点で、ステアレートは、配合物のための脂質賦形剤として、乳化剤または界面活性剤
として、および送出強化剤または浸透強化剤として機能することが可能である。活性成分
の異なる塩、水和物または溶媒和物を用いて、得られた組成物の特性を更に調節すること
が可能である。
本発明の化合物を薬剤としてヒトおよび動物に投与するとき、本発明の化合物をそれ自
体で与えることが可能であるか、または薬学的に許容できるキャリアと組み合わせて、例
えば０．１〜９９．５％の活性成分を含有する医薬組成物として与えることが可能である
。
本発明の製剤は経口および非経口で与えてもよい。製剤は、もちろん、投与経路ごとに
適する形態で与えられる。例えば、製剤は錠剤形態またはカプセル形態、注射によって、
および静脈内投与によって、投与される。１つの実施形態において、経口投与は好ましい
。
本明細書で用いられる「非経口投与」および「非経口で投与される」という言葉は、経
腸投与および局所投与以外の通常は注射による投与の態様を意味し、限定されないが、静
脈内、筋肉内、動脈内、鞘内、嚢内、眼窩内、心臓内、皮内、腹腔内、経気管、皮下、表
皮下、関節内、被膜下、クモ膜下、髄腔内およびイントラステマル注射および注入が含ま
れる。
選択される服用レベルは、用いられる本発明の特定の化合物、またはそのエステル、塩
またはアミドの活性、投与の経路、投与の時間、用いられる特定の化合物の排泄または代
謝の速度、処置の継続期間、用いられる特定の化合物と組み合わせて用いられる他の薬物
、化合物および／または材料、処置対象の患者の年齢、性別、体重、状態、一般的健康お
よび前の医療経歴ならびに医療技術分野で周知の同様の因子を含む様々な因子に応じて異
なる。
当技術分野で通常の技能を有する医者または獣医は、必要な医薬組成物の有効量を容易
に決定するとともに、処方することが可能である。例えば、医者または獣医は、所望の処
置効果を達成するために必要とされるレベルより低いレベルで医薬組成物中で用いられる
本発明の化合物の服用を開始することができ、そして所望の効果を達成するまで徐々に服
用量を増加させる。
一般に、本発明の化合物の適する日用量は、処置効果をもたらすために有効な最低用量
である化合物の当該量である。こうした有効用量は、一般に上述した因子に応じて異なる
。一般に、患者のための本発明の化合物の静脈内用量、脳室内用量および皮下用量は、約
０．００５〜約５ｍｇ／体重ｋｇ／日の範囲である。
「処置」または「処置する」という用語は、治療、予防（予防法）、再発の予防および
急性症状の回復を包含することを意図している。「処置する」が症状の回復と根本状態の
解決の一方または両方を意味することに注意すること。本発明の条件の多くにおいて、本
発明の化合物または組成物の投与は、疾病状態に関して直接的でなく実施してもよいが、
むしろある悪性症状に関して直接的に実施してもよく、当該症状の改善は、疾病状態の一
般的且つ望ましい回復につながる。
この処置を受ける患者は、一般に、霊長類、特にヒト、および馬、牛、豚および羊など
の他の哺乳類、ならびに家禽およびペットを含む、処置を必要とする任意の動物である。
本発明の化合物および医薬組成物は、他の薬剤、例えば、ペニシリン、セファロスポリ
ン、アミノグリコシドおよびグリコペプチドなどの抗菌剤と合わせて投与することが可能
である。従って、連結治療は、後の薬剤が投与された時に最初の投与された薬剤の治療効
果が全く消失しない方法での活性化合物の逐次投与、同時投与および別個の投与を含む。
ＩＶ．方法
Ａ．モノアミン輸送体への結合
他の態様において本発明は、本発明の化合物をモノアミン輸送体に結合する方法を提供
する。この方法は、モノアミン輸送体と本発明の化合物を接触させることを含む。
さらに他の態様において、本発明は、モノアミン輸送体リガンドをモノアミン輸送体（
セロトニン輸送体、ドーパミン輸送体およびノルエピネフリン輸送体など）に結合するこ
とを阻害する方法を提供する。この方法は、モノアミン輸送体と本発明の化合物を接触さ
せることを含む。例示的な実施形態において、モノアミン輸送体リガンドは、セロトニン
、ドーパミンまたはノルエピネフリンなどの内因性モノアミンである。他の例示的な実施
形態において、リガンドは、モノアミン輸送体への結合親和性を有することが知られてい
る薬物分子または他の小分子である。他の例示的な実施形態において、モノアミン輸送体
リガンドは、モノアミン輸送体に結合することが知られている放射線で標識された化合物
である。
例示的な実施形態において、以下の実施例７で、本明細書に説明した生体外結合アッセ
イなどを用いるリガンド結合の阻害が示される。例示的な実施例において、本発明の化合
物は、賦形剤と比べ、約１％〜約１００％、好ましくは約１０％〜約１００％、より好ま
しくは約２０〜約９０％、平均結合を阻害する。平均結合の阻害は好ましくは投与量依存
性である。
Ｂ．モノアミン輸送体活性の阻害
さらに他の態様において、本発明は、セロトニン輸送体、ドーパミン輸送体およびノル
エピネフリン輸送体などの少なくとも１種のモノアミン輸送体の活性を変調する(modulat
e)（例えば、阻害する、増大する）方法を提供する。この方法は、モノアミン輸送体と本
発明の化合物を接触させることを含む。例示的な実施形態において、モノアミン輸送体は
、治療的有効量の本発明の化合物、例えば、式（Ｉ）〜（ＩＶ）の化合物またはその薬学
的に許容できる塩または溶媒和物を被験者に投与することにより本発明の化合物に接触す
る。好ましい実施形態において、被験者はヒトである。他の例示的な実施形態において、
モノアミン輸送体は、ドーパミン輸送体（ＤＡＴ）、セロトニン輸送体（ＳＥＲＴ）また
はノルエピネフリン輸送体（ＮＥＴ）である。他の例示的な実施形態において、本発明の
化合物は、少なくとも２種の異なるモノアミン輸送体の活性を阻害する。モノアミン輸送
体活性の阻害は、当技術分野で知られているアッセイを用いて測定してもよい。例示的な
アッセイフォーマットは、試験管内機能的取り込みアッセイ（実施例６）を含む。例示的
な実施形態において、機能的取り込みアッセイは、所望のモノアミン輸送体を発現する適
切な細胞株を利用する。他の例示的な実施形態において、機能的取り込みアッセイは、適
切な生物の脳組織から分離されたシナプトソームを利用する。あるいは、モノアミン輸送
体活性の阻害は、例えば、適切なメンブレン製剤を利用する当技術分野で知られているレ
セプタ結合実験を用いて評価してもよい。他のアッセイは、本発明の化合物および基準化
合物による試験の被験者（例えば、ラット）の処理、その後の本明細書に説明した脳組織
の分離および受容体占有の生体外分析を含む。
Ｃ．モノアミン取り込みの阻害
さらに他の態様において、本発明は、細胞による少なくとも１種のモノアミン（例えば
、ドーパミン、セロトニンまたはノルエピネフリン）の取り込みを阻害する方法を提供す
る。この方法は、細胞を本発明の化合物に接触させることを含む。例示的な実施形態にお
いて、細胞は、ニューロン細胞またはグリア細胞などの脳細胞である。１つの例において
、モノアミン取り込みの阻害は生体内で起きる。生物において、ドーパミンまたはセロト
ニンなどのモノアミンのニューロン取り込み（再取り込みとも呼ばれる）は、例えば、シ
ナプス間隙から起きる。従って、１つの実施形態において、神経細胞は、哺乳類のシナプ
ス間隙に接触している。他の例示的な実施形態において、モノアミン取り込みの阻害は試
験管内で起きる。こうした方法において、細胞は、組換えモノアミン輸送体を発現する、
神経細胞または細胞型などの脳細胞であってもよい。
１つの実施形態において、この化合物は少なくとも２種の異なるモノアミンの取り込み
を阻害する。これは、例えば、多数の異なるモノアミン輸送体を同時に発現する細胞タイ
プ（分離されたシナプトソームなど）を利用する種々の生体内機能的取り込みアッセイを
行うことにより示すことが可能であるか、または適切な標識モノアミンと一緒に、組換え
ドーパミン輸送体などの異なるモノアミン輸送体を各々が表す２つの異なる細胞タイプを
用いることにより示してもよい（実施例６）。阻害剤（例えば、本発明の化合物）が、以
下で本明細書に説明したような機能的モノアミン取り込みアッセイにおいて、約０．１ｎ
Ｍ〜約１０μＭの間、好ましくは約１ｎＭ〜約１ｎＭの間、より好ましくは約１ｎＭ〜約
５００ｎＭの間、なおより好ましくは約１ｎＭ〜約１００ｎＭの間の１Ｃ５０を有する時
に、モノアミン取り込みの阻害は実証される。
Ｄ．ＣＮＳ疾患の処置
他の態様において、本発明は、少なくとも１種のモノアミン輸送体の活性を阻害するこ
とにより鬱病を処置する方法を提供する。この方法は、本発明の化合物を被験哺乳動物に
投与することを含む。例示的な実施形態において、被験哺乳動物はヒトである。他の例示
的な実施形態において、本発明の化合物は少なくとも２種の異なるモノアミン輸送体の活
性を阻害する。例えば、本発明の化合物は、セロトニン輸送体、ドーパミン輸送体および
ノルエピネフリン輸送体の少なくとも２種の活性を阻害する。モノアミン輸送体活性の阻
害は、以下で本明細書に説明した機能的モノアミン取り込みアッセイ（実施例６）によっ
て示してもよい。本発明の化合物の抗うつ活性の実証は、ラット強制水泳試験、マウス尾
懸吊試験およびラット歩行活動分析（実施例８）などの鬱病の適切な動物モデルを利用す
ることにより示してもよい。ラット強制水泳試験は、１種を上回るモノアミン輸送体に対
して活性（混合モノアミン輸送体活性）を有する化合物の分析のためにも適する。例えば
、水泳活動の増加がセロトニン再取り込み阻害を示唆する一方で、登坂活動の増加はノル
エピネフリン再取り込み阻害を示唆する。好ましい実施形態において、本発明の化合物は
、抗うつ薬様活性を測定するための使用できる少なくとも１つの動物モデル、例えば、不
動を評価する動物モデルにおいて活性である。例示的な実施形態において、本発明の化合
物は、賦形剤と比べたとき、少なくとも１つの動物モデルにおいて約５％〜約９０％、好
ましくは約１０〜約７０％、より好ましくは約１０％〜約５０％、平均不動を阻害する時
に活性である。
さらに他の態様において、本発明は抗うつ薬様効果を遂行する方法を提供する。この方
法は、本発明の化合物または組成物、例えば、式（Ｉ）〜（ＩＶ）による化合物、または
その薬学的に許容できる塩または溶媒和物の治療的有効量を本方法を必要とする被験哺乳
動物に投与することを含む。抗うつ薬様効果は、本明細書に説明した動物モデルなどの疾
病の動物モデルを用いて測定してもよい。
更なる態様において、本発明は中枢神経系疾患を処置する方法を提供する。この方法は
、本発明の組成物または化合物、例えば、式（Ｉ）〜（ＩＶ）による化合物、またはその
薬学的に許容できる塩または溶媒和物の治療的有効量を本方法を必要とする被験者に投与
することを含む。好ましい実施形態において、被験者はヒトである。
他の例示的な実施形態において、中枢神経系疾患は、鬱病（例えば、重症型鬱病疾患、
双極性疾患、単極性疾患、気分変調および季節感情障害）、認識欠損、線維筋肉痛、疼痛
（例えば、神経障害性疼痛）、精神状態によってもたらされる睡眠障害を含む睡眠関連障
害（例えば、睡眠無呼吸、不眠症、睡眠発作、脱力発作）、慢性倦怠症候群、注意欠陥障
害（ＡＤＤ）、注意欠陥活動性障害（ＡＤＨＤ）、下肢静止不能症候群、統合失調症、不
安（例えば、一般的不安障害、社会的不安障害、パニック障害）、強迫性障害、心的外傷
後ストレス障害、季節的情動障害（ＳＡＤ）、月経前失調症、閉経後血管運動症状（例え
ば、上半身熱感、寝汗）、および神経変性疾患（例えば、パーキンソン病、アルツハイマ
ー病および筋萎縮性側索硬化症）、躁状態、気分変調疾患および循環病からなる群から選
択されるメンバーである。好ましい実施形態において、ＣＮＳ疾患は、重症型鬱疾患など
の鬱病である。例示的な実施形態において、本発明の化合物は、認知欠損および鬱病など
の併存する(comorbid)２つの状態／疾患を処置するために有用である。
中枢神経系疾患は、限定されないが、老人性痴呆、アルツハイマー型痴呆、認知、記憶
喪失、健忘症／健忘症候群、てんかん、意識障害、昏睡、注意低下、言語障害、レノック
ス症候群、自閉症および多動症候群を含む、脳機能疾患を含む。
精神障害的疼痛は、限定されないが、帯状疱疹後（帯状疱疹後）神経痛、反射交感神経
ジストロフィ／灼熱痛または神経損傷、幻想肢痛、手圧迫症候群、末梢神経疾患（糖尿病
神経障害または慢性アルコール使用から生じる神経障害）を含む。
本発明の方法を用いて処置してもよい例示的な他の疾患および状態は、肥満；偏頭痛、
または片頭痛；限定されないが、不随意排尿、尿滴下、尿漏れ、ストレス性尿失禁（ＳＵ
Ｉ）、切迫尿失禁、尿排泄失禁、逆流失禁、受動失禁および奇異性尿失禁を含む尿失禁；
ならびに限定されないが、心理学因子／生理学因子によって引き起こされる性的機能不全
、勃起機能不全、早漏、膣乾燥、性的興奮の欠如、オルガズムを得る不能、限定されない
が、阻害された性的欲求、阻害された性的興奮、阻害された女性オルガズム、阻害された
男性オルガズム、機能的性交疼痛症、機能的膣痙および異型の精神−性的機能不全を含む
、精神−性的機能不全を含む、男性または女性の性的機能不全を含む。
１．一般手順
以下の実施例において、別段に注記のない限り以下の一般実験手順を用いた。すべての
市販の試薬を特に精製せずに用いた。炎乾燥させたガラス器具内で無水反応をＮ２下で行
った。内部標準としてトリメチルシラン（ＴＭＳ）を用いる重陽子クロロホルムまたはメ
タノール−ｄ４中でVarian４００ＭＨｚ分光計でＮＭＲスペクトルを記録した。２５４ｎ
ｍでの検出によるＩＳＣＯ Combiflashシステムを用いて、またはＩＳＣＯ標準相シリカ
ゲルカートリッジを用いて、シリカゲルカラムクロマトグラフィを行った。
分析ＨＰＬＣ
Alient Zorbax RX-C１８５μｍ、４．６×２５０ｍｍカラムに接続されたHewlett Pack
ard Series１１００ポンプで分析的ＨＰＬＣを行った。検出は、２１４ｎｍおよび２５４
ｎｍで監視するHewlett Packard Series１１００ＵＶ／ＶＩＳ検出器で行った。典型的に
は流量は１ｍｌ／分であった。３つの異なるＨＰＬＣカラムおよび種々の溶出プロトコル
を用いた。例えば、（１）Aglient Zorbax RX-C１８５μｍ、４．６×２５０ｍｍカラム
は線形勾配稼動。溶媒Ａ＝Ｈ２Ｏｗ／０．０５％ＴＦＡ、溶媒Ｂ＝ＭｅＣＮｗ／０．０５
％ＴＦＡ。時間０分＝５％溶媒Ｂ、時間４分＝４０％溶媒Ｂ、時間８分＝１００％溶媒Ｂ
、１２分＝５％溶媒Ｂ、２０分＝５％溶媒Ｂ、（２）Phenomenex３μＣ１８カラム、３分
勾配、５→１００％Ｂ（アセトニトリル／０．１％蟻酸）および溶媒Ａ（水／０．１％蟻
酸）で稼動、（３）Phenomenex５μＣ１８カラム、５分勾配、５→１００％Ｂ、溶媒Ｂ（
アセトニトリル／０．１％蟻酸）および溶媒Ａ（水／０．１％蟻酸）で稼動。
逆相ＨＰＬＣ精製
Phenomenex５μＣ１８（５０×２１．２ｍｍ）カラムを用いるGilsonシステムで逆相Ｈ
ＰＬＣ精製を行った。標準分離方法は、溶媒Ａ（水／０．１％蟻酸）中で１０→１００％
Ｂ（アセトニトリル／０．１％蟻酸）の１０分勾配であった。典型的には、粗サンプルを
ＭｅＯＨに溶解させた。フラクションをGenovac（低圧での遠心分離）によって濃縮した
。
ＧＣ−ＭＳ
Hewlett Packard５９７３Series質量選択的検出器に連結されたＨＰ１カラム（３０メ
ートル、０．１５μフィルム厚さ）を有するHewlett Packard６８９０Series ＧＣシス
テムでガスクロマトグラフィを行った。以下の線形温度勾配を用いた。５分にわたり１０
０℃、その後、２０℃／分で３２０℃まで。１０分にわたり３２０℃で保持。
ＬＣＭＳ
Micromass Platform LCに接続されたAgilent１１００SeriesシステムでＬＣＭＳを行っ
た。以下のカラムおよび勾配を用いた。カラム：LunaＣ１８（２）、３μｍ粒子サイズ、
３０×２．０ｍｍカラム寸法、流速＝０．５ｍＬ／分、溶媒Ａ＝９５％Ｈ２Ｏ、５％Ｍｅ
ＯＨ中の０．１Ｍ・ＮＨ４Ａｃ、ｐＨ６．０、溶媒Ｂ＝ＭｅＯＨ中０．１Ｍ・ＮＨ４Ａｃ
、６エントリーで線形勾配；時間０分＝１００％溶媒Ａ、時間１０分＝１００％溶媒Ｂ、
時間１２分＝１００％溶媒Ｂ、時間１２分１０秒＝１００％溶媒Ａ、時間１４分＝１００
％溶媒Ａ、時間１４分２０秒＝１００％溶媒Ａ。
マイクロウェーブ（μＷ）再結晶化
粗塩（例えば、ＨＣｌ塩）を攪拌棒を有するマイクロウェーブ容器に装填した。再結晶
化溶媒を添加し、容器を所定の時間にわたり目標温度で加熱した。容器を反応器内で５０
℃に冷却し、その後取り出し、放置してゆっくり室温に冷却した。Ｎ，Ｎ−ジメチルアミ
ンを典型的にはＥｔＯＡｃまたはＥｔＯＡｃ：ＣＨ３ＣＮ（２：１）中で再結晶化させた
。Ｎ−Ｍｅまたは第一アミンを典型的にはＣＨ３ＣＮ中で再結晶化させた。
蟻酸化−還元１（一般手順Ａ）
アミンフリー塩基を約０．４Ｍの濃蟻酸（アミンを基準にして１．０当量）でＣＨ２Ｃ
ｌ２に溶解させ、１−クロロ−３，５−ジメトキシトリアジン（１．１当量）、ＤＭＡＰ
（０．０３当量）およびＮ−メチルモルホリン（１．１当量）をこの順序で添加した。溶
液をμＷ（６０℃、１０分）内で加熱し、室温に冷却した。反応をＨＰＬＣによって監視
した。出発材料が消費されたとき、粗反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）で希釈し、
水性ＨＣｌ（２回）、飽和水性Ｋ２ＣＯ３およびブラインで洗浄した。粗生成物を乾燥さ
せ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。粗Ｎ−ホルミルアミドを約０．２Ｍで無水ＴＨ
Ｆに溶解させ、ボラン−ＴＨＦ（例えば、ＴＨＦ中１．０Ｍ、３当量）を滴下した。透明
溶液をμＷ（１５０℃、３０分、ＦＨＴ）を経由して加熱し、室温に冷却し、６Ｍ・ＨＣ
ｌ（例えば、１０ｍＬ）でクエンチした。溶液をＥｔ２Ｏ（例えば、２０ｍＬ）で２回洗
浄した。水相を３Ｍ・ＮａＯＨでｐＨ１２に調節し、その後、ＥｔＯＡｃ（例えば、２０
ｍＬ）で３回洗浄した。合わせた有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した
。
蟻酸化−還元２（一般手順Ｂ）
０℃で窒素下の無水酢酸（アミンを基準にして１当量）に蟻酸（３当量）を３分にわた
り滴下した。反応混合物を１時間にわたり攪拌した後、ＴＨＦ中のアミン（１当量）の０
．１Ｍ溶液を５分にわたり滴下した。混合物を放置してゆっくり暖め、室温で３日にわた
り攪拌した。揮発分を真空で除去し、残留物をシリカゲル上で精製した。窒素下のＴＨＦ
（１０ｍＬ）中のホルムアミド（１当量）の溶液にＢＨ３・Ｓ（ＣＨ３）２（ＴＨＦ中で
２Ｍ、２当量）を５分にわたり滴下した。混合物を室温で２０時間にわたり攪拌した。Ｍ
ｅＯＨおよび２Ｎ水性ＨＣｌを添加し、混合物をジエチルエーテル（５０ｍＬ）で洗浄し
た。ｐＨを２Ｎ・ＮａＯＨの添加によって１４に調節し、混合物をジエチルエーテル（５
０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、濾過し、濃縮した
。粗Ｎ−メチルアミンをGibson ＲＰ−ＨＰＬＣによって、またはＨＣＬ塩に変換すると
ともに指定溶媒中で再結晶化することにより精製した。
ＨＣｌ塩の形成
粗アミンをＥｔ２Ｏ（例えば、３ｍＬ）およびＨＣｌ（例えば、３〜５ｍＬ、Ｅｔ２Ｏ
中２．０Ｍ）に溶解させた。溶液を１時間にわたり攪拌し、ＣＨ２Ｃｌ２（例えば、２０
ｍＬ）から２回蒸発させた。粗ＨＣｌ塩を指定溶媒中で再結晶化させ、濾過し、真空で乾
燥させた。
Eschweiler-Clarke Ｎ，Ｎ−ジメチル化（一般手順Ｃ）
アミンフリー塩基（１００ｍｇ以下）を３７％水性ホルムアルデヒド（３ｍＬ）に懸濁
させ、濃蟻酸（３ｍＬ）を添加した。黄味がかった溶液を１００℃で１時間にわたり加熱
し、室温に冷却した。透明溶液を飽和水性Ｋ２ＣＯ３（２０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（
３×２０ｍＬ）で洗浄した。有機洗浄液を合わせ、ブライン（１×１０ｍＬ）で洗浄し、
乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。粗アミンをＥｔ２Ｏ（３ｍＬ）に溶解さ
せ、ＨＣｌ（３〜５ｍＬ、Ｅｔ２Ｏ中２．０Ｍ）を添加した。溶液を１時間にわたり攪拌
し、ＣＨ２Ｃｌ２（２×２０ｍＬ）で濃縮した。粗ＨＣｌ塩を指定溶媒中で再結晶化させ
、濾過し、真空で乾燥させた。あるいは、再結晶化が失敗しない場合、ジメチルアミンを
逆相ＨＰＬＣシステムで精製することができたであろう。
ホルムアルデヒドおよびＮａＢ（ＣＮ）Ｈ３による還元的アミノ化を経由するメチル化（
一般手順Ｄ）
室温におけるＣＨ２Ｃｌ２中のアミン（約０．０５Ｍ、１当量）、３７％ホルムアルデ
ヒド（１０当量）および酢酸（１滴）の攪拌溶液にＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（４当量）を添
加した。反応混合物を３日にわたり攪拌した。その後、飽和ＮａＨＣＯ３溶液を添加し、
混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、濾過し
、濃縮した。粗アミンをGilson ＲＰ−ＨＰＬＣによって、またはＨＣＬ塩に変換すると
ともに再結晶化することにより精製した。
アミドまたはニトリルのボラン還元（一般手順Ｅ）
Figure 2013209390
無水ＴＨＦ中のニトリルの溶液（最終濃度：約０．１Ｍ〜約０．２Ｍ）にボラン−ＴＨ
Ｆ（例えば、ＴＨＦ中で１．０Ｍ、３当量）を滴下した。反応混合物をマイクロウェーブ
（最高温度：１５０℃、約１分〜約４０分）内で加熱し、室温に冷却し、その後、６Ｎ・
ＨＣｌでクエンチした。溶液をＥｔＯＡｃで洗浄した。水相を３Ｎ・ＮａＯＨでｐＨ１２
に調節し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾
過し、濃縮した。
粗アミンをカラムクロマトグラフィによって精製するか、および／またはエーテル（例
えば、Ｅｔ２Ｏ）およびＨＣｌ（例えば、Ｅｔ２Ｏ中の２Ｍ）から沈殿後にＨＣｌ塩とし
て分離した。粗ＨＣｌ塩を指定溶媒から任意に再結晶化させた。
ＬｉＡｌＨ４によるニトリルの還元（一般手順Ｅ１）
ジエチルエーテル中のニトリル（１当量）の０．０５Ｍ溶液にＬｉＡｌＨ４（５当量）
を添加した。反応混合物を還流状態で３０分にわたり加熱した後、ＮａＯＨ溶液をゆっく
り添加して反応をクエンチした。生成物をジエチルエーテルで抽出した。合わせた抽出物
を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残留物をＭｅＯＨに溶解させ、逆相Ｈ
ＰＬＣによって精製した。
JianguoMaアルキル化（一般手順Ｆ）
第一アミンフリーの塩基またはＨＣｌ塩を無水ＣＨ２Ｃｌ２（アミン濃度を作るための
体積＝０．１Ｍ）中に溶解および／または懸濁させ、原液無水ジイソプロピルエチルアミ
ン（３当量）およびヨウ化メチル（所望の結果に応じて１〜５当量）を添加した。透明溶
液を室温で１〜５時間にわたり攪拌し、ＨＰＬＣによって監視した。より長い反応時間は
Ｎ，Ｎ−ジメチルアミンの生成に有利であり、より短い反応時間はＮ−メチルアミンの生
成に有利であった。反応をＨＰＬＣによって確認し、Ｎ−メチルアミン：Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルアミンの所望の比に達した時にＭｅＯＨ（５ｍＬ）でクエンチした。反応を減圧下で濃
縮し、Biotageサンプレット上に直接装填した。シリカゲルカラムクロマトグラフィによ
る精製は、非極性相としてヘキサン／０．１％ＤＥＡおよび極性相として酢酸エチルを用
いた。以下の勾配を用いた。ヘキサン／０．１％ＤＥＡによる平衡、３カラム体積（ＣＶ
）、７ＣＶにわたる線形０〜５０％酢酸エチル、５．５ＣＶにわたる５０％酢酸エチルで
の保持。フラクションをＨＰＬＣおよびＬＣＭＳによって確認した。生成物フラクション
は、およそフラクション７〜１５辺りで溶出した。ポジティブフラクションを濃縮し、Ｈ
Ｃｌ塩に変換した。
アミドカップリング（一般手順Ｇ）
無水ＤＭＦ中のそれぞれのカルボン酸（約０．１Ｍ、１当量）、それぞれのアミン（１
〜２当量）、Ｎ−メチルモルホリン（１〜２当量）およびＰｙＢＯＰ（１〜２当量）の溶
液を室温で一晩攪拌した（反応混合物は任意にＤＭＡＰを含んでもよい）。反応混合物を
Ｈ２Ｏ（例えば、２０ｍＬ）に注ぎ、Ｅｔ２Ｏ（例えば、３×２０ｍＬ）で３回洗浄した
。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。シリカゲルカラムク
ロマトグラフィ、または逆相ＨＰＬＣによって、またはＨＣｌ塩に変換するとともに再結
晶化することによって粗生成物を精製した。
ニトリルへのアルキルリチウムの添加（一般手順Ｉ）
０℃での無水トルエン中のアリールシクロヘキサンカルボニトリル（約０．１６Ｍ、例
えば、１２．８ｇ、４９．０ミリモル）の溶液にメチルリチウムの溶液（１．６Ｍ、１．
５当量）を１０分にわたり滴下した。氷浴を取り除き、反応混合物を３０分にわたり攪拌
した。メタノール（６５当量）および水素化ホウ素ナトリウム（６当量）を分割して添加
した。混合物を４５分にわたり攪拌し、その後、６Ｎ・ＨＣｌで注意深くクエンチした。
混合物を酢酸エチルで洗浄した。水層のｐＨを６Ｎ・ＮａＯＨの添加によって１４に調節
し、その後、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過
し、濃縮して、粗ラセミ第一アミンを与えた。Gilson ＲＰ−ＨＰＬＣによって、または
ＨＣｌ塩に変換するとともに再結晶化することによって粗アミンを精製した。
シクロアルキルニトリルの合成（一般手順Ｊ）
Figure 2013209390
無水ＤＭＳＯ中の水素化ナトリウム（２．５当量）の０．１Ｍ懸濁液に無水ＤＭＳＯ中
のアリールアセトニトリル（１当量）の０．４Ｍ溶液を３５分にわたって滴下した。混合
物を３０分にわたり攪拌し、その後、無水ＤＭＳＯ中の１，５−ジブロモペンタン（１．
５当量）の０．２４Ｍ溶液に２０分にわたり滴下した。混合物を室温で一晩攪拌し、水に
注ぎ、クロロホルムまたはＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を合わせ、水で洗浄し、乾燥
させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルでクロマトグラ
フィ精製して、アリールシクロヘキサンカルボニトリルを与えた。
アルコールのアルキル化（一般手順Ｙ）
ＴＨＦ中のアルコール（１当量）の０．２Ｍ溶液にＮａＨ（鉱油中の６０％、１．５当
量）を添加した。反応混合物を２０分にわたり攪拌した後、ハロゲン化アルキル（２当量
）を添加した。反応混合物を４時間にわたり攪拌し、その後、標準ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエ
ンチした。生成物をジエチルエーテルで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２Ｓ
Ｏ４）、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（例えば、酢酸
エチル／ヘキサン）によって精製して、Ｏ−アルキル化生成物を与えた。
ラクトンへのリチオ−アミンの添加（一般手順ＡＡ）
−７８℃でのアルキルアミン（５当量）の冷溶液にｎ−ＢｕＬｉ（３当量）を添加し、
反応混合物を５分にわたり攪拌した。その後、無水ＴＨＦ中のアリールラクトン（１当量
）の０．３Ｍ溶液を添加した。混合物を低温で１時間および周囲温度で追加の時間にわた
り攪拌した。その後、反応を飽和塩化アンモニウムでクエンチし、ＭＴＢＥで抽出した。
合わせた有機層を蒸発させ、粗油をシリカゲル上で精製してアミドを与えた。
実施例１
シクロアルキルアミンの合成
１．１．シクロアルキルニトリルの合成
以下の例示的なシクロアルキルカルボニトリルを一般手順Ｊによりそれぞれのアリール
ニトリルから調製した。
１−（ビフェニル−４−イル）シクロヘキサンカルボニトリル
ＨＰＬＣＲｔ＝１１．２９分、ＧＣ−ＭＳ、ＳＣＯＵＴプログラム１３．８５分、Ｍ＋２
６１。
１−（チオフェン−２−イル）シクロヘキサンカルボニトリル
ＨＰＬＣＲｔ＝１０．２４分、ＧＣ−ＭＳ、ＳＣＯＵＴプログラム８．４２分、Ｍ＋１９
１。
１−（ナフタレン−１−イル）シクロヘキサンカルボニトリル
ＨＰＬＣＲｔ＝１０．８２分、ＧＣ−ＭＳ１２．６分、Ｍ＋２３５。
１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）シクロヘキサンカルボニトリル
ＨＰＬＣＲｔ＝１０．７６分、ＧＣ−ＭＳ８．５９分、Ｍ＋２６９。
１．２．シクロアルキルニトリルからの第一アミンの合成
以下の表１でまとめられた第一アミンを指定一般手順により対応するニトリルから調製
した。指定クロマトグラフ方法を用いるキラルクロマトグラフィにより、選択された第一
アミンの鏡像異性体混合物を分離して、それぞれ迅速移動鏡像異性体（Ｅ１）および緩慢
移動鏡像異性体（Ｅ２）を与えた。
Figure 2013209390
Figure 2013209390
Figure 2013209390
Figure 2013209390
Figure 2013209390
Figure 2013209390
Figure 2013209390
Figure 2013209390
Figure 2013209390
Figure 2013209390
一般手順Ｅによりそれぞれのシクロヘキシルニトリルから以下の化合物を合成し、任意
に、それぞれのＨＣｌ塩形態に変換した。
Figure 2013209390
（１−（３，４−ジクロロフェニル）シクロヘキシル）−メタナミン塩酸塩（２７）
Figure 2013209390
標記化合物を１−（３，４−ジクロロフェニル）−シクロヘキサンカルボニトリル（９
２０ｍｇ、３．６２ミリモル）から合成した。粗ＨＣｌ塩を１：５ＣＨ３ＣＮ／ＩＰＡ（
１０ｍＬ）から再結晶化させて、くすんだ白色の固体として純［１−（３，４−ジクロロ
フェニル）−シクロヘキシル］−メチルアミン塩酸塩を与えた。ＨＰＬＣＲｔ＝８．６６
分、１Ｈ ＮＭＲ（４００ｍＨｚ、ＭｅＯＨ−ｄ４）７．５５−７．５１（ｍ、２Ｈ）、
７．３５-７．３１（ｄｄ、Ｊ＝２．４４、８．５５Ｈｚ、１Ｈ）、３．０１（ｓ、２Ｈ
）、２．１７−２．１２（ｍ、２Ｈ）、１．６５−１．２８（ｍ、８Ｈ）、ＬＣＭＳ８．
５２分、（Ｍ＋１）＋２５８（８．７８分）。
（１−（３−クロロフェニル）シクロヘキシル）メタナミン塩酸塩（２８）
Figure 2013209390
標記化合物を１−（３−クロロフェニル）−シクロヘキサンカルボニトリル（３２０ｍ
ｇ、１．４６ミリモル）から合成した。粗ＨＣｌ塩をＣＨ３ＣＮ（７．５ｍＬ）から再結
晶化させて、くすんだ白色の針／ヘイとして純（１−（３−クロロフェニル）−シクロヘ
キシル）−メタナミン塩酸塩を与えた。ＨＰＬＣＲｔ＝８．１８分、１Ｈ ＮＭＲ（４０
０ｍＨｚ、ＭｅＯＨ−ｄ４）７．４１−７．２６（ｍ、４Ｈ）、３．０（ｓ、２Ｈ）、２
．１８−２．１５（ｍ、２Ｈ）、１．６４−１．３０（ｍ、８Ｈ）、ＬＣ−ＭＳ７．７２
分、（Ｍ＋１）＋２２４＠８．０分。
（１−（４−クロロフェニル）シクロヘキシル）メタナミン塩酸塩（２９）
Figure 2013209390
標記化合物を１−（４−クロロフェニル）−シクロヘキサンカルボニトリルから合成し
た。粗ＨＣｌ塩をＣＨ３ＣＮ（３ｍＬ）から再結晶化させて、くすんだ白色の針／ヘイと
して純（１−（４−クロロフェニル）−シクロヘキシル）−メタナミン塩酸塩を与えた。
ＨＰＬＣＲｔ＝８．２２分、１Ｈ ＮＭＲ（４００ｍＨｚ、ＭｅＯＨ−ｄ４）７．３８（
ｓ、４Ｈ）、２．９７（ｓ、２Ｈ）、２．１９−２．１４（ｍ、２Ｈ）、１．６３−１．
３０（ｍ、８Ｈ）、ＬＣ−ＭＳ７．８３分、（Ｍ＋１）＋２２４（８．１分）。
（１−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロヘキシル）メタナミン塩酸塩（３０）
Figure 2013209390
標記化合物を１−（３，４−ジフルオロフェニル）−シクロヘキサンカルボニトリルか
ら合成した。粗ＨＣｌ塩をＣＨ３ＣＮ（６ｍＬ）から再結晶化させて、くすんだ白色の針
／ヘイとして純（１−（３，４−ジフルオロフェニル）−シクロヘキシル）−メタナミン
塩酸塩（３８ｇ、１７％）を与えた。ＨＰＬＣＲｔ＝８．０６分、１Ｈ ＮＭＲ（４００
ｍＨｚ、ＭｅＯＨ−ｄ４）７．３４−７．２０（ｍ、３Ｈ）、２．９９（ｍ、２Ｈ）、２
．１５−２．１２（ｍ、２Ｈ）、１．６４−１．３１（ｍ、８Ｈ）、ＬＣ−ＭＳ７．０１
分、（Ｍ＋１）＋２２６（７．１６分）。
（１−フェニルシクロヘキシル）メタナミン塩酸塩（３１）
Figure 2013209390
標記化合物を１−フェニルシクロヘキサン−カルボニトリルから合成した。粗ＨＣｌ塩
をＣＨ３ＣＮから再結晶化させて、くすんだ白色の針として純（１−フェニルシクロヘキ
シル）メタナミン塩酸塩を与えた。ＨＰＬＣＲｔ＝７．５９分、１Ｈ ＮＭＲ（４００ｍ
Ｈｚ、ＭｅＯＨ−ｄ４）７．４０−７．３６（ｍ、４Ｈ）、７．２７−７．２５（ｍ、１
Ｈ）、２．９８（ｓ、２Ｈ）、２．２２−２．２０（ｍ、２Ｈ）、１．６２−１．３２（
ｍ、８Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ６．１６分、（Ｍ＋１）＋１９０（６．３６分）。
（１−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）シクロヘキシル）−メタナミン（３２）
Figure 2013209390
標記化合物を（１−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）シクロヘキサンカルボニト
リルから合成した。ＭＴＢＥ中の粗生成物の溶液をＫＯＨにより０℃で塩基化し、ＭＴＢ
Ｅで抽出し、蒸発させた。残留物をＤＣＭ中で希釈し、アミノプロピルカラムを通して濾
過し、蒸発させて、油として第一アミン（６４．１ｍｇ、２５％）を与えた。ＬＣＭＳＲ
ｔ＝７．６２分、ｍ／ｚ＝２４２（Ｍ＋１）、１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、δ）７．３４
（ｄｄ、Ｊ−２．４、７．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．１９（ｄｄｄ、Ｊ＝２．４、４．６、８
．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．１１（ｔ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．６８（ｓ、２Ｈ）、２
．１（ｍ、２Ｈ）、１．６−１．２（ｍ、８Ｈ）、０．７９（ｂｓ、２Ｈ）、１３Ｃ Ｎ
ＭＲ（ＣＤＣｌ３、δ、ｍｕｌｔ）：１５７．４（０）、１５４．９（０）、１４２．２
（０）、１２９／５（０）、１２７．０（０）、１２６．９（１）、１２０．８（１）、
１２０．６（１）、１１６．３（１）、１１６．１（１）、５４．５（２）、４３．３（
０）、３３．７（２）、２６．５（２）、２２．０（２）。
（１−（ナフタレン−２−イル）シクロヘキシル）メタナミン（３３）
Figure 2013209390
標記化合物を（１−（ナフタレン−２−イル）シクロヘキサン−カルボニトリルから収
率３７％で合成した。ＨＰＬＣＲｔ（５−１００−８）＝８．４４分、ＬＣＭＳＲｔ＝８
．２２分、ｍ／ｚ＝２４０（Ｍ＋１）、１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、δ）：７．９−７．
２（ｍ、７Ｈ）、２．７８（ｓ、２Ｈ）、２．３（ｍ、２Ｈ）、１．７−１．３（ｍ、８
Ｈ）、０．９（ｂｓ、２Ｈ）、１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、δ、ｍｕｌｔ）：１３３．
４（０）、１３１．７（０）、１２８．０（１）、１２７．８（１）、１２７．３（１）
、１２６．４（１）、１２５．８（１）、１２５．４（１）、１２５．２（１）、５４．
６（２）、４３．７（０）、３３．８（２）、２６．７（２）、２２．２（２）。
（１−（４−トリフルオロメチル）フェニル）−シクロヘキシル）メタナミン（３４）
Figure 2013209390
標記化合物を（１−（４−トリフルオロメチル）フェニル）−シクロヘキサンカルボニ
トリル（１２７ｍｇ、０．５０ミリモル）から調製した。シリカゲルカラムクロマトグラ
フィ（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２、０〜１０％のＭｅＯＨ）によって粗生成物を精製して、
透明油として（１−（４−トリフルオロメチル）フェニル）−シクロヘキシル）メタナミ
ン（６２ｍｇ、４８％）を与えた。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．２６−１．５２
（ｍ、４Ｈ）、１．５４−１．６１（ｍ、２Ｈ）、１．６６−１．７３（ｍ、２Ｈ）、２
．１３−２．１８（ｍ、２Ｈ）、２．２８（ｓ、３Ｈ）、２．６３（ｓ、２Ｈ）、７．４
９（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．５９（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、１３Ｃ Ｎ
ＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２２．３、２６．７、３４．８、４２．９、５４．４、１２５．５
、１２５．６、１２７．９、１２９．９、１４９．１、ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ２５８。
（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロヘキシル）メタナミン
（３５）
Figure 2013209390
標記化合物を（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロヘキサ
ンカルボニトリル（１１５ｍｇ、０．５０ミリモル）から調製した。クロマトグラフィ（
ＳｉＯ２、ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２、０〜１０％のＭｅＯＨ）によって粗生成物を精製し
て、透明油として（±）（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シク
ロヘキシル）メタナミン（５８ｍｇ、５０％）を与えた。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）１
．３４−１．３９（ｍ、３Ｈ）、１．４６−１．５４（ｍ、７Ｈ）、２．０１−２．０６
（ｍ、２Ｈ）、２．６４（ｓ、２Ｈ）、５．９３（ｓ、２Ｈ）、６．７８（ｓ、２Ｈ）、
６．８４（ｓ、１Ｈ）、１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）２２．３、２６．９、３４．３、
４３．５、５４．９、１０１．１、１０７．９、１０８．２、１２０．６、１３８．７、
１４５．６、１４８．２、ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ２３４。
（１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−シクロヘキシル）メタナミン（３６）
Figure 2013209390
標記化合物を（１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−シクロヘキサンカルボ
ニトリル（１２７ｍｇ、０．５０ミリモル）から調製した。クロマトグラフィ（ＳｉＯ２
、ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２、０〜１０％のＭｅＯＨ）によって粗生成物を精製して、透明
油として（±）（１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−シクロヘキシル）メタ
ナミン（２６ｍｇ、２０％）を与えた。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl３）１．２６−１．４１
（ｍ、５Ｈ）、１．５０−１．６３（ｍ、５Ｈ）、２．１２−２．１６（ｍ、２Ｈ）、２
．７３（ｓ、２Ｈ）、７．４７−７．４９（ｍ、２Ｈ）、７．５２−７．５５（ｍ、１Ｈ
）、７．５８（ｓ、１Ｈ）、１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）２２．３、２６．７、３３．
８、４３．９、５４．６、１２２．９、１２４．１、１２４．２、１２９．１、１３０．
８、１３０．９、１４６．３、ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ２５７。
（１−（３−フルオロフェニル）シクロヘキシル）メタナミン（３７）
Figure 2013209390
標記化合物を１−（３−フルオロフェニル）シクロヘキサンカルボニトリル（１０２ｍ
ｇ、０．５０ミリモル）から調製した。クロマトグラフィ（ＳｉＯ２、ＭｅＯＨ／ＣＨ２
Ｃｌ２、０〜１０％のＭｅＯＨ）によって粗生成物を精製して、透明油として（±）（１
−（３−フルオロフェニル）シクロヘキシル）メタナミン（３２ｍｇ、３１％）を与えた
。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．２６−１．３９（ｍ、５Ｈ）、１．５１−１．５８
（ｍ、５Ｈ）、２．０７−２．１０（ｍ、２Ｈ）、２．６９（ｓ、２Ｈ）、６．８８−６
．９３（ｍ、１Ｈ）、７．０４（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１１（ｄ、Ｊ＝８．
０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２７−７．３４（ｍ、１Ｈ）、１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）２２
．３、２６．８、３３．８、４３．９、５４．８、１１２．７、１１３．０、１１４．５
、１１４．７、１２３．０、１２３．１、１２９．９、１３０．０、１６２．３、１６４
．７、ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ２０８。
（１−（２，４−ジクロロフェニル）シクロヘキシル）メタナミン（３８）
Figure 2013209390
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３Ｃｌ）δ７．３５（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）
、７．３２（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．１９（ｄｄ、Ｊ＝２．４、８．４Ｈｚ、
１Ｈ）、３．０８（ｓ、２Ｈ）、２．２５（ｍ、２Ｈ）、１．４５（ｍ、２Ｈ）、１．３
１（ｍ、２Ｈ）、１．２８−１．１８（ｍ、４Ｈ）、１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、Ｃ
Ｄ３Ｃｌ）δ１３９．９１、１３４．３９、１３３．７０、１３２．８９、１３２．２３
、４８．６１、４５．８３、３３．７０、２６．７７、２６．６６、２２．５６、ＥＳＩ
ＭＳ ｍ／ｚ２５８．１。
（１−（６−フルオロナフタレン−２−イル）シクロヘキシル）メタナミン（３９）
Figure 2013209390
標記化合物を以下のスキーム２５により合成した。
スキーム２５
Figure 2013209390
６−フルオロ−ナフタレン−２−カルボン酸（３．０ｇ、１５．８ミリモル）の溶液に
ＢＨ３・ＴＨＦ（３１．６ｍＬ、３１．６ミリモル）を添加した。濃縮する前に反応混合
物を一晩攪拌した。残留物にジエチルエーテル（１００ｍＬ）およびＮａＯＨ溶液（１０
ｍＬ）を添加した。有機層を分離し、乾燥させ、濃縮した。得られた残留物をシリカゲル
カラムクロマトグラフィ（酢酸エチル／ヘキサン１：７）によって精製して、（６−フル
オロ−ナフタレン−２−イル）−メタノール（２．２８ｇ、８２％）を与えた。
ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）中の（６−フルオロ−ナフタレン−２−イル）−メタノール
（２．０ｇ、１１．３ミリモル）の溶液にＰＢＲ３（ＣＨ２Ｃｌ２中で１．ＯＭ、２２．
６ミリモル）を添加した。反応混合物を室温で３時間にわたり攪拌した後、ＮＨ４Ｃｌ（
３０ｍＬ）によってクエンチした。有機層を分離し、乾燥させ、濃縮した。得られた残留
物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（酢酸エチル／ヘキサン＝１：１０）によって精
製して、２−ブロモメチル−６−フルオロ−ナフタレン（２．２３ｇ、７４％）を与えた
。
ＣＨ３ＣＮ（３０ｍＬ）中の２−ブロモメチル−６−フルオロ−ナフタレン（１．５ｇ
、５．９ミリモル）の混合物にＫＣＮ（１．１６ｇ、１７．８ミリモル）を添加した。濃
縮する前に反応混合物を還流状態で６時間にわたり加熱した。残留物にジエチルエーテル
（１００ｍＬ）およびＨ２Ｏ溶液（１５ｍＬ）を添加した。有機層を分離し、乾燥させ、
濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（酢酸エチル／ヘキサン
＝１：１０）によって精製して、（６−フルオロナフタレン−２−イル）アセトニトリル
（０．８８ｇ、７０％）を与えた。
一般手順Ｊにより（６−フルオロナフタレン−２−イル）アセトニトリル（１．０ｇ、
５．４８ミリモル）から標記化合物を合成して、中間体ニトリル（０．９８ｇ、７１％）
を生成させ、それを一般手順Ｅに従ってシリカゲルカラムクロマトグラフィ（酢酸エチル
／ヘキサン１：７）によって精製した。
粗生成物をＭｅＯＨ（４ｍＬ）に溶解させ、逆相カラムクロマトグラフィ（ＣＨ３ＣＮ
／Ｈ２Ｏ／０．１％蟻酸＝５％〜１００％）に供して、標記化合物（０．５３ｇ、７５％
）を与えた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３Ｃｌ）δ８．２９（ｍ、１Ｈ）、８．
１８（ｍ、１Ｈ）、７．８３（ｍ、１Ｈ）、７．５０（ｄｄ、Ｊ＝３．６、６．８Ｈｚ、
１Ｈ）、７．４１（ｄｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．０６（ｄｄ、Ｊ＝
８．８、８．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．３７（ｓ、２Ｈ）、２．３４（ｍ、２Ｈ）、１．８９
（ｍ、２Ｈ）、１．５８（ｍ、２Ｈ）、１．４５（ｍ、２Ｈ）、１３Ｃ ＮＭＲ（１００
ＭＨｚ、ＣＤ３Ｃｌ）δ１６８．０８、１５９．８５、１５７．３４、１３２．９６、１
３２．９３、１２８．５８、１２８．５０、１２６．０４、１２５．６９、１２５．６７
、１２５．６３、１２５．４７、１２５．３５、１２５．３２、１２２．４４、１２２．
３７、１０８．６３、１０８．４４、４７．６２、４３．５３、３５．５９、２６．４３
、２２．４７、２２．３１、ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ２５８．１。
（１−（４−フルオロナフタレン−１−イル）シクロヘキシル）メタナミン（４０）
Figure 2013209390
３９の合成のために上述した合成手順（スキーム２５）により４−フルオロ−ナフタレ
ン−１−カルボン酸（２．０ｇ、１０．３ミリモル）から標記化合物を合成した。粗生成
物をＭｅＯＨ（４ｍＬ）に溶解させ、、逆相カラムクロマトグラフィ（ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２
Ｏ／０．１％蟻酸＝５％〜１００％）に供して、４０（０．５１ｇ）を与えた。１Ｈ Ｎ
ＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ８．４８（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．２０
（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６（ｍ、３Ｈ）、７．２１（ｄｄ、Ｊ＝８．４、８
．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．６７（ｓ、２Ｈ）、２．５２（ｍ、２Ｈ）、２．０４（ｍ、２Ｈ
）、１．６８（ｍ、２Ｈ）、１．５０（ｍ、４Ｈ）、１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、Ｃ
Ｄ３ＯＤ）δ１６０．０４、１５７．５４、１３３．０３、１３２．９９、１３１．９１
、１６０．０４、１５７．５４、１３３．０３、１３２．９９、１３１．９１、１６０．
０４、１５７．５４、１３３．０３、１３２．９９、１３１．０１、１２８．７４、１２
８．６４、１２６．６４、１２５．６７、１２５．６５、１２５．５１、１２５．２４、
１２５．２２、１２１．８０、１２１．７３、１０８．３３、１０８．１４、４７．００
、４２．５０、３５．１２、２６．０３、２１．８９、ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ２５８．２
。
１．３．第二アミンおよび第三アミンの合成
以下の表２の化合物を指示された一般手順により指示された第一アミンから合成し、任
意に、対応するＨＣｌ塩形態に変換した。
Figure 2013209390
Figure 2013209390
Figure 2013209390
Figure 2013209390
Figure 2013209390
Figure 2013209390
Figure 2013209390
Figure 2013209390
Figure 2013209390
Figure 2013209390
Figure 2013209390
Figure 2013209390
以下の化合物を一般手順Ｅにより対応する第一アミンから合成した。粗生成物をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィによって精製して、それぞれのモノメチル化生成物およびジ
メチル化生成物を与えた。
１−（１−（２，４−ジクロロフェニル）シクロヘキシル）−Ｎ−メチルメタナミン（６
５）
Figure 2013209390
標記化合物を３８から合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３Ｃｌ）δ７．３
５（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．１９（
ｄｄ、Ｊ＝８．４、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．００（ｓ、２Ｈ）、２．３１（ｓ、３Ｈ）
、２．３１−２．２８（ｍ、２Ｈ）、１．８３（ｍ、２Ｈ）、１．５６（ｍ、２Ｈ）、１
．４８−１．２９（ｍ、４Ｈ）、１３Ｃ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３Ｃｌ）δ１４０
．６１、１３４．３１、１３２．６３、１３２．５３、１３２．０８、１２６．９９、５
８．２４、４４．４０、３７．６８、３４．４４、２６．６７、２２．５８、ＥＳＩ Ｍ
Ｓ ｍ／ｚ２７２．０７。
１−（１−（２，４−ジクロロフェニル）シクロヘキシル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタナミ
ン（６６）
Figure 2013209390
標記化合物を３８から合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３Ｃｌ）δ７．４
２（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２０（
ｄｄ、Ｊ＝８．８、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．０４（ｓ、２Ｈ）、２．４０（ｍ、２Ｈ）
、２．１８（ｓ、６Ｈ）、１．８０（ｍ、２Ｈ）、１．５４（ｍ、２Ｈ）、１．４８−１
．３２（ｍ、４Ｈ）、１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤ３Ｃｌ）δ１３９．８、１３
４．２７、１３３．０３、１３２．９９、１３２．０７、１２７．２９、６５．４０、４
７．２６、４４．１２、３４．３７、２６．３７、２２．３４、ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ２
８６．１。
１−（１−（６−フルオロナフタレン−２−イル）シクロヘキシル）−Ｎ−メチルメタナ
ミン（６７）
Figure 2013209390
標記化合物を３９から合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３Ｃｌ）δ８．５
５（ｍ、１Ｈ）、８．１９（ｍ、１Ｈ）、７．５６−７．４０（ｍ、２Ｈ）、７．３０（
ｍ、１Ｈ）、３．２２（ｓ、２Ｈ）、２．３２（ｍ、１Ｈ）、２．２５（ｓ、３Ｈ）、２
．２６（ｍ、１Ｈ）、１．６２（ｍ、１Ｈ）、１．５４−１．３５（ｍ、５Ｈ）、１３Ｃ
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３Ｃｌ）１６７．０８、１５９．６５、１５６．３４、１
３２．８６、１３２．８３、１２７．５６、１２７．４９、１２６．０６、１２５．９２
、１２５．８５、１２５．８３、１２５．７２、１２５．３２、１２５．２９、１２２．
１１、１２２．０３、１０８．６４、１０８．４５、６０．１７、４４．４２、３７．６
１、３６．７３、３５．９０、２６．８９、２６．８２、２２．６８、２２．７３、ＥＳ
Ｉ ＭＳ ｍ／ｚ２７２．１。
１−（１−（６−フルオロナフタレン−２−イル）シクロヘキシル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル
メタナミン（６８）
Figure 2013209390
標記化合物を３９から合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３Ｃｌ）δ８．４
７（ｍ、１Ｈ）、８．１７（ｍ、１Ｈ）、７．５０−７．４４（ｍ、２Ｈ）、７．０８（
ｄｄ、Ｊ＝１０．０、８．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．９５（ｍ、２Ｈ）、２．３９（ｍ、２Ｈ
）、２．１４（ｍ、２Ｈ）、１．９７（ｓ、６Ｈ）、１．５９（ｍ、２Ｈ）、１．４４（
ｍ、２Ｈ）、１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤ３Ｃｌ）１６７．０７、１５８．９５
、１５８．３１、１３３．８７、１３２．７３、１２７．３２、１２７．２３、１２６．
７４、１２６．７２、１２５．３２、１２５．００、１２４．９９、１２１．９６、１２
１．９０、１０８．６１、１０８．４１、６８．３９、４８．４０、４５．０３、３７．
６１、３６．６２、２６．９１、２２．７４、ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ２８６．３。
１−（１−（４−フルオロナフタレン−１−イル）シクロヘキシル）−Ｎ−メチルメタナ
ミン（６９）
Figure 2013209390
標記化合物を４０から合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ８．５
（ｍ、１Ｈ）、８．１９（ｍ、１Ｈ）、７．５（ｍ、３Ｈ）、７．１０（ｄｄ、Ｊ＝８．
４、９．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．２２（ｓ、２Ｈ）、２．３１（ｍ、２Ｈ）、２．２５（ｓ
、３Ｈ）、２．０４（ｍ、２Ｈ）、１．６１（ｍ、２Ｈ）、１．４４（ｍ、４Ｈ）、１３
Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ１５９．２６、１５６．７８、１３６．５９
、１３３．３２、１３３．２９、１５９．２６、１５６．７８、１３６．５９、１３３．
３２、１３３．２９、１２７．５６、１２７．４８、１２５．８５、１２５．８５、１２
５．３１、１２５．２９、１２２．１１、１２２．０３、１０８．６４、１０８．４６、
６０．１３、４４．４１、３７．５９、３６．７２、２９．９４、２６．８９、２６．８
２、２２．７２、ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ２７２．２。
１−（１−（４−フルオロナフタレン−１−イル）シクロヘキシル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル
メタナミン（７０）
Figure 2013209390
標記化合物を４０から合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ８．４
４（ｍ、１Ｈ）、８．１８（ｍ、１Ｈ）、７．５０（ｍ、３Ｈ）、７．０９（ｄｄ、Ｊ＝
８．８、８．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．９５（ｓ、２Ｈ）、２．３８（ｍ、２Ｈ）、２．２０
（ｍ、２Ｈ）、１．９６（ｓ、６Ｈ）、１．６０（ｍ、４Ｈ）、１．４４（ｍ、２Ｈ）、
１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）、δ１５９．０６、１５６．５７、１３３
．５３、１２７．２２、１２６．７６、１２６．７３、１２５．３２、１２５．００、１
２４．９９、１２１．９６、１２１．８９、１０８．００、１０８．４３、６８．４０、
４８．４２、４５．０３、３６．６３、２９．９４、２６．９２、２２．７４、ＥＳＩ
ＭＳ ｍ／ｚ２８６．２。
１−（１−（３，４−ジクロロフェニル）シクロヘクス−３−エニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルメタナミン（７２）
標記化合物を以下のスキーム２６により合成した。
スキーム２６
Figure 2013209390
（ａ）１−（３，４−ジシクロフェニル）−４−オキソシクロヘキサンカルボニトリル
から一般手順Ｑ、ＵおよびＥ１により第一アミン７１を合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００
ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．４５（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３９（ｓ、１Ｈ）
、７．１７（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．７５（ｍ、１Ｈ）、５．６４（ｍ、１Ｈ
）、３．１６（ｄ、Ｊ＝１２．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．０３（ｄ、Ｊ＝１２．８Ｈｚ、１Ｈ
）、２．５（ｄ、Ｊ＝１６．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．２３（ｄ、Ｊ＝１６．８Ｈｚ、１Ｈ）
、２．０６（ｍ、１Ｈ）、１．９５（ｍ、１Ｈ）、１．８４（ｍ、１Ｈ）、１．７４（ｍ
、１Ｈ）、１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１４０．５５、１３３．３３
、１３１．９６、１３１．３３、１２９．３０、１２７．５３、１２６．５９、１２３．
４４、５０．２５、３９．３５、３２．２４、３０．５８、２２．０３、ＥＳＩ ＭＳ
ｍ／ｚ２５６．１。
標記化合物を一般手順Ｄにより７１から合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ
Ｃｌ３）δ８．３５（ｂｒｏａｄ、１Ｈ）、７．４１（ｓ、１Ｈ）、７．４０（ｄ、Ｊ＝
８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２０（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．７５（ｍ、１Ｈ）、
５．６２（ｍ、１Ｈ）、３．０２（ｓ、２Ｈ）、２．６４（ｄ、Ｊ＝１５．６Ｈｚ、１Ｈ
）、２．４５（ｄ、Ｊ＝１８．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．３６（ｓ、６Ｈ）、１．９８（ｍ、
１Ｈ）、１．８８（ｍ、２Ｈ）、１．５８（ｍ、１Ｈ）、１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ
、ＣＤＣｌ３）δ１４４．１６、１３８．６６、１３２．９９、１３１．１４、１３０．
７０、１２９．０４、１２７．３６、１２６．５３、１２４．１３、６９．２７、４７．
５４、４６．４５、４０．３８、３３．０４、３２．９３、２１．９９、ＥＳＩ ＭＳ
ｍ／ｚ２８４．０。
Ｎ−（（１−（３，４−ジクロロフェニル）シクロヘキシル）メチル）−Ｎ−エチルエタ
ナミン（塩酸塩）（７３）
Figure 2013209390
（ａ）１−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジエチルシクロヘキサン−カルボキ
サミドの合成
一般手順Ｇを用いて１−（３，４−ジクロロフェニル）−シクロヘキサンカルボン酸（
２３２ｍｇ、０．８５ミリモル）およびジエチルアミンからアミドを合成し、白色固体と
して収率１３％で分離した。ＨＰＬＣＲｔ＝１２．０分、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、
ＣＤＣｌ３）７．３８−７．２６（ｍ、２Ｈ）、７．０８（ｄｄ、Ｊ＝２．２、８．４Ｈ
ｚ、１Ｈ）、３．２９（ｂｓ、２Ｈ）、２．８４（ｂｓ、２Ｈ）、２．２６（ｄ、Ｊ＝１
２．１Ｈｚ、２Ｈ）、１．７３−１．５４（ｍ、７Ｈ）、１．２９−１．２４（ｍ、２Ｈ
）、１．０８（ｂｓ、３Ｈ）、０．８２（ｂｓ、３Ｈ）、１３Ｃ ＮＭＲ（１００ｍＨｚ
、ＣＤＣｌ３）１７２．９、１４７．２、１３３．０、１３０．８、１３０．４、１２７
．５、１２５．２、５１．２、４２．０、４０．９、３７．３、２６．０、２３．７、１
３．４、１２．４、ＧＣ−ＭＳ（ＳＣＯＵＴ）１３．２分、Ｍ＋３２７。
（ｂ）Ｎ−（（１−（３，４−ジクロロフェニル）シクロヘキシル）メチル）−Ｎ−エチ
ルエタナミン（塩酸塩）の合成
一般手順Ｅを用いて１−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジエチルシクロヘキ
サンカルボキサミド（１９ｍｇ、０．０５８ミリモル）から標記化合物を合成し、その後
、ＨＣｌ塩を形成した。粗ＨＣｌ塩をＥｔＯＡｃ（１．５ｍＬ）から再結晶化させて、く
すんだ白色固体として純粋な［１−（３，４−ジクロロ−フェニル）シクロヘキシルメチ
ル］−ジエチルアミン塩酸塩を与えた。ＨＰＬＣＲｔ＝９．０７分、１Ｈ ＮＭＲ（Ｍｅ
ＯＨ−ｄ４）７．６５（ｄ、Ｊ＝２．２０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５５（ｄ、Ｊ＝８．５５Ｈ
ｚ、１Ｈ）、７．４３（ｄｄ、Ｊ＝２．２、８．５５Ｈｚ、１Ｈ）、３．２４（ｓ、２Ｈ
）、２．９０−２．８３（ｍ、４Ｈ）、２．３０−２．２５（ｍ、２Ｈ）、１．６８−１
．５３（ｍ、５Ｈ）、１．３５−１．２４（ｍ、３Ｈ）、１．１０（ａｔ、６Ｈ）、ＬＣ
ＭＳ１０．８分、（Ｍ＋１）＋３１４（１１．０分）。
１−（１−（３，４−ジクロロフェニル）シクロヘキシル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタナミ
ン（塩酸塩）（７４）
Figure 2013209390
（ａ）１−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロヘキサン−カルボキ
サミドの合成
一般手順Ｇを用いて１−（３，４−ジクロロフェニル）−シクロヘキサンカルボン酸（
１８２ｍｇ、０．６７ミリモル）およびジメチルアミンからアミドを合成し、白色固体と
して収率３６％で分離した。ＨＰＬＣＲｔ＝１１．２７分、１Ｈ ＮＭＲ（４００ｍＨｚ
、ＣＤＣｌ３）７．３６−７．３４（ｍ、２Ｈ）、７．０６（ｄｄ、Ｊ＝２．２、８．４
Ｈｚ、１Ｈ）、２．７１（ｂｓ、６Ｈ）、２．２９（ｄ、Ｊ＝１２．１Ｈｚ、２Ｈ）、１
．６８−１．５３（ｍ、７Ｈ）、１．２５−１．２１（ｍ、２Ｈ）、１３Ｃ ＮＭＲ（１
００ｍＨｚ、ＣＤＣｌ３）１７３．９、１４６．９、１３３．０、１３０．９、１３０．
４、１２７．４、１２５．２、５１．０、３８．１、３６．７、２５．９、２３．６、Ｇ
Ｃ−ＭＳ（ＳＣＯＵＴ）１２．８分、Ｍ＋２９９。
（ｂ）１−（１−（３，４−ジクロロフェニル）シクロヘキシル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルメ
タナミン（塩酸塩）の合成
一般手順Ｅを用いて１−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジエチルシクロヘキ
サンカルボキサミド（７１ｍｇ、０．２４ミリモル）から標記化合物を合成し、その後、
ＨＣｌ塩を形成した。粗ＨＣｌ塩をＣＨ３ＣＮ（３ｍＬ）から再結晶化させて、くすんだ
白色固体として生成物を与えた。ＨＰＬＣＲｔ＝８．７０分、１Ｈ ＮＭＲ（４００ｍＨ
ｚ、ＭｅＯＨ−ｄ４）７．７２（ｄ、Ｊ＝２．４４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６３（ｄ、Ｊ＝８
．５５Ｈｚ、１Ｈ）、７．４９（ｄｄ、Ｊ＝２．４４、８．５５Ｈｚ、１Ｈ）、３．４７
（ｂｓ、２Ｈ）、３．３２（ｓ、６Ｈ）、２．２８−２．２４（ｂｓ、２Ｈ）、１．８１
−１．３９（ｍ、８Ｈ）、ＬＣＭＳ９．７９分、（Ｍ＋１）＋２８６（１０．０分）。
１−（１−（３，４−ジクロロフェニル）シクロヘキシル）−Ｎ−メチルメタナミン（塩
酸塩）（７５）の合成
Figure 2013209390
（ａ）１−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−メチルシクロヘキサン−カルボキサミド
の合成
一般手順Ｇを用いて１−（３，４−ジクロロフェニル）−シクロヘキサンカルボン酸（
２１８ｍｇ、０．８０ミリモル）およびメチルアミンからアミドを合成し、白色固体とし
て収率３５％で分離した。ＨＰＬＣＲｔ＝１０．３分、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｃ
ＤＣｌ３）、７．４７（ｄ、Ｊ＝２．２０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４１（ｄ、Ｊ＝８．５５Ｈ
ｚ、１Ｈ）、７．２４（ｄｄ、Ｊ＝２．４４、８．５５Ｈｚ、１Ｈ）、２．７１（ｄ、Ｊ
＝４．８８Ｈｚ、３Ｈ）、２．２９−２．２１（ｍ、２Ｈ）、１．９３−１．８５（ｍ、
２Ｈ）、１．６１−１．３８（ｍ、６Ｈ）、ＧＣ−ＭＳ（ＳＣＯＵＴ）１２．８７分、Ｍ
＋２８５。
（ｂ）１−（１−（３，４−ジクロロフェニル）シクロヘキシル）−Ｎ−メチルメタナミ
ン（塩酸塩）の合成
一般手順Ｅを用いて１−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−メチルシクロヘキサンカ
ルボキサミド（８０ｍｇ、０．２８ミリモル）から標記化合物を合成し、その後、ＨＣｌ
塩を形成した。粗ＨＣｌ塩をＣＨ３ＣＮ（３ｍＬ）から再結晶化させて、くすんだ白色固
体として純粋の１−（１−（３，４−ジクロロフェニル）シクロヘキシル）−Ｎ−メチル
メタナミン塩酸塩を与えた。ＨＰＬＣＲｔ＝８．６７分、１Ｈ ＮＭＲ（４００ｍＨｚ、
ＣＤＣｌ３）７．５７−７．５４（ｍ、２Ｈ）、７．３４（ｄｄ、Ｊ＝２．２、８．４３
Ｈｚ、１Ｈ）、３．１２（ｓ、２Ｈ）、２．５４（ｓ、３Ｈ）、２．１６−２．１３（ｍ
、２Ｈ）、１．６８−１．５０（ｍ、５Ｈ）、１．４１−１．３０（ｍ、３Ｈ）、ＬＣＭ
Ｓ８．２６分、（Ｍ＋１）＋２７２（８．５０分）。
Ｎ−（（１−（３，４−ジクロロフェニル）シクロヘキシル）メチル）−Ｎ−メチルエタ
ナミン（塩酸塩）（７６）
Figure 2013209390
（ａ）１−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−エチル−Ｎ−メチル−シクロヘキサン−
カルボキサミド
一般手順Ｇを用いて１−（３，４−ジクロロフェニル）−シクロヘキサンカルボン酸（
３９０ｍｇ、１．４３ミリモル）およびエチルメチルアミンからアミドを合成し、白色固
体として収率３０％で分離した。ＨＰＬＣＲｔ＝１１．６６分、１Ｈ ＮＭＲ（４００ｍ
Ｈｚ、ＣＤＣｌ３）７．４０−７．３０（ｍ、２Ｈ）、７．１０（ｄｄ、Ｊ＝２．２、８
．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．３１（ｂｓ、２Ｈ）、２．５９（ｂｓ、３Ｈ）、２．３０（ｄ、
Ｊ＝１２．５Ｈｚ、２Ｈ）、１．７６−１．５５（ｍ、７Ｈ）、１．３２−１．２５（ｍ
、２Ｈ）、１．００（ｂｓ、３Ｈ）、１３Ｃ ＮＭＲ（１００ｍＨｚ、ＣＤＣｌ３）１４
７．０、１３２．９、１３０．８、１３０．３、１２７．５、１２５．２、５１．０、４
４．５、３６．８、２５．９、２３．５、ＧＣ−ＭＳ（ＳＣＯＵＴ）１３．０１分、Ｍ＋
３１３。
（ｂ）Ｎ−（（１−（３，４−ジクロロフェニル）シクロヘキシル）メチル）−Ｎ−メチ
ルエタナミン
一般手順Ｅを用いて１−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−エチル−Ｎ−メチルシク
ロヘキサンカルボキサミド（１３０ｍｇ、０．４１４ミリモル）から標記化合物を合成し
、その後、ＨＣｌ塩を形成した。粗ＨＣｌ塩をＣＨ３ＣＮ（３ｍＬ）から再結晶化させて
、白色結晶として純粋のＮ−（（１−（３，４−ジクロロフェニル）シクロヘキシル）メ
チル）−Ｎ−メチルエタナミンを与えた。ＨＰＬＣＲｔ＝９．００分、１Ｈ ＮＭＲ（４
００ｍＨｚ、ＭｅＯＨ−ｄ４）７．６５（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．５６（ｄ、
Ｊ＝８．４３Ｈｚ、１Ｈ）、７．４２（ｄｄ、Ｊ＝２．２、８．４３Ｈｚ、１Ｈ）、３．
４３−３．４０（ｍ、１Ｈ）、２．９６−２．９４（ｍ、２Ｈ）、２．４８（ｓ、３Ｈ）
、２．２４（ｍ、２Ｈ）、１．６６−１．５３（ｍ、５Ｈ）、１．４１−１．３１（ｍ，
３Ｈ）、１．１４（ｔ，３Ｈ）、ＬＣＭＳ１０．０７分、（Ｍ＋１）＋３００＠１０．３
分。
Ｎ−（（１−（３，４−ジクロロフェニル）シクロヘキシル）−メチル）エタナミン塩酸
塩（７７）
Figure 2013209390
（ａ）１−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−エチルシクロヘキサン−カルボキサミド
一般手順Ｇを用いて１−（３，４−ジクロロフェニル）−シクロヘキサンカルボン酸（
２８０ｍｇ、１．０３ミリモル）およびエチルアミンからアミドを合成し、白色固体とし
て収率２８％で分離した。ＨＰＬＣＲｔ＝１０．６１分、１Ｈ ＮＭＲ（４００ｍＨｚ、
ＣＤＣｌ３）７．４４（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３７（ｄ、Ｊ＝８．４３Ｈｚ
、１Ｈ）、７．２１（ｄｄ、Ｊ＝２．２、８．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．４（ｂｓ、１Ｈ）、
３．２１−３．１４（ｍ、２Ｈ）、２．２５−２．２０（ｍ、２Ｈ）、１．８６−１．７
９（ｍ、２Ｈ）、１．５８−１．５２（ｍ、５Ｈ）、１．３５−１．３２（ｍ、１Ｈ）、
１．００（ａｔ、３Ｈ）、１３Ｃ ＮＭＲ（１００ｍＨｚ、ＣＤＣｌ３）１７４．３、１
４４．８、１３２．８、１３０．９、１３０．７、１２８．７、１２６．２、５０．５、
３４．８、３４．７、２５．７、２３．０、１４．８、ＧＣ−ＭＳ（ＳＣＯＵＴ）１２．
９分、Ｍ＋２９９。
（ｂ）Ｎ−（（１−（３，４−ジクロロフェニル）シクロヘキシル）メチル）エタナミン
（塩酸塩）
一般手順Ｅを用いて１−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−エチルシクロヘキサンカ
ルボキサミド（８６ｍｇ、０．２８６ミリモル）から標記化合物を合成し、その後、ＨＣ
ｌ塩を形成した。粗ＨＣｌ塩をＣＨ３ＣＮ（４．５ｍＬ）から再結晶化させて、無色結晶
として純粋の（±）Ｎ−（（１−（３，４−ジクロロフェニル）シクロヘキシル）メチル
）エタナミン塩酸塩を与えた。ＨＰＬＣＲｔ＝８．９０分、１Ｈ ＮＭＲ（４００ｍＨｚ
、ＭｅＯＨ−ｄ４）７．５７（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．５４（ｄ、Ｊ＝８．４
３Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４（ｄｄ、Ｊ＝２．２、８．４３Ｈｚ、１Ｈ）、３．１１（ｓ、
３Ｈ）、２．９４−２．８８（ｑ、２Ｈ）、２．１８−２．１５（ｍ、２Ｈ）、１．６８
−１．５８（ｍ、５Ｈ）、１．５１−１．３０（ｍ、３Ｈ）、１．１７（ｔ，３Ｈ）、Ｌ
Ｃ−ＭＳ８．４５分、（Ｍ＋１）＋２８６（８．７分）。
Ｎ−（（１−（３，４−ジクロロフェニル）シクロヘキシル）メチル）シクロプロパナミ
ン塩酸塩（７８）
Figure 2013209390
（ａ）１−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−シクロプロピルシクロ−ヘキサンカルボ
キサミドの合成
一般手順Ｇを用いて１−（３，４−ジクロロフェニル）−シクロヘキサンカルボン酸（
３７２ｍｇ、１．３７ミリモル）およびシクロプロピルアミンから標記化合物を合成し、
白色固体として収率２５％で分離した。ＨＰＬＣＲｔ＝１０．６分、１Ｈ ＮＭＲ（４０
０ｍＨｚ、ＣＤＣｌ３）７．４５（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３９（ｄ、Ｊ＝８
．４３Ｈｚ、１Ｈ）、７．２３−７．２１（ｍ、１Ｈ）、５．４９（ｂｓ、１Ｈ）、２．
６２−２．５９（ｍ、１Ｈ）、２．２５−２．２０（ｍ、２Ｈ）、１．８４−１．７８（
ｍ、２Ｈ）、１．５９−１．５５（ｍ、５Ｈ）、１．３８−１．３３（ｍ，１Ｈ）、０．
７３−０．６８（ｍ、２Ｈ）、０．３７−０．３３（ｍ、２Ｈ）、１３Ｃ ＮＭＲ（１０
０ｍＨｚ、ＣＤＣｌ３）１７６．０、１４４．８、１３３．０、１３１．０、１３０．８
、１２８．６、１２６．２、５０．４、３４．９、２５．７、２３．１、６．９１、ＧＣ
−ＭＳ（ＳＣＯＵＴ）１３．５分、Ｍ＋３１１。
（ｂ）Ｎ−（（１−（３，４−ジクロロフェニル）シクロヘキシル）メチル）シクロプロ
パナミン塩酸塩の合成
一般手順Ｅを用いて１−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−シクロプロピルシクロヘ
キサンカルボキサミド（１０８ｍｇ、０．３５ミリモル）から標記化合物を合成し、その
後、ＨＣｌ塩を形成した。粗ＨＣｌ塩を３：１ＥｔＯＡｃ：ＣＨ３ＣＮ（４ｍＬ）および
１：１ＥｔＯＡｃ：ＣＨ３ＣＮ（３ｍＬ）から再結晶化させて、白色結晶として純粋のＮ
−（（１−（３，４−ジクロロフェニル）シクロヘキシル）メチル）シクロプロパナミン
塩酸塩を与えた。ＨＰＬＣＲｔ＝９．０２分、１Ｈ ＮＭＲ（４００ｍＨｚ、ＭｅＯＨ−
ｄ４）７．５７−７．５２（ｍ、２Ｈ）、７．３５（ｄｄ、Ｊ＝１．８３、８．４３Ｈｚ
、１Ｈ）、３．２９（ｓ、２Ｈ）、２．５６−２．５４（ｍ、１Ｈ）、２．１６−２．１
３（ｍ、２Ｈ）、１．６７−１．３０（ｍ、８Ｈ）、０．７８−０．７４（ｍ、４Ｈ）、
ＬＣＭＳ１０．６分、（Ｍ＋１）＋２９８（１０．８分）。
（１−（３−クロロフェニル）シクロヘキシル）−Ｎ−メチルメタナミン塩酸塩（７９）
の合成
Figure 2013209390
一般手順Ｈ：１：１ＭｅＯＨ：トリエチルオルトホルメート（４ｍＬ）中の１−（３−
クロロフェニル）シクロヘキサンカルバルデヒド（１１９ｍｇ、０．５３ミリモル）、メ
チルアミン（２９１μＬ、０．５８ミリモル、ＴＨＦ中の２．０Ｍ）およびシアノ水素化
ホウ素ナトリウム（１００ｍｇ、１．５９ミリモル）の溶液を室温で一晩振とうした。溶
液を飽和水性Ｋ２ＣＯ３に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機
洗浄液を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。粗材料をＥｔ２Ｏに溶解させ、
ＨＣｌ（１．５ｍＬ、Ｅｔ２Ｏ中で２．０Ｍ）を添加した。反応を濃縮し、ＨＣｌ塩をＣ
Ｈ３ＣＮ（４．５ｍＬ）から再結晶化させて、無色結晶として純粋の（１−（３−クロロ
フェニル）シクロヘキシル）−Ｎ−メチルメタナミン塩酸塩を与えた。ＨＰＬＣＲｔ＝８
．２５分、１Ｈ ＮＭＲ（４００ｍＨｚ、ＭｅＯＨ−ｄ４）７．４３−７．２８（ｍ、４
Ｈ）、３．１２（ｓ、２Ｈ）、２．５４（ｓ、３Ｈ）、２．１９−２．１６（ｍ、２Ｈ）
、１．６７−１．３０（ｍ、８Ｈ）、ＬＣＭＳ７．２９分、（Ｍ＋１）＋２３８（７．５
０分）。
Ｎ−メチル（１−フェニルシクロヘキシル）メタナミン（塩酸塩）（８０）
Figure 2013209390
一般手順Ｈにより１−フェニルシクロヘキサン−カルバルデヒド（１２６ｍｇ、０．６
７ミリモル）およびメチルアミン（３７０μＬ、０．７３ミリモル、ＴＨＦ中で２．０Ｍ
）から標記化合物を合成し、その後、ＨＣｌ塩を形成した。粗ＨＣｌ塩をＣＨ３ＣＮから
再結晶化させて、無色結晶として純粋のＮ−メチル（１−フェニルシクロヘキシル）メタ
ナミン塩酸塩（８ｍｇ、６％）を与えた。ＨＰＬＣＲｔ＝７．７６分、１Ｈ ＮＭＲ（４
００ｍＨｚ、ＭｅＯＨ−ｄ４）７．４３−７．３８（ｍ、４Ｈ）、７．２８−７．２６（
ｍ、１Ｈ）、３．１１（ｓ、２Ｈ）、２．５０（ｓ、３Ｈ）、２．２５−２．２２（ｍ、
２Ｈ）、１．６７−１．２３（ｍ、８Ｈ）、ＬＣ−ＭＳ６．３７分、（Ｍ＋１）＋２０４
（６．６２分）。
（１−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロヘキシル）−Ｎ−メチルメタナミン塩酸塩
（８１）
Figure 2013209390
一般手順Ｈにより１−（３，４−ジフルオロフェニル）−シクロヘキサンカルバルデヒ
ド（１３１ｍｇ、０．５８ミリモル）およびメチルアミン（３２０μＬ、０．６４ミリモ
ル、ＴＨＦ中で２．０Ｍ）から標記化合物を合成し、その後、ＨＣｌ塩を形成した。粗Ｈ
Ｃｌ塩をＣＨ３ＣＮから再結晶化させて、無色結晶として純粋の（１−（３、４−ジフル
オロフェニル）シクロヘキシル）−Ｎ−メチルメタナミン塩酸塩を与えた。ＨＰＬＣＲｔ
＝８．１５分、１Ｈ ＮＭＲ（４００ｍＨｚ、ＭｅＯＨ−ｄ４）７．３６−７．２１（ｍ
、３Ｈ）、３．１１（ｓ、２Ｈ）、２．５５（ｄ、Ｊ＝３．６７Ｈｚ、３Ｈ）、２．１５
−２．１２（ｍ、２Ｈ）、１．６７−１．３１（ｍ、８Ｈ）、ＬＣＭＳ７．０４分、（Ｍ
＋１）＋２４０（７．１９分）。
（１−（３−クロロフェニル）シクロヘキシル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタナミン塩酸塩（
８２）
Figure 2013209390
一般手順Ｅを用いて１−（３−クロロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロヘキサンカ
ルボキサミド（１９１ｍｇ、０．７２ミリモル）から標記化合物を合成し、その後、ＨＣ
ｌ塩を形成した。粗ＨＣｌ塩を２：１ＣＨ３ＣＮ：ＥｔＯＡｃ（４．５ｍＬ）から再結晶
化させて、くすんだ白色固体（２１ｍｇ、１２％）として純粋の（１−（３−クロロフェ
ニル）シクロヘキシル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタナミン塩酸塩を与えた。ＨＰＬＣＲｔ＝
８．４１分、１Ｈ ＮＭＲ（４００ｍＨｚ、ＭｅＯＨ−ｄ４）７．５１−７．３０（ｍ、
４Ｈ）、３．２６−３．２４（ｍ、２Ｈ）、２．５４（ｓ、６Ｈ）、２．２４−２．２０
（ｍ、２Ｈ）、１．７２−１．３３（ｍ、８Ｈ）、ＬＣ−ＭＳ８．１６分、（Ｍ＋１）＋
２５２（８．２７分）。
（１−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロヘキシル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタナミン
塩酸塩（８３）
Figure 2013209390
一般手順Ｅを用いて１−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロヘ
キサンカルボキサミド（１９５ｍｇ、０．７３ミリモル）（アミドは、一般手順Ｇにより
対応するカルボン酸から調製した）から標記化合物を合成し、その後、ＨＣｌ塩を形成し
た。粗ＨＣｌ塩を１：１ＣＨ３ＣＮ：ＥｔＯＡｃ（３．０ｍＬ）から再結晶化させて、く
すんだ白色固体（１６ｍｇ、８％）として純粋の（１−（３，４−ジフルオロフェニル）
シクロヘキシル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタナミン塩酸塩を与えた。ＨＰＬＣＲｔ＝８．２
４分、１Ｈ ＮＭＲ（４００ｍＨｚ、ＭｅＯＨ−ｄ４）７．５１−７．４６（ｍ、１Ｈ）
、７．３７−７．３４（ｍ、２Ｈ）、３．３１−３．３０（ｍ、２Ｈ）、２．６２（ｓ、
６Ｈ）、２．２６−２．２３（ｍ、２Ｈ）、１．７８−１．３８（ｍ、８Ｈ）、ＬＣ−Ｍ
Ｓ７．６９分、（Ｍ＋１）＋２５４（７．９１分）。
（１−（４−クロロフェニル）シクロヘキシル）−Ｎ−メチルメタナミン塩酸塩（８４）
Figure 2013209390
一般手順Ｅを用いて１−（４−クロロフェニル）−Ｎ−メチルシクロヘキサンカルボキ
サミド（２７８ｍｇ、１．１１ミリモル）から標記化合物を合成し、その後、ＨＣｌ塩を
形成して、くすんだ白色固体（１８５ｍｇ、７０％）として純粋の（１−（４−クロロフ
ェニル）シクロヘキシル）−Ｎ−メチルメタナミン塩酸塩を与えた。ＨＰＬＣＲｔ＝８．
３８分、１Ｈ ＮＭＲ（４００ｍＨｚ、ＭｅＯＨ−ｄ４）７．３９（ｓ、４Ｈ）、３．１
０（ｓ、２Ｈ）、２．５２（ｓ、３Ｈ）、２．１９−２．１６（ｍ、２Ｈ）、１．６５−
１．４９（ｍ、６Ｈ）、１．３７−１．３０（ｍ、４Ｈ）、ＬＣ−ＭＳ７．４９分、（Ｍ
＋１）＋２３８（７．６３分）。
（１−（４−クロロフェニル）シクロヘキシル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタナミン（８５）
Figure 2013209390
一般手順Ｅにより１−（４−クロロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロヘキサンカル
ボキサミド（２４１ｍｇ、０．９１ミリモル）から標記化合物を合成した。粗生成物を１
０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（Ｒｆ＝０．７４）により分取ＴＬＣによって精製して、透
明油として（１−（４−クロロフェニル）シクロヘキシル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタナミ
ン遊離塩基（１１ｍｇ、５％）を与えた。ＨＰＬＣＲｔ＝８．５５分、１Ｈ ＮＭＲ（４
００ｍＨｚ、ＭｅＯＨ−ｄ４）７．３０（ｑ、４Ｈ）、２．３０（ｓ、２Ｈ）、２．０９
−２．０６（ｍ、２Ｈ）、１．９７（ｓ、６Ｈ）、１．６０−１．２５（ｍ、１０Ｈ）、
ＬＣ−ＭＳ８．０９分、（Ｍ＋１）＋２５２（８．１５分）。
Ｎ，Ｎ−ジメチル（１−フェニルシクロヘキシル）メタナミン塩酸塩（８６）
Figure 2013209390
一般手順Ｅを用いてＮ，Ｎ−ジメチル−１−フェニルシクロヘキサンカルボキサミド（
２００ｍｇ、０．８７ミリモル）から標記化合物を合成し、その後、ＨＣｌ塩を形成した
。粗ＨＣｌ塩を２：１ＥｔＯＡｃ：ＣＨ３ＣＮから再結晶させて、分析的に純粋なくすん
だ白色固体（８ｍｇ、４％）としてＮ，Ｎ−ジメチル（１−フェニルシクロヘキシル）メ
タナミン塩酸塩を与えた。ＨＰＬＣＲｔ＝８．５５分、１Ｈ ＮＭＲ（４００ｍＨｚ、Ｍ
ｅＯＨ−ｄ４）７．３０（ｑ、４Ｈ）、２．３０（ｓ、２Ｈ）、２．０９−２．０６（ｍ
、２Ｈ）、１．９７（ｓ、６Ｈ）、１．６０−１．２５（ｍ、１０Ｈ）、ＬＣ−ＭＳ８．
０９分、（Ｍ＋１）＋２５２（８．１５分）。ＨＰＬＣＲｔ＝８．０３分、１Ｈ ＮＭＲ
（４００ｍＨｚ、ＭｅＯＨ−ｄ４）７．４８−７．３９（ｍ、４Ｈ）、７．２９−７．２
８（ｍ、１Ｈ）、３．３４（ｄ、Ｊ＝２．５７Ｈｚ、２Ｈ）、２．４６（ｄ、Ｊ＝３．３
０Ｈｚ、６Ｈ）、２．２９−２．２６（ｍ、２Ｈ）、１．６７−１．３９（ｍ、８Ｈ）、
ＬＣ−ＭＳ６．６２分、（Ｍ＋１）＋２１８（６．８０分）。
（１−（３，４−ジクロロフェニル）シクロペンチル）メタナミン（８７）
Figure 2013209390
一般手順Ｇ１−塩化オキサリルによるアミド化：ＤＣＭ（１ｍＬ）およびＤＭＦ（１ｍ
Ｌ）中の１−（３，４−ジクロロフェニル）シクロペンタンカルボン酸（２００ｍｇ、０
．７７１８ミリモル）の溶液に塩化オキサリル（１．５４ｍＬ、ＤＣＭ中で１Ｍ）を滴下
した。５分後、揮発分を真空で除去し、残留油を２Ｍアンモニア（エタノール中）に溶解
させた。５分後、溶媒を再び除去し、残留油をＭＴＢＥと水性炭酸水素カリウムとの間で
分配した。乾燥（硫酸ナトリウム）後、溶媒を除去して粗アミドを与えた。
一般手順Ｅを用いて標記化合物を上のアミドから合成した。粗生成物を逆相分取ＨＰＬ
Ｃによって精製して、淡黄色油として第一アミン（２０ｍｇ、収率１１％）を与えた。Ｌ
ＣＭＳＲｔ＝７．９２分、ｍ／ｚ＝２４４（Ｍ＋１）、１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、δ）
７．３５（ｍ、２Ｈ）、７．１１（ｄｄ、Ｊ＝２．２、８．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．７２（
ｓ、２Ｈ）、２．０−１．６（ｍ、８Ｈ）、１．１（ｓ、２Ｈ）、１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤ
Ｃｌ３、δ、ｍｕｌｔ）：１４７．９（０）、１３２．１（０）、１２９．９（０）、１
２９．７（１）、１２９．３（１）、１２６．７（１）、５１．７（２）、３５．２（２
）、２３．４（２）。
（１−（３，４−ジクロロフェニル）シクロペンチル）−Ｎ−メチルメタナミン（８８）
Figure 2013209390
手順Ｇ１に引き続いて手順Ｅを用いて標記化合物を１−（３，４−ジクロロフェニル）
−シクロペンタンカルボン酸およびメチルアミンから収率４９％で合成した。ＬＣＭＳＲ
ｔ＝１１．１６分、ｍ／ｚ＝２５８（Ｍ＋１）、１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、δ）７．４
（ｍ、２Ｈ）、７．１７（ｄｄ、Ｊ＝２．２、８．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．６５（ｓ、２Ｈ
）、２．３４（ｓ、３Ｈ）、２．１−１．６（ｍ、８Ｈ）、１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３
、δ、ｍｕｌｔ）：１４８．３（０）、１３２．１（０）、１２９．９（１）、１２９．
７（０）、１２９．１（１）、１２６．５（１）、６２．１（２）、５１．６（０）、３
７．３（３）、３６．２（２）、２３．５（２）。
（１−（３，４−ジクロロフェニル）シクロペンチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタナミン（
８９）
Figure 2013209390
手順Ｇ１に引き続いて手順Ｅを用いて標記化合物を（１−（３，４−ジクロロフェニル
）−シクロペンタンカルボン酸およびジメチルアミンから収率８７％で合成した。ＬＣＭ
ＳＲｔ＝８．６９分、ｍ／ｚ＝２７２（Ｍ＋１）、１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、δ）：７
．４０（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．１
０（ｄｄ、Ｊ＝２．１、８．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．４３（ｓ、２Ｈ）、２０．１（ｓ、６
Ｈ）、２．０−１．６（ｍ、８Ｈ）、１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、δ、ｍｕｌｔ）：１
４９．２（０）、１２９．５（０）、１２９．２（１）、１２６．７（１）、１３１．６
（１）、６９．３（２）、５２．１（０）、４８．０（３）、３６．０（２）、２３．２
（２）。
１−（１−（４−フルオロフェニル）シクロヘキシル）−Ｎ−メチルメタナミン（９０）
Figure 2013209390
（ａ）１−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチルシクロヘキサンカルボキサミドの合成
一般手順Ｇにより１−（４−フルオロフェニル）シクロヘキサンカルボン酸（２２２ｍ
ｇ、１ミリモル）およびメチルアミン（１ｍＬ、ＴＨＦ中で１Ｍ、１当量）から標記化合
物を合成した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製して、白色固
体としてアミド（２０２．６ｍｇ、８６％）を与えた。
（ｂ）１−（１−（４−フルオロフェニル）シクロヘキシル）−Ｎ−メチルメタナミンの
合成
一般手順Ｅにより上のアミド（１００ｍｇ、０．４３ミリモル）から標記化合物を合成
して、透明油として１−（１−（４−フルオロフェニル）シクロヘキシル）−Ｎ−メチル
メタナミン（６１．６ｍｇ、６６％）を与えた。ＬＣＭＳＲｔ＝６．６２分、ｍ／ｚ＝２
２２（Ｍ＋１）、１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、δ）：７．３０（ｄｄ、Ｊ＝５．４、８．
９Ｈｚ、２Ｈ）、６．９７（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．５８（ｓ、２Ｈ）、２．
５７（ｓ、３Ｈ）、２．１（ｍ、２Ｈ）、１．７−１．３（ｍ、８Ｈ）、１３Ｃ ＮＭＲ
（ＣＤＣｌ３、δ、ｍｕｌｔ）：１６２．１（０）、１５９．７（０）、１４１．０（０
）、１２８．５（１）、１２８．４（１）、１１５．１（１）、１１４．９（１）、６４
．６（２）、４１．８（０）、３７．３（３）、３４．７（２）、２６．６（２）、２２
．１（２）。
（１−（４−フルオロフェニル）シクロヘキシル）メタナミン（９１）
Figure 2013209390
一般手順Ｇに引き続き一般手順Ｅを用いて標記化合物を１−（４−フルオロフェニル）
−シクロヘキサン−カルボン酸およびアンモニアから透明油として収率９９％で合成した
。ＬＣＭＳＲｔ＝６．７６分、ｍ／ｚ＝２０８（Ｍ＋１）、１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、
δ）：７．２４（ｄｄｄ、Ｊ＝３．２、５．４、１２．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．００（ｔ、
Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．６７（ｓ、２Ｈ）、２．１（ｍ、２Ｈ）、１．６−１．２
（ｍ、８Ｈ）、０．７９（ｂｓ、２Ｈ）、１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、δ、ｍｕｌｔ）
：１６２．１（０）、１５９．７（０）、１４０．３（０）、１２８．７（１）、１２８
．６（１）、１１５．１（１）、１１４．９（１）、５４．８（２）、４３．２（０）、
３３．８（２）、２６．６（２）、２２．１（２）。
（１−（４−フルオロフェニル）シクロヘキシル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタナミン（９２
）
Figure 2013209390
一般手順Ｇに引き続き一般手順Ｅを用いて標記化合物を１−（４−フルオロフェニル）
シクロヘキサンカルボン酸およびジメチルアミンから固体として収率９％で合成した。Ｌ
ＣＭＳＲｔ＝７．２２分、ｍ／ｚ＝２３６（Ｍ＋１）、１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、δ）
：７．３２（ｄｄ、Ｊ＝５．５、８．９Ｈｚ、２Ｈ）、６．９９（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、
２Ｈ）、２．３０（ｓ、２Ｈ）、２．１（ｍ、２Ｈ）、１．９７（ｓ、６Ｈ）、１．７−
１．３（ｍ、８Ｈ）、１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、δ、ｍｕｌｔ）：１６２．０（０）
、１５９．６（０）、１４１．７（０）、１２８．８（１）、１２８．７（１）、１１４
．７（１）、１１４．５（１）、７２．９（２）、５６．５（０）、４８．４（３）、３
４．３（２）、２６．６（２）、２２．１（２）。
Ｎ−メチル（１−ナフタレン−２−イル）シクロヘキシル）−メタナミン（９３）
Figure 2013209390
一般手順Ｇに引き続き一般手順Ｅを用いて標記化合物を１−（ナフタレン−２−イル）
シクロヘキサンカルボン酸およびメチルアミンから透明油として収率７４％で合成した。
ＬＣＭＳＲｔ＝７．６６分、ｍ／ｚ＝２５４（Ｍ＋１）、１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、δ
）：７．８２（ｍ、４Ｈ）、７．５４（ｄｄ、Ｊ＝１．８、８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．４
５（ｍ、２Ｈ）、２．６９（ｓ、２Ｈ）、２．３（ｍ、２Ｈ）、２．２５（ｍ、３Ｈ）、
１．８−１．３（ｍ、８Ｈ）、１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、δ、ｍｕｌｔ）：１４２．
７（０）、１３３．４（０）、１３１．７（０）、１２８．０（１）、１２７．９（１）
、１２７．２（１）、１２６．１（１）、１２５．７（１）、１２５．４（１）、１２５
．０（１）、６４．４（２）、４２．４（０）、３７．３（３）、３４．７（２）、２６
．７（２）、２２．３（２）。
Ｎ，Ｎ−ジメチル（１−（ナフタレン−２−イル）−シクロヘキシル）メタナミン（９４
）
Figure 2013209390
一般手順Ｇに引き続き一般手順Ｅを用いて標記化合物を１−（ナフタレン−２−イル）
シクロヘキサンカルボン酸およびジメチルアミンから合成し、透明油として収率１１％で
得た。ＬＣＭＳＲｔ＝６．４７分、ｍ／ｚ＝２６８（Ｍ＋１）、１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ
３、δ）：７．８０（ｍ、４Ｈ）、７．５５（ｄｄ、Ｊ＝１．７、８．６Ｈｚ、１Ｈ）、
７．４５（ｍ、２Ｈ）、２．２（ｍ、２Ｈ）、１．９７（ｓ、６Ｈ）、１．８−１．３（
ｍ、８Ｈ）、１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、δ、ｍｕｌｔ）：１３３．４、１３１．６、
１２７．９、１２７．４、１２７．２、１２６．２、１２６．１、１２５．８、１２５．
５、１２５．１、７２．６、５６．６、４８．４、３４．３、２６．６、２２．３。
（１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）シクロヘキシル）−Ｎ−メチルメタナミン
（９５）
Figure 2013209390
一般手順Ｈ１−還元的アミノ化：メチルアミン（２．１ｍＬ、ＴＨＦ中で２Ｍ、１０当
量）中の１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）シクロヘキサンカルバルデヒド（１
００ｍｇ、０．４１５４ミリモル）の溶液に酢酸（１０４μｌ、体積の５％）を添加し、
溶液が透明になるまでメタノールを添加した。溶液を２時間にわたり攪拌した。溶液に水
素化硼ホウ素ナトリウム（４０ｍｇ、３当量）を添加し、攪拌を３０分にわたり続けた。
反応を水性炭酸カリウムでクエンチし、ＭＴＢＥで抽出した。有機相を分離し、溶媒を真
空で除去した。残留物をＭＴＢＥに再溶解させ、３Ｍ・ＨＣｌで抽出した。水相を分離し
、氷で冷やし、ＫＯＨで塩基化した。その後、水相をＭＴＢＥで抽出し、溶媒を真空で除
去した。残留物をＤＣＭ中で希釈し、アミノプロピルカートリッジを通して濾過した。溶
媒を再び除去して、透明油として第二アミン（７５．１ｍｇ、７１％）を与えた。ＬＣＭ
ＳＲｔ＝７．３９分、ｍ／ｚ＝２５６（Ｍ＋１）、１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、δ）：７
．３４（ｔ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．１５（ｄｄ、Ｊ＝２．２、１１．４Ｈｚ、１
Ｈ）、７．０９（ｄｄ、Ｊ＝１．９、８．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．５８（ｓ、２Ｈ）、２．
２８（ｓ、３Ｈ）、２．０（ｍ、２Ｈ）、１．７−１．３（ｍ、８Ｈ）、１３Ｃ ＮＭＲ
（ＣＤＣｌ３、δ、ｍｕｌｔ）：１５９．４（０）、１５６．９（０）、１４７．２（０
）、１４７．１（０）、１３０．２（１）、１２３．５（１）、１１８．０（０）、１１
７．８（０）、１１５．６（１）、１１５．４（１）、６４．２（２）、４２．３（０）
、３７．３（３）、３４．５（２）、２６．４（２）、２２．１（２）。
（１−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）シクロヘキシル）−Ｎ−メチルメタナミン
（９６）
Figure 2013209390
一般手順Ｈ１を用いて１−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−シクロヘキサンカ
ルバルデヒドおよびメチルアミンから標記化合物を合成し、収率５５％で得た。ＬＣＭＳ
Ｒｔ＝７．７３分、ｍ／ｚ＝２５６（Ｍ＋１）、１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、δ）：７．
３７（ｄｄ、Ｊ＝２．４、７．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．２２（ｄｄｄ、Ｊ＝２．４、４．６
、８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．０９（ｔ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．５８（ｓ、２Ｈ）
、２．２９（ｓ、３Ｈ）、２．０（ｍ、２Ｈ）、１．７−１．２（ｍ、８Ｈ）、１３Ｃ
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、δ、ｍｕｌｔ）：１５７．４（０）、１５４．９（０）、１４２．
９（０）、１２９．２（１）、１２６．８（１）、１２６．７（１）、１２０．８（０）
、１２０．６（０）、１１６．３（１）、１１６．１（１）、６４．２（２）、４２．１
（０）、３７．３（３）、３４．６（２）、２６．４（２）、２２．１（２）。
（１−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）シクロヘキシル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタ
ナミン（９７）
Figure 2013209390
一般手順Ｈ１を用いて１−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−シクロヘキサンカ
ルバルデヒドおよびジメチルアミンから標記化合物を合成し、油性固体として収率８８％
で得た。標記化合物を一般手順Ｃにより１−（１−（３−クロロ−４−フルオロフェニル
）シクロヘキシル）−Ｎ−メチルメタナミンからも合成した。
ＬＣＭＳＲｔ＝８．８１分、ｍ／ｚ＝２７０（Ｍ＋１）、１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、
δ）：７．３８（ｄｄ、Ｊ＝２．４、７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．２２（ｄｄｄ、Ｊ＝２．
４、４．６、８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．０７（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．２９（
ｓ、２Ｈ）、２．０（ｍ、２Ｈ）、１．９９（ｓ、６Ｈ）、１．７−１．２（ｍ、８Ｈ）
、１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、δ、ｍｕｌｔ）：１５７．２（０）、１５４．７（０）
、１４３．４（０）、１２９．６（１）、１２７．１（１）、１２７．１（１）、１２０
．３（０）、１２０．１（０）、１１５．９（１）、１１５．７（１）、７２．５（２）
、４８．４（３）、４３．０（０）、３４．１（２）、２６．４（２）、２２．０（２）
。
（１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）シクロヘキシル）−メタナミン（９８）
Figure 2013209390
手順Ｅを用いて１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−シクロヘキサンカルボニ
トリルから標記化合物を合成し、透明油として収率１９％で得た。ＨＰＬＣＲｔ＝８．２
８分、ＬＣＭＳＲｔ＝８．１３分、ｍ／ｚ＝２４２（Ｍ＋１）。ＨＣｌ塩−１Ｈ ＮＭＲ
（ＤＭＳＯ−ｄ６、δ）：７．３５（ｔ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．１７（ｄ、Ｊ＝
１１．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．１０（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．８２（ｓ、２Ｈ）
、２．１（ｍ、２Ｈ）、１．７−１．１（ｍ、８Ｈ）、１３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６
、δ、ｍｕｌｔ）：１５９．２（０）、１５６．７（０）、１４３．１（０）、１４３．
０（０）、１３０．６（１）、１２４．１（１）、１２４．１（１）、１１８．５（０）
、１１８．３（０）、１１６．２（１）、１１６．０（１）、５０．２（２）、４０．６
（０）、３３．３（２）、２５．５（２）、２１．４（２）。
（１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）シクロヘキシル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタ
ナミン（９９）
Figure 2013209390
一般手順Ｈ１を用いて１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）シクロヘキサンカル
バルデヒドおよびジメチルアミンから標記化合物を合成し、収率９７％で得た。ＬＣＭＳ
Ｒｔ＝９．０７分、ｍ／ｚ＝２７０（Ｍ＋１）、１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、δ）：７．
３１（ｔ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．１７（ｄｄ、Ｊ＝２．１、１１．７Ｈｚ、１Ｈ
）、７．０９（ｄｄ、Ｊ＝１．８、８．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．３０（ｓ、２Ｈ）、２．０
（ｍ、２Ｈ）、１．９９（ｓ、３Ｈ）、１．７−１．３（ｍ、８Ｈ）、１３Ｃ ＮＭＲ（
ＣＤＣｌ３、δ、ｍｕｌｔ）：１５９．２（０）、１５６．７（０）、１４７．８（０）
、１２９．７（１）、１２３．９（１）、１２３．８（１）、１１７．５（０）、１１７
．３（０）、１１５．９（１）、１１５．７（１）、７２．５（２）、４８．３（３）、
４３．３（０）、３４．１（２）、２６．４（２）、２２．１（２）。
Ｎ−メチル−１−（１−（４−トリフルオロメチル）フェニル）−シクロヘキシル）メタ
ナミン（１００）
Figure 2013209390
（ａ）１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキサンカルボニトリルの調
製
一般手順Ｊにより２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−アセトニトリル（４
．１１ｇ、２２．２ミリモル）および１，５−ジブロモペンタン（３．３２４ｍｌ、２４
．４ミリモル）から標記化合物を合成し、透明油（４．９８ｇ、８９％）として得た。１
Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．２３−１．３９（ｍ、１Ｈ）、１．７６−１．９２（ｍ
、７Ｈ）、２．１７（ｄ、Ｊ＝１１．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．６３（ｓ、４Ｈ）、１３Ｃ
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２３．７、２５．０、３７．４、４４．７、１２２．２、１２６
．０、１２６．７、１３０．２、１４５．６、ＧＣ−ＭＳ ｍ／ｚ２５３。
ｂ）１−（４−トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキサンカルバルデヒドの調製
Figure 2013209390
一般手順Ｍ：−７０℃でのトルエン（６０ｍＬ）中の１−（４−（トリフルオロメチル
）フェニル）シクロヘキサンカルボニトリル（４．８０ｇ、１８．９５ミリモル）の溶液
にヘキサン（３８ｍｌ、３８ミリモル）中の１Ｍ・ＤＩＢＡＬを３０分にわたり滴下した
。混合物を−７０℃で３０分にわたり攪拌し、もう４時間にわたり室温で攪拌した。攪拌
しだい、蟻酸エチル（３ｍｌ）を添加した。混合物を室温で１時間にわたり攪拌し、その
後、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（７０ｍｌ）に注いだ。３０分後、２Ｍ・水性Ｈ２ＳＯ４（１０
０ｍｌ）を添加し、生成物をヘキサン（３×１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を
ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空で蒸発させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、０％〜２５％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、透明油とし
て１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキサンカルバルデヒド（３．０
ｇ、６５％）を与えた。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．２９−１．３７（ｍ、１Ｈ）
、１．４６−１．５５（ｍ、２Ｈ）、１．５９−１．６９（ｍ、３Ｈ）、１．８３−１．
９０（ｍ、２Ｈ）、２．２９−２．３４（ｍ、２Ｈ）、７．４５（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、
２Ｈ）、７．６２（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、９．４０（ｓ、１Ｈ）、１３Ｃ ＮＭ
Ｒ（ＣＤＣｌ３）δ２２．９、２５．６、３１.５、５４．７、１２５．９、１２６．０
、１２７．８、１２９．５、１４４．２、２０２．０。
（ｃ）Ｎ−メチル（１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキシル）−メ
タナミンの調製
一般手順Ｈ２−還元的アミノ化：１，２−ジクロロエタン中の１−（４−（トリフルオ
ロメチル）フェニル）シクロヘキサンカルバルデヒド（２５６ｍｇ、１．０ミリモル）と
メチルアミン（ＴＨＦ中で２．０Ｍ、３ｍｌ、６．０ミリモル）の混合物を室温で３０分
にわたり攪拌し、その後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２９７ｍｇ、１．４
ミリモル）により処理した。反応混合物を室温で一晩攪拌し、その後、水性飽和ＮａＨＣ
Ｏ３溶液（１０ｍｌ）でクエンチした。生成物をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍｌ）で抽出した
。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空で蒸発させた。残留物をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィ（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２、０％〜２０％のＭｅＯＨ）によって精
製して、Ｎ−メチル−１−（１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキシ
ル）メタナミン（１７８ｍｇ、６６％）を与えた。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．２
６−１．５２（ｍ、４Ｈ）、１．５４−１．６１（ｍ、２Ｈ）、１．６６−１．７３（ｍ
、２Ｈ）、２．１３−２．１８（ｍ、２Ｈ）、２．２８（ｓ、３Ｈ）、２．６３（ｓ、２
Ｈ）、７．４９（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．５９（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）
、１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２２．３、２６．７、３４．７、３７．５、４２．９
、６４．５、１２５.４、１２５．９、１２７．６、１２８．３、１５０．２、ＥＳＩ
ＭＳ ｍ／ｚ２７１。
Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−（１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−シクロヘキシ
ル）メタナミン（１０１）
Figure 2013209390
一般手順Ｈ２により１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキサン−カ
ルバルデヒド（１２８ｍｇ、０．５０ミリモル）およびジメチルアミン（ＴＨＦ中で２．
０Ｍ、０．５ｍｌ、１．０ミリモル）から標記化合物を合成した。粗生成物をシリカゲル
カラムクロマトグラフィ（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２、０％〜１５％のＭｅＯＨ）によって
精製して、Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−（１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−シ
クロヘキシル）メタナミン（４７ｍｇ、３３％）を与えた。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）
：δ１．２９−１．３８（ｍ、３Ｈ）、１．４８−１．５７（ｍ、３Ｈ）、１．６２−１
．６８（ｍ、２Ｈ）、１．９７（ｓ、６Ｈ）、２．１３−２．１８（ｍ、２Ｈ）、２．３
５（ｓ、２Ｈ）７．４９（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．５５（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ
、２Ｈ）、１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２２．４、２６．７、３４．４、３７．５、
４３．９、４８．６、７２．８、１２３．３、１２５．０、１２５．１、１２６．０、１
２７．６、１２７．９、１２８．３、１５０．８、ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ２８６。
１−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロヘキシル）−Ｎ，
Ｎ−ジメチルメタナミン（１０２）
Figure 2013209390
（ａ）１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロヘキサンカルボニ
トリルの合成
一般手順Ｊにより標記化合物を調製して、白色固体として１−（ベンゾ［ｄ］［１，３
］ジオキソール−５−イル）シクロヘキサンカルボニトリル（２．９０ｇ、５７％）を与
えた。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．２４−１．３５（ｍ、１Ｈ）、１．７４−１
．８８（ｍ、７Ｈ）、２．１６（ｄ、Ｊ＝１１．２Ｈｚ、２Ｈ）、５．９７（ｓ、２Ｈ）
、６．７９（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．９５−６．９９（ｍ、２Ｈ）、１３Ｃ
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２３．７、２５．０、３７．５、４４．６、１２２．５、１２２
．６、１２４．９、１２５．０、１２９．５、１２９．７、１４２．８。
（ｂ）１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロヘキサンカルバル
デヒドの調製
Figure 2013209390
一般手順Ｍにより上のニトリルから標記化合物を調製した。粗生成物をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィ（ＥｔＯＨ／ヘキサン、０％〜２５％のＥｔＯＨ）によって精製して
、白色固体として１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロヘキサ
ンカルバルデヒド（１．６５、５６％）を与えた。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．
２５−１．３４（ｍ、１Ｈ）、１．４１−１．５０（ｍ、２Ｈ）、１．５７−１．７０（
ｍ、３Ｈ）、１．７３−１．８０（ｍ、２Ｈ）、２．２３−２．３０（ｍ、２Ｈ）、５．
９４（ｓ、２Ｈ）、６．７５−６．８２（ｍ、３Ｈ）、９．３０（ｓ、１Ｈ）、１３Ｃ
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２３．０、２５．８、３１．７、５４．１、１０１．４、１０７
．８、１０８．７、１２０．８、１３３．７、１４６．９、１４８．５、２０２．１。
（ｃ）１−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロヘキシル）
−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタナミン
一般手順Ｈ２により上の１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シク
ロヘキサンカルバルデヒド（２３２ｍｇ、１．０ミリモル）およびジメチルアミン（ＴＨ
Ｆ中で２．０Ｍ、１．０ｍｌ、２．０ミリモル）から標記化合物を調製した。粗生成物を
シリカゲルカラムクロマトグラフィ（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２、０％〜１５％のＭｅＯＨ
）によって精製して、透明油として１−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−
５−イル）シクロヘキシル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタナミン（４７ｍｇ、３３％）を与え
た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．３１−１．４１（ｍ、３Ｈ）、１．４２−１．
５３（ｍ、３Ｈ）、１．５６−１．６３（ｍ、２Ｈ）、２．０１（ｓ、６Ｈ）、２．０３
−２．０８（ｍ、２Ｈ）、２．３０（ｓ、２Ｈ）、５．９１（ｓ、２Ｈ）、６．７５（ｄ
、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．８２（ｄｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、６
．８７（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２２．４、２６
．８、３４．７、３７．５、４３．２、４８．２、７３．０、１００．９、１０８．０、
１０８．２、１２０．５、１４０．３、１４５．３、１４７．８、ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ
２６２。
１−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロヘキシル）−Ｎ−
メチルメタナミン（１０３）
Figure 2013209390
一般手順Ｈ２により１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロヘ
キサンカルバルデヒド（２３２ｍｇ、１．０ミリモル）およびメチルアミン（ＴＨＦ中で
２．０Ｍ、３ｍｌ、６．０ミリモル）から標記化合物を調製した。粗生成物をシリカゲル
カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２、０％〜２０％のＭｅＯＨ
）によって精製して、１−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シ
クロヘキシル）−Ｎ−メチルメタナミン（２１８ｍｇ、８８％）を与えた。１Ｈ ＮＭＲ
（ＣＤＣｌ３）：δ１．２６−１．５２（ｍ、４Ｈ）、１．５４−１．６１（ｍ、２Ｈ）
、１．６６−１．７３（ｍ、２Ｈ）、２．０３−２．１２（ｍ、２Ｈ）、２．２８（ｓ、
３Ｈ）、２．６０（ｓ、２Ｈ）、５．９０（ｓ、２Ｈ）、６．７５−６．８６（ｍ、２Ｈ
）、６．９０（ｓ、１Ｈ）、１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２２．３、２６．７、３５
．２、３７．４、４２．３、６４．８、１０１．０、１０７．６、１０８．２、１２０．
３、１３９．４、１４５．６、１４８．１、ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ２４８。
Ｎ−メチル−１−（１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−シクロヘキシル）メ
タナミン（１０４）
Figure 2013209390
（ａ）１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキサンカルボニトリルの調
製
一般手順Ｊにより２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）アセトニトリル（３．
４６３ｍｌ、２２．２ミリモル）および１，５−ジブロモペンタン（３．３２４ｍｌ、２
４．４ミリモル）から標記化合物を調製して、透明油として１−（３−（トリフルオロメ
チル）フェニル）シクロヘキサン−カルボニトリル（５．４０ｇ、９０％）を与えた。１
Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．２６−１．３９（ｍ、１Ｈ）、１．７６−１．８８（ｍ
、７Ｈ）、２．１７（ｄ、Ｊ＝１１．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．５１−７．６０（ｍ、３Ｈ）
、７．７３（ｓ、１Ｈ）、１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２３．７、２５．０、３７．
５、４４．６、１２２．５、１２５．０、１２５．１、１２６．０、１２９．５、１３０
．０、１４２．８、ＧＣ−ＭＳ ｍ／ｚ２５３。
（ｂ）１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキサンカルバルデヒドの調
製
Figure 2013209390
一般手順Ｍにより上の１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキサン−
カルボニトリル（５．６０ｇ、２２．１ミリモル）から標記化合物を調製した。粗生成物
をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、０％〜２５％のＥｔＯＡ
ｃ）によって精製して、透明油として１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−シ
クロヘキサンカルバルデヒド（３．８５ｇ、６８％）を与えた。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ
３）：δ１．２５−１．３４（ｍ、１Ｈ）、１．４５−１．５３（ｍ、２Ｈ）、１．５９
−１．６７（ｍ、３Ｈ）、１．８０−１．８７（ｍ、２Ｈ）、２．３１−２．３５（ｍ、
２Ｈ）、７．４５−７．５３（ｍ、３Ｈ）、７．５８（ｓ、１Ｈ）、９．３８（ｓ、１Ｈ
）、１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２２．８、２５．６、３１．５、５４．６、１２３
．９、１２４．０、１２４．３、１２９．５、１３０．９、１４１．３、１４８．５、２
０２．０。
（ｃ）Ｎ−メチル−１−（１−（３−トリフルオロメチル）フェニル）−シクロヘキシル
）メタナミンの合成
一般手順Ｈ２により１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキサン−カ
ルバルデヒド（１．１６ｍｇ、０．５ミリモル）およびメチルアミン（ＴＨＦ中で２．０
Ｍ、２．５ｍｌ、５．０ミリモル）から標記化合物を調製した。粗生成物をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィ（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２、０％〜１５％のＭｅＯＨ）によって精
製して、Ｎ−メチル−１−（１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキシ
ル）メタナミン（５０ｍｇ、４５％）を与えた。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．２
８−１．５２（ｍ、４Ｈ）、１．５４−１．６０（ｍ、２Ｈ）、１．６９−１．７６（ｍ
、２Ｈ）、２．１２−２．１８（ｍ、２Ｈ）、２．２９（ｓ、３Ｈ）、２．６６（ｓ、２
Ｈ）、７．４５−７．４８（ｍ、２Ｈ）、７．５６−７．５９（ｍ、１Ｈ）、７．６１（
ｓ、１Ｈ）、１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２２．３、２６．７、３４．６、３７．４
、４２．６、６４．２、１２３．０、１２３．９、１２７．９、１２９．１、１３０．８
、１３１．１、１４６．７、ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ２７１。
Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−（１−（３−（トリフルオロメチル）−フェニル）シクロヘキシ
ル）−メタナミン（１０５）
Figure 2013209390
一般手順Ｈ２により１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキサン−カ
ルバルデヒド（１２８ｍｇ、０．５０ミリモル）およびジメチルアミン（ＴＨＦ中で２．
０Ｍ、２．５ｍｌ、５．０ミリモル）から標記化合物を調製した。粗生成物をシリカゲル
カラムクロマトグラフィ（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２、０％〜１５％のＭｅＯＨ）によって
精製して、透明油としてＮ，Ｎ−ジメチル−１−（１−（３−（トリフルオロメチル）フ
ェニル）シクロヘキシル）メタナミン（７４ｍｇ、５２％）を与えた。１Ｈ ＮＭＲ（Ｃ
ＤＣｌ３）：δ１．２９−１．３８（ｍ、３Ｈ）、１．４８−１．５７（ｍ、３Ｈ）、１
．６３−１．７０（ｍ、２Ｈ）、１．９７（ｓ、６Ｈ）、２．１１−２．１５（ｍ、２Ｈ
）、２．３４（ｓ、２Ｈ）、７．４１−７．４３（ｍ、２Ｈ）、７．５６−７．５９（ｍ
、１Ｈ）、７．６３（ｓ、１Ｈ）、１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２２．４、２６．７
、３４．３、４３．９、４８．６、７２．７、１２２．４、１２４．３、１２８．６、１
２６．０、１３１．１、１４７．６、１５０．８、ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ２８６。
１−（１−（３−フルオロフェニル）シクロヘキシル）−Ｎ−メチルメタナミン（１０６
）
Figure 2013209390
（ａ）１−（３−フルオロフェニル）シクロヘキサンカルボニトリルの調製
一般手順Ｊにより２−（３−フルオロフェニル）アセトニトリル（２．５８ｍｌ、２２
．２ミリモル）および１，５−ジブロモペンタン（３．３２４ｍｌ、２４．４ミリモル）
から標記化合物を調製して、透明油として１−（３−フルオロフェニル）シクロヘキサン
カルボニトリル（４．４３ｇ、９７％）を与えた。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．
２６−１．３９（ｍ、１Ｈ）、１．７６−１．８８（ｍ、７Ｈ）、２．１７（ｄ、Ｊ＝１
１．２Ｈｚ、２Ｈ）、６．９３−６．９８（ｍ、１Ｈ）、１．７６−１．８８（ｍ、７Ｈ
）、２．１７（ｄ、Ｊ＝１１．２Ｈｚ、２Ｈ）、６．９３−６．９８（ｍ、１Ｈ）、７．
０４（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．０９（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０
−７．３５（ｍ、１Ｈ）、１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２３．７、２５．０、３７．
５、４４．６、１２２．５、１２５．０、１２５．１、１２６．０、１２９．５、１３０
．０、１４２．８。
（ｂ）１−（３−フルオロフェニル）シクロヘキサンカルバルデヒドの調製
Figure 2013209390
一般手順Ｍにより１−（３−フルオロフェニル）シクロヘキサンカルボニトリル（３．
５２ｇ、１７．３２ミリモル）から標記化合物を調製した。粗生成物をシリカゲルカラム
クロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、０％〜２５％のＥｔＯＡｃ）によって精製し
て、透明油として１−（３−フルオロフェニル）シクロヘキサンカルバルデヒド（２．０
１ｇ、５６％）を与えた。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．２９−１．３７（ｍ、１
Ｈ）、１．４４−１．５３（ｍ、２Ｈ）、１．５８−１．６７（ｍ、３Ｈ）、１．７９−
１．８５（ｍ、２Ｈ）、２．２６−２．３１（ｍ、２Ｈ）、６．９３−６．９８（ｍ、１
Ｈ）、７．０４（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．０９（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）
、７．３０−７．３５（ｍ、１Ｈ）、９．３６（ｓ、１Ｈ）、１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ
３）δ２２．９、２５．７、３１．５、５４．５、１１４．４、１２３．０、１３０．５
、１４２．８、１６２．２、１６４．７、２０２．０。
（ｃ）１−（１−（３−フルオロフェニル）シクロヘキシル）−Ｎ−メチルメタナミンの
合成
一般手順Ｈ２により上の１−（３−フルオロフェニル）シクロヘキサン−カルバルデヒ
ド（１０３ｍｇ、０．５ミリモル）およびメチルアミン（ＴＨＦ中で２．０Ｍ、２．５ｍ
ｌ、５．０ミリモル）から標記化合物を調製した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマト
グラフィ（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２、０％〜１５％のＭｅＯＨ）によって精製して、１−
（１−（３−フルオロフェニル）シクロヘキシル）−Ｎ−メチルメタナミン（５０ｍｇ、
４５％）を与えた。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．２８−１．５２（ｍ、４Ｈ）、１
．５４−１．６０（ｍ、２Ｈ）、１．６９−１．７６（ｍ、２Ｈ）、２．１２−２．１８
（ｍ、２Ｈ）、２．２８（ｓ、３Ｈ）、２．６１（ｓ、２Ｈ）、７．４５−７．４８（ｍ
、２Ｈ）、６．８７−６．９２（ｍ、１Ｈ）、７．０８（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、
７．１６（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２７−７．３２（ｍ、１Ｈ）、１３Ｃ Ｎ
ＭＲ（ＣＤＣｌ３）□２２．４、２６．８、３４．９、３７．５、４２．６、６４．６、
１１２．７、１１２．９、１１４．２、１１４．４、１２２．８、１２９．９、１３０．
０、１６２．２、１６４．７、ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ２２２。
１−（１−（３−フルオロフェニル）シクロヘキシル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタナミン（
１０７）
Figure 2013209390
一般手順Ｈ２により１−（３−フルオロフェニル）シクロヘキサン−カルバルデヒド（
１０３ｍｇ、０．５０ミリモル）およびジメチルアミン（ＴＨＦ中で２．０Ｍ、２．５ｍ
ｌ、５．０ミリモル）から標記化合物を調製した。粗生成物をカラムクロマトグラフィ（
ＳｉＯ２、ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２、０％〜１５％のＭｅＯＨ）によって精製して、透明
油として１−（１−（３−フルオロフェニル）シクロヘキシル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタ
ナミン（４６ｍｇ、３９％）を与えた。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．３２−１．
３８（ｍ、３Ｈ）、１．４９−１．５６（ｍ、３Ｈ）、１．５９−１．６６（ｍ、２Ｈ）
、１．９９（ｓ、６Ｈ）、２．０５−２．０９（ｍ、２Ｈ）、２．３３（ｓ、２Ｈ）、６
．８３−６．８８（ｍ、１Ｈ）、７．０８（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１４（ｄ
、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２３−７．２９（ｍ、１Ｈ）、１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣ
ｌ３）δ２２．４、２６．８、３４．４、４３．６、４８．６、７２．９、１１２．２、
１１２．４、１１４．６、１１４．８、１２３．２、１２９．４、１２９．５、１６２．
０、１６４．５、ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ２３６。
（±）１−（１−（３，４−ジクロロフェニル）シクロヘキシル）−Ｎ−メチルエタナミ
ン（１０８）
Figure 2013209390
（ａ）１−（１−（３，４−ジクロロフェニル）シクロヘキシル）エタノールの合成
Figure 2013209390
０℃での無水ＴＨＦ（１７ｍＬ）中の（１−（３，４−ジクロロフェニル）シクロヘキ
サンカルバルデヒド（４４０ｍｇ、１．７１ミリモル）の溶液にメチルリチウム（Ｅｔ２
Ｏ中で１．６Ｍ、３．２１ｍｌ、５．１４ミリモル）をゆっくり添加した。溶液を放置し
て室温に暖め、１６時間にわたり攪拌した。その後、溶液をＭｅＯＨ（５ｍＬ）でクエン
チした。粗反応混合物を２Ｍ・ＨＣｌ（１５ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）
で洗浄した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して、１−（１
−（３，４−ジクロロフェニル）シクロヘキシル）エタノールを与えた。ＨＰＬＣＲｔ＝
１１．２８分、１Ｈ ＮＭＲ（４００ｍＨｚ、ＣＤＣｌ３）７．４４−７．４１（ｍ、２
Ｈ）、７．２０（ｄｄ、Ｊ＝２．２、８．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．６３−３．５８（ｍ、１
Ｈ）、２．３９−２．３５（ｍ、１Ｈ）、２．１４−２．１０（ｍ、１Ｈ）、１．６７−
１．４８（ｍ、５Ｈ）、１．３１−１．１６（ｍ、３Ｈ）、０．９２（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈ
ｚ、３Ｈ）。
（ｂ）１−（１−（３，４−ジクロロフェニル）シクロヘキシル）エタノンの合成
Figure 2013209390
ＣＨ２Ｃｌ２（１８ｍＬ）中の粗１−（１−（３，４−ジクロロフェニル）シクロヘキ
シル）エタノール（４９４ｍｇ、１．８１ミリモル）の溶液にDess-Martinペリオジナン
（９９７ｍｇ、２．３５ミリモル）を添加した。得られた懸濁液を室温で２時間にわたり
攪拌し、その後、濃縮した。ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン中
の生成物Ｒｆ＝０．６）によるシリカゲルカラムクロマトグラフィによって粗ケトンを精
製して、オレンジ色の油として１−（１−（３，４−ジクロロフェニル）シクロヘキシル
）エタノン（３１２ｍｇ、６７％）を与えた。ＨＰＬＣＲｔ＝１１．６１分、１Ｈ ＮＭ
Ｒ（４００ｍＨｚ、ＣＤＣｌ３）７．４２−７．４０（ｍ、２Ｈ）、７．１５（ｄｄ、Ｊ
＝２．２、８．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．３２−２．２９（ｍ、２Ｈ）、１．９２（ｓ、３Ｈ
）、１．８０−１．７４（ｍ、２Ｈ）、１．６５−１．４３（ｍ、５Ｈ）、１．３５−１
．３０（ｍ、１Ｈ）、１３Ｃ ＮＭＲ（１００ｍＨｚ、ＣＤＣｌ３）２０９．５、１４３
．３、１３３．２、１３１．３、１３０．９、１２８．９、１２６．３、５６．２、３３
．７、２５．８（２つの重なりピーク）、２３．２。
（ｃ）（±）１−（１−（３，４−ジクロロフェニル）シクロヘキシル）−Ｎ−メチルエ
タナミン塩酸塩の合成
１−（１−（３，４−ジクロロフェニル）シクロヘキシル）エタノン（２４７ｍｇ、０
．９１ミリモル）とメチルアミン（４５５μＬ、ＴＨＦ中で２．０Ｍ、０．９１ミリモル
）の混合物を室温で２分にわたり攪拌した。その後、チタニウム（ＩＶ）イソプロキシド
（３３６μＬ、１．１４ミリモル）を添加した。粘性緑色／黄色溶液を室温で３時間にわ
たり攪拌した。ＮａＢＨ３ＣＮ溶液（６４０μＬ、ＭｅＯＨ中で１．０Ｍ、０．６４ミリ
モル）を添加し、曇った溶液を室温で１６時間にわたり攪拌した。溶液を飽和ＮａＣｌ溶
液（３ｍＬ）でクエンチし、濾過し、ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）で洗浄した。６Ｍ・ＨＣｌ（
２０ｍＬ）を添加し、水相をＥｔ２Ｏ（２×２０ｍＬ）で洗浄した。水相のｐＨを３Ｍ・
ＮａＯＨでｐＨ＝１２に調節し、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機
相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。Ｅｔ２Ｏ（３ｍＬ）中の粗アミンの
溶液にＨＣｌ（３ｍＬ、Ｅｔ２Ｏ中で２．０Ｍ）を添加した。粗ＨＣｌ塩を１１０℃でＣ
Ｈ３ＣＮ（６ｍＬ）から再結晶化させて、白色結晶として１−（１−（３，４−ジクロロ
フェニル）シクロヘキシル）−Ｎ−メチルエタナミン（８ｍｇ）を与えた。ＨＰＬＣＲｔ
＝８．９０分、１Ｈ ＮＭＲ（４００ｍＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）７．５７−７．５３（ｍ、２
Ｈ）、７．３３−７．３１（ｍ、１Ｈ）、３．１５−３．１３（ｍ、２Ｈ）２．６１（ｓ
、３Ｈ）、２．４５（ｂｒｏａｄ ｄ、Ｊ＝１１．７３Ｈｚ、１Ｈ）、２．３０（ｂｒｏ
ａｄ ｄ、Ｊ＝１２．４６Ｈｚ、１Ｈ）、１．５９−１．５１（ｍ、５Ｈ）、１．３１−
１．０８（ｍ、６Ｈ）、ＬＣ−ＭＳ７．８７分、（Ｍ＋１）＋２８６（８．１０分）。
１−（１−（３，４−ジクロロフェニル）シクロヘキシル）プロパン−１−オンの合成
（ａ）１−（１−（３，４−ジクロロフェニル）シクロヘキシル）プロパン−１−オール
Figure 2013209390
１−（３，４−ジクロロフェニル）シクロヘキサンカルバルデヒド（５１９ｍｇ、２．
０１ミリモル）を無水ＴＨＦ（１７ｍＬ）に溶解させ、０℃に冷却した。塩化エチルマグ
ネシウム（ＴＨＦ中で２．０Ｍ、３．０３ｍＬ、６．０６ミリモル）をゆっくり添加した
。溶液を放置して室温に暖め、１６時間にわたり攪拌し、その後、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）で
クエンチした。粗反応混合物を２Ｍ・ＨＣｌ（１５ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×２０
ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機洗浄液を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して
、白色固体として第二アルコール（４４３ｍｇ、２工程で７７％）を与えた。ＨＰＬＣＲ
ｔ＝１１．６５分、１Ｈ ＮＭＲ（４００ｍＨｚ、ＣＤＣｌ３）７．４３−７．４１（ｍ
、２Ｈ）、７．１９（ｄｄ、Ｊ＝２．２、８．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．２７−３．２３（ｍ
、１Ｈ）、２．３７−２．３３（ｍ、１Ｈ）、２．１７−２．１４（ｍ、１Ｈ）、１．５
７−１．４６（ｍ、６Ｈ）、１．２９−１．１７（ｍ、４Ｈ）、０．９０−０．７７（ｍ
、４Ｈ）、１３Ｃ ＮＭＲ（１２５ｍＨｚ、ＣＤＣｌ３）１４３．０、１３２．４、１３
０．９、１３０．１、１３０．０、１２８．３、８１．７、４７．１、３２．６（ｄｏｕ
ｂｌｅｔ）、２６．７、２４．４、２２．２、１１．４。
（ｂ）１−（１−３，４−ジクロロフェニル）シクロヘキシル）プロパン−１−オン
Figure 2013209390
粗エチルアルコール生成物（５７７ｍｇ、２．０１ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍ
Ｌ）に溶解させ、Dess-Martinペリオジナン（１．１ｇ、２．６１ミリモル）を添加した
。白色不透明懸濁液を室温で２時間にわたり攪拌し、その後濃縮した。ＥｔＯＡｃ／ヘキ
サン勾配（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン中のＲｆ＝０．６）によるシリカゲルカラムクロ
マトグラフィによって粗ケトンを精製して、白色固体として所望のエチルケトン（４４３
ｍｇ、７７％）を与えた。ＨＰＬＣＲｔ＝１２．０分、１Ｈ ＮＭＲ（４００ｍＨｚ、Ｃ
ＤＣｌ３）７．４４−７．３８（ｍ、２Ｈ）、７．１１（ｄｄ、Ｊ＝２．６、８．４Ｈｚ
、１Ｈ）、２．３２−２．２０（ｍ、４Ｈ）、１．８０−１．７４（ｍ、２Ｈ）、１．６
８−１．４２（ｍ、５Ｈ）、１．３４−１．２６（ｍ、２Ｈ）、０．９０（ｔ、３Ｈ）、
１３Ｃ ＮＭＲ（１２５ｍＨｚ、ＣＤＣｌ３）２１２．１、１４３．６、１３３．１、１
３０．９、１３０．８、１２８．８、１２６．３、５６．０、３３．７、３０．７、２５
．８、２３．３、８．４９。この化合物を用いて、例えば、還元的アミノ化を通してＲ１
＝エチルの本発明の化合物を合成することが可能である。例示的な化合物には以下のもの
が含まれる。
Figure 2013209390
１．４．環式アミン置換基を有する３，４−ジクロロフェニルシクロヘキシルアミンの対
応するカルボン酸からの合成
Figure 2013209390
一般手順Ｇおよび一般手順Ｅによりアミド中間体を経由して以下の表３の化合物を対応
するカルボン酸から合成した。
Figure 2013209390
Figure 2013209390
Figure 2013209390
実施例２
２−置換シクロアルキルアミンの合成
２．１．２−ヒドロキシ−置換シクロアルキルアミンの合成
（以下で略述した）一般手順ＯおよびＰにより本発明の以下で説明する化合物を対応す
るブロモメチル類似体から合成した。
Figure 2013209390
シス−２−（アミノメチル）−２−（３，４−ジクロロフェニル）シクロヘキサノール（
シス１２１）
Figure 2013209390
シス１２１ Ｅ１
シス１２１ Ｅ２
（ａ）ラセミ（シス）−２−（アジドメチル）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−シ
クロヘキサノールの調製
一般手順Ｏ：ＤＭＦ（２ｍｌ）中の（シス）−２−（ブロモメチル）−２−（３，４−
ジクロロフェニル）シクロヘキサノール（１４８ｍｇ、０．４３８ミリモル）とアジ化ナ
トリウム（８５ｍｇ、１．３１４ミリモル）の混合物を７０℃で４８時間にわたり攪拌し
た。反応混合物を濾過し、真空で蒸発させた。残留物を水（５ｍｌ）とＥｔＯＡｃ（１０
ｍｌ）との間で分配した。有機層を分離し、水（２×５ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上
で乾燥させ、蒸発させて、透明油として（シス）−２−（アジドメチル）−２−（３，４
−ジクロロフェニル）−シクロヘキサノール（１１０ｍｇ、８４％）を与えた。
分取ＨＰＬＣ（ChiralPak OJカラム、ヘキサン：ＩＰＡ＝９０：１０、８ｍｌ／分、λ
＝２８０ｎｍ）を用いて（シス）−２−（アジドメチル）−２−（３，４−ジクロロフェ
ニル）シクロヘキサノールの鏡像異性体を分離して、シス１２０Ｅ１（リテンションタイ
ム＝１０．５分）およびシス１２０Ｅ２（リテンションタイム＝１３．７分）を与えた。
キラル中心の絶対配置は決定しなかった。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣＬ３）δ０．９６−１．
０３（ｍ、１Ｈ）、１．４３−１．５４（ｍ、３Ｈ）、１．６７−１．７５（ｍ、４Ｈ）
、２．００（ｂｒｓ、１Ｈ）、２．０８−２．１４（ｍ、１Ｈ）、３．４３（ｄ、Ｊ＝１
２．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．６５（ｄ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．０４（ｔ、Ｊ＝６
．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４２（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４７（ｄｄ、Ｊ＝８．
４、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．７５（ｓ、１Ｈ）、１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣＬ３）δ２１
．４、２２．８、３０．２、３０．４、４７．４、５９．８、７４．０、１２７．９、１
３０．６、１３０．８、１３１．２、１３２．９、１４２．７。
（ｂ）シス−２−（アジドメチル）−２−（３，４−ジクロロフェニル）シクロヘキサノ
ールの合成
一般手順Ｐ：ＥｔＯＡｃ（２ｍｌ）中のシス１２０Ｅ１（３７ｍｇ、０．１２４ミリモ
ル）の溶液にＰｄ／Ｃ（１０％、２０ｍｇ）を添加した。水素バルーンをくっつけ、反応
混合物を室温で３０分にわたり攪拌した。混合物を濾過し、蒸発させた。残留物をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィ（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２、０〜１５％のＭｅＯＨ）によっ
て精製して、透明油として第一アミンシス１２１Ｅ１（２４ｍｇ、６９％）を与えた。
シス１２１Ｅ２を一般手順Ｐによりシス１２０Ｅ２（３０ｍｇ、０．１２４ミリモル）
から合成して、透明油として第一アミン（２１ｍｇ、７２％）を与えた。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣＬ３）δ０．９６−１．０３（ｍ、１Ｈ）、１．２３−１．４４
（ｍ、３Ｈ）、１．６５−１．６９（ｍ、１Ｈ）、１．７８−１．８３（ｍ、２Ｈ）、１
．９８−２．０２（ｍ、１Ｈ）、２．９１（ｄ、Ｊ＝１３．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．０７（
ｄ、Ｊ＝１３．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．０３（ｄｄ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ、３．２Ｈｚ、１Ｈ
）、７．４０（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．７１（ｄｄ、Ｊ＝１２．０、２．４Ｈ
ｚ、１Ｈ）、７．９６（ｓ、１Ｈ）、１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＬ）：δ２１．４、２４
．６、３０．２、３５．２、４６．９、５６．３、８１．１、１２９．３、１３０．３、
１３０．４、１３１．７、１３２．６、１４２．７、ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ２７４。
トランス−２−（アミノメチル）−２−（３，４−ジクロロフェニル）シクロヘキサノー
ル（トランス１２１）
Figure 2013209390
トランス１２１Ｅ１
トランス１２１Ｅ２
（ａ）ラセミ（トランス）−２−（アジドメチル）−２−（３，４−ジクロロフェニル）
シクロヘキサノールの調製
一般手順Ｏによりトランス−２−（ブロモメチル）−２−（３，４−ジクロロフェニル
）シクロヘキサノール（１０３ｍｇ、０．３０５ミリモル）およびアジ化ナトリウム（５
９ｍｇ、１．３１４ミリモル）から標記化合物を調製して、透明油としてアジド（７０ｍ
ｇ、７６％）を与えた。説明したように鏡像異性体を分離して、トランス１２０Ｅ１（リ
テンションタイム＝１１．７分）およびトランス１２０Ｅ２（リテンションタイム＝１４
．２分）を与えた。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣＬ３）δ１．３８−１．４６（ｍ、２Ｈ）、１
．５１−１．５６（ｍ、１Ｈ）、１．６２−１．６６（ｍ、２Ｈ）、１．７１−１．７６
（ｍ、１Ｈ）、１．８０−１．９３（ｍ、３Ｈ）、３．４３（ｄ、Ｊ＝１２．４Ｈｚ、１
Ｈ）、３．８１（ｄ、Ｊ＝１２．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．２４（ｔ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、１Ｈ
）、７．２５−７．２８（ｍ、１Ｈ）、７．４４（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５
１（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣＬ３）δ２１．３、２１．６
、２９．７、２９．８、４６．８、５７．６、７１．３、１２６．７、１２９．４、１３
０．４、１３０．６、１３２．９、１４６．５。
（ｂ）（トランス）−２−（アミノメチル）−２−（３，４−ジクロロフェニル）シクロ
ヘキサノールの合成
一般手順Ｐによりトランス１２１Ｅ１およびトランス１２１Ｅ２をそれぞれトランス１
２０Ｅ１およびトランス１２０Ｅ２から調製した。粗生成物をクロマトグラフィ（ＳｉＯ
２、ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２、０〜１５％のＭｅＯＨ）によって精製して、透明油として
第一アミン（それぞれ約１５ｍｇ、６５％）を与えた。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣＬ３）δ１．２８−１．５０（ｍ、４Ｈ）、１．６４−１．８６
（ｍ、３Ｈ）、１．９８−２．０２（ｍ、１Ｈ）、３．０２（ｄ、Ｊ＝１２．４Ｈｚ、１
Ｈ）、３．３８（ｄ、Ｊ＝１２．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．２０（ｄｄ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ、
３．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．４０−７．４７（ｍ、２Ｈ）、７．６９（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ
、１Ｈ）、１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣＬ３）δ２１．５、２２．３、２９．９、３０．４、
４４．８、５７．１、７１．５、１２６．９、１２９．６、１３１．１、１３１．４、１
３３．３、１４２．９、ＥＭＩ ＭＳ ｍ／ｚ２７４。
２．２．２−メトキシ−シクロアルキルアミンの合成
以下の化合物を以下のスキームにより合成した。
Figure 2013209390
１−（１−（３，４−ジクロロフェニル）−２−メトキシシクロヘキシル）−Ｎ−メチル
メタナミン（１２４）
Ａ．シス−１−（１−（３，４−ジクロロフェニル）−２−メトキシシクロヘキシル）−
Ｎ−メチルメタナミン（シス１２４）の合成
ＴＨＦ（３０ｍｌ）中の（±）シス１２２［Ｂｏｃ−保護（±）シス−２−（３，４−
ジクロロフェニル）−２−（（メチルアミノ）メチル）シクロヘキサノール］（０．８８
ｇ、２．２７ミリモル）およびＮａＨ（１００ｍｇ、２．５０ミリモル）の溶液を室温で
３０分にわたり攪拌した。混合物にＣＨ３Ｉ（１．４１ｍｌ、２２．７ミリモル）を添加
し、反応混合物を室温で２４時間にわたり攪拌した。反応混合物を水（２０ｍｌ）で希釈
し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×３０ｍｌ）で抽出した。有機層を水（２×３０ｍｌ）およびブラ
イン（３０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空で蒸発させた。残留物をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィ（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２、０〜５％のＭｅＯＨ）によ
って精製して、（±）シス１２３を与えた。
ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍｌ）中の（±）シス１２３の溶液にＴＦＡ（５ｍｌ）を０℃で滴下
した。混合物を０℃で２時間にわたり攪拌し、溶媒を真空で除去した。残留物をＣＨ２Ｃ
ｌ２（１０ｍｌ）に溶解させ、飽和Ｋ２ＣＯ３溶液（５ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上
で乾燥させ、真空で蒸発させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ＭｅＯＨ
／ＣＨ２Ｃｌ２、０〜１５％のＭｅＯＨ）によって精製して、透明溶液として（±）シス
１２４（０．２２５ｇ、３３％）を与えた。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣＬ３）δ１．３８−１
．４３（ｍ、１Ｈ）、１．４７−１．５４（ｍ、２Ｈ）、１．６２−１．６６（ｍ、１Ｈ
）、１．７４−１．８７（ｍ、３Ｈ）、２．０１−２．０４（ｍ、１Ｈ）、２．２９（ｓ
、３Ｈ）、２．７１（ｄ、Ｊ＝１４Ｈｚ、１Ｈ）、２．７６（ｄ、Ｊ＝１４Ｈｚ、１Ｈ）
、３．２５（ｓ、３Ｈ）、３．５２（ｄｄ、Ｊ＝８．８、３．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．２９
−７．３８（ｍ、２Ｈ）、７．５９（ｓ、１Ｈ）、１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣＬ３）δ２１
．９、２３．７、２５．０、３１．６、４８．７、４９．１、５６．７、６８．１、８３
．３、１２８．４、１２９．５、１２９．７、１３１．１、１３１．８、１４５．８、Ｅ
ＭＩ ＭＳ ｍ／ｚ３０２。
Ｂ．トランス−１−（１−（３，４−ジクロロフェニル）−２−メトキシシクロヘキシル
）−Ｎ−メチルメタナミン（トランス１２４）の合成
対応するシス異性体のために上で説明した手順により標記化合物を（±）トランス１２
２（０．９１ｇ、２．３４ミリモル）から調製して、透明油として（±）トランス１２４
（０．２１９ｇ、３０％）を与えた。
分取ＨＰＬＣ（ChiralPak ODカラム、ヘキサン：ＩＰＡ：ＤＥＡ＝９５：５：０．１、
８ｍｌ／分、λ＝２８０ｎｍ）を用いて（±）トランス１２４の鏡像異性体を分離して、
トランス１２４Ｅ１（リテンションタイム＝１０分）およびトランス１２４Ｅ２（リテン
ションタイム＝１８分）を与えた。キラル中心の絶対配置は決定しなかった。１Ｈ ＮＭ
Ｒ（ＣＤＣＬ３）δ１．２４−１．４２（ｍ、２Ｈ）、１．６０−１．７７（ｍ、２Ｈ）
、１．８５−１．９２（ｍ、２Ｈ）、２．３３（ｓ、３Ｈ）、２．７０（ｄ、Ｊ＝１３．
６Ｈｚ、１Ｈ）、２．９３（ｄ、Ｊ＝１３．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．３３（ｓ、３Ｈ）、３
．６４（ｄｄ、Ｊ＝７．６、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２５（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ
）、７．３９（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４７（ｓ、１Ｈ）、１３Ｃ ＮＭＲ（
ＣＤＣＬ３）δ２１．６、２１．８、２４．９、３０．６、３７．４、４６．８、５７．
２、５８．５、８１．５、１２７．２、１２９．７、１３０．２、１３０．４、１３２．
７、１４５．１、ＥＭＩ ＭＳ ｍ／ｚ３０２。
１−（１−（３，４−ジクロロフェニル）−２−メトキシシクロヘキシル）−Ｎ，Ｎ−ジ
メチルメタナミン（１２５）
Figure 2013209390
一般手順Ｆにより以下の化合物をそれぞれのモノメチルアミンから調製した。粗生成物
をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ジクロロメタン／メタノール、０〜５％のＭｅＯ
Ｈ）によって精製して、所望のジメチルアミンを与えた。
（±）シス１２５を（±）シス１２４（５４ｍｇ、８３％、透明油）から調製した。１
Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣＬ３）δ１．３５−１．４２（ｍ、２Ｈ）、１．４７−１．５４（ｍ
、２Ｈ）、１．６２−１．６６（ｍ、１Ｈ）、１．７４−１．８７（ｍ、２Ｈ）、２．０
１−２．０４（ｍ、１Ｈ）、２．１２（ｓ、６Ｈ）、２．３１（ｄ、Ｊ＝１４Ｈｚ、１Ｈ
）、２．６５（ｄ、Ｊ＝１４Ｈｚ、１Ｈ）、３．３１（ｓ、３Ｈ）、３．５２（ｄｄ、Ｊ
＝８．８、３．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４２（ｄ
ｄ、Ｊ＝８．８、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．７（ｓ、１Ｈ）、１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣＬ
３）δ２１．９、２３．７、２５．０、３１．６、４８．７、４９．１、５６．７、６８
．１、８３．３、１２８．４、１２９．５、１２９．７、１３１．１、１３１．８、１４
５．８、ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ３１６。
トランス１２５Ｅ１およびトランス１２５Ｅ２をそれぞれトランス１２４Ｅ１およびト
ランス１２４Ｅ２から調製した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣＬ３）δ１．２４−１．３９（ｍ
、３Ｈ）、１．４２−１．６０（ｍ、２Ｈ）、１．７７−１．８８（ｍ、２Ｈ）、１．９
１（ｓ、６Ｈ）、２．２５（ｄ、Ｊ＝１３．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．７１（ｄ、Ｊ＝１３．
６Ｈｚ、１Ｈ）、３．３６（ｓ、３Ｈ）、３．７６（ｓ、１Ｈ）、７．２５（ｄ、Ｊ＝８
．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３６（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４９（ｓ、１Ｈ）、１
３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣＬ３）δ２０．９、２１．５、２３．７、２８．８、４８．３、５
６．５、６７．６、７９．４、１２７．６、１２９．８、１３０．２、１３０．４、１３
２．２、１４５．６、ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ３１６。
２．３．カルボン酸を経由する２−アミノメチル−２−アリール−シクロヘキサノール類
似体の合成
Figure 2013209390
２．３．１．アリールヒドロキシ酸（１３０ａ〜１３０ｉ）の調製
アリールヒドロキシ酸の調製を以下のスキーム２７で略述している。酢酸鉛および酢酸
水銀を用いて市販のアリールボロン素酸１２６をアリール鉛中間体１２７に変換した。化
合物１２７をα−アクリレート２−エチルシクロヘキサノンカルボキシレートにin situ
で用いて、総合収率３２−７１％でラセミ混合物としてケトエステル１２８を提供した。
水素化ホウ素ナトリウムによるラセミケトン１２８の還元は、定量的収率２９％で４種の
異性体ヒドロキシエステル生成物：１２９（±）シスおよび１２９（±）トランスをもた
らした。Biotageクロマトグラフィシステム（Sorbent Technologies、８００ｇ、４０−
７５μｍＳｉＯ２、ヘプタン／エーテル）を用いて、シス異性体の対をトランス異性体の
対から分離して、鏡像異性体混合物１２９（±）シスおよび１２９（±）トランスを与え
た。１２９（±）シスおよび１２９（±）トランスの各々をメタノール／水中の水酸化ナ
トリウムによりケン化して、抽出後に定量的収率５５％でそれぞれヒドロキシ酸１３０（
±）シスおよび１３０（±）トランスを提供した。
スキーム２７：アリールヒドロキシ酸（１３０）の調製
Figure 2013209390
２．３．２．一般手順Ｎ：アリール−プルンバントリイル三酢酸塩の合成
クロロホルム（例えば、２００ｍｌ）、酢酸鉛（ＩＶ）（例えば、５８．１ｇ、１３１
ミリモル、１当量）および酢酸水銀（２．０９ｇ、６．５５ミリモル、０．０５当量）の
混合物を４０℃に暖めた。それぞれのアリールボロン酸（例えば、１３１ミリモル）を１
５分にわたり分割で添加した。混合物を４０℃で１時間にわたり攪拌し、その後、室温に
冷却し、一晩攪拌した。この粗混合物を次の反応工程で直ちに用いた。
上の一般手順Ｎにおいて略述した手順に従い以下の化合物を対応するボロン酸１２６か
ら調製した。
（１２７ａ）（３，４−ジクロロフェニル）プルンバントリイル三酢酸塩
（１２７ｂ）（３，４−メチレンジオキシ）プルンバントリイル三酢酸塩
（１２７ｃ）（４−クロロフェニル）プルンバントリイル三酢酸塩
（１２７ｄ）（３−クロロフェニル）プルンバントリイル三酢酸塩
（１２７ｅ）（４−メトキシフェニル）プルンバントリイル三酢酸塩
（１２７ｆ）（４−クロロ−３−フルオロフェニル）プルンバントリイル三酢酸塩
（１２７ｇ）（４−トリフルオロメチルフェニル）プルンバントリイル三酢酸塩
（１２７ｈ）（４−トリフルオロメトキシフェニル）プルンバントリイル三酢酸塩
（１２７ｉ）ナフタレン−２−イルプルンバントリイル三酢酸塩
２．３．３．一般手順Ｑ：エステルの合成（１２８ａ〜１２８ｉ）
それぞれの鉛中間体アリールプルンバントリイル三酢酸塩２の粗反応混合物にピリジン
（例えば、３１．８ｍＬ、３９３ミリモル）およびエチル−２−オキソシクロヘキサンカ
ルボキシレート（例えば、２２．３ｇ、１３１ミリモル）をゆっくり添加した。反応混合
物を４０℃に加熱し、７２時間にわたり攪拌し、その後、クロロホルム（例えば、２００
ｍＬ）で希釈し、水（例えば、３００ｍＬ）に注いだ。相を分離し、有機層を２Ｎ・Ｈ２
ＳＯ４（２×２００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。指定
溶媒系を用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィによって残留物を精製して、アル
ファ−ケトエステル３を与えた。
上の一般手順Ｑにおいて略述した手順に従い以下の化合物を対応する中間体１２７から
調製した。
（１２８ａ）（±）エチル−１−（３，４−ジクロロフェニル）−２−オキソシクロヘキ
サン−カルボキシレート（ヘキサン／酢酸エチル、１００：０〜９０：１０、白色固体）
（１２８ｂ）（±）エチル−１−（３，４−メチレンジオキシ）−２−オキソシクロヘキ
サン−カルボキシレート（ヘキサン／酢酸エチル、９：１、４５％、白色固体）
（１２８ｃ）（±）エチル−１−（４−クロロフェニル）−２−オキソシクロヘキサン−
カルボキシレート（ヘキサン／ジエチルエーテル、９６．６ｇ、６８％、黄色油）
（１２８ｄ）（±）エチル−１−（３−クロロフェニル）−２−オキソシクロヘキサン−
カルボキシレート（ヘキサン／ジエチルエーテル、１３０ｇ、７１％、白色固体）
（１２８ｅ）（±）エチル−１−（４−メトキシフェニル）−２−オキソシクロヘキサン
−カルボキシレート（ヘキサン／酢酸エチル、１００：０〜９０：１０、８７．０ｇ、６
３％、黄色半固体）
（１２８ｆ）（±）エチル−１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−オキソシ
クロヘキサン−カルボキシレート（ヘキサン／酢酸エチル、１００：０〜９５：５、６７
．４ｇ、５２％、白色固体）
（１２８ｇ）（±）エチル−１−（４−トリフルオロメチルフェニル）−２−オキソシク
ロヘキサン−カルボキシレート（ヘキサン／酢酸エチル、１００：０〜９０：１０、４３
．０ｇ、３４％、白色固体）
（１２８ｈ）エチル−１−（４−トリフルオロメトキシ）−２−オキソシクロヘキサン−
カルボキシレート（ヘキサン／ジエチルエーテル、４９．５ｇ、６１％、無色油）
（１２８ｉ）（±）エチル−１−（ナフタレン−２−イル）−２−オキソシクロヘキサン
−カルボキシレート（ヘキサン／酢酸エチル、１００：０〜９０：１０、７９．８ｇ、６
０％、黄色半固体）
２．３．４．ＮａＢＨ４還元およびジアステレオ異性体の分離（１２９ａ〜１２９ｉの合
成
一般手順Ｒ：０℃でのエタノール（例えば、２８０ｍＬ）中のそれぞれのケトエステル
３（例えば、１７．８ｇ、５６．５ミリモル）の溶液に水素化ホウ素ナトリウム（例えば
、２５６ｇ、６７．８ミリモル）を分割で添加した。混合物を３時間にわたり攪拌し、そ
の後濃縮した。残留物をジエチルエーテル（例えば、２００ｍＬ）に溶解させ、その後、
２Ｎ・ＨＣｌ（例えば、１２５ｍＬ）をゆっくり添加した。相を分離し、水層をジエチル
エーテル（例えば、３×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（例えば、
１２５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。ヘキサン／酢酸エ
チルまたはヘキサン／エチルエーテル勾配を用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフ
ィによって粗生成物を精製して、シス／トランスジアステレオ異性体（１３〜１００ｇ、
収率５９〜９６％）の混合物を与えた。
別段に指示がない限り、Biotageクロマトグラフィシステム（Sorbent Technologies、
８００ｇ、４０−７５μｍＳｉＯ２、ヘプタン／エーテル、８０：２０、イソクラティッ
ク）を用いてジアステレオ異性体の分離を実行した。注入当たり粗生成物２０ｇ以下を分
離して、総合回収率６３〜８５％で最終生成物を得た。一般に、トランス鏡像異性体、（
±）トランス１２９の混合物が最初にカラムから溶出し、その後、シス鏡像異性体、（±
）シス１２９の混合物が溶出した。
上の一般手順Ｒで略述した手順に従い、以下の化合物（それぞれシス−ジアステレオ異
性体およびトランス−ジアステレオ異性体）を対応する中間体１２８から調製した。
（シス１２９ａ）：（±）シスエチル−１−（３，４−ジクロロフェニル）−２−ヒドロ
キシシクロヘキサン−カルボキシレート
（トランス１２９ａ）：（±）トランスエチル−１−（３，４−ジクロロフェニル）−２
−ヒドロキシシクロヘキサン−カルボキシレート
（シス１２９ｂ）：（±）シスエチル−１−（３，４−メチレンジオキシ）−２−ヒドロ
キシシクロヘキサンカルボキシレート
（トランス１２９ｂ）：（±）トランスエチル−１−（３，４−メチレンジオキシ）−２
−ヒドロキシシクロヘキサンカルボキシレート
（シス１２９ｃ）：（±）シスエチル−１−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシシ
クロヘキサン−カルボキシレート
（トランス１２９ｃ）：（±）トランスエチル−１−（４−クロロフェニル）−２−ヒド
ロキシシクロヘキサン−カルボキシレート
（シス１２９ｄ）：（±）シスエチル−１−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシシ
クロヘキサン−カルボキシレート
（トランス４ｄ）：（±）トランスエチル−１−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキ
シシクロヘキサン−カルボキシレート
ジアステレオ異性体の分離をSymmetryＣ１８カラム（５０×２５０、７μ、ＭｅＣＮ／
水５５：４５）で実行した。
（シス１２９ｅ）：（±）シスエチル−２−ヒドロキシ−１−（４−メトキシフェニル）
シクロヘキサン−カルボキシレート
（トランス１２９ｅ）：（±）トランスエチル−２−ヒドロキシ−１−（４−メトキシフ
ェニル）シクロヘキサンカルボキシレート
シス／トランス異性体の混合物を逆相クロマトグラフィによって分離した。
（シス１２９ｆ）：（±）シスエチル−１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２
−ヒドロキシシクロヘキサン−カルボキシレート
（トランス１２９ｆ）：（±）トランスエチル−１−（４−クロロ−３−フルオロフェニ
ル）−２−ヒドロキシシクロヘキサン−カルボキシレート
（シス１２９ｇ）：（±）シスエチル−１−（４−トリフルオロメチルフェニル）−２−
ヒドロキシシクロヘキサンカルボキシレート
（トランス１２９ｇ）：（±）トランスエチル−１−（４−トリフルオロメチルフェニル
）−２−ヒドロキシシクロヘキサンカルボキシレート
（シス１２９ｈ）：（±）シスエチル−１−（４−トリフルオロメトキシフェニル）−２
−ヒドロキシシクロヘキサンカルボキシレート
（トランス１２９ｈ）：（±）トランスエチル−１−（４−トリフルオロメトキシフェニ
ル）−２−ヒドロキシシクロヘキサンカルボキシレート
（シス１２９ｉ）：（±）シスエチル−２−ヒドロキシ−１−（ナフタレン−２−イル）
シクロヘキサン−カルボキシレート
（トランス１２９ｉ）：（±）トランスエチル−２−ヒドロキシ−１−（ナフタレン−２
−イル）シクロヘキサン−カルボキシレート
２．３．５．ケン化（１３０ａ〜１３０ｉの合成）
一般手順Ｓ：０℃での水（例えば、１２．０ｍＬ）およびメタノール（例えば、２２０
ｍＬ）中のそれぞれの（±）シスまたはトランスヒドロキシエステル１２９（例えば、３
．９０ｇ、１２．３ミリモル）の溶液に水酸化ナトリウム（例えば、１．１８ｇ、２９．
５ミリモル）をゆっくり添加した。混合物を一晩攪拌し、その後、２Ｎ・ＨＣｌで注意深
く酸性化し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（例え
ば、４０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。溶媒を真空で除去して、
それぞれのカルボン酸、（±）トランス１３０または（±）シス１３０のいずれかを与え
た。この変換の収率は、５５％と定量との間であることが分かった。
上の一般手順Ｓにおいて略述した手順に従い以下の化合物を対応する中間体１２９から
調製した。
（シス１３０ａ）：（±）シス−１−（３，４−ジクロロフェニル）−２−ヒドロキシシ
クロヘキサン−カルボン酸
（トランス１３０ａ）：（±）トランス−１−（３，４−ジクロロフェニル）−２−ヒド
ロキシシクロヘキサンカルボン酸
（シス１３０ｂ）：（±）シス−１−（３，４−メチレンジオキシ）−２−ヒドロキシシ
クロヘキサン−カルボン酸
（トランス１３０ｂ）：（±）トランス−１−（３，４−メチレンジオキシ）−２−ヒド
ロキシシクロヘキサン−カルボン酸
（シス１３０ｃ）：（±）シス−１−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシシクロヘ
キサン−カルボン酸
（トランス１３０ｃ）：（±）トランス−１−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシ
シクロヘキサンカルボン酸
（シス１３０ｄ）：（±）シス−１−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシシクロヘ
キサン−カルボン酸
（トランス１３０ｄ）：（±）トランス−１−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシ
シクロヘキサン−カルボン酸
（シス１３０ｅ）：（±）シス−２−ヒドロキシ−１−（４−メトキシフェニル）シクロ
ヘキサンカルボン酸
（トランス１３０ｅ）：（±）トランス−２−ヒドロキシ−１−（４−メトキシフェニル
）シクロヘキサン−カルボン酸
（シス１３０ｆ）：（±）シス−１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−ヒド
ロキシシクロヘキサンカルボン酸
（トランス１３０ｆ）：（±）トランス−１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−
２−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸
（シス１３０ｇ）：（±）シス−１−（４−トリフルオロメチルフェニル）−２−ヒドロ
キシシクロヘキサンカルボン酸
（トランス１３０ｇ）：（±）トランス−１−（４−トリフルオロメチルフェニル）−２
−ヒドロキシシクロヘキサン−カルボン酸
（シス１３０ｈ）：（±）シス−１−（４−トリフルオロメトキシフェニル）−２−ヒド
ロキシシクロヘキサンカルボン酸
（トランス１３０ｈ）：（±）トランス−１−（４−トリフルオロメトキシフェニル）−
２−ヒドロキシシクロヘキサン−カルボン酸
（シス１３０ｉ）：（±）シス−２−ヒドロキシ−１−（ナフタレン−２−イル）シクロ
ヘキサンカルボン酸
（トランス１３０ｉ）：（±）トランス−２−ヒドロキシ−１−（ナフタレン−２−イル
）シクロヘキサンカルボン酸
２−フェニルアミノアルコール（１３２ａ〜１３２ｉ）の調製
メチルアミンによるヒドロキシ酸（±）シス１３０および（±）トランス１３０のＰｙ
ＢＯＰ媒介カップリング（例えば、一般手順Ｇ）は、定量収率３９％でそれぞれヒドロキ
シアミド（±）シス１３１および（±）トランス１３１を与えた。ボラン・ジメチルスル
フィド錯体による（±）シス１３１および（±）トランス１３１の還元は収率３９〜９５
％でそれぞれアミノアルコール（±）シス１３２および（±）トランス１３２を与えた。
分取キラルＨＰＬＣを用いて（±）シス１３２および（±）トランス１３２の鏡像異性体
を分離して、迅速移動鏡像異性体Ｅ１および緩慢移動鏡像異性体Ｅ２（スキーム２８）を
与えた。キラル中心の絶対配置は決定しなかった。
スキーム２８：キラル２−ヒドロキシ−シクロアルキルアミンの調製
Figure 2013209390
２．３．６．一般手順Ｇ２（アミド結合の形成）
それぞれのカルボン酸１３０（例えば、３．５６ｇ、１２．３ミリモル）、ＰｙＢＯＰ
（例えば、７．０４ｇ、１３．５ミリモル）、メチルアミン（例えば、ＴＨＦ中で２Ｍ、
３７．０ｍＬ、７４．０ミリモル）およびトリエチルアミン（例えば、１．２４ｇ、１２
．３ミリモル）の混合物を室温で一晩攪拌した。混合物を２Ｎ・ＨＣｌで酸性化し、その
後、酢酸エチル（例えば、３×６０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、任意にＮａＨＣ
Ｏ３溶液で洗浄し、ブライン（例えば、５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、
濾過し、濃縮した。ヘキサン／酢酸エチルまたはＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ勾配を用いるシ
リカゲルフラッシュクロマトグラフィによって残留物を精製して、および／または例えば
、ジエチルエーテルで任意に砕いて、それぞれのＮ−メチルアミン１３１を与えた。
２．３．７．一般手順Ｇ３（アミド結合の形成）
それぞれのカルボン酸１３０（例えば、９．５０ｇ、３７．３ミリモル）、ＰｙＢＯＰ
（例えば、１９．４ｇ、３７．３ミリモル）、メチルアミン（例えば、ＴＨＦ中で２Ｍ、
２０．５ｍＬ、４１．０ミリモル）、Ｎ−メチルモルホリン（例えば、４５０ｍＬ、４１
．０ミリモル）およびＤＭＡＰ（例えば、５．００ｇ、４１．０ミリモル）の混合物をＤ
ＭＦ（例えば、３７３ｍＬ）中で室温で一晩攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（例えば、３
Ｌ）で希釈した。層を分離し、有機層を０．５Ｍ・ＨＣｌ（例えば、３×１Ｌ）、飽和水
性ＮａＨＣＯ３（３×６００ｍＬ）、飽和水性ＬｉＣｌ（６００ｍＬ）、ブライン（６０
０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、濾過し、濃縮した。ヘキサン／酢酸エチルまたはＣＨ２Ｃ
ｌ２／ＭｅＯＨ勾配を用いるシリカゲルクロマトグラフィによって残留物を精製して、そ
れぞれのＮ−メチルアミン１３１を与えた。
上の一般手順Ｇ２または一般手順Ｇ３において略述した手順、またはそれらの若干修正
された改訂手順を用いて以下の化合物を対応する中間体１３０から調製した。
（シス１３１ａ）：（±）シス−１−（３，４−ジクロロフェニル）−２−ヒドロキシ−
Ｎ−メチルシクロヘキサン−カルボキサミド
（トランス１３１ａ）：（±）トランス−１−（３，４−ジクロロフェニル）−２−ヒド
ロキシ−Ｎ−メチルシクロヘキサンカルボキサミド
（シス１３１ｂ）：（±）シス−１−（３，４−メチレンジオキシ）−２−ヒドロキシ−
Ｎ−メチルシクロヘキサンカルボキサミド
（トランス１３１ｂ）：（±）トランス−１−（３，４−メチレンジオキシ）−２−ヒド
ロキシ−Ｎ−メチルシクロヘキサンカルボキサミド
（シス１３１ｃ）：（±）シス−１−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−メ
チルシクロヘキサンカルボキサミド
（トランス１３１ｃ）：（±）トランス−１−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシ
−Ｎ−メチルシクロヘキサンカルボキサミド
（シス１３１ｄ）：（±）シス−１−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−メ
チルシクロヘキサンカルボキサミド
（トランス１３１ｄ）：（±）トランス−１−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシ
−Ｎ−メチルシクロヘキサンカルボキサミド
（シス１３１ｅ）：（±）シス２−ヒドロキシ−１−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−メ
チルシクロヘキサンカルボキサミド
（トランス１３１ｅ）：（±）トランス２−ヒドロキシ−１−（４−メトキシフェニル）
−Ｎ−メチルシクロヘキサンカルボキサミド
（シス１３１ｆ）：（±）シス−１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−ヒド
ロキシ−Ｎ−メチルシクロヘキサンカルボキサミド
（トランス１３１ｆ）：（±）トランス−１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−
２−ヒドロキシ−Ｎ−メチルシクロヘキサンカルボキサミド
（シス１３１ｇ）：（±）シス−１−（４−トリフルオロメチルフェニル）−２−ヒドロ
キシ−Ｎ−メチルシクロヘキサンカルボキサミド
（トランス１３１ｇ）：（±）トランス−１−（４−トリフルオロメチルフェニル）−２
−ヒドロキシ−Ｎ−メチルシクロヘキサンカルボキサミド
（シス１３１ｈ）：（±）シス−１−（４−トリフルオロメトキシフェニル）−２−ヒド
ロキシ−Ｎ−メチルシクロヘキサンカルボキサミド
（トランス１３１ｈ）：（±）トランス−１−（４−トリフルオロメトキシフェニル）−
２−ヒドロキシ−Ｎ−メチルシクロヘキサンカルボキサミド
２．３．８．一般手順Ｔ（アミン１３２へのアミド１３１の還元）
テトラヒドロフラン（９０．０ｍＬ）中のそれぞれのＮ−メチルカルボキサミド１３１
（例えば、２．７０ｇ、８．９３ミリモル）の溶液にボラン・ジメチルスルフィド（ＴＨ
Ｆ中で２Ｍ、１３．４ｍＬ、２６．８ミリモル）をゆっくり添加した。混合物を還流状態
で４８時間にわたり攪拌した。冷却後、混合物を２Ｎ・ＨＣｌの注意深い添加によって酸
性化した。混合物を真空で濃縮し、残留物をジエチルエーテル（例えば、６０ｍＬ）で洗
浄した。相を分離し、水層を２Ｎ・ＮａＯＨの添加を通して塩基性にし、その後、酢酸エ
チル（例えば、３×１５０ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル層を合わせ、ブライン（１００
ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。例えば、ジクロロメタン
／メタノール勾配を用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィによって残留物を精製
して、それぞれのアミン（±）シス１３２および（±）トランス１３２を与えた。
分取キラルＨＰＬＣを用いてアミン（±）シス１３２および（±）トランス１３２の各
々に関する鏡像異性体を分離した。典型的な条件を以下で記載する。
１．ChiralPak ＡＤ；ヘプタン：ＥｔＯＨ：ＤＥＡ＝９５：５：０．１、μ＝２５ｍｌ／
分、λ＝２７５ｎｍ。
２．RegisＯ１；ヘキサン：ＩＰＡ：ＤＥＡ＝９０：１０：０．１、μ＝２５ｍｌ／分、
λ＝２８０ｎｍ。
キラル中心の絶対配置は決定しなかった。迅速移動鏡像異性体に関してはＥ１によって
、緩慢移動鏡像異性体に関してはＥ２によって化合物を明示した。
一般手順Ｔにおいて略述した手順またはその若干修正された改訂手順を用いて以下の化
合物を対応する中間体１３１から調製した。
シス−２−（３，４−ジクロロフェニル）−２−（（メチルアミノ）メチル）シクロヘキ
サノール（１３３）
Figure 2013209390
（±）シス１３２ａの鏡像異性体混合物を分離して（ChiralPak ＡＤカラム；ヘプタン
：ＥｔＯＨ：ＤＥＡ＝９５：５：０．１、μ＝２５ｍｌ／分、λ＝２７５ｎｍ）、１３３
Ｅ１（リテンションタイム＝１５．５分）および１３３Ｅ２（リテンションタイム＝２０
．７分）を与えた。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣＬ３）δ０．９６−１．０３（ｍ、１Ｈ）、１
．２３−１．４４（ｍ、３Ｈ）、１．６５−１．６９（ｍ、１Ｈ）、１．７８−１．８４
（ｍ、２Ｈ）、２．０１−２．０６（ｍ、１Ｈ）、２．２９（ｓ、３Ｈ）、２．６６（ｄ
、Ｊ＝１３．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．９１（ｄ、Ｊ＝１３．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．９７（ｄ
ｄ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ、３．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．４０（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、
７．７１（ｄｄ、Ｊ＝１２．０、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．９６（ｓ，１Ｈ）。１３Ｃ
ＮＭＲ（ＣＤＣＬ３）δ２１．３、２４．９、２９．９、３５．９、３６．７、４６．２
、６６．９、８１．４、１１８．０、１２９．２、１３０．４、１３１．６、１３２．６
、１４２．７、ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ２８９。
トランス−２−（３，４−ジクロロフェニル）−２−（（ジメチルアミノ）メチル）シク
ロヘキサノール（１３４）
Figure 2013209390
（±）トランス１３２ａの鏡像異性体混合物を分離して（ChiralPak ＡＤカラム；ヘプ
タン：ＥｔＯＨ：ＤＥＡ＝９５：５：０．１、μ＝２５ｍｌ／分、λ＝２７５ｎｍ）、１
３４Ｅ１（リテンションタイム＝１３．４分）および１３４Ｅ２（リテンションタイム＝
１８．９分）を与えた。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣＬ３）δ１．２８−１．５０（ｍ、４Ｈ）
、１．６４−１．８６（ｍ、３Ｈ）、１．９８−２．０２（ｍ、１Ｈ）、２．３２（ｓ、
３Ｈ）、２．９７（ｄ、Ｊ＝１２．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．３０（ｄ、Ｊ＝１２．４Ｈｚ、
１Ｈ）、４．２０（ｄｄ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ、３．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．４０−７．４７
（ｍ、２Ｈ）、７．６９（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣＬ３）
δ２１．９、２４．３、３２．４、３６．７、３７．５、４５．７、５７．１、７４．１
、１２６．７、１２９．４、１３０．４、１３０．６、１３２．９、１４６．５、ＥＳＩ
ＭＳ ｍ／ｚ２８９。
シス−２−（４−シクロフェニル）−２−（（メチルアミノ）メチル）シクロヘキサノー
ル（１３５）
Figure 2013209390
（±）シス１３２ｃの鏡像異性体混合物を分離して（例えば、RegisＯ１カラム；ヘキ
サン：ＩＰＡ：ＤＥＡ＝９０：１０：０．１、μ＝２５ｍｌ／分、λ＝２８０ｎｍ）、１
３５Ｅ１および１３５Ｅ２を与えた。
トランス−２−（４−シクロフェニル）−２−（（メチルアミノ）メチル）シクロヘキサ
ノール（１３６）
Figure 2013209390
（±）トランス１３２ｃの鏡像異性体混合物を分離して（RegisＯ１カラム；ヘキサン
：ＩＰＡ：ＤＥＡ＝９０：１０：０．１、μ＝２５ｍｌ／分、λ＝２８０ｎｍ）、１３６
Ｅ１（リテンションタイム＝６．８分）および１３６Ｅ２（リテンションタイム＝８．９
分）を与えた。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣＬ３）δ１．２８−１．４７（ｍ、４Ｈ）、１．６
４−１．８７（ｍ、３Ｈ）、１．９６−２．０２（ｍ、１Ｈ）、２．３１（ｓ、３Ｈ）、
２．９８（ｄ、Ｊ＝１２．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．２９（ｄ、Ｊ＝１２．４Ｈｚ、１Ｈ）、
４．２４（ｄｄ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ、３．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０（ｄ、Ｊ＝１０．８
Ｈｚ、２Ｈ）、７．５８（ｄ、Ｊ＝１０．８Ｈｚ、２Ｈ）、１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣＬ３
）δ２１．９、２４．４、３２．４、３６．７、３７．５、４５．７、５７．１、７４．
３、１２８．６、１２８．９、１３２．１、１４４．６、ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ２５４。
シス−２−（３−クロロフェニル）−２−（（メチルアミノ）メチル）シクロヘキサノー
ル（１３７）
Figure 2013209390
（±）シス１３２ｄの鏡像異性体混合物を分離して（例えば、RegisＯ１カラム；ヘキ
サン：ＩＰＡ：ＤＥＡ＝９０：１０：０．１、μ＝２５ｍｌ／分、λ＝２８０ｎｍ）、１
３７Ｅ１および１３７Ｅ２を与えた。
トランス−２−（３−クロロフェニル）−２−（（メチルアミノ）メチル）シクロヘキサ
ノール（１３８）
Figure 2013209390
（±）トランス１３２ｄの鏡像異性体混合物を分離して（RegisＯ１カラム；ヘキサン
：ＩＰＡ：ＤＥＡ＝９０：１０：０．１、μ＝２５ｍｌ／分、λ＝２８０ｎｍ）、１３８
Ｅ１（リテンションタイム＝５．９分）および１３８Ｅ２（リテンションタイム＝７．６
分）を与えた。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣＬ３）δ１．２８−１．４７（ｍ、４Ｈ）、１．６
４−１．８７（ｍ、３Ｈ）、１．９６−２．０２（ｍ、１Ｈ）、２．３１（ｓ、３Ｈ）、
２．９８（ｄ、Ｊ＝１２．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．２９（ｄ、Ｊ＝１２．４Ｈｚ、１Ｈ）、
４．２５（ｄｄ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ、３．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．１８−７．２２（ｍ、１
Ｈ）、７．２９−７．３２（ｍ、１Ｈ）、７．４８−７．５２（ｍ、１Ｈ）、７．６０（
ｓ、１Ｈ）、１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣＬ３）δ２２．１、２４．４、３２．５、３６．７
、３７．５、４５．９、５７．２、７４．１、１２５．３、１２６．７、１２７．４、１
３４．８、１４８．３、ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ２５４。
シス−２−（（メチルアミノ）メチル）−２−（４−メトキシフェニル）シクロヘキサノ
ール（１３９）
Figure 2013209390
（±）シス１３２ｅの鏡像異性体混合物を分離して（RegisＯ１カラム；ヘキサン：Ｉ
ＰＡ：ＤＥＡ＝９０：１０：０．１、μ＝２５ｍｌ／分、λ＝２７５ｎｍ）、１３９Ｅ１
（リテンションタイム＝５．７分）および１３９Ｅ２（リテンションタイム＝７．１分）
を与えた。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣＬ３）δ１．０２−１．１０（ｍ、１Ｈ）、１．２１−
１．３９（ｍ、３Ｈ）、１．６２−１．６６（ｍ、１Ｈ）、１．７６−１．９４（ｍ、２
Ｈ）、２．０４−２．０８（ｍ、１Ｈ）、２．２６（ｓ、３Ｈ）、２．６２（ｄ、Ｊ＝１
２．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．８８（ｄ、Ｊ＝１２．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．７７（ｓ、３Ｈ）
、３．９６（ｄｄ、Ｊ＝１１．２Ｈｚ、４．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．８６（ｄ、Ｊ＝８．８
Ｈｚ、２Ｈ）、７．７３（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣＬ３）
δ２１．４、２５．０、３０．０、３５．８、３６．７、４６．２、５５．３、６７．１
、８１．９、１１３．８、１３０．４、１３３．７、１５７．８、ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ
２５０。
（±）トランス−２−（４−メトキシフェニル）−２−（（メチルアミノ）メチル）シク
ロヘキサノール（１４０）
Figure 2013209390
（±）トランス１３２ｅの鏡像異性体混合物を分離して（ChiralPak ＡＤカラム；ヘキ
サン：ＩＰＡ：ＤＥＡ＝９０：１０：０．１、μ＝２５ｍｌ／分、λ＝２７５ｎｍ）、１
４０Ｅ１（リテンションタイム＝５．３分）および１４０Ｅ２（リテンションタイム＝７
．１分）を与えた。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣＬ３）δ１．２３−１．４６（ｍ、４Ｈ）、１
．６２−１．８７（ｍ、３Ｈ）、１．９２−２．００（ｍ、１Ｈ）、２．２８（ｓ、３Ｈ
）、２．９５（ｄ、Ｊ＝１２．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．２４（ｄ、Ｊ＝１２．４Ｈｚ、１Ｈ
）、３．７８（ｓ、３Ｈ）、４．２５（ｄｄ、Ｊ＝１０．４Ｈｚ、３．２Ｈｚ、１Ｈ）、
６．８７（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．４８（ｄｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、１
３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣＬ３）δ２２．１、２４．４、３２．５、３６．７、３７．７、４
５．１、５５．４、５７．６、７４．４、１１４．１、１２８．０、１３７．９、１５７
．９、ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ２５０。
シス−２−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−（（メチルアミノ）メチル）シ
クロヘキサノール（１４１）
Figure 2013209390
（±）シス１３２ｆの鏡像異性体混合物を分離して（RegisＯ１カラム；ヘキサン：Ｉ
ＰＡ：ＤＥＡ＝９５：５．０：０．１、μ＝２５ｍｌ／分、λ＝２７５ｎｍ）、１４１Ｅ
１（リテンションタイム＝７．２分）および１４１Ｅ２（リテンションタイム＝１０．８
分）を与えた。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣＬ３）δ１．２８−１．５０（ｍ、４Ｈ）、１．６
４−１．８６（ｍ、３Ｈ）、１．９８−２．０２（ｍ、１Ｈ）、２．３２（ｓ、３Ｈ）、
２．９７（ｄ、Ｊ＝１２．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．３０（ｄ、Ｊ＝１２．４Ｈｚ、１Ｈ）、
４．１９（ｄｄ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ、３．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２−７．３８（ｍ、２
Ｈ）、７．４２−７．５２（ｍ、１Ｈ）、１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣＬ３）δ２２．０、２
４．４、３２．５、３６．８、３７．７、４５．７、５７．１、７４．３、１１５．７、
１１５．９、１１８．６、１１８．７、１２３．６、１３０．７、１４７．５、１５７．
２、１５９．７、ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ２７２。
トランス−２−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−（（メチルアミノ）メチル
）シクロヘキサノール（１４２）
Figure 2013209390
（±）トランス１３２ｆの鏡像異性体混合物を分離して（RegisＯ１カラム；ヘキサン
：ＩＰＡ：ＤＥＡ＝９５：５．０：０．１、μ＝２５ｍｌ／分、λ＝２７５ｎｍ）、１４
２Ｅ１（リテンションタイム＝６．７分）および１４２Ｅ２（リテンションタイム＝８．
６分）を与えた。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣＬ３）δ０．９６−１．０３（ｍ、１Ｈ）、１．
２３−１．４４（ｍ、３Ｈ）、１．６５−１．６９（ｍ、１Ｈ）、１．７８−１．８４（
ｍ、２Ｈ）、２．０１−２．０６（ｍ、１Ｈ）、２．２９（ｓ、３Ｈ）、２．６６（ｄ、
Ｊ＝１３．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．９１（ｄ、Ｊ＝１３．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．９７（ｄｄ
、Ｊ＝１０．０Ｈｚ、３．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７
．５６（ｄｄ、Ｊ＝１２．０、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．７４（ｄｄ、Ｊ＝１２．０、２
．４Ｈｚ、１Ｈ）、１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣＬ３）δ２１．３、２４．９、２９．９、３
５．９、３６．７、４６．８、６７．０、８１．５、１１８．０、１１８．３、１２５．
９、１２６．０、１３０．４、１４３．４、１５６．９、１５９．３、ＥＳＩ ＭＳ ｍ
／ｚ２７２。
シス−２−（（メチルアミノ）メチル）−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）
シクロヘキサノール（１４３）
Figure 2013209390
（±）シス１３２ｇの鏡像異性体混合物を分離して（RegisＯ１カラム；ヘキサン：Ｉ
ＰＡ：ＤＥＡ＝９５：５．０：０．１、μ＝２５ｍｌ／分、λ＝２７５ｎｍ）、１４３Ｅ
１（リテンションタイム＝８．２分）および１４３Ｅ２（リテンションタイム＝１１．８
分）を与えた。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣＬ３）δ１．０５−１．１３（ｍ、１Ｈ）、１．２
６−１．３６（ｍ、２Ｈ）、１．４５−１．５２（ｍ、２Ｈ）、１．６１−１．７０（ｍ
、１Ｈ）、１．７９−１．８５（ｍ、１Ｈ）、１．９３−１．９９（ｍ、２Ｈ）、２．０
３（ｓ、６Ｈ）、２．６７（ｄ、Ｊ＝１３．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．２８（ｄ、Ｊ＝１３．
６Ｈｚ、１Ｈ）、３．９５（ｄｄ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ、３．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８（
ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．７４（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１．２Ｈｚ、２Ｈ）、１
３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣＬ３）δ２２．０、２４．４、３２．５、３６．８、３７．７、４
６．０、５７．１、７４．２、１２３．１、１２５．６、１２５．７、１２５．９、１２
７．５、１２８．５、１２８．８、１５０．３、ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ２８８。
トランス−２−（（メチルアミノ）メチル）−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニ
ル）シクロヘキサノール（１４４）
Figure 2013209390
（±）トランス１３２ｇの鏡像異性体混合物を分離して（RegisＯ１カラム；ヘキサン
：ＩＰＡ：ＤＥＡ＝９５：５．０：０．１、μ＝２５ｍｌ／分、λ＝２７５ｎｍ）、１４
４Ｅ１（リテンションタイム＝７．９分）および１４４Ｅ２（リテンションタイム＝１１
．２分）を与えた。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣＬ３）δ０．９１−１．０２（ｍ、１Ｈ）、１
．２７−１．４３（ｍ、３Ｈ）、１．６５−１．６９（ｍ、１Ｈ）、１．８３−１．８８
（ｍ、２Ｈ）、２．１１−２．１６（ｍ、１Ｈ）、２．２８（ｓ、３Ｈ）、２．６８（ｄ
、Ｊ＝１３．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．９７（ｄ、Ｊ＝１３．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．０２（ｄ
ｄ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ、３．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、
７．９８（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣＬ３）δ２１．４、２
４．９、３０．０、３６．７、４７．１、６７．１、８１．６、１２５．３、１２５．４
、１２５．８、１２８．３、１２８．６、１２９．９、１４６．６、ＥＳＩ ＭＳ ｍ／
ｚ２８８。
シス−２−（（メチルアミノ）メチル）−２−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル
）シクロヘキサノール（１４５）
Figure 2013209390
（±）シス１３２ｈの鏡像異性体混合物を分離して（RegisＯ１カラム；ヘキサン：Ｉ
ＰＡ：ＤＥＡ＝９５：５．０：０．１、μ＝２５ｍｌ／分、λ＝２７５ｎｍ）、１４５Ｅ
１（リテンションタイム＝５．１分）および１４５Ｅ２（リテンションタイム＝８．２分
）を与えた。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣＬ３）δ１．０５−１．１３（ｍ、１Ｈ）、１．２６
−１．３６（ｍ、２Ｈ）、１．４５−１．５２（ｍ、２Ｈ）、１．３０−１．４８（ｍ、
４Ｈ）、１．６８−１．８８（ｍ、３Ｈ）、１．９９−２．０３（ｍ、１Ｈ）、２．３２
（ｓ、３Ｈ）、３．０２（ｄ、Ｊ＝１２．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．３１（ｄ、Ｊ＝１２．４
Ｈｚ、１Ｈ）、４．２７（ｄｄ、Ｊ＝１０．４Ｈｚ、４．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１９（ｄ
、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．６４（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、１３Ｃ ＮＭＲ（
ＣＤＣＬ３）δ２１．３、２２．０、２４．５、３２．５、３６．７、３７．９、４５．
５、５７．１、７４．３、１１９．４、１２０．８、１２１．１、１２２．０、１２８．
５、１３１．０、１４４．７、１４７．６、ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ３０４。
トランス−２−（（メチルアミノ）メチル）−２−（４−（トリフルオロメトキシ）フェ
ニル）シクロヘキサノール（１４６）
Figure 2013209390
（±）トランス１３２ｈの鏡像異性体混合物を分離して（RegisＯ１カラム；ヘキサン
：ＩＰＡ：ＤＥＡ＝９５：５．０：０．１、μ＝２５ｍｌ／分、λ＝２７５ｎｍ）、１４
６Ｅ１（リテンションタイム＝４．４分）および１４６Ｅ２（リテンションタイム＝５．
８分）を与えた。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣＬ３）δ０．９６−１．０４（ｍ、１Ｈ）、１．
２５−１．４２（ｍ、３Ｈ）、１．６５−１．６９（ｍ、１Ｈ）、１．８１−１．８８（
ｍ、２Ｈ）、２．０７−２．１６（ｍ、１Ｈ）、２．２９（ｓ、３Ｈ）、２．６８（ｄ、
Ｊ＝１１．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．９５（ｄ、Ｊ＝１１．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．００（ｄｄ
、Ｊ＝１０．０Ｈｚ、３．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．１８（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７
．８７（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣＬ３）δ２１．３、２５
．０、３０．０、３６．０、３６．７、４６．６、６７．１、８１．６、１１９．４、１
２０．８、１２２．０、１３１．０、１４０．７、１４７．５ ＭＳ ｍ／ｚ３０４。
シス−２−（（ジメチルアミノ）メチル）−２−（ナフタレン−２−イル）シクロヘキサ
ノール（１４７）
Figure 2013209390
（±）シス１３２ｉの鏡像異性体混合物を分離して（ChiralPak ＡＤカラム；ヘキサン
：ＩＰＡ：ＤＥＡ＝９０：１０：０．１、μ＝６０ｍｌ／分、λ＝２８０ｎｍ）、１４７
Ｅ１（リテンションタイム＝２０．７分）および１４７Ｅ２（リテンションタイム＝２８
．２分）を与えた。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣＬ３）δ０．９６−１．０３（ｍ、１Ｈ）、１
．２２−１．４１（ｍ、３Ｈ）、１．６０−１．６５（ｍ、１Ｈ）、１．８４−１．９２
（ｍ、１Ｈ）、２．０１−２．１２（ｍ、１Ｈ）、２．２２（ｓ、３Ｈ）、２．６６（ｄ
、Ｊ＝１３．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．０１（ｄ、Ｊ＝１３．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．０５（ｄ
ｄ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ、３．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．１９−７．２４（ｍ、２Ｈ）、７．７
１−７．８７（ｍ、４Ｈ）、８．４９（ｓ、１Ｈ）、１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣＬ３）δ２
１．６、２５．１、３０．１、３５．９、３６．７、４７．１、６６．７、８１．９、１
２６．０、１２６．１、１２６．６、１２７．５、１２８．３、１２８．５、１２９．５
、１３２．１、１３３．６、１３９．３、ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ２７０。
トランス−２−（（ジメチルアミノ）メチル）−２−（ナフタレン−２−イル）シクロヘ
キサノール（１４８）
Figure 2013209390
（±）トランス１３２ｉの鏡像異性体混合物を分離して（ChiralPak ＡＤカラム；ヘキ
サン：ＩＰＡ：ＤＥＡ＝９０：１０：０．１、μ＝６０ｍｌ／分、λ＝２８０ｎｍ）、１
４８Ｅ１（リテンションタイム＝２５．７分）および１４８Ｅ２（リテンションタイム＝
４０．８分）を与えた。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣＬ３）δ１．２８−１．５０（ｍ、４Ｈ）
、１．７１−１．８６（ｍ、２Ｈ）、１．９５−２．０６（ｍ、２Ｈ）、２．２５（ｓ、
３Ｈ）、３．０６（ｄ、Ｊ＝１２．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．３０（ｄ、Ｊ＝１２．４Ｈｚ、
１Ｈ）、４．４５（ｄｄ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ、３．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３９−７．４４
（ｍ、２Ｈ）、７．６０−７．６３（ｍ、１Ｈ）、７．７６−７．８５（ｍ、３Ｈ）、８
．１４（ｓ、１Ｈ）、１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣＬ３）δ２２．１、２４．６、３２．７、
３６．８、３７．７、４５．９、５７．１、７４．４、１２４．８、１２５．９、１２６
．２、１２６．３、１２７．５、１２８．４、１２８．５、１３２．２、１３３．８、１
４３．２、ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ２７０。
シス−２−（（メチルアミノ）メチル）−２−（ナフタレン−２−イル）シクロヘキサノ
ール（１４９）
Figure 2013209390
（ａ）シス−２−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−１−（ナフタレン−２−イル）シクロヘキサ
ンカルボキサミド（３００）
（±）シス−２−ヒドロキシ−１−（ナフタレン−２−イル）シクロヘキサンカルボン
酸（９．７４ｇ、３６．１ミリモル）、ＰｙＢＯＰ（１８．８ｇ、３６．１ミリモル）、
メチルアミン（ＴＨＦ中で２Ｍ、１９．８ｍＬ、３９．７ミリモル）、Ｎ−メチルモルホ
リン（４．３６ｍＬ、３９．７ミリモル）およびＤＭＡＰ（４．８４ｇ、３９．７ミリモ
ル）の混合物をＤＭＦ（３６１ｍＬ）中で室温で一晩攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（１
．５Ｌ）で希釈した。層を分離し、有機層を０．５Ｍ・ＨＣｌ（３×６００ｍＬ）、飽和
水性ＮａＨＣＯ３（３×５００ｍＬ）、ブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、濾
過し、濃縮した。残留物をジエチルエーテルで砕いて、淡黄色固体として（±）シス−２
−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−１−（ナフタレン−２−イル）シクロヘキサンヘキサンカル
ボキサミド（７．３６ｇ、７２％）を与えた。
（ｂ）シス−２−（（メチルアミノ）メチル）−２−（ナフタレン−２−イル）シクロヘ
キサノール
例えば一般手順Ｅにより標記化合物を上のアミドから調製することが可能である。
（±）トランス−２−（（メチルアミノ）メチル）−２−（ナフタレン−２−イル）シク
ロヘキサノール（１５０）
Figure 2013209390
（ａ）（±）トランス−２−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−１−（ナフタレン−２−イル）シ
クロヘキサンカルボキサミド（３０１）
（±）トランス−２−ヒドロキシ−１−（ナフタレン−２−イル）シクロヘキサンカル
ボン酸（９．７２ｇ、３６ミリモル）、ＰｙＢＯＰ（１８．７ｇ、３６．０ミリモル）、
メチルアミン（ＴＨＦ中で２Ｍ、１９．８ｍＬ、３９．６ミリモル）、Ｎ−メチルモルホ
リン（４．３５ｍＬ、３９．６ミリモル）およびＤＭＡＰ（４．８３ｇ、３９．６ミリモ
ル）の混合物をＤＭＦ（３６０ｍＬ）中で室温で一晩攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（１
．５Ｌ）で希釈した。層を分離し、有機層を１Ｍ・ＨＣｌ（３×６００ｍＬ）、飽和水性
ＮａＨＣＯ３（３×５００ｍＬ）、ブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、濾過し
、濃縮して、淡黄色固体として（±）−２−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−１−（ナフタレン
−２−イル）シクロヘキサンヘキサンカルボキサミド（８．６６ｇ、８５％）を与えた。
（ｂ）トランス−２−（（メチルアミノ）メチル）−２−（ナフタレン−２−イル）シク
ロヘキサノール
例えば一般手順Ｅにより標記化合物を上のアミドから調製することが可能である。
２．４．第三アミン（１５１ａ〜１５１ｉ）の調製
アセトンまたはＣＨ２Ｃｌ２中でのメチル化剤（例えば、ヨードメタンおよびＮ，Ｎ’
−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ））によるそれぞれのメチルアミン１３２の処
理（スキーム２９）（修正一般手順Ｆ）は、ジメチルアミン、シス１５１Ｅ１、シス１５
１Ｅ２、トランス１５１Ｅ１およびトランス１５１Ｅ２を与えた。
スキーム２９
Figure 2013209390
（修正一般手順Ｆ）アセトン（０．５ｍＬ）中のそれぞれのＮ−メチルアミン１３２（
例えば、８６ｍｇ、０．２８５ミリモル）およびＤＩＥＡ（例えば、０．１６４ｍｌ、０
．９４２ミリモル）の溶液にＣＨ３Ｉ（例えば、０．０２０ｍｌ、０．３１４ミリモル）
を添加した。混合物を室温で一晩攪拌し、その後、溶媒を真空で除去した。残留物をＣＨ
２Ｃｌ２（例えば、１０ｍｌ）に溶解させ、飽和Ｋ２ＣＯ３溶液（例えば、５ｍｌ）で洗
浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空で蒸発させた。例えば、ジクロロメタン／メタノ
ール勾配を用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィによって粗生成物を精製して、
４０〜７０％の収率でそれぞれのジメチルアミン１５１を与えた。
上で略述した修正一般手順Ｆまたはそれらの若干修正された改訂手順を用いて以下の化
合物を対応するメチルアミン１３３〜１４８から調製した。
シス−２−（３，４−ジクロロフェニル）−２−（（ジメチルアミノ）メチル）シクロヘ
キサノール（１５２）
Figure 2013209390
１５２ Ｅ１， １５２ Ｅ２
標記化合物をそれぞれ１３３Ｅ１および１３３Ｅ２から調製した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ
ＣＬ３）δ０．８２−０．９６（ｍ、１Ｈ）、１．１０−１．１８（ｍ、１Ｈ）、１．２
８−１．３９（ｍ、２Ｈ）、１．６４−１．７０（ｍ、１Ｈ）、１．８３−１．９８（ｍ
、９Ｈ）、２．６０（ｄ、Ｊ＝１３．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．７０（ｄ、Ｊ＝１３．２Ｈｚ
、１Ｈ）、３．９７（ｄｄ、Ｊ＝１１．２、４．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３７（ｄ、Ｊ＝８
．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．７３（ｄｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．９８（
ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、１Ｈ）、１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣＬ３）δ２１．０、２５．１、２９．
９、３７．２、４６．０、４７．８、７５．９、８０．８、１２９．５、１３０．０、１
３０．２、１３１．９、１３２．４、１４３．７、ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ３０３。
トランス−２−（３，４−ジクロロフェニル）−２−（（ジメチルアミノ）メチル）シク
ロヘキサノール（１５３）
Figure 2013209390
１５３ Ｅ１， １５３ Ｅ２
標記化合物をそれぞれ１３４Ｅ１および１３４Ｅ２から調製した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ
ＣＬ３）δ１．２１−１．３５（ｍ、２Ｈ）、１．４２−１．４８（ｍ、２Ｈ）、１．５
６−１．６６（ｍ、１Ｈ）、１．７７−１．９８（ｍ、３Ｈ）、２．０３（ｓ、６Ｈ）、
２．５８（ｄ、Ｊ＝１４．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．２５（ｄ、Ｊ＝１４．０Ｈｚ、１Ｈ）、
４．１８（ｄｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、２．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ
、１Ｈ）、７．４６（ｄｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．７３（ｄ、Ｊ＝
２．４Ｈｚ、１Ｈ）、１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣＬ３）δ２２．１、２４．１、３２．５、
３６．９、４４．６、４４．７、６６．３、７４．８、１２７．０、１２９．６、１３０
．０、１３０．３、１３２．５、１４８．２、ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ３０３。
トランス−２−（４−クロロフェニル）−２−（（ジメチルアミノ）メチル）シクロヘキ
サノール（１５４）
Figure 2013209390
１５４ Ｅ１， １５４ Ｅ２
標記化合物をそれぞれ１３６Ｅ１および１３６Ｅ２から調製した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ
ＣＬ３）δ１．２１−１．３５（ｍ、２Ｈ）、１．４２−１．４８（ｍ、２Ｈ）、１．５
６−１．６６（ｍ、１Ｈ）、１．７７−１．８４（ｍ、１Ｈ）、１．８９−１．９８（ｍ
、２Ｈ）、２．０３（ｓ、６Ｈ）、２．５８（ｄ、Ｊ＝１４．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．２０
（ｄ、Ｊ＝１４．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．２６（ｄｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、２．８Ｈｚ、１Ｈ
）、７．３０（ｄ、Ｊ＝１０．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．５８（ｄ、Ｊ＝１０．８Ｈｚ、２Ｈ
）、１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣＬ３）δ２２．１、２４．１、３２．５、３６．７、４４．
６、４７．７、６６．３、７４．８、１２８．６、１２８．８、１３１．８、１４６．０
、ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ２６８。
シス−２−（（ジメチルアミノ）メチル）−２−（４−メトキシフェニル）シクロヘキサ
ノール（１５５）
Figure 2013209390
１５５ Ｅ１， １５５ Ｅ２
標記化合物をそれぞれ１３９Ｅ１および１３９Ｅ２から調製した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ
ＣＬ３）δ０．９２−１．００（ｍ、１Ｈ）、１．０７−１．１２（ｍ、１Ｈ）、１．２
５−１．３６（ｍ、２Ｈ）、１．６１−１．６６（ｍ、１Ｈ）、１．８０−２．０３（ｍ
、９Ｈ）、２．５９（ｑ、Ｊ＝１３．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．９５（ｄｄ、Ｊ＝１１．６Ｈ
ｚ、４．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．８２（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．７１（ｄ、Ｊ＝
８．４Ｈｚ、２Ｈ）、１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣＬ３）δ２１．１、２５．３、３０．０、
３７．１、４５．５、４７．７、５５．３、７６．０、８１．５、１１３．６、１３０．
７、１３４．６、１５７．６、ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ２６４。
トランス−２−（（ジメチルアミノ）メチル）−２−（４−メトキシフェニル）シクロヘ
キサノール（１５６）
Figure 2013209390
１５６ Ｅ１， １５６ Ｅ２
標記化合物をそれぞれ１４０Ｅ１および１４０Ｅ２から調製した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ
Ｃｌ３）δ１．２６−１．３７（ｍ、２Ｈ）、１．４３−１．４８（ｍ、２Ｈ）、１．５
８−１．６６（ｍ、１Ｈ）、１．７６−１．８２（ｍ、１Ｈ）、１．８８−２．００（ｍ
、２Ｈ）、２．０５（ｓ、６Ｈ）、２．６１（ｄ、Ｊ＝１４．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．１４
（ｄ、Ｊ＝１４．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．３１（ｄｄ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ、３．２Ｈｚ、１
Ｈ）、６．８６（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．４９（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）
、１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２２．２、１３．７、３２．４、３６．１、４４．０
、４７．７、５５．４、６７．４、７４．９、１１３．７、１２８．２、１３９．１、１
５７．７、ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ２６３。
シス−２−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−（（ジメチルアミノ）メチル）
シクロヘキサノール（１５７）
Figure 2013209390
１５７ Ｅ１， １５７ Ｅ２
標記化合物をそれぞれ１４１Ｅ１および１４１Ｅ２から調製した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ
Ｃｌ３）δ１．２１−１．３５（ｍ、２Ｈ）、１．４２−１．４８（ｍ、２Ｈ）、１．５
６−１．６６（ｍ、１Ｈ）、１．７７−１．９８（ｍ、３Ｈ）、２．０３（ｓ、６Ｈ）、
２．５６（ｄ、Ｊ＝１４．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．２５（ｄ、Ｊ＝１４．０Ｈｚ、１Ｈ）、
４．１８（ｄｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、２．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２−７．３５（ｍ、２Ｈ
）、７．４３（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２２．１
、２４．１、３２．５、３６．９、４４．６、４４．７、６６．４、７４．９、１１５．
８、１１６．１、１１８．２、１１８．４、１２３．８、１３０．３、１４８．９、１５
７．０、１５９．５、ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ２８６。
トランス−２−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−（（ジメチルアミノ）メチ
ル）シクロヘキサノール（１５８）
Figure 2013209390
１５８ Ｅ， １５８ Ｅ２
標記化合物をそれぞれ１４２Ｅ１および１４２Ｅ２から調製した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ
Ｃｌ３）δ０．８２−０．９６（ｍ、１Ｈ）、１．１０−１．１８（ｍ、１Ｈ）、１．２
８−１．３９（ｍ、２Ｈ）、１．６４−１．７０（ｍ、１Ｈ）、１．８３−１．９８（ｍ
、９Ｈ）、２．６０（ｄ、Ｊ＝１３．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．７０（ｄ、Ｊ＝１３．２Ｈｚ
、１Ｈ）、３．９７（ｄｄ、Ｊ＝１１．２、４．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８（ｔ、Ｊ＝８
．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５５−７．５８（ｍ、１Ｈ）、７．７５−７．７９（ｍ、１Ｈ）
、１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２１．０、２５．１、２９．９、３７．２、４６．１
、４７．７、７５．９、８０．８、１１８．３、１１８．５、１２６．３、１３０．２、
１４４．４、１５６．８、１５９．３、ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ２８６。
シス−２−（（ジメチルアミノ）メチル）−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル
）シクロヘキサノール（１５９）
Figure 2013209390
１５９ Ｅ１， １５９ Ｅ２
標記化合物をそれぞれ１４３Ｅ１および１４３Ｅ２から調製した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ
Ｃｌ３）δ１．０５−１．１３（ｍ、１Ｈ）、１．２６−１．３６（ｍ、２Ｈ）、１．４
５−１．５２（ｍ、２Ｈ）、１．６１−１．７０（ｍ、１Ｈ）、１．７９−１．８５（ｍ
、１Ｈ）、１．９３−１．９９（ｍ、２Ｈ）、２．０３（ｓ、６Ｈ）、２．６７（ｄ、Ｊ
＝１３．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．２８（ｄ、Ｊ＝１３．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．９５（ｄｄ、
Ｊ＝１０．０Ｈｚ、３．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．
７４（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２２．１、２４．
０、３２．４、３６．８、４４．９、６６．４、７４．８、１２３．２、１２５．３、１
２５．４、１２５．９、１２７．７、１２８．２、１２８．５、１５１．７、ＥＳＩ Ｍ
Ｓ ｍ／ｚ３０２。
トランス−２−（（ジメチルアミノ）メチル）−２−（４−（トリフルオロメチル）フェ
ニル）シクロヘキサノール（１６０）
Figure 2013209390
１６０ Ｅ１， １６０ Ｅ２
標記化合物をそれぞれ１４４Ｅ１および１４４Ｅ２から調製した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ
Ｃｌ３）δ０．８２−０．９３（ｍ、１Ｈ）、１．１４−１．２１（ｍ、１Ｈ）、１．３
０−１．４０（ｍ、２Ｈ）、１．６７−１．７０（ｍ、１Ｈ）、１．８７−２．０９（ｍ
、９Ｈ）、２．６５−２．７５（ｍ、２Ｈ）、４．００−４．０５（ｍ、１Ｈ）、７．５
５（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．９９（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、１３Ｃ Ｎ
ＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２１．１、２５．２、３０．０、３７．４、４６．４、４７．６、
７６．０、８１．０、１２５．１、１２５．２、１２５．９、１２８．０、１２８．４、
１３０．２、１３１．８、１４７．６、ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ３０２。
シス−２−（（ジメチルアミノ）メチル）−２−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニ
ル）シクロヘキサノール（１６１）
Figure 2013209390
１６１ Ｅ１， １６１ Ｅ２
標記化合物をそれぞれ１４５Ｅ１および１４５Ｅ２から調製した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ
Ｃｌ３）δ１．２６−１．３７（ｍ、２Ｈ）、１．４３−１．５０（ｍ、２Ｈ）、１．５
９−１．６８（ｍ、１Ｈ）、１．７８−１．８４（ｍ、１Ｈ）、１．９２−１．９７（ｍ
、２Ｈ）、２．０３（ｍ、６Ｈ）、２．６１（ｄ、Ｊ＝１４．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．２４
（ｄ、Ｊ＝１４．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．２８（ｄｄ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ、３．２Ｈｚ、１
Ｈ）、７．１６（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．６３（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）
、１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２２．２、２４．０、３２．４、３６．７、４４．４
、４７．７、６６．７、７４．９、１１９．５、１２０．８、１２２．０、１２８．７、
１３１．２、１４６．１、１４７．４、ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ３０２。
トランス−２−（（ジメチルアミノ）メチル）−２−（４−（トリフルオロメトキシ）フ
ェニル）シクロヘキサノール（１６２）
Figure 2013209390
１６２ Ｅ１， １６２ Ｅ２
標記化合物をそれぞれ１４６Ｅ１および１４６Ｅ２から調製した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ
Ｃｌ３）δ０．９０−０．９７（ｍ、１Ｈ）、１．１２−１．１９（ｍ、１Ｈ）、１．２
９−１．３９（ｍ、２Ｈ）、１．６５−１．６９（ｍ、１Ｈ）、１．８４−２．０４（ｍ
、９Ｈ）、２．６０（ｄ、Ｊ＝１４．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．７０（ｄ、Ｊ＝１４．０Ｈｚ
、１Ｈ）、４．００（ｄｄ、Ｊ＝１１．６Ｈｚ、４．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１４（ｄ、Ｊ
＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．８８（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤ
Ｃｌ３）δ２１．０、２５．２、２９．９、３７．３、４６．０、４７．７、７６．１、
８１．１、１２０．６、１２２．０、１３１．２、１４１．７、１４７．４、ＥＳＩ Ｍ
Ｓ ｍ／ｚ３１８。
シス−２−（（ジメチルアミノ）メチル）−２−（ナフタレン−２−イル）シクロヘキサ
ノール（１６３）
Figure 2013209390
１６３ Ｅ１， １６３ Ｅ２
標記化合物をそれぞれ１４７Ｅ１および１４７Ｅ２から調製した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ
Ｃｌ３）δ０．８２−０．９６（ｍ、１Ｈ）、１．１０−１．１８（ｍ、１Ｈ）、１．２
８−１．３９（ｍ、２Ｈ）、１．６４−１．７０（ｍ、１Ｈ）、１．８３−１．９８（ｍ
、９Ｈ）、２．６０（ｄ、Ｊ＝１３．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．７０（ｄ、Ｊ＝１３．２Ｈｚ
、１Ｈ）、４．０５（ｄｄ、Ｊ＝１１．２Ｈｚ、４．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３７（ｄ、Ｊ
＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．７３（ｄｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．９
８（ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、１Ｈ）、１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２１．０、２５．１、２
９．９、３７．２、４６．０、４７．８、７５．９、８０．８、１２６．０、１２６．１
、１２６．６、１２７．５、１２８．３、１２８．５、１２９．５、１３２．１、１３３
．６、１３９．３、ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ２８４。
トランス−２−（（ジメチルアミノ）メチル）−２−（ナフタレン−２−イル）シクロヘ
キサノール（１６４）
Figure 2013209390
１６４ Ｅ１， １６４ Ｅ２
標記化合物をそれぞれ１４８Ｅ１および１４８Ｅ２から調製した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ
Ｃｌ３）δ１．２９−１．４２（ｍ、２Ｈ）、１．４７−１．５４（ｍ、２Ｈ）、１．６
５−１．７４（ｍ、１Ｈ）、１．８０−１．８６（ｍ、１Ｈ）、１．９７−２．１０（ｍ
、３Ｈ）、２．０３（ｓ、６Ｈ）、２．７２（ｄ、Ｊ＝１４．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．２６
（ｄ、Ｊ＝１４．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．４９（ｄｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、２．８Ｈｚ、１Ｈ
）、７．４１−７．４８（ｍ、２Ｈ）、７．６１（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７
９−７．８６（ｍ、３Ｈ）、８．１８（ｓ、１Ｈ）、１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２
２．３、２４．０、３２．５、３６．４、４４．８、４７．８、６６．６、７５．１、１
２５．５、１２５．８、１２６．０、１２６．２、１２７．５、１２７．８、１２８．５
、１３２．１、１３３．８、１４４．６、ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ２８４。
２．５．４ａ−（３，４−ジクロロフェニル）−３−メチルオクタヒドロ−２Ｈ−ベンゾ
［ｅ］［１，３］オキサジンの調製
Figure 2013209390
ホルムアルデヒド（例えば、３７％、２ｍｌ）および蟻酸（例えば、９６％、２ｍｌ）
中のそれぞれのメチルアミン１３２（例えば、２６．５ｍｇ、０．０９１９ミリモル）の
溶液を１００℃で２時間にわたり加熱した。室温に冷却後、混合物をヘキサン（例えば、
３×４ｍｌ）で洗浄した。その後、水溶液を５Ｎ・ＫＯＨ溶液でｐＨ１２に塩基性にした
。混合物をｔ−ブチルメチルエーテル（例えば、３×５ｍｌ）で抽出し、合わせた有機層
をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を蒸発させた。残留物を逆相ＨＰＬＣ（Ｃ−１８カラ
ム、ＣＨ３ＣＮ／水、５％〜１００％のＣＨ３ＣＮ）によって精製して、それぞれのオキ
サジンを与えた。
シス−４ａ−（３，４−ジクロロフェニル）−３−メチルオクタヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［
ｅ］［１，３］オキサジン（１６５）
Figure 2013209390
１６５Ｅ１は１３３ＥＩから調製される。
１６５Ｅ２は１３３Ｅ２から調製される。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ０．９７−１．１７（ｍ、１Ｈ）、１．２３−１．４５
（ｍ、３Ｈ）、１．７２−１．９０（ｍ、３Ｈ）、２．０３（ｓ、３Ｈ）、２．１５（ｄ
、Ｊ＝１２．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．８１（ｄ、Ｊ＝１２．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．３２−３
．４３（ｍ、１Ｈ）、３．７２（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．５７（ｄ、Ｊ＝７．
８Ｈｚ、１Ｈ）、４．８９−４．９７（ｍ、１Ｈ）、７．３５（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１
Ｈ）、７．６０−７．６８（ｍ、１Ｈ）、７．８１（ｓ、１Ｈ）、１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤ
Ｃｌ３）δ２１．２、２６．０、２７．８、３５．６、４１．０、４２．８、６９．１、
８５．１、８８．７、１２９．５、１２９．９、１３０．４、１３１．８、１３２．０、
１４４．６、ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ３００。
トランス−４ａ−（３，４−ジクロロフェニル）−３−メチルオクタヒドロ−２Ｈ−ベン
ゾ［ｅ］［１，３］オキサジン（１６６）
Figure 2013209390
１６６Ｅ１は１３４ＥＩから調製される。
１６６Ｅ２は１３４Ｅ２から調製される。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．２５−１．４１（ｍ、２Ｈ）、１．４８−１．７９
（ｍ、４Ｈ）、１．８８（ｄ、Ｊ＝１３．８Ｈｚ、１Ｈ）、１，９８（ｄ、Ｊ＝１１．４
Ｈｚ、１Ｈ）、２．１３（ｓ、３Ｈ）、２．５８−２．６８（ｍ、２Ｈ）、３．６２（ｄ
、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．００（ｓ、１Ｈ）、４．５５（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１
Ｈ）、７．２０−７．２７（ｍ、１Ｈ）、７．３９−７．４６（ｍ、２Ｈ）、１３Ｃ Ｎ
ＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２０．３、２２．１、２７．０、２８．４、４０．４、４１．５、
６８．５、７７．４、８７．８、１２６．５、１２９．３、１３０．４、１３０．７、１
３３．０、１４４．７、ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ３００。
２．６．シスおよびトランス−３−（アミノメチル）−３−（３，４−ジクロロフェニル
）シクロペンタノール（１６７）の合成
（ａ）１−（３，４−ジクロロフェニル）シクロペント−３−エンカルボニトリルの合成
Figure 2013209390
氷冷ＤＭＳＯ（１００ｍｌ）に６０％ＮａＨ（１．０ｇ、２．３当量）を分割で添加し
た。冷却浴を取り除き、溶液を周囲温度で１０分にわたり攪拌した。ＤＭＳＯ（５０ｍｌ
）中の２（３，４−ジクロロフェニル）アセトニトリル（２．０ｇ、１０．７５ミリモル
）の溶液を添加した。褐色溶液を１５分にわたり攪拌した後、シス−１，４−ジクロロブ
テン（１．０ｍＬ、０．９当量）を添加した。反応混合物を一晩攪拌し、その後、水に注
いだ。生成物をＤＣＭで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、蒸発させ、ヘキサン中の
５０％酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、蒸発させた。残留油をシリカで分離して、淡褐
色油としてニトリル（９６６ｍｇ、４３％）を与えた。ＧＣＭＳＲｔ＝１０．８分 ｍ／
ｚ＝２３７（Ｍ±）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．５１（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、
１Ｈ）、７．３９（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８（ｄｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、８
．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．７９（ｓ、２Ｈ）、３．２７（ｄ、Ｊ＝１４．７Ｈｚ、２Ｈ）、
２．８７（ｄ、Ｊ＝１４．７Ｈｚ、２Ｈ）、１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、δ）１４１．
９、１３３．２、１３２．１、１３１．０、１２８．５、１２７．６、１２５．０、１２
４．０、４８．４。
（ｂ）３−（アミノメチル）−３−（３，４−ジクロロフェニル）シクロペンタノールの
合成
１−（３，４−ジクロロフェニル）シクロペント−３−エンカルボニトリル（１１９ｍ
ｇ、０．５００ミリモル）とボラン−ＴＨＦ（２ｍＬ、ＴＨＦ中で１Ｍ、２当量）との混
合物を６５℃で２時間にわたり加熱した。反応をエタノール（０．５ｍｌ）、水酸化ナト
リウム（１ｍｌ、５Ｍ水性）で注意深くクエンチし、２時間にわたり攪拌した。その後、
反応をＭＴＢＥで抽出し、蒸発させた。残留物をＨＰＬＣによって精製して、シス１６７
およびトランス１６７を与えた。
シス１６７：ＬＣＭＳＲｔ＝４．７分、ｍ／ｚ＝２６０（Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ（Ｃ
ＤＣｌ３、δ）：７．３９（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３７（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈ
ｚ、１Ｈ）、７．１３（ｄｄ、Ｊ＝２．２、８．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．４８（ｍ、１Ｈ）
、３．２１（ｓ、１Ｈ）、２．６８（ｄｄ、Ｊ＝１３．０、１５．７Ｈｚ、２Ｈ）、２．
３２（ｄｄ、Ｊ＝６．４、１３．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．２−１．８（ｍ、４Ｈ）、１．７
（ｍ、１Ｈ）、１．２（ｂｓ、２Ｈ）、１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、δ）：１４７．９
、１３２．２、１３０．１、１２９．２、１２６．６、７２．９、５２．６、５１．９、
４５．４、３４．３、３３．０。
トランス１６７：ＬＣＭＳＲｔ＝５．７分、ｍ／ｚ＝２６０（Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ
（ＣＤＣｌ３、δ）：７．３７（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５（ｄ、Ｊ＝２．
３Ｈｚ、１Ｈ）、７．１１（ｄｄ、Ｊ＝２．３、８．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．３３（ｍ、１
Ｈ）、２．８６（ｄ、Ｊ＝１３．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．７４（ｄ、Ｊ＝１３．０Ｈｚ、１
Ｈ）、２．５（ｂｓ、３Ｈ）、２．２５（ｄｄ、Ｊ＝６．０、１４．０Ｈｚ、１Ｈ）、２
．２−１．７（ｍ、５Ｈ）、１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、δ）：１４９．２、１３２．
２、１３０．１、１２９．９、１２８．８、１２６．１、７２．６、５２．７、４６．７
、３６．２、３２．８。
１−（１−（３，４−ジクロロフェニル）シクロペント−３−エニル）−Ｎ−メチルメタ
ナミン（１６８）
Figure 2013209390
（ａ）（１−（３，４−ジクロロフェニル）シクロペント−３−エンカルバルデヒドの合
成
５ｍＬのトルエン中のニトリル（２３８ｍｇ、１ミリモル）の−７８℃溶液にジバル（
２ｍＬ、２当量）を滴下した。４５分後、冷溶液を酢酸エチル（２ｍＬ）でクエンチし、
周囲温度で３０分にわたり攪拌した。溶液を酢酸エチルで希釈し、３Ｍ・ＨＣｌ、水およ
びブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生
成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製して、透明油としてアルデヒド（
１６１ｍｇ、６７％）を与えた。ＴＬＣＲｆ（２５％ＥＡ／Ｈｅｘ）＝０．１３、ＧＣＭ
ＳＲｔ＝７．７分、ｍ／ｚ＝１６５（Ｍ＋）、１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、δ）：５．８
９（ｔ、Ｊ＝３．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．０９（ｔ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．９６（
ｓ、３Ｈ）、２．６（ｍ、２Ｈ）、２．２（ｍ、２Ｈ）、１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、
δ）：１８０．２、１２７．７、３９．１、２４．９、２３．４。
（ｂ）１−（１−（３，４−ジクロロフェニル）シクロペント−３−エニル）−Ｎ−メチ
ルメタナミン（１６８）の合成
メチルアミン（２．１ｍＬ、ＴＨＦ中で２Ｍ、１０当量）中のアルデヒド（１００ｍｇ
、０．４１５４ミリモル）の溶液に酢酸（１０４μｌ、体積の５％）および透明溶液を作
るのに十分なメタノールを添加した。溶液を２時間にわたり攪拌した。これに水素化ホウ
素ナトリウム（４０ｍｇ、３当量）を添加し、攪拌を３０分にわたり続けた。反応を水性
炭酸カリウムでクエンチし、ＭＴＢＥで抽出した。有機相を分離し、溶媒を真空で除去し
た。残留物をＭＴＢＥに再溶解させ、３Ｍ・ＨＣｌで抽出した。水相を分離し、氷で冷却
し、ＫＯＨで塩基性化した。その後、水相をＭＴＢＥで抽出し、溶媒を真空で除去した。
残留物をＤＣＭ中で希釈し、アミノプロピルカートリッジを通して濾過した。溶媒を再び
除去して、透明油として標記化合物（７５．１ｍｇ、７１％）を与えた。ＬＣＭＳＲｔ（
ＳＣＭ）＝６．２８分、ｍ／ｚ＝２５６（Ｍ＋１）、１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣＬ３、δ）：
７．３６（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．
１０（ｄｄ、Ｊ＝２．２、８．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．７３（ｓ、２Ｈ）、５．６７（ｍ、
６Ｈ）、２．３１（ｓ、３Ｈ）、１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣＬ３、δ、ｍｕｌｔ）：１４８
．６（０）、１３２．２（０）、１３０．１（１）、１２９．８（０）、１２９．２（１
）、１２９．１（１）、１２６．５（１）、６３．１（２）、５０．６（０）、４３．２
（２）、３７．１（３）。
２．７．２−ヒドロキシメチル類似体の合成
Figure 2013209390
アリールラクトンの合成
Figure 2013209390
一般手順Ｋ：トルエン（６ｍＬ）中のラクトン（５ミリモル）およびＰｂ（ｄｂａ）２
（５モル％）の密封バイアル中で窒素下で攪拌されていた溶液にトリ−ｔ−ブチルホスフ
ィン（トルエン中で１Ｍ、５モル％）、ＬｉＨＭＤＳ（ヘキサン中で１Ｍ、１．２当量）
およびアリールブロミド（１．５当量）を添加した。溶液をマイクロウェーブ内で１５分
にわたり加熱した（最高温度＝１４０℃）。冷却後、混合物をヘキサンで希釈し、３Ｍ・
ＨＣｌで洗浄し、蒸発させた。
あるいは、炎乾燥させた２５０ｍＬの丸底フラスコにＰｂ（ｄｂａ）２（１モル％）お
よびトルエンを添加した。容器を窒素でパージし、密封した後、シリンジを経由してトリ
−ｔ−ブチルホスフィン（トルエン中で１Ｍ、１．１モル％）を添加し、その後、トルエ
ン（１５ｍＬ）中の溶液としてアリールブロミド（５１．２７ミリモル）を添加した。Ｌ
ｉＨＭＤＳ（ヘキサン中で１Ｍ、１．３当量）を添加し、溶液を周囲温度で１５分にわた
り攪拌した。ラクトン（１．３当量）をトルエン（２０ｍＬ）中の溶液として滴下した。
混合物を放置して周囲温度で一晩（１６時間）攪拌し、その後、ヘキサンと、連続して、
１０％水性ＨＣｌ、１０％水性Ｋ２ＣＯ３およびブラインとの間で分配した。揮発成分を
真空で除去して、粗アリール化ラクトンを与えた。
（２−（３，４−ジクロロフェニル）−２−（（エチルアミノ）メチル）−シクロヘキシ
ル）メタノール（１６９）
Figure 2013209390
１６９ Ｅ１， １６９ Ｅ２
（ａ）ラセミ７ａ−（３，４−ジクロロフェニル）ヘキサヒドロイソベンゾフラン−１（
３Ｈ）−オンの合成
一般手順Ｋにより標記化合物を淡黄色油として収率３０％で調製した。ＧＣＭＳＲｔ（
ＳＣＭ）＝１３．０分、ｍ／ｚ＝２８４（Ｍ＋）、１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、δ）：７
．５０（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．２
５（ｄｄ、Ｊ＝２．３、８．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．０５（ｄｄ、Ｊ＝４．９、８．９Ｈｚ
、１Ｈ）、３．９４（ｄｄ、Ｊ＝２．４、８．９Ｈｚ、１Ｈ）、２．８（ｍ、１Ｈ）、２
．２（ｍ、１Ｈ）、２．０（ｍ、１Ｈ）、１．８−１．３（ｍ、６Ｈ）、１３Ｃ ＮＭＲ
（ＣＤＣｌ３、δ、ｍｕｌｔ）：１７７．７（０）、１４０．７（０）、１３３．０（０
）、１３１．７（０）、１３０．７（１）、１２６．６（１）、１２５．９（１）、７０
．１（２）、５１．７（１）、４０．５（２）、３４．０（２）、２６．９（２）、２３
．０（２）、２２．９（２）。
（ｂ）（２−（３，４−ジクロロフェニル）−２−（（エチルアミノ）メチル）−シクロ
ヘキシル）メタノール
一般手順ＡＡに引き続き一般手順Ｅにより標記化合物をラセミ７ａ−（３，４−ジクロ
ロフェニル）ヘキサヒドロイソベンゾフラン−１（３Ｈ）−オンおよびエチルアミンから
調製した。キラルカラム（キラルＯＤカラム；９５：５：０．１ヘキサン：ＩＰＡ：ＤＥ
Ａ、λ＝２５４ｎｍ、１ｍＬ／分）を用いてラセミアミノールを分離して、迅速移動鏡像
異性体１６９Ｅ１（Ｒｔ＝７．５分）および緩慢移動鏡像異性体１６９Ｅ２（Ｒｔ＝９．
７分）を与えた。ＬＣＭＳＲｔ＝７．８８分、ｍ／ｚ＝３１６（Ｍ＋１）、１Ｈ ＮＭＲ
（ＣＤＣｌ３、δ）：７．４（ｍ、２Ｈ）、７．１７（ｄｄ、Ｊ＝２．４、８．５Ｈｚ、
１Ｈ）、３．７（ｍ、２Ｈ）、３．１０（ｄ、Ｊ＝１２．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．７１（ｄ
、Ｊ＝１２．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．６（ｍ、２Ｈ）、２．３（ｍ、１Ｈ）、１．９−１．
３（ｍ、８Ｈ）、１．０４（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３
、δ、ｍｕｌｔ）：１４６．５（０）、１３３．１（０）、１３０．８（１）、１３０．
０（０）、１２８．５（１）、１２５．７（１）、６３．２（２）、５３．６（ｂｒ、２
）、４５．４（０）、４３．９（２）、４１．９（１）、３９．８（ｂｒ、２）、２６．
１（２）、２４．８（２）、２２．０（２）、１４．５（３）。
シス−（２−（３，４−ジクロロフェニル）−２−（（メチルアミノ）メチル）−シクロ
ヘキシル）メタノール（１７０）
Figure 2013209390
１７０ Ｅ１， １７０ Ｅ２
一般手順ＡＡおよびＥにより標記化合物をラセミ７ａ−（３，４−ジクロロメチル）−
ヘキサヒドロイソベンゾフラン−１（３Ｈ）−オンおよびメチルアミンから調製した。キ
ラルカラム（キラルＯＤカラム；９５：５：０．１ヘキサン：ＩＰＡ：ＤＥＡ、λ＝２５
４ｎｍ、１ｍＬ／分）を用いてラセミアミノールを分離して、迅速移動鏡像異性体１７０
Ｅ１（Ｒｆ＝９．０分）および緩慢移動鏡像異性体１７０Ｅ２（Ｒｆ＝１１．５分）を与
えた。ＬＣＭＳＲｔ＝６．４６分、ｍ／ｚ＝３０２（Ｍ＋１）、１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ
３、δ）：７．４２−７．４０（ｍ、２Ｈ）、７．１８（ｄｄ、Ｊ＝２．４、８．５Ｈｚ
、１Ｈ）、３．７（ｍ、２Ｈ）、３．０５（ｄ、Ｊ＝１２．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．６７（
ｄ、Ｊ＝１２．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．３５（ｓ、３Ｈ）、２．０−１．２（ｍ、９Ｈ）、
１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、δ、ｍｕｌｔ）：１４６．４（０）、１３３．０（０）、
１３０．８（１）、１３０．０（０）、１２８．５（１）、１２５．７（１）、６３．２
（２）、６２．５（２）、４５．４（２）、４２．４（０）、４１．８（１）、３６．０
（３）、２６．１（２）、２４．８（２）、２２．０（２）。
シス−（２−（（ジメチルアミノ）メチル）−２−フェニルシクロヘキシル）メタノール
（１７１）
Figure 2013209390
１７１ Ｅ１， １７１ Ｅ２
（ａ）７ａ−フェニル−ヘキサヒドロ−イソベンゾフラン−１−オンの合成
Figure 2013209390
一般手順Ｋにより標記化合物をヘキサヒドロ−イソベンジルフラン−１−オン（１０ｇ
、１．３当量）およびフェニルブロミド（５．４ｍＬ、５１．２７ミリモル）から調製し
た。標記化合物を透明油（７．４０ｇ、６７％）として得た。ＨＰＬＣＲｔ＝（５−１０
０−８）＝９．８分、１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、δ）：７．４−７．２（ｍ、５Ｈ）、
４．０５（ｄｄ、１Ｈ）、３．９０（ｄｄ、１Ｈ）、２．８（ｍ、１Ｈ）、２．３（ｍ、
１Ｈ）、２．０（ｍ、１Ｈ）、１．８−１．３（ｍ、６Ｈ）、１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ
３、δ、ｍｕｌｔ）：１７８．６（０）、１４０．５（０）、１２８．８（１）、１２７
．３（１）、１２６．３（１）、７０．３（２）、５２．５（０）、４１．０（１）、３
４．２（２）、２７．５（２）、２３．４（２）、２３．２（２）。
（ｂ）２−ヒドロキシメチル−１−フェニル−シクロヘキサンカルボン酸ジメチルアミド
の合成
Figure 2013209390
一般手順ＡＡによりアミドを上のラクトンから調製した。粗生成物をシリカゲルカラム
クロマトグラフィによって精製して、透明油（２３９ｍｇ、１００％）を与えた。１Ｈ
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、δ）：７．４−７．０（ｍ、５Ｈ）、５．４（ｂｓ、１Ｈ）、３．
５−３．２（ｍ、４Ｈ）、３．０（ｍ、１Ｈ）、２．６（ｍ、１Ｈ）、２．４（ｍ、１Ｈ
）、２．２（ｍ、１Ｈ）、２．１（ｍ、１Ｈ）、１．９−１．７（ｍ、３Ｈ）、１．６−
１．３（ｍ、３Ｈ）、１．１７（ｔ、３Ｈ）、０．９０（ｔ、３Ｈ）、１３Ｃ ＮＭＲ（
ＣＤＣｌ３、δ、ｍｕｌｔ）：１７５．５（０）、１４２．９（０）、１２８．７（ｂｒ
）、１２６．８（１）、６３．１（２）、５７．３（０）、５３．３（１）、４３．１（
２）、４１．１（２）、３５．２（２）、２６．７（２）、２６．６（２）、２３．４（
２）、１３．０（３）、１２．１（３）。
（ｃ）シス−（２−（（ジメチルアミノ）メチル）−２−フェニルシクロヘキシル）メタ
ノールの合成
一般手順Ｅにより標記化合物を上のアミドから合成した。鏡像異性体アミンをChiracel
ＯＤ半分取カラム（９５：５：０．５Ｈｅｘ／ＩＰＡ／ＤＥＡ）で分離して、迅速移動鏡
像異性体１７１Ｅ１（６．６ｍｇ、５．４％）および緩慢移動鏡像異性体１７１Ｅ２（６
．０ｍｇ、４．９％）を与えた。ＬＣＭＳＲｔ＝５．８４分、ｍ／ｚ＝２４８（Ｍ＋１）
、１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、δ）：７．４２（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．３１
（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．１８（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．９５（ｄ
ｄ、Ｊ＝６．６、１１．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．８３（ｄ、Ｊ＝１１．５Ｈｚ、１Ｈ）、２
．９６（ｄ、Ｊ＝１３．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．６（ｍ、１Ｈ）、２．５３（ｄ、Ｊ＝１３
．５Ｈｚ、１Ｈ）、１．９９（ｓ、６Ｈ）、１．９−１．１（ｍ、８Ｈ）、１３Ｃ ＮＭ
Ｒ（ＣＤＣｌ３、δ）：１２８．０、１２７．０、１２５．６、６４．２、４６．６、４
５．３、４１．６、２６．８、２４．２、２２．１。
シス−（２−（３，４−ジクロロフェニル）−２−（（ジメチルアミノ）メチル）シクロ
ヘキシル）メタノール（１７２）
Figure 2013209390
１７２ Ｅ１， １７２ Ｅ２
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の１−（３，４−ジクロロフェニル）−２−（ヒドロキシメチル）
−Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロヘキサンカルボキサミド（０．５ミリモル）の溶液に粉末状Ｌ
ＡＨ（７６ｍｇ、４当量）を添加した。周囲温度で１時間後、反応を水性塩化アンモニウ
ムでクエンチし、ＭＴＢＥで洗浄し、ＫＯＨで塩基性化し、ＭＴＢＥで抽出し、蒸発させ
て、黄黒色油として粗アミン（１０８ｍｇ）を与えた。粗油を（アミノプロピル）濾過し
、鏡像異性体をChiracel ＯＤカラム（９８：２：０．１Ｈｅｘ／ＩＰＡ／ＤＥＡ）で分
離して、迅速移動鏡像異性体１７２Ｅ１（３０．１ｍｇ、１９％）および緩慢移動鏡像異
性体１７２Ｅ２（２６．６ｍｇ、１７％）を与えた。ＬＣＭＳＲｔ＝８．３３分、ｍ／ｚ
＝３１６（Ｍ＋１）、１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、δ）：７．５０（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ
、１Ｈ）、７．３８（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．２６（ｄｄ、Ｊ＝２．４、８．
６Ｈｚ、１Ｈ）、３．９２（ｄｄ、Ｊ＝６．５、１１．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．７７（ｄｄ
、Ｊ＝１．２、１１．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．９５（ｄ、Ｊ＝１３．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．
５（ｍ、２Ｈ）、２．０２（ｓ、６Ｈ）、１．８−１．１（ｍ、８Ｈ）、１３Ｃ ＮＭＲ
（ＣＤＣｌ３、δ、ｍｕｌｔ）：１４７．６、１３２．２、１２９．９、１２９．６、１
２９．３、１２６．６、６３．９、４６．８、４５．４、４１．８、３８．７、２９．７
、２６．５、２３．９、２２．０。
シス−（２−（３，４−ジクロロフェニル）−２−（（メチルアミノ）−メチル）−シク
ロペンチル）メタノール（１７３）
Figure 2013209390
ラセミ１７３、１７３Ｅ１、１７３Ｅ２
（ａ）シス−６ａ−（３，４−ジクロロフェニル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［
ｃ］フラン−１−オンの合成
Figure 2013209390
一般手順Ｋにより標記化合物をラクトン（６３０ｍｇ、５ミリモル）およびジクロロフ
ェニルブロミド（１．６９ｇ、１．５当量）から調製した。粗生成物をシリカゲルカラム
クロマトグラフィによって分離して、淡褐色油としてラクトン（５７８ｍｇ、４４％）を
与えた。ＴＬＣＲｆ（２５％、ＥＡ／ｈｅｘ）＝０．３４、ＧＣ−ＭＳＲｔ＝１２．４８
分、ｍ／ｚ＝２７０（Ｍ＋１）、１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、δ）：７．４９（ｄ、Ｊ＝
２．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．４１（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２４（ｄｄ、Ｊ＝２
．３、８．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．５０（ｄｄ、Ｊ＝７．３、９．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．１
４（ｄｄ、Ｊ＝２．２、９．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．１（ｍ、１Ｈ）、２．６０（ｄｄｄ、
Ｊ＝３．０、６．４、１２．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．２−１．６（ｍ、５Ｈ）、１３Ｃ Ｎ
ＭＲ（ＣＤＣｌ３、δ、ｍｕｌｔ）：１７９．７（０）、１４０．６（０）、１３２．８
（０）、１３１．５（０）、１３０．６（１）、１２８．３（１）、１２５．８（１）、
７２．７（２）、５９．４（０）、４６．２（１）、４０．３（２）、３４．４（２）、
２５．８（２）。
（ｂ）シス−（２−（３，４−ジクロロフェニル）−２−（（メチルアミノ）メチル）−
シクロペンチル）メタノールの合成
一般手順ＡＡおよびＥにより標記化合物を上のラクトンおよびメチルアミンから調製し
て、ラセミ１７３を与えた。それをキラルＨＰＬＣ（ＡＤカラム；２：３：９５：０．１
ＭｅＯＨ：ＥｔＯＨ：Ｈｅｘ：ＤＥＡ）によって分離して、迅速移動鏡像異性体１７３Ｅ
１（６．５分）および緩慢移動鏡像異性体１７３Ｅ２（８．５分）を与えた。ＬＣＭＳ（
１４分）Ｒｔ＝５．９８分、ｍ／ｚ＝２８８（Ｍ＋１）、１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、δ
）：７．６（ｍ、１Ｈ）、７．４（ｍ、２Ｈ）、６．８（ｂｓ、１Ｈ）、３．７（ｍ、２
Ｈ）、２．８（ｍ、３Ｈ）、２．３２（ｓ、３Ｈ）、２．１−１．２（ｍ、６Ｈ）、１３
Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、δ、ｍｕｌｔ）：１４７．３（０）、１３２．５（０）、１３
０．２（１）、１３０．１（１）、１２９．３（０）、１２６．９（１）、６３．７（２
）、５８．３（２）、５２．９（０）、４７．１（１）、４１．６（２）、３６．０（３
）、２８．６（２）、２２．１（２）。
２．８．２−メチル−シクロアルキルアミンの合成
（±）−シス−（１−（３，４−ジクロロフェニル）−２−メチルシクロヘキシル）メタ
ナミン塩酸塩（１７４）
Figure 2013209390
一般手順Ｅにより標記化合物を１−（３，４−ジクロロフェニル）−２−メチルシクロ
ヘキサンカルボニトリル（１５９ｍｇ、０．６０ミリモル）から合成し、その後、ＨＣｌ
塩を形成した。粗ＨＣｌ塩をＣＨ３ＣＮ（１．５ｍＬ）から再結晶化させて、白色結晶と
して標記化合物を与えた。ＨＰＬＣＲｔ＝８．８６分、１Ｈ ＮＭＲ（４００ｍＨｚ、Ｍ
ｅＯＨ−ｄ４）７．６０−７．５９（ｍ、１Ｈ）、７．５８−７．５０（ｍ、１Ｈ）、７
．３９−７．３５（ｍ、１Ｈ）、３．３２−３．１３（ｍ、２Ｈ）、２．１３−２．０４
（ｍ、１Ｈ）、１．７３−１．３３（ｍ、８Ｈ）、０．８６（ｄ、Ｊ＝６．９６Ｈｚ、３
Ｈ）、ＬＣ−ＭＳ８．８分、（Ｍ＋１）＋２７２(９．０分)。
（±）シス−１−（１−（３，４−ジクロロフェニル）−２−メチルシクロヘキシル）−
Ｎ，Ｎ−ジメチルメタナミン塩酸塩（１７５）
Figure 2013209390
（（＋／−）−（シス）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−２−メチルシクロヘキ
シル）−メタナミン遊離塩基（１１０ｍｇ、４１ミリモル）、パラホルムアルデヒド（約
１００ｍｇ）、ポリマー結合シアノ水素化ホウ素（７６２ｍｇ、２．１３ミリモル／ｇ、
１．６２ミリモル）および濃ＡｃＯＨ（１ｍＬ）を１０ｍＬのＴＨＦに懸濁させた。溶液
を一晩振とうし、その後、濾過し、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機相を３Ｍ・ＮａＯＨ（２
×２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し
、濃縮した。粗材料をＥｔ２Ｏ（３ｍＬ）に溶解させ、ＨＣｌ（約１．５ｍＬ、Ｅｔ２Ｏ
中で２．０Ｍ）を添加した。白色ｐｐｔを直ちに生じた。粗ＨＣｌ塩をＣＨ３ＣＮ（１．
５ｍＬ）から再結晶化させて、白色結晶として純粋の（（＋／−）−（シス）−１−（３
，４−ジクロロフェニル）−２−メチルシクロヘキシル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタナミン
塩酸塩を与えた。ＨＰＬＣＲｔ＝９．１分、１Ｈ ＮＭＲ（４００ｍＨｚ、ＭｅＯＨ−ｄ
４）７．７３（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．５６（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、
７．５１−７．４８（ｍ、１Ｈ）、３．５８−３．５４（ｍ、１Ｈ）、３．４２−３．３
９（ｍ、１Ｈ）、２．６４−２．５２（ｍ、６Ｈ）、２．２０−２．１８（ｍ、２Ｈ）、
１．８３−１．７６（ｍ、１Ｈ）、１．６３−１．４２（ｍ、６Ｈ）、１．０１（ｄ、Ｊ
＝７．３３Ｈｚ、３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ１０．１分、（Ｍ＋１）＋３００（１０．３分）。
（±）シス−１−（１−（３，４−ジクロロフェニル）−２−メチルシクロヘキシル）−
Ｎ−メチルメタナミン（１７６）
Figure 2013209390
（（＋／−）−（シス）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−２−メチルシクロヘキ
シル）−メタナミン遊離塩基（４２１ｍｇ、１．５５ミリモル）を３：１ＴＨＦ：Ｈ２Ｏ
（８ｍＬ）に溶解させ、Ｋ２ＣＯ３（３２２ｍｇ、２．３３ミリモル）を添加した。溶液
を２時間にわたり攪拌し、その後、ＢＯＣ２Ｏ（３３８ｍｇ、１．５５ミリモル）を添加
した。２時間後、溶液をＨ２Ｏに注ぎ、層を分離した。有機層をＨ２Ｏ（１×２０ｍＬ）
およびブライン（１×２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、濃縮し
た。Ｎ−ＢＯＣアミンの一部（１１３ｍｇ）を次の反応に直接用いた。ＬＡＨ（３４ｍｇ
、０．９ミリモル）を無水ＴＨＦ（２ｍＬ）に懸濁させ、無水ＴＨＦ（３ｍＬ）中のアミ
ン（１１３ｍｇ、０．３０ミリモル）を滴下した。溶液をＭＷ（１６０℃、５分、ＦＨＴ
）内で加熱した。粗反応を６Ｍ・ＨＣｌ（１０ｍＬ）でクエンチした。溶液をＥｔＯＡｃ
（３×２０ｍＬ）で洗浄し、ＥｔＯＡｃ洗浄液を廃棄した。水相のｐＨを３Ｍ・ＮａＯＨ
で１２に調節した後、溶液をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で再び洗浄した。合わせた（第
２の）有機洗浄液を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、濃縮した。粗アミンを１０％Ｍ
ｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２によるＰＴＬＣによって精製して、透明油として（（＋／−）−（
シス）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−２−メチルシクロヘキシル）−Ｎ−メチル
メタナミンを与えた。ＨＰＬＣＲｔ＝８．９１分、１Ｈ ＮＭＲ（４００ｍＨｚ、ＣＤＣ
ｌ３）７．４８（ｄ、Ｊ＝２．５７Ｈｚ、１Ｈ）、７．３９−７．３６（ｍ、１Ｈ）、７
．２５−７．２３（ｍ、１Ｈ）、２．７１（ｓ、２Ｈ）、２．３８（ｓ、３Ｈ）、２．１
１−２．０３（ｍ、１Ｈ）、１．８５−１．７３（ｍ、２Ｈ）、１．７０−１．６０（ｍ
、１Ｈ）、１．５３−１．３３（ｍ、５Ｈ）、０．８３（ｄ、Ｊ＝６．９８、３Ｈ）；Ｌ
Ｃ−ＭＳ８．７０分、（Ｍ＋１）＋２８６（８．９７分）。
（±）シス−Ｎ−（（１−（３，４−ジクロロフェニル）−２−メチルシクロヘキシル）
メチル）エタナミン（１７７）
Figure 2013209390
ｔ−ブチル（１−（３，４−ジクロロフェニル）−２−メチルシクロヘキシル）−メチ
ルカルバメート（９７ｍｇ、０．２６１ミリモル）を無水ＤＭＦ（３ｍＬ）に溶解させ、
ＮａＨ（鉱油中の６０％分散液、２１ｍｇ、０．５２ミリモル）を添加した。ＭＷ（７５
℃、５分）を経由して溶液を加熱し、室温に冷却した。ヨウ化エチル（６２ｍＬ、０．７
８ミリモル）を添加し、ＭＷ（１００℃、２０分）を経由して溶液を加熱した。黄色混合
物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）に注ぎ、Ｅｔ２Ｏ（３×２０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機洗
浄液を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、濃縮した。０→１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン
によるシリカゲルカラムクロマトグラフィによる精製は、透明油としてｔ−ブチル（１−
（３，４−ジクロロフェニル）−２−メチルシクロヘキシル）メチルエチルカルバメート
（３２ｍｇ、０．０８ミリモル）を与えた。ｔ−ブチル（１−（３，４−ジクロロフェニ
ル）−２−メチルシクロヘキシル）メチルエチルカルバメート（３２ｍｇ、０．０８ミリ
モル）を１：１ＣＨ２Ｃｌ２：ＴＦＡ（３ｍＬ）に溶解させ、２時間にわたって攪拌し、
その後、濃縮した。粗アミンをＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）に溶解させ、３Ｍ・ＮａＯＨ（２
×２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、その後、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ
、濾過し、濃縮した。粗アミンを１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２によるＰＴＬＣによって
精製して、透明油として標記化合物を与えた。ＨＰＬＣＲｔ＝９．１７分、１Ｈ ＮＭＲ
（４００ｍＨｚ、ＣＤＣｌ３）７．５１（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３７（ｄ、
Ｊ＝８．４３Ｈｚ、１Ｈ）、７．２７−７．２５（ｍ、１Ｈ）、２．７６（ｄ、Ｊ＝１．
４７Ｈｚ、２Ｈ）、２．５９（ｑ、２Ｈ）、２．０８−２．０５（ｍ、１Ｈ）、１．７８
−１．７７（ｍ、１Ｈ）、１．６７−１．６４（ｍ、１Ｈ）、１．５２−１．３６（ｍ、
５Ｈ）、１．０５（ａｔ、３Ｈ）、０．８１（ｄ、Ｊ＝６．９７Ｈｚ、３Ｈ）；ＬＣ−Ｍ
Ｓ８．９４分、（Ｍ＋１）＋３００（９．１７分）。
実施例３
３−置換シクロヘキシルアミン類似体の合成
Figure 2013209390
３．１．３−（アミノメチル）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−シクロヘキサノー
ル類似体の合成
Figure 2013209390
３−（アミノメチル）−３−（３，４−ジクロロフェニル）シクロヘキサノールの合成
を以下のスキーム３０で略述する。ＴＨＦ中の３−エトキシ−２−シクロヘキサン−１−
オン１７８と３，４−ジクロロフェニル臭化マグネシウムの反応、その後の希Ｈ２ＳＯ４
によるグリニャール混合物のクエンチは、３−（３，４−ジクロロフェニル）−２−シク
ロヘキセン−１−オン１７９を与えた。水性ＤＭＦ中のＮＨ４Ｃｌの存在下でＫＣＮと合
わせて１７９を加熱することによるα，β−不飽和ケトンへのＣＮ−の添加は、収率３０
％でシアノケトン１８０を与えた。エタノール中のＮａＢＨ４を用いてケトンをアルコー
ル１８１に０℃で還元した。主生成物はシスジアステレオ異性体であり、主生成物はトラ
ンスジアステレオ異性体であった。室温で一晩のＢＦ３−ＴＨＦによるニトリルの還元を
通してアミン１８２を収率８３％で形成した。Ｂｏｃ無水物によるアミノ基の保護は１８
３を与えた。その後、逆相ＨＰＬＣを用いてジアステレオ異性体を分離した。
スキーム３０：３−（アミノメチル）−３−（３，４−ジクロロフェニル）シクロヘキサ
ノールの合成
Figure 2013209390
３．１．１．Ｂｏｃ保護第一アミン１４の調製
第一アミン１８２（シスとトランスのジアステレオ異性体の混合物、１．８ｇ、６．５
７ミリモル）をＭｅＯＨ（４０ｍｌ）中の１０％トリエチルアミン溶液に添加した。この
混合物にジ−ｔ−ブチルジカーボネート（１．７２ｇ、７．８８ミリモル）を激しく攪拌
しつつ添加した。混合物を室温で３時間にわたり攪拌した。その後、溶媒を真空で除去し
た。残留物をＥｔＯＡｃ（７０ｍｌ）に溶解させ、飽和Ｋ２ＣＯ３溶液（３×４０ｍｌ）
、５％ＨＣｌ（２×４０ｍｌ）、ブライン（４０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥
させ、蒸発させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ
２、０〜５％のＭｅＯＨ）によって精製して、透明油として１８３（２．４５ｇ、９７％
）をもたらした。１８３のジアステレオ異性体を分離して（Ｃ−１８カラム、５０％アセ
トニトリル、５０％水）、シス異性体；シス１８３（１．８３ｇ）およびトランス異性体
トランス１８３（０．４５ｇ）を与えた。
シス１８３：１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．１９−１．３１（ｍ、４Ｈ）、１．３７
（ｓ、９Ｈ）、１．６８−１．７２（ｍ、１Ｈ）、１．８７−１．９０（ｍ、１Ｈ）、２
．１３（ｄ、Ｊ＝１２．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．４１（ｄ、Ｊ＝１２．８Ｈｚ、１Ｈ）、２
．５８（ｂｒｓ、１Ｈ）、３．０９−３．２２（ｍ、２Ｈ）、３．５４−３．６６（ｍ、
１Ｈ）、４．７２（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１８−７．２１（ｍ、１Ｈ）、７
．４０−７．４９（ｍ、２Ｈ）、１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣＬ３）δ２０．２、２８．５、
３２．７、３５．８、４２．０、４４．８、５３．５、６６．８、７９．７、１２６．７
、１２９．４、１３０．６、１３０．８、１３３．０、１４３．９、１５６．３、ＥＳＩ
ＭＳ ｍ／ｚ＝３７４。
トランス１８３：１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．２１−１．３８（ｍ、４Ｈ）、１．
３９（ｓ、９Ｈ）、１．６０−１．６６（ｍ、１Ｈ）、１．８７−１．９０（ｍ、１Ｈ）
、１．９８（ｄ、Ｊ＝１０．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．２６（ｄ、J＝１０．８Ｈｚ、１Ｈ）
、２．７６（ｂｒｓ、１Ｈ）、３．３０−３．４５（ｍ、２Ｈ）、３．９８−４．０８（
ｍ、１Ｈ）、７．０６−７．１８（ｍ、１Ｈ）、７．３９−７．４３（ｍ、２Ｈ）、１３
Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣＬ３）δ２０．４、２８．５、３３．０、３５．１、４２．１、４３
．１、４６．６、６７．１、７９．７、１２５．６、１２８．４、１３０．５、１３０．
６、１３２．８、１４７．６、１５６．２、ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ＝３７４。
３．１．２．鏡像異性体のキラルＨＰＬＣ分離
Figure 2013209390
分取ＨＰＬＣ手順（キラルPak ＯＤカラム；ヘキサン：ＩＰＡ＝９０：１０、８ｍｌ／
分、λ＝２８０ｎｍ）を用いてシス１８３の鏡像異性体を分離して、シス１８３Ｅ１（リ
テンションタイム＝１０分）およびシス１８３Ｅ２（リテンションタイム＝１８分）を与
えた。キラル中心の絶対配置は決定しなかった。
Figure 2013209390
分取ＨＰＬＣ手順（キラルPak ＯＤカラム；ヘキサン：ＩＰＡ＝９０：１０、８ｍｌ／
分、λ＝２８０ｎｍ）を用いてトランス１８３の鏡像異性体を分離して、トランス１８３
Ｅ１（リテンションタイム＝１５分）およびトランス１８３Ｅ２（リテンションタイム＝
２１分）を与えた。キラル中心の絶対配置は決定しなかった。
３．１．３．第一アミン１８２の調製（Ｂｏｃ基の除去）
一般手順Ｕ：ＣＨ２Ｃｌ２（例えば、２ｍｌ）中のそれぞれのＢｏｃ保護第一アミン１
８３（例えば、３８ｍｇ、０．１０２ミリモル）の溶液に０℃でＴＦＡ（例えば、２ｍｌ
）を添加した。混合物を０℃で１時間にわたり攪拌し、溶媒を真空で除去した。残留物を
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）に溶解させ、飽和Ｋ２ＣＯ３溶液（２×３ｍｌ）で洗浄し、Ｎ
ａ２ＳＯ４上で乾燥させ、その後、アミノプロピルカートリッジを通して濾過した。溶媒
を除去して、それぞれの第一アミン１８２を与えた。
上の一般手順Ｕにおいて略述した手順に従い以下の化合物を調製した。
シス−３−（アミノメチル）−３−（３，４−ジクロロフェニル）シクロヘキサノール（
１８４）
Figure 2013209390
１８４ Ｅ１， １８４ Ｅ２
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．２１−１．３９（ｍ、４Ｈ）、１．４２−１．５
２（ｍ、２Ｈ）、１．６３−１．７０（ｍ、１Ｈ）、１．８０−１．９０（ｍ、１Ｈ）、
２．２０（ｄ、Ｊ＝１２．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．４３（ｄ、J＝１２．８Ｈｚ、１Ｈ）、
２．６２（ｓ、２Ｈ）、３．５１−３．６０（ｍ、１Ｈ）、７．１６−７．２０（ｍ、１
Ｈ）、７．４０−７．４９（ｍ、２Ｈ）、１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣＬ３）δ２０．５、３
２．８、３６．２、４２．５、４５．５、５７．０、６７．０、１２６．９、１２９．５
、１３０．７、１３０．８、１３３．０、１４４．３、ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ＝２７４。
トランス−３−（アミノメチル）−（３，４−ジクロロフェニル）シクロヘキサノール（
１８５）
Figure 2013209390
１８５ Ｅ１， １８５ Ｅ２
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．２１−１．３０（ｍ、４Ｈ）、１．４２−１．５
８（ｍ、３Ｈ）、１．７７−１．８２（ｍ、１Ｈ）、２．００−２．０５（ｍ、２Ｈ）、
２．３４−２．４０（ｍ、１Ｈ）、２．８５（ｄ、Ｊ＝１３．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．９０
（ｄ、J＝１３．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．８５−３．９３（ｍ、１Ｈ）、７．１８−７．２
０（ｍ、１Ｈ）、７．４０−７．４３（ｍ、２Ｈ）、１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣＬ３）δ２
０．３、３２．６、３５．３、４２．２、４８．６、６７．４、１２５．８、１２８．６
、１３０．４、１３２．７、１３３．９、１４７．９、ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ＝２７４。
３．１．４．第二アミン１５の調製
Figure 2013209390
一般手順Ｆ１：ＴＨＦ（例えば、１．５ｍｌ）中の無水酢酸（例えば、０．１１８ｍｌ
、１．２５４ミリモル）および蟻酸（例えば、０．０５８ｍｌ、１．５４６ミリモル）の
溶液をマイクロウェーブ内で１００℃で５分にわたり加熱した。室温に冷却後に、ＴＨＦ
（例えば、１．５ｍｌ）中のそれぞれの第一アミン１８２（例えば、１０７ｍｇ、０．３
９２ミリモル）の溶液を添加した。混合物をマイクロウェーブ内で１００℃で５分にわた
り加熱した。その後、溶媒を真空で除去した。残留物をＴＨＦ（例えば、１．５ｍｌ）に
溶解させ、ＢＨ３−ＴＨＦ（例えば、１ｍｌ、１．０ミリモル）を添加した。混合物をマ
イクロウェーブ内で６０℃で６分にわたり加熱した。その後、反応をＭｅＯＨ（例えば、
２ｍｌ）および６Ｎ・ＨＣｌ（例えば、１ｍｌ）の添加によってクエンチした。溶媒を真
空で除去した。残留物に１Ｎ・ＮａＯＨ溶液をｐＨ１２まで添加した。水溶液をＣＨ２Ｃ
ｌ２（例えば、３×１０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ
、真空で蒸発させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃ
ｌ２、０〜１０％）によって精製して、それぞれの第二アミン１８６を与えた。
上の一般手順Ｆ１において略述した手順により以下の化合物を調製した。
シス−３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（（メチルアミノ）メチル）シクロヘキ
サノール（１８７）
Figure 2013209390
１８７ Ｅ１， １８７ Ｅ２
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．３７−１．４２（ｍ、１Ｈ）、１．４９−１．５
８（ｍ、１Ｈ）、１．６３−１．７０（ｍ、２Ｈ）、１．９０−２．０５（ｍ、１Ｈ）、
２．２８（ｄ、Ｊ＝１２．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．４６（ｓ、３Ｈ）、２．８５（ｄ、J＝
１２．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．３８（ｄ、J＝１２．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．６３−３．７８
（ｍ、２Ｈ）、３．８８−３．９２（ｍ、１Ｈ）、７．２３（ｄ、J＝７．２Ｈｚ、１Ｈ
）、７．４０−７．４９（ｍ、２Ｈ）、１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣＬ３）δ２０．３、３０
．１、３３．７、３５．１、４５．５、６１．４、６２．９、６５．９、１２６．３、１
２９．０、１３１．２、１３１．４、１３３．３、１４４．１、ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ＝
２８８。
トランス−３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（（メチルアミノ）メチル）シクロ
ヘキサノール（１８８）
Figure 2013209390
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．１５−１．２６（ｍ、１Ｈ）、１．３６−１．４
４（ｍ、２Ｈ）、１．５２−１．６３（ｍ、１Ｈ）、１．７６−１．８２（ｍ、１Ｈ）、
２．０３（ｔ、Ｊ＝１３．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．２９（ｓ、３Ｈ）、２．４１−２．４５
（ｍ、１Ｈ）、２．６８（ｄ、J＝１２．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．７８（ｄ、J＝１２．０Ｈ
ｚ、１Ｈ）、３．８４−３．９１（ｍ、１Ｈ）、７．２０（ｄｄ、J＝８．４Ｈｚ、１．
６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８−７．４４（ｍ、２Ｈ）、１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣＬ３）δ２
０．７、３３．９、３５．１、３７．４、４２．８、４２．９、５８．４、６７．０、１
２５．５、１２８．３、１３０．４、１３０．５、１３２．７、１４８．５、ＥＳＩ Ｍ
Ｓ ｍ／ｚ＝２８８。
１８８Ｅ１、１８８Ｅ２
３．１．５．第三アミン１８９の調製
Figure 2013209390
一般手順Ｄ１：水（例えば、２ｍｌ）中の３７％ホルムアルデド（例えば、０．０９６
ｍｌ、１．１８３ミリモル）と９６％蟻酸（例えば、０．０５６ｍｌ、１．１８３ミリモ
ル）の混合物を０℃でそれぞれの第一アミン１８２（例えば、１３０ｍｇ、０．４７３ミ
リモル）に添加した。混合物を１００℃に一晩加熱した。その後、反応混合物をヘキサン
（例えば、３×１０ｍｌ）で洗浄し、真空で蒸発させた。残留物を逆相ＨＰＬＣ（Ｃ−１
８カラム、ＣＨ３ＣＮ／水、５％〜１００％のＣＨ３ＣＮ）によって精製して、それぞれ
の第三アミン１８９を与えた。
上の一般手順Ｄ１により以下の化合物を調製した。
シス−３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（（ジメチルアミノ）メチル）シクロヘ
キサノール（１９０）
Figure 2013209390
１９０ Ｅ１， １９０ Ｅ２
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．２３−１．３６（ｍ、２Ｈ）、１．４６−１．５
３（ｍ、１Ｈ）、１．５９（ｄｄ、J＝１２．８Ｈｚ、８Ｈｚ、１Ｈ）、１．６８−１．
７３（ｍ、１Ｈ）、１．８１−１．８５（ｍ、１Ｈ）、２．０５（ｓ、６Ｈ）、２．０７
−２．１０（ｍ、１Ｈ）、２．２７（ｄ、J＝１３．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．３７（ｄ、J＝
１３．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．４３（ｍ、１Ｈ）、２．６３（ｂｒｓ、１Ｈ）、３．５９−
３．６５（ｍ、１Ｈ）、７．２１（ｄｄ、J＝８．４Ｈｚ、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３
７（ｄ、J＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４４（ｄ、J＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、１３Ｃ ＮＭ
Ｒ（ＣＤＣｌ３）δ２０．２、３３．７、３５．７、４２．２、４５．０、４８．４、６
６．９、７３．５、１２６．９、１２９．４、１２９．８、１３０．３、１３２．５、１
４６．２、ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ＝３０２。
トランス−３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（（ジメチルアミノ）メチル）シク
ロヘキサノール（１９１）
Figure 2013209390
１９１ Ｅ１， １９１ Ｅ２
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．１６−１．２６（ｍ、１Ｈ）、１．３４−１．４５
（ｍ、２Ｈ）、１．５０−１．６１（ｍ、１Ｈ）、１．７５−１．８１（ｍ、１Ｈ）、１
．９５（ｓ、６Ｈ）、１．９９−２．０３（ｍ、１Ｈ）、２．１４（ｂｒｓ、１Ｈ）、２
．４０−２．４７（ｍ、２Ｈ）、２．５５（ｄ、J＝１３．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．８４−
３．９１（ｍ、１Ｈ）、７．２１（ｄｄ、J＝８．４Ｈｚ、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３
５（ｄ、J＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５（ｄ、J＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、１３Ｃ ＮＭ
Ｒ（ＣＤＣｌ３）δ２０．６、３３．８、３５．１、４２．６、４３．０、４８．２、６
６．３、６７．７、１２５．８、１２８．５、１２９．８、１３０．０、１３２．２、１
５０．０、ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ＝３０２。
３．１．６．シス−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−メトキシシクロヘキシル）
−メタナミン（１９２）の合成
Figure 2013209390
ＴＨＦ（５ｍｌ）中の１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−メトキシ−シクロヘキ
サンカルボニトリル（１５０ｍｇ、０．５３ミリモル）の溶液にＢＨ３．ＴＨＦ（１．０
Ｍ、１．５９ｍＬ、１．５９ミリモル）を添加した。濃縮する前に反応混合物を一晩攪拌
した。残留物をＭｅＯＨ（３ｍＬ）に溶解させ、逆相カラムクロマトグラフィ（ＣＨ３Ｃ
Ｎ／Ｈ２Ｏ／０．１％／蟻酸＝５％〜１００％）に供して、所望の生成物（１０９ｍｇ、
７２％）を与えた。
３．２．３−二置換アリールシクロヘキシルアミンの合成
３−アミノメチル−３−（３，４−ジクロロフェニル）−１−メチル−シクロヘキサノー
ル（１９３）の合成
Figure 2013209390
一般手順Ｙに引き続き一般手順Ｅ（スキーム３１）により標記化合物を１−（３，４−
ジクロロフェニル）−３−オキソシクロヘキサンカルボニトリル（１．０ｇ、３．７ミリ
モル）から合成した。粗生成物をＭｅＯＨ（４ｍｌ）に溶解させ、逆相カラムクロマトグ
ラフィ（ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／０．１％蟻酸＝５％〜１００％）に供して、（±）３−ア
ミノメチル−３−（３，４−ジクロロフェニル）−１−メチル−シクロヘキサノール（０
．５７ｇ、８１％）を与えた。
スキーム３１：３−二置換シクロヘキシルアミンの合成
Figure 2013209390
ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）中の３−アミノメチル−３−（３，４−ジクロロ−フェニル
）−１−メチル−シクロヘキサノール（０．５ｇ、１．７４ミリモル）の溶液にＥｔ３Ｎ
（５２８ｍｇ、７２７ｍＬ、５．２２ミリモル）および（ＢＯＣ）２Ｏ（５６７ｍｇ、２
．６０ミリモル）を添加した。反応混合物を室温で２時間にわたり攪拌後、飽和ＮＨ４Ｃ
ｌ溶液（１０．０ｍＬ）によってクエンチした。生成物をＣＨ２Ｃｌ２（２×１５ｍＬ）
で抽出した。合わせた抽出物を飽和ブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残留物をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィ（酢酸エチル／ヘキサン＝１：５）によって精製して、
（±）ｔ−ブチル（１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−ヒドロキシ−３−メチルシ
クロヘキシル）−メチルカルバメート（０．６１ｇ、９０％）を与えた。鏡像異性体を分
離（キラルＡＤカラム；ヘキサン／イソプロパノール／ＤＥＡ＝９５：５：０．１）して
、迅速移動鏡像異性体Ｅ１（０．２２ｇ、リテンションタイム４．０８５分）および緩慢
移動鏡像異性体Ｅ２（０．３２ｇ、リテンションタイム６．０５１分）を与えた。ＣＨ２
Ｃｌ２（４ｍＬ）中のそれぞれの鏡像異性体Ｅ１（２００ｍｇ、０．５２ミリモル）また
はＥ２（２００ｍｇ、０．５２ミリモル）の溶液にＴＦＡ（２．０ｍＬ）を添加した。濃
縮する前に反応混合物を０．５時間にわたり攪拌した。混合物をそれぞれ逆相カラムクロ
マトグラフィ（ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって精製して、アミン１９３Ｅ１および１９３
Ｅ２をそれぞれ収率８０％で与えた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．
３２（ｂｒｏａｄ、１Ｈ）、７．５８（ｄ、J＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５３（ｄ、J＝
８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３７（ｄｄ、J＝２．０、８．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．５５（ｓ
、２Ｈ）、２．１５（ｍ、２Ｈ）、１．８８（ｍ、１Ｈ）、１．７４−１．５８（ｍ、４
Ｈ）、１．４０（ｍ、１Ｈ）、１．２１（ｍ、３Ｈ）、１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、
ＣＤ３ＯＤ）δ１４６．４２、１３２．７５、１３１．０１、１３０．８３、１２８．４
１、１２５．９７、６９．３１、４６．４８、４４．８５、４０．１５、３７．８１、３
２．８１、３２．５４、３０．９１、１８．１７、ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ＝２８８．４。
３．３．キラル３−メトキシ−シクロヘキシルアミンの合成
Figure 2013209390
一般手順Ｗに引き続いて一般手順ＥＥ（スキーム３２）により１−（３，４−ジクロロ
フェニル）−３−メトキシシクロヘキサンカルボニトリルを１−（３，４−ジクロロ−フ
ェニル）−３−オキソ−シクロヘキサンカルボニトリル（１．５ｇ、５．６１ミリモル）
から合成した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（酢酸エチル／ヘキサン＝
１：７）によって精製した。
シス鏡像異性体（１７０ｍｇ）を分離（キラルＯＤカラム；エタノール／メタノール／
ヘキサン／ＤＥＡ＝１：１：９８：０１）して、迅速移動鏡像異性体Ｅ１（６７ｍｇ）お
よび緩慢移動鏡像異性体Ｅ２（８１ｍｇ）を与えた。
一般手順ＥによりＥ１を１９２に変換し、Ｅ２（１２０ｍｇ、０．４２ミリモル）を１
９４に変換した。粗生成物をＭｅＯＨ（３ｍｌ）に溶解させ、逆相カラムクロマトグラフ
ィ（ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／０．１％蟻酸＝５％〜１００％）に供して、所望の生成物（９
０．４ｍｇ、７５％）を与えた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３Ｃｌ）δ７．４６
（ｍ、２Ｈ）、７．２０（ｍ、１Ｈ）、３．０２（ｓ、３Ｈ）、３．０８（ｍ、１Ｈ）、
２．８３（ｓ、２Ｈ）、２．４６（ｍ、１Ｈ）、２．２２（ｍ、１Ｈ）、１．９２（ｍ、
１Ｈ）、１．７６（ｍ、１Ｈ）、１．４６（ｍ、２Ｈ）、１．２４（ｍ、２Ｈ）、１３Ｃ
ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤ３ＣＬ）δ１４１．７１、１３３．４１、１３１．４６、
１３１．２７、１２９．６７、１２６．８４、７５．３０、５５．９９、５１．８０、４
２．４３、３９．２０、３２．６６、３１．３１、１９．８４、ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ＝
２８８．１。
スキーム３２
Figure 2013209390
同様に、キラルＯＤカラム（エタノール／メタノール／ヘキサン／ＤＥＡ＝１：１：９
８：０．１）を用いてメチル化トランス−鏡像異性体（１００ｍｇ）を分離して、トラン
スＥ１（４３ｍｇ）およびトランスＥ２（３８ｍｇ）を与えた。トランスＥ２（３８ｍｇ
、０．１３ミリモル）を一般手順Ｅによりそれぞれのアミンに変換した。粗生成物をＭｅ
ＯＨ（１ｍＬ）に溶解させ、逆相カラムクロマトグラフィ（ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２０／０．１
％蟻酸＝５％〜１００％）に供して、所望の生成物１９５Ｅ２（３１．２ｍｇ、８２％）
を与えた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３Ｃｌ）δ７．４７（ｍ、２Ｈ）、７．２
２（ｍ、１Ｈ）、３．０４（ｓ、３Ｈ）、３．１０（ｍ、１Ｈ）、２．８５（ｓ、２Ｈ）
、２．４９（ｍ、１Ｈ）、２．２０（ｍ、１Ｈ）、１．９４（ｍ、１Ｈ）、１．７４（ｍ
、１Ｈ）、１．４９（ｍ、２Ｈ）、１．２６（ｍ、２Ｈ）、１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨ
ｚ、ＣＤ３Ｃｌ）δ１４１．６９、１３３．５２、１３１．６４、１３１．０９、１２９
．７８、１２７．０１、７６．０１、５６．１０９、５１．６８、４２．５６、３９．４
０、３２．７７、３１．４２、２０．０１、ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ＝２８８．１。
３．４．第二アミンおよび第三アミンの合成
一般手順Ｆにより以下の表４の化合物を指示されたアミンから調製した。
Figure 2013209390
Figure 2013209390
Figure 2013209390
Figure 2013209390
Figure 2013209390
Figure 2013209390
（１−（３，４−ジクロロフェニル）−３，３−ジフルオロシクロヘキシル−メタンアミ
ン（２０４）
Figure 2013209390
一般手順ＣＣに引き続き一般手順Ｅにより標記化合物を１−（３，４−ジクロロフェニ
ル）−３−オキソ−シクロヘキサンカルボニトリル（０．６０ｇ、２．２ミリモル）から
合成した。粗生成物をＭｅＯＨ（３ｍＬ）に溶解させ、逆相カラムクロマトグラフィ（Ｃ
Ｈ３ＣＮ／Ｈ２０／０．１％蟻酸＝５％〜１００％）に供して、（８６ｍｇ、７２％）を
与えた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．６４（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、
１Ｈ）、７．５７（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３９（ｄｄ、Ｊ＝２．４、８．４
Ｈｚ、１Ｈ）、３．２３（ｓ、２Ｈ）、２．４（ｍ、２Ｈ）、２．５２（ｍ、２Ｈ）、１
．９５（ｍ、２Ｈ）、１．８０（ｍ、２Ｈ）、１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤ３Ｏ
Ｄ）δ１４２．１７、１３２．９４、１３１．５８、１３０．９６、１２９．０６、１２
６．５４、１２３．１１、４７．７４、４１．６５、４０．２３、３２．９８、３０．６
９、１８．２１、４１．２６、ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ＝２９４．０。
１−（１−（３，４−ジクロロフェニル）−３，３−ジフルオロシクロヘキシル）−Ｎ−
メチルメタナミン（２０５）
２０５ Ｅ１，２０５ Ｅ２
一般手順Ｆにより標記化合物を２０４から合成した。粗生成物をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィ（酢酸エチル／ヘキサン／ＤＥＡ＝１：４：０．１）に供して、モノメチル
化類似体（２５ｍｇ、３０％）およびＮ，Ｎ−ジメチル化類似体（３６ｍｇ、４１％）を
与えた。モノメチル化類似体のラセミ混合物をキラルカラムクロマトグラフィ（ＯＪカラ
ム；ヘキサン／ｉプロパノール／ＤＥＡ＝９８／２／０．１）によって精製して、迅速移
動鏡像異性体２０５Ｅ１（５．２ｍｇ）および緩慢移動鏡像異性体２０５Ｅ２（６．３ｍ
ｇ）を与えた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３Ｃｌ）δ７．４２（ｄ、Ｊ＝２．４
Ｈｚ、１Ｈ）、７．４１（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１８（ｄｄ、Ｊ＝２．４、
８．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．６８（ｓ、２Ｈ）、２．３８−２．１９（ｍ、２Ｈ）、２．２
９（ｓ、３Ｈ）、２．００−１．９０（ｍ、２Ｈ）、１．９０−１．６６（ｍ、４Ｈ）、
１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤ３Ｃｌ）δ１３２．７８、１３０．６９、１３０．
４５、１２８．６８、１２６．０９、１２６．０３、１２３．６９、６１．７３、４５．
５、４１．２６、３７．４１、３４．１４、３２．０５、１８．８４、ＥＳＩ ＭＳ ｍ
／ｚ＝３０８．１。
１−（１−（３，４−ジクロロフェニル）−３，３−ジフルオロシクロヘキシル）−Ｎ，
Ｎ−ジメチルメタナミン（２０６）
ジメチル化類似体（上の実施例）のラセミ混合物をキラルカラムクロマトグラフィ（Ｏ
Ｊカラム；ヘキサン：ｉプロパノール：ＤＥＡ＝９８：２：０．１）によって精製して、
迅速移動鏡像異性体２０６Ｅ１（５．２ｍｇ）および緩慢移動鏡像異性体２０６Ｅ２（６
．３ｍｇ）を与えた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．４１（ｄ、Ｊ＝
２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３６（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１８（ｄｄ、Ｊ＝２
．４、８．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．３６（ｓ、２Ｈ）、２．３６−２．２４（ｍ、１Ｈ）、
２．０７（ｓ、６Ｈ）、１．９４−１．８０（ｍ、４Ｈ）、１．７４−１．６４（ｍ、２
Ｈ）、１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ１３６．１７、１３２．２７、１
３０．１８、１２９．９９、１２９．０３、１２６．４７、７０．４２、４８．５２、４
４．５、４０．２６、３４．１２、３１．５８、１８．８８１、ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ＝
３３２．１。
実施例４
４−置換シクロヘキシルアミン類似体の合成
Figure 2013209390
４．１．アリールアセトニトリルの合成
Figure 2013209390
一般手順Ｖ：ＴＨＦ中のカルボン酸（１当量）の１．０Ｍ溶液にＢＨ３／ＴＨＦ（３当
量）を添加した。濃縮する前に反応混合物を一晩攪拌した。残留物にジエチルエーテルお
よびＮａＯＨ溶液を添加した。有機層を分離し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濃縮した。
残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して
、アリールアルコールを与えた。
ＣＨ２Ｃｌ２中のアリールアルコール（１当量）の０．４Ｍ溶液にＰＢｒ３（２当量）
を添加した。反応混合物を室温で３時間にわたり攪拌した後、飽和水性ＮＨ４Ｃｌでクエ
ンチした。有機層を分離し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濃縮した。残留物をシリカゲル
カラムクロマトグラフィ（酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、アリールアルキル
ブロミドを与えた。
ＣＨ３ＣＮ中のアリールアルキルブロミド（１当量）の０．２Ｍ溶液にＫＣＮ（３当量
）を添加した。濃縮する前に反応混合物を加熱して６時間にわたり還流させた。残留物に
ジエチルエーテルおよびＨ２Ｏを添加した。有機層を分離し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ
、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（酢酸エチル／ヘキサン）によ
って精製して、所望のアリールアセトニトリルを与えた。
４．２．１−（アリール）−４−オキソシクロヘキサンカルボニトリルの合成
Figure 2013209390
上のスキームにより、または国際公開第００／２５７７０号パンフレットおよび国際公
開第０３／０６３７９７号パンフレットに記載された手順により、アリール−４−オキソ
シクロヘキサンカルボニトリルを調製した。これらの特許の開示は、すべての目的のため
に本明細書に引用して援用する。記載された手順の僅かな修正を適切な時に用いた。例え
ば、アクリレートの２．２当量を工程１で用いてもよく、ＮａＨ（鉱油中の６０％分散液
）還元を還流しているトルエン中で行い、そしてマイクロウェーブ照射を最終脱カルボキ
シル化において多グラム規模に至る反応のために用いた。１−（ナフタレン−２−イル）
−４−オキソシクロヘキサンカルボニトリルの例示的な合成を以下で略述する。
４．２．１．ジメチル−３−シアノ−３−（ナフタレン−２−イル）ヘキサンジオエート
の合成
Figure 2013209390
２−ナフチルアセトニトリル（３．４５ｇ、２０．６ミリモル）およびメチルアクリレ
ート（９．７ｍｌ、１０７ミリモル）を２−メチル−プロパノール（１０ｍｌ）に懸濁さ
せた。溶液が透明になるまで熱を反応容器に加えた。混合物を室温に冷却し、その時点で
（Ｂｕ）４ＮＯＨ（６．９ミリモル、０．３３当量）を２−メチル−２−プロパノール：
メタノール（１：２）中の溶液として添加した。合わせた反応混合物を加熱して、激しい
攪拌下で４時間にわたり還流させた。その時点で、ＧＣ−ＭＳによって反応は完了したよ
うに思われた。反応を放置して冷却させた後、混合物をＨ２Ｏ（７５ｍｌ）とＥｔＯＡｃ
（５０ｍｌ）との間に分配した。水層を除去し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍｌ）で洗浄した
。合わせた有機相をＮａＨＣＯ３（飽和水溶液）およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上
で乾燥させた。濾過後に、溶媒を真空で除去した。粗生成物をフラッシュカラムクロマト
グラフィ（ヘプタン中の２５％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、淡黄色油（５．７５ｇ、
８２％）として標記化合物を分離した。
４．２．２．メチル−５−シアノ−２−ヒドロキシ−５−（ナフタレン−２−イル）シク
ロヘクス−１−エンカルボキシレートの合成
Figure 2013209390
乾燥トルエン（４６ｍｌ）中のジエステルニトリル（２．３ｇ、６．７７ミリモル）の
溶液にＮａＨ（鉱油中の６０％懸濁液、８２０ｍｇ、２０．３３ミリモル）を添加した。
反応混合物を加熱して３時間にわたり還流させ、その時点で、出発材料は残っていなかっ
た（ＧＣ−ＭＳ）。反応を室温に冷却し、ＮＨ４Ｃｌ（約１００ｍｌ）で注意深くクエン
チし、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機液をブラインで洗浄し、Ｍ
ｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空で除去した。鉱油中に懸濁させた得られた油
性生成物をヘキサンで洗浄して、淡黄色固体（１．４ｇ、収率６７％）として所望の生成
物を与えた。この材料を特に精製せずに以下の工程で用いた。
４．２．３．１−（ナフタレン−２−イル）−４−オキソシクロヘキサンカルボニトリル
の合成
Figure 2013209390
上のケトエステル（０．７５ｇ、２．４４ミリモル）をＤＭＳＯ（１１ｍｌ）およびＨ
２Ｏ（０．５ｍｌ）に溶解させ、マグネチックスターラーを備えた２０ｍｌのマイクロウ
ェーブ反応バイアルに密封した。反応混合物をマイクロウェーブ反応器内で１６０℃に１
０分にわたり加熱し、その時点で、完全な転化をＨＰＬＣによって観察した。反応をＥｔ
ＯＡｃ（５０ｍｌ）で希釈し、１０％ＬｉＣｌ（水性、２×３０ｍｌ）で洗浄し、その後
、ブラインで洗浄した。有機層を除去し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空
で除去した。生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィ（ヘキサン中の２５％ＥｔＯＡ
ｃ）によって更に精製して、無色油として所望のケトン（０．５５ｇ、収率９０％）を与
えた。それは静置すると固化した。
４．３．４−ヒドロキシ−１−アリール−シクロヘキサンカルボニトリルの合成（ＮａＢ
Ｈ４還元）の合成
Figure 2013209390
一般手順Ｗ：０℃での乾燥メタノール（約０．１Ｍ）中のケトニトリル（１当量）の溶
液にＮａＢＨ４（４当量）を分割で添加した。混合物を放置して２２℃に暖め、この温度
で約２時間にわたり、または完了まで（例えば、ＨＰＬＣ）攪拌した。それをＨ２Ｏで希
釈し、水層をＥｔ２Ｏで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で
乾燥させ、濾過した。溶媒を真空で除去して、典型的には１つのジアステレオ異性体とし
て、アルコールを与えた。
４．４．Ｃ−４での反転立体化学による４−ヒドロキシ−１−アリール−シクロヘキサン
カルボニトリルの合成（Mitsunobu反応）
Figure 2013209390
一般手順Ｘ：乾燥トルエン（約０．１Ｍ）中のＰＰｈ３（１．２当量）の溶液にｐ−Ｎ
Ｏ２−安息香酸（１．２当量）を添加し、得られた懸濁液を−３０℃に冷却した。トルエ
ン（約）中のそれぞれのニトリルアルコール（１当量）の２Ｍ溶液を混合物に一度に添加
し、トルエン中のＤＥＡＤ（１．２当量）の１．０Ｍ溶液を１５分にわたり滴下した。混
合物を放置して２２℃に暖め、１５時間にわたり攪拌し、その時点で、反応を飽和水性Ｎ
ａＨＣＯ３でクエンチした。水層をＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）で抽出し、合わせた有機層を
ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空で除去して、ベンゾエート中間体（０．６
１ｇ、収率７４％）を与えた。それを特に精製せずに用いた。
ＭｅＯＨ（約０．１Ｍ）中の粗ベンゾエート（１当量）の溶液にＴＨＦ中のＮａＯＭｅ
（９５％、１．１１当量）の１．０Ｍ溶液を添加し、混合物を放置して２２℃で４時間に
わたり攪拌した。溶媒を真空で除去し、得られた残留物をＨ２Ｏに溶解させ、ＥｔＯＡｃ
で抽出した。合わせた有機液をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空で除去した
。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ヘプタン中のＥｔＯＡｃ）によって精
製して、所望のニトリルアルコールを与えた。
４．５．第三アルコールの合成
Figure 2013209390
一般手順Ｙ：−７８℃での乾燥ＴＨＦ（約０．４Ｍ）中のケトニトリル（１当量）の溶
液にＭｅＬｉ（Ｅｔ２Ｏ中で１．４Ｍ、２当量）を滴下して、−６０℃を下回る内部温度
を維持した。反応混合物を−７８℃で３時間にわたり攪拌し、その後、反応をＨ２Ｏ（例
えば、１ｍｌ）でクエンチした。反応混合物を放置して２２℃に暖め、その後、ＣＨ２Ｃ
ｌ２で希釈した。有機層を水性ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾
燥させ、濾過し、溶媒を真空で除去した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィ
（例えば、ヘキサン中の０〜６０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、出発材料、迅速移動
鏡像異性体Ｅ１および緩慢移動鏡像異性体（主生成物）を戻した。溶媒の除去は白色固体
として所望の生成物を与えた。
４．６．塩素化
Figure 2013209390
一般手順Ｚ：１０％（ｖ／ｖ）ＮＥｔ３を含有するＭｅＯＨ中のアミノアルコール（１
当量）の溶液にＢＯＣ２Ｏ（２当量）を添加し、得られた混合物を２２℃で３時間にわた
り攪拌した。その時点で、溶媒を真空で除去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィ（
例えば、ヘキサン中のＥｔＯＡｃ）は、透明油としてカルバメートを与えた。
ＤＭＦ（約０．１Ｍ）およびＣＣｌ４（１．５当量）中の精製カルバメート（１当量）
の溶液にＫＦ（３当量）およびＰＰｈ３（２当量）を添加し、得られた混合物を２２℃で
３時間にわたり攪拌した。その後、標準水性ＮａＨＣＯ３を添加して反応をクエンチさせ
、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相をＮｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、溶
媒を真空で除去して、例えば、塩素化生成物対α−除去生成物の３：１比としてハロゲン
化混合物を与えた（転化率６６％）。シリカゲルカラムクロマトグラフィ（例えば、ヘキ
サン中のＥｔＯＡｃ）は塩素化カルバメートを与えた。
ＢＯＣ基を除去し、４Ｍ・ＨＣｌ（Ｅｔ２Ｏ）をカルバメートに添加することによりＨ
Ｃｌ塩を調製した。１時間にわたる攪拌後、ＨＣｌ塩を濾過した。
４．７．弗素化
Figure 2013209390
一般手順ＢＢ：ＣＨＣｌ３中のニトリルアルコール（１当量）の０．２Ｍ溶液を−１５
℃でのＣＨＣｌ３（約０．１Ｍ）中のモルホリノ三弗化硫黄（３当量）の０．１Ｍ溶液に
５分にわたり滴下した。得られた混合物を−３０℃と−１５℃の間で３０分にわたり攪拌
し、その時点で、ＭｅＯＨ（５当量）および飽和水性ＮａＨＣＯ３を添加した。水層をＥ
ｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空で除去した。シリカ
ゲルカラムクロマトグラフィ（例えば、ヘキサン中のＥｔＯＡｃ）は、弗素化生成物とα
−除去生成物を例えば１：１比で与えた。
４．８．二弗素化
Figure 2013209390
一般手順ＣＣ：ＣＨＣｌ３中のケトニトリル（１当量）の０．５Ｍ溶液を−３０℃での
ＣＨＣｌ３中のモルホリノ三弗化硫黄（４当量）の２Ｍ溶液に５分にわたり滴下した。得
られた混合物を−３０℃と０℃の間で２時間にわたり攪拌し、その時点で、ＭｅＯＨおよ
び飽和水性ＮａＨＣＯ３を添加した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥
させ、濾過し、溶媒を真空で除去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィ（例えば、ヘ
キサン中のＥｔＯＡｃ）は二弗素化生成物とα−除去生成物を与えた。
４．９．フルオロメチル類似体の合成
Figure 2013209390
一般手順ＤＤ：乾燥ＤＭＳＯ中のケトニトリル（濃度約０．３Ｍ、１当量）およびトリ
メチルスルホニウムヨウジド（１．５当量）の溶液に乾燥ＤＭＳＯ（約０．７Ｍ）中のＫ
ＯｔＢｕ（１．５当量）の溶液を添加した。混合物を２２℃で５時間にわたり攪拌し、そ
の時点で、反応はＧＣ−ＭＳによって完了と思われた。反応混合物をブラインで希釈し、
ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空
で除去した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（例えば、ヘキサン中のＥｔ
ＯＡｃ）によって精製して、迅速移動鏡像異性体（ＦＭＤ）および緩慢移動鏡像異性体（
ＳＭＤ）と呼ぶ２種のジアステレオ異性体エポキシドを与えた。
クリーンなガラス反応フラスコ内のＴＨＦ（４当量）中のＴＢＡＦの１Ｍ溶液にＨＦ（
Ｈ２Ｏ中で４８％、４当量）を添加した。溶媒を真空で除去し、得られた混合物をマイク
ロウェーブ反応バイアル内で上のエポキシド（１当量）とＫＨＦ２（３当量）との混合物
に添加した。試薬をヘプタン（最少体積）によりバイアルの側面から洗い落とし、反応混
合物をマイクロウェーブ内で１２０℃で１５分にわたり加熱した（ＦＨＴ）。反応混合物
を２２℃に冷却後、混合物をＨ２Ｏおよび飽和水性ＮａＨＣＯ３で希釈し、ＥｔＯＡｃで
抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空で除去して
、粗フルオロメチル化ニトリルを与えた。それをシリカゲルカラムクロマトグラフィ（例
えば、ヘキサン中のＥｔＯＡｃ）によって精製して、白色固体として純粋の生成物を与え
た（２０：１を上回るレジオ選択性）。
４．１０．メチルアミンの合成
一般手順Ｆ２：１０％（ｖ／ｖ）ＮＥｔ３を含有するＭｅＯＨ中のアミン（１当量）の
０．１Ｍ溶液にＢＯＣ２Ｏ（１．２当量）を添加し、得られた混合物を２２℃で３時間に
わたり攪拌した。その時点で、溶媒を真空で除去した。シリカゲルカラムクロマトグラフ
ィ（例えば、ヘキサン中のＥｔＯＡｃ）はカルバメートを与えた。
ＴＨＦ中の精製カルバメート（１当量）の０．１Ｍ溶液にＬＡＨ（１Ｍ・ＴＨＦ、２当
量）を添加し、得られた混合物を６５℃に６時間にわたり加熱した。反応を完了した後（
ＨＰＬＣ）、６Ｍ・ＨＣｌを添加し、その後、飽和水性Ｋ２ＣＯ３を添加した。生成物を
ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機液をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空
で除去した。Gilson ＲＰ−ＨＰＬＣによって、またはＨＣｌ塩に変換するとともに再結
晶化することによって粗モノメチルアミンを精製した。
４．１１．アルコールのアルキル化
一般手順ＥＥ：ＴＨＦ中のアルコール（１当量）の０．２Ｍ溶液にＮａＨ（鉱油中で６
０％、１５当量）を添加した。反応混合物を２０分にわたり攪拌した後、ハロゲン化アル
キル（２当量）を添加した。反応混合物を４時間にわたり攪拌した後、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶
液でクエンチした。その後、生成物をジエチルエーテルで抽出した。合わせた有機層を乾
燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィ（酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、Ｏ−アルキル化生成物を与えた。
４．１２．ケタールの調製
一般手順ＦＦ：ベンゼン中のケトン（１当量）の０．１Ｍ溶液にエチレングリコール（
３当量）およびＴｓＯＨ−Ｈ２Ｏ（０．４当量）を添加した。濃縮する前に反応混合物を
６時間にわたり還流状態で加熱した。残留物をＥｔＯＡｃに溶解させ、飽和水性ＮａＨＣ
Ｏ３で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィ（酢酸エチル／ヘキサン／ＤＥＡ）によって精製して、ケタールを与
えた。
４．１３．４−置換シクロアルキルアミンの合成
指示された一般手順により以下の表５の化合物をそれぞれの１−（アリール）−４−オ
キソシクロヘキサンカルボニトリルから合成した。
Figure 2013209390
Figure 2013209390
Figure 2013209390
Figure 2013209390
Figure 2013209390
Figure 2013209390
Figure 2013209390
Figure 2013209390
Figure 2013209390
第二アミンおよび第三アミンの合成
指示された一般手順により以下の表６の化合物を１−（アリール）−４−オキソシクロ
ヘキサンカルボニトリルから合成した。
Figure 2013209390
Figure 2013209390
Figure 2013209390
Figure 2013209390
Figure 2013209390
Figure 2013209390
Figure 2013209390
Figure 2013209390
Figure 2013209390
Figure 2013209390
Figure 2013209390
Figure 2013209390
Figure 2013209390
Figure 2013209390
Figure 2013209390
Figure 2013209390
Figure 2013209390
Figure 2013209390
３，４−ジクロロフェニル−シクロへキシルアミン類似体
Figure 2013209390
Figure 2013209390
Figure 2013209390
Figure 2013209390
Figure 2013209390
Figure 2013209390
Figure 2013209390
Figure 2013209390
Figure 2013209390
Figure 2013209390
Figure 2013209390
Figure 2013209390
Figure 2013209390
Figure 2013209390
Figure 2013209390
Figure 2013209390
Figure 2013209390
シス−４−（３，４−ジクロロフェニル）−４−（（メチルアミノ）メチル）シクロヘキ
サノール（２８７）
Figure 2013209390
２９９〜２８７
一般手順Ｆ２により標記化合物を（１ｓ、４ｓ）−４−（アミノメチル）−４−（３，
４−ジクロロフェニル）シクロヘキサノール２９９（６３ｍｇ、０．２３０ミリモル）か
ら調製した。粗生成物をクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２、０：１
００〜１０：９０）によって精製して、透明油として（１ｓ、４ｓ）−４−（３，４−ジ
クロロフェニル）−４−（（メチルアミノ）メチル）シクロヘキサノール（４０ｍｇ、６
１％）を与えた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１．５７−１．７２（
ｍ、４Ｈ）、１．７８−１．８３（ｍ、２Ｈ）、２．０４−２．１１（ｍ、２Ｈ）、２．
３０（ｓ、３Ｈ）、２．６８（ｓ、２Ｈ）、３．７８−３．８２（ｍ、１Ｈ）、７．２０
（ｄｄ、Ｊ＝８．４、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７
．４４（ｓ、１Ｈ）、ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ＝２８８。
（１ｓ、４ｓ）−４−（３，４−ジクロロフェニル）−４−（（ジメチルアミノ）メチル
）シクロヘキサノール（２８８）
Figure 2013209390
一般手順Ｆ２により標記化合物を（１ｓ、４ｓ）−４−（アミノメチル）−４−（３，
４−ジクロロフェニル）シクロヘキサノール（PharmaCore、６３ｍｇ、０．２３０ミリモ
ル）から調製した。粗生成物を逆相ＨＰＬＣ（Ｃ−１８カラム、ＣＨ３ＣＮ／水、５％〜
１０％のＣＨ３ＣＮ）によって精製して、（１ｓ、４ｓ）−４−（３，４−ジクロロフェ
ニル）−４−（（ジメチルアミノ）メチル）シクロヘキサノール（５０ｍｇ、７５％）を
与えた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１．５７−１．６８（ｍ、４Ｈ
）、１．７７−１．８６（ｍ、３Ｈ）、１．９９（ｓ、６Ｈ）、２．００−２．０８（ｍ
、１Ｈ）、２．４１（ｓ、２Ｈ）、３．７９−３．８２（ｍ、１Ｈ）、７．２２（ｄｄ、
Ｊ＝８．４、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３６（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５（
ｓ、１Ｈ）、１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ２９．５、３０．２、４
２．４、４８．６、６８．０、７０．４、１２６．８、１２９．４、１２９．７、１３０
．１、１３２．３、１４７．１、ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ＝３０２。
４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−メチルアミノメチル−シクロヘキサノン（２
８９）
Figure 2013209390
アセトン−Ｈ２Ｏ（１：１、１．５ｍＬ）中の２７０（２０ｍｇ、０．０６０ミリモル
）の溶液にＴｓＯＨ−Ｈ２Ｏ（１２ｍｇ、０．０６０ミリモル）を添加した。濃縮する前
に反応混合物を一晩攪拌した。残留物をＭｅＯＨ（１ｍＬ）に溶解させ、逆相カラムクロ
マトグラフィ（ＣＨ３ＣＮ：Ｈ２Ｏ：０．１％蟻酸＝５％〜１００％）に供して、４−（
３，４−ジクロロフェニル）−４−メチルアミノメチル−シクロヘキサノン（８．５ｍｇ
、５０％）を与えた。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ＝２８６．１。
トランス−４−（アミノメチル）−４−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−エチル−Ｎ
−メチルシクロヘキサナミン（２９０）
Figure 2013209390
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の１−（３，４−ジクロロフェニル）−４−オキソシクロヘキ
サンカルボニトリル（６００ｍｇ、２．２２ミリモル）の溶液にＭｅＮＨ２・ＨＣｌ（Ｔ
ＨＦ中で１．０Ｍ、４．４４ｍＬ、４．４４ミリモル）、ＨＣＯ２Ｈ（０．２ｍＬ）およ
びＮａＢ（ＣＮ）Ｈ３（４２０ｍｇ、６．６６ミリモル）を添加した。濃縮する前に反応
混合物を一晩攪拌した。残留物をＭｅＯＨ（２ｍＬ）に溶解させ、逆相カラムクロマトグ
ラフィ（ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ：０．１％蟻酸＝５％〜１００％）に供して、シス異性体と
トランス異性体の混合物（４４６ｍｇ、７１％）を与えた。それを分離（ＯＤカラム、エ
タノール：メタノール：ヘキサン：ＤＥＡ＝３：２：９５：０．１）して、シス類似体（
８８ｍｇ）およびトランス類似体（３３２ｍｇ）を与えた。
ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の上のトランス類似体（２００ｍｇ、０．７１ミリモル）の
溶液にピリジン（０．５ｍＬ）および塩化アセチル（８０．３ｍｇ、７２．２μＬ、１．
０６ミリモル）を添加した。反応混合物を２時間にわたり攪拌した後、標準ＮＨ４Ｃｌで
クエンチした。生成物をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ×２）で抽出し、乾燥させ、濃縮した。
残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（酢酸エチル／ヘキサン＝１：１０〜１：１
）に供して、トランス−１−（３，４−ジクロロフェニル）−４−（エチル（メチル）ア
ミノ）シクロヘキサンカルボニトリル（２０２ｍｇ、８８％）を与えた。
一般手順Ｅにより標記化合物を上のニトリル（１５０ｍｇ、０．４６ミリモル）から合
成した。粗生成物をＭｅＯＨ（２ｍＬ）に溶解させ、逆相カラムクロマトグラフィ（ＣＨ
３ＣＮ：Ｈ２Ｏ：０．１蟻酸＝５％〜１００％）に供した。（７７ｍｇ、７６％）、ＥＳ
Ｉ ＭＳ ｍ／ｚ＝３１５．２。
（±）（１−ナフタレン−２−イル）シクロヘクス−３−エニル）メタナミン（２９１）
Figure 2013209390
一般手順ＢＢにより不飽和アミン（１−（ナフタレン−２−イル）シクロヘクス−３−
エンカルボニトリル）を調製し、１：１の比で一弗素化中間体と一緒に形成した。
Ｅｔ２Ｏで１ｍｌに至るまで希釈されたＴＨＦ（０．２ｍｌ、０．１８４ミリモル）中
のＬＡＨの１Ｍ溶液にＥｔ２Ｏ（２ｍｌ）中の１−（ナフタレン−２−イル）シクロヘク
ス−３−エンカルボニトリル（０．０４３ｇ、０．１８４ミリモル）の溶液を添加し、得
られた混合物を３５℃で１６時間にわたり攪拌した。その後、反応をＫ２ＣＯ３（飽和水
性、５ｍｌ）でクエンチした。反応をＥｔＯＡｃ（２×２５ｍｌ）で抽出し、合わせた有
機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、デカントし、溶媒を真空で除去して、ＨＰＬＣによっ
て純粋であった生成物（０．０４２ｇ、９６％）を与えた。
２Ｍ・ＨＣｌ（Ｅｔ２Ｏ）を遊離アミンに添加することにより、対応するＨＣｌ塩を調
製した。１時間にわたり攪拌後、白色沈殿物を濾過して、純粋の（１−ナフタレン−２−
イル）シクロヘクス−３−エニル）メタナミンを与えた。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ＋）２３８
．１。
（±）Ｎ−メチル−１−（１−ナフタレン−２−イル）シクロヘクス−３−エニル）メタ
ナミン（２９２）
Figure 2013209390
標記化合物を弗素化カルバメートの還元における副生物として形成した。分取ＨＰＬＣ
分離（キラルPak−ＡＤカラム、９５：２．５：２．５：０．１ヘキサン：ＥｔＯＨ：Ｍ
ｅＯＨ：ＨＮＥｔ２）は粗生成物を与え、それを遊離アミンへの２Ｍ・ＨＣｌ（Ｅｔ２Ｏ
）の添加によって対応するＨＣｌ塩に変換させた。１時間にわたり攪拌後、白色沈殿物を
濾過して、純粋なＮ−メチル−１−（１−ナフタレン−２−イル）シクロヘクス−３−エ
ニル）メタナミン塩酸塩（０．０２１ｇ）を与えた。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ
Ｃｌ３）δ９．０４（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．６７（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．７９−７．６７
（ｍ、４Ｈ）、７．４５（ｍ、３Ｈ）、５．８０（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．５
９（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．２１（ｂｒｓ、１Ｈ）、３．１２（ｂｒｓ、１Ｈ
）、２．８９（ｍ、１Ｈ）、２．５７（ｍ、１Ｈ）、２．２２−１．９９（ｍ、２Ｈ）、
２．１５（ｓ、６Ｈ）、１．７５（ｍ、２Ｈ）、１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣ
ｌ３）δ１３８．６、１３３．５、１３２．６、１２９．１、１２８．６、１２７．７、
１２７．２、１２６．９、１２６．６、１２６．５、１２４．３、５９．７、４０．０、
３５．６、３３．７、３１．４、２２．５、ＬＣ ＭＳ（ｍ／ｚ＋）２５２．１。
Ｎ，Ｎ−ジメチル（１−ナフタレン−２−イル）シクロヘクス−３−エニル）メタナミン
（２９３）
Figure 2013209390
一般手順Ｃにより標記化合物を２９２から調製した（０．０２３ｇ、収率４９％）。１
Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．８１−７．７４（ｍ、４Ｈ）、７．５４
（ｄｄ、Ｊ＝９．０、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６−７．４１（ｍ、２Ｈ）、５．８２
（ｍ、１Ｈ）、５．６０（ａｐｄ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．７０（ｄ、Ｊ＝１３
．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．６３（ｄ、Ｊ＝１７．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．５３（ｄ、Ｊ＝１３
．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．４３（ｍ、１Ｈ）、２．０２（ｍ、２Ｈ）、１．９８（ｓ、６Ｈ
）、１．７２−１．７０（ｍ、２Ｈ）、１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ
１３２．０、１２８．３、１２７．５、１２７．２、１２５．８、１２５．８、１２５．
６、１２５．５、１２５．４、７０．８、４８．５、３４．４、３１．９、２２．９、Ｌ
Ｃ ＭＳ（ｍ／ｚ＋）２６６．１。
４’，８−ジメチル−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−スピロ［１，３］ジオキソロ［４，５−
ｈ］イソキノリン−６，１’−シクロヘキサン］−４’−オール（ジアステレオ異性体１
）（２９４）
Figure 2013209390
標記化合物をアミン２１５のEschweiler-Clarkアルキル化（一般手順Ｃ）における副生
物として分離した。２つの生成物を逆相分取ＨＰＬＣ（ＣＨ３ＣＮ：Ｈ２Ｏ）によって分
離して、蟻酸塩として生成物を与えた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８
．４２（ｂｒｓ、１Ｈ）、６．５７（ｓ、１Ｈ）、５．９２（ｓ、１Ｈ）、３．９１（ｓ
、２Ｈ）、３．１８（ｓ、２Ｈ）、２．７９（ｓ、３Ｈ）、１．９２−１．８７（ｍ、１
Ｈ）、１．７４−１．６０（ｍ、６Ｈ）、１．３９（ｓ、３Ｈ）、ＬＣ ＭＳ（ｍ／ｚ＋
）２９０．３。
４’，８−ジメチル−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−スピロ［１，３］ジオキソロ［４，５−
ｈ］イソキノリン−６，１’−シクロヘキサン］−４’−オール（ジアステレオ異性体２
）（２９５）
Figure 2013209390
標記化合物をアミン２１６のEschweiler-Clarkアルキル化（一般手順Ｃ）における副生
物として分離した。２つの生成物を逆相分取ＨＰＬＣ（ＣＨ３ＣＮ：Ｈ２Ｏ）によって分
離した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ８．３８（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．
０２（ｓ、１Ｈ）、６．５９（ｓ、１Ｈ）、５．９３（ｓ、２Ｈ）、４．０７（ｓ、２Ｈ
）、３．３４（ｓ、２Ｈ）、２．９１（ｓ、３Ｈ）、２．２３−２．１９（ｍ、２Ｈ）、
１．６５−１．５３（ｍ、６Ｈ）、１．２６（ｓ、３Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨ
ｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ１０６．２、１０１．６、５８．１、５６．５、４３．６、３３．７
、３２．４、３０．１、ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋１）２９０．２。
２−（１−（３，４−ジクロロフェニル）シクロヘキシル）ピロリジン（２９６）
Figure 2013209390
（ａ）（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−３，４−ジクロロフェニル）シクロヘキシル）−３−（
１，３−ジオキサン−２−イル）プロピル）−２−メチルプロパン−２−スルフィナミド
Figure 2013209390
炎乾燥させたＮ２下のフラスコに無水Ｅｔ２Ｏ（５ｍＬ）および（１，３−ジオキサン
−２−イルエチル）−臭化マグネシウム（ＴＨＦ中で０．５Ｍ、５．６ｍＬ、２．８ミリ
モル）を投入し、−７８℃に冷却した。無水Ｅｔ２Ｏ（３ｍＬ）中の（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−（
（１−３，４−ジクロロフェニル）シクロヘキシル）メチレン）−２−メチルプロパン−
２−スルフィナミド（４６０ｍｇ、１．２８ミリモル）を滴下し、溶液を−７８℃で１時
間にわたり攪拌し、その後、放置して一晩室温に暖めた。２０時間後、飽和水性Ｎａ２Ｓ
Ｏ４溶液（４ｍＬ）を添加し、懸濁液を濾過し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、濃
縮した。２５Ｍカラムおよび酢酸エチル／ヘキサン（０．１％ＤＥＡ）勾配（３ＣＶにわ
たって０→１００％ＥｔＯＡｃ、５ＣＶにわたって１００％ＥｔＯＡｃで保持）によるBi
otageでの精製は、透明油として純粋な標記化合物（３００ｍｇ、４９％）を与えた。Ｈ
ＰＬＣＲｔ＝２．６２分、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）７．４５−７．４
３（ｍ、２Ｈ）、７．２４−７．２２（ｄ、Ｊ＝８．４３Ｈｚ、１Ｈ）、４．４４−４．
４２（ｍ、１Ｈ）、４．１１−４．０４（ｍ、２Ｈ）、３．７５−３．６７（ｍ、２Ｈ）
、３．１１−３．０１（ｍ、２Ｈ）、２．６４（ｄ、Ｊ＝１２．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．２
７（ｄ、Ｊ＝１３．９Ｈｚ、１Ｈ）、２．０４−１．９９（ｍ、１Ｈ）、１．８８−１．
４４（ｍ、８Ｈ）、１．３３−１．１９（ｍ、１２Ｈ）、０．９３−０．８０（ｍ、１Ｈ
）、１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）１４１．８、１３２．７、１３０．８
、１３０．４、１３０．２、１２８．４、１０１．７、６６．８、６６．３、５７．１、
４６．２、３４．３、３２．５、２６．１、２５．７（ｄ）、２３．１、２２．２、２１
．８、ＬＣ−ＭＳ１０．５分（Ｍ＋１）＋４７６＠１０．６分。
（ｂ）２−（１−（３，４−ジクロロフェニル）シクロヘキシル）ピロリジンホルメート
上のスルフィナミド（５８ｍｇ、０．１３ミリモル）を湿りアセトン（３ｍＬ）に溶解
させ、６Ｍ・ＨＣｌ（１ｍＬ）を添加した。透明反応を１６時間にわたり攪拌し、６Ｍ・
ＨＣｌに注ぎ、Ｅｔ２Ｏ（２×１０ｍＬ）で洗浄した。Ｅｔ２Ｏ洗浄液を廃棄した。水相
を飽和水性Ｋ２ＣＯ３により塩基性（ＰＨ＝１０−１１）にした。その時点で、白色沈殿
物が現れた。塩基性水相をＥｔＯＡｃ（４×２０ｍＬ）で洗浄し、ＥｔＯＡｃ洗浄液を合
わせ、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、濃縮した。粗イミンを生成物バイアル内で無
水ＴＨＦに溶解させ、ポリマー結合シアノ水素化ホウ素（Argonaut、２．４３ミリモル／
ｇ、３２７ｍｇ、０．７９６ミリモル）および氷酢酸（３５ｍＬ、０．５９７ミリモル）
を添加した。若干黄色の透明溶液を室温で１６時間にわたり振とうし、濾過した。樹脂を
ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄し、合わせた洗浄液を濃縮した。粗アミンをＭｅＯＨ（３ｍＬ）に溶
解させ、標準方法によりGilsonで精製した。主ピーク（Ｒｔ約３．４分）を含有するフラ
クションをGenevacで濃縮し、合わせて、蟻酸塩として標記化合物（３７ｍｇ、３１％）
を与えた。ＨＰＬＣＲｔ＝１．５分、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）８．４
５（ｓ、１Ｈ）、７．４８（ｄ、Ｊ＝１．８３Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５（ｄ、Ｊ＝８．４
３Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８−７．２６（ｍ、１Ｈ）、３．４８−３．４３（ｍ、１Ｈ）、
３．１７−３．１１（ｍ、１Ｈ）、３．０４−２．９８（ｍ、１Ｈ）、２．３１（ｄ、Ｊ
＝１２．８Ｈｚ、２Ｈ）、１．８４−１．５１（ｍ、１０Ｈ）、１．２６−１．１６（ｍ
、２Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）１６８．１、１４１．２、１３
３．３、１３１．２、１３１．０、１３０．５、１２７．８、６９．４、４５．３、４３
．７、３３．１、３１．０、２５．９（ｄ）、２３．６、２１．８（ｄ）、ＬＣ−ＭＳ８
．３５分（Ｍ＋１）＋２９８＠８．５１分。
２−（１−（ナフタレン−２−イル）シクロヘキシル）ピロリドン（２９７）
Figure 2013209390
（ａ）（Ｒ）−Ｎ−（３−（１，３−ジオキサン−２−イル）−１−（１−（ナフタレン
−２−イル）シクロヘキシル）プロピル）−２−メチルプロパン−２−スルフィナミドの
合成
Figure 2013209390
炎乾燥させたＮ２下のフラスコに無水Ｅｔ２Ｏ（３ｍＬ）および（１，３−ジオキサン
−２−イルエチル）−臭化マグネシウム（ＴＨＦ中で０．５Ｍ、６．７８ｍＬ、３．３９
ミリモル）を投入し、−７８℃に冷却した。無水Ｅｔ２Ｏ（３ｍＬ）中の（Ｒ，Ｅ）−２
−メチル−Ｎ−（（１−（ナフタレン−２−イル）シクロヘキシル）メチレン）プロパン
−２−スルフィナミド（５２４ｍｇ、１．５４ミリモル）を滴下し、溶液を−７８℃で１
時間にわたり攪拌し、その後、放置して一晩室温に暖めた。２０時間後、飽和水性Ｎａ２
ＳＯ４溶液（４ｍＬ）を添加し、懸濁液を濾過し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、
濃縮した。２５Ｍカラムおよび酢酸エチル／ヘキサン（０．１％ＤＥＡ）勾配（３ＣＶに
わたって０→１００％ＥｔＯＡｃ、５ＣＶにわたって１００％ＥｔＯＡｃで保持）による
Biotageでの精製は、透明油として標記化合物（５８１ｍｇ、８３％）を与えた。ＨＰＬ
Ｃ（ＪＰＫ方法）Ｒｔ＝２．６１分；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）７．８
５−７．８０（ｍ、４Ｈ）、７．５３（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８−７．４
５（ｍ、２Ｈ）、４．３８（ｔ、Ｊ＝５．１３Ｈｚ、１Ｈ）、４．１０−３．９９（ｍ、
２Ｈ）、３．７７−３．６２（ｍ、２Ｈ）、３．２５（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、３
．１５−３．１０（ｍ、１Ｈ）、２．８８（ｄ、Ｊ＝１２．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．５１（
ｄ、Ｊ＝１１．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．０３−１．９０（ｍ、２Ｈ）、１．６４−１．５９
（ｍ、４Ｈ）、１．４９−１．４２（ｍ、２Ｈ）、１．３１−１．２３（ｍ、４Ｈ）、１
．１２（ｓ、９Ｈ）、０．８７−０．８３（ｍ、１Ｈ）、１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ
、ＣＤＣｌ３）１３８．５、１３３．６、１３２．０、１２８．２、１２８．１、１２７
．５、１２６．９、１２６．２、１２６．０、１０２．１、６７．０、６６．７、５７．
０、４６．４、３５．０、３４．８、３２．８、２６．２（ｄ）、２５．９、２３．３、
２２．６、２２．２、ＬＣ−ＭＳ１０．４分（Ｍ＋１）＋４５８＠１０．６分。
（ｂ）２−（１−（ナフタレン−２−イル）シクロヘキシル）ピロリジンホルメートの合
成
上のスルフィナミド（３１７ｍｇ、０．６９４ミリモル）を湿りアセトン（１２ｍＬ）
に溶解させ、６Ｍ・ＨＣｌ（４ｍＬ）を添加した。透明反応を１６時間にわたり攪拌し、
６Ｍ・ＨＣｌに注ぎ、Ｅｔ２Ｏ（２×１０ｍＬ）で洗浄した。Ｅｔ２Ｏ洗浄液を廃棄した
。水相を飽和水性Ｋ２ＣＯ３により塩基性（ＰＨ＝１０−１１）にした。その時点で、白
色沈殿物が現れた。塩基性水相をＥｔＯＡｃ（４×３０ｍＬ）で洗浄し、ＥｔＯＡｃ洗浄
液を合わせ、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、濃縮した。粗イミンを生成物バイアル
内で無水ＴＨＦ（７ｍＬ）に溶解させ、ポリマー結合シアノ水素化ホウ素（Argonaut、２
．４３ミリモル／ｇ、６９７ｍｇ、１．６９ミリモル）および氷酢酸（７３ｍＬ、１．２
７ミリモル）を添加した。若干黄色の透明溶液を室温で１６時間にわたり振とうし、濾過
した。樹脂をＣＨ２Ｃｌ２で洗浄し、合わせた洗浄液を濃縮した。粗アミンをＭｅＯＨ（
３ｍＬ）に溶解させ、標準方法によりGilsonで精製した。主ピーク（Ｒｔ約３．４分）を
含有するフラクションをGenevacで濃縮し、合わせて、蟻酸塩として標記化合物（９６ｍ
ｇ、４９％）を与えた。ＨＰＬＣＲｔ＝１．５８分；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ
Ｃｌ３）８．５１（ｓ、１Ｈ）、７．８８−７．７８（ｍ、４Ｈ）、７．５５−７．５２
（ｄｄ、Ｊ＝１．４７、８．８０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８−７．４２（ｍ、２Ｈ）、３．
６１−３．５７（ｍ、１Ｈ）、３．０４−２．９９（ｍ、１Ｈ）、２．８６−２．８２（
ｍ、１Ｈ）、２．５６−２．５３（ｍ、２Ｈ）、１．８４−１．５３（ｍ、９Ｈ）、１．
３９−１．２５（ｍ、３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）１６８．３
、１３７．７、１３３．６、１３２．２、１２８．７、１２８．３、１２７．８、１２７
．４、１２６．３、１２６．２、１２５．５、６９．５、４５．２、４３．８、３３．４
、３１．１、２６．０（ｄ）、２３．６、２２．０（ｄ）、ＬＣ ＭＳ８．１４分（Ｍ＋
１）＋２８０＠８．２３分。
実施例５
２２５、９３、４８Ｅ１および２７７のスケールアップ合成
５．１．（１ｓ、４ｓ）−４−（（ジメチルアミノ）メチル）−１−メチル−４−（ナフ
タレン−２−イル）シクロヘキサノール（２２５）のスケールアップ合成
５．１．１．一般
試薬および溶媒を商用供給業者から受領したままで用いた。陽子核磁気共鳴スペクトル
および炭素核磁気共鳴スペクトルは、それぞれ３００ＭＨｚおよび７５ＭＨｚでBrukerＡ
Ｃ−３００分光計で得た。高圧液クロマトグラフィは、Agilent１１００シリーズ計器で
行った。ガスクロマトグラフィ−マススペクトロスコピは、Hewlett-PackardＧ−１８０
０Ａ ＧＣＤシステムで行った。
化合物２２５を以下のスキーム３３において略述した手順に従い調製した。
スキーム３３：２２５塩酸塩の調製
Figure 2013209390
５．１．２．ジメチル−４−シアノ−４−（ナフタレン−２−イル）ヘプタンジオエート
の調製
温度プローブ、還流コンデンサ、添加漏斗およびオーバーヘッドスターラーを備えた３
Ｌの三ツ口フラスコに２−ナフチルアセトニトリル（３００ｇ、１．７９モル）、メチル
アクリレート（６００ｍＬ、６．６５モル）およびｔ−ブタノール（９００ｍＬ）を投入
した。添加漏斗を通してメタノール中の水酸化テトラブチルアンモニウム（１Ｍ；７５ｍ
Ｌ、７５ミリモル）の溶液を３０分にわたりゆっくり添加した（注記：高度に発熱性）。
得られた透明溶液を７０℃で２時間にわたり攪拌し、ＴＬＣ（３：７ＥｔＯＡｃ／ヘプタ
ン；Hanessian溶液を用いて染色）およびＧＣによってアッセイした。反応混合物を室温
に冷却した後、減圧下で濃縮した。残留物を２Ｍ・ＨＣｌ（１Ｌ）とＭＴＢＥ（４Ｌ）と
の間に分配した。相を分離し、水相をＭＴＢＥ（５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機
相をブライン（１Ｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、４０−４５℃で減圧
下で濃縮して残留物を与え、それをシリカの層（１：４ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）に通して
、くすんだ白色固体として標記化合物［５６９ｇ、９３％、ＧＣによって１００％（ＡＵ
Ｃ）］をもたらした。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ７．７５（２ｄ組
み合わせ、２Ｈ）、７．４５（ｄｄ、１Ｈ）、３．５（ｓ、６Ｈ）、２．４−２．２（ｍ
、６Ｈ）、２．１５−１．９８（ｍ、２Ｈ）。
５．１．３．メチル５−シアノ−５−（ナフタレン−２−イル）−２−オキソシクロヘキ
サンカルボキシレートの調製
温度プローブ、還流コンデンサ、添加漏斗およびオーバーヘッドスターラーを備えた１
２Ｌの三ツ口フラスコにカリウムｔ−ブトキシド（３６５ｇ、３．２モル）およびトルエ
ン（２．４Ｌ）を投入した。添加漏斗を通してトルエン（４Ｌ）中のジメチル−４−シア
ノ−４−（ナフタレン−２−イル）ヘプタンジオエート（５００ｇ、１．４モル）の溶液
を添加した。反応混合物を９０℃に加熱し、１．５時間にわたり攪拌した。反応の進行を
ＴＬＣ（３：７ＥｔＯＡｃ：ヘプタン）によって監視した。反応混合物を２０℃に冷却し
、２Ｍ・ＨＣｌ（２Ｌ）でゆっくりクエンチし、ＥｔＯＡｃ（４Ｌ）で抽出した。相を分
離し、有機相をブライン（２×１Ｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、４０
−４５℃で減圧下で濃縮して、黄色固体として化合物９（５４６ｇ、１２０％）をもたら
した。それを特に精製せずに次工程に取り込んだ。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、３０
０ＭＨｚ）：δ８．１（ｓ、１Ｈ）、８．０−７．９（ｍ、４Ｈ）、７．７（ｄｄ、１Ｈ
）、７．５（ｍ、２Ｈ）、７．３（ｄｄ、１Ｈ）、７．２（ｍ、１Ｈ）、３．７（ｓ、３
Ｈ）、３．４（ｓ、１Ｈ）、３（ｄ、１Ｈ）、２．９−２．６（ｍ、２Ｈ）、２．５（ｄ
、１Ｈ）、２．８−２．５（ｍ、２Ｈ）、２．４８−２．３（ｍ、６Ｈ）。
５．１．４．１−（ナフタレン−２−イル）−４−オキソシクロヘキサンカルボニトリル
の調製
温度プローブ、還流コンデンサおよびオーバーヘッドスターラーを備えた１２Ｌの四ツ
口フラスコにメチル５−シアノ−５−（ナフタレン−２−イル）−２−オキソシクロヘキ
サンカルボキシレート（６００ｇ、１．９モル）、ブライン（１Ｌ）およびＤＭＳＯ（６
Ｌ）を投入した。混合物を１３５℃に加熱し、１２時間にわたり攪拌した。反応の進行を
ＴＬＣ（２：３ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって監視した。１２時間後、反応混合物を室
温に冷却し、水（６Ｌ）で希釈し、ＭＴＢＥ（５Ｌ、３Ｌ）で２回抽出した。合わせた有
機相をブライン（４×３Ｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。４０−４５
℃で減圧下で濾液を濃縮して残留物を与え、それをヘプタン／ＭＴＢＥ（１：１、２Ｌ）
で砕いた。得られたスラリーを２時間にわたり攪拌し、濾過し、高真空下で１２時間にわ
たり乾燥させて、くすんだ白色固体として標記化合物（３０１ｇ、６２％）をもたらした
。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、３００ＭＨｚ）：δ８．１（ｓ、１Ｈ）、８．０−７
．９（ｍ、４Ｈ）、７．８（ｄｄ、１Ｈ）、７．６（ｍ、２Ｈ）、７．３（ｄｄ、１Ｈ）
、７．２（ｍ、１Ｈ）、３．１（ｓ、１Ｈ）、２．８（ｍ、２Ｈ）、２．２−２．６（ｍ
、８Ｈ）、１．２（ｓ、２Ｈ）。
５．１．５．シス−４−ヒドロキシ−４−メチル−１−（ナフタレン−２−イル）シクロ
ヘキサンカルボニトリルの調製
温度プローブ、添加漏斗、窒素ラインおよびオーバーヘッドスターラーを備えた５Ｌの
乾燥三ツ口フラスコに無水雰囲気下でカニューラを用いてエーテル（８００ｍＬ、１．２
３モル）中のＭｅＬｉの１Ｍ溶液を投入した（注釈：ＭｅＬｉは非常に可燃性であり、厳
密に無水条件が必要である）。溶液を−７０℃に冷却し、無水ＴＨＦ（１，６００ｍＬ）
中の１−（ナフタレン−２−イル）−４−オキソシクロヘキサンカルボニトリル（１６０
ｇ、０．６４２モル）の溶液に４０分にわたりゆっくり添加し、温度を−５０℃未満で維
持した。混合物を−７０℃で１時間にわたり攪拌した。反応の進行をＴＬＣ（２：３Ｅｔ
ＯＡｃ／ヘプタン）およびＧＣによって監視した。出発材料がＧＣによって１５％未満に
なった時、反応を飽和塩化アンモニウム溶液で注意深くクエンチした。出発材料：（ａ）
：（ｂ）のＧＣによる典型的な比は１：７：２であった。所望のシス−ニトリル（ａ）は
、ＴＬＣによってより極性の主要化合物であった。反応混合物を室温に徐々に暖め、Ｅｔ
ＯＡｃ（５００ｍＬ）、ＤＩ水（２００ｍＬ）で希釈し、混合物を５分にわたり攪拌した
。相を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン
（１Ｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、４０−４５℃で減圧下で濃縮して
残留物を与え、それをクロマトグラフィ（ヘプタン中１０−４０％ＥｔＯＡｃ）によって
精製した。ＴＬＣによる最も極性の化合物の純粋なフラクションをプールし、濃縮して、
くすんだ白色固体としてシス−ニトリル（ａ）［８８．５ｇ、５２％、ＧＣによって９９
％（ＡＵＣ）］をもたらした。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、３００ＭＨｚ）：δ８．
１（ｓ、１Ｈ）、８．０−７．８（ｍ、３Ｈ）、７．７５（ｄｄ、１Ｈ）、７．５８（２
Ｈ、ｄｄ）、４．６５（ｓ、１Ｈ）、２．３−２．０（ｍ、４Ｈ）、１．８（ｄｔ、２Ｈ
）、１．６８（ｄｄ、２Ｈ）、１．２（ｓ、３Ｈ）。
５．１．６．シス−４−（アミノメチル）−１−メチル−４−（ナフタレン−２−イル）
シクロヘキサノールの調製
温度プローブ、添加漏斗、窒素ラインおよびオーバーヘッドスターラーを備えた５Ｌの
乾燥三ツ口フラスコに無水雰囲気下でカニューラを用いてＢＨ３・ＴＨＦ（１．２９Ｌ、
１．２９モル）の１．０Ｍ溶液を投入した（注釈：ＢＨ３・ＴＨＦは非常に可燃性であり
、厳密に無水条件が必要である）。溶液を１０℃に冷却し、無水ＴＨＦ（１．２Ｌ）中の
ニトリル（ａ）（１１４ｇ、０．４２９モル）の溶液に３０分にわたりゆっくり添加し、
温度を２５℃未満で維持した。混合物を室温で１６時間にわたり攪拌した。反応をＰＨ１
−２まで６Ｍ・ＨＣｌ（２５０ｍＬ）で注意深くクエンチした（注釈：水素ガスの発生；
適切なベントが必要であった）。反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を与え、それを
ＭＴＢＥ（６００ｍＬ）および水（３００ｍＬ）で希釈した。沈殿したホウ素塩を濾過し
、濾液の相を分離した。６Ｍ・ＮａＯＨ溶液を用いて水相をｐＨ９−１０に調節し、ジク
ロロメタン（３×４００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（３００ｍＬ）で
洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、４０−４５℃で減圧下で濃縮して、泡立った
固定として第一アミン（９２．１ｇ、８０％）をもたらし、それを特に精製せずに次工程
に取り込んだ。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、３００ＭＨｚ）：δ７．９５−７．８（ｍ、
４Ｈ）、７．６（ｄ、１Ｈ）、７．５−７．４（ｍ、２Ｈ）、２．７（ｓ、２Ｈ）、２．
３（ｄｄ、２Ｈ）、１．９（ｄｔ、２Ｈ）、１．６（ｄｄ、２Ｈ）、１．４（ｄｔ、２Ｈ
）、１．０５（ｓ、３Ｈ）。
５．１．７．２２５の調製
温度プローブ、窒素ライン、コンデンサ、加熱マントルおよびオーバーヘッドスターラ
ーを備えた３Ｌの三ツ口フラスコにシス−４−（アミノメチル）−１−メチル−４−（ナ
フタレン−２−イル）シクロヘキサノール（９２ｇ、０．３４１モル）、３７％水性ホル
ムアルデヒド（３００ｍＬ）、蟻酸（４６ｍＬ）および水（３００ｍＬ）を投入した。混
合物を８５℃に加熱し、一晩攪拌した（注釈：ガスの発生（ＣＯ２）を６０℃で観察した
）。反応をＴＬＣ（９：１ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）によって監視した。１６時間後、反応混合
物を室温に冷却し、水（４００ｍＬ）で希釈し、ヘプタン（２×３００ｍＬ）で洗浄した
。６Ｍ・ＨＣｌを用いて水相をｐＨ２．０に調節し、ジクロロメタン（２×１００ｍＬ）
で洗浄した。６Ｍ・ＮａＯＨを用いて水相をｐＨ９−１０に調節し、ジクロロメタン（３
×４００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳ
Ｏ４上で乾燥させ、濾過し、４０−４５℃で減圧下で濃縮して、くすんだ白色固体として
２２５（７１．１ｇ、７０．３％）をもたらした。それを特に精製せずに塩形成工程に取
り込んだ。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ７．９２−７．８（ｍ、４Ｈ
）、７．６５（ｄ、１Ｈ）、７．５−７．４（ｍ、２Ｈ）、２．４５（ｓ、２Ｈ）、２．
３（ｄｄ、２Ｈ）、１．９９（ｓおよびｄｄ組み合わせ、８Ｈ）、１．６（ｄｄ、２Ｈ）
、１．５（ｄｔ、２Ｈ）、１．１（ｓ、３Ｈ）。
５．１．８．２２５塩酸塩の調製
温度プローブ、加熱マントル、窒素ラインおよびオーバーヘッドスターラーを備えた２
Ｌの三ツ口フラスコに２２５（８３ｇ、０．２８モル）、エタノール（３００ｍＬ）を投
入し、透明溶液が得られるまで５０℃に加熱した。溶液を室温に冷却し、エーテル（１５
０ｍＬ）中の２Ｍ・ＨＣｌの溶液に１０分にわたりゆっくり添加した。沈殿した固体を室
温で１時間にわたり攪拌し、濾過した。ケーキをＭＴＢＥ／ＥｔＯＨの混合物（２：１、
１００ｍＬ）で洗浄し、高真空下で一晩乾燥させて、２２５塩酸塩［６０．４ｇ、６６％
、ＨＰＬＣによって９７．７％（ＡＵＣ）］をもたらした。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、
３００ＭＨｚ）：δ８．１（ｍ、４Ｈ）、７．７（ｄ、１Ｈ）、７．６（ｄｄ、２Ｈ）、
３．５（ｓ、２Ｈ）、２．５５（ｓ、６Ｈ）、２．４５（ｄｄ、２Ｈ）、２．１（ｄｔ、
２Ｈ）、１．７５（ｄｄ、２Ｈ）、１．５（ｄｔ、２Ｈ）、１．１（ｓ、３Ｈ）、１３Ｃ
ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、３００ＭＨｚ）：δ１３８．１、１３５．３、１３４．３、１３
０．８、１２９．７、１２９．２、１２８．９、１２８．１、１２６．２、７３．３、６
９．５、４７．５、４２．８、３６．５、３１．３、３０．８９。
５．２．Ｎ−メチル−１−（１−ナフタレン−２−イル）シクロヘキシル）メタナミン（
９３）のスケールアップ合成
Figure 2013209390
標記化合物を以下のスキーム３４により合成した。
スキーム３４：
Figure 2013209390
５．２．１．２−ナフチルアセトニトリルの合成
Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）中のシアン化ナトリウム（１０．５ｇ、０．２１４モル）の攪拌溶
液にＥｔＯＨ（１７０ｍＬ）中の２−（ブロモメチル）ナフタレン（４０．０ｇ、０．１
８１モル）の溶液を添加した。得られた混合物を還流状態で３時間にわたり加熱し、その
後、真空で回転蒸発させた。残留物をＨ２Ｏ（１７５ｍＬ）とＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ
）との間で分配した。水層をＣＨ２Ｃｌ２（３×２００ｍＬ）で更に抽出した。合わせた
有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空で固体に回転蒸発させた。固体を還流ＥｔＯＨ（
１００ｍＬ）に溶解させた。透明化溶液を３℃で１６時間にわたり貯蔵した。濾過によっ
て固体を集め、真空で一定重量に乾燥させて、更なる変換のために適する２４．８ｇ（８
１．９％）の生成物を与えた。合計で２５７．２ｇの材料をこの方式で調製した。
５．２．２．１−（２−ナフチル）シクロヘキサンカルボニトリルの合成
ＤＭＳＯ（４８０ｍＬ）中のＮａＨ（１２．０ｇ、０．３モル）（６０重量％油分散液
）の攪拌懸濁液にＤＭＳＯ（１２０ｍＬ）中の１（２０．０ｇ、０．１２０モル）の溶液
を細い流れで滴下した。得られた混合物を２５℃で１時間にわたり攪拌した。混合物を１
５℃に冷却し、温度を２２℃以下で維持しつつ１，５−ジブロモペンタン（４１．２ｇ、
０．１７９モル）を滴下した。得られた混合物を２５℃で１８時間にわたり攪拌した。混
合物を１５℃に冷却し、飽和水性ＮＨ４Ｃｌ（１００ｍＬ）でクエンチした。得られた混
合物をＨ２Ｏ（１．２Ｌ）とｔ−ブチルメチルエーテル（ＭＴＢＥ）（３００ｍＬ）との
間で分配した。水層をＭＴＢＥ（２００ｍＬ）で更に抽出した。合わせた有機層をブライ
ン（２００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４（５ｇ）上で乾燥させ、真空で回転蒸発させ油に
した。油をシリカゲルカラム（１．０ｋｇ）でクロマトグラフにかけ、ヘキサン−ＥｔＯ
Ａｃ（４：１）（８．０Ｌ）で溶出させた。ＴＬＣによって決定された適切なフラクショ
ンを合わせ、真空で回転蒸発させ油にし、それをポンプで送る時に固化させ、２７．４ｇ
（９７．０％）の精生成物を与えた。更なる変換のために適する合計で２４０．２ｇの生
成物をこの方式で調製した。
５．２．３．１−（２−ナフチル）シクロヘキサンカルボキサルデヒドの合成
トルエン（１．８７Ｌ）中の２（１４０．９ｇ、０．５９８８モル）の攪拌された冷（
−７８℃）混合物にジイソブチル水素化アルミニウム（ＤＩＢＡＬ−Ｈ）（トルエン中で
１．０Ｍ）（１．２７３Ｌ）を温度を−６５℃以下に維持するような速度で滴下した。得
られた混合物を−７８℃で３時間にわたり攪拌した。ＥｔＯＡｃ（１．５Ｌ）を添加し、
その後、１Ｍ・水性ＨＣｌ（１．５Ｌ）を滴下した。得られた混合物を濾過して、ゼラチ
ン状固体を除去した。二相の濾液を分離した。フィルターケーキをＥｔＯＡｃ（３×５０
０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層をブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４（
２０ｇ）上で乾燥させ、真空で回転蒸発させて、更に変換するために適する１２７．０ｇ
（８９．０％）の生成物を与えた。合計で１９７．７ｇの生成物を類似の方式で調製した
。
５．２．４．Ｎ−メチル（１−（ナフタレン−２−イル）シクロヘキシル）メタナミンの
合成
２．０Ｍメチルアミン（ＴＨＦ中の）（１．８Ｌ、３．６モル）中の３（１２７．０ｇ
、０．５３２９モル）の攪拌された溶液に酢酸の２０滴を添加した。得られた混合物を２
５℃で３時間にわたり攪拌した。水素化ホウ素カリウム（６４．２ｇ、１．１９モル）を
添加し、２５℃での攪拌を１８時間にわたり続けた。混合物を１Ｍ水性ＨＣｌのｐＨ約２
への注意深い添加によってクエンチした。得られた二相混合物を分離した。有機層を１Ｍ
水性ＨＣｌ（２×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた水層を６Ｍ・ＮａＯＨによりｐＨ約
１０で塩基化し、ＥｔＯＡｃ（３×１．０Ｌ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（
７５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４（２０ｇ）上で乾燥させ、真空で回転蒸発させて、油
として８８．４ｇ（６５．５％）の粗遊離塩基を与えた。この材料を６１．３ｇの類似材
料と合わせ、詰め込まれたシリカゲルパッド（１．５ｋｇ）でクロマトグラフにかけ、Ｃ
Ｈ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ（６：１）（１２．２Ｌ）で溶出させた。ＴＬＣによって決定され
た適切なフラクションを合わせ、真空で回転蒸発させて、１４１．０ｇ（９４．２％回収
）の油を与えた。油をＣＨ２Ｃｌ２（５００ｍＬ）に溶解させた。１．０Ｍ・ＨＣｌ（Ｅ
ｔ２Ｏ中）（６００ｍＬ）の溶液を攪拌しつつゆっくり添加した。得られた懸濁液を濾過
した。固体を暖かい（３８℃）ＣＨ２Ｃｌ２（５００ｍＬ）に懸濁させ、その後、濾過に
よって再び集め、２５℃で真空で一定重量に乾燥させて、９１．１ｇの９３ＨＣｌ塩、融
点２２８〜２３０℃（ｄｅｃ．修正せず）を与えた。
５．３．４８Ｅ１のスケールアップ不斉合成
以下のスキーム３５において略述した合成経路により不斉合成を経由して標記化合物を
調製した。アミンに対するキラル中心αの絶対配置は決定しなかった。そうでなく、キラ
ルＨＰＬＣによって最終材料を４８Ｅ１および４８Ｅ２の基準サンプルに相関させ、中間
体を類推によって割り当てた。
スキーム３５：４８Ｅ１の不斉合成
Figure 2013209390
５．３．１．（１−（１−３，４−ジクロロフェニル）シクロヘキシル）エタノンの合成
２Ｌの丸底フラスコにマグネチックスターラーおよび１００．８ｇ（３９６．６ミリモ
ル）の１−（３，４−ジクロロ−フェニル）シクロヘキサンカルボニトリルを投入し、Ｎ
２でフラッシュした。その後、固体を９６０ｍＬの乾燥トルエンにより溶解させ、混合物
を−７８℃に冷却した。その後、冷却された均質溶液をＭｅＬｉ（Ｅｔ２Ｏ中の）の３０
０ｍＬの１．６Ｍ溶液で処理した。その後、得られた淡黄色溶液を放置してゆっくり室温
に暖め、放置して１２時間にわたり攪拌した。その後、混合物を−２０℃に冷却し、２Ｎ
・ＨＣｌでクエンチした。二相混合物をＭＴＢＥ（２ｘ）で抽出した。合わせた有機層を
Ｋ２ＨＣＯ３の飽和溶液およびブラインで逐次洗浄した後、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた
。乾燥させた混合物を濾過し、すべての揮発分を減圧下で除去して、９０％を上回る純度
（逆相ＬＣＭＳによって決定した）で淡黄色油として１０７．５ｇ（３９６．６ミリモル
）の標記化合物を与えた。この材料を特に精製せずに後続工程で用いた。１Ｈ ＮＭＲ（
４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．４１−７．３９（ｍ、２Ｈ）、７．１４（ｄ、１Ｈ、
Ｊ＝８．４Ｈｚ）、２．３１−２．２８（ｍ、２Ｈ）、１．９１（ｓ、３Ｈ）、１．７９
−１．７４（ｍ、２Ｈ）、１．６９−１．５４（ｍ、３Ｈ）、１．５１−１．４１（ｍ、
２Ｈ）、１．３５−１．２６（ｍ、１Ｈ）。
５．３．２．Ｎ−（１−（１−（３，４−ジクロロフェニル）シクロヘキシル）エチリデ
ン）−２−メチルプロパン−２−スルフィナミドの合成
（Ｒ）−ＴＢＳＡの１０．５３ｇ（３８．８ミリモル）の１−（１−（３，４−ジクロ
ロフェニル）シクロヘキシル）エタノン（７．０２ｇ、５７．９ミリモル）、１６．１ｍ
ＬのＴｉ（ＯＥｔ）４および８０ｍＬの無水トルエンの混合物をＮ２の雰囲気下で２日に
わたり１１０℃に加熱した。混合物を室温に冷却し、ブラインの激しく攪拌された溶液に
注ぎ、得られた二相混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ
４）させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をヘキサン／ＥｔＯＡｃ（９：１
）を用いるＳｉＯ２でクロマトグラフ精製して、９．５ｇ（６５％）の標記化合物を与え
た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．４３−７．３９（ｍ、２Ｈ）、７
．１７（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．７、２．４Ｈｚ）、２．２５−２．１５（ｍ、２Ｈ）、２
．０６（ｓ、３Ｈ）、１．９５−１．８８（ｍ、２Ｈ）、１．６１−１．５０（ｍ、６Ｈ
）、１．３１（ｓ、９Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１８７．１、
１４４．２、１３３．１、１３１．２、１３０．８、１２９．３、１２６．７、５７．１
、５３．９、３４．５、３４．３、２６．０、２２．９２、２２．８９、２２．７、１９
．７。
５．３．３．Ｎ（１−（１−（３，４−ジクロロフェニル）シクロヘキシル）エチル）−
２−メチルプロパン−２−スルフィナミドの合成
２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸｛１−［１−（３，４−ジクロロ−フェニル
）−シクロヘキシル］−エチル｝−アミド：５６ｇ（１４９．６ミリモル）の２−メチル
−プロパン−２−スルフィン酸｛１−［１−（３，４−ジクロロ−フェニル）−シクロヘ
キシル］−エチリデン｝−アミドを１ＬのＴＨＦに溶解させた。溶液を−２０℃に冷却し
、４９ｇ（１９０ミリモル）のＣｐ２ＺｒＨＣｌで処理した。混合物を放置して室温に暖
め、放置して一晩攪拌した後、−２０℃に冷却し戻し、ＮＨ４ＯＨの飽和溶液でクエンチ
した。混合物を室温に暖め、ＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出した。合わせた有機層をＨ２Ｏ、
ブラインで洗浄し、その後、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。その後、すべての揮発分を減
圧下で除去した。得られた混合物をＭＴＢＥに懸濁させ、濾過した。すべての揮発分を減
圧下で再び除去して、９０％を上回る化学的純度で白色固体として５４ｇ（９６％）の標
記化合物を与え、特に精製せずに用いた。ジアステレオ異性体比は９８％を上回ると決定
した（逆相ＨＰＬＣ：対称Ｃ１８カラム；０．０５％ＴＦＡと合わせてＨ２Ｏ：ＡＣＮを
用いる溶媒勾配）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．４５−７．４１（
ｍ、２Ｈ）、７．２０（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．６、２．３Ｈｚ）、３．３４−３．２５（
ｍ、１Ｈ）、３．０１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝６．９Ｈｚ）、２．５０−２．４４（ｍ、１Ｈ）
、２．２３−２．１７（ｍ、１Ｈ）、１．６５−１．４８（ｍ、５Ｈ）、１．３４−１．
１７（ｍ、３Ｈ）、１．１３（ｓ、９Ｈ）、０．９８（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）；１
３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１４１．９、１３２．８、１３１．１、１３
０．６、１３０．４、１２８．５、６０．６、５６．１、４６．５、３３．７、３３．０
、２６．６、２２．８、２２．３、２２．１、１６．８。
５．３．４．１−（１−（３，４−ジクロロフェニル）シクロヘキシル）エタナミンの合
成
５４ｇ（１４３．５ミリモル）の２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸｛１−［１
−（３，４−ジクロロ−フェニル）−シクロヘキシル］−エチル｝−アミドを３００ｍＬ
のＭｅＯＨに溶解させ、０℃に冷却し、３００ｍＬの４Ｎ・ＨＣｌ溶液（ジオキサン中）
を添加した。３時間後、溶液を減圧下で濃縮した。得られたスラリーを１．２ＬのＥｔ２
Ｏに懸濁させ、放置して一晩室温で攪拌した後、濾過によって固体を集めた。得られた淡
黄色固体をＥｔ２Ｏで洗浄し、乾燥させた。固体をＣＨ２Ｃｌ２に溶解させ、２０％Ｋ２
ＨＣＯ３で洗浄した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、減圧下で濃縮して、９９％を
上回るｅｅ（ChiralpakＡＤ、溶出液としてヘプタン／ＥｔＯＨ／ＤＥＡ９５：５：０．
１を用いる）で３８ｇ（９７％）の２Ｅ１をもたらした。
５．３．５．Ｎ−（１−（１−（３，４−ジクロロフェニル）シクロヘキシル）エチル）
ホルムアミドの合成
Ｎ−｛１−［１−（３，４−ジクロロ−フェニル）−シクロヘキシル］−エチル｝−ホ
ルムアミド：５０ｇ（１８４．４ミリモル）の１−［１−（３，４−ジクロロ−フェニル
）−シクロヘキシル］−エチルアミンを１Ｌのエチルホルメートに溶解させ、放置してＮ
２雰囲気下で２４時間にわたり攪拌した後、減圧下ですべての揮発分を除去した。（溶出
液としてＣＨ２ＣＬ２／ＭｅＯＨ（２０：１）を用いる）ＳｉＯ２のプラグを通して得ら
れた固体を濾過して、すべての揮発分の除去後に５１．３２ｇ（９３％）の標記化合物を
与えた。この材料を特に精製せずに後続の工程で用いた。
５．３．６．１−（１−（３，４−ジクロロフェニル）シクロヘキシル）−Ｎ−メチルエ
タナミン塩酸塩（４８Ｅ１）の合成
Figure 2013209390
無水ＴＨＦ（７５ｍＬ）中のＮ−｛１−［１−（３，４−ジクロロ−フェニル）−シク
ロヘキシル］−エチル｝−ホルムアミド（５．２ｇ、１７．３２ミリモル）の還流溶液に
ＢＨ３．ＳＭｅ２（ＴＨＦ中で２Ｎ溶液、２６ｍＬ、５１．９６ミリモル）をゆっくり添
加した。溶液を７０℃で２０分にわたり攪拌し、その後、蒸留ヘッドを設置した。溶液を
２時間にわたり還流し、その間に、ＳＭｅ２を蒸留し、溶液を室温に冷却し、ロータリー
エバポレータを用いて濃縮した。淡黄色残留物を０℃に冷却し、メタノール（２０ｍＬ）
にゆっくり添加して、過剰のボランを破壊した。得られた透明溶液を６Ｎ水性ＨＣｌ（５
０ｍＬ）に添加し、加熱して４０分にわたり還流させ、その後、室温に冷却した。生成し
た固体を濾過し、水（２×５０ｍＬ）で洗浄し、その後、エチルエーテル（２００ｍＬ）
中でスラリー化し、濾過して、白色固体として４８Ｅ１（４．０４ｇ、７２．５％）を与
えた。注釈：同じ反応を収率７０％で５０ｇスケールで行った。
５．４．２７７のスケールアップ合成
５．４．１．一般実験詳細
試薬および溶媒を商用供給業者から受領したままで用いた。陽子核磁気共鳴スペクトル
および炭素核磁気共鳴スペクトルは、それぞれ３００ＭＨｚおよび７５ＭＨｚでBrukerＡ
Ｃ−３００分光計で得た。高圧液クロマトグラフィは、Agilent１１００シリーズ計器で
行った。ガスクロマトグラフィ−マススペクトロスコピは、Hewlett-PackardＧ−１８０
０Ａ ＧＣＤシステムで行った。
スキーム３６：２７７塩酸塩の調製
Figure 2013209390
５．４．２．ジメチル４−シアノ−４−（３，４−ジクロロフェニル）ヘプタンジオエー
トの合成
温度プローブ、還流コンデンサ、添加漏斗およびオーバーヘッドスターラーを備えた２
Ｌの三ツ口フラスコに３，４−ジクロロフェニルアセトニトリル（１００ｇ、０．５４モ
ル）、メチルアクリレート（１３９．５６ｇ、１．６２モル）およびｔ−ブタノール（４
７５ｍＬ）を投入した。メタノール中の水酸化テトラブチルアンモニウム（１１ｍＬ、０
．０１１モル）の１Ｍ溶液を非常にゆっくり混合物に添加した（非常に発熱性）。添加が
完了した後、温度を２１．１℃から６８．４℃に上げた。得られた透明溶液を７０℃で２
時間にわたり攪拌し、ＴＬＣ（３：７ＥｔＯＡｃ／ヘプタン、Hanessian溶液を用いて染
色）およびＧＣによってアッセイした。反応混合物を室温に冷却した後、減圧下で濃縮し
た。残留物を２Ｍ・ＨＣｌ（５００ｍＬ）とブライン（２００ｍＬ）とＭＴＢＥ（１．５
Ｌ）との間に分配した。相を分離し、水相をＭＴＢＥ（２５０ｍＬ）で抽出した。合わせ
た有機相をブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。濾液
を４０−４５℃で減圧下で濃縮して、くすんだ白色固体として標記化合物［１９２．１ｇ
、９９％、ＧＣによって１００％（ＡＵＣ）］をもたらした。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−
ｄ６、３００ＭＨｚ）：δ７．７５（ｍ、２Ｈ）、７．４５（ｄｄ、１Ｈ）、３．５（ｓ
、６Ｈ）、２．４−２．２（ｍ、６Ｈ）、２．１５−１．９８（ｍ、２Ｈ）。
５．４．３．メチル５−シアノ−５−（３，４−ジクロロフェニル）−２−オキソシクロ
ヘキサンカルボキシレートの合成
温度プローブ、還流コンデンサ、添加漏斗およびオーバーヘッドスターラーを備えた１
２Ｌの三ツ口フラスコにカリウムｔ−ブトキシド（２６６ｇ、２．３モル）およびトルエ
ン（１Ｌ）を投入した。添加漏斗を通してトルエン（３Ｌ）中のジメチル４−シアノ−４
−（３，４−ジクロロフェニル）−ヘプタンジオエート（４０２ｇ、粗、３８６ｇ理論、
１．０７モル）の溶液を添加した。反応混合物を９０℃に加熱し、１時間にわたり攪拌し
た。反応の進行をＴＬＣ（４：６ＥｔＯＡｃ／ヘプタン、Hanessian溶液を用いて染色）
によって監視した。１時間後、反応混合物を１５℃に冷却し、２Ｍ・ＨＣｌ（２．３Ｌ）
でゆっくりクエンチした。相を分離し、水相をＭＴＢＥ（１Ｌ）で抽出した。合わせた有
機相をブライン（２×１Ｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、４０−４５℃
で減圧下で濃縮して、黄色固体として標記化合物（４２４ｇ、１００％を上回る）をもた
らした。粗生成物を特に精製せずに次工程に取り込んだ。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３
００ＭＨｚ）：δ７．８（ｄ、１Ｈ）、７．７（ｄ、１Ｈ）、７．６（ｄｄ、１Ｈ）、３
．７（ｓ、３Ｈ）、２．９（ｄ、１Ｈ）、２．８−２．５（ｍ、３Ｈ）、２．４−２．３
（ｍ、３Ｈ）。
５．４．４．１−（３，４−ジクロロフェニル）−４−オキソシクロヘキサンカルボニト
リルの合成
温度プローブ、還流コンデンサおよびオーバーヘッドスターラーを備えた１２Ｌの四ツ
口フラスコにメチル５−シアノ−５−（３，４−ジクロロフェニル）−２−オキソシクロ
ヘキサンカルボキシレート（４２４ｇ、粗、３５０ｇ理論、１．０７モル）、ブライン（
５００ｍＬ）およびＤＭＳＯ（３．４Ｌ）を投入した。混合物を１３５℃に加熱し、１２
時間にわたり攪拌した。反応の進行をＴＬＣ（４：６ＥｔＯＡｃ／ヘプタン；Hanessian
溶液を用いて染色）によって監視した。反応混合物を室温に冷却し、前の１４５ｇバッチ
反応からの粗混合物と合わせ、水（６Ｌ）で希釈し、ＭＴＢＥ（６Ｌ）、次にＥｔＯＡｃ
／ＭＴＢＥ（３：５、８Ｌ）で抽出した。有機液を合わせ、ブライン（４×２．５Ｌ）で
洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、４０−４５℃で減圧下で濃縮して残留物を与
え、それをヘプタン／ＭＴＢＥ（１：１、１．２Ｌ）で砕いた。得られたスラリーを０．
５時間にわたり攪拌し、濾過し、高真空下で２時間にわたり乾燥させて、くすんだ白色固
体として標記化合物［３１３ｇ、２工程にわたって７７％、ＧＣにより１００％（ＡＵＣ
）］を与えた。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、３００ＭＨｚ）：δ７．９（ｄ、１Ｈ）
、７．７５（ｄｄ、１Ｈ）、７．６（ｄｄ、１Ｈ）、２．８−２．５（ｍ、２Ｈ）、２．
４８−２．３（ｍ、６Ｈ）。
５．４．５．１−（３，４−ジクロロフェニル）−４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘ
キサンカルボニトリルの合成
温度プローブ、添加漏斗、窒素ラインおよびオーバーヘッドスターラーを備えた５Ｌの
乾燥三ツ口フラスコに無水雰囲気下でカニューラを用いてエーテル（６８０ｍＬ、１．０
４モル）中のＭｅＬｉの１Ｍ溶液を投入した（注釈：ＭｅＬｉは非常に可燃性であり、厳
密に無水条件が必要である）。溶液を−７０℃に冷却し、温度を−５０℃未満で維持しつ
つ、無水ＴＨＦ（１，６００ｍＬ）中の１−（３，４−ジクロロフェニル）−４−オキソ
シクロヘキサンカルボニトリル（１９８ｇ、０．７３８モル）の溶液を４５分にわたりゆ
っくり添加した。混合物を−７０℃で１時間にわたり攪拌した。反応の進行をＴＬＣ（２
：３ＥｔＯＡｃ／ヘプタン、Hanessian溶液を用いて染色）およびＧＣによって監視した
。出発材料がＧＣによって１５％未満になった時、反応を飽和塩化アンモニウム溶液（７
００ｍＬ）で注意深くクエンチした。出発材料：（ａ）：（ｂ）のＧＣによる典型的な比
は３．１：７０．５：２６．４であった。所望のシス−ニトリル（ａ）は、ＴＬＣによっ
てより極性の主要化合物であった。反応混合物をＥｔＯＡｃ（６００ｍＬ）、ＤＩ水（３
００ｍＬ）で希釈し、５分にわたり攪拌した。相を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（６００ｍ
Ｌ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１Ｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ
、濾過した。４０−４５℃で減圧下で濾液を濃縮して残留物を与え、それをクロマトグラ
フィ（ヘプタン中１０−４０％ＥｔＯＡｃ）によって精製した。ＴＬＣによる最も極性の
化合物の純粋なフラクションをプールし、濃縮して、くすんだ白色固体としてシス−ニト
リル（ａ）［１１４ｇ、５４．５％、ＧＣによって１００％（ＡＵＣ）］をもたらした。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、３００ＭＨｚ）：δ７．８５（ｓ、１Ｈ）、７．７（ｄ
、１Ｈ）、７．５５（ｄｄ、１Ｈ）、４．６（ｓ、１Ｈ）、２．１５−１．８５（ｍ、４
Ｈ）、１．８（ｄｔ、２Ｈ）、１．６（ｄｄ、２Ｈ）、１．１５（ｓ、３Ｈ）。
５．４．６．シス−４−（アミノメチル）−４−（３，４−ジクロロフェニル）−１−メ
チルシクロヘキサノールの合成
温度プローブ、添加漏斗、窒素ラインおよびオーバーヘッドスターラーを備えた５Ｌの
乾燥三ツ口フラスコに無水雰囲気下でカニューラを用いてＢＨ３・ＴＨＦ（９８０ｍＬ、
０．９８４モル）の１Ｍ溶液を投入した（注釈：ＢＨ３・ＴＨＦは非常に可燃性であり、
厳密に無水条件が必要である）。溶液を１０−１５℃に冷却し、温度を２５℃未満で維持
しつつ、無水ＴＨＦ（１，４００ｍＬ）中のシス−ニトリル（ａ）（１１４ｇ、０．４０
１モル）の溶液に３０分にわたりゆっくり添加した。混合物を一晩室温で攪拌した。反応
をｐＨ２−２．０まで６Ｍ・ＨＣｌ（３００ｍＬ）で注意深くクエンチした。反応混合物
を減圧下で濃縮し、オーバーヘッドスターラーおよび添加漏斗を備えた５Ｌのフラスコに
残留物を取り込んだ。ＤＩ水（５００ｍＬ）をフラスコに添加し、６Ｍ・ＮａＯＨ溶液を
用いて９〜１０にｐＨを調節した。水相をジクロロメタン（３×５００ｍＬ）で抽出した
。合わせた有機相を他の５Ｌフラスコに取り込み、６Ｍ・ＨＣｌ（４００ｍＬ）をゆっく
り投入した。沈殿したＨＣｌ塩を濾過し、濾液を分液漏斗に取り込んだ。水相を５Ｌのフ
ラスコに取り込み、水（２Ｌ）およびＨＣｌ塩を投入した。６Ｍ・ＮａＯＨ溶液を用いて
混合物のｐＨを９−１０に調節し、ジクロロメタン（２Ｌ）で抽出した。合わせた有機相
をブライン（１Ｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。４０−４５℃で減圧
下で濾液を濃縮して、泡立った固体として標記化合物（１０４ｇ、９０％）をもたらした
。それを特に精製せずに次工程に取り込んだ。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、３００ＭＨｚ
）：δ７．４５（ｄおよびｓ組み合わせ、２Ｈ）、７．２５（ｄｄ、１Ｈ）、２．５（ｓ
、２Ｈ）、１．９５（ｄｔ、２Ｈ）、１．７（ｄｄｄ、２Ｈ）、１．４５（ｄｔ、２Ｈ）
、１．１５（ｄｄｄ、２Ｈ）、０．９（ｓ、３Ｈ）。
５．４．７．４−（３，４−ジクロロフェニル）−４−（（ジメチルアミノ）メチル）−
１−メチルシクロヘキサノール（２７７）の合成
温度プローブ、窒素ラインおよびオーバーヘッドスターラーを備えた３Ｌの三ツ口フラ
スコにシス−４−（アミノメチル）−４−（３，４−ジクロロフェニル）−１−メチルシ
クロヘキサノール（９９ｇ、０．３４３モル）、３７％水性ホルムアルデヒド（８０ｍＬ
）、蟻酸（８０ｍＬ）を投入し、５−１０℃に冷却した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム
（７２ｇ、１．１４モル）を分割で添加し、室温で１時間にわたり攪拌した。反応の進行
をＴＬＣ（９：１：０．１ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＴＥＡ）によって監視した。２時間後、反
応は完了しなかった。追加の３７％水性ホルムアルデヒド（３．２ｍＬ）、蟻酸（３．２
ｍＬ）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（２．８８ｇ、４．５８ミリモル）を添加し
た。反応を６Ｍ・ＮａＯＨ溶液（１００ｍＬ）でクエンチし、減圧下で濃縮して残留物を
与え、それをジクロロメタン（２Ｌ）、６Ｍ・ＮａＯＨ溶液（５００ｍＬ）およびブライ
ン（５００ｍＬ）で希釈した。相を分離し、水相をジクロロメタン（１Ｌ）で抽出した。
合わせた有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。４０−４５℃で減圧下で濾液を濃
縮して、くすんだ白色固体として２７７（１０４ｇ、９６％）をもたらし、それを特に精
製せずに塩形成工程に取り込んだ。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ７．
４５（ｓ、１Ｈ）、７．４５（ｓ、１Ｈ）、７．４（ｄ、１Ｈ）、７．２（ｄｄ、１Ｈ）
、２．３（ｓ、２Ｈ）、２．０５（ｄｄ、１Ｈ）、２．０（ｓ、６Ｈ）、１．９（ｄｄｄ
、２Ｈ）、１．５５（ｄｄ、２Ｈ）、１．３（ｍ、３Ｈ）、１．１（ｓ、３Ｈ）。
５．４．８．４−（３，４−ジクロロフェニル）−４−（（ジメチルアミノ）メチル）−
１−メチルシクロヘキサノール２７７塩酸塩の調製
温度プローブ、窒素ラインおよびオーバーヘッドスターラーを備えた３Ｌの三ツ口フラ
スコに２７７の遊離塩基（前の反応からの粗、０．３２８モル）およびエタノール（５０
０ｍＬ）を投入した。透明溶液を得るまで混合物を５０℃に加熱した。溶液を室温に冷却
し、エーテル（２００ｍＬ）中の２Ｍ・ＨＣｌの溶液にゆっくり添加した。５分後、ＨＣ
ｌ塩の沈殿を観察した。スラリーを室温で１時間にわたり攪拌し、濾過した。ケーキをＭ
ＴＢＥ／ＥｔＯＨ（２：１、２００ｍＬ）の混合物で洗浄し、高真空下で一晩乾燥させて
、２７７塩酸塩［８０．８ｇ、７０％、ＨＰＬＣによって９８．０％（ＡＵＣ）］をもた
らした。１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、３００ＭＨｚ）：δ７．６５（ｄ、１Ｈ）、７．５５（
ｄ、１Ｈ）、７．５（ｄｄ、１Ｈ）、３．５（ｓ、２Ｈ）、２．５（ｓ、６Ｈ）、２．１
５（ｄｄ、２Ｈ）、１．８５（ｄｔ、２Ｈ）、１．５（ｄｄ、２Ｈ）、１．３（ｄｔ、２
Ｈ）、０．０５（ｓ、３Ｈ）。
実施例６
試験管内分析（モノアミン取り込みアッセイ）
それぞれラット全脳、視床下部又は線条体から調製されたシナプトソームにおいて、お
よび／または組換えヒト輸送体を用いて、セロトニン（５−ＨＴ）、ノルエピネフリン（
ＮＥ）およびドーパミン（ＤＡ）の機能的取り込みの阻害に関して以下で記載するように
本発明の化合物を試験した。化合物を初めは１０μＭで二重に試験した。取り込みの５０
％以上の阻害を示す化合物を１０の異なる濃度で二重に更に試験して、完全阻害曲線を得
た。その後、ＩＣ５０値（５０％だけ制御活性を阻害する濃度）を阻害曲線の非線形回帰
分析によって決定した。結果を以下の表８でまとめている。
６．１．ラット再取り込み輸送体に関するセロトニン機能的取り込みアッセイ
雄ウィスターラット皮質から０．３２Ｍスクロース緩衝液中で分離されたシナプトソー
ムを用いて５−ＨＴ取り込みの定量化を行った。シナプトソーム（タンパク質１００μｇ
／点）による放射性標識５−ＨＴの取り込みを試験化合物および［３Ｈ］５−ヒドロキシ
トリプタミンの存在下で３７℃で１５分にわたりウェル内で培養することにより行った（
セロトニン；０．１μＣｉ／点）。
２５ｍＭ・ＮａＨＣＯ３、１１ｍＭグルコースおよび５０μＭアスコルビン酸を含有す
るＫｒｅｂｓ緩衝液ｐＨ７．４中でシナプトソームおよび［３Ｈ］セロトニンを調製した
。この培養緩衝液を培養前５分の間に酸素処理(oxygenate)した。基礎対照を４℃で１５
分にわたり培養して、一切の取り込みを避けた。この培養後に、遊離［３Ｈ］セロトニン
を排除するために２５ｍＭ・ＮａＨＣＯ３を含有するＫｒｅｂｓ緩衝液で洗浄したユニフ
ィルタ９６ウェルＧＦＢ Ｐａｃｋａｒｄプレートを通した濾過によって取り込みを止め
た。取り込みに対応するユニフィルタ上に保持されたシナプトソームに関連した放射能を
、シンチレーション流体を用いるミクロ平板シンチレーション計数器（Topcount、Packar
d）により測定した。過剰の冷非ラベルリガンドの存在下で非特異的結合を測定した。全
結合から非特異的結合を減算することにより特異的結合を得た。
１０−１１Ｍから１０−５Ｍの範囲の１０の濃度で基準化合物イミプラミンを試験して
ＩＣ５０値を得た。Perovics and Muller, Arzeim. Forsch./Drug Res., 45:1145-1148 (
1995)を参照すること。
６．２．ヒト再取り込み輸送体に関するセロトニン機能的取り込みアッセイ
公表された方法（Gu H et al., J. Biol. Chem. 1994, 269 (10): 7124-7130）を用い
て、ＨＥＫ−２９３細胞において発現した組換えヒトセロトニン輸送体を用いてヒトセロ
トニン再取り込み輸送体の阻害をアッセイした。ヒトセロトニン輸送体を発現するＨＥＫ
−２９３細胞をアッセイの前に培養した。試験化合物および／または賦形剤を、改変ＨＥ
ＰＥＳ緩衝液ｐＨ７．１またはｐＨ７．４内の細胞と共に１８〜２５℃で２０分にわたり
予備培養し、その後、６５ｎＭ［３Ｈ］セロトニンを追加時間の培養期間（１０〜３０分
）にわたって添加した。内部移行［３Ｈ］セロトニンを有する細胞を洗浄し、細胞に取り
込まれたトリチウムの量を液体シンチレーション計数器を用いて数えて、［３Ｈ］セロト
ニン取り込みを決定した。トリチウムの非特異的結合を１０μＭフルオキセチンを含有す
る対照反応において測定し、アッセイのための数から減算して、トリチウムの非特異的結
合に関して修正した。非阻害対照反応を基準にして５０％以上（＞５０％）の［３Ｈ］セ
ロトニン取り込みの減少は有意な阻害活性を示している。化合物を１０、１、０．１、０
．０１および０．００１μＭで選別した。アッセイのための基準化合物は、７．１ｎＭの
ＩＣ５０値を典型的な実験で得たフルオキセチンであった。
６．３．ラット再取り込み輸送体に関するドーパミン機能的取り込みアッセイ
雄ウィスターラット皮質から０．３２Ｍスクロース緩衝液中で分離されたシナプトソー
ムを用いてドーパミン取り込みの定量化を行った。シナプトソーム（タンパク質２０μｇ
／点）による放射性標識ドーパミンの取り込みを、試験化合物および［３Ｈ］−ドーパミ
ン（０．１μＣｉ／点）の存在下で３７℃で１５分にわたり培養することにより行った。
実験を深いウェル中で行った。
シナプトソームおよび［３Ｈ］−ドーパミンを２５ｍＭ・ＮａＨＣＯ３、１１ｍＭグル
コースおよび５０μＭアスコルビン酸を含有するＫｒｅｂｓ緩衝液ｐＨ７．４中で調製し
た。この培養緩衝液を培養前５分にわたって酸素処理した。基礎対照を４℃で１５分にわ
たり培養して、一切の取り込みを避けた。この培養後に、遊離［３Ｈ］ドーパミンを排除
するために２５ｍＭ・ＮａＨＣＯ３を含有するＫｒｅｂｓ緩衝液で洗浄したユニフィルタ
９６ウェルＧＦＢ Ｐａｃｋａｒｄプレートを通した濾過によって取り込みを止めた。取
り込みに対応するユニフィルタ上に保持されたシナプトソームに関連した放射能を、シン
チレーション流体を用いるミクロ平板シンチレーション計数器（Topcount、Packard）に
より測定した。
１０−１１Ｍから１０−６Ｍの範囲の８の濃度で基準化合物ＧＲＢ１２９０９を試験し
てＩＣ５０値を得た。（Jankowskyら, J. Neurochem. 1986, 46:1272-1276)を参照するこ
と。
６．４．ヒト再取り込み輸送体に関するドーパミン機能的取り込みアッセイ
公表された方法（Pristupa, Z.B.ら, Mol. Pharmacol. 45: 125-135, 1994）を用いて
、ＣＨＯ−Ｋ１またはＨＥＫ−２９３細胞のいずれかにおいて発現した組換えヒトドーパ
ミン輸送体を用いてヒトドーパミン再取り込み輸送体の阻害をアッセイした。ヒト組換え
ドーパミン輸送体を発現するＣＨＯ−Ｋ１またはＨＥＫ−２９３細胞のいずれかをアッセ
イの前に培養した。試験化合物および／または賦形剤を、改変ＨＥＰＥＳ緩衝液ｐＨ７．
１またはｐＨ７．４内の細胞と共に１８〜２５℃で２０分にわたり予備培養し、その後、
５０ｎＭ［３Ｈ］ドーパミンを追加時間の培養期間（１０〜３０分）にわたって添加した
。内部移行されない［３Ｈ］ドーパミンを除去するために細胞を洗浄後、細胞を溶解させ
、溶解産物中のトリチウムの量を液体シンチレーション計数器を用いて測定して、［３Ｈ
］ドーパミン取り込みを決定した。チタニウムの非特異的結合を１０μＭノミフェンシン
を含有する対照反応において測定し、アッセイのための数から減算して、トリチウムの非
特異的結合に関して修正した。非阻害対照反応を基準にして５０％以上（＞５０％）の［
３Ｈ］ドーパミン取り込みの減少は有意な阻害活性を示している。化合物を１０、１、０
．１、０．０１および０．００１μＭで選別した。アッセイのための基準化合物は、１１
ｎＭのＩＣ５０値を典型的な実験で得たノミフェンシンであった。。
６．５．ラット再取り込み輸送体に関するノルエピネフリン機能的取り込みアッセイ
雄ウィスターラット皮質から０．３２Ｍスクロース緩衝液中で分離されたシナプトソー
ムを用いてノルエピネフリン取り込みの定量化を行った。シナプトソーム（タンパク質１
００μｇ／点）による放射性標識ノルエピネフリンの取り込みを、試験化合物および［３
Ｈ］−ノルエピネフリン（０．１μＣｉ／点）の存在下で３７℃で２０分にわたり培養す
ることにより行った。実験を深いウェル中で行った。
シナプトソームおよび［３Ｈ］−ノルエピネフリンを２５ｍＭ・ＮａＨＣＯ３、１１ｍ
Ｍグルコースおよび５０μＭアスコルビン酸を含有するＫｒｅｂｓ緩衝液ｐＨ７．４中で
調製した。この培養緩衝液を培養前５分にわたって酸素処理した。基礎対照を４℃で２０
分にわたり培養して、一切の取り込みを避けた。この培養後に、遊離［３Ｈ］−ノルエピ
ネフリンを排除するために２５ｍＭ・ＮａＨＣＯ３を含有するＫｒｅｂｓ緩衝液で洗浄し
たユニフィルタ９６ウェルＧＦＢ Ｐａｃｋａｒｄプレートを通した濾過によって取り込
みを止めた。取り込みに対応するユニフィルタ上に保持されたシナプトソームに関連した
放射能を、シンチレーション流体を用いるミクロ平板シンチレーション計数器（Topcount
、Packard）により測定した。
基準化合物は１０−１１Ｍから１０−５Ｍの範囲の１３の濃度で試験してＩＣ５０値を
得たプロトリプチリンであった。（Perovics and Muller, Arzeim. Forsch./Drug Res.,
45:1145-1148 (1995))を参照すること。
６．６．ヒト再取り込み輸送体に関するノルエピネフリン機能的取り込みアッセイ
公表された方法（Galli Aら., J. Exp. Biol. 198: 2197-2212, 1995）を用いて、ＨＥ
Ｋ２９３またはＭＤＣＫ細胞のいずれかにおいて発現した組換えヒトノルエピネフリン輸
送体を用いてヒトノルエピネフリン再取り込み輸送体の阻害をアッセイした。細胞をアッ
セイ前に培養した。試験化合物および／または賦形剤を改変ＨＥＰＥＳ緩衝液ｐＨ７．１
またはｐＨ７．４内の細胞と共に１８〜２５℃で２０分にわたり予備培養した。予備培養
後、２５ｎＭ［３Ｈ］ノルエピネフリンを追加時間の培養期間（１０〜２０分）にわたっ
て添加した。内部移行されない［３Ｈ］ノルエピネフリンを除去するために細胞を洗浄後
、細胞を溶解させ、細胞溶解産物中のトリチウムの量を液体シンチレーション計数器を用
いて測定して、［３Ｈ］ノルエピネフリン取り込みを決定した。トリチウムの非特異的結
合を１０μＭイミプラミン（または１０μＭニソキセチン）を含有する対照反応において
測定し、アッセイのための数から減算して、トリチウムの非特異的結合に関して修正した
。非阻害対照反応を基準にして５０％以上（＞５０％）の［３Ｈ］ノルエピネフリン取り
込みの減少は有意な阻害活性を示している。化合物を１０、１、０．１、０．０１および
０．００１μＭで選別した。アッセイのための基準化合物は、それぞれ１．９ｎＭおよび
５．３ｎＭのＩＣ５０値を典型的な実験で得たデシプラミンおよびニソキセチンであった
。
６．７．モノアミン取り込みアッセイの結果
モノアミン取り込みアッセイの結果を以下の表８で示す。
Figure 2013209390
Figure 2013209390
Figure 2013209390
Figure 2013209390
Figure 2013209390
Figure 2013209390
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Figure 2013209390
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Figure 2013209390
Figure 2013209390
Figure 2013209390
表８において、化合物番号は、上の実施例で用いられた化合物に対応する。更に、以下
の略号を表Ｉにおいて用いた。ＳＥＲＴ（セロトニン輸送体）、ＮＥＴ（ノルエピネフリ
ン輸送体）およびＤＡＴ（ドーパミン輸送体）。
上の結果は、本発明の化合物がＮＥ、ＤＡおよび／または５−ＨＴの神経的取り込みに
効力ある阻害を示し、種々の既存の治療薬に関して見られる効力に比べてまさるとも劣ら
ないことを示している。例えば、承認され発売された薬物の報告された効力（ＩＣ５０値
またはＫｉ値）には：フルオクセチン（PROZAC（登録商標））、ヒト５−ＨＴ再取り込み
輸送体の阻害に関する７ｎＭ；メチルフェニデート(RITALIN（登録商標））、ヒトドーパ
ミンおよびノルエピネフリン再取り込み輸送体の阻害に関し、それぞれ１９３ｎＭおよび
３８ｎＭ（Eshlemanら, J. Pharmacol. Exp. Ther. 1999, 289: 877-885）；アミトリプ
チリン（ELAVIL（登録商標））、ヒトノルエピネフリンおよびセロトニン再取り込み輸送
体の阻害に関し、それぞれ６３ｎＭおよび６７ｎＭ；およびベラファキシン（EFFEXOR（
登録商標））、ヒトセロトニンおよびノルエピネフリン再取り込み輸送体に関しそれぞれ
１４５ｎＭおよび１４２０ｎＭのいわゆるセロトニンノルエピネフリン再取り込み阻害剤
（ＳＮＲＩ）（Vaishnavi ら, Biol. Psychiatry. 2004, 55: 320-322）が挙げられる。
本発明の化合物によって示されたＮＥ、ＤＡおよび／または５−ＨＴの神経的取り込みの
マルチプルな阻害は、別個の薬物を漸増する必要なしに、同時かつ同じ服用量範囲で脳内
の種々のモノアミンレベルを上げることによって、感情の障害、脳機能疾患、不安疾患、
神経障害性疼痛、偏頭痛または片頭痛をこれらに制限されることなく含むＣＮＳ疾患を、
より効果的に処置する能力を臨床医に提供する。
実施例７
生体外結合アッセイ
化合物を末梢投与後の、中枢ノルアドレナリン（ＮＡ）、５−ＨＴおよびドーパミン（
ＤＡ）輸送体サイトのレセプタ占有を、それぞれ［３Ｈ］ニソキセチン結合、［３Ｈ］シ
タロプラン結合および［３Ｈ］ＷＩＮ３５４２８結合を用いて決定した。液体シンチレー
ション計数を用いて放射能を定量化した。
７．１．方法
Ｃ５７ＢＬ／６マウス（２５−３０ｇ）に、４投与量レベルで賦形剤または化合物のい
ずれかを、経口で服用させた。処置から６０分後にマウスを殺した。全脳を取り出し、皮
質および線条を解剖した後、ドライアイスで凍結させた。アッセイの日まで脳組織を−２
０℃で貯蔵した。各脳半球からの皮質を別個に凍結させた。１方はＮＡ輸送体サイトの占
有を決定するために用い、他方は、５−ＨＴ輸送体サイトの占有を決定するために用いた
。線条は、ＤＡ輸送体サイトの占有を決定するために用いた。
７．２．膜の調製
各脳半球または線条からの前頭皮質は、密嵌合ガラス／テフロンホモジナイザを用いて
氷冷アッセイ緩衝液中で個別に均質化され、直ちに結合アッセイに用いた。
マウスの脳の５−ＨＴ輸送体（ＳＥＲＴ）サイトへの［３Ｈ］シタロプラム結合
皮質膜（４００μＬ；組織の１．２５ｍｇ湿り重量当量／チューブ）を１．３ｎＭの単
一濃度で［３Ｈ］シタロプラムの５０μｌと、５０μｌの緩衝液（全結合）または５０μ
ｌのパロキセチン（０．５μＭ；非特異的結合）のいずれかとともに、２７℃で１時間に
わたり培養した。動物ごとに、３つのチューブを全結合の決定のために用い、３つのチュ
ーブを非特異的結合の決定のために用いた。
マウスの脳内のノルエピネフリン輸送体（ＮＥＴ）サイトへの［３Ｈ］ニソキセチン結合
皮質膜（４００μＬ；組織の６．０ｍｇ湿り重量当量／チューブ）を０．６ｎＭの単一
濃度で［３Ｈ］ニソキセチンの５０μｌと、５０μｌの緩衝液（全結合）または５０μｌ
のマジンドール（１μＭ；非特異的結合）のいずれかとともに、４℃で４時間にわたり培
養した。動物ごとに、３つのチューブを全結合の決定のために用い、３つのチューブを非
特異的結合の決定のために用いた。
マウスの脳内のＤＡ輸送体（ＤＡＴ）サイトへの［３Ｈ］ＷＩＮ３５４２８結合
線条膜（２００μＬ；組織の２ｍｇ湿り重量当量／チューブ）を２４ｎＭの単一濃度で
［３Ｈ］ ＷＩＮ３５４２８の２５μｌと、２５μｌの緩衝液（全結合）または２５μｌ
のＧＢＲ１２９３５（１μＭ；非特異的結合）のいずれかとともに、４℃で２時間にわた
り培養した。動物ごとに、２つのチューブを全結合の決定のために用い、２つのチューブ
を非特異的結合の決定のために用いた。
膜結合放射線能は、Skartonセルハーベスタを用いて０．５％ＰＥＩに予備浸漬されたS
katron１１７３１フィルタを通した真空下での濾過によって回収した。フィルタを氷冷ホ
スフェート緩衝液で迅速に洗浄し、放射線能（ｄｐｍ）を液体シンチレーション計数（１
ｍｌPackard ＭＶ ＧＯＬＤシンチレーター）によって決定した。
７．３．データ分析
特異的結合（ｄｐｍ）のための値は、動物ごとの平均全結合（ｄｐｍ）から平均非特異
的結合（ｄｐｍ）を減算することにより得た。データは、平均特異的結合（ｄｐｍ）とし
て且つ賦形剤処置対照を１００％として取った百分率として提示している。
７．４．結果のまとめ
生体外のＳＥＲＴ、ＮＥＴおよびＤＡＴ結合／レセプター占有データを本発明の選択さ
れた化合物のために作成した。結果を以下の表９でまとめている。結果は、化合物が様々
なＳＥＲＴ、ＮＥＴおよびＤＡＴ阻害比を示すことを示した。
Figure 2013209390
Figure 2013209390
実施例８
生体内分析
８．１．ラット強制水泳試験
抗うつ活性を検出する方法は、Porsoltら（Eur. J. Pharmacol., 47, 379-391, 1978）
によって記載され、Luckiら（Psychopharm., 121, 66-72, 1995）によって改変された方
法に従った。迅速に逃げることができない状況で泳ぐことを強制されたラットは不動にな
る。抗うつ薬は不動の持続期間を減らす。更に、この試験において、ノルエピネフリン（
ＮＥ）取り込みおよびセロトニン（５−ＨＴ）取り込みを選択的に阻害する抗うつ薬によ
って、活性挙動の明瞭なパターンがもたらされる。選択的ＮＥ再取り込み阻害剤は、登坂
挙動を増加させることにより不動を減らすのに対して、選択的５−ＨＴ再取り込み阻害剤
は、水泳挙動を増加させることにより不動を減らす。
実験の第１の日に２２ｃｍの水（２５℃）を含有するシリンダー（高さ＝４０ｃｍ、直
径＝２０ｃｍ）内にラットを個々に１５分にわたり入れ（セッション１）、その後、５分
の試験のために、２４時間後に水に戻した（セッション２）。セッションはビデオ録画さ
れ、不動ならびに水泳、登坂挙動の持続が５分間試験にわたり測定された。１２匹のラッ
トを各群で試験した。試験をブラインドで行った。典型的には、化合物は３投与量（１〜
３０ｍｇ／ｋｇ）で、試験（セッション２）の２４時間および３０〜６０分前に２回経口
投与して評価し、賦形剤対照群と比べた。同じ実験条件下で投与したデシプラミン（２０
ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｐ．）を陽性基準物質として用いた。
データを一方向分散分析（ＡＮＯＶＡ）、その後、適切な場合に事後の比較によって分
析した。ｐ＜０．０５である場合、効果は有意と考えられる。データを平均および平均に
対する標準誤差（ｓ．ｅ．ｍ）として表している。
８．２．マウス尾懸吊試験
抗うつ活性を検出する方法は、Steruら（Psychopharmacology, 85, 367-370, 1985）に
よって記載された方法に従う。尾を懸吊されたゲッシ動物は急速に不動になる。抗うつ薬
は不動の持続期間を減らす。
Steruら（Prog. Neuropsychopharmacol. Exp. Psychiatry, 11, 659-671, 1987）によ
って開発された装置に似たコンピュータ化装置（Med-Associates Inc.）を用いて動物の
挙動を５分にわたり自動的に記録した。１０〜１２匹のマウスを各群で試験した。試験を
ブラインドで行った。典型的には、化合物は３投与量（１〜３０ｍｇ／ｋｇ）で、試験の
３０〜６０分前に１回経口投与して評価し、賦形剤対照群と比べた。同じ実験条件下で投
与したデシプラミン（１００ｍｇ／ｋｇ）を陽性基準物質として用いた。
データを一方向分散分析（ＡＮＯＶＡ）、その後、適切な場合に事後の比較によって分
析した。ｐ＜０．０５である場合、効果は有意と考えられた。データを平均および平均に
対する標準誤差（ｓ．ｅ．ｍ）として表している。
８．３．歩行活動
不動時間に及ぼす化合物の効果が基準運動活動に対する一般的な刺激効果に関連しない
ことを確実にするために、フォトセル監視ケージ（Med-Associates Inc.）を用いて歩行
活動を評価した。各試験チャンバに赤外線フォトセルビームを設置して、動物の運動を測
定した。水平活動および垂直活動を測定した。
ラットまたはマウスを賦形剤または試験化合物で前処理し、ホームケージに入れ戻した
。その後、ラットまたはマウスを個々に歩行ケージに入れ、活動を５分間隔で６０分以下
にわたって監視した。
データを一方向分散分析（ＡＮＯＶＡ）、その後、適切な場合に事後の比較によって分
析した。ｐ＜０．０５である場合、効果は有意と考えられた。データを平均および平均に
対する標準誤差（ｓ．ｅ．ｍ）として表している。
８．４．結果まとめ
本発明の選択された化合物をマウス尾懸吊試験および歩行活動試験で評価した（表１０
）。結果は、試験されたすべての化合物が３〜３０ｍｇ／ｋｇ、ＰＯの範囲内のＭＥＤで
抗うつ薬様側面（すなわち、有意に減少した不動時間）を示したことを示した。尾懸吊試
験において活性な投与量で、基準運動活動の変化も減少も観察されず、抗うつ薬様活性が
一般的な刺激効果に起因しなかったことを示している。
本発明の選択された化合物をラットの強制水泳試験および歩行活動試験（表１１）でも
評価した。試験されたすべての化合物は、１０〜３０ｍｇ／ｋｇ、ＰＯの範囲内のＭＥＤ
で抗うつ薬様効果を示した。これらの化合物によって生じた不動の減少は、混合輸送体活
性（すなわち、ＳＮＲＩ側面）を示唆する水泳挙動および登坂挙動の増加に起因すると思
われた。結論として、本発明の試験された化合物は、少なくとも３つの動物モデル、すな
わち、マウス尾懸吊試験およびラット歩行活動試験ならびにラット強制水泳試験において
抗うつ薬側面を示した。
Figure 2013209390
Figure 2013209390
Figure 2013209390
本発明は、本発明のいくつかの態様の例示として意図されている実施例で開示された特
定の実施形態によって範囲を限定されず、機能的に同等であるあらゆる実施形態は本発明
の範囲内である。実際、本明細書に示され記載された実施形態に加えて本発明の種々の改
変は、当業者に対して明らになり、添付した請求の範囲内に入ることが意図されている。

Claims (33)

  1. 式（Ｉ）の構造を有する化合物
    Figure 2013209390
     （式中、
    ｎは０〜２の整数であり、
    ｓは１〜３の整数であり、
    ｍは０〜１２の整数であり、但し、ｎが０であるとき、ｍは８以下であり、ｎが１であ
    るとき、ｍは１０以下であり、
    Ａｒは、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリールおよび縮合環系
    からなる群から選択されるメンバーであり、
    各Ｘは、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＲ５、ＳＲ５、アシル、Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、Ｃ
    （Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ６Ｓ（Ｏ
    ）２Ｒ５、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ５、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロア
    ルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリールおよび置換または
    非置換ヘテロシクロアルキルからなる群から独立して選択されるメンバーであり、
    ここで、
    各Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、Ｈ、アシル、置換または非置換アルキル、置換または
    非置換ヘテロアルキル、置換または非置換アリールおよび置換または非置換ヘテロアリー
    ルからなる群から独立して選択されるメンバーであり、
    ここで、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７の２個は、それらが結合している原子と一緒に、任
    意に結合して３〜７員環を形成し、
    各Ｒ１およびＲ２は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＲ８、置換または非置換アルキ
    ル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘ
    テロアリールおよび置換または非置換ヘテロシクロアルキルからなる群から独立して選択
    されるメンバーであり、
    ここで、Ｒ８は、Ｈ、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキ
    ル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリールおよび置換または非置
    換ヘテロシクロアルキルからなる群から選択されるメンバーであり、
    Ｒ３およびＲ４は、Ｈ、ＯＲ９、アシル、Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、Ｎ＝Ｎ、
    置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換アリー
    ル、置換または非置換ヘテロアリールおよび置換または非置換ヘテロシクロアルキルから
    なる群から独立して選択されるメンバーであり、但し、Ｒ３およびＲ４の１つのメンバー
    がＮ＝Ｎであるとき、他のメンバーは存在せず、
    ここで、Ｒ９は、Ｈ、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキ
    ル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリールおよび置換または非置
    換ヘテロシクロアルキルからなる群から選択されるメンバーであり、
    ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＸの少なくとも２個は、それらが結合している
    原子と一緒に、任意に結合して３〜７員環を形成し、
    Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の少なくとも１個は、任意にＡｒと結合して５〜７員環を
    形成する）
    およびその任意の薬学的に許容できる塩、溶媒和物、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、
    ラセミ混合物、鏡像異性体富化混合物および鏡像異性体純型。
  2. 前記化合物がキラルである請求項１に記載の化合物。
  3. 式（ＩＩ）および式（ＩＩＩ）からなる群から選択されるメンバーである式を有する請
    求項１に記載の化合物。
    Figure 2013209390
  4. 前記化合物が
    Figure 2013209390
     （式中、Ｘ１およびＸ２は、Ｈ、ＯＲ５、ＳＲ５、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、Ｓ（Ｏ）２
    Ｒ５、ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ６Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ５、アシル、置換または非
    置換Ｃ１〜Ｃ４アルキルおよび置換または非置換Ｃ１〜Ｃ４ヘテロアルキルからなる群か
    ら独立して選択されるメンバーであり、
    ここで、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ１およびＸ２の少なくとも２個は、それらが結合し
    ている原子と一緒に、任意に結合して３〜７員環を形成する）
    からなる群から選択されるメンバーである式を有する請求項３に記載の化合物。
  5. Ｘ１およびＸ２が、Ｈ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ＯＨ、ＯＭｅ、ＯＥｔ、Ｆ、
    Ｃｌ、ＣＮ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＭｅおよびＣＦ３からなる群から独立して選択される
    メンバーである請求項４に記載の化合物。
  6. Ｒ１が、Ｈあるいは置換または非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキルである請求項４に記載の化合
    物。
  7. Ｒ３およびＲ４が、置換または非置換アルキルおよび置換または非置換ヘテロアルキル
    からなる群から独立して選択されるメンバーである請求項４に記載の化合物。
  8. Ａｒが、置換または非置換フェニルおよび置換または非置換ナフチルからなる群から選
    択されるメンバーである請求項３に記載の化合物。
  9. Ａｒが
    Figure 2013209390
     （式中、
    Ｙ、Ｚ、Ｙ１およびＺ１は、Ｈ、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＲ１１、ＳＲ１１、ＮＲ
    １２Ｒ１３、ＮＲ１２Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、
    アシル、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１２Ｒ１３、ＮＲ
    １２Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、置換または非置換アルキル、置換また
    は非置換ヘテロアルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール
    および置換または非置換ヘテロシクロアルキルからなる群から独立して選択されるメンバ
    ーであり、
    ここで、
    Ｙ、Ｚ、Ｙ１およびＺ１の２個は、それらが結合している原子と一緒に、任意に結
    合して５〜７員環を形成し、
    各Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３は、Ｈ、アシル、置換または非置換アルキル、置換また
    は非置換ヘテロアルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール
    、置換または非置換ヘテロシクロアルキルからなる群から独立して選択されるメンバーで
    あり、
    Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３の２個は、それらが結合している原子と一緒に、任意に結合し
    て３〜７員環を形成する）
    からなる群から選択されるメンバーである構造を有する請求項８に記載の化合物。
  10. Ｙ、Ｚ、Ｙ１およびＺ１が、Ｈ、ＣＦ３、ＯＲ１１、ＳＲ１１、ＯＣＦ３、ハロゲンお
    よびＣＮからなる群から独立して選択されるメンバーである請求項９に記載の化合物。
  11. Figure 2013209390
  12. 請求項１に記載の化合物の第１の立体異性体および少なくとも１種の追加の立体異性体
    を含む組成物であって、前記第１の立体異性体が前記少なくとも１種の追加の立体異性体
    を基準にして少なくとも８０％のジアステレオ異性体過剰で存在する前記組成物。
  13. 請求項１に記載の化合物および薬学的に許容できるキャリアを含む医薬組成物。
  14. モノアミン輸送体リガンドをモノアミン輸送体に結合することを阻害する方法であって
    、前記モノアミン輸送体と請求項１に記載の化合物を接触させることを含む、前記方法。
  15. 少なくとも１種のモノアミン輸送体の活性を阻害する方法であって、前記モノアミン輸
    送体と請求項１に記載の化合物を接触させることを含む、前記方法。
  16. 前記モノアミン輸送体がセロトニン輸送体（ＳＥＲＴ）、ドーパミン輸送体（ＤＡＴ）
    、ノルエピネフリン輸送体（ＮＥＴ）およびそれらの組み合わせからなる群から選択され
    るメンバーである請求項１４または１５に記載の方法。
  17. 前記化合物が少なくとも２種の異なるモノアミン輸送体の活性を阻害する請求項１５に
    記載の方法。
  18. 細胞による少なくとも１種のモノアミンの取り込みを阻害する方法であって、前記細胞
    と請求項１に記載の化合物を接触させることを含む、前記方法。
  19. 前記モノアミンがセロトニン、ドーパミン、ノルエピネフリンおよびそれらの組み合わ
    せからなる群から選択されるメンバーである請求項１８に記載の方法。
  20. 少なくとも２種の異なるモノアミン。
  21. 前記細胞が神経細胞である請求項１８に記載の方法。
  22. 少なくとも１種のモノアミン輸送体の活性を阻害することにより鬱病を処置する方法で
    あって、請求項１に記載の化合物を被験哺乳動物に投与することを含む、前記方法。
  23. 前記被験哺乳動物がヒトである請求項２２に記載の方法。
  24. 前記化合物が少なくとも２種の異なるモノアミン輸送体の前記活性を阻害する請求項２
    ２に記載の方法。
  25. 中枢神経系疾患を処置する方法であって、治療的有効量の請求項１に記載の化合物を、
    処置を必要とする被験者に投与することを含む、前記方法。
  26. 前記被験者がヒトである請求項２５に記載の方法。
  27. 前記中枢神経系疾患が、鬱病、認識欠損、線維筋肉痛、疼痛、睡眠障害、注意欠陥障害
    （ＡＤＤ）、注意欠陥活動性障害（ＡＤＨＤ）、下肢静止不能症候群、統合失調症、不安
    、強迫性障害、心的外傷後ストレス障害、月経前失調症および神経変性疾患からなる群か
    ら選択されるメンバーである請求項２５に記載の方法。
  28. 前記鬱病が、大鬱病性障害（ＭＤＤ）、単極性鬱病、双極性障害、季節的情動障害（Ｓ
    ＡＤ）および気分変調からなる群から選択されるメンバーである請求項２７に記載の方法
    。
  29. 前記神経変性疾患がパーキンソン病である請求項２７に記載の方法。
  30. 前記睡眠障害が睡眠無呼吸である請求項２７に記載の方法。
  31. 疼痛。
  32. Figure 2013209390
     からなる群から選択されるメンバーである構造を有する化合物（式中、
    ｎは０〜２の整数であり、
    ｐは０〜２の整数であり、
    ｍは０〜１２の整数であり、但し、ｎが０であるとき、ｍは８以下であり、ｎが１であ
    るとき、ｍは１０以下であり、
    Ａｒは、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリールおよび縮合環系
    からなる群から選択されるメンバーであり、
    各Ｘは、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＲ５、ＳＲ５、アシル、Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、Ｃ
    （Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ６Ｓ（Ｏ
    ）２Ｒ５、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ５、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロア
    ルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリールおよび置換または
    非置換ヘテロシクロアルキルからなる群から独立して選択されるメンバーであり、
    ここで、
    各Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、Ｈ、アシル、置換または非置換アルキル、置換または
    非置換ヘテロアルキル、置換または非置換アリールおよび置換または非置換ヘテロアリー
    ルからなる群から独立して選択されるメンバーであり、
    ここで、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７の２個は、それらが結合している原子と一緒に、任
    意に結合して３〜７員環を形成し、
    各Ｒ１およびＲ２は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＲ８、置換または非置換アルキ
    ル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘ
    テロアリールおよび置換または非置換ヘテロシクロアルキルからなる群から独立して選択
    されるメンバーであり、
    ここで、Ｒ８は、Ｈ、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキ
    ル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリールおよび置換または非置
    換ヘテロシクロアルキルからなる群から選択されるメンバーであり、
    ここで、
    Ｒ１、Ｒ２およびＸの少なくとも２個は、それらが結合している原子と一緒に、任意に
    結合して３〜７員環を形成し、
    Ｒ１およびＲ２の少なくとも１個は、任意にＡｒと結合して５〜７員環を形成する）
    およびその任意の塩、溶媒和物、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、ラセミ混合物、鏡像
    異性体富化混合物および鏡像異性体純型。
  33. ｐが０である請求項３２に記載の化合物。
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