KR20080083201A - 모노아민 재흡수 저해제로서의 시클로알킬아민 - Google Patents

모노아민 재흡수 저해제로서의 시클로알킬아민 Download PDF

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Abstract

본 발명은 새로운 시클로헥실아민 유도체 및 우울증(depression), 불안(anxiety), 정신분열증(schizophrenia) 및 수면장애(sleep disoraes) 등 중추신경계(CNS) 질환의 치료 및/또는 예방에 있어서 이들 유도체의 사용과 이들 유도체의 합성방법에 관한 것이다.
또, 본 발명은 본 발명의 화합물을 함유한 의약조성물과, 시냅스 간극(synaptic cleft) 등 내인성 모노아민의 재흡수를 저해하는 방법과 하나 이상의 모노아민 수송체(monoamine transporter)를 변조(modulating)하는 방법에 관한 것이다.
중추신경계, 질환, 수면장애, 시냅스 간극(synaptic cleft), 내인성 모노아민, 재흡수, 변조.

Description

모노아민 재흡수 저해제로서의 시클로알킬아민{CYCLOALKYLAMINES AS MONOAMINE REUPTAKE INHIBITORS}
관련된 출원에 대한 상호참조
본 출원은 모든 목적으로 전체로서 참고로서 본 명세서에 포함된 출원인, 2006년 1월 6일에 제출된 미국 가특허출원 제60/756,550호에 대해 35 U.S.C. §119(e) 하에서 우선권을 주장한다.
본 발명은 중추신경계(CNS) 장애의 치료를 위한 화합물들 및 조성물 에 관한 것이다.
정신적 장애는 확인가능한 증상에 의해 특징지어지는 뇌의 병리학적 이상으로서 인지, 감정, 무드 또는 정동(情動)에 있어서의 비정상을 야기한다. 이들 장애는 증상의 경중, 지속기간, 및 기능적 부전의 면에서 다양하다. 정신적 장애는 전세계적으로 수백만의 사람을 괴롭히며 생산성 감소 및 의존적 치료로 인해 엄청난 인간적 고통 및 경제적 부담을 야기한다.
지난 수십년에 걸쳐, 정신적 장애를 치료하기 위한 약물학적 물질의 사용은 주로 뇌과학 및 분자 생물학 모두에 있어서의 연구 발전으로 인하여 크게 증가하였다. 또한, 화학자들은 더욱 적은 부작용을 가지면서도 더욱 효과적인 치료제이어 서 정신적 장애를 동반하는 생화학적 변형을 교정하는 것을 표적으로 하는 화학적 화합물을 창조하는데에 있어서 점점 더 복잡해지고 있다.
그렇지만, 이제까지의 많은 발전에도 불구하고, 많은 정신적 질병은 현재의 약제학적 물질로는 치료되지 않거나 불충분하게 치료된 채 남아 있다. 또한, 많은 현재의 약들은 정신적 질병에 관련되지 않은 분자 표적과 상호작용한다. 이러한 비차별적 결합은 치료의 전체적 결과에 크게 영향을 미치는 부작용을 야기할 수 있다. 어떤 경우, 부작용이 너무 심하여 치료의 중단이 요구된다.
우울증은 정동 장애로서, 그 병인은 단일 원인 또는 이론에 의해 설명될 수 없다. 우울증은 자신의 주변에 대해 지속적으로 우울한 기분 또는 감소된 관심에 의해 특징지워지고, 다음 증상 중의 최소한 하나를 동반한다: 에너지 및 동기 감소, 집중의 어려움, 수면 및 식욕 변화, 및 종종 자살 충동(American Psychiatric Association: Diagnostic and Statistical ManuaL of Mental disorders, ed. 4. Washington, American Psychiatric Association, 1994). 주요 우울증은 10-25%의 자살율로, 높은 비율의 질병율 및 사망률과 관련되어 있다(Kaplan H I, Sadock B J(eds): Synopsis of Psychiatry. Baltimore, Williams & Wilkins, 1998, p. 866). 본 발명의 화합물들은 우울증과 통상 관련되는 피로감을 감소시키는데도 또한 사용될 수 있다(예를 들면, "Bupropion augmentation in the treatment of chronic fatigue syndrome with coexistent major depression episode" Schonfeldt-Lecuona et al., Pharmacopsychiatry 39(4):152-4, 2006; "Dysthymia: clinical picture, extent of overlap with chronic fatigue syndrome, neuropharmacological considerations, and new therapeutic vistas" Brunello et al, J. Affect . Disord. 52(l-3):275-90, 1999; "Chronic fatigue syndrome and seasonal affective disorder: comorbidity, diagnostic overlap, and implications for treatment" Terman et al., Am . J. Med. 105(3A):115S-124S, 1998. 참조).
우울증은 노르아드레날린 또는 세로토닌 시스템에서의 부전, 더욱 상세하게는 기능적으로 중요한 아드레날린 또는 세로토닌 수용체에서의 특정 신경전달물질(NTs)의 결핍으로부터 발생한다고 생각된다.
신경전달물질은 특이적 수용체와의 상호작용의 결과로서 그 작용을 이룬다. 노르에피네프린(NE) 및/또는 세로토닌(5-하이드록시트립타민, 또는 5-HT)를 포함하는 신경전달물질은 뇌 뉴런에서 합성되어 소낭(vesicle) 내에 저장된다. 신경 펄스에 의해, NTs는 시냅스 간극으로 방출되고, 여기서 다양한 후-시냅스 수용체와 상호작용한다. 5-HT 및/또는 NE의 시냅스 수준에서의 지역적 결핍은 우울증, 불면증 및 주의 집중에 관련되어 있다고 생각된다.
노르에피네프린은 각성, 꿈 및 기분의 조절에 관련되어 있다. 노르에피네프린은 또한 혈관을 수축시키고 심박율을 증가시킴으로써, 혈압 조절에도 또한 기여한다.
세로토닌(5-HT)은 다양한 장애의 병인 또는 치료에 관련된다. 가장 널리 연구되는 5-HT의 효과는 CNS에 대한 것이다. 5-HT의 기능은 무궁무진하고 식욕 조절, 수면 기억 및 학습, 온도 조절, 감정, 행동(성적(sexual) 및 환각유발 행동 포 함), 심혈관 기능, 평활근 수축, 및 내분비 조절을 포함한다. 말초적으로, 5-HT는 혈소판 항상성 및 GI 트랙의 운동성에서 중요한 역할을 한다. 5-HT의 작용은 세 개의 메카니즘: 확산; 대사; 및 재흡수에 의해 결정된다. 5-HT의 작용이 결정되는 주요 매카니즘은 시냅스 전 막을 통한 재흡수이다. 5-HT가 다양한 시냅스 후 수용체에 작용한 후, 특이적 막 운반체를 수반하는 흡수 매카니즘에 의해 다른 생물학적 아민과 유사한 방식으로 스냅스 간극으로부터 신경 말단으로 다시 제거된다. 이 흡수를 선택적으로 저해하는 약제는 시냅스 후 수용체에서 5-HT의 농도를 증가시키고 다양한 정신적 장애, 특히 우울증을 치료하는데 유용한 것으로 밝혀졌다.
수년간 우울증 치료에 대한 접근법은 대사를 저해(예를 들면, 모노아민 옥시다제 저해제) 또는 재흡수(예를 들면, 트리시클릭 항우울제 또는 선택적 세로토닌 재흡수 저해제(SSRIs))를 저해함으로써 NE 및 5-HT의 수준을 증가시키는 약제의 사용을 수반하였다.
미국에서 구입가능한 20개 이상의 허가받은 항우울제 의약이 있다. 현재 이용가능한 전통적인 트리시클릭 항우울제(TCAs)는 NE의 흡수를, 다양한 정도로 봉쇄하고, 또한 2차 또는 3차 아민인지에 따라 5-HT의 흡수도 봉쇄하다. 이미프라민 및 아미트립틸린과 같은 3차 아민은, 데시프라민과 같은 2차 아민과 비교하여, 카테콜아민보다 5-HT의 흡수의 더욱 선택적인 저해제이다.
선택적 세로토닌 재흡수 저해제는 잠재적인 항우울제로서 연구되었다. 플루옥세틴(PROZAC®), 세트랄린(ZOLOFT®), 및 파록세틴(PAXIL®)은 미국에서 현재 시판 되는 SSRIs의 세 가지 예시이다. 이들 약제는 TCAs보다 더 큰 효능을 갖지도, 일반적으로 더 빠른 작용 온셋을 같지도 않는 것으로 보인다; 그렇지만 부작용을 덜 일으킨다는 장점을 갖는다. 이들 세 가지 SSRIs 중, 파록세틴은 가장 강력한 5-HT 흡수 저해제이고, 플루옥세틴은 가장 약하다. 세트랄린은 NE 흡수에 비해 5-HT에 대해 가장 선택성이고, 플루옥세틴은 가장 덜 선택적이다. 플루옥세틴 및 세트랄린은 활성 대사체를 생성하고, 반면 파록세틴은 불활성 대사체로 대사된다. SSRIs는, 일반적으로, 세로토닌의 흡수에만 영향을 미치고, 무스카린, 아드레날린, 도파민, 및 히스타민 수용체를 포함하는 다양한 수용체 시스템에는 없거나 거의 없는 친화성을 나타낸다.
우울증 치료 이외에, SSRIs에 대한 몇가지 다른 가능성있는 치료적 용도가 연구되어 왔다. 이들은 알츠하이머병, 공격적 행동, 월경전 증후군, 당뇨성 신경증, 만성 통증, 섬유근통, 및 알콜 남용의 치료를 포함한다. 예를 들면, 플루옥세틴은 강박 장애(OCD)의 치료제로서 허가되었다. 특히 중요한 것은 5-HT가 암페타민-유사 약물과 관련된 남용 가능성의 행동적 효과를 발생시킴 없이, 식사-유도성 포만감 증가 및 공복감 감소에 의해 음식 소모를 감소시킨다는 발견이다. 따라서, 비만 치료에 있어서, SSRIs의 사용에 관심이 있다.
벤라팍신(EFFEXOR®)은 5-HT 및 NE 모두의 흡수의 강력한 저해제로서 작용한다는 점에서 화학적으로 및 약리학적으로 전통적 TCAs 및 SSRIs와는 다른 이중-재흡수 항우울제이다. 벤라팍신도 그 주요 대사체도 아드레날린 α-1 수용체에 대해 서는 상당한 친화성을 가지고 있지 않다. 벤라팍신은 TCAs와 동등한 효능을 갖고, SSRIs와 유사한 양호한 부작용 프로필을 갖는다.
도파민은 정신병 및 파킨슨병와 같은 특정 퇴행성 신경 질환에서 중요한 역할을 한다고 가정되고, 도파민성 뉴런의 결핍은 잠재적인 병인인 것으로 생각된다. 도파민은 운동, 감정적 반응, 및 기쁨과 통증을 경험하는 능력을 조절하는 뇌 과정에 영향을 미친다. DA의 조절은 정신적 및 물리적 건강에서 중요한 역할을 한다. 특정 의약은 DA 재흡수를 방해하고, 시냅스에 더 많은 DA를 남김으로써 DA 농도를 증가시킨다. 한 예시는 메틸페니데이트(RITALIN®)로서, 소아 운동과다증 및 정신분열증 증상을 치료하는데 치료적으로 사용된다. 도파민 비정상은 급성 정신분열증에서 나타나는 핵심적 주의적 비정상의 원인이라고 생각된다.
이들 의약의 사용과 관련하여 치료적 지체기(lag)가 있다. 환자들은 임상적으로 의미있는 증상 완화를 이루기 전에 최소한 3주동안 의약을 복용해야만 한다. 또한, 상당수의 환자들은 현재의 치료법에 전혀 반응하지 않는다. 예를 들면, 우울증으로 임상적으로 진단받은 경우의 30%까지가 모든 종류의 의약 치료에 저항한다고 현재 추정된다.
발명의 요약
본 발명은 신규한 시클로알킬아민 및 그의 염에 관한 것이다. 또한 본 발명은 신규한 약제학적 조성물, 및 우울증(예를 들면, 주요 우울 장애, 이극성 장애), 섬유근통, 통증(예를 들면, 신경병성 통증), 수면 무호흡증, 주의력 결핍 장애(ADD), 주의력 결핍 과잉행동 장애(ADHD), 하지불안증후군, 정신분열증, 불안증, 강박 장애, 외상 후 스트레스 장애, 계절성 정동 장애(SAD), 월경전 불쾌증과 더불어 퇴행성 신경 질환(예를 들면, 파킨슨병, 알츠하이머병)과 같은 CNS 장애를 치료하는데 있어서의 그의 사용에 관한 것이다.
따라서, 제 1 양상에서, 본 발명은 식(I)에 따른 구조를 갖는 화합물을 제공한다:
Figure 112008055976497-PCT00001
식(I)에서, n은 0 내지 2의 정수; s는 1 내지 3의 정수. 정수 m은 0 내지 12로부터 선택된다. n이 0일 때, m은 바람직하게는 8 이하이고; n이 1일 때, m은 바람직하게는 10 이하이다. Ar은 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로아릴 및 융합된 링 시스템으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 멤버이다.
각각의 X는 독립적으로 선택되는 알킬기 치환기이다. 한 예시적 구체예에서, 각각의 X는 H, 할로겐, CN, CF3, OR5, SR5, 아실, C(O)OR5, C(O)NR6R7, S(O)2R5, S(O)2NR6R7, NR6R7, NR6S(O)2R5, NR6C(O)R5, 치환 또는 비치환 알킬, 치환 또는 비치환 헤테로알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로아릴 및 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬으로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 멤버이고, 여기서 각각의 R5, R6 및 R7는 H, 아실, 치환 또는 비치환 알킬, 치환 또는 비치환 헤테로알킬, 치환 또는 비치환 아릴 및 치환 또는 비치환 헤테로아릴로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 멤버이고, R5, R6 및 R7 중의 두 개는, 자신들이 결합되어 있는 원자와 함께 임의로 결합하여 3- 내지 7-원 링을 형성한다.
각각의 R1 및 R2는 독립적으로 선택되는 알킬기 치환기이다. 한 예시적 구체예에서, 각각의 R1 및 R2는 H, 할로겐, CN, CF3, OR8, 치환 또는 비치환 알킬, 치환 또는 비치환 헤테로알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로아릴 및 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 멤버이고, 여기서 R8은 H, 치환 또는 비치환 알킬, 치환 또는 비치환 헤테로알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로아릴 및 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬로 구성된 그룹으로부터 선택되는 멤버이다.
R3 및 R4는 H, OR9, 아실, C(O)OR9, S(O)2R9, =N=N, 치환 또는 비치환 알킬, 치환 또는 비치환 헤테로알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로아릴 및 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 멤버이다. R3 및 R4 중의 하나가 =N=N일 때, 나머지 하나는 바람직하게는 존재하지 않는다. R9는 H, 치환 또는 비치환 알킬, 치환 또는 비치환 헤테로알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로아릴 및 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬로 구성된 그룹으로부터 선택되는 멤버이다.
R1, R2, R3, R4 중의 최소한 두 개 및 치환기 X 중의 어느 하나는, 자신들이 결합되어 있는 원자와 함께 임의로 결합하여 3- 내지 7-원 링을 형성한다.
상기에서 기술된 화합물의 어떠한 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 에난티오머, 디아스테레오머, 라세미 혼합물, 에난티오머적으로 농축된 혼합물, 및 에난티오머적으로 순수한 형태는 본 발명의 범위 내에 속한다.
제 2 양상에서, 본 발명은 본 발명의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물, 및 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
제 3 양상에서, 본 발명은 세로토닌 운반체, 도파민 운반체 및 노르에피네프린 운반체와 같은 모노아민 운반체에 대한 모노아민 운반체 리간드의 결합을 저해하는 방법을 제공한다. 이 방법은 상기 모노아민 운반체 및 본 발명의 화합물의 접촉을 포함한다. 한 예시적 구체예에서 모노아민 운반체 리간드는 세로토닌, 도파민 및 노르에피네프린과 같은 모노아민이다.
제 4 양상에서, 본 발명은 세로토닌 운반체, 도파민 운반체 및 노르에피네프린 운반체와 같은 최소한 하나의 모노아민 운반체의 활성을 저해하는 방법을 제공한다. 이 방법은 상기 모노아민 운반체 및 본 발명의 화합물을 접촉시키는 것을 포함한다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 세로토닌, 도파민 및 노르에피네프린과 같은 최소한 하나의 모노아민의 세포에 의한 흡수를 저해하는 방법을 제공한다. 이 방법은 세포와 본 발명의 화합물을 접촉시키는 것을 포함한다. 한 예시적 구체예에서, 이 세포는 뉴런 세포 또는 신경교세포와 같은 뇌 세포이다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 최소한 하나의 모노아민 운반체의 활성을저해함으로써 우울증을 치료하는 방법을 제공한다. 이 방법은 본 발명의 화합물을 포유동물 개체에 투여하는 것을 포함한다. 바람직한 구체예에서, 본 발명의 화합물 최소한 두 개의 서로 다른 모노아민 운반체의 활성을 저해한다. 또 다른 바람직한 구체예에서, 포유동물 개체는 인간이다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 중추신경계 장애를 치료하는 방법을 제공한다. 이 방법은 치료적으로 유효한 양의 본 발명의의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 치료를 필요로 하는 개체에게 투여하는 것을 포함한다. 바람직한 구체예에서, 이 개체는 인간이다.
발명의 상세한 설명
I. 정의
"알킬"이라는 용어는 단독으로 또는 또 다른 치환기의 일부로서, 달리 언급되지 않는 한, 선상 또는 분지상 사슬, 또는 환상 탄화수소 라디칼, 또는 그의 조합을 의미하고, 이들은 완전히 포화, 모노- 또는 폴리불포화되고 지정된 탄소원자수를 갖는(즉 C1-C10은 1 내지 10 탄소를 의미함)를 2가 및 다가 라디칼을 포함할 수 있다. 포화 탄화수소 라디칼의 예시는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, t-부틸, 이소부틸, sec-부틸, 시클로헥실, (시클로헥실)메틸, 시클로프로필메틸과 같은 기, 예를 들면, n-펜틸, n-헥실, n-헵틸, n-옥틸 등과 같은 동족체 및 이성질체들을 비제한적으로 포함한다. 불포화 알킬기는 하나 또는 그 이상의 이중 결합 또는 3중 결합을 갖는 것이다. 불포화 알킬기의 예시는 비닐, 2-프로페닐, 크로틸, 2-이소펜테닐, 2-(부타디에닐), 2,4-펜타디에닐, 3-(l,4-펜타디에닐), 에타이닐, 1- 및 3-프로파이닐, 3-부타이닐, 및 고급 동족체 및 이성질체들을 비제한적으로 포함한다. "알킬"이라는 용어는 달리 언급하지 않는 한, "헤테로알킬"과 같이, 아래에 정의된 알킬의 유도체를 포함하는 의미이다. 탄화수소에 제한되는 알킬기는 "호모알킬"로 명명된다.
"알킬렌"이라는 용어는 단독으로 또는 또 다른 치환기의 일부로서 알칸으로부터 유도된 이가 라디칼을 의미하고, -CH2CH2CH2CH2-에 의해 비제한적으로 예시되고, 추가로 "헤테로알킬렌"으로서 아래에 기술된 기를 포함한다. 전형적으로, 알킬 (또는 알킬렌) 기는 1 내지 24 탄소 원자를 갖고, 10 이하의 탄소 원자를 갖는 것이 본 발명에서 바람직하다. "저급 알킬" 또는 "저급 알킬렌"은 일반적으로 8 이하의 탄소 원자를 갖는 짧은 사슬 알킬 또는 알킬렌 기이다.
"알콕시," "알킬아미노" 및 "알킬티오" (또는 티오알콕시)라는 용어들은 통상적인 의미로 사용되고, 산소 원자, 아미노기, 또는 황 원자, 각각을 거쳐 분자의 나머지 부분에 부착된 알킬 기를 의미한다.
"헤테로알킬"이라는 용어는 단독으로 또는 또 다른 용어와 조합하여 달리 언급되지 않는 한, 안정한 선상 또는 분지상 사슬, 또는 환상 탄화수소 라디칼, 또는 이들의 조합을 의미하고, 언급된 개수의 탄소 원자, 및 O, N, Si 및 S로 구성된 그룹으로부터 선택되는 최소한 하나의 헤테로원자로 구성되고, 여기서 질소 및 황 원자는 임의로 산화될 수 있거나 질소 헤테로원자는 임의로 4급화될 수 있다. 헤테로원자 O, N 및 S 및 Si는 헤테로알킬기의 어떠한 내부 위치에 위치하거나 또는 알킬기가 분자의 나머지 부분에 부착되는 위치에 위치할 수 있다. 예시는 비제한적으로 -CH2-CH2-O-CH3, -CH2-CH2-NH-CH3, -CH2-CH2-N(CH3)-CH3, -CH2-S-CH2-CH3,-CH2-CH2-S(O)-CH3, -CH2-CH2-S(O)2-CH3, -CH=CH-O-CH3,-Si(CH3)3, -CH2-CH=N-OCH3, 및 -CH=CH-N(CH3)-CH3를 포함한다. 두 개까지의 헤테로원자는 예를 들면,-CH2-NH-OCH3 및-CH2-O-Si(CH3)3와 같이 연속적일 수 있다. 유사하게, "헤테로알킬렌"이라는 용어는 단독으로 또는 또 다른 치환기의 일부로서 헤테로알킬로부터 유도된 이가 라디칼을 의미하고, 비제한적으로 -CH2-CH2-S-CH2-CH2- 및 -CH2-S-CH2-CH2-NH-CH2-에 의해 예시된다. 헤테로알킬렌 기에 대해, 헤테로원자는 사슬 말단의 한쪽 또는 양쪽을 점유할 수 있다(예를 들면, 알킬렌옥시, 알킬렌디옥시, 알킬렌아미노, 알킬렌디아미노, 등). 또한, 알킬렌 및 헤테로알킬렌 연결기에 대해, 연결기가 기재된 방향에 의해 어떠한 연결기의 배향이 암시되지 않는다. 예를 들면, 식-CO2R'-는 -C(O)OR' 및 -OC(O)R'를 모두 의미한다.
"시클로알킬" 및 "헤테로시클로알킬"이라는 용어들은 단독으로 또는 다른 용어와 조합하여, 달리 언급되지 않는 한, "알킬" 및 "헤테로알킬", 각각의 환상 형태를 의미한다. 부가적으로, 헤테로시클로알킬에 대해, 헤테로원자는 헤테로 링이 분자의 나머지 부분에 부착되는 위치를 점유할 수 있다. 시클로알킬의 예시는 시클로펜틸, 시클로헥실, 1-시클로헥세닐, 3-시클로헥세닐, 시클로헵틸, 등을 비제한적으로 포함한다. 헤테로시클로알킬의 예시는 1-(1,2,5,6-테트라하이드로피리딜), 1-피페리디닐, 2-피페리디닐, 3-피페리디닐, 4-모르폴리닐, 3-모르폴리닐, 테트라하이드로푸란-2-일, 테트라하이드로푸란-3-일, 테트라하이드로티엔-2-일, 테트라하이드로티엔-3-일, 1-피페라지닐, 2-피페라지닐, 등을 비제한적으로 포함한다.
"할로" 또는 "할로겐"이라는 용어들은 단독으로 또는 또 다른 치환기의 일부로서, 달리 언급되지 않는 한, 불소, 염소, 브롬, 또는 요오드 원자를 의미한다. 부가적으로, "할로알킬"과 같은 용어는 모노할로알킬 및 폴리할로알킬을 포함하는 의미이다. 예를 들면, "할로(C1-C4)알킬"이라는 용어는 트리플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 4-클로로부틸, 3-브로모프로필, 등비제한적으로 포함하는 의미이다.
"아릴"이라는 용어는, 달리 언급되지 않는 한, 단일 링 또는 다중 링(바람직하게는 1 내지 3 링)일 수 있는 폴리불포화, 방향족, 치환기를 의미하고, 함께 융합되거나 공유적으로 결합된다. "헤테로아릴"이라는 용어는 N, O, S, Si 및 B로부터 선택되는 1 내지 4 헤테로원자를 함유하는 아릴 기(또는 링)를 의미하고, 여기서 질소 및 황 원자는 임의로 산화되고, 질소 원자는 임의로 4급화된다. 헤테로아릴 기는 헤테로원자를 통해 분자의 나머지 부분에 부착될 수 있다. 아릴 및 헤테로아릴 기의 비제한적 예시는 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 4-비페닐, 1-피롤릴, 2-피롤릴, 3-피롤릴, 3-피라졸릴, 2-이미다졸릴, 4-이미다졸릴, 피라지닐, 2-옥사졸릴, 4-옥사졸릴, 2-페닐-4-옥사졸릴, 5-옥사졸릴, 3-이속사졸릴, 4-이속사졸릴, 5-이속사졸릴, 2-티아졸릴, 4-티아졸릴, 5-티아졸릴, 2-푸릴, 3-푸릴, 2-티에닐, 3-티에닐, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 2-피리미딜, 4-피리미딜, 5-벤조티아졸릴, 푸리닐, 2-벤즈이미다졸릴, 5-인돌릴, 1-이소퀴놀릴, 5-이소퀴놀릴, 2-퀴녹살리닐, 5-퀴녹살리닐, 3-퀴놀릴, 및 6-퀴놀릴을 포함한다. 상기 언급된 아릴 및 헤테로아릴 링 시스템 각각에 대한 치환기들은 아래에 기술된 허용가능한 치환기들의 그룹으로부터 선택된다.
간결하게, "아릴"이라는 용어는 다른 용어(예를 들면, 아릴옥시, 아릴티옥시, 아릴알킬)와 조합하여 사용될 때 상기에서 정의된 바와 같은 아릴 및 헤테로아릴 링 모두를 포함한다. 따라서, "아릴알킬"이라는 용어는 탄소 원자(예를 들면, 메틸렌 기)가 예를 들면 산소 원자에 의해 대체된(예를 들면, 페녹시메틸, 2-피리딜옥시메틸, 3-(1-나프틸옥시)프로필, 등) 알킬기를 포함하는 알킬기(예를 들면, 벤질, 펜에틸, 피리딜메틸 등)에 아릴 기가 부착되어 있는 라디칼을 포함하는 의미이다.
각각의 상기 용어(예를 들면, "알킬," "헤테로알킬," "아릴" 및 "헤테로아릴")는 치환된 및 비치환된 형태의 표시된 라디칼을 모두 포함하는 의미이다. 각각의 타입의 라디칼에 대한 바람직한 치환기들은 아래에 제공된다.
상기 알킬 및 헤테로알킬 라디칼에 대한 치환기들(알킬렌, 알케닐, 헤테로알킬렌, 헤테로알케닐, 알카이닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 시클로알케닐, 및 헤테로시클로알케닐로 종종 언급되는 기를 포함하는)은 "알킬기 치환기들"로 통칭되고, 0부터 (2m'+l)의 범위의 수, 여기서 m'는 라디칼 내의 총 탄소수임, 로, 치환 또는 비치환 알킬, 치환 또는 비치환 헤테로알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로아릴, 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬, -OR', =O, =NR', =N-0R', -NR'R", -SR', -할로겐, -SiR'R"R'", -OC(O)R', -C(O)R', -CO2R', -CONR'R", -OC(O)NR'R", -NR"C(O)R', -NR'-C(O)NR"R"', -NR"C(O)2R', -NR-C(NR'R"R'")=NR"", -NR-C(NR'R")=NR"", -S(O)R', -S(O)2R', -S(O)2NR'R", -NRSO2R', -CN 및 -NO2로부터 비제한적으로 선택되는 하나 또는 그 이상의 다양한 기일 수 있다. R', R", R"' 및 R""는 각각 바람직하게는 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환 헤테로알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 예를 들면, 1-3 할로겐, 치환 또는 비치환 알킬, 알콕시 또는 티오알콕시기, 또는 아릴알킬기로 치환된 아릴을 의미한다. 본 발명의 화합물이 하나의 R기를 포함할 때, 예를 들면, 각각의 R 기는 하나 이상의 R', R", R"' 및 R""가 존재할 때 각각의 R', R", R"' 및 R""로서 독립적으로 선택된다. R' 및 R"이 동일질소 원자에 부착될 때, 이들은 이 질소 원자와 결합하여 5-, 6- 또는 7-원 링을 형성한다. 예를 들면, -NR'R"는 1-피롤리딘 및 4-모르폴리닐을 비제한적으로 포함한다는 의미이다. 상기의 치환기들에 관한 논의로부터, 본 업계의 숙련자는 "알킬"이라는 용어는 할로알킬(예를 들면, -CF3 및 -CH2CF3) 및 아실(예를 들면, -C(O)CH3, -C(O)CF3, -C(O)CH2OCH3, 등)와 같이 수소 이외의 기에 결합된 탄소 원자를 포함하는 기를 포함하는 의미이다.
상기 알킬 라디칼에 대해 기술된 치환기와 유사하게, 아릴 및 헤테로아릴 기에 대한 치환기들은 일반적으로 "아릴 기 치환기들"로서 언급된다. 이 치환기들은 예를 들면: 치환 또는 비치환 알킬, 치환 또는 비치환 헤테로알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로아릴, 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬, -OR', =O, =NR', =N-OR', -NR'R", -SR', -할로겐, -SiR'R"R"', -OC(O)R', -C(O)R', -CO2R', -CONR'R", -OC(O)NR'R", -NR"C(O)R', -NR'-C(O)NR"R'", -NR"C(O)2R', -NR-C(NR'R"R"')=NR"", -NR-C(NR'R")=NR'", -S(O)R', -S(O)2R', -S(O)2NR'R", -NRSO2R', -CN 및 -NO2, -R', -N3, -CH(Ph)2, 플루오로(C1-C4)알콕시, 및 플루오로(C1-C4)알킬으로부터, 0개 내지 방향족 링 시스템의 오픈된 원자가의 총개수로 선택되고; 여기서 R', R", R'" 및 R""는 바람직하게는 수소, 치환 또는 비치환 알킬, 치환 또는 비치환 헤테로알킬, 치환 또는 비치환 아릴 및 치환 또는 비치환 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택된다. 본 발명의 화합물이 하나의 R 기를 포함할 때, 예를 들면, 각각의 R 기는 하나 이상의 R', R", R"' 및 R""가 존재할 때 각각의 R', R", R"' 및 R""로서 독립적으로 선택된다.
아릴 또는 헤테로아릴 링의 인접한 원자 상의 치환기들 중의 두 개는 식 -T-C(O)-(CRR')q-U-, 여기서 T 및 U는 독립적으로 -NR-, -O-, -CRR'- 또는 단일 결합, 및 q는 0부터 3까지의 정수임, 의 치환기로 임의로 대체될 수 있다. 택일적으로, 아릴 또는 헤테로아릴 링의 인접한 원자 상의 치환기들 중의 두 개는 식 -A-(CH2)r-D-, 여기서 A 및 D는 독립적으로-CRR'-, -O-, -NR-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -S(O)2NR'- 또는 단일 결합, 및 r는 1 내지 4의 정수임, 의 치환기로 임의로 대체될 수 있다. 그리하여 형성된 새로운 링의 단일 결합들 중 하나는 임의로 이중 결합으로 대체될 수 있다. 택일적으로, 아릴 또는 헤테로아릴 링의 인접한 원자 상의 치환기들 중의 두 개는 식 -(CRR')s-X"-(CR"R'")d-, 여기서 s 및 d는 독립적으로 0부터 3까지의 정수이고 X"는 -O-, -NR'-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, 또는 -S(O)2NR'-임,의 치환기로 임의로 대체될 수 있다. 치환기들 R, R', R" 및 R'"는 바람직하게는 수소 또는 치환 또는 비치환(C1-C6)알킬로부터 독립적으로 선택된다.
본 명세서에서 사용된 바와 같은, "아실"이라는 용어는 카르보닐 잔기, C(O)R을 함유하는 치환기를 기술한다. R에 대한 예시적 종은 H, 할로겐, 치환 또는 비치환 알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로아릴, 및 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬을 포함한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같은, "융합된 링 시스템"이라는 용어는 최소한 두 개의 링, 여기서 각각의 링은 최소한 2 원자를 또 다른 링과 공통적으로 가짐, 을 의미한다. "융합된 링 시스템"은 비-방향족 링과 더불어 방향족을 포함할 수 있다. "융합된 링 시스템"의 예시는 나프탈렌, 인돌, 퀴놀린, 크로멘 등이다.
본 명세서에서 사용된 바와 같은, "헤테로원자"라는 용어는 산소(O), 질소(N), 황(S), 실리콘(Si) 및 붕소(B)을 포함한다.
"R"이라는 부호는 치환 또는 비치환 알킬, 치환 또는 비치환 헤테로알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로아릴, 및 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬기로부터 선택된 치환기를 나타내는 일반적 약어이다.
본 명세서에서 사용된 "치료적으로 유효한 양"이라는 문구는 어떠한 의료적 치료에서 적용가능한 합리적인 이익/위험 비로 소망하는 소정의 치료적 효과(예를 들면, 포유동물의 시냅스 간극으로부터의 모노아민 흡수를 저해함으로써 처치된 유기체에서 그러한 경로의 생물학적 결과를 조절함)을 내기에 유효한 본 발명의 화합물 또는 본 발명의 화합물을 포함하는 조성물의 양을 의미한다.
본 명세서에서 사용된 "약제학적으로 허용 가능한"이라는 문구는 합리적인 이익/위험 비로 적절한 의료적 판단 범위 내에서 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응, 또는 기타 문제 또는 합병증 없이 인간 및 동물에서의 사용에 적합한 의 화합물들, 물질, 조성물, 및/또는 제제 형태를 언급하기 위해 사용된다.
본 명세서에서 사용된 "약제학적으로 허용가능한 담체"라는 문구는 액체 또는 고체일 수 있는 어떠한 약제학적으로 허용가능한 재료를 의미한다. 예시적 담체는 비히클, 희석제, 첨가제, 액체 및 고체 필러, 부형제, 용매, 용매 캡슐화 재료를 포함한다. 각각의 담체는 제제 내의 다른 성분과 함께 사용가능하면서 환자에게 무해해야한다는 점에서 "허용 가능"해야 한다. 약제학적으로 허용가능한 담체로서 사용될 수 있는 재료의 예시는 다음을 포함한다: (1) 락토스, 글루코오스 및 수크로스와 같은 당류; (2) 옥수수 전분 및 감자 전분와 같은 전분; (3) 셀룰로오스, 및 나트륨 카복시메틸 셀룰로오스, 에틸 셀룰로오스 및 셀룰로오스 아세테이트와 같은 그의 유도체; (4) 분말 트라가칸트; (5) 몰트; (6) 젤라틴; (7) 탈크; (8) 코코아 버터 및 좌제 왁스와 같은 부형제; (9) 땅콩 오일, 면실유, 홍화유, 참기름, 올리브유, 옥수수유 및 대두유와 같은 오일; (10) 프로필렌 글리콜와 같은 글리콜; (11) 글리세린, 솔비톨, 만니톨 및 폴리에틸렌 글리콜과 같은 폴리올; (12) 에틸 올레이트 및 에틸 라우레이트와 같은 에스테르; (13) 아가; (14) 수산화마그네슘 및 수산화알루미늄과 같은 완충제; (15) 알긴산; (16) 파이로젠-없는 물; (17) 등장 식염수; (18) Ringer's 용액; (19) 에틸 알콜; (20) pH 완충된 용액; (21) 폴리에스테르, 폴리카보네이트 및/또는 폴리무수물; 및 (22) 약제학적 제제에서 사용되는 기타 비독성 혼용가능한 물질.
상기에서 정의된 바와 같이, 본 화합물의 특정 구체예는 아미노 또는 알킬아미노와 같은 염기성 관능기를 포함할 수 있고, 따라서 약제학적으로 허용가능한 산과 약제학적으로 허용가능한 염을 형성할 수 있다. 이 점에서 "약제학적으로 허용가능한 염"이라는 용어는 본 발명의 화합물들의 상대적으로 비독성, 무기 및 유기 산 부가 염을 의미한다. 이들 염은 투여 비히클 또는 투여 형태 제조 공정에서 즉석에서, 또는 유리 염기인 본 발명의 정제된 화합물을 적절한 유기 또는 무기산과 반응시키고, 그리하여 형성된 염을 연이은 정제 동안 분리하는 것에 의해 제조될 수 있다. 대표적인 염은 브롬화수소, 염화수소, 설페이트, 설파메이트, 비설페이트, 포스페이트, 니트레이트, 아세테이트, 발레이트, 올레이트, 팔미테이트, 스테아레이트, 라우레이트, 벤조에이트, 락테이트, 토실레이트, 시트레이트, 말레이트, 아스코르베이트, 팔미테이트, 푸마레이트, 숙시네이트, 타르트레이트, 나프틸레이트, 메실레이트, 히드록시말레이트, 페닐아세테이트, 글루타메이트, 글루코헵토네이트, 살리실레이트, 설파닐레이트, 2-아세톡시벤조에이트, 메탄설포네이트, 에탄 디설포네이트, 옥살레이트, 이소티오네이트, 락토비오네이트, 및 라우릴설포네이트 염 등을 포함한다. 예를 들면, Berge 등(1977) "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sci. 66:1-19 참조.
"약제학적으로 허용가능한 염"이라는 용어는 본 명세서에서 기술된 화합물에서 발견되는 특정 치환기에 따라, 상대적으로 비독성인 산 또는 염기로 제조되는 활성 화합물의 염을 포함한다. 본 발명의 화합물들이 상대적으로 산성인 관능기를 가질 때, 그러한 화합물의 중성 형태를 용매 없이 또는 적절한 불활성 용매 내에서 충분한 양의 소정의 염기와 접촉시킴으로써 염기 부가 염이 얻어질 수 있다. 약제학적으로 허용가능한 염기 부가 염의 예시는 나트륨, 칼륨, 칼슘, 암모늄, 유기 아미노, 또는 마그네슘 염, 또는 유사한 염을 포함한다. 본 발명의 화합물들이 상대적으로 염기성인 관능기를 가질 때, 그러한 화합물의 중성 형태를 용매 없이 또는 적절한 불활성 용매 내에서 충분한 양의 소정의 산과 접촉시킴으로써 산 부가 염이 얻어질 수 있다. 약제학적으로 허용가능한 산 부가 염의 예시는 염화수소산, 염화브롬산, 질산, 탄산, 일수소탄산, 인산, 일수소인산, 이수소인산, 황산, 일수소황산, 요오드화수소산, 또는 아인산 등과 같은 무기산으로부터 유도된 염들, 및 아세트산, 프로피온산, 이소부티르산, 말레산, 말론산, 벤조산, 숙신산, 수베르산, 푸마르산, 젖산, 만델산, 프탈산, 벤젠설폰산, p-톨릴설폰산, 시트르산, 타르타르산, 메탄설폰산, 등과 같은 상대적으로 비독성인 유기산으로부터 유도된 염들을 포함한다. 또한, 알긴산과 같은 아미노산의 염, 및 글루쿠론산 또는 갈락투론산 등과 같은 유기산의 염도 또한 포함한다(예를 들면, Berge 등, Journal of Pharmaceutical Science, 66:1-19(1977) 참조). 본 발명의 어떤 특이적 화합물은 화합물이 염기 또는 산 부가 염 중의 하나로 전환되는 것을 허용하는 산성 및 염기성 기능성을 동시에 함유한다.
중성 형태의 본 화합물들은 바람직하게는 염을 염기 또는 산과 접촉시키고 통상의 방법으로 모 화합물을 분리함으로써 재생된다. 화합물의 모 형태는 극성 용매 내 용해도와 같은 특정 물리적 특성에서 다양한 염 형태와 다르지만, 본 발명의 목적에 대해 본 화합물의 염 형태는 모 형태와 동등하다.
염 형태에 부가하여, 본 발명은 프로드럭 형태인 화합물을 제공한다. 본 명세서에서 기술된 본화합물의 프로드럭은 생리적 조건에서 쉽게 화학적 변화를 거쳐 본 발명의 화합물을 제공하는 화합물이다. 부가적으로, 프로드럭은 엑스 비보 환경에서 화학적 또는 생화학적 방법에 의해 본 발명의 화합물로 전환될 수 있다. 예를 들면, 프로드럭은 적절한 효소 또는 화학 시약과 함께 경피 패취 저장소 내에 위치할 때, 본 발명의 화합물로 서서히 전환될 수 있다.
본 발명의 특정 화합물들은 수화물 형태를 포함하는 용매화물 형태뿐만 아니라 비용매화물 형태로서도 존재할 수 있다. 일반적으로, 용매화물 형태는 비용매화물 형태와 동등하고 본 발명의 범위 내에 포함된다. 본 발명의 특정 화합물들은 다수의 결정 또는 비결정 형태로서 존재할 수 있다. 일반적으로, 모든 물리적 형태는 본 발명에서 상정되는 용도에 대해 동등하고, 본 발명의 범위 내에 포함하는 의도이다. "화합물 또는 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물"은 염 및 용매화물인 물질이 모두 포함된다는 점에서 "또는"의 포함적인 의미를 의도한다.
본 발명의 특정 화합물들은 비대칭 탄소 원자(광학 중심) 또는 이중 결합을 갖는다; 라세메이트, 디아스테레오머들, 기하 이성질체들 및 각각의 이성질체들은 본 발명의 범위 내에 포함된다. 광학적으로 활성인 (R)- 및 (S)-이성질체들 는 카이랄 신톤(synthon) 또는 카이랄 시약을 사용하여 제조되거나 또는 통상의 기술을 사용하여 분해될 수 있다. 본 명세서에서 기술된 화합물이 올레핀성 이중 결합 또는 기하학적 비대칭의 다른 중심을 가질 때, 달리 언급하지 않는 한 본화합물은 E 및 Z 기하 이성질체를 모두 포함하는 의도이다. 유사하게, 모든 토토머 형태도 또한 포함되는 의도이다.
본 명세서에서 사용된 라세미, ambiscalemic 및 scalemic 또는 에난티오머적으로 순수한 화합물들에 대한 도시적 표현은 Maehr, J. Chem . Ed., 62:114-120(1985)로부터 가져온다: 실선 및 파단된 쐐기는 카이랄 원소의 절대 배치를 나타내는데 사용된다; 물결선은 결합이 생성될 수 있는 어떠한 입체화학적 암시의 부정을 나타낸다; 쐐기 아웃라인 및 점선 및 파단된 선은 불확정의 절대 배치의 에난티오머적으로 순수한 화합물들을 나타낸다.
"에난티오머 과잉물" 및 "디아스테레오머 과잉물"라는 용어들은 본 명세서에서 서로 교체가능하게 사용된다. 단일 입체중심을 갖는 화합물들은 "에난티오머 과잉물"로서 존재한다고 언급하고, 최소한 두 개의 입체중심을 갖는 화합물들은 "디아스테레오머 과잉물"로서 존재한다고 언급하다.
본 발명의 상기 화합물들은 또한 그러한 화합물을 구성하는 하나 이상의 원자에서 비정상적 비율의 원자적 동위원소를 함유할 수도 있다. 예를 들면, 상기 화합물들은 예를 들면 트리튬(3H), 요오드-125(125I) 또는 탄소-14(14C)와 같은 방사활성 동위원소로 방사표지될 수 있다. 본 발명의 상기 화합물들의 모든 동위원소 변이체는, 방사활성이든 아니든, 본 발명의 범위 내에 포함되는 의도이다.
"모노아민 운반체 리간드"라는 용어는 모노아민 운반체에 결합하는 어떠한 화합물을 의미한다. 리간드는 특정 모노아민 운반체에 결합한다고 공지된 합성 분자와 같은 의약 분자 및 기타 화합물뿐만 아니라 주어진 모노아민 운반체에 대한 자연 리간드인 내인성 모노아민을 포함한다. 한 예시에서, 리간드는 트리튬과 같은 방사성 동위원소를 포함하거나 그렇지 않으면(예를 들면, 형광적으로) 표지된다. 주어진 모노아민 운반체에 대해 적절한 리간드를 선택하는 것은 숙련자의 능력 범위 이내이다. 예를 들면, 도파민 운반체에 대해 공지된 리간드는 도파민 및 WIN35428을 포함하고, 세로토닌 운반체에 대해 공지된 리간드는 5-하이드록시트립타민(세로토닌) 및 시탈로프람을 포함하고, 및 노르에피네프린 운반체에 대해 공지된 리간드는 노르에피네프린 및 니속세틴을 포함한다.
"중추신경계 장애"라는 용어는 포유동물의 중추신경계의 비정상적인 상태를 의미한다. 중추신경계 장애는 알츠하이머병 및 파킨슨병과 같은 퇴행성 신경 질환, 신경정신병(예를 들면 정신분열증), 불안증, 수면 장애, 우울증, 치매, 운동 장애, 정신병, 알콜중독증, 외상후 스트레스 장애 등을 포함한다. "중추신경계 장애"는 또한 기억 상실 및/또는 인지 상실과 같이 장애와 연관된 어떠한 이상도 또한 포함한다. 예를 들면, 퇴행성 신경 질환을 치료하는 방법은 그러한 질병의 뉴런 기능 특성의 치료 또는 예방을 또한 포함한다. "중추신경계 장애"는 또한 최소한 부분적으로 모노아민(예를 들면, 노르에피네프린) 신호 경로(예를 들면, 심혈관질환)에서 암시되는 어떠한 질병 또는 이상을 또한 포함한다.
"통증"이라는 용어는 자극 또는 신경 반응의 면에서 기술되는 통증, 예를 들면, 신체 통증(유독한 자극에 대한 정상적인 신경 반응) 및 신경병증 통증(종종 분명한 유해한 입력 없이, 손상된 또는 변형된 감각 경로의 비정상적 반응); 시간적으로 분류되는 통증, 예를 들면 만성 통증 및 급성 통증; 경중의 면에서 분류되는 통증, 예를 들면, 약한, 중등도 또는 증증; 및 질병 상태 또는 증후군의 증상 또는 결과인 통증, 예를 들면, 염증성 통증, 암 통증, AIDS 통증, 관절증, 편두통, 삼차 신경통, 심허혈증, 및 당뇨성 신경증(예를 들면, Harrison's Principles of Internal Medicine, pp. 93-98(Wilson 등, eds., 12th ed. 1991); Williams 등, J. of Med . Chem. 42:1481-1485(1999) 참조, 각각은 전체로서 참고로서 본 명세서에 포함됨)을 포함하는 모든 종류의 통증을 말한다. "통증"은 또한 복합 원인 통증, 이중 메카니즘 통증, 이질통, 작열통, 중추성 통증, 지각 과민, 통각 과민, 이상감각, 및 원발성 통각과민을 또한 포함하는 의미이다.
"우울증"이라는 용어는 주요 우울 장애(MDD), 이극성 장애, 계절성 정동 장애(SAD) 및 기분부전증을 포함하는 모든 형태의 우울증을 포함한다. "주요 우울 장애"는 "단극성 우울증" 및 "주요 우울증"과 서로 교체가능하게 본 명세서에서 사용된다. "우울증"은 또한 모든 형태의 피로(예를 들면, 만성 피로 증후군) 및 인지 결핍과 같은 우울증과 통상 관련된 어떠한 이상도 포함한다.
II . 도입
효과적인 치료법을 개발하는 한가지 전략은 세로토닌(5-HT), 노르에피네프린(NE) 및 도파민(DA)과 같은 하나 이상의 생물기원 아민의 재흡수를 동시에 저해하는 광범위 스펙트럼 항우울제의 사용이다. 이 전략에 대한 이론은 도파민 기능의 결핍은 우울증의 핵심 증상인 성적 쾌감 상실과 관련될 수 있다는 것을 입증하는 임상 및 예비임상 증거에 기초한다. Baldessarini, R. J., "Drugs and the Treatment of Psychiatric Disorders: Depression 및 Mania, in Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics 431-459(9th ed 1996) Hardman 등 eds.
상기 화합물들 및 본 발명의 조성물의 장점은 시냅스 간극으로부터의 (재)흡수를 저해함으로써 최소한 두 개의 신경전달물질(예를 들면, NE, 5-HT 및 DA)의 시냅스 이용가능성을 증가시키는 능력이다. Skolnick 및 동료들은 동시에 DA, NE 및 5-HT의 시냅스 이용가능성을 증가시키는 항우울제의 치료적 프로필은 NE 및/또는 5-HT만 저해하는 화합물과는 다르다는 것을 암시하는 예비임상 증거에 대해 보고한다. Skolnick, P. 등, "Antidepressant-like actions of DOV-21,947: a "triple" reuptake inhibitor," Eur . J. Pharm. 2003, 461, 103.
예를 들면, Skolnick 및 동료들은 화합물, DOV 21,947((+)-1-(3,4-디클로로페닐)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산)은 상응하는 인간 재조합 운반체를 발현하는 인간 태아 신장(HEK293) 세포에서 세로토닌, 노르에피네프린, 및 도파민의 재흡수를 저해한다(각각 12, 23 및 96 nM의 IC50 값)는 것을 보고하였다. Skolnick, P. 등, "Antidepressant-like actions of DOV-21,947: a "triple" reuptake inhibitor," Eur . J. Pharm. 2003, 461, 99. 또한, DOV 21,947는 강제 수영 시험(래트에서)에서 비운동성의 지속을 감소시키고 또한 꼬리 현수법에서 비운동성의 용량-의존적 감소를 야기한다. DOV 21,947와 같은 신규한 3중 재흡수 저해제에 대한 예비임상 데이터에서 추가적인 증거가 확인되는데, 예를 들면 미국특허 제 6,372,919호에서, DOV 21,947는 라세미 화합물,(±)-1-(3,4-디클로로페닐)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산보다 노르에피네프린 및 세로토닌 흡수 부위에 대해 상당히 증가된 친화도를 갖는 것으로 개시되었다.
함께 고려하여, DOV 21,947과 같은 화합물들에 대한 예비임상 데이터 는 이중 또는 삼중 재흡수 저해제가 임상에서 우울증에 대한 신규한 치료로서 가능성을 가질 수 있음을 나타낸다.
III . 조성물
A. 시클로알킬 아민
[0068] 제 1 양상에서, 본 발명은 식(I)에 따른 구조를 갖는 화합물을 제공한다:
Figure 112008055976497-PCT00002
식(I)에서, n은 0 내지 2의 정수이다. 따라서, 하나의 구체예에서, 본 발명은 시클로펜틸-, 시클로헥실-및 시클로헵틸아민을 제공한다. 정수 s은 0 내지 3, 바람직하게는 1 내지 2로부터 선택된다. 특히 바람직한 구체예에서, s는 1이다. 정수 m은 0 내지 12로부터 선택된다. n이 0일 때, m은 바람직하게는 8 이하이고; n이 1일 때, m은 바람직하게는 10 이하이다. Ar은 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로아릴 및 융합된 링 시스템으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 멤버이다.
각각의 X는 알킬기 치환기로부터 독립적으로 선택되는 멤버이다. 한 예시적 구체예에서, 각각의 X는 H, 할로겐, CN, CF3, OR5, SR5, 아실, C(O)OR5, C(O)NR6R7, S(O)2R5, S(O)2NR6R7, NR6R7, NR6S(O)2R5, NR6C(O)R5, 치환 또는 비치환 알킬, 치환 또는 비치환 헤테로알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로아릴 및 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 멤버이다. 각각의 R5, R6 및 R7는 H, 아실, 치환 또는 비치환 알킬, 치환 또는 비치환 헤테로알킬, 치환 또는 비치환 아릴 및 치환 또는 비치환 헤테로아릴로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 멤버이고, 여기서 R5, R6 및 R7 중의 두 개는, 자신들이 결합되어 있는 원자와 함께 임의로 결합하여 3- 내지 7-원 링을 형성한다.
각각의 R1 및 R2는 독립적으로 선택되는 알킬기 치환기이다. 한 예시적 구체예에서, 각각의 R1 및 R2는 H, 할로겐, CN, CF3, OR8, 치환 또는 비치환 알킬, 치환 또는 비치환 헤테로알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로아릴 및 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 멤버이고, 여기서 R8는 H, 치환 또는 비치환 알킬, 치환 또는 비치환 헤테로알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로아릴 및 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬로 구성된 그룹으로부터 선택되는 멤버이다.
하나의 구체예에서, R3 및 R4는 H, OR9, 아실, C(O)OR9, S(O)2R9, =N=N, 치환 또는 비치환 알킬, 치환 또는 비치환 헤테로알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로아릴 및 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 멤버이다. R3 및 R4 중의 하나가 =N=N일 때, 나머지 하나는 바람직하게는 존재하지 않는다. R9는 H, 치환 또는 비치환 알킬, 치환 또는 비치환 헤테로알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로아릴 및 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬로 구성된 그룹으로부터 선택되는 멤버이다.
R1, R2, R3, R4 중의 최소한 두 개 및 치환기 X 중의 어느 하나는, 자신들이 결합되어 있는 원자와 함께 임의로 결합하여 3- 내지 7-원 링을 형성한다. 한 예시적 구체예에서, 두 개의 치환기 X는, 자신들이 결합되어 있는 원자와 함께 임의로 결합하여 3- 내지 7-원 링을 형성한다. 또 다른 예시적 구체예에서, R3 및 R4는 결합하여 모르폴린, N-메틸-피페라진 등과 같은 링을 형성한다. 또 다른 예시적 구체예에서, R1 및 R3는 결합하여 피롤리딘 링과 같은 링을 형성한다. 또 다른 예시적 구체예에서, R1, R2, R3 및 R4 중의 최소한 하나는 임의로 Ar 기 또는 Ar 기 상의 치환기와 결합하여 5- 내지 7-원 링을 형성한다. Ar-s 치환된 페닐 및 R3가 Ar와 결합하여 6-원 링을 형성하는 예시적 구조가 아래에 제공된다:
Figure 112008055976497-PCT00003
여기서 Y 및 Z는 아래에 정의된 바와 같다.
특히 바람직한 구체예에서, 식(I)에서 정수 s는 1이다. 이 구체예에 따른 예시적 화합물은 식(II) 및 식(III)로부터 선택되는 멤버인 식을 갖는다:
Figure 112008055976497-PCT00004
한 예시적 구체예에서, 시클로알킬 링은 2-, 3-, 또는 4-위치에서 모노- 또는 디-치환된다. 이 구체예에 따른 예시적 화합물들은 다음으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 멤버인 식을 갖는다:
Figure 112008055976497-PCT00005
여기서 X1 및 X2는 알킬기 치환기이다. 한 예시적 구체예에서, X1 및 X2는 각각 상기에서 치환기 X로서 정의된다. 또 다른 예시적 구체예에서, X1 및 X2는 H, OR5, SR5, 할로겐, CN, CF3, S(O)2R5, NR6R7, NR6S(O)2R5, NR6C(O)R5, 아실, 치환 또는 비치환 C1-C4 알킬 및 치환 또는 비치환 C1-C4 헤테로알킬로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 멤버이고, 여기서 R1, R3, R4, X1 및 X2 중의 최소한 두 개는, 자신들이 결합되어 있는 원자와 함께 임의로 결합하여 3- 내지 7-원 링을 형성한다.
바람직한 구체예에서, X1 및 X2는 H, 메틸, 에틸, 프로필, OR5(예를 들면, OH, OMe, OEt, OPh), CH2OR5(예를 들면, CH2OH), 할로겐 치환된 알킬(예를 들면, CF3, CH2F), 할로겐(예를 들면, F 또는 Cl) 및 CN로부터 독립적으로 선택되는 멤버이다. 또 다른 바람직한 구체예에서, R1는 H 및 치환 또는 비치환 C1-C4 알킬로부터 선택되는 멤버이다. 또 다른 바람직한 구체예에서, R3 및 R4는 H, 치환 또는 비치환 알킬 및 치환 또는 비치환 C1-C4 알킬 또는 치환 또는 비치환 C1-C4 헤테로알킬과 같은 치환 또는 비치환 헤테로알킬로부터 독립적으로 선택되는 멤버이다. 한 예시에서, R3 및 R4는 자신이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, 결합하여 모르폴린, 피페리딘, 피롤리딘 또는 N-알킬-피페라진 부분과 같은 3- 내지 7-원 링을 형성한다.
또 다른 구체예에서, 본 발명의 화합물은 시클로부틸 링을 포함한다. 예시적 구조가 아래 식(IV)에 제공된다:
Figure 112008055976497-PCT00006
여기서 정수 q은 0 내지 6으로부터 선택된다.
아릴 기 치환기(Ar)
하나의 구체예에서, Ar는 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로아릴 및 융합된 링 시스템으로부터 선택되는 멤버이다. 바람직하게는, Ar는 치환 또는 비치환 페닐 및 1-나프틸 및 2-나프틸 유사체를 포함하는 치환 또는 비치환 나프틸로부터 선택되는 멤버이다. 따라서, 하나의 구체예에서, Ar는 다음으로부터 선택되는 멤버이다:
Figure 112008055976497-PCT00007
여기서 Y, Z, Y1 및 Z1는 아릴 기 치환기들로부터 독립적으로 선택되는 멤버이다. 한 예시적 구체예에서, Y, Z, Y1 및 Z1는 H, 할로겐, CF3, CN, OR11, SR11, NR12R13, NR12S(O)2R11, NR12C(O)R11, S(O)2R11, 아실, C(O)OR11, C(O)NR12R13, S(O)2NR12R13, 치환 또는 비치환 알킬, 치환 또는 비치환 헤테로알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로아릴 및 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬로부터 독립적으로 선택되는 멤버이다. 각각의 R11, R12 및 R13은 H, 아실, 치환 또는 비치환 알킬, 치환 또는 비치환 헤테로알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로아릴, 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 멤버이고, 여기서 R11, R12 및 R13 중의 두 개는, 자신들이 결합되어 있는 원자와 함께 임의로 결합하여 3- 내지 7-원 링을 형성한다.
Y, Z, Y1 및 Z1 중의 두 개는, 자신들이 결합되어 있는 원자와 함께 임의로 결합하여 디옥솔릴 링과 같은 5- 내지 7-원 링을 형성한다. 또 다른 예시적 구체예에서, Y, Z, Y1 및 Z1는 H, 할로겐, CN, 할로겐 치환된 C1-C4 알킬(예를 들면, CF3) 및 C1-C4 알콕시(예를 들면, OMe, OEt, OCF3)로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 멤버이다.
또 다른 예시적 구체예에서, Ar은 3,4-디-치환된 페닐 부분이고 다음 구조를 갖는다:
Figure 112008055976497-PCT00008
바람직한 구체예에서, 상기 구조에서 Y 및 Z는 H, 할로겐, CN, CF3 및 OR16(예를 들면, OMe, OEt, OCF3)로부터 독립적으로 선택되는 멤버이다. 특히 바람직한 구체예에서, Y 및 Z는 모두 할로겐이다. 한 예시적 구체예에서, 상기 어떠한 구조에서 Ar은 3,4-디클로로페닐이다.
상기에서 기술된 구체예들에 따른 예시적 화합물들이 아래에 제공된다:
Figure 112008055976497-PCT00009
Figure 112008055976497-PCT00010
Figure 112008055976497-PCT00011
Figure 112008055976497-PCT00012
Figure 112008055976497-PCT00013
한 예시적 구체예에서, 상기 구조들에서, R1, R3 및 R4는 H 및 C1 내지 C4 알킬(예를 들면, 메틸)로부터 독립적으로 선택된다. X1 및 X2는 H, OH, OMe, 메틸, 에틸, CH2OH, 할로겐(예를 들면, Cl 및 F), CN 및 CF3로부터 독립적으로 선택된다.
본 발명의 화합물들은 아민 부분(예를 들면, 1차, 2차 또는 3차 아미노기)을 포함하고 상기 화합물(예를 들면, 유리 염기)은 산과 접촉시켜 염으로 전환될 수 있다. 한 예시적 구체예에서, 염 형태가 발생하여 오일성 또는 점성 화합물을 용이한 취급을 위해 고체 물질로 전환시킨다. 또 다른 예시적 구체예에서, 본 발명의 화합물의 유리 염기를 상응하는 염으로 전환하는 것은 수성 매체내 상기 화합물의 용해도를 증가시켜 생물학적 이용율, 약물동태학 및 약물동력학과 같은 생물학적 특성에 영향을 미친다. 따라서, 본 발명의 화합물들의 무기산의 염(예를 들면, 염화수소염) 또는 유기 산을 포함하는, 약제학적으로 허용가능한 염과 같은 어떠한 염 형태는 본 발명의 범위 내에 있다. 또한 본 발명의 화합물들의 어떠한 프로드럭도 본 발명의 범위 내에 있다. 예를 들면, R3 및 R4는 인 비보에서 절단되어 1차 또는 2차 아민과 같은 아민을 유도하는 어떠한 기일 수 있다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 본 발명의 시클로알킬아민용 합성 전구체를 제공한다. 예를 들면, 현재 제공되는 많은 아민은 상응하는 니트릴(예를 들면, 환원에 의해) 또는 상응하는 알데히드(예를 들면, 환원적 아민화에 의해)를 거쳐 합성될 수 있다. 따라서, 본 발명은 다음 식으로부터 선택되는 구조를 갖는 화합물들을 제공한다:
Figure 112008055976497-PCT00014
여기서 p는 0 내지 2로부터 선택되는 정수이다. Ar, R1, R2, X 및 정수 m 및 n는 상기에서 정의된 바와 같다. 바람직한 구체예에서 p는 0이다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 시클로알킬아민을 제공하고, 여기서 시클로알킬 링은 하나 또는 그 이상의 이중 결합을 포함한다. 예시적 화합물들을 아래에 나타낸다:
Figure 112008055976497-PCT00015
여기서 정수 r은 0 내지 8로부터 선택되고 t은 0 내지 6으로부터 선택된다.
B. 입체이성질체를 포함하는 조성물
본 발명의 화합물은 하나 또는 그 이상의 입체중심을 포함할 수 있고 특히 기하 또는 입체이성질체 형태로 존재할 수 있다. 화합물들 카이랄, 라세미 또는 하나 또는 그 이상의 입체이성질체를 포함하는 조성물 내에 존재할 수 있다. 본 발명은 본 발명의 화합물들의 어떠한 에난티오머적으로 또는 디아스테레오머적으로(본질적으로) 순수한 형태뿐만 아니라 어떠한 에난티오머, 디아스테레오머, 라세미 혼합물, 에난티오머적으로 농축된 혼합물, 및 디아스테레오머적으로 농축된 혼합물을 포함한다. 본 발명은 cis- 및 trans-이성질체들, (-)- 및 (+)-에난티오머들, (D)-이성질체들, (L)-이성질체들을 본 발명의 범위 내에 속한다고 상정한다. 부가적 비대칭 탄소 원자는 알킬기와 같은 치환기 내에 존재할 수 있다. 그러한 모든 이성질체들은, 그의 혼합물과 함께, 본 발명 내에 포함되도록 의도한다.
만약 예를 들면, 특히 본 발명의 화합물의 에난티오머가 요망되면, 비대칭 합성, 또는 카이랄 보조제를 사용한 유도체화에 의해 제조될 수 있고, 얻어진 디아스테레오머 혼합물은 분리되고 보조적 기는 분해되어 순수한 소정의 에난티오머들을 제공한다. 택일적으로, 분자가 아미노기와 같은 염기성 관능기, 또는 카르복실 기와 같은 산 관능기를 함유할 때, 적절한 광학적으로 활성인 산 또는 염기로 디아스테레오머 염을 형성하고, 이후 디아스테레오머들을 분해하여 본 업계에서 공지된 분별 결정화 또는 크로마토그래피 수단에 의해 형성하고, 연이어 순수한 에난티오머들을 회수한다. 또한, 임의로 화학적 유도체화(예를 들면, 아민으로부터 카바메이트의 형성)와 조합하여 카이랄, 고정상을 사용하는 크로마토그래피를 이용하여 에난티오머들 및 디아스테레오머들의 분리를 종종 이룬다.
본 명세서에서 사용된 바와 같은, "에난티오머적으로 농축된" 또는 "디아스테레오머적으로 농축된"라는 용어는 약 50% 이상의, 바람직하게는 약 70% 이상 및 더욱 바람직하게는 약 90% 이상의 에난티오머 과잉물(ee) 또는 디아스테레오머 과잉물(de)을 갖는 화합물을 의미한다. 일반적으로, 약 90% 이상의 에난티오머 또는 디아스테레오머 순도가 특히 바람직한데, 예를 들면, 약 95% 이상, 약 97% 이상 및 약 99% 이상 ee 또는 de를 갖는 조성물이다.
"에난티오머 과잉물" 및 "디아스테레오머 과잉물"이라는 용어들은 본 명세서에서 서로 교체가능하게 사용된다. 단일 입체중심을 갖는 화합물들은 "에난티오머 과잉물"로 존재한다고 말하고, 최소한 두 개의 입체중심을 갖는 것들은 "디아스테레오머 과잉물"로 존재한다고 말한다.
예를 들면, "에난티오머 과잉물"이라는 용어는 본 업계에서 널리 공지되어 있고 다음과 같이 정의된다:
Figure 112008055976497-PCT00016
"에난티오머 과잉물"이라는 용어는 "광학 순도"의 종전 용어와 관련되는데, 둘다 동일한 현상의 측정이다. ee 값은 0 내지 100의 숫자이고, 0은 라세미이고, 100은 에난티오머적으로 순수하다. 예전에 98% 광학적으로 순수하다고 불렸던 화합물은 96% ee로 더욱 정확하게 특성화된다. 90% ee는 문제의 재료 내에 95%의 한 에난티오머 및 5%의 다른 에난티오머의 존재를 반영한다.
따라서, 하나의 구체예에서, 본 발명은 제 1 입체이성질체 및 최소한 하나의 본 발명의 화합물의 부가적 입체이성질체를 포함하는 조성물을 제공한다. 제 1 입체이성질체는 최소한 약 80%, 바람직하게는 최소한 약 90% 및 더욱 바람직하게는 최소한 약 95%의 디아스테레오머 또는 에난티오머 과잉물 내에 존재할 수 있다. 특히 바람직한 구체예에서, 제 1 입체이성질체는 최소한 약 96%, 최소한 약 97%, 최소한 약 98%, 최소한 약 99% 또는 최소한 약 99.5%의 디아스테레오머 또는 에난티오머 과잉물 내에 존재할 수 있다. 에난티오머 또는 디아스테레오머 과잉물은 정확히 서로 다른 입체이성질체에 대해 상대적으로 결정될 수 있거나, 또는 최소한 두 개의 다른 입체이성질체들의 합계에 상대적으로 결정될 수 있다. 한 예시적 구체예에서, 에난티오머 또는 디아스테레오머 과잉물은 혼합물 내에 존재하는 모든 다른 검출가능한 입체이성질체들에 대해 상대적으로 결정된다. 입체이성질체들은 만약 분석 혼합물 내 그러한 입체이성질체의 농도가 카이랄 HPLC와 같은 통상의 분석 방법을 사용하여 결정될 수 있다면 검출가능하다.
C. 상기 화합물들의 합성
1. 일반
본 발명의 화합물들은 라세미 혼합물, cis 및 trans 이성질체들의 혼합물, 또는 두 개의 또는 그 이상의 디아스테레오머들의 혼합물로서 합성될 수 있다. 입체이성질체들은 적절한 합성 단계에서, 예를 들면, HPLC와 같은 카이랄 칼럼 크로마토그래피에 의해 분리되어 에난티오머적으로/디아스테레오머적으로 농축된 또는 에난티오머적으로 또는 디아스테레오머적으로 순수한 형태의 각각의 입체이성질체들을 얻는다. cis 및 trans 할당은 문헌 값과 임의로 관련하여 NMR 커플링 패턴에 기초하여 행해질 수 있다. 절대적 구성은 공지된 구성의 카이랄 전구체로부터의 합성에 의해, 또는 결정화된 재료를 사용한 X-레이 결정학 결정에 의해 결정될 수 있다.
시클로알킬 링 구조 내 위치의 넘버링은 다음 도식에 기초한다:
Figure 112008055976497-PCT00017
cis- 및 trans-배치는 아민-함유 측쇄 및 시클로알킬 링 상의 치환기의 상대적인 구조에 의해 정의된다. 하나 이상의 치환기가 존재할 때, 높은 순서(IUPAC) 치환기가 cis-와 trans-배치의 결정에 대해 사용된다. 예시를 아래에 나타낸다:
(a) 2-(아미노메틸)-2-(3,4-디클로로페닐)시클로헥산올
Figure 112008055976497-PCT00018
(b) 3-(아미노메틸)-3-(3,4-디클로로페닐)-1-메틸시클로헥산올
Figure 112008055976497-PCT00019
본 발명의 화합물들은 아래의 도식 1 내지 23에 따라 합성될 수 있다. 본 발명의 소정의 화합물을 합성하기 위하여 도식 1-23에 나타낸 예시적 시약을 대체하여 적절한 대체적 시약을 선택하는 것은 본 업계의 숙련자의 능력 내의 것이다. 또한, 필요한 경우 합성 단계를 생략 또는 부가하는 것도 본 업계의 숙련자의 능력 내의 것이다. 비제한적 예시로서, 도식 1 내지 23에서 Ar은 치환 또는 비치환 페닐로부터 선택된다. 한 예시적 구체예에서, Ar은 3,4-디클로로페닐이다.
2. 시클로알킬아민의 일반적 합성
하나의 구체예에서, 본 발명의 화합물들은 아래의 도식 1에 나타낸 바와 같이 상응하는 니트릴 C로부터 합성된다.
도식 1: 니트릴로부터 시클로알킬아민의 예시적 합성
Figure 112008055976497-PCT00020
니트릴 C 및 카르복실산 중간체 E의 합성은, 예를 들면, 참고문헌으로서 본 명세서에 포함된 Calderon 등, J. Med . Chem. 1994, 37, 2285,에 기술된 바와 같이 달성될 수 있다. 또한, 니트릴 C의 상응하는 1차 아민 D로의 환원은 보란에 의해 환원, 예를 들면, 또한 참고문헌으로서 본 명세서에 포함된 Nagarathnam 등, J. Med . Chem. 1998, 41, 5320,에 기술된 바와 같이 달성될 수 있다.
도식 1을 참조하여, 디브로모알칸 B를 이용한 아세토니트릴 A의 알킬화(예를 들면, DMSO 내 NaH를 사용하여)는 니트릴 C를 생성하고, 이는, 연이어 산 E으로 전환된다(예를 들면, NaOH, 1,3-프로판디올). 디브로모알칸은 임의로 치환되어 치환된 본 발명 시클로알칸 유사체를 제조할 수 있다. 정수 n은 0 내지 2로부터 선택되어, 각각 시클로펜틸, 시클로헥실 및 시클로헵틸 중간체를 얻는다. 택일적으로, 치환 또는 비치환 1,3-디브로모프로판은 본 발명의 시클로부틸 유사체를 제조하는데 사용될 수 있다.
1차 아민(R4=H) 또는 2차 아민을 사용한 산 E의 커플링은 본 업계에서 공지된 펩티드 커플링 시약을 사용하여 수행되어 상응하는 아미드(도시되지 않음)을 얻는다. 한 예시적 구체예에서 아미드는 커플링 시약으로서 DMF 내 EDCl 및 HOBt를 사용하여 형성된다. 또 다른 예시적 구체예에서, 아미드는 커플링 시약으로서 DMF 내 PyBOP를 사용하여 형성된다. 예시적 커플링 절차가 일반 절차 G 내지 G3에 기술된다.
도식 1를 참조하여, 아미드는 이후 보란과 같은 환원제를 사용하여 환원된다. 예시적 보란 시약은 BH3·THF 및 보란·디메틸설피드 복합체를 포함한다. 얻어진 아민은 상응하는 염 형태로 전환될 수 있다. 예를 들면, 상기 아민을 Et2O 내 HCl로 처리하면 HCl 염을 얻고, 이를 재결정하여 고체로서 상기 아민 F을 얻는다.
택일적으로, 상기 니트릴 C은 보란(예를 들면, BH3·THF)과 같은 환원제를 사용하여 1차 아민 D으로 환원될 수 있다. 상기 아민은 상응하는 염 형태로 전환될 수 있다. 예를 들면, 상기 아민을 Et2O 내 HCl로 처리하면 HCl 염을 얻고, 이를 재결정하여 순수한 고체를 얻는다. 1차 아민은 아래에 기술된 바와 같은 아민의 알킬화에 의해 2차 또는 3차 아민으로 전환될 수 있다.
택일적으로, 상기 카르복실산 중간체 E는 염소산의 형성에 의해 활성화되고, 이것은 아래 도식 2에서 예시적 시클로펜틸아민에 대해 개괄된 바와 같이 이후 1차 또는 2차 아민과 반응하여 아미드를 얻는다.
도식 2: 염소산을 거친 시클로알킬아민의 합성
Figure 112008055976497-PCT00021
또 다른 방법에서, 상기 니트릴 C는 DIBAL과 같은 환원제를 사용하여 상응하는 알데히드 G로 전환될 수 있다(도식 3). 상기 알데히드는 이후, 예를 들면, 환원적 아민화를 통해 아민으로 전환될 수 있다. 이 합성 루트는 본 발명의 2차 아민(R4=H)의 제조에 특히 유용한데, 3차 아민을 형성하기 위해 2차 아민을 사용한 알데히드의 아민화는 느릴 수 있다.
도식 3: 니트릴의 알데히드로의 환원 및 2차 아민의 합성
Figure 112008055976497-PCT00022
3. 치환된 시클로펜틸 아민의 합성
치환된 시클로펜틸 아민(n = 0)을 아래 도식 4에 개괄된 루트에 따라 합성할 수 있다. 상기 니트릴 H은 디브로모부텐 및 적절한 아릴 아세토니트릴로부터 합성할 수 있고 상기 니트릴의 환원 및 BH3/H2O2, NaOH를 사용한 알켄의 수소화붕소 첨가반응를 거쳐 라세미 cis 및 trans 하이드록실아민 I 및 J로 전환될 수 있다. 택일적으로, 상기 알데히드 K의 H로의 환원, 및 이후 환원적 아민화는 엔-아민 L을 생성한다. L의 이중 결합은 5-원 링 구조 내로 치환기(X)를 도입하는데 사용될 수 있다.
도식 4: 치환된 시클로펜틸 아민의 합성
Figure 112008055976497-PCT00023
4. 2차 및 3차 아민의 합성
1차 아민으로부터 2차 아민의 합성은 예를 들면, 참고문헌으로서 본 명세서에 포함된, De Luca 등, Synlett 2004, 2570에 의해 기술된 방법을 사용하여 달성될 수 있다. 상기 방법이 아래 도식 5에 개괄되어 있다. 1차 아민은 N-포밀화 중간체 M로 전환되고, 이는 상응하는 메틸 아민으로 환원될 수 있다. 전형적으로, N-포밀화 및 이후의 보란 환원은 순수한 모노-메틸화 생성물을 유도하였다.
도식 5: 예시적 2차 아민의 합성
Figure 112008055976497-PCT00024
본 발명의 디알킬아민 유사체는 아래 도식 6에 따라 합성될 수 있다. 이 방법에서, 2차 아민은 포름알데히드 및 농축 포름산과 반응하여 메틸화 3차 아민을 형성한다.
도식 6: 2차 아민으로부터 예시적 3차 아민의 합성
Figure 112008055976497-PCT00025
한 예시적 구체예에서, 메틸 아민 유사체(R3=Me)와 농축시키고 포름산 및 37% 수성 포름알데히드의 1:1의 혼합물과 100℃에서 1시간 동안 반응하여, 전형적으로 우수한 수율로 상기 디메틸 아민을 생성한다.
N,N-디메틸 및 N-메틸 아민의 합성을 위한 또 다른 유용한 방법이 이 아래 도식 7에 나타내어진다. 1차 아민을 디이소프로필에틸아민(DIEA) 및 메틸 요다이드(예를 들면, CH2Cl2 내)로 처리하면 N-메틸 아민 및 N,N-디메틸 아민을 모두 형성하고, 이들은 크로마토그래피적으로 분리될 수 있다. 모노- 또는 디메틸화 생성물에 대한 선택성은 반응시간 뿐만 아니라 아민에 대한 메틸 요다이드의 비를 변경함으로써 제어될 수 있다. 예를 들면, 메틸 요다이드의 농도를 낮게 하고 반응시간을 짧게 유지함으로써 선택적으로 모노-메틸화 유사체를 얻을 수 있다.
도식 7: N - 메틸 및 N,N -디메틸 아민의 합성
Figure 112008055976497-PCT00026
5. 2-치환된 시클로알킬아민의 합성
[0110] 한 예시적 구체예에서, 본 발명의 시클로알킬아민은 2-위치에서 치환될 수 있다. 그러한 화합물은 아래 도식 8에 따라 합성될 수 있다.
도식 8: 2-치환된 시클로알킬아민의 합성
Figure 112008055976497-PCT00027
Figure 112008055976497-PCT00028
Figure 112008055976497-PCT00029
본 발명의 예시적 3,4-디페닐 시클로헥실아민에 대한 상기에서 개괄된 방법은 2-치환된 시클로알킬아민의 합성에 적용될 수 있다. 아릴-납 트리아세테이트(예를 들면, 3,4-디클로로페닐납 트리아세테이트)와 에틸 2-옥소시클로헥산카르복실레이트 N의 반응은 에틸 1-아릴)-2-옥소시클로헥산카르복실레이트 O를 생성한다. 케토-에스테르의 NaBH4 매개 환원은 상기 알콜 P을 생성하고, 이것을 연이어 사포닌화시켜 디아스테레오머들의 혼합물로서 상기 산 Q을 생성한다. 아미드 커플링 및 얻어진 아미드 기의 환원은 상기 아민 S을 생성한다. 에난티오머들/디아스테레오머들을 분리시키기 위해 카이랄 HPLC가 사용될 수 있다. S의 하이드록실 기는 관능화되거나(예를 들면, 알킬화) 할로겐 원자(예를 들면, Cl 또는 F)와 같은 또 다른 치환기(X)에 의해 대체되어, 화합물 T를 생성한다. 택일적으로 상기 하이드록실 기는 이탈기로 전환될 수 있고, 이것은 연이어 선택된 친핵기로 대체될 수 있다.
DIEA와 같은 적절한 염기를 사용하여 상응하는 1차 아민 또는 모노-알킬화 유사체(R4=H)로부터 S의 상응하는 디알킬아민 또는 또 다른 하이드록시아민을 제조할 수 있다. 예를 들면, N,N-디메틸 아미노-알콜의 합성은 아래 도 9에 나타낸 바와 같이 아세톤 내 메틸 요다이드 및 DIEA를 사용한 N-메틸 아민의알킬화를 통해 제조된다.
도식 9: N,N -디메틸 아미노알콜의 합성
Figure 112008055976497-PCT00030
또 다른 예시적 구체예에서, 본 발명은 시클로알킬 링 구조 내에 치환된 알킬-치환기를 포함하는 화합물들을 제공한다. 예를 들면, 아래 도식 10에 따라 하이드록시메틸 유사체를 합성할 수 있다. 하이드록실 기는 할로겐 원자와 같은 또 다른 치환기로 임의로 대체될 수 있다.
도식 10: 2- 하이드록시메틸 유사체의 합성
Figure 112008055976497-PCT00031
Figure 112008055976497-PCT00032
도식 10를 참조하여, 시클로알킬 락톤 U은 아릴 유도체 V로 전환된다. 상기 락톤은 선택된 아민(예를 들면, 디메틸아민)의 리튬 염과 이후 반응하여 아미도-알콜 W을 생성하고, 이것은 연이어 아민으로 환원된다. 특정 아미드 W(예를 들면, 디클로로페닐 유사체)에 대해, 보란 대신 환원제로서 LAH를 사용하는 것이 바람직할 수 있다.
6. 3-치환된 시클로알킬아민의 합성
또 다른 예시적 구체예에서, 본 발명의 화합물들은 시클로알킬 링의 3-위치에서 치환된다. 그러한 화합물을 제조하기 위한 예시적 합성 방법이 아래에 개괄된다.
도식 11를 참조하여, 케톤 X를 아릴 Grignard 시약으로 처리하고, 이후 산 가수분해 및 시아니드의 Michael 부가(예를 들면, Callis 등, J. Org . Chem. 1996, 61, 4634에 기술된 절차에 따라)에 의해 시아노-케톤 Y을 생성한다. 카르보닐 기에 알킬 리튬 시약을 부가하여 상기 알콜 Z을 생성한다. 한 예시에서, 이 부가는 입체선택성이고 라세미 cis Z가 선택적으로 형성된다. 알콜 Z의 시아노기는 보란과 같은 환원제에 의해 환원될 수 있고, 얻어진 아민은 N-BOC 보호되어 상기 라세미 알콜 AA을 얻는다. 카이랄 크로마토그래피, 및 이후 BOC 기의 제거에 의해(예를 들면, TFA에 의해) 에난티오머 cis 아미노-알콜 BB 및 CC을 얻는다. 상기 아민은 이후 본 명세서에서 상기에서 기술된 바와 같이 상응하는 알킬 아민(예를 들면, N-Me 및 NMe2 유도체들)으로 전환될 수 있다.
도식 11: 3-치환된 시클로알킬아민의 예시적 합성
Figure 112008055976497-PCT00033
Figure 112008055976497-PCT00034
택일적으로, 상기 케톤 Y을 나트륨 보로하이드리드로 처리하여 cis-및 trans-디아스테레오머들(도식 12)의 혼합물로서 DD를 얻을 수 있다. Ar이 3,4-디클로로페닐인 한 예시적 구체예에서, DD의 cis-디아스테레오머가 주로 형성되었다. 상기 니트릴의 환원 및 얻어진 아미노기의 BOC 보호는 상기 아민 EE을 생성한다. 입체이성질체들을 카이랄 크로마토그래피에 의해 분리시켜 cis EE 및 trans EE로부터 유래한 두 쌍의 에난티오머들을 얻을 수 있다.
도식 12: 3- OH -치환된 시클로헥실아민의 예시적 합성
Figure 112008055976497-PCT00035
Figure 112008055976497-PCT00036
또한, 어떠한 상기 유사체(예를 들면, 화합물 DD)의 하이드록실 기를 관능화하거나 대체하여 추가의 3-치환된 시클로헥실 아민 유사체을 생성한다. 예를 들면, DD의 하이드록실 기의 메틸 요다이드를 사용한 알킬화는 아래 도식 13에서 기술된 바와 같이 메톡시 니트릴 FF을 생성한다. FF의 입체이성질체들은 카이랄 크로마토그래피에 의해 분리될 수 있다. 상기 니트릴은 더욱 처리되어 아민을 생성한다. 예를 들면, 상기 니트릴 기는 환원되어(예를 들면, 보란 환원) 상응하는 아민을 얻고, 이것을 이후 상기한 바와 같이 상응하는 알킬아민(예를 들면, 메틸아민 또는 디메틸아민)으로 전환시킬 수 있다.
도식 13: 3-알콕시- 시클로헥실아민의 예시적 합성
Figure 112008055976497-PCT00037
또 다른 예시적 구체예에서, 아래 도식 14에 개괄된 절차에 따라 케토니트릴 Y로부터 3,3-이관능화된 시클로알킬아민 유도체를 합성한다. 예를 들면, 디에틸아미노설퍼 트리플루오라이드(DAST)로 케토니트릴 Y을 처리하고, 이후 상기 니트릴 기를 환원하여 3,3-디플루오로-시클로헥실아민 GG을 합성한다. 메틸 요다이드 및 Hunig's 염기를 사용한 GG의 처리는 분리가능한 상응하는 N-메틸 아민 HH 및 N,N-디메틸 아민 II의 혼합물을 생성한다. HH 및 II 모두의 상기 에난티오머들 은 카이랄 크로마토그래피에 의해 분해될 수 있다.
도식 14: 3,3- 디플루오로 카이랄 아민의 예시적 제조
Figure 112008055976497-PCT00038
7. 4-치환된 시클로알킬아민의 합성
본 발명은 시클로알킬 링의 4-위치가 유도체화된 시클로알킬아민을 또한 제공한다. 4-치환된 시클로알킬 아민의 합성을 위한 예시적 방법은 모든 목적으로 전체로서 참고문헌으로서 본 명세서에 포함된 WO 03/063797에 기술된 절차로부터 응용되었다. 상기 방법을 아래 도식 15에 개괄한다.
도식 15: 4- OH - 시클로알킬아민의 예시적 합성
Figure 112008055976497-PCT00039
Figure 112008055976497-PCT00040
상기 도식 15를 참조하여, 아세토니트릴 JJ을 메틸 아크릴레이트와 축합하여 디-에스테르 KK를 생성하고, 이를 Dieckmann 축합을 거쳐 환화시켜 상기 환상 하이드록시 에스테르 LL을 생성한다. LL의 핵심 중간체 MM로의 전환은 예를 들면, 상기 화합물을 극초단파 내에서 약 160 ℃까지 가열시킴으로써 수행될 수 있다. 알킬 친핵물(MeLi 또는 EtLi와 같은)의 부가에 의해 하이드록시니트릴 cis NN 및 trans NN의 혼합물을 생성하고, 이를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 분리할 수 있다. Ar = 3,4-디클로로페닐이고 프로필 염화마그네슘이 친핵물로서 사용되는 한 예시적 구체예에서, 단지 cis 유사체 NN만이 얻어졌다. 상기 니트릴 기의 환원(예를 들면, 보란)은 상응하는 아민 cis OO 및 trans OO를 생성한다. 연이어 본 명세서에서 기술된 바와 같은 상기 아민의 알킬화는 메틸- 및 디메틸 아민와 같은 상응하는 알킬 아민을 생성한다.
택일적으로, 중간체 니트릴 알콜 NN을 알킬 리튬 시약(MeLi/NaBH4와 같은)과 반응시켜 R1 기(예를 들면, 메틸 기)를 부가시키고, 도식 16에 나타낸 바와 같이 더욱 처리하여 상기 라세미 아민 PP을 생성한다. PP의 상기 에난티오머들을 카이랄 크로마토그래피에 의해 분리할 수 있다.
도식 16: 카이랄 4-치환된 시클로알킬아민의 예시적 합성
Figure 112008055976497-PCT00041
또 다른 예시적 구체예에서, 케토니트릴 MM을 아래 도식 17에 나타낸 바와 같이 카이랄 4-하이드록시 시클로헥실아민으로 전환시킨다. 카르보닐 기의 환원(예를 들면, NaBH4), 이후 상기 니트릴 기의 환원(예를 들면, 보란)은 1차 아민 QQ을 생성하고, 이것은 전형적으로 cis 배치를 갖는다. 택일적으로, 케토니트릴 MM의 케토 기는 환원되고(예를 들면, NaBH4) 얻어진 하이드록실 기를 갖는 입체중심을 Mitsonobu 조건 하에서 반전시켜 하이드록시니트릴 RR을 생성하고, 이를 더욱 처리하여 상응하는 1차 아민 SS 또는 본 명세서에서 기술된 바와 같은, 각각의 알킬 아민을 얻는다.
도식 17: 카이랄 4- OH - 시클로알킬아민의 예시적 합성
Figure 112008055976497-PCT00042
한 예시적 구체예에서, 중간체 하이드록시니트릴 RR의 히드록실 기는 대체되거나 관능화되고, 더욱 처리되어 상기 아민이 된다. 예를 들면, O-알킬화 또는 O-아릴레이트 종의 합성은 아래 도식 18에 나타낸 바와 같이 하이드록시니트릴의 알킬화를 통해 달성된다. 메틸 요다이드를 사용한 알킬화, 이후 상기 니트릴의 보란 환원은 1차 아민 TT을 생성한다. 페놀과 같은 알콜을 사용하는 Mitsonobu 프로토콜, 이후 보란 환원은, 4-위치에서의 반전 입체화학과 함께 RR을 trans-유사체 UU로 전환시키는데 사용될 수 있다.
도식 18: 4-알콕시- 시클로헥실아민의 합성
Figure 112008055976497-PCT00043
또 다른 예시적 구체예에서, 중간체 하이드록실 니트릴 RR은 예를 들면, 모르폴리노 설퍼트리플루오라이드 또는 DAST을 사용하여 모노불소화되어 상기 4-플루오로 종 VV을 얻을 수 있고, 이것은 제거 생성물 WW(도식 19)과 함께 얻어질 수 있는데, 이는 크로마토그래피적으로 분리될 수 있다. 4-플루오로 니트릴 VV 및 알켄 WW 모두, 본 명세서에서 기술된 바와 같은 상응하는 1차 아민 또는 알킬 아민 종으로 전환될 수 있다. 이중 결합은 시클로알킬 링 내로 치환기를 도입(예를 들면, 수소화붕소 첨가반응에 의해)하는데 임의로 사용될 수 있다.
도식 19: 4- 플루오로 - 시클로헥실아민 및 3,4-불포화 시클로헥실아민의 합성
Figure 112008055976497-PCT00044
또 다른 예시적 구체예에서, 케토니트릴 MM은 4,4-디치환된 시클로알킬아민으로 전환된다. 예를 들면, 4,4-디플루오로 아민 XX의 합성은 아래 도식 19에 개괄된 바와 같이, 모르폴리노 설퍼트리플루오라이드 또는 디에틸아미노 트리플루오라이드(DAST)의 작용, 및 이후 상기 니트릴 기의 환원(예를 들면, 보란에 의해)에 의해 수행될 수 있다. 얻어진 1차 아민을 본 명세서에서 기술된 바와 같은 상응하는 알킬 아민으로 전환시킬 수 있다.
도식 20: 4,4-디-치환된 시클로알킬아민의 예시적 합성
Figure 112008055976497-PCT00045
본 시클로알킬아민의 4-위치는 아래 도식 21에 나타낸 바와 같이 중간체 에폭사이드의 형성을 거쳐 유도체화될 수 있다. 예를 들면, 트리메틸설포늄 요다이드/KOtBu를 사용한 케토니트릴 MM의 에폭시화는 디아스테레오머 에폭사이드들을 생성하고, 이들을 칼럼 크로마토그래피에 의해 분리시킬 수 있다. 에폭사이드 링은 TBAF/HF와 같은 적절한 친핵물을 사용한 위치선택성 반응에 의해 개방되어, 상응하는 하이드록실 유도체를 얻고 연이어 상기 니트릴 기를 환원하여 플루오로메틸 유사체 YY와 같은 1차 아민을 생성한다. 상기 1차 아민은 임의로 본 명세서에서 기술된 바와 같은 상응하는 알킬아민으로 전환된다.
도식 21: 플루오로메틸 -치환된 시클로헥실아민의 예시적 합성
Figure 112008055976497-PCT00046
또 다른 구체예에서, 본 발명은 시클로알킬 링 구조에서 부가적 아미노기 치환기를 갖는 시클로알킬아민을 제공한다. 한 예시에서, 상기 아민 치환기 의 시클로알킬 링의 4-위치에 위치한다. 예를 들면, 케토니트릴 MM은 아래 도식 22에 개괄된 바와 같은 예시적 합성 전환을 사용하여 4-아미노-시클로헥실아민으로 전환될 수 있다. MM 의 케토 기 보호(예를 들면, 디옥솔란의 형성을 통한), 상기 니트릴 기의 환원(예를 들면, 보란 사용하여), 1차 아민의 알킬화(예를 들면, 메틸 요다이드를 사용한 메틸화) 및 상기 케톤 기능성의 탈보호에 의해 상기 유사체 ZZ를 생성한다. 케토 기의 환원적 아민화(예를 들면, 메틸 아민 및 나트륨 시아노보로하이드리드을 사용하여)는 디아스테레오머들의 혼합물을 생성하고, 이들은 분취 HPLC에 의해 분리되어 상응하는 유사체 cis- 및 trans AAA를 얻을 수 있다.
도식 22: 환원적 아민화를 거친 4-아미노 시클로알킬아민의 합성
Figure 112008055976497-PCT00047
8. R 1 및/또는 R 2 의 도입
본 발명은 상기 아민-보유 측쇄가 치환기들 R1 및 R2로 치환된 시클로알킬아민을 또한 제공한다. 한 예시적 구체예에서, R1은 C1- 내지 C4-알킬과 같은 짧은 알킬기이다. R1 기의 도입은 예를 들면, 아래 도식 23에 개괄된 바와 같은 합성 절차를 사용하여 달성될 수 있다.
도식 23: R 1 기를 포함하는 카이랄 시클로알킬아민의 합성
Figure 112008055976497-PCT00048
예를 들면, 아릴 니트릴 C에 대한 알킬 리튬 시약의 부가, 이후 얻어진 이민의 환원에 의해 라세미 1차 아민 BBB을 생성한다. 카이랄 HPLC 크로마토그래피에 의해 상응하는 에난티오머 1차 아민을 얻을 수 있다.
9. R 1 및 R 3 가 링 내에서 결합하는 시클로알킬아민의 합성
본 발명은 상기 아민 질소가 링의 일부인 시클로알킬아민을 또한 제공한다. 한 예시적 구체예에서, R1 및 R3는 자신들이 부착되어 있는 원자와 함께, 결합하여 치환 또는 비치환 피롤리딘 또는 피페리딘 링와 같은 3- 내지 7-원 링을 형성한다. 이 구체예에 따른 피롤리딘 유사체의 제조를 위한 예시적 합성 방법이 아래 도식 24에서 개괄된다.
도식 24: 본 발명 의 시클로알킬 - 피롤리딘 유사체의 합성
Figure 112008055976497-PCT00049
예를 들면, 아릴(예를 들면 3,4-디클로로페닐 또는 2-나프틸)(R)-설핀아민에 아세탈 Grignard 시약을 부가하면, 상응하는 설핀아미드 CCC를 디아스테레오머들의 혼합물로서 생성하다. 연이어 설핀아민 보조제 및 케탈 측쇄를 모두 제거하기 위해 가수분해(예를 들면, 6M HCl 아세톤 내)가 사용될 수 있다. 분자내 환원적 아민화(예를 들면, 폴리머 결합 나트륨 시아노보로하이드리드를 사용하여)에 의해 라세미 피롤리딘 DDD을 얻는다.
D. 약제학적 조성물
제 2 양상에서, 본 발명은 본 발명의 화합물(예를 들면, 식(I) 내지 (IV)의 화합물) 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물, 및 최소한 하나의 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
아래에 상세히 기술된 바와 같이, 본 발명의 약제학적 조성물은 예를 들면 정제, 물약(수성 또는 비-수성 용액 또는 현탁액)과 같은 경구 투여, 비경구 투여(정맥내 및 근육내 포함), 또는 예를 들면 무균 용액 또는 현탁액과 같은 경막외 주사, 또는 지속 방출 제제용으로 적응된 형태를 포함하는, 고체 또는 액체 형태 투여용으로 특히 제제화될 수 있다. 본 발명의 약제학적 조성물은 경피적 투여용으로도 특히 제제화될 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 경구로, 비경구로, 피하로, 경피로, 경비로, 또는 항문 좌약으로 투여될 수 있다. 본 발명의 약제학적 조성물은 제어 송달 장치를 사용하여 투여될 수 있다.
본 발명의 제제는 경구 및 비경구 투여, 특히 근육내, 정맥내 및 피하 투여에 적합한 것들을 포함한다. 본 제제는 단위 투여 형태로 편리하게 제공될 수 있고 약업계의 어떠한 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 단위 투여 형태를 제조하기 위해 담체와 조합될 수 있는 활성 성분의 양은 치료될 숙주, 및 특정 투여 경로에 따라 달라진다. 단위 투여 형태를 제조하기 위해 담체와 조합될 수 있는 활성 성분의 양은 일반적으로 상기 화합물이 환자에게는 무독하면서 약리학적 효과를 내는 양이다. 일반적으로, 100분의 1%로, 이 양은 활성 성분의 약 1 % 내지 약 99%이다.
특정 구체예에서, 본 발명의 제제는 시클로덱스트린, 리포좀, 미셀형성제, 예를 들면, 담즙산, 및 폴리머 담체, 예를 들면, 폴리에스테르 및 폴리무수물로 구성된 그룹으로부터 선택되는 부형제; 및 본 발명의 화합물을 포함한다. 특정 구체예에서, 상기한 제제는 본 발명의 화합물이 경구로 생체이용가능하게 만든다.
이들 제제 또는 조성물의 제조 방법은 본 발명의 화합물을 담체, 및 임의로, 하나 또는 그 이상의 보조 성분과 함께 혼합시키는 단계를 포함한다. 일반적으로, 본 제제는 본 발명의 화합물을 액체 담체 또는 미세 분할된 고체 담체 또는 둘 다와 균질하게 및 치밀하게 혼합시키고, 이후, 필요한 경우 생성물을 성형함으로써 제조된다.
경구 투여를 위한 본 발명의 적절한 제제는 미리 결정된 양의 본 발명의 화합물을 활성 성분으로서 함유하는 캅셀제, 카세제, 환제, 정제, 캐플릿제, 로젠지제 (향미 표준, 통상 수크로스 및 아카시아 또는 트라가칸트을 사용하여), 산제, 과립제, 또는 수성 또는 비수성 액체 내 용액으로서 또는 현탁액, 또는 오일-인-물 또는 물-인-오일 액체 유제, 또는 엘릭시르제 또는 시럽제로서, 또는 향정제로서(젤라틴 및 글리세린과 같은 불활성 염기, 또는 수크로스 및 아카시아를 사용)의 형태일 수 있고 각각은 미리 결정된 양의 본 발명의 화합물을 활성 성분으로서 함유한다. 본 발명의 화합물은 거환약(bolus), 연질약 또는 페이스트제로서 투여될 수 있다.
경구투여를 위한 본 발명의 고체 투여 형태에서(캅셀제, 정제, 캐플릿제, 환제, 당의정, 산제, 과립제 등), 활성 성분은 시트르산 나트륨 또는 인산 이칼슘과 같은 하나 또는 그 이상의 약제학적으로 허용가능한 담체, 및/또는 다음 중 어떠한 것과 혼합된다: (1) 전분, 락토스, 수크로스, 글루코오스, 만니톨, 및/또는 실리식산과 같은 필러 또는 증량제; (2) 예를 들면, 카복시메틸셀룰로오스, 알기네이트, 젤라틴, 폴리비닐 피롤리돈, 수크로스 및/또는 아카시아와 같은 결합제; (3) 글리세롤과 같은 보습제; (4) 아가-아가, 칼슘 카보네이트, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산, 특정 실리케이트, 및 탄산나트륨과 같은 붕해제; (5) 파라핀과 같은 용액 지연제; (6) 4차 암모늄 화합물들과 같은 흡수가속화제; (7) 예를 들면, 세틸 알콜, 글리세롤 모노스테아레이트, 및 비이온 계면활성제와 같은 습윤제; (8) 카올린 및 벤토나이트 클레이와 같은 흡착제; (9) 탈크, 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 고체 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 라우릴 설페이트, 및 그의 혼합물과 같은 활택제; 및 (10) 착색제. 캅셀제, 정제 및 환제의 경우, 본 약제학적 조성물은 완충제를 또한 포함할 수 있다. 유사한 타입의 고체 조성물은 또한 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 등 뿐만 아니라 락토스 또는 유당류와 같은 부형제를 사용하여 연질 및 경질 젤라틴 캡슐 내 필러로서도 또한 사용될 수 있다.
임의로 하나 또는 그 이상의 보조 성분과 함께, 압축 또는 몰딩에 의해 정제를 제조할 수 있다. 결합제(예를 들면, 젤라틴 또는 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스), 활택제, 불활성 희석제, 보존제, 붕해제(예를 들면, 나트륨 전분 글리콜레이트 또는 교차결합 나트륨 카복시메틸 셀룰로오스), 계면활성 또는 분산제를 사용하여 압축된 정제를 제조할 수 있다. 불활성 액체 희석제에 의해 축축해진 분말 화합물의 혼합물을 적절한 기계 내에서 몰딩함으로써 몰딩된 정제를 제조할 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물의 정제, 및 당의정, 캅셀제, 환제 및 과립제와 같은 다른 고체 투여 형태는, 임의로 새김눈을 긋거나, 장용 코팅 및 약제 제제화 기술에서 널리 공지된 다른 코팅과 같은 코팅 및 셸을 사용하여 함께 제조될 수 있다. 본 발명의 약제학적 조성물은 예를 들면, 소정의 방출 프로필을 제공하기 위한 다양한 비율의 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스, 기타 폴리머 매트릭스, 리포좀 및/또는 마이크로스피어를 사용하여 활성 성분의 서방출 또는 제어 방출을 제공하도록 제제화될 수도 있다. 본 발명의 약제학적 조성물은 속방출을 위해, 제제화, 예를 들면, 동결-건조될 수 있다. 본 발명의 약제학적 조성물은 예를 들면, 박테리아-제거 필터를 통한 여과, 또는 멸균수, 또는 기타 사용 직전에 멸균 주사가능 매체 내에 용해될 수 있는 멸균 고체 조성물 형태의 멸균제를 포함시킴으로써 멸균될 수 있다. 이들 조성물은 불투명화제를 임의로 포함할 수도 있고, 위장관 경로의 특정 부분에서만 선별적으로 활성 약물을, 임의로 지연된 형식으로 방출하는 조성물일 수 있다. 사용될 수 있는 매립 조성물의 예시는 폴리머 물질 및 왁스를 포함한다. 활성 성분은 또한, 적절한 경우 하나 또는 그 이상의 상기-기술된 부형제와 함께 마이크로-캡슐화 형태일 수 있다.
본 발명의 화합물들의 경구 투여를 위한 액체 투여 형태는 약제학적으로 허용가능한 유제, 마이크로유제, 용액, 현탁액, 시럽제 및 앨릭시르제를 포함한다. 활성 성분에 부가하여, 액체 투여 형태는 본 업계에서 통상 사용되는 예를 들면, 물 또는 다른 용매와 같은 에틸 알콜, 이소프로필 알콜, 에틸 카보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알콜, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 오일(특히, 면실유, 땅콩유, 옥수수유, 배아유, 올리브유, 피마자유 및 참기름), 글리세롤, 테트라하이드로푸릴 알콜, 폴리에틸렌 글리콜 및 솔비탄의 지방산 에스테르, 및 그의 혼합물과 같은 불활성 희석제, 가용화제 및 유화제를 포함할 수 있다.
불활성 희석제 이외에, 이 경구용 조성물은 습윤제, 유화제, 현탁화제, 감미료, 향미제, 착색제, 향료, 및 보존제와 같은 보조제를 또한 포함할 수 있다.
활성 화합물들 이외에, 현탁액은 예를 들면, 에톡실화 이소스테아릴 알콜, 폴리옥시에틸렌 솔비톨 및 솔비탄 에스테르, 미세결정성 셀룰로오스, 알루미늄 메톡사이드, 벤토나이트, 아가-아가 및 트라가칸트, 및 그의 혼합물과 같은 현탁화제를 또한 포함할 수 있다.
비경구 투여에 적합한 본 발명의 약제학적 조성물은 하나 또는 그 이상의 약제학적으로-허용가능한 멸균 등장 수성 또는 비수성 용액, 분산액, 현탁액 또는 유제, 또는 사용 직전에 멸균 주사가능 용액 또는 분산액으로 재구성될 수 있는 멸균 산제와 조합하여 하나 또는 그 이상의 본 발명의 화합물들을 포함하고, 당류, 알콜, 항산화제, 완충액, 정균제, 제제를 의도된 환자의 혈압과 등장으로 만들어주는 제제를 만드는 용질 또는 현탁화제 또는 농후제를 포함할 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물에 사용될 수 있는 적절한 수성 및 비수성 담체의 예시는 물, 에탄올, 폴리올(글리세롤, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 등과 같은), 및 그의 적절한 혼합물, 올리브 오일과 같은 식물성 오일, 및 에틸 올레이트와 같은 주사용 유기 에스테르를 포함한다. 예를 들면, 레시틴과 같은 코팅 재료의 사용에 의해, 분산액의 경우 필요한 입자 크기를 유지함으로써, 및 계면활성제의 사용에 의해 적절한 유동성이 유지될 수 있다.
이들 조성물은 보존제, 습윤제, 유화제 및 분산제와 같은 보조제를 또한 포함할 수 있다. 목적 화합물에 대한 미생물의 작용의 방지는 예를 들면, 파라벤, 클로로부탄올, 페놀 소르브산, 등과 같은 다양한 항세균제 및 항진균제의 추가에 의해 확실히 방지할 수 있다. 조성물 내로 당류, 염화나트륨, 등과 같은 등장화제를 포함시키는 것이 또한 바람직할 수 있다. 또한, 알루미늄 모노스테아레이트 및 젤라틴과 같은 흡수지연제를 추가함으로써 주사용 약제학적 형태의 연장된 흡수를 발생시킬 수 있다.
어떤 경우, 의약의 효과를 연장시키기 위해, 피하 또는 근육내 주사로부터 의약의 흡수를 느리게 하는 것이 바람직하다. 이것은 수용해성이 나쁜 결정성 또는 비결정성 재료의 액체 현탁액을 사용함으로써 달성될 수 있다. 이후의 의약의 흡수 속도는 그의 용해 속도, 다시 말해, 결정 크기 및 결정 형태에 의존한다. 택일적으로, 비경구-투여된 의약 형태의 흡수 지연은 오일 비히클 내에 의약을 용해 또는 현탁시킴으로써 달성된다.
주사용 데포 형태는 폴리락티드-폴리글리콜리드와 같은 생분해성 폴리머 내에 주제 화합물의 마이크로캡슐 매트릭스를 형성함으로써 제조된다. 폴리머에 대한 의약의 비에 따라, 및 사용된 특정 폴리머의 특성에 따라, 의약 방출 속도를 제어할 수 있다. 기타 생분해성 폴리머의 예시는 폴리(오르토에스테르) 및 폴리(무수물)을 포함한다. 데포 주사용 제제는 인체 조직과 적합성이 있는 리포좀 또는 마이크로유제 내에 의약을 혼입함으로써 또한 제조된다. 연장-작용 정제 형태의 본 발명의 약제학적 조성물 또는 단위 투여 형태는 시간 주기에 걸쳐 의약을 제공하는 방식으로 의약을 방출하도록 타정된 압축 정제를 포함할 수 있다. 투여 후 시간 간격 동안 또는 특정 생리학적 조건이 존재할 때까지 의약의 방출이 방해되는 지연-작용 정제를 포함하는 수많은 정제 타입이 있다. 위장관 액체로 의약 물질의 전체 용량을 주기적으로 방출하는 반복 작용 정제도 형성될 수 있다. 또한, 함유된 의약 물질을 위장관 액체로 지속적으로 증가시켜 방출하는 확장(extended) 방출 정제도 형성될 수 있다.
본 발명의 화합물들은 본 업계의 숙련자에게 널리 공지된 제어 방출 수단 또는 송달 장치에 의해 투여될 수 있다. 예시는 각각이 참고문헌으로서 본 명세서에 포함된, 미국특허 3,845,770; 3,916,899; 3,536,809; 3,598,123; 및 4,008,719, 5,674,533, 5,059,595, 5,591,767, 5,120,548, 5,073,543, 5,639,476, 5,354,556, 및 5,733,566에 기술된 것들을 비제한적으로 포함한다. 그러한 투여 형태는, 다양한 비율로 소정의 방출 프로필을 제공하도록 예를 들면, 하이드로프로필메틸 셀룰로오스, 기타 폴리머 매트릭스, 겔, 투과성 막, 삼투압 시스템, 다층 코팅, 마이크로입자, 리포좀, 마이크로스피어 또는 그의 조합을 사용하여, 하나 또는 그 이상의 활성 성분의 서방출 또는 제어 방출을 제공하도록 사용될 수 있다. 본 명세서에서 기술된 것들을 포함하는, 본 업계의 숙련자에게 공지된 적절한 제어 방출 제제는 본 발명의 상기 화합물들의 사용을 위해 쉽게 선택될 수 있다. 따라서 본 발명은 제어 방출용으로 적응된 정제, 캡슐, 겔캡슐, 및 카사제와 같은 경구투여용으로 적절한 단위 투여 형태를 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다.
모든 제어 방출 약제학적 생성물은 비-제어 대응물에 의한 것보다 향상된 의약 치료의 공통 목표를 갖는다. 이상적으로는, 의약 치료에서 최적설계된 제어 방출의 사용은 최소한의 양의 시간 동안 병태를 치료 또는 제어하기 위해 사용되는 최소량의 의약 물질에 의해 특징지워진다. 제어 방출 제제의 장점은 의약의 연장된 활성, 감소된 투여 횟수 및 증가된 환자 순응성을 포함한다. 또한, 제어 방출 제제는 작용 온셋 시간 또는 의약의 혈액 수준과 같은 다른 특성에 영향을 미치도록 사용될 수 있고, 따라서 부작용(예를 들면 나쁜 작용)의 발생에 영향을 미칠 수 있다.
대부분의 제어 방출 제제는 신속하게 소정의 약리학적 효과를 내는 의약 양을 초기에 방출하고 연장된 시간 동안에 걸쳐 이 수준의 치료적 또는 예방적 효과를 유지하도록 의약의 다른 양을 서서히 지속적으로 방출하도록 설계된다. 신체 내에서 이 일정한 수준의 의약을 유지하기 위해, 의약은 대사되어 체외로 배설되는 양을 대체하는 속도로 투여 형태로부터 의약이 방출되어야만 한다. 활성 성분의 제어 방출은, pH, 온도, 효소, 물, 또는 기타 생리적 조건 또는 화합물들을 포함하지만 이에 제한되지 않는 다양한 조건에 의해 영향받을 수 있다.
본 발명의 화합물들은 또한 안과용 용액, 분무제, 에어로졸제, 크림제, 로션제, 연고제, 겔제, 용액, 유제, 현탁액, 또는 기타 본 업계의 숙련자에게 공지된 형태를 비제한적으로 포함하는 경피, 국소, 및 점막 투여 형태로서도 제제화될 수 있다. 참조, 예를 들면, Remington's Pharmaceutical Sciences, 16th 및 18th eds., Mack Publishing, Easton PA(1980 & 1990); 및 Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms, 4th ed., Lea & Febiger, Philadelphia(1985). 경피 투여 형태는 "저장소 타입" 또는 "매트릭스 타입"을 포함하는데, 이들은 피부에 도포되어 소정량의 활성 성분의 투과를 허용하는 특정 시간 동안 사용될 수 있다.
본 발명에 의해 포함되는 경피, 국소 및 점막 투여 형태를 제공하는데 사용될 수 있는 적절한 부형제(예를 들면, 담체 및 희석제) 및 기타 재료는 약제학적 기술의 숙련자에게 널리 공지되어 있고, 약제학적 조성물 또는 투여 제형이 도포되는 특정 조직에 의존한다.
치료되는 특이적 조직에 따라, 본 발명의 활성 성분을 이용한 치료 이전, 함께, 또는 이후 부가적 성분을 사용할 수 있다. 예를 들면, 활성 성분을 조직에 송달하는 것을 보조하는데 사용되는 투과촉진제가 사용될 수 있다.
약제학적 조성물 또는 투여 형태, 또는 약제학적 조성물 또는 투여 제형이 도포되는 조직의 pH는 하나 또는 그 이상의 활성 성분의 송달을 향상시키도록 또한 조정될 수 있다. 유사하게, 용매 담체의 극성, 그의 이온강도 또는 등장도는 송달을 향상시키도록 또한 조정될 수 있다. 스테이레이트와 같은 화합물들을 약제학적 조성물 또는 투여 형태에 부가하여 송달을 향상시키도록 친수성 또는 친유성을유리하게 변경시킬 수 있다. 이와 관련하여, 스테이레이트는 제제에 대한 지질 비히클로서, 유화제 또는 계면활성제로서, 및 송달-증강 또는 투과촉진제로서 작용할 수 있다. 얻어진 조성물의 물성을 추가로 조정하기 위해 활성 성분의 서로 다른 염, 수화물 또는 용매화물이 사용될 수 있다.
본 발명의 상기 화합물들이 약제로서 인간 및 동물에 투여될 때, 그 자체로서, 또는 약제학적으로 허용가능한 담체와 조합하여 예를 들면, 0.1 내지 99.5%의 활성 성분을 함유하는 약제학적 조성물로서 주어질 수 있다.
본 발명의 제제는 경구 또는 비경구로 주어질 수 있다. 본 발명의 제제는 물론 각각의 투여 경로에 대해 적절한 형태로 주어진다. 예를 들면, 본 발명의 제제는 정제 또는 캅셀제 형태로, 주사로 및 정맥내 투여로 투여된다. 하나의 구체예에서, 경구 투여가 바람직하다.
본 명세서에서 사용된 바와 같은 "비경구 투여" 및 "비경구적으로 투여된"이라는 문구는 내복 및 국소 투여를 제외한, 통상 주사에 의한 투여 모드를 의미하고, 정맥 내, 근육 내, 관절 내, 수막강 내, 관절낭 내, 안와 내, 심장 내, 피부 내, 복강 내, 기관천자 내, 피하, 각피하 내, 관절 내, 관절낭 하, 지주막 하, 척수 내 줄기세포 내 및 주입을 비제한적으로 포함한다.
선택되는 용량 수준은 사용된 특정한 본 발명의 화합물, 또는 그의 에스테르, 염 또는 아미드의 활성, 투여 경로, 투여 시간, 사용된 특정한 화합물의 배설 또는 대사 속도, 치료 기간, 사용된 특정한 화합물과 병용하여 사용되는 다른 의약, 다른 화합물들 및/또는 물질, 나이, 성별, 체중, 병태, 일반적 건강 및 치료받는 환자의 이전 병력 및 의약계에서 널리 알려진 기타 인자를 포함하는 다양한 인자에 따라 달라진다.
업계에서 통상의 숙련도를 갖는 내과의사 또는 수의과 의사는 필요한 약제학적 조성물의 유효량을 쉽게 결정하고 처방할 수 있다. 예를 들면, 내과의사 또는 수의과 의사는 소망하는 치료적 효과를 달성하는데 요구되는 것보다 낮은 수준에서 약제학적 조성물 내에 사용되는 본 발명의 화합물의 용량을 시작하여, 소망하는 효과가 달성될 때까지 용량을 점차 증가시킬 수 있다.
일반적으로, 본 발명의 화합물의 적절한 일일 용량은 치료적 효과를 내기 위한 최저의 용량인 본 화합물의 양이다. 그러한 치료적 용량은 일반적으로 상기한 인자에 의존한다. 일반적으로, 환자에 대한 본 발명의 화합물의 정맥 내, 측뇌실 내 및 피하 용량은 일일당 체중 킬로그램당 약 0.005 mg 내지 약 5 mg의 범위이다.
"치료"" 또는 "치료하는"이라는 용어들은 치료, 예방, 재발 방지, 및 급성 증상의 경감을 포함하는 의도이다. "치료"는 증상의 경감 또는 내포된 병태의 해결, 도는 이들 모두를 말한다. 본 발명의 많은 병태에서, 본 발명의 화합물 또는 조성물의 투여는 질병 상태에 직접 작용하지는 않지만 일부 악성 증상에 작용할 수 있고, 그러한 증상의 개선은 질병 상태의 일반적 및 바람직한 경감을 유도한다.
이 치료를 받는 환자는 일반적인 가금류 및 애완동물뿐만 아니라 유인원, 특히 사람, 말, 소, 돼지 및 양과 같은 다른 포유동물을 포함하는 필요로 하는 어떠한 동물이다.
상기 화합물들 및 본 발명의 약제학적 조성물은 예를 들면 페니실린, 세팔로스포린, 아미노글리코시드 및 글리코펩티드와 같은 항생제와 같은 다른 약제 와 함께 투여될 수 있다. 그리하여 병용 요법은 제 1 투여 약제의 치료적 효과가 연이은 약제가 투여될 때 완전히 사라지지 않도록 하는 방식으로, 연속적, 동시 및 별도 투여를 포함한다.
IV . 방법
A. 모노아민 운반체에 대한 결합
또 다른 양상에서 본 발명은 모노아민 운반체에 본 발명의 화합물을 결합시키는 방법을 제공한다. 본 방법은 모노아민 운반체 및 본 발명의 화합물을 접촉시키는 것을 포함한다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 모노아민 운반체(세로토닌 운반체, 도파민 운반체 및 노르에피네프린 운반체와 같은)에 대한 모노아민 운반체 리간드의 결합을 저해하는 방법을 제공한다. 본방법은 모노아민 운반체 및 본 발명의 화합물을 접촉시키는 것을 포함한다. 한 예시적 구체예에서 모노아민 운반체 리간드는 세로토닌, 도파민 또는 노르에피네프린와 같은 내인성 모노아민이다. 또 다른 예시적 구체예에서, 리간드는 모노아민 운반체에 결합 친화성을 갖는다고 공지된 의약 분자 또는 또 다른 소 분자이다. 또 다른 예시적 구체예에서, 모노아민 운반체 리간드는 모노아민 운반체에 결합한다고 공지된 방사능으로 표지된 화합물이다.
한 예시적 구체예에서, 리간드 결합의 저해는 아래 실시예 7에서 기술된 바와 같은 엑스 비보 어세이를 사용하여 보여진다. 한 예시적 구체예에서, 본 발명의 화합물은 비히클과 비교하여 약 1% 및 약 100% 사이, 바람직하게는 약 10% 및 약 100% 사이, 더욱 바람직하게는 약 20% 및 약 90% 사이로 평균 결합을 저해한다. 평균 결합 저해는 바람직하게는 용량 의존적이다.
B. 모노아민 운반체 활성의 저해
또 다른 양상에서, 본 발명은 세로토닌 운반체, 도파민 운반체 및 노르에피네프린 운반체와 같은 최소한 하나의 모노아민 운반체의 활성을 조절(예를 들면, 저해, 증강)하는 방법을 제공한다. 본방법은 모노아민 운반체 및 본 발명의 화합물을 접촉시키는 것을 포함한다. 한 예시적 구체예에서, 치료적으로 유효한 양의 상기 본 발명의 화합물, 예를 들면, 식(I) 내지 (V)에 따른 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 개체에 투여함으로써, 모노아민 운반체를 본 발명의 화합물과 접촉시킨다. 바람직한 구체예에서, 상기 개체는 인간이다. 또 다른 예시적 구체예에서, 모노아민 운반체는 도파민 운반체(DAT), 세로토닌 운반체(SERT) 또는 노르에피네프린 운반체(NET)이다. 또 다른 예시적 구체예에서, 본 발명의 화합물은 최소한 두 개의 서로 다른 모노아민 운반체의 활성을 저해한다. 모노아민 운반체 활성의 저해는 본 업계에서 공지된 어세이를 사용하여 측정될 수 있다. 예시적 어세이 포맷은 인 비트로 기능적 흡수 어세이(실시예 6)를 포함한다. 한 예시적 구체예에서, 기능적 흡수 어세이는 소정의 모노아민 운반체를 발현시키는 적절한 세포-라인을 이용한다. 또 다른 예시적 구체예에서, 기능적 흡수 어세이는 적절한 유기체의 뇌 조직으로부터 분리된 시냅토솜을 이용한다. 택일적으로, 모노아민 운반체 활성의 저해는 본 업계에서 공지된 수용체 결합 시험, 예를 들면, 적절한 막 프레파레이션을 사용하여 측정될 수 있다. 또 다른 어세이는 시험 개체(예를 들면, 래트)를 본 발명의 화합물과 더불어 기준 화합물로 처리하고, 이후 본 명세서에서 기술된 바와 같이 뇌 조직의 분리 및 수용체 점유의 엑스 비보 분석을 수반한다.
C. 모노아민 흡수의 저해
또 다른 양상에서, 본 발명은 세포에 의한 최소한 하나의 모노아민(예를 들면, 도파민, 세로토닌, 노르에피네프린)의 흡수를 저해하는 방법을 제공한다. 본방법은 세포를 본 발명의 화합물과 접촉시키는 것을 포함한다. 한 예시적 구체예에서, 세포는 뉴런 또는 신경교세포와 같은 뇌 세포이다. 한 예시에서, 모노아민 흡수 저해는 인 비보에서 일어난다. 유기체 내에서, 도파민 또는 세로토닌과 같은 모노아민의 뉴런 흡수(또한 재흡수로 명명된) 예를 들면, 시냅스 간극으로부터 발생한다. 따라서, 하나의 구체예에서, 뉴런 세포는 포유동물의 시냅스 간극과 접촉한다. 또 다른 예시적 구체예에서, 모노아민 흡수 저해는 인 비트로에서 일어난다. 그러한 방법에서, 세포는 뉴런 세포와 같은 뇌 세포 또는 재조합 모노아민 운반체을 발현하는 세포-타입일 수 있다.
하나의 구체예에서, 상기 화합물은 최소한 두 개의 서로 다른 모노아민의 흡수를 저해한다. 이것은 예를 들면, 여러 서로 다른 모노아민 운반체(분리된 시냅토솜과 같은)를 동시에 발현하는 세포-타입을 이용하는 다양한 인 비트로 기능적 흡수 어세이를 수행함으로써 나타내어지거나, 또는 재조합 도파민 운반체와 같은 서로 다른 모노아민 운반체를, 적절히 표지된 모노아민(실시예 6)과 함께 각각 발현시키는 서로 다른 두 개의 세포 타입을 사용함으로써 나타내어질 수 있다. 모노아민 흡수 저해는 저해제(예를 들면, 본 발명의 화합물)가 아래에 기술된 바와 같은 기능적 모노아민 흡수 어세이에서 약 0.1 nM 및 약 10 μM 사이, 바람직하게는 약 1 nM 및 약 1 μM 사이, 더욱 바람직하게는 약 1 nM 및 약 500 nM 사이, 및 더욱 바람직하게는 약 1 nM 및 약 100 nM 사이의 IC50을 가질 때 입증된다.
D. CNS 장애의 치료
또 다른 양상에서, 본 발명은 최소한 하나의 모노아민 운반체 활성을 저해함으로써 우울증을 치료하는 방법을 제공한다. 본방법은 본 발명의 화합물을 포유동물 개체에게 투여하는 것을 포함한다. 한 예시적 구체예에서, 포유동물 개체는 인간이다. 또 다른 예시적 구체예에서, 본 발명의 화합물은 최소한 두 개의 서로 다른 모노아민 운반체의 활성을 저해한다. 예를 들면, 본 발명의 화합물은 세로토닌 운반체, 도파민 운반체 및 노르에피네프린 운반체 중의 최소한 두 개의 활성을 저해한다. 모노아민 운반체 활성 저해는 본 명세서에서 아래에 기술된 바와 같은(실시예 6) 기능적 모노아민 흡수 어세이에 의해 보여진다. 본 발명의 화합물의 항우울 활성의 입증은 래트 강제 수영 시험, 마우스 꼬리현수법 및 일반 운동 활성 분석(실시예 8)과 같은 우울증의 적절한 동물모델을 이용함으로써 나타내어질 수 있다. 래트 강제 수영 시험은 하나 이상의 모노아민 운반체에 대해 활성(혼합 모노아민 운반체 활성)을 갖는 화합물의 분석에도 또한 적절하다. 예를 들면, 수영 활성의 증가는 세로토닌 재흡수 저해를 나타내고, 반면 오르기(climbing) 활성의 증가는 노르에피네프린 재흡수 저해를 나타낸다. 바람직한 구체예에서, 본 발명의 화합물들은 항우울제-유사 활성을 측정하는데 사용될 수 있는 최소한 하나의 동물 모델, 예를 들면 비운동성 측정에서 활성이다. 한 예시적 구체예에서, 본 발명의 화합물들은 최소한 하나의 동물 모델에서 비히클과 비교될 때, 약 5% 및 약 90% 사이, 바람직하게는 약 10% 및 약 70 % 사이 및 더욱 바람직하게는 약 10% 및 약 50% 사이만큼 평균 비운동성을 저해할 때 활성이다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 항우울제-유사 효과를 실행하는 방법을 제공한다. 본방법은 치료적으로 유효한 양의 본 발명의 화합물 또는 조성물, 예를 들면, 식(I) 내지 (IV)에 따른 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을, 치료를 필요로 하는 포유동물 개체에 투여하는 것을 포함한다. 항우울제-유사 효과는 본 명세서에서 기술된 바와 같은 동물 모델을 사용하여 측정될 수 있다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 중추신경계 장애를 치료하는 방법을 제공한다. 본방법은 치료적으로 유효한 양의 본 발명의 화합물 또는 조성물, 예를 들면, 식(I) 내지 (IV)에 따른 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 치료를 필요로 하는 포유동물 개체에 투여하는 것을 포함한다. 바람직한 구체예에서, 개체는 인간이다.
또 다른 예시적 구체예에서, 중추신경계 장애는 우울증(예를 들면, 주요 우울 장애, 이극성 장애, 단극성 장애, 기분부전증 및 계절성 정동 장애), 인지 결핍, 섬유근통, 통증(예를 들면, 신경병성 통증), 정신병적 이상에 의해 생기는 수면 장애를 포함하는 수면 관련 장애(예를 들면, 수면 무호흡증, 불면증, 몽유병, 탈력 발작), 만성 피로 증후군, 주의력 결핍 장애(ADD), 주의력 결핍 과잉행동 장애(ADHD), 하지불안증후군, 정신분열증, 불안증(예를 들면 일반적 불안증 장애, 사회 불안증 장애, 공황 장애), 강박 장애, 외상 후 스트레스 장애, 계절성 정동 장애(SAD), 월경전 불쾌증, 폐경기 혈관운동성 증상(예를 들면, 홍조, 야간 땀), 및 퇴행성 신경 질환(예를 들면, 파킨슨병, 알츠하이머병 및 근위축성 측삭경화증), 조병 이상, 감정부전 장애, 및 양극성 장애로 구성된 그룹으로부터 선택되는 멤버이다. 바람직한 구체예에서, CNS 장애는 주요 우울 장애와 같은 우울증이다. 한 예시적 구체예에서, 본 발명의 화합물들은 인지 결핍 및 우울증과 같이 동반질환인 두 개의 이상/장애를 치료하는데 유용하다.
중추신경계 장애는 노인성 치매, 알츠하이머병, 인지, 기억 상실, 기억 상실/기억 상실적 증상, 간질, 의식 교란, 혼수, 집중력 저하, 언어 장애, Lennox 증후군, 자폐증, 및 과운동성 장애를 포함하는 뇌기능 장애를 비제한적으로 포함한다.
신경병성 통증은 후포진성 신경통(또는 post-shingles), 반사성 교감 신경 퇴행위축/작열통 또는 신경 외상, 환상지 통증, 손저림 증후군(carpal tunnel syndrome), 및 말초 신경병증(당뇨성 신경병증 또는 만성알콜 사용으로 인해 생기는 신경병증과 같은)를 비제한적으로 포함한다.
본 발명의 본방법을 사용하여 치료될 수 있는 다른 예시적 질병 및 이상은 다음을 포함한다; 비만; 편두통; 비자발적 배뇨, 뇨점적 또는 뇨누출, 스트레스성 요실금(SUI), 절박성 실금, 운동성 요실금, 반사 요실금, 수동 요실금 및 축뇨성 요실금을 비제한적으로 포함하는 요실금; 심리적 및/또는 생리적 인자에 의한 성기능 부전, 발기 부전, 조루, 질건조증, 성적 흥분 결핍, 불감증을 포함하지만 이에 제한되지 않는 남성 및 여성에서의 성부전뿐만 아니라, 성욕 저하, 성적 흥분 저하, 여성 오르가즘 저하, 남성 오르가즘 저하, 기능적 성교통증, 기능적 질경련증, 및 비전형적인 심리성적 기능장애를 비제한적으로 포함하는 심리성적 기능장애.
1. 일반 절차
아래의 실시예에서, 달리 언급하지 않는 한 다음 일반적 실험 절차를 사용하였다: 모든 시판 시약은 추가의 정제 없이 사용하였다. 무수 반응은 질소 하에서 화염-건조된 유리용기 내에서 수행하였다. NMR 스펙트럼은 중수소화 클로로포름 또는 메탄올-d4 내에서 트리메틸실란(TMS)을 내부 표준으로서 사용하여 Varian 400 MHz 분광계 상에 기록하였다. 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피는 254 nm에서의 검출로 ISCO Combiflash 시스템을 사용하여 또는 ISCO 정상 상 실리카겔 카트리지를 사용하여 수행하였다.
분석 HPLC
분석 HPLC을, 214 및 254 nm에서 모니터링하는 Hewlett Packard 시리즈 1100 UV/Vis 검출기 상에서의 검출로, Agilent Zorbax RX-C18 5 μm, 4.6 X 250 mm 칼럼에 접속된 Hewlett Packard 시리즈 1100 펌프 상에서 수행하였다. 전형적인 유동률=1 ml/min. 세 개의 서로 다른 HPLC 칼럼 및 다양한 용리 프로토콜을 사용하였다. 예를 들면, (1) 선형 구배를 이용하는 Agilent Zorbax RX-C18 5 μm, 4.6 X 250 mm 칼럼. 용매 A = H2O w/0.05% TFA, 용매 B = MeCN w/0.05 % TFA. 시간 0 min = 5 % 용매 B, 시간 4 min = 40 % 용매 B, 시간 8 min = 100 % 용매 B, 12 min = 5 % 용매 B, 20 min = 5 % 용매 B; (2) 5->100% B(아세토니트릴/0.1% 포름산) 및 용매 A(물/0.1% 포름산)의 3분 구배를 이용하는 Phenomenex 3μ C18 칼럼; (3) 5->100% B, 여기서 용매 B는 (아세토니트릴/0.1% 포름산), 및 용매 A(물/0.1% 포름 산)의 5분 구배를 이용하는 Phenomenex 5μ C18 칼럼.
역상 HPLC 정제
역상 HPLC 정제를 Phenomenex 5 μ C18(50 X 21.2 mm) 칼럼을 사용하여 Gilson 시스템 상에서 수행하였다. 표준 분리 방법은 용매 A(물/0.1% 포름산) 내 10-> 100% B(아세토니트릴/0.1% 포름산)의 10분 구배였다. 크루드 샘플을 전형적으로 MeOH 내에 용해시켰다. 분획을 Genovac(저압에서 원심분리)농축시켰다.
GC-MS
가스 크로마토그래피를 Hewlett Packard 5973 시리즈 Mass Selective Detector에 커플링된 HP1 칼럼(30 미터, 0.15 μ 필름 두께)을 사용하여 Hewlett Packard 6890 시리즈 GC 시스템 상에서 수행하였다. 다음 선형 온도 구배를 사용하였다: 100℃ 5분간, 이후 320℃까지 20℃/min. 10분간 320℃에서 유지.
LCMS
Micromass Platform LC에 접속된 Agilent 1100 시리즈 시스템 상에서 LCMS를 수행하였다. 다음 칼럼 및 구배를 사용하였다: 칼럼: Luna C18(2), 3 um 입자 크기 30 x 2.0 mm 칼럼 치수. 유동률 = 0.5 mL/min, 용매 A = 95% H2O, 5% MeOH 내 0.1 M NH4Ac, pH 6.O, 용매 B = 용매 B: MeOH 내 0.1 M NH4Ac. 6 엔트리를 사용한 선형 구배: 시간 0 min = 100% 용매 A, 시간 10 min = 100% 용매 B, 시간 12 min = 100% 용매 B, 시간 12 min 10 sec = 100% 용매 A, 시간 14 min = 100% 용매 A, 시간 14 min 20 sec = 100% 용매 A.
극초단파(μW) 재결정화
크루드 염(예를 들면, HCl 염)을 교반 바를 갖는 극초단파 용기 내로 넣었다. 재결정화 용매를 부가시키고 이 용기를 표적 온도에서 주어진 시간동안 가열시켰다. 이 용기를 반응기 내에서 50 ℃까지 냉각시키고, 이후 제거시키고 천천히 실온까지 냉각하도록 방치하였다. N,N-디메틸 아민을 전형적으로 EtOAc 또는 EtOAc:CH3CN(2:1) 내에서 재결정시켰다. N-Me 또는 1차 아민을 전형적으로 CH3CN 내에서 재결정시켰다.
포밀화 -환원 1(일반 절차 A)
상기 아민 유리 염기를 대략 0.4 M에서 CH2Cl2 내에 용해시키고 농축 포름산(상기 아민에 상대적으로 1.0 eq), 1-클로로-3,5-디메톡시트리아진(1.1 eq), DMAP(0.03 eq) 및 N-메틸모르폴린(1.1 eq)를 이 순서로 부가시켰다. 이 용액을 μW(60℃, 10 min.)에서 가열시키고 실온까지 냉각시켰다. 반응물을 HPLC에 의해모니터링하였다. 출발 물질이 소모되었을 때, 크루드 반응 혼합물을 CH2Cl2(15 mL)로 희석시키고 수성 HCl(두번), 포화 수성 K2CO3 및 식염수로 세척시켰다. 크루드 생성물을 건조시키고(Na2SO4), 여과시키고 농축시켰다. 크루드 N-포밀 아미드를 대략 0.2 M 농도에서 무수 THF 내에 용해시키고 보란-THF(예를 들면, THF 내 1.0 M, 3 eq)를 한방울씩 부가시켰다. 상기 투명한 용액을 μW(150℃, 30 min, FHT)를 거쳐 가열시키고 실온까지 냉각시키고 6M HCl(예를 들면, 10 mL)로 소광시켰다. 이 용 액을 Et2O(예를 들면, 20 mL)로 두 번 세척시켰다. 수상을 3M NaOH을 사용하여 pH 12로 조정하고 이후 EtOAc(예를 들면, 20 mL)로 세 번 세척시켰다. 조합시킨 유기 층을 건조시키고(Na2SO4), 여과시키고 농축시켰다.
포밀화-환원 2(일반 절차 B)
아세트산 무수물(상기 아민에 상대적으로 1 eq)에 질소 하에서 0℃에서 포름산(3 eq)를 한방울씩 3분에 걸쳐 부가시켰다. 반응 혼합물을 1시간 교반 후, THF 내 상기 아민(1 eq) O.1 M 용액을 5분에 걸쳐 한방울씩 부가시켰다. 이 혼합물을 천천히 데워지도록 방치하고, 실온에서 3일간 교반하였다. 휘발물을 진공에서 제거시키고 잔류물을 실리카겔을 거쳐 정제시켰다. THF 내(10 mL) 포름아미드(1 eq)의 용액에 질소 하에서 BH3·S(CH3)2(THF 내 2 M, 2 eq)를 한방울씩 5분에 걸쳐 부가시켰다. 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반시켰다. MeOH, 및 2 N 수성 HCl을 부가시키고 상기 혼합물을 디에틸 에테르(50 mL)로 세척시켰다. pH를 2 N NaOH의 부가로 14로 조정하고 상기 혼합물을 디에틸 에테르(50 mL)로 추출시키고. 조합시킨 유기상을 건조시키고(황산나트륨), 여과시키고, 농축시켰다. 크루드 N-메틸 아민을 Gilson RP-HPLC 또는 HCl 염으로의 전환 및 표시된 용매 내에서의 재결정화에 의해 정제시켰다.
HCl 염 형성
크루드 아민을 Et2O(예를 들면, 3 mL) 및 HCl(예를 들면, 3-5 mL, Et2O 내 2.0 M) 내에 용해시켰다. 이 용액을 1시간 동안 교반시키고 CH2Cl2(예를 들면, 20 mL)로부터 증발시켰다. 크루드 HCl 염을 표시된 용매 내에서 재결정시키고, 여과시키고 진공에서 건조시켰다.
Eschweiler - Clarke N,N - 디메틸화 (일반 절차 C)
상기 아민 유리 염기(100 mg까지)를 37 % 수성 포름알데히드(3 mL) 내에서 현탁시키고 농축 포름산(3 mL)을 부가시켰다. 황색 용액을 100℃에서 1시간 동안 가열시키고 실온까지 냉각시켰다. 투명한 용액을 포화 수성 K2CO3 내로 붓고(20 mL) EtOAc(3 X 20 mL)로 세척시켰다. 상기 유기 세척물들을 조합시키고, 식염수(1 X 10 mL)로 세척시키고, 건조시키고(Na2SO4), 여과시키고 농축시켰다. 크루드 아민을 Et2O(3 mL) 내에 용해시키고 HCl(3-5 mL, Et2O 내 2.0 M)를 부가시켰다. 이 용액을 1시간 동안 교반시키고 CH2Cl2(2 X 20 mL)로 농축시켰다. 크루드 HCl 염을 표시된 용매 내에서 재결정시키고, 여과시키고 진공에서 건조시켰다. 택일적으로, 상기 디메틸아민은 재결정화가 성공적이지 않은 경우 역상 HPLC 시스템 상에서 정제될 수 있다.
포름알데히드 및 NaB ( CN )H 3 을 사용한 환원적 아민화를 거친 메틸화(일반 절차 D)
CH2Cl2 내 상기 아민(대략 0.05 M, 1 eq), 37% 포름알데히드(10 eq), 및 아세트산(1 drop)의 교반된 용액에 실온에서 NaBH(OAc)3(4 eq)를 부가시켰다. 반응 혼합물을 3일간 교반시켰다. 포화 NaHCO3 용액을 이후 부가시키고 상기 혼합물을 EtOAc로 추출시켰다. 조합시킨 유기 층을 건조시키고(황산나트륨), 여과시키고, 농축시켰다. 크루드 아민을 Gilson RP-HPLC 또는 HCl 염으로의 전환 및 표시된 용매 내에서의 재결정화에 의해 정제시켰다.
아미드 또는 니트릴의 보란 환원(일반 절차 E)
Figure 112008055976497-PCT00050
무수 THF 내 상기 니트릴의 용액(최종 농도: 약 0.1M 내지 약 0.2 M)에 보란-THF(예를 들면, THF 내 1.0M, 3 eq)를 한방울씩 부가시켰다. 반응 혼합물을 극초단파 내에서 가열시키고(최대 온도:150℃, 약 1 분 내지 약 40 분), 실온까지 냉각시키고 이후 6N HCl로 소광시켰다. 이 용액을 EtOAc로 세척시켰다. 수상을 3N NaOH로 pH 12로 조정하고 EtOAc로 세번 추출하였다. 조합시킨 유기 층을 건조시키고(Na2SO4), 여과시키고 농축시켰다.
크루드 아민을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시키거나 및/또는 에테르(예를 들면, Et2O) 및 HCl(예를 들면, 2.0 M Et2O 내)로부터의 침전 후 HCl 염으로서 분리되었다. 크루드 HCl 염을 표시된 용매로부터 임의로 재결정시켰다.
LiAlH 4 를 사용한 니트릴의 환원(일반 절차 E1 )
디에틸 에테르 내 상기 니트릴(1 eq)의 0.05 M 용액에 LiAlH4(5 eq)를 부가 시켰다. 반응 혼합물을 환류에서 30분 동안 가열시킨 후 NaOH 용액을 천천히 부가시켜 반응을 소광시켰다. 생성물을 디에틸 에테르로 추출시켰다. 조합시킨 추출물을 건조시키고(Na2SO4), 여과시키고 농축시켰다. 잔류물을 MeOH 내에 용해시키고 역상 HPLC에 의해 정제시켰다.
JianguoMa 알킬화(일반 절차 F)
1차 아민 유리 염기 또는 HCl 염을 무수 CH2Cl2(아민 농도 = 0.1 M로 만드는 부피) 내에 용해/현탁시키고 용매 없는 무수 디이소프로필에틸아민(3 eq) 및 메틸 요다이드(소정의 결과에 따라 1-5 eq)를 부가시켰다. 투명한 용액을 실온에서 1-5시간 동안 교반시키고 HPLC에 의해 모니터링하였다. 반응시간이 길수록 N,N-디메틸 아민의 형성에 유리하다; 반응시간이 짧을수록 N-메틸 아민의 형성에 유리하다. 반응물을 HPLC에 의해 확인하고 소정의 비의 N-메틸:N,N-디메틸 아민에 도달하였을 때 MeOH(5 mL)로 소광시켰다. 반응물을 감압 하에서 농축시키고 Biotage samplet 상에 직접 놓았다. 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의한 정제에 서 비극성 상으로서 헥산/0.1% DEA 및 극성 상으로서 에틸 아세테이트를 사용하였다. 다음 구배를 사용하였다: 헥산/0.1% DEA를 사용한 평형, 3 칼럼 부피(CV), 7 CV에 걸쳐 선형 0-50% 에틸 아세테이트, 5.5 CV 동안 50% 에틸 아세테이트에서 유지. 분획들을 HPLC 및 LCMS에 의해 확인하였다. 생성물 분획은 대략 분획 7-15을 용리시켰다. 양성 분획들을 농축시키고 HCl 염으로 전환시켰다.
아미드 커플링(일반 절차 G)
무수 DMF 내 각각의 카르복실산(대략 0.1M, 1 eq), 각각의 아민(1-2 eq), N-메틸모르폴린(1-2 eq) 및 PyBOP(1-2 eq)의 용액을 실온에서 밤새(반응 혼합물은 임의로 DMAP을 포함할 수 있다) 교반시켰다. 반응 혼합물을 H2O(예를 들면, 20 mL) 내로 붓고 Et2O(예를 들면, 3 x 20 mL)로 세 번 세척시켰다. 조합시킨 유기 층을 건조시키고(Na2SO4), 여과시키고 농축시켰다. 크루드 생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피, 역상 HPLC 또는 HCl 염로의 전환 및 재결정화에 의해 정제시켰다.
니트릴에 대한 알킬 리튬의 부가(일반 절차 I)
무수 톨루엔 내 아릴시클로헥산카보니트릴(대략 0.16 M, 예를 들면, 12.8 g, 49.0 mmol)의 용액에 0℃에서 메틸리튬(1.6 M, 1.5 eq)의 용액을 10분에 걸쳐 한방울씩 부가시켰다. 얼음 욕조를 제거시키고 반응 혼합물을 30분 동안 교반시켰다. 메탄올(65 eq) 및 나트륨 보로하이드리드(6 eq)를 조금씩 부가시켰다. 혼합물을 45분간 교반시키고 이후 조심스럽게 6 N HCl로 소광시켰다. 이 혼합물을 에틸 아세테이트로 세척시켰다. 수성 층의 pH를 6 N NaOH의 부가에 의해 14로 조정하고 이후 에틸 아세테이트로 추출시켰다. 조합시킨 유기 층을 건조시키고(Na2SO4), 여과시키고 농축시켜 크루드 라세미 1차 아민을 얻었다. 크루드 아민을 Gilson RP-HPLC 또는 HCl 염로의 전환 및 재결정화에 의해 정제시켰다.
시클로알킬 니트릴 합성(일반 절차 J)
Figure 112008055976497-PCT00051
무수 DMSO 내 나트륨 하이드리드(2.5 eq)의 0.1 M 현탁액에 무수 DMSO 내 아릴 아세토니트릴(1 eq)의 0.4 M 용액을 35분에 걸쳐 한방울씩 부가시켰다. 혼합물을 30분 동안 교반시키고 이후 무수 DMSO 내 1,5-디브로모펜탄(1.5 eq)의 0.24 M 용액에 한방울씩 20분에 걸쳐 부가시켰다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반시키고, 물 내로 붓고 클로로포름 또는 CH2Cl2로 추출시켰다. 유기층을 조합시키고, 물로 세척시키고, 건조시키고(Na2SO4), 여과시키고 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피시켜 상기 아릴시클로헥산카보니트릴을 얻었다.
알콜의 알킬화(일반 절차 Y)
THF 내 상기 알콜(1 eq)의 0.2 M 용액에 NaH(60% 광물성 오일 내, 1.5 eq)를 부가시켰다. 반응 혼합물을 20분 동안 교반시키고, 이후 알킬 할라이드(2 eq)를 부가시켰다. 반응 혼합물을 4시간 동안 교반시키고 이후 포화 NH4Cl 용액으로 소광시켰다. 생성물을 디에틸 에테르로 추출시켰다. 조합시킨 유기 층을 건조시키고(Na2SO4), 여과시키고 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜(예를 들면, 에틸 아세테이트/헥산) O-알킬화 생성물을 얻었다.
락톤에 대한 리티오-아민 부가(일반 절차 AA)
알킬아민(5 eq)의 차가운 용액에 -78℃에서 n-Buli(3eq)를 부가시키고 반응 혼합물을 5분 동안 교반시켰다. 무수 THF 내 아릴 락톤(1 eq)의 0.3 M 용액을 이후 부가시켰다. 혼합물을 저온에서 1시간 동안 및 주변 온도에서 다시 1시간동안 교반시켰다. 반응물을 이후 포화 염화암모늄으로 소광시키고 MTBE로 추출시켰다. 조합시킨 유기 층을 증발시키고 크루드 오일을 실리카겔 상에서 정제시켜 아미드를 얻었다.
실시예 1
시클로알킬 아민의 합성
1.1. 시클로알킬 니트릴의 합성
다음 예시적 시클로알킬카보니트릴을 일반 절차 J에 따라 각각의 아릴 니트릴로부터 제조하였다:
1-(비페닐-4-일)시클로헥산카보니트릴
HPLC Rt = 11.29 min; GC-MS3 SCOUT 프로그램 13.85 min, M+ 261.
1-(티오펜-2-일) 시클로헥산카보니트릴
HPLC Rt = 10.24 min; GC-MS, SCOUT 프로그램 8.42 min, M+ 191.
1-(나프탈렌-1-일) 시클로헥산카보니트릴
HPLC Rt = 10.82 min; GC-MS 12.6 min, M+ 235.
1-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)시클로헥산카보니트릴
HPLC Rt = 10.76 min; GC-MS 8.59 min, M+ 269.
1.2. 시클로알킬 니트릴로부터 1차 아민의 합성
아래 표 1에 요약된 1차 아민은 표시된 일반 절차에 따라 상응하는 니트릴로부터 제조되었다. 선택된 1차 아민의 에난티오머 혼합물은 표시된 크로마토그래피 방법을 사용하여 카이랄 크로마토그래피에 의해 분리되어 빨리 움직이는 에난티오머(E1) 및 천천히 움직이는 에난티오머(E2)를 각각 얻었다.
Figure 112008055976497-PCT00052
표 1: 예시적 1차 아민의 요약
Figure 112008055976497-PCT00053
Figure 112008055976497-PCT00054
Figure 112008055976497-PCT00055
Figure 112008055976497-PCT00056
Figure 112008055976497-PCT00057
Figure 112008055976497-PCT00058
Figure 112008055976497-PCT00059
Figure 112008055976497-PCT00060
Figure 112008055976497-PCT00061
다음 화합물들은 일반 절차 E에 의해 각각의 시클로헥실 니트릴로부터 합성 되고 임의로 각각의 HCl 염 형태로 전환된다:
Figure 112008055976497-PCT00062
(1-(3,4- 디클로로페닐 ) 시클로헥실 )- 메탄아민 염화수소(27)
Figure 112008055976497-PCT00063
표제 화합물을 1-(3,4-디클로로페닐)-시클로헥산카보니트릴(920 mg, 3.62 mmol)로부터 합성하였다. 크루드 HCl 염을 1:5 CH3CN/IPA(10 mL)로부터 재결정하여 순수한 [1-(3,4-디클로로-페닐)-시클로헥실]-메틸아민 염화수소를 회색[황색]이 도는 흰색 고체로서 얻었다. HPLC Rt = 8.66 min; 1H NMR (400 mHz, MeOH-d4) 7.55-7.51 (m, 2H), 7.35-7.31 (dd, J = 2.44, 8.55 Hz, 1H), 3.01 (s, 2H), 2.17-2.12 (m, 2H), 1.65-1.28 (m, 8H); LCMS 8.52 min, (M + 1)+ 258 @ 8.78 min.
(1-(3- 클로로페닐 ) 시클로헥실 ) 메탄아민 염화수소(28)
Figure 112008055976497-PCT00064
표제 화합물을 1-(3-클로로페닐)-시클로헥산카보니트릴(320 mg, 1.46 mmol) 로부터 합성하였다. 크루드 HCl 염을 CH3CN(7.5 mL)로부터 재결정하여 순수한(1-(3-클로로페닐)시클로헥실)-메탄아민 염화수소를 회색[황색]이 도는 흰색 침상/건초 상으로서 얻었다. HPLC Rt = 8.18 min; 1H NMR (400 mHz, MeOH-d4) 7.41-7.26 (m, 4H), 3.0 (s, 2H), 2.18-2.15 (m, 2H), 1.64-1.30 (m, 8H); LC-MS 7.72 min, (M+1)+ 224 @ 8.0 min.
(1-(4- 클로로페닐 ) 시클로헥실 ) 메탄아민 염화수소(29)
Figure 112008055976497-PCT00065
표제 화합물을 1-(4-클로로페닐)-시클로헥산카보니트릴로부터 합성하였다. 크루드 HCl 염을 CH3CN(3 mL)로부터 재결정하여 순수한(1-(4-클로로페닐)시클로헥실)메탄아민 염화수소를 회색[황색]이 도는 흰색 침상/건초 상으로서 얻었다. HPLC Rt = 8.22 min; 1H NMR (400 mHz, MeOH-d4) 7.38 (s, 4H), 2.97 (s, 2H), 2.19-2.14 (m, 2H), 1.63-1.30 (m, 8H); LC-MS 7.83 min, (M+1)+ 224 @ 8.1 min.
(1-(3,4- 디플루오로페닐 ) 시클로헥실 ) 메탄아민 염화수소(30)
Figure 112008055976497-PCT00066
표제 화합물을 1-(3,4-디플루오로페닐)-시클로헥산카보니트릴로부터 합성하였다. 크루드 HCl 염을 CH3CN(6 mL)로부터 재결정하여 순수한(1-(3,4-디플루오로페닐)시클로헥실)메탄아민 염화수소(38 mg, 17%)를 회색[황색]이 도는 흰색 침상/건초 상으로서 얻었다. HPLC Rt = 8.06 min; 1H NMR (400 mHz, MeOH-d4) 7.34-7.20 (m, 3H), 2.99 (m, 2H), 2.15-2.12 (m, 2H), 1.64-1.31 (m, 8H); LC-MS 7.01 min, (M+1)+ 226 @ 7.16 min.
(1- 페닐시클로헥실 ) 메탄아민 염화수소(31)
Figure 112008055976497-PCT00067
표제 화합물을 1-페닐시클로헥산-카보니트릴로부터 합성하였다. 크루드 HCl 염을 CH3CN로부터 재결정하여 순수한(1-페닐시클로헥실)메탄아민 염화수소를 회색[황색]이 도는 흰색 침상으로서 얻었다. HPLC Rt = 7.59 min; 1H NMR (400 mHz, MeOH-d4) 7.40-7.36 (m, 4H), 7.27-7.25 (m, 1H), 2.98 (s, 2H), 2.22-2.20 (m, 2H), 1.62-1.32 (m, 8H); LC-MS 6.16 min, (M+1)+ 190 @ 6.36 min.
(1-(3- 클로로 -4- 플루오로페닐 ) 시클로헥실 )- 메탄아민 (32)
Figure 112008055976497-PCT00068
표제 화합물을 1-(3-클로로-4-플루오로페닐)시클로헥산카보니트릴로부터 제조하였다. MTBE 내 크루드 생성물의 용액을 0℃에서 KOH로 염기화시키고 MTBE로 추출시키고 증발시켰다. 잔류물을 아미노프로필 칼럼을 통해 여과시킨 DCM 내에 희석시키고 증발시켜 상기 1차 아민(64.1mg, 25%)을 오일로서 얻었다. LCMS Rt = 7.62 min, m/z = 242 (M+1). 1H NMR (CDCl3, δ) 7.34 (dd, J = 2.4, 7.1Hz, 1H), 7.19 (ddd, J = 2.4, 4.6, 8.7Hz, 1H), 7.11 (t, J = 8.7Hz, 1H), 2.68 (s, 2H), 2.1 (m, 2H), 1.6-1.2 (m, 8H), 0.79 (bs, 2H). 13C NMR (CDCl3, δ, mult): 157.4(0), 154.9(0), 142.2(0), 129.5(0), 127.0(0), 126.9(1), 120.8(1), 120.6(1), 116.3(1), 116.1(1), 54.5(2), 43.3(0), 33.7(2), 26.5(2), 22.0(2).
(1-(나프탈렌-2-일) 시클로헥실 ) 메탄아민 (33)
Figure 112008055976497-PCT00069
표제 화합물을 1-(나프탈렌-2-일)시클로헥산-카보니트릴로부터 37% 수율로 합성하였다. HPLC Rt (5-100-8) = 8.44 min. LCMS Rt = 8.22 min, m/z = 240 (M+1). 1H NMR (CDCl3, δ): 7.9-7.2 (m, 7H), 2.78 (s, 2H), 2.3 (m, 2H), 1.7-1.3 (m, 8H), 0.9 (bs, 2H). 13C NMR (CDCl3, δ, mult): 133.4(0), 131.7(0), 128.0(1), 127.8(1), 127.3(1), 126.4(1), 125.8(1), 125.4(1), 125.2(1), 54.6(2), 43.7(0), 33.8(2), 26.7(2), 22.2(2).
(1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-시클로헥실)메탄아민(34)
Figure 112008055976497-PCT00070
표제 화합물을 1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-시클로헥산카보니트릴(127 mg, 0.50 mmol)로부터 제조하였다. 크루드 생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(MeOH/CH2Cl2, 0%부터 10%까지의 MeOH)에 의해 정제시켜 (1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)시클로헥실)메탄아민(62 mg, 48%)을 투명한 오일로서 얻었다. 1H NMR (CDCl3): δ 1.26-1.52 (m 4H), 1.54-1.61 (m, 2H), 1.66-1.73 (m, 2H), 2.13-2.18 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.63 (s, 2H), 7.49 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.59 (d, J = 8.0 Hz, 2H). 13C NMR (CDCl3) δ 22.3, 26.7, 34.8, 42.9, 54.4, 125.5, 125.6, 127.9, 129.9, 149.1. ESI MS m/z 258.
(1-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)시클로헥실)메탄아민(35)
Figure 112008055976497-PCT00071
표제 화합물을 1-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)시클로헥산카보니트릴(115 mg, 0.50 mmol)로부터 제조하였다. 크루드 생성물을 크로마토그래피(SiO2, MeOH/CH2Cl2, 0%부터 10%까지의 MeOH)에 의해 정제시켜 (±)(1-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)시클로헥실)메탄아민(58 mg, 50%)을 투명한 오일로서 얻었다. 1H NMR (CDCl3) 1.34-1.39 (m, 3H), 1.46-1.54 (m, 7H), 2.01-2.06 (m, 2H), 2.64 (s, 2H), 5.93 (s, 2H), 6.78 (s, 2H), 6.84 (s, 1H). 13C NMR (CDCl3) 22.3, 26.9, 34.3, 43.5, 54.9, 101.1, 107.9, 108.2, 120.6, 138.7, 145.6, 148.2. ESI MS m/z 234.
(1-(3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )- 시클로헥실 ) 메탄아민 (36)
Figure 112008055976497-PCT00072
표제 화합물을 1-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-시클로헥산카보니트릴(127 mg, 0.50 mmol)로부터 제조하였다. 크루드 생성물을 크로마토그래피(SiO2, MeOH/CH2Cl2, 0%부터 10%까지의 MeOH)에 의해 정제시켜 (±)(1-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-시클로헥실)메탄아민(26 mg, 20%)을 투명한 오일로서 얻었다. 1H NMR (CDCl3): 1.26-1.41 (m, 5H), 1.50-1.63 (m, 5H), 2.12-2.16 (m, 2H), 2.73 (s, 2H), 7.47-7.49 (m, 2H), 7.52-7.55 (m, 1H), 7.58 (s, 1H). 13C NMR (CDCl3) 22.3, 26.7, 33.8, 43.9, 54.6, 122.9, 124.1, 124.2, 129.1, 130.8, 130.9, 146.3. ESI MS m/z 257.
(1-(3- 플루오로페닐 ) 시클로헥실 ) 메탄아민 (37)
표제 화합물을 1-(3-플루오로페닐)시클로헥산카보니트릴(102 mg, 0.50 mmol)로부터 제조하였다. 크루드 생성물을 크로마토그래피(SiO2, MeOH/CH2Cl2, 0%부터 10%까지의 MeOH)에 의해 정제시켜 (±)(1-(3-플루오로페닐)시클로헥실)메탄아민(32 mg, 31%)을 투명한 오일로서 얻었다. 1H NMR (CDCl3): 1.26-1.39 (m, 5H), 1.51-1.58 (m, 5H), 2.07-2.10 (m, 2H), 2.69 (s, 2H), 6.88-6.93 (m, 1H), 7.04 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.27-7.34 (m, 1H). 13C NMR (CDCl3) 22.3, 26.8, 33.8, 43.9, 54.8, 112.7, 113.0, 114.5, 114.7, 123.0, 123.1, 129.9, 130.0, 162.3, 164.7. ESI MS m/z 208.
(1-(2,4- 디클로로페닐 ) 시클로헥실 ) 메탄아민 (38)
Figure 112008055976497-PCT00074
1H NMR (400 MHz, CD3Cl)
Figure 112008055976497-PCT00075
7.35 (d, J=2.4 Hz, 1 H), 7.32 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 7.19 (dd, J=2.4, 8.4 Hz, 1 H), 3.08 (s, 2 H), 2.25 (m, 2 H), 1.45 (m, 2 H), 1.31 (m, 2 H), 1.28-1.18 (m, 4 H); 13C NMR (100 MHz, CD3Cl)
Figure 112008055976497-PCT00076
139.91, 134.39, 133.70, 132.89, 132.23 48.61, 45.83, 33.70, 26.77, 26.66, 22.56; ESI MS m/z 258.1.
(1-(6- 플루오로나프탈렌 -2-일) 시클로헥실 ) 메탄아민 (39)
Figure 112008055976497-PCT00077
표제 화합물을 아래의 도식 25에 따라 합성하였다.
도식 25
Figure 112008055976497-PCT00078
6-플루오로-나프탈렌-2-카르복실산(3.0 g, 15.8 mmol)의 용액에 BH3.THF(31.6 mL, 31.6 mmol)를 부가시켰다. 반응 혼합물을 농축시키기 전에 밤새 교반시켰다. 잔류물에 디에틸 에테르(100 mL) 및 NaOH 용액(10 mL)을 부가시켰다. 유기층을 분리시키고, 건조시키고 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헥산 1:7)에 의해 정제시켜 (6-플루오로-나프탈렌-2-일)-메탄올(2.28 g, 82%)을 얻었다.
CH2Cl2(30 mL) 내 (6-플루오로-나프탈렌-2-일)-메탄올(2.0 g, 11.3 mmol)의 용액에 PBr3(CH2Cl2 내 1.0 M, 22.6 mmol)를 부가시켰다. 반응 혼합물을 NH4Cl(30 mL)에 의해 소광시키기 전에 3시간 동안 실온에서 교반시켰다. 유기층을 분리시키고, 건조시키고 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의 해 정제시켜(에틸 아세테이트/헥산= 1:10) 2-브로모메틸-6-플루오로-나프탈렌(2.23 g, 74%)을 얻었다.
CH3CN(30 mL) 내 2-브로모메틸-6-플루오로-나프탈렌(1.5 g, 5.9 mmol)의 혼합물에 KCN(1.16 g, 17.8 mmol)를 부가시켰다. 반응 혼합물을 농축시키기 전에 환류에서 6시간 동안 가열시켰다. 잔류물에 디에틸 에테르(100 mL) 및 H2O(15 mL)을 부가시켰다. 유기층을 분리시키고, 건조시키고 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜(에틸 아세테이트/헥산= 1:10)(6-플루오로-나프탈렌-2-일)-아세토니트릴(0.88 g, 70%)을 얻었다.
표제 화합물을 (6-플루오로-나프탈렌-2-일)-아세토니트릴(1.0 g, 5.48 mmol)로부터 일반 절차 J에 따라 합성하여 중간체 니트릴(0.98 g, 71%)을 형성하고, 이를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헥산 1:7)에 의해 정제시키고, 일반 절차 E를 행하였다.
크루드 생성물을 MeOH(4 mL) 내에 용해시키고 역상 칼럼 크로마토그래피로 처리하여(CH3CN/H2O/0.1% 포름산=5% 내지 100%) 표제 화합물(0.53 g, 75%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CD3Cl) δ 8.29 (m, 1 H), 8.18 (m, 1 H), 7.83 (m, 1 H), 7.50 (dd, J=3.6, 6.8 Hz, 1 H), 7.41 (dd, J=6.0 Hz, 8.8 Hz, 1 H0, 7.06 (dd, J=8.8, 8.8 Hz, 1 H), 3.37 (s, 2 H), 2.34 (m, 2 H), 1.89 (m, 2 H), 1.58 (m, 2 H), 1.45 (m, 2 H); 13C NMR (100 MHz, CD3Cl) δ 168.08, 159.85, 157.34, 132.96, 132.93, 128.58, 128.50, 126.04, 125.69, 125.67, 125.63, 125.47, 125.35, 125.32, 122.44, 122.37, 108.63, 108.44, 47.62, 43.53, 35.59, 26.43, 22.47, 22.31; ESI MS m/z 258.1.
(1-(4- 플루오로나프탈렌 -1-일) 시클로헥실 ) 메탄아민 (40)
Figure 112008055976497-PCT00079
39의 합성을 위한 상기에서 기술된 합성 절차 (도식 25)에 따라 표제 화합물을 4-플루오로-나프탈렌-1-카르복실산(2.0 g, 10.3 mmol)으로부터 합성하였다. 크루드 생성물을 MeOH(4 mL) 내에 용해시키고 역상 칼럼 크로마토그래피로 처리하여(CH3CN/H2O/O.1% 포름산=5% 내지 100%) 40(0.51 g)를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.48(d, J=8.4 Hz, 1 H), 8.20 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 7.6 (m, 3 H), 7.21 (dd, J=8.4, 8.4 Hz, 1 H), 3.67 (s, 2 H), 2.52 (m, 2 H), 2.04 (m, 2 H), 1.68 (m, 2 H), 1.50 (m, 4 H); 13C NMR (100 MHz, CD3OD), δ 160.04, 157.54, 133.03, 132.99, 131.91, 160.04, 157.54, 133.03, 132.99, 131.01, 128.74, 128.64, 126.64, 125.67, 125.65, 125.51, 125.24, 125.22, 121.80, 121.73, 108.33, 108.14, 47.00, 42.50, 35.12, 26.03, 21.89; ESI MS m/z 258.2.
1.3. 2차 및 3차 아민의 합성
아래 표 2에 있는 화합물들을 표시된 일반 절차에 따라 표시된 1차 아민으로부터 합성하고 임의로 상응하는 HCl 염 형태로 전환시켰다.
Figure 112008055976497-PCT00080
표 2: 예시적 2차 및 3차 아민의 요약
Figure 112008055976497-PCT00081
Figure 112008055976497-PCT00082
Figure 112008055976497-PCT00083
Figure 112008055976497-PCT00084
Figure 112008055976497-PCT00085
Figure 112008055976497-PCT00086
Figure 112008055976497-PCT00087
Figure 112008055976497-PCT00088
Figure 112008055976497-PCT00089
Figure 112008055976497-PCT00090
Figure 112008055976497-PCT00091
다음 화합물들을 일반 절차 F에 따라 상응하는 1차 아민으로부터 합성하였다. 크루드 생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 각각의 모노- 및 디-메틸화 생성물을 얻었다.
1-(1-(2,4- 디클로로페닐 ) 시클로헥실 )-N- 메틸메탄아민 (65)
Figure 112008055976497-PCT00092
표제 화합물을 38로부터 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3Cl) δ 7.35 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 7.34 (d, J=2.4 Hz, 1 H), 7.19 (dd, J=8.4, 2.4 Hz, 1 H), 3.00 (s, 2 H), 2.31 (s, 3 H), 2.31-2.28 (m, 2 H), 1.83 (m, 2 H), 1.56 (m, 2 H), 1.48-1.29 (m, 4 H); 13C NMR (400 MHz, CD3Cl) δ 140.61, 134.31, 132.63, 132.53, 132.08, 126.99, 58.24, 44.40, 37.68, 34.44, 26.67, 22.58; ESI MS m/z 272.07.
1-(1-(2,4- 디클로로페닐 ) 시클로헥실 )-N,N- 디메틸메탄아민 (66)
Figure 112008055976497-PCT00093
표제 화합물을 38로부터 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3Cl) δ 7.42 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 7.32 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 7.20 (dd, J=8.8, 2.0 Hz, 1 H), 3.04 (s, 2 H), 2.40 (m, 2 H), 2.18 (s, 6 H), 1.80 (m, 2 H), 1.54 (m, 2 H), 1.48-1.32 (m, 4 H); 13C NMR (100 MHz, CD3Cl) δ 139.8, 134.27, 133.03, 132.99, 132.07, 127.29, 65.40, 47.26, 44.12, 34.37, 26.37, 22.34; ESI MS m/z 286.1.
1-(1-(6- 플루오로나프탈렌 -2-일) 시클로헥실 )-N- 메틸메탄아민 (67)
Figure 112008055976497-PCT00094
표제 화합물을 39로부터 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3Cl) δ 8.55 (m, 1 H), 8.19 (m, 1 H), 7.56-7.40 (m, 2 H), 7.30 (m, 1 H), 3.22 (s, 2 H), 2.32 (m, 1 H), 2.25 (s, 3 H), 2.26 (m, 1 H), 1.62 (m, 1 H), 1.54-1.35 (m, 5 H); 13C NMR (400 MHz, CD3Cl) 167.08, 159.65, 156.34, 132.86, 132.83,127.56, 127.49, 126.06, 125.92, 125.85, 125.83, 125.72, 125.32, 125.29, 122.11, 122.03, 108.64, 108.45, 60.17, 44.42, 37.61, 36.73, 35.90, 26.89, 26.82, 22.68, 22.73; ESI MS m/z 272.1.
1-(1-(6- 플루오로나프탈렌 -2-일) 시클로헥실 )-N,N- 디메틸메탄아민 (68)
Figure 112008055976497-PCT00095
표제 화합물을 39로부터 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3Cl) δ 8.47 (m, 1 H), 8.17 (m, 1 H), 7.50-7.44 (m, 2 H), 7.08 (dd, J=10.0, 8.4 Hz, 1 H), 2.95 (m, 2 H), 2.39 (m, 2 H), 2.14 (m, 2 H), 1.97 (s, 6 H), 1.59 (m, 2 H), 1.44 (m, 2 H); 13C NMR (100 MHz, CD3Cl) 167.07, 158.95, 158.31, 133.87, 132.73, 127.32, 127.23, 126.74, 126.72, 125.32, 125.00, 124.99, 121.96, 121.90, 108.61, 108.41, 68.39, 48.40, 45.03, 37.61, 36.62, 26.91, 22.74; ESI MS m/z 286.3.
1-(1-(4- 플루오로나프탈렌 -1-일) 시클로헥실 )-N- 메틸메탄아민 (69)
Figure 112008055976497-PCT00096
표제 화합물을 40으로부터 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.5 (m, 1 H) 8.19 (m, 1 H), 7.5 (m, 3H), 7.10 (dd, J=8.4, 9.0 Hz, 1 H), 3.22 (s, 2 H), 2.31 (m, 2 H), 2.25 (s, 3 H), 2.04 (m, 2 H), 1.61 (m, 2 H), 1.44 (m, 4 H); 13C NMR (100 MHz, CD3OD) δ 159.26, 156.78, 136.59, 133.32, 133.29, 159.26, 156.78, 136.59, 133.32, 133.29, 127.56, 127.48, 125.85, 125.85, 125.31, 125.29, 122.11, 122.03, 108.64, 108.46, 60.13, 44.41, 37.59, 36.72, 29.94, 26.89, 26.82, 22.72; ESI MS m/z 272.2.
1-(1-(4-플루오로나프탈렌-1-일)시클로헥실)-N,N-디메틸메탄아민(70)
Figure 112008055976497-PCT00097
표제 화합물을 40으로부터 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.44 (m, 1 H), 8.18 (m, 1 H), 7.50 (m, 3 H), 7.09 (dd, J=8.8, 8.8 Hz, 1 H), 2.95 (s, 2 H), 2.38 (m, 2 H), 2.20 (m, 2 H), 1.96 (s, 6 H), 1.60 (m, 4 H), 1.44 (m, 2 H); 13C NMR (100 MHz, CD3OD), δ 159.06, 156.57, 133.53, 127.22, 126.76, 126.73, 125.32, 125.00, 124.99, 121.96, 121.89, 108.00, 108.43, 68.40, 48.42, 45.03, 36.63, 29.94, 26.92, 22.74; ESI MS m/z 286.2.
1-(1-(3,4- 디클로로페닐 ) 시클로헥스 -3- 에닐 )-N,N- 디메틸메탄아민 (72)
표제 화합물을 아래의 도식 26에 따라 합성하였다.
도식 26:
Figure 112008055976497-PCT00098
a) 1차 아민 71을 일반 절차 Q, U, 및 E1에 따라 1-(3,4-디클로로페닐)-4-옥소시클로헥산카보니트릴로부터 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.45 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 7.39(s, 1 H), 7.17 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 5.75 (m, 1 H), 5.64 (m, 1 H), 3.16 (d, J=12.8 Hz, 1 H), 3.03 (d, J=12.8 Hz, 1 H), 2.5 (d, J=16.8 Hz, 1 H), 2.23 (d, J=16.8 Hz, 1 H), 2.06 (m, 1 H), 1.95 (m, 1 H), 1.84 (m, 1 H), 1.74 (m, 1 H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 140.55, 133.33, 131.96, 131.33, 129.30, 127.53, 126.59, 123.44, 50.25, 39.35, 32.24, 30.58, 22.03; ESI MS m/z 256.1.
표제 화합물을 일반 절차 D에 따라 71로부터 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.35 (broad, 1 H), 7.41(s, 1 H), 7.40 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 7.20 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 5.75 (m, 1 H), 5.62 (m, 1 H), 3.02 (s, 2 H), 2.64 (d, J=15.6 Hz, 1 H), 2.45 (d, J=18.8 Hz, 1 H), 2.36 (s, 6 H), 1.98 (m, 1 H), 1.88 (m, 2 H), 1.58 (m, 1 H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3), δ 144.16, 138.66, 132.99, 131.14, 130.70, 129.04, 127.36, 126.53, 124.13, 69.27, 47.54, 46.45, 40.38, 33.04, 32.93, 21.99; ESI MS m/z 284.0.
N-((1-(3,4-디클로로페닐)시클로헥실)메틸)-N-에틸에탄아민(염화수소)(73)
Figure 112008055976497-PCT00099
(a) 1-(3,4- 디클로로페닐 )-N,N- 디에틸시클로헥산 - 카복사미드의 합성
상기 아미드를 일반 절차 G를 사용하여 1-(3,4-디클로로페닐)-시클로헥산카르복실산(232 mg, 0.85 mmol) 및 디에틸 아민으로부터 합성하고, 13% 수율로 백색 고체로서 분리시켰다. HPLC Rt = 12.0 min; 1H NMR (400 mHz, CDCl3) 7.38-7.26 (m, 2H), 7.08 (dd, J = 2.2, 8.4 Hz, 1H), 3.29 (bs, 2H), 2.84 (bs, 2H), 2.26 (d, J = 12.1 Hz, 2H), 1.73-1.54 (m, 7H), 1.29-1.24 (m, 2H), 1.08 (bs, 3H), 0.82 (bs, 3H); 13C NMR (100 mHz, CDCl3) 172.9, 147.2, 133.0, 130.8, 130.4, 127.5, 125.2, 51.2, 42.0, 40.9, 37.3, 26.0, 23.7, 13.4, 12.4; GC-MS (SCOUT) 13.2 min, M+ 327.
(b) N-((1-(3,4- 디클로로페닐 ) 시클로헥실 ) 메틸 )-N- 에틸에탄아민(염화수소)의 합성
표제 화합물을 일반 절차 E, 이후 HCl 염 형성을 사용하여 1-(3,4-디클로로페닐)-N,N-디에틸시클로헥산카복사미드(19 mg, 0.058 mmol)로부터 합성하였다. 크루드 HCl 염을 EtOAc(1.5 mL)로부터 재결정하여 순수한 [1-(3,4-디클로로-페닐)-시클로헥실메틸]-디에틸-아민 염화수소를 회색[황색]이 도는 흰색 고체로서 얻었다. HPLC Rt = 9.07 min; 1H NMR (MeOH-d4) 7.65 (d, J = 2.20 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.55 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 2.2, 8.55 Hz, 1H), 3.24 (s, 2H), 2.90-2.83 (m, 4H), 2.30-2.25 (m, 2H), 1.68-1.53 (m, 5H), 1.35-1.24 (m, 3H), 1.10 (at, 6H); LCMS 10.8 min, (M + 1)+ 314 @ 11.0 min.
1-(1-(3,4-디클로로페닐)시클로헥실)-N,N-디메틸메탄아민(염화수소)(74)
Figure 112008055976497-PCT00100
(a) 1-(3,4- 디클로로페닐 )-N,N-디메틸시클로헥산 카복사미드의 합성
상기 아미드를 일반 절차 G를 사용하여 1-(3,4-디클로로페닐)-시클로헥산카 르복실산(182 mg, 0.67 mmol) 및 디메틸 아민으로부터 합성하고, 36% 수율로 백색 고체로서 분리시켰다. HPLC Rt = 11.27 min; 1H NMR (400 mHz, CDCl3) 7.36-7.34 (m, 2H), 7.06 (dd, J = 2.2, 8.4 Hz, 1H), 2.71 (bs, 6H), 2.29 (d, J = 12.1 Hz, 2H), 1.68-1.53 (m, 7H), 1.25-1.21 (m, 2H); 13C NMR (100 mHz, CDCl3) 173.9, 146.9, 133.0, 130.9, 130.4, 127.4, 125.2, 51.0, 38.1, 36.7, 25.9, 23.6; GC-MS (SCOUT) 12.8 min, M+ 299.
(b) 1-(1-(3,4- 디클로로페닐 ) 시클로헥실 )-N,N- 디메틸메탄아민(염화수소)의 합성
표제 화합물을 일반 절차 E 및 이후 HCl 염 형성을 사용하여 1-(3,4-디클로로페닐)-N,N-디메틸시클로헥산카복사미드(71 mg, 0.24 mmol)로부터 합성하였다. 크루드 HCl 염을 CH3CN(3 mL)로부터 재결정하여 회색[황색]이 도는 흰색 고체로서 생성물을 얻었다. HPLC Rt = 8.70 min; 1H NMR (400 mHz, MeOH-d4) 7.72 (d, J = 2.44 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.55 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 2.44, 8.55 Hz, 1 H), 3.47 (bs, 2H), 3.32 (s, 6H), 2.28-2.24 (bs, 2H), 1.81-1.39 (m, 8H); LCMS 9.79 min, (M + 1)+ 286 @ 10.0 min.
1-(1-(3,4- 디클로로페닐 ) 시클로헥실 )-N- 메틸메탄아민(염화수소)의 합성(75)
Figure 112008055976497-PCT00101
(a) 1-(3,4- 디클로로페닐 )-N- 메틸시클로헥산 - 카복사미드의 합성
상기 아미드를 일반 절차 G를 사용하여 1-(3,4-디클로로페닐)-시클로헥산카르복실산(218 mg, 0.80 mmol) 및 메틸 아민으로부터 합성하고 35% 수율로 백색 고체로서 분리시켰다. HPLC Rt = 10.3 min; 1H NMR (400 mHz, CDCl3) 7.47 (d, J = 2.20 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.55 Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 2.44, 8.55 Hz, 1H), 2.71 (d, J = 4.88 Hz, 3H), 2.29-2.21 (m, 2H), 1.93-1.85 (m, 2H), 1.61-1.38 (m, 6H); GC-MS (SCOUT) 12.87 min, M+ 285.
(b) 1-(1-(3,4- 디클로로페닐 ) 시클로헥실 )-N- 메틸메탄아민(염화수소)의 합성
표제 화합물을 일반 절차 E, 이후 HCl 염 형성을 사용하여 1-(3,4-디클로로페닐)-N-메틸시클로헥산카복사미드(80 mg, 0.28 mmol)로부터 합성하였다. 크루드 HCl 염을 CH3CN(3 mL)로부터 재결정하여 순수한 1-(1-(3,4-디클로로페닐)시클로헥실)-N-메틸메탄아민을 염화수소회색[황색]이 도는 흰색 고체로서 얻었다. HPLC Rt = 8.67 min; 1H NMR (400 mHz, CDCl3) 7.57-7.54 (m, 2H), 7.34 (dd, J = 2.2, 8.43 Hz, 1H), 3.12 (s, 2H), 2.54 (s, 3H), 2.16-2.13 (m, 2H), 1.68-1.50 (m, 5H), 1.41-1.30 (m, 3H); LCMS 8.26 min, (M + 1)+ 272 @ 8.50 min.
N-((1-(3,4- 디클로로페닐 ) 시클로헥실 ) 메틸 )-N- 메틸에탄아민 (염화수소)(76)
Figure 112008055976497-PCT00102
(a) 1-(3,4- 디클로로페닐 )-N-에틸-N- 메틸 -시클로헥산- 카복사미드
상기 아미드를 일반 절차 G를 사용하여 1-(3,4-디클로로페닐)-시클로헥산카르복실산(390 mg, 1.43 mmol) 및 에틸메틸아민으로부터 합성하고 30% 수율로 백색 고체로서 분리시켰다. HPLC Rt = 11.66 min; 1H NMR (400 mHz, CDCl3) 7.40-7.30 (m, 2H), 7.10 (dd, J = 2.2, 8.4 Hz, 1H), 3.31 (bs, 2H), 2.59 (bs, 3H), 2.30 (d, J = 12.5 Hz, 2H), 1.76-1.55 (m, 7H), 1.32-1.25 (m, 2H), 1.00 (bs, 3H); 13C NMR (100 mHz, CDCl3) 147.0, 132.9, 130.8, 130.3, 127.5, 125.2, 51.0, 44.5, 36.8, 25.9, 23.5; GC-MS (SCOUT) 13.01 min, M+ 313.
(b) N-((1-(3,4- 디클로로페닐 ) 시클로헥실 ) 메틸 )-N- 메틸에탄아민
표제 화합물을 일반 절차 E, 이후 HCl 염 형성을 사용하여 1-(3,4-디클로로페닐)-N-에틸-N-메틸시클로헥산카복사미드(130 mg, 0.414 mmol)로부터 합성하였다. 크루드 HCl 염을 CH3CN(3 mL)로부터 재결정하여 순수한 N-((1-(3,4-디클로로페닐)시클로헥실)메틸)-N-메틸에탄아민을 백색 결정으로서 얻었다. HPLC Rt = 9.00 min; 1H NMR (400 mHz, MeOH-d4) 7.65 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.43 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 2.2, 8.43 Hz, 1H), 3.43-3.40 (m, 1H), 2.96-2.94 (m, 2H), 2.48 (s, 3H), 2.24 (m, 2H), 1.66-1.53 (m, 5H), 1.41-1.31 (m, 3H), 1.14 (t, 3H); LC-MS 10.07 min, (M+1)+ 300 @ 10.3 min.
N-((1-(3,4- 디클로로페닐 ) 시클로헥실 )- 메틸 ) 에탄아민 염화수소(77)
Figure 112008055976497-PCT00103
(a) 1-(3,4- 디클로로페닐 )-N- 에틸시클로헥산 - 카복사미드
상기 아미드를 일반 절차 G를 사용하여 1-(3,4-디클로로페닐)-시클로헥산카르복실산(280 mg, 1.03 mmol) 및 에틸아민으로부터 합성하고 28% 수율로 백색 고체로서 분리시켰다. HPLC Rt = 10.61 min; 1H NMR (400 mHz, CDCl3) 7.44 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.43 Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 2.2, 8.4 Hz, 1H), 5.4 (bs, 1H), 3.21-3.14 (m, 2H), 2.25-2.20 (m, 2H), 1.86-1.79 (m, 2H), 1.58-1.52 (m, 5H), 1.35-1.32 (m, 1H), 1.00 (at, 3H); 13C NMR (100 mHz, CDCl3) 174.3, 144.8, 132.8, 130.9, 130.7, 128.7, 126.2, 50.5, 34.8, 34.7, 25.7, 23.0, 14.8; GC-MS (SCOUT) 12.9 min, M+ 299.
(b) N-((1-(3,4- 디클로로페닐 ) 시클로헥실 )- 메틸 ) 에탄아민 (염화수소)
표제 화합물을 일반 절차 E, 이후 HCl 염 형성을 사용하여 1-(3,4-디클로로페닐)-N-에틸시클로헥산카복사미드(86 mg, 0.286 mmol)로부터 합성하였다. 크루드 HCl 염을 CH3CN(4.5 mL)로부터 재결정하여 순수한(±) N-((1-(3,4-디클로로페닐)시클로헥실)-메틸)에탄아민 염화수소를 무색 결정으로서 얻었다. HPLC Rt = 8.90 min; 1H NMR (400 mHz, McOH-d4) 7.57 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.43 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 2.2, 8.43 Hz, 1H), 3.11 (s, 3H), 2.94-2.88 (q, 2H), 2.18-2.15 (m, 2H), 1.68-1.58 (m, 5H), 1.51-1.30 (m, 3H), 1.17 (t, 3H); LC-MS 8.45 min, (M+1)+286 @ 8.7 min.
N-((1-(3,4- 디클로로페닐 ) 시클로헥실 ) 메틸 )- 시클로프로판아민 염화수소(78)
Figure 112008055976497-PCT00104
(a) 1-(3,4- 디클로로페닐 )-N- 시클로프로필시클로 - 헥산카복사미드의 합성
표제 화합물을 일반 절차 G를 사용하여 1-(3,4-디클로로페닐)-시클로헥산카르복실산(372 mg, 1.37 mmol) 및 시클로프로필아민으로부터 합성하고 25% 수율로 백색 고체로서 분리시켰다. HPLC Rt = 10.6 min; 1H NMR (400 mHz, CDCl3) 7.45 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.43 Hz, 1H), 7.23-7.21 (m, 1H), 5.49 (bs, 1H), 2.62-2.59 (m, 1H), 2.25-2.20 (m, 2H), 1.84-1.78 (m, 2H), 1.59-1.55 (m, 5H), 1.38-1.33 (m, 1H), 0.73-0.68 (m, 2H), 0.37-0.33 (m, 2H); 13C NMR (100 mHz, CDCl3) 176.0, 144.8, 133.0, 131.0, 130.8, 128.6, 126.2, 50.4, 34.9, 25.7, 23.1, 6.91; GC-MS (SCOUT) 13.5 min, M+ 311.
(b) N-((1-(3,4-디클로로페닐)시클로헥실)메틸)-시클로프로판아민 염화수소의 합성
표제 화합물을 1-(3,4-디클로로페닐)-N-시클로프로필시클로헥산 카복사미드(108 mg, 0.35 mmol)로부터 일반 절차 E, 이후 HCl 형성을 사용하여 합성하였다. 크루드 HCl 염을 3:1 EtOAc:CH3CN(4 niL) 및 1:1 EtOAc:CH3CN(3 mL)로부터 재결정하여 백색 결정으로서 순수한 N-((1-(3,4-디클로로페닐)시클로헥실)-메틸)시클로프로판아민 염화수소를 얻었다. HPLC Rt = 9.02 min; 1H NMR (400 mHz, MeOH-d4) 7.57-7.52 (m, 2H), 7.35 (dd, J = 1.83, 8.43 Hz, 1H), 3.29 (s, 2H), 2.56-2.54 (m, 1H), 2.16-2.13 (m, 2H), 1.67-1.30 (m, 8H), 0.78-0.74 (m, 4H); LC-MS 10.6 min, (M+1)+ 298 @ 10.8 min.
(1-(3- 클로로페닐 ) 시클로헥실 )-N- 메틸메탄아민 염화수소의 합성(79)
Figure 112008055976497-PCT00105
일반 절차 H: 1:1 MeOH:트리에틸오르토포르메이트(4 mL) 내 1-(3-클로로페닐)시클로헥산-카브알데히드(119 mg, 0.53 mmol), 메틸 아민(291 μL, 0.58 mmol, THF 내 2.0 M) 및 나트륨 시아노보로하이드리드(100 mg, 1.59 mmol)의 용액을 실온에서 밤새 흔들었다. 이 용액을 포화 수성 K2CO3 내로 붓고 EtOAc(2 X 20 mL)로 세척시켰다. 조합시킨 유기 세척물들을 건조시키고(Na2SO4), 여과시키고 농축시켰다. 크루드 재료를 Et2O 내에 용해시키고 HCl(1.5 mL, 2.0 M Et2O 내)를 부가시켰다. 반응물을 농축시키고 HCl 염을 CH3CN(4.5 mL)로부터 재결정하여 순수한(1-(3-클로로페닐)시클로헥실)-N-메틸메탄아민 염화수소를 무색 결정으로서 얻었다. HPLC Rt = 8.25 min; 1H NMR (400 mHz, MeOH-d4) 7.43-7.28 (m, 4H), 3.12 (s, 2H), 2.54 (s, 3H), 2.19-2.16 (m, 2H), 1.67-1.30 (m, 8H); LC-MS 7.29 min, (M+1)+ 238 @ 7.50 min.
N-메틸(1-페닐시클로헥실)메탄아민(염화수소)(80)
Figure 112008055976497-PCT00106
표제 화합물을 1-페닐시클로헥산-카브알데히드(126 mg, 0.67 mmol) 및 메틸 아민(370 μL, 0.73 mmol, THF 내 2.0 M)로부터 일반 절차 H, 이후 HCl 염 형성에 따라 합성하였다. HCl 염을 CH3CN로부터 재결정하여 순수한 N-메틸(1-페닐시클로헥실)메탄아민 염화수소(8 mg, 6%)를 무색 결정으로서 얻었다. HPLC Rt = 7.76 min; 1H NMR (400 mHz, MeOH-d4) 7.43-7.38 (m, 4H), 7.28-7.25 (m, 1H), 3.11 (s, 2H), 2.50 (s, 3H), 2.25-2.22 (m, 2H), 1.67-1.23 (m, 8H); LC-MS 6.37 min, (M+1)+ 204 @ 6.62 min.
(1-(3,4-디플루오로페닐)시클로헥실)-N-메틸메탄아민 염화수소(81)
Figure 112008055976497-PCT00107
표제 화합물을 1-(3,4-디플루오로페닐)-시클로헥산카브알데히드(131 mg, 0.58 mmol) 및 메틸 아민(320 μL, 0.64 mmol, THF 내 2.0 M)로부터, 일반 절차 H, 이후 HCl 염 형성에 따라 합성하였다. HCl 염을 CH3CN로부터 재결정하여 순수한(1-(3,4-디플루오로페닐)시클로헥실)-N-메틸메탄아민 염화수소를 무색 결정으로서 얻 었다. HPLC Rt = 8.15 min; 1H NMR (400 mHz, MeOH-d4) 7.36-7.21 (m, 3H), 3.11 (s, 2H), 2.55 (d, J = 3.67 Hz, 3H), 2.15-2.12 (m, 2H), 1.67-1.31 (m, 8H); LC-MS 7.04 min, (M+1)+ 240 @ 7.19 min.
(1-(3- 클로로페닐 ) 시클로헥실 )-N,N- 디메틸메탄아민 염화수소(82)
Figure 112008055976497-PCT00108
표제 화합물을 1-(3-클로로페닐)-N,N-디메틸시클로헥산카복사미드(191 mg, 0.72 mmol)로부터 일반 절차 E, 이후 HCl 염 형성을 사용하여 합성하였다. 크루드 HCl 염을 2:1 CH3CN:EtOAc(4.5 mL)로부터 재결정하여 순수한(1-(3-클로로페닐)시클로헥실)-N,N-디메틸메탄아민 염화수소를 회색[황색]이 도는 흰색 고체로서 (21 mg, 12%) 얻었다. HPLC Rt = 8.41 min; 1H NMR (400 mHz, MeOH-d4) 7.51-7.30 (m, 4H), 3.26-3.24 (m, 2H), 2.54 (s, 6H), 2.24-2.20 (m, 2H), 1.72-1.33 (m, 8h); LC-MS 8.16 min, (M+1)+ 252 @ 8.27 min.
(1-(3,4- 디플루오로페닐 ) 시클로헥실 )-N,N- 디메틸메탄아민 염화수소(83)
Figure 112008055976497-PCT00109
표제 화합물을 1-(3,4-디플루오로페닐)-N,N-디메틸시클로헥산카복사미드(195 mg, 0.73 mmol)로부터 일반 절차 E(아미드를 상응하는 카르복실산으로부터 일반 절차 G에 따라 제조하였다), 이후 HCl 염 형성을 사용하여 합성하였다. 크루드 HCl 염을 1:1 CH3CN:EtOAc(3.0 mL)로부터 재결정하여 순수한(1-(3,4-디플루오로페닐)시클로헥실)-N,N-디메틸메탄아민 염화수소를 회색[황색]이 도는 흰색 고체로서 (16 mg, 8%) 얻었다. HPLC Rt = 8.24 min; 1H NMR (400 mHz, MeOH-d4) 7.51-7.46 (m, 1H), 7.37-7.34 (m, 2H), 3.31-3.30 (m, 2H), 2.62 (s, 6H), 2.26-2.23 (m, 2H), 1.78-1.38 (m, 8H); LC-MS 7.69 min, (M+1)+ 254 @ 7.91 min.
(1-(4-클로로페닐)시클로헥실)-N-메틸메탄아민 염화수소(84)
Figure 112008055976497-PCT00110
표제 화합물을 1-(4-클로로페닐)-N-메틸시클로헥산카복사미드(278 mg, 1.11 mmol)로부터 일반 절차 E, 이후 HCl 염 형성을 사용하여 합성하여 순수한(1-(4-클로로페닐)시클로헥실)-N-메틸메탄아민 염화수소를 회색[황색]이 도는 흰색 고체로 서 (185 mg, 70%) 얻었다. HPLC Rt = 8.38 min; 1H NMR (400 mHz, MeOH-d4) 7.39 (s, 4H), 3.10 (s, 2H), 2.52 (s, 3H), 2.19-2.16 (m, 2H), 1.65-1.49 (m, 6H), 1.37-1.30 (m, 4H); LC-MS 7.49 min, (M+1)+ 238 @ 7.63 min.
(1-(4-클로로페닐)시클로헥실)-N,N-디메틸메탄아민(85)
Figure 112008055976497-PCT00111
표제 화합물을 1-(4-클로로페닐)-N,N-디메틸시클로헥산카복사미드(241 mg, 0.91 mmol)로부터 일반 절차 E에 따라 제조하였다. 크루드 생성물을 10% MeOH/CH2Cl2(Rf = 0.74)을 사용하여 분취용 TLC(분취 TLC)에 의해 정제시켜 (1-(4-클로로페닐)시클로헥실)-N,N-디메틸메탄아민 유리 염기(11 mg, 5%)를 투명한 오일로서 얻었다. HPLC Rt = 8.55 min; 1H NMR (400 mHz, MeOH-d4) 7.30 (q, 4H), 2.30 (s, 2H), 2.09-2.06 (m, 2H), 1.97 (s, 6H), 1.60-1.25 (m, 10H); LC-MS 8.09 min, (M+1)+ 252 @ 8.15 min.
N,N- 디메틸(1-페닐시클로헥실)메탄아민 염화수소(86)
Figure 112008055976497-PCT00112
표제 화합물을 N,N-디메틸-1-페닐시클로헥산카복사미드(200 mg, 0.87 mmol)로부터 일반 절차 E, 이후 HCl 염 형성을 사용하여 합성하였다. 크루드 HCl 염을 2:1 EtOAc:CH3CN로부터 재결정시켜 N,N-디메틸(1-페닐시클로헥실)메탄아민 염화수소를 분석적으로 순수한 회색[황색]이 도는 흰색 고체(8 mg, 4%)로서 얻었다. HPLC Rt = 8.55 min; 1H NMR (400 mHz, MeOH-d4) 7.30 (q, 4H), 2.30 (s, 2H), 2.09-2.06 (m, 2H), 1.97 (s, 6H), 1.60-1.25 (m, 10H); LC-MS 8.09 min, (M+1)+ 252 @ 8.15 min. HPLC Rt = 8.03 min; 1H NMR (400 mHz, MeOH-d4) 7.48-7.39 (m, 4H), 7.29-7.28 (m, 1H), 3.34 (d, J = 2.57 Hz, 2H), 2.46 (d, J = 3.30 Hz, 6H), 2.29-2.26 (m, 2H), 1.67-1.39 (m, 8H); LC-MS 6.62 min, (M+1)+ 218 @ 6.80 min.
(1-(3,4- 디클로로페닐 ) 시클로펜틸 ) 메탄아민 (87)
Figure 112008055976497-PCT00113
일반 절차 G1 - 옥살릴 클로라이드를 사용한 아미드화: DCM(1mL) 및 DMF(1mL) 내 1-(3,4-디클로로페닐)시클로펜탄카르복실산(200mg, 0.7718 mmol)의 용액에 옥살릴 클로라이드(1.54mL, DCM 내 1M)를 한방울씩 부가시켰다. 5분 후, 휘발물을 진공에서 제거시키고 잔류하는 오일을 2M 암모니아(에탄올 내) 내에 용해시켰다. 5분 후, 용매를 다시 제거시키고, 잔류하는 오일을 MTBE 및 수성 중탄산칼 륨 사이에서 분배시켰다. 건조 후(황산나트륨), 용매를 제거시켜 크루드 아미드를 얻었다.
표제 화합물을 상기 아미드로부터 일반 절차 E를 사용하여 합성하였다. 크루드 생성물을 역상 분취 HPLC에 의해 정제시켜 상기 1차 아민(20mg, 11% 수율)을 옅은-황색 오일로서 얻었다. LCMS Rt = 7.92 min, m/z = 244 (M+1). 1H NMR (CDCl3, δ): 7.35 (m, 2H), 7.11 (dd, J = 2.2, 8.4Hz, 1H), 2.72 (s, 2H), 2.0-1.6 (m, 8H), 1.1 (s, 2H). 13C NMR (CDCl3, δ, mult): 147.9(0), 132.1(0), 129.9(0), 129.7(1), 129.3(1), 126.7(1), 51.7(2), 35.2(2), 23.4(2).
(1-(3,4- 디클로로페닐 ) 시클로펜틸 )-N- 메틸메탄아민 (88)
Figure 112008055976497-PCT00114
표제 화합물을 1-(3,4-디클로로페닐)-시클로펜탄카르복실산 및 메틸 아민으로부터 일반 절차 G1, 이후 일반 절차 E를 사용하여 49% 수율로 합성하였다. LCMS Rt = 11.16 min, m/z = 258 (M+1). 1H NMR (CDCl3, δ): 7.4 (m, 2H), 7.17 (dd, J = 2.2, 8.4Hz, 1H), 2.65 (s, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.1-1.6 (m, 8H). 13C NMR (CDCl3, δ, mult): 148.3(0), 132.1(0), 129.9(1), 129.7(0), 129.1(1), 126.5(1), 62.1(2), 51.6(0), 37.3(3), 36.2(2), 23.5(2).
(1-(3,4-디클로로페닐)시클로펜틸)-N,N-디메틸메탄아민(89)
Figure 112008055976497-PCT00115
표제 화합물을 1-(3,4-디클로로페닐)-시클로펜탄카르복실산 및 디메틸 아민으로부터 일반 절차 G1, 이후 일반 절차 E를 사용하여 87% 수율로 합성하였다. LCMS Rt = 8.69 min, m/z = 272 (M+1). 1H NMR (CDCl3, δ): 7.40 (d, J = 2.2Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.4Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 2.1, 8.4Hz, 1H), 2.43 (s, 2H), 20.1 (s, 6H), 2.0-1.6 (m, 8H). 13C NMR (CDCl3, δ, mult): 149.2(0), 129.5(0), 129.2(1), 126.7(1), 131.6(1), 69.3(2), 52.1(0), 48.0(3), 36.0(2), 23.2(2).
1-(1-(4-플루오로페닐)시클로헥실)-N-메틸메탄아민(90)
Figure 112008055976497-PCT00116
(a) 1-(4- 플루오로페닐 )-N- 메틸시클로헥산카복사미드의 합성
표제 화합물을 1-(4-플루오로페닐)시클로헥산-카르복실산(222mg, 1mmol) 및 메틸아민(1mL, THF 내 1M, 1 당량)으로부터 일반 절차 G에 따라 합성하였다. 크루 드 생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 아미드(202.6mg, 86%)를 백색 고체로서 얻었다.
(b) 1-(1-(4- 플루오로페닐 ) 시클로헥실 )-N- 메틸메탄아민의 합성
표제 화합물을 상기 아미드(1OOmg, 0.43 mmol)로부터 일반 절차 E에 따라 합성하여 1-(1-(4-플루오로페닐)시클로헥실)-N-메틸메탄아민(61.6mg, 66%)을 투명한 오일로서 얻었다. LCMS Rt = 6.62 min, m/z = 222 (M+1). 1H NMR (CDCl3, δ): 7.30 (dd, J = 5.4, 8.9Hz, 2H), 6.97 (t, J = 8.8Hz, 2H), 2.58 (s, 2H), 2.57 (s, 3H), 2.1 (m, 2H), 1.7-1.3 (m, 8H). 13C NMR (CDCl3, δ, mult): 162.1(0), 159.7(0), 141.0(0), 128.5(1), 128.4(1), 115.1(1), 114.9(1), 64.6(2), 41.8(0), 37.3(3), 34.7(2), 26.6(2), 22.1(2).
(1-(4- 플루오로페닐 ) 시클로헥실 ) 메탄아민 (91)
Figure 112008055976497-PCT00117
표제 화합물을 1-(4-플루오로페닐)-시클로헥산-카르복실산 및 암모니아로부터 일반 절차 G, 이후 일반 절차 E를 사용하여 99% 수율로 투명한 오일로서 합성하였다. LCMS Rt = 6.76 min, m/z = 208 (M+1). 1H NMR (CDCl3, δ): 7.24 (ddd, J = 3.2, 5.4, 12.2Hz, 2H), 7.00 (t, J = 8.8Hz, 2H), 2.67 (s, 2H), 2.1 (m, 2H), 1.6-1.2 (m, 8H), 0.79(bs, 2H). 13C NMR (CDCl3, δ, mult): 162.1(0), 159.7(0), 140.3(0), 128.7(1), 128.6(1), 115.1(1), 114.9(1), 54.8(2), 43.2(0), 33.8(2), 26.6(2), 22.1(2).
(1-(4-플루오로페닐)시클로헥실)-N,N-디메틸메탄아민(92)
Figure 112008055976497-PCT00118
표제 화합물을 1-(4-플루오로페닐)시클로헥산-카르복실산 및 디메틸 아민으로부터 일반절차 G, 이후 일반 절차 E를 사용하여 9% 수율로 고체로서 합성하였다. LCMS Rt = 7.22 min, m/z = 236 (M+1). 1H NMR (CDCl3, δ): 7.32 (dd, J = 5.5, 8.9Hz, 2H), 6.99 (t, J = 8.8Hz, 2H), 2.30 (s, 2H), 2.1 (m, 2H), 1.97, (s, 6H), 1.7-1.3 (m, 8H. 13C NMR (CDCl3, δ, mult): 162.0(0), 159.6(0), 141.7(0), 128.8(1), 128.7(1), 114.7(1), 114.5(1), 72.9(2), 56.5(0), 48.4(3), 34.3(2), 26.6(2), 22.1(2).
N-메틸(1-(나프탈렌-2-일)시클로헥실)-메탄아민(93)
Figure 112008055976497-PCT00119
표제 화합물을 1-(나프탈렌-2-일)시클로헥산-카르복실산 및 메틸 아민으로부 터 일반 절차 G, 이후 일반 절차 E를 사용하여 74% 수율로 투명한 오일로서 합성하였다. LCMS Rt = 7.66 min, m/z = 254 (M+1). 1H NMR (CDCl3, δ): 7.82 (m, 4H), 7.54 (dd, J = 1.8, 8.7Hz, 1H), 7.45 (m, 2H), 2.69 (s, 2H), 2.3 (m, 2H), 2.25 (m, 3H), 1.8-1.3 (m, 8H). 13C NMR (CDCl3, δ, mult): 142.7(0), 133.4(0), 131.7(0), 128.0(1), 127.9(1), 127.2(1), 126.1(1), 125.7(1), 125.4(1), 125.0(1), 64.4(2), 42.4(0), 37.3(3), 34.7(2), 26.7(2), 22.3(2).
N,N- 디메틸(1-(나프탈렌-2-일)-시클로헥실)메탄아민 (94)
Figure 112008055976497-PCT00120
표제 화합물을 1-(나프탈렌-2-일)시클로헥산-카르복실산 및 디메틸 아민으로부터 일반 절차 G, 이후 일반 절차 E를 사용하여 합성하고 11% 수율로 투명한 오일로서 얻어졌다. LCMS Rt = 6.47 min, m/z = 268 (M+1). 1H NMR (CDCl3, δ): 7.80 (m, 4H), 7.55 (dd, J = 1.7, 8.6Hz, 1H), 7.45 (m, 2H), 2.2 (m, 2H), 1.97 (s, 6H), 1.8-1.3 (m, 8H). 13C NMR (CDCl3, δ, mult): 133.4, 131.6, 127.9, 127.4, 127.2, 126.2, 126.1, 125.8, 125.5, 125.1, 72.6, 56.6, 48.4, 34.3, 26.6, 22.3.
(1-(4- 클로로 -3- 플루오로페닐 ) 시클로헥실 )-N- 메틸메탄아민 (95)
Figure 112008055976497-PCT00121
일반 절차 H1 - 환원적 아민화: 메틸아민(2.1mL, THF 내 2M, 10eq) 내 1-(4-클로로-3-플루오로페닐)시클로헥산카브알데히드(lOOmg, 0.4154 mmol)의 용액에 아세트산(104ul, 5% 부피로)을 부가시키고, 메탄올을 용액이 투명해질 때까지 부가시켰다. 이 용액을 두시간 동안 교반시켰다. 이 용액에 나트륨 보로하이드리드(40mg, 3eq)를 부가시키고 30분 동안 교반을 계속하였다. 반응을 수성 탄산칼륨으로 소광시키고 MTBE로 추출시켰다. 유기상을 분리시키고 용매를 진공에서 제거시켰다. 잔류물을 MTBE 내에 재용해시키고 3M HCl로 추출시켰다. 수상을 분리시키고, 얼음 내에서 냉각시키고, KOH로 염기화시켰다. 수상을 이후 MTBE로 추출시키고 용매를 진공에서 제거시켰다. 잔류물을 DCM 내에 희석시키고, 아미노프로필 카트리지를 통해 여과시켰다. 용매를 다시 제거시켜 2차 아민(75.1mg, 71%)을 투명한 오일로서 얻었다. LCMS Rt = 7.39 min, m/z = 256 (M+1). 1H NMR (CDCl3, δ): 7.34 (t, J = 8.2Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 2.2, 11.4Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 1.9, 8.4Hz, 1H), 2.58 (s, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.0 (m, 2H), 1.7-1.3 (m, 8H). 13C NMR (CDCl3, δ, mult): 159.4(0), 156.9(0), 147.2(0), 147.1(0), 130.2(1), 123.5(1), 123.5(1), 118.0(0), 117.8(0), 115.6(1), 115.4(1), 64.2(2), 42.3(0), 37.3(3), 34.5(2), 26.4(2), 22.1(2).
(1-(3- 클로로 -4- 플루오로페닐 ) 시클로헥실 )-N- 메틸메탄아민 (96)
Figure 112008055976497-PCT00122
표제 화합물을 1-(3-클로로-4-플루오로페닐)-시클로헥산카브알데히드 및 메틸 아민으로부터 일반 절차 H1를 사용하여 합성하고 55% 수율로 얻어졌다. LCMS Rt = 7.73 min, m/z = 256 (M+1). 1H NMR (CDCl3, δ): 7.37 (dd, J = 2.4, 7.1Hz, 1H), 7.22 (ddd, J = 2.4, 4.6, 8.7Hz, 1H), 7.09 (t, J = 8.7Hz, 1H), 2.58 (s, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.0 (m, 2H), 1.7-1.2 (m, 8H). 13C NMR (CDCl3, δ, mult): 157.4(0), 154.9(0), 142.9(0), 129.2(1), 126.8(1), 126.7(1), 120.8(0), 120.6(0), 116.3(1), 116.1(1), 64.2(2), 42.1(0), 37.3(3), 34.6(2), 26.4(2), 22.1(2).
(1-(3-클로로-4-플루오로페닐)시클로헥실)-N,N-디메틸메탄아민(97)
Figure 112008055976497-PCT00123
표제 화합물을 1-(3-클로로-4-플루오로페닐)시클로헥산카브알데히드 및 디메틸 아민으로부터 일반 절차 H1를 사용하여 합성하고 88% 수율로 오일성 고체로서 얻어졌다. 표제 화합물을 또한 일반 절차 C에 따라 1-(1-(3-클로로-4-플루오로페닐)-시클로헥실)-N-메틸메탄아민으로부터 합성하였다.
LCMS Rt = 8.81 min, m/z = 270 (M+1). 1H NMR (CDCl3, δ): 7.38 (dd, J = 2.4, 7.2Hz, 1H), 7.22 (ddd, J = 2.4, 4.6, 8.7Hz, 1H), 7.07 (t, J = 8.8Hz, 1H), 2.29 (s, 2H), 2.0 (m, 2H), 1.99 (s, 6H), 1.7-1.2 (m, 8H). 13C NMR (CDCl3, δ, mult): 157.2(0), 154.7(0), 143.4(0), 129.6(1), 127.1(1), 127.1(1), 120.3(0), 120.1(0), 115.9(1), 115.7(1), 72.5(2), 48.4(3), 43.0(0), 34.1(2), 26.4(2), 22.0(2).
(1-(4- 클로로 -3- 플루오로페닐 ) 시클로헥실 )- 메탄아민 (98)
Figure 112008055976497-PCT00124
표제 화합물을 1-(4-클로로-3-플루오로페닐)-시클로헥산카보니트릴로부터 일반 절차 E를 사용하여 합성하고 19% 수율로 투명한 오일로서 얻어졌다. HPLC Rt = 8.28 min. LCMS Rt = 8.13 min, m/z = 242 (M+1). HCl 염 - 1H NMR (DMSO-d6, δ ): 7.35 (t, J = 8.1Hz, 1H), 7.17 (d, J = 11.3Hz, 1H), 7.10 (d, J = 8.4Hz, 1H), 2.82 (s, 2H), 2.1 (m, 2H), 1.7-1.1 (m, 8H). 13C NMR (DMSO-d6, δ, mult): 159.2(0), 156.7(0), 143.1(0), 143.0(0), 130.6(1), 124.1(1), 124.1(1), 118.5(0), 118.3(0), 116.2(1), 116.0(1), 50.2(2), 40.6(0), 33.3(2), 25.5(2), 21.4(2).
(1-(4-클로로-3-플루오로페닐)시클로헥실)-N,N-디메틸메탄아민(99)
Figure 112008055976497-PCT00125
표제 화합물을 1-(4-클로로-3-플루오로페닐)시클로헥산카브알데히드 및 디메틸 아민으로부터 일반 절차 H1를 사용하여 합성하고 97% 수율로 얻어졌다. LCMS Rt = 9.07 min, m/z = 270 (M+1). 1H NMR (CDCl3, δ): 7.31 (t, J = 8.2Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 2.1, 11.7Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 1.8, 8.5Hz, 1H), 2.30 (s, 2H), 2.0 (m, 2H), 1.99 (s, 3H), 1.7-1.3 (m, 8H). 13C NMR (CDCl3, δ, mult): 159.2(0), 156.7(0), 147.8(0), 129.7(1), 123.9(1), 123.8(1), 117.5(0), 117.3(0), 115.9(1), 115.7(1), 72.5(2), 48.4(3), 43.3(0), 34.1(2), 26.4(2), 22.1(2).
N-메틸-1-(1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-시클로헥실)메탄아민(100)
Figure 112008055976497-PCT00126
(a) 1-(4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ) 시클로헥산카보니트릴의 제조
표제 화합물을 2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-아세토니트릴(4.11 g, 22.2 mmol) 및 1,5-디브로모펜탄(3.324 ml, 24.4 mmol)으로부터 일반 절차 J에 따라 합성하고 투명한 오일로서(4.98 g, 89%) 얻어졌다. 1H NMR (CDCl3) δ 1.23-1.39 (m, 1H), 1.76-1.92 (m, 7H), 2.17 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 7.63 (s, 4H). 13C NMR (CDCl3) δ 23.7, 25.0, 37.4, 44.7, 122.2, 126.0, 126.7, 130.2, 145.6, GC-MS m/z 253.
(b) 1-(4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ) 시클로헥산카브알데히드의 제조
Figure 112008055976497-PCT00127
일반 절차 M: 톨루엔(60 ml) 내 1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-시클로헥산카보니트릴(4.80 g, 18.95 mmol)의 용액에 헥산(38 ml, 38 mmol) 내 1 M DIBAL을 -70 ℃에서 30분에 걸쳐 한방울씩 부가시켰다. 혼합물을 -70 ℃에서 30분 및 또 다른 4시간동안 실온에서 교반시키고, 에틸 포르메이트(3 ml)를 부가시켰다. 혼합물을 실온에서 한 시간 동안 교반시키고 이후 포화 NH4Cl 용액(70 ml) 내로 부었다. 30분 후, 2 M 수성 H2SO4(100 ml)를 부가시키고 생성물을 헥산(3 X 100 ml)으로 추출시켰다. 조합시킨 유기상을 MgSO4 상에서 건조시키고 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜(EtOAc/헥산, EtOAc 0%로부터 25%까지) 1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-시클로헥산카브알데히드(3.0 g, 65%)를 투명한 오일로서 얻었다. 1H NMR (CDCl3): δ 1.29-1.37 (m, 1H), 1.46-1.55 (m, 2H), 1.59-1.69 (m, 3H), 1.83-1.90 (m, 2H), 2.29-2.34 (m, 2H), 7.45 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.62 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 9.40 (s, 1H). 13C NMR (CDCl3) δ 22.9, 25.6, 31.5, 54.7, 125.9, 126.0, 127.8, 129.5, 144.2, 202.0.
(c) N- 메틸 (1-(4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ) 시클로헥실 )- 메탄아민의 제조
일반 절차 H2 - 환원적 아민화: 1,2-디클로로에탄 내 1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)시클로헥산카브알데히드(256 mg, 1.0 mmol) 및 메틸아민(THF 내 2.0 M, 3 ml, 6.0 mmol)의 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반시키고 이후 나트륨 트리아세톡시보로하이드리드(297 mg, 1.4 mmol)로 처리시켰다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반시키고 이후 수성 포화 NaHCO3 용액(10 ml)로 소광시켰다. 생성물을 EtOAc(3 X 10 ml)로 추출시켰다. 조합시킨 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜(MeOH/CH2Cl2, MeOH 0%로부터 20%까지) N-메틸-1-(1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)시클로헥실)메탄아민(178 mg, 66%)을 얻었다. 1H NMR (CDCl3): δ 1.26-1.52 (m 4H), 1.54-1.61 (m, 2H), 1.66-1.73 (m, 2H), 2.13-2.18 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.63 (s, 2H), 7.49 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.59 (d, J = 8.0 Hz, 2H). 13C NMR (CDCl3) δ 22.3, 26.7, 34.7, 37.5, 42.9, 64.5, 125.4, 125.9, 127.6, 128.3, 150.2. ESI MS m/z 271.
N,N-디메틸-1-(1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-시클로헥실)메탄아민(101)
Figure 112008055976497-PCT00128
표제 화합물을 1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)시클로헥산-카브알데히드(128 mg, 0.50 mmol) 및 디메틸아민(THF 내 2.0 M, 0.5 ml, 1.0 mmol)로부터 일반 절차 H2에 따라 제조하였다. 크루드 생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜(MeOH/CH2Cl2, MeOH 0%로부터 15%까지) N,N-디메틸-1-(1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-시클로헥실)메탄아민(47 mg, 33%)을 얻었다. 1H NMR (CDCl3): δ 1.29-1.38 (m 3H), 1.48-1.57 (m, 3H), 1.62-1.68 (m, 2H), 1.97 (s, 6H), 2.13-2.18 (m, 2H), 2.35 (s, 2H), 7.49 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.55 (d, J = 8.4 Hz, 2H). 13C NMR (CDCl3) δ 22.4, 26.7, 34.4, 37.5, 43.9, 48.6, 72.8, 123.3, 125.0, 125.1, 126.0, 127.6, 127.9, 128.3, 150.8. ESI MS m/z 286.
1-(1-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)시클로헥실)-N,N-디메틸메탄아민(102)
Figure 112008055976497-PCT00129
(a) 1-( 벤조[d][1,3]디옥솔 -5-일) 시클로헥산카보니트릴의 합성
표제 화합물을 일반 절차 J에 따라 제조하여 1-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)시클로헥산카보니트릴을 (2.90 g, 57%) 백색 고체로서 얻었다. 1H NMR (CDCl3): δ 1.24-1.35 (m, 1H), 1.74-1.88 (m, 7H), 2.16 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 5.97 (s, 2H), 6.79 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.95-6.99 (m, 2H). 13C NMR (CDCl3) δ 23.7, 25.0, 37.5, 44.6, 122.5, 122.6, 124.9, 125.0, 129.5, 129.7, 142.8.
(b) 1-( 벤조[d][1,3]디옥솔 -5-일) 시클로헥산카브알데히드의 제조
표제 화합물을 상기 니트릴로부터 일반 절차 M에 따라 제조하였다. 크루드 생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜(EtOAc/헥산, EtOAc 0%로 부터 25%까지) 1-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)시클로헥산카브알데히드(1.65 g, 56%)를 백색 고체로서 얻었다. 1H NMR (CDCl3): δ 1.25-1.34 (m, 1H), 1.41-1.50 (m, 2H), 1.57-1.70 (m, 3H), 1.73-1.80 (m, 2H), 2.23-2.30 (m, 2H), 5.94 (s, 2H), 6.75-6.82 (m, 3H), 9.30 (s, 1H). 13C NMR (CDCl3) δ 23.0, 25.8, 31.7, 54.1, 101.4, 107.8, 108.7, 120.8, 133.7, 146.9, 148.5, 202.1.
(c) 1-(1-( 벤조[d][1,3]디옥솔 -5-일) 시클로헥실 )-N,N- 디메틸메탄아민
표제 화합물을 상기 1-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)시클로헥산카브알데히드(232 mg, 1.0 mmol) 및 디메틸아민(THF 내 2.0 M, 1.0 ml, 2.0 mmol)으로부터 일반 절차 H2에 따라 제조하였다. 크루드 생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜(MeOH/CH2Cl2, MeOH 0%로부터 15%까지) 1-(1-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)시클로헥실)-N,N-디메틸메탄아민(47 mg, 33%)을 투명한 오일로서 얻었다. 1H NMR (CDCl3): δ 1.31-1.41 (m 3H), 1.42-1.53 (m, 3H), 1.56-1.63 (m, 2H), 2.01 (s, 6H), 2.03-2.08 (m, 2H), 2.30 (s, 2H), 5.91 (s, 2H), 6.75 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.82 (dd, J = 8.0 Hz, 1.6 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 1.6 Hz, 1H). 13C NMR (CDCl3) δ 22.4, 26.8, 34.7, 37.5, 43.2, 48.2, 73.0, 100.9, 108.0, 108.2, 120.5, 140.3, 145.3, 147.8. ESI MS m/z 262.
1-(1-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)시클로헥실)-N-메틸메탄아민(103)
Figure 112008055976497-PCT00131
표제 화합물을 1-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)시클로헥산카브알데히드(232 mg, 1.0 mmol) 및 메틸아민(THF 내 2.0 M, 3 ml, 6.0 mmol)으로부터 일반 절차 H2에 따라 제조하였다. 크루드 생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜(SiO2, MeOH/CH2Cl2, MeOH 0%로부터 20%까지) 1-(1-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)시클로헥실)-N-메틸메탄아민(218 mg, 88%)을 얻었다. 1H NMR (CDCl3): δ 1.26-1.52 (m 4H), 1.54-1.61 (m, 2H), 1.66-1.73 (m, 2H), 2.03-2.12 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.60 (s, 2H), 5.90 (s, 2H), 6.75-6.86 (m, 2H), 6.90 (s, 1H). 13C NMR (CDCl3) δ 22.3, 26.7, 35.2, 37.4, 42.3, 64.8, 101.0, 107.6, 108.2, 120.3, 139.4, 145.6, 148.1. ESI MS m/z 248.
N-메틸-1-(1-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-시클로헥실)메탄아민(104)
Figure 112008055976497-PCT00132
(a) 1-(3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ) 시클로헥산카보니트릴의 제조
표제 화합물을 2-(3-(트리플루오로메틸)페닐)아세토니트릴(3.463 ml, 22.2 mmol) 및 1,5-디브로모펜탄(3.324 ml, 24.4 mmol)로부터 일반 절차 J에 따라 제조하여 1-(3-(트리플루오로메틸)페닐)시클로헥산-카보니트릴(5.40 g, 90%)을 투명한 오일로서 얻었다. 1H NMR (CDCl3) δ 1.26-1.39 (m, 1H), 1.76-1.88 (m, 7H), 2.17 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 7.51-7.60 (m, 3H), 7.73 (s, 1H). 13C NMR (CDCl3) δ 23.7, 25.0, 37.5, 44.6, 122.5, 125.0, 125.1, 126.0, 129.5, 130.0, 142.8, GC-MS m/z 253.
(b) 1-(3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ) 시클로헥산카브알데히드의 제조
Figure 112008055976497-PCT00133
표제 화합물을 상기 1-(3-(트리플루오로메틸)페닐)시클로헥산-카보니트릴(5.60 g, 22.1 mmol)로부터 일반 절차 M에 따라 제조하였다. 크루드 생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜(EtOAc/헥산, EtOAc 0%로부터 25%까지) 1-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-시클로헥산카브알데히드(3.85 g, 68%)를 투명한 오일로서 얻었다. 1H NMR (CDCl3): δ 1.25-1.34 (m, 1H), 1.45-1.53 (m, 2H), 1.59-1.67 (m, 3H), 1.80-1.87 (m, 2H), 2.31-2.35 (m, 2H), 7.45-7.53 (m, 3H), 7.58 (s, 1H), 9.38 (s, 1H). 13C NMR (CDCl3) δ 22.8, 25.6, 31.5, 54.6, 123.9, 124.0, 124.3, 129.5, 130.9, 141.3, 148.5, 202.0.
(c) N- 메틸 -1-(1-(3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )- 시클로헥실 ) 메탄아민의 합성
표제 화합물을 1-(3-(트리플루오로메틸)페닐)시클로헥산-카브알데히드(116 mg, 0.5 mmol) 및 메틸아민(THF 내 2.0 M, 2.5 ml, 5.0 mmol)으로부터 일반 절차 H2에 따라 제조하였다. 크루드 생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜(MeOH/CH2Cl2, MeOH 0%로부터 15%까지) N-메틸-1-(1-(3-(트리플루오로메틸)페닐)시클로헥실)메탄아민(50 mg, 45%)을 얻었다. 1H NMR (CDCl3): δ 1.28-1.52 (m 4H), 1.54-1.60 (m, 2H), 1.69-1.76 (m, 2H), 2.12-2.18 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.66 (s, 2H), 7.45-7.48 (m, 2H), 7.56-7.59 (m, 1H), 7.61 (s, 1H). 13C NMR (CDCl3) δ 22.3, 26.7, 34.6, 37.4, 42.6, 64.2, 123.0, 123.9, 127.9, 129.1, 130.8, 131.1, 146.7. ESI MS m/z 271.
N,N-디메틸-1-(1-(3-(트리플루오로메틸)-페닐)시클로헥실)-메탄아민(105)
Figure 112008055976497-PCT00134
표제 화합물을 1-(3-(트리플루오로메틸)페닐)시클로헥산-카브알데히드(128 mg, 0.50 mmol) 및 디메틸아민(THF 내 2.0 M, 2.5 ml, 5.0 mmol)으로부터 일반 절 차 H2에 따라 제조하였다. 크루드 생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜(MeOH/CH2Cl2, MeOH 0%로부터 15%까지) N,N-디메틸-1-(1-(3-(트리플루오로메틸)페닐)시클로헥실)메탄아민(74 mg, 52%)을 투명한 오일로서 얻었다. 1H NMR (CDCl3): δ 1.29-1.38 (m 3H), 1.48-1.57 (m, 3H), 1.63-1.70 (m, 2H), 1.97 (s, 6H), 2.11-2.15 (m, 2H), 2.34 (s, 2H), 7.41-7.43 (m, 2H), 7.56-7.59 (m, 1H), 7.63 (s, 1H). 13C NMR (CDCl3) δ 22.4, 26.7, 34.3, 43.9, 48.6, 72.7, 122.4, 124.3, 128.6, 126.0, 131.1, 147.6, 150.8. ESI MS m/z 286.
1-(1-(3-플루오로페닐)시클로헥실)-N-메틸메탄아민(106)
Figure 112008055976497-PCT00135
(a) 1-(3- 플루오로페닐 ) 시클로헥산카보니트릴의 제조
표제 화합물을 2-(3-플루오로페닐)아세토니트릴(2.58 ml, 22.2 mmol) 및 1,5-디브로모펜탄(3.324 ml, 24.4 mmol)로부터 일반 절차 J에 따라 제조하여 1-(3-플루오로페닐)시클로헥산카보니트릴(4.43 g, 97%)을 투명한 오일로서 얻었다. 1H NMR (CDCl3) δ 1.26-1.39 (m, 1H), 1.76-1.88 (m, 7H), 2.17 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 6.93-6.98 (m, 1H), 7.04 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.30-7.35 (m, 1H). 13C NMR (CDCl3) δ 23.7, 25.0, 37.5, 44.6, 122.5, 125.0, 125.1, 126.0, 129.5, 130.0, 142.8.
(b) 1-(3- 플루오로페닐 ) 시클로헥산카브알데히드의 제조
Figure 112008055976497-PCT00136
표제 화합물을 1-(3-플루오로페닐)시클로헥산카보니트릴(3.52 g, 17.32 mmol)로부터 일반 절차 M에 따라 제조하였다. 크루드 생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜(EtOAc/헥산, EtOAc 0%로부터 25%까지) 1-(3-플루오로페닐시클로헥산카브알데히드(2.01 g, 56%)을 투명한 오일로서 얻었다. 1H NMR (CDCl3): δ 1.29-1.37 (m, 1H), 1.44-1.53 (m, 2H), 1.58-1.67 (m, 3H), 1.79-1.85 (m, 2H), 2.26-2.31 (m, 2H), 6.93-6.98 (m, 1H), 7.04 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.30-7.35 (m, 1H), 9.36 (s, 1H). 13C NMR (CDCl3) δ 22.9, 25.7, 31.5, 54.5, 114.4, 123.0, 130.5, 142.8, 162.2, 164.7, 202.0.
(c) 1-(1-(3- 플루오로페닐 ) 시클로헥실 )-N- 메틸메탄아민의 합성
표제 화합물을 상기 1-(3-플루오로페닐)시클로헥산-카브알데히드(103 mg, 0.5 mmol) 및 메틸아민(THF 내 2.0 M, 2.5 ml, 5.0 mmol)으로부터 일반 절차 H2에 따라 제조하였다. 크루드 생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시 켜(MeOH/CH2Cl2, MeOH 0%로부터 15%까지) 1-(1-(3-플루오로페닐)시클로헥실)-N-메틸메탄아민(50 mg, 45%)을 얻었다. 1H NMR (CDCl3): 1.28-1.52 (m 4H), 1.54-1.60 (m, 2H), 1.69-1.76 (m, 2H), 2.12-2.18 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.61 (s, 2H), 7.45-7.48 (m, 2H), 6.87-6.92 (m, 1H), 7.08 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.27-7.32 (m, 1H). 13C NMR (CDCl3) δ 22.4, 26.8, 34.9, 37.5, 42.6, 64.6, 112.7, 112.9, 114.2, 114.4, 122.8, 129.9, 130.0, 162.2, 164.7. ESI MS m/z 222.
1-(1-(3-플루오로페닐)시클로헥실)-N,N-디메틸메탄아민(107)
Figure 112008055976497-PCT00137
표제 화합물을 1-(3-플루오로페닐)시클로헥산-카브알데히드(103 mg, 0.50 mrn올) 및 디메틸아민(THF 내 2.0 M, 2.5 ml, 5.0 mmol)으로부터 일반 절차 H2에 따라 제조하였다. 크루드 생성물을 칼럼 크로마토그래피(SiO2, MeOH/CH2Cl2, MeOH 0%로부터 15%까지)에 의해 정제시켜 1-(1-(3-플루오로페닐)시클로헥실)-N,N-디메틸메탄아민(46 mg, 39%)을 투명한 오일로서 얻었다. 1H NMR (CDCl3): δ 1.32-1.38 (m 3H), 1.49-1.56 (m, 3H), 1.59-1.66 (m, 2H), 1.99 (s, 6H), 2.05-2.09 (m, 2H), 2.33 (s, 2H), 6.83-6.88 (m, 1H), 7.08 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.23-7.29 (m, 1H). 13C NMR (CDCl3) δ 22.4, 26.8, 34.4, 43.6, 48.6, 72.9, 112.2, 112.4, 114.6, 114.8, 123.2, 129.4, 129.5, 162.0, 164.5. ESI MS m/z 236.
(±) 1-(1-(3,4-디클로로페닐)시클로헥실)-N-메틸에탄아민(108)
Figure 112008055976497-PCT00138
(a) 1-(1-(3,4- 디클로로페닐 ) 시클로헥실 )에탄올의 합성
Figure 112008055976497-PCT00139
무수 THF 내(17 mL) 1-(3,4-디클로로페닐)시클로헥산카브알데히드(440 mg, 1.71 mmol)의 용액에 0℃에서 천천히 메틸 리튬(Et2O 내 1.6 M, 3.21 mL, 5.14 mmol)을 부가시켰다. 이 용액을 실온까지 데워지도록 방치하고 16시간 동안 교반시켰다. 이후 MeOH(5 mL)로 소광시켰다. 크루드 반응 혼합물을 2M HCl(15 mL) 내로 붓고 EtOAc(3 X 20 mL)로 세척시켰다. 조합시킨 유기 층을 건조시키고(Na2SO4), 여과시키고 농축시켜 1-(1-(3,4-디클로로페닐)시클로헥실)에탄올을 얻었다. HPLC Rt = 11.28 min; 1H NMR (400 mHz, CDCl3) 7.44-7.41 (m, 2H), 7.20 (dd, J = 2.2, 8.4 Hz, 1H), 3.63-3.58 (m, 1H), 2.39-2.35 (m, 1H), 2.14-2.10 (m, 1H), 1.67-1.48 (m, 5H), 1.31-1.16 (m, 3H), 0.92 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
(b) 1-(1-(3,4- 디클로로페닐 ) 시클로헥실 ) 에탄온의 합성
Figure 112008055976497-PCT00140
CH2Cl2(18 mL) 내 크루드 1-(1-(3,4-디클로로페닐)시클로헥실)에탄올(494 mg, 1.81 mmol)의 용액에 Dess-Martin 퍼요디난(periodinane)(997 mg, 2.35 mmol)을 부가시켰다. 얻어진 현탁액을 실온에서 2시간 동안 교반시키고 이후 농축시켰다. 크루드 케톤을 EtOAc/헥산 구배를 사용하여(10% EtOAc/헥산 내 생성물 Rf = 0.6) 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 1-(1-(3,4-디클로로페닐)시클로헥실)에탄온(312 mg, 67%)을 오렌지색 오일로서 얻었다. HPLC Rt = 11.61 min; 1H NMR (400 mHz, CDCl3) 7.42-7.40 (m, 2H), 7.15 (dd, J = 2.2, 8.4 Hz, 1H), 2.32-2.29 (m, 2H), 1.92 (s, 3H), 1.80-1.74 (m, 2H), 1.65-1.43 (m, 5H), 1.35-1.30 (m, 1H); 13C NMR (100 mHz, CDCl3) 209.5, 143.3, 133.2, 131.3, 130.9, 128.9, 126.3, 56.2, 33.7, 25.8 (두 개의 겹치는 피크), 23.2.
(c) (±) 1-(1-(3,4- 디클로로페닐 ) 시클로헥실 )-N- 메틸에탄아민 염화수소의 합성
1-(1-(3,4-디클로로페닐)시클로헥실)에탄온(247 mg, 0.91 mmol) 및 메틸 아민(455 μL, THF 내 2.0 M, 0.91 mmol)의 혼합물을 실온에서 2분 동안 교반시켰다. 티타늄(IV) 이소프로폭시드(336 μL, 1.14 mmol)를 이후 부가시켰다. 이 점성 녹색/황색 용액을 실온에서 3시간 동안 교반시켰다. NaBH3CN 용액(640 μL, MeOH 내 1.0 M, 0.64 mmol)을 부가시키고 이 뿌연 용액을 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 이 용액을 포화 NaCl 용액(3 mL)로 소광시키고, 여과시키고, MeOH(50 mL)로 세척시켰다. 6M HCl(20 mL)를 부가시키고 수상을 Et2O(2 X 20 mL)로 세척시켰다. 수상의 pH를 3 M NaOH를 사용하여 pH = 12로 조정하고 EtOAc(3 X 30 mL)로 세척시켰다. 조합시킨 유기상을 건조시키고(Na2SO4), 여과시키고 농축시켰다. Et2O 내(3 mL) 크루드 아민의 용액에 HCl(3 mL, Et2O 내 2.0 M)를 부가시켰다. 크루드 HCl 염을 CH3CN(6 mL)로부터 110℃에서 재결정하여 1-(1-(3,4-디클로로페닐)시클로헥실)-N-메틸에탄아민(8 mg)을 백색 결정으로서 얻었다. HPLC Rt = 8.90 min; 1H NMR (400 mHz, CD3OD) 7.57-7.53 (m, 2H), 7.33-7.31 (m, 1H), 3.15-3.13 (m, 2H), 2.61 (s, 3H), 2.45 (broad d, J = 11.73 Hz, 1H), 2.30 (broad d, J = 12.46, 1H), 1.59-1.51 (m, 5H), 1.31-1.08 (m, 6H); LC-MS 7.87 min, (M+1)+ 286 @ 8.10min.
1-(1-(3,4- 디클로로페닐 ) 시클로헥실 )프로판-1-온의 합성
(a) 1-(1-(3,4- 디클로로페닐 ) 시클로헥실 )프로판-1-올
Figure 112008055976497-PCT00141
1-(3,4-디클로로페닐)시클로헥산카브알데히드(519 mg, 2.01 mmol)를 무수 THF(17 mL) 내에 용해시키고 0℃까지 냉각시켰다. 에틸 염화마그네슘(THF 내 2.0 M, 3.03 mL, 6.06 mmol)을 천천히 부가시켰다. 이 용액을 실온까지 데워지도록 방치하고 16시간 동안 교반시키고, 이후 MeOH(5 mL)로 소광시켰다. 크루드 반응 혼합물을 2M HCl(15 mL) 내로 붓고 EtOAc(3 X 20 mL)로 세척시켰다. 조합시킨 유기 세척물들을 건조시키고(Na2SO4), 여과시키고 농축시켜 상기 2차 알콜(2단계에 대해 443 mg, 77%)을 백색 고체로서 얻었다. HPLC Rt = 11.65 min; 1H NMR (400 mHz, CDCl3) 7.43-7.41 (m, 2H), 7.19 (dd, J = 2.2, 8.4 Hz, 1H), 3.27-3.23 (m, 1H), 2.37-2.33 (m, 1H), 2.17-2.14 (m, 1H), 1.57-1.46 (m, 6H), 1.29-1.17 (m, 4H), 0.90-0.77 (m, 4H); 13C NMR (125 mHz, CDCl3) 143.0, 132.4, 130.9, 130.1, 130.0, 128.3, 81.7, 47.1, 32.6 (doublet), 26.7, 24.4, 22.2, 11.4.
(b) 1-(1-(3,4- 디클로로페닐 ) 시클로헥실 )프로판-1-온
Figure 112008055976497-PCT00142
크루드 에틸 알콜 생성물(577 mg, 2.01 mmol)을 CH2Cl2(20 mL) 내에 용해시키고 Dess-Martin 퍼요디난(periodinane)(1.1 g, 2.61 mmol)을 부가시켰다. 백색 불투명 현탁액을 실온에서 2시간 동안 교반시키고, 이후 농축시켰다. 크루드 케톤을 EtOAc/헥산 구배를 사용하여(10% EtOAc/헥산 내 Rf= 0.6) 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 소정의 에틸 케톤(443 mg, 77%)을 백색 고체로서 얻었다. HPLC Rt = 12.0 min; 1H NMR (400 mHz, CDCl3) 7.44-7.38 (m, 2H), 7.11 (dd, J = 2.6, 8.4 Hz, 1H), 2.32-2.20 (m, 4H), 1.80-1.74 (m, 2H), 1.68-1.42 (m, 5H), 1.34-1.26 (m, 2H), 0.90 (t, 3H); 13C NMR (125 mHz, CDCl3) 212.1, 143.6, 133.1, 130.9, 130.8, 128.8, 126.3, 56.0, 33.7, 30.7, 25.8, 23.3, 8.49. 이 화합물은 예를 들면, 환원적 아민화를 통해, R1 = 에틸인 본 발명의 화합물들을 합성하는데 사용될 수 있다. 예시적 화합물들은 다음을 포함한다:
Figure 112008055976497-PCT00143
및
Figure 112008055976497-PCT00144
.
1.4. 상응하는 카르복실산으로부터 환상 아민 치환기들을 사용한 3,4- 디클로로페닐 시클로헥실아민의 합성
Figure 112008055976497-PCT00145
아래 표 3에 있는 화합물들을 상응하는 카르복실산으로부터 아미드 중간체를 거쳐 일반 절차 G 및 일반 절차 E에 따라 합성하였다.
표 3: 예시적 환상 아민의 요약
Figure 112008055976497-PCT00146
Figure 112008055976497-PCT00147
Figure 112008055976497-PCT00148
실시예 2
2-치환된 시클로알킬아민의 합성
2.1. 2- 하이드록시 -치환된 시클로알킬아민의 합성
아래에 기술된 본 발명의 화합물을 상응하는 브로모메틸 유사체로부터 일반 절차 O 및 P(아래에 개괄됨)에 따라 합성하였다.
Figure 112008055976497-PCT00149
cis -2-( 아미노메틸 )-2-(3,4- 디클로로페닐 ) 시클로헥산올 ( cis 121)
Figure 112008055976497-PCT00150
cis 121 E1
cis 121 E2
(a) 라세미 ( cis )-2-( 아지도메틸 )-2-(3,4- 디클로로페닐 )- 시클로헥산올의 제조
일반 절차 O: DMF(2 ml) 내 (cis)-2-(브로모메틸)-2-(3,4-디클로로페닐)시클로헥산올(148 mg, 0.438 mmol) 및 나트륨 아지드(85 mg, 1.314 mmol)의 혼합물을 70 ℃에서 48시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 여과시키고 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 물(5 ml) 및 EtOAc(10 ml) 사이에서 분배시켰다. 유기층을 분리시키고, 물(2 X 5 ml)로 세척시키고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켜 (cis)-2-(아지도메틸)-2-(3,4-디클로로페닐)시클로헥산올(110 mg, 84%)을 투명한 오일로서 얻었다.
(cis)-2-(아지도메틸)-2-(3,4-디클로로페닐)시클로헥산올의 에난티오머들을 분취 HPLC(ChiralPak OJ 칼럼; 헥산:IPA = 90:10; 8 ml/min; λ= 280 nm)을 사용하여 분리시켜 cis 120 E1(체류 시간 = 10.5 분) 및 cis 120 E2(체류 시간 = 13.7 분)을 얻었다. 카이랄 중심의 절대 배치는 결정되지 않았다. 1H NMR (CDCl3) δ 0.96-1.03 (m, 1H), 1.43-1.54 (m, 3H), 1.67-1.75 (m, 4H), 2.00 (brs, 1H), 2.08-2.14 (m, 1H), 3.43 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.65 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.04 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H). 13C NMR (CDCl3) δ 21.4, 22.8, 30.2, 30.4, 47.4, 59.8, 74.0, 127.9, 130.6, 130.8, 131.2, 132.9, 142.7.
(b) cis -2-( 아미노메틸 )-2-(3,4- 디클로로페닐 ) 시클로헥산올의 합성
일반 절차 P: EtOAc 내(2 ml) cis 120 E1(37 mg, 0.124 mmol)의 용액에 Pd/C(10%, 20 mg)를 부가시켰다. 수소 풍선을 부착시키고 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반시켰다. 이 혼합물을 여과시키고 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜(MeOH/CH2Cl2, MeOH 0%로부터 15%까지) 1차 아민 cis 121 E1(24 mg, 69%)을 투명한 오일로서 얻었다.
Cis 121 E2을 cis 120 E2(31 mg, 0.124 mmol)로부터 일반 절차 P에 따라 합성하여 상기 1차 아민(21 mg, 72%)을 투명한 오일로서 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ 0.96-1.03 (m, 1H), 1.23-1.44 (m, 3H), 1.65-1.69 (m, 1H), 1.78-1.83 (m, 2H), 1.98-2.02 (m, 1H), 2.91 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 3.07 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 4.03 (dd, J = 10.0 Hz, 3.2 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.71 (dd, J = 12.0, 2.4 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H). 13C NMR (CD3Cl): δ 21.4, 24.6, 30.2, 35.2, 46.9, 56.3, 81.1, 129.3, 130.3, 130.4, 131.7, 132.6, 142.7. ESI MS m/z 274.
trans -2-( 아미노메틸 )-2-(3,4- 디클로로페닐 ) 시클로헥산올 ( trans 121)
Figure 112008055976497-PCT00151
trans 121 E1
trans 121 E2
(a) 라세미 ( trans )-2-( 아지도메틸 )-2-(3,4- 디클로로페닐 ) 시클로헥산올의 제조
표제 화합물을 trans-2-(브로모메틸)-2-(3,4-디클로로페닐)시클로헥산올(103 mg, 0.305 mmol) 및 나트륨 아지드(59 mg, 1.314 mmol)로부터 일반 절차 O에 따라 제조하여 상기 아지드(70 mg, 76%)를 투명한 오일로서 얻었다. 상기 에난티오머들을 상기한 바와 같이 분리시켜 trans 120 E1(체류 시간 = 11.7 분) 및 trans 120 E2(체류 시간 = 14.2 분)을 얻었다. 1H NMR (CDCl3) δ 1.38-1.46 (m, 2H), 1.51-1.56 (m, 1H), 1.62-1.66 (m, 2H), 1.71-1.76 (m, 1H), 1.80-1.93 (m, 3H), 3.43 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 3.81 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 4.24 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 7.25-7.28 (m, 1H), 7.44 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 1.6 Hz, 1H). 13C NMR (CDCl3) δ 21.3, 21.6, 29.7, 29.8, 46.8, 57.6, 71.3, 126.7, 129.4, 130.4, 130.6, 132.9, 146.5.
(b) trans -2-( 아미노메틸 )-2-(3,4- 디클로로페닐 ) 시클로헥산올의 합성
Trans 121 E1 및 trans 121 E2를 각각 trans 120 E1 및 trans 120 E2로부터 일반 절차 P에 따라 제조하였다. 크루드 생성물을 크로마토그래피(SiO2, MeOH/CH2Cl2, MeOH 0%로부터 15%까지)에 의해 정제시켜 상기 1차 아민(각각 약 15 mg, 65%)을 투명한 오일로서 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ 1.28-1.50 (m, 4H), 1.64-1.86 (m, 3H), 1.98-2.02 (m, 1H), 3.02 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 3.38 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 4.20 (dd, J = 10.0 Hz, 3.2 Hz, 1H), 7.40-7.47 (m, 2H), 7.69 (d, J = 1.6 Hz, 1H). 13C NMR (CDCl3) δ 21.5, 22.3, 29.9, 30.4, 44.8, 57.1, 71.5, 126.9, 129.6, 131.1, 131.4, 133.3, 142.9. ESI MS m/z 274.
2.2. 2- 메톡시 - 시클로알킬아민의 합성
아래의 도식에 따라 다음 화합물들을 합성하였다.
Figure 112008055976497-PCT00152
1-(1-(3,4- 디클로로페닐 )-2- 메톡시시클로헥실 )-N- 메틸메탄아민 (124)
A. cis -1-(1-(3,4- 디클로로페닐 )-2- 메톡시시클로헥실 )-N- 메틸메탄아민(cis 124)의 합성
THF 내(30 ml) (±) cis 122 [Boc-보호된 (±) cis-2-(3,4-디클로로페닐)-2-((메틸아미노)메틸)시클로헥산올](0.88g, 2.27 mmol) 및 NaH(100 mg, 2.50 mmol)의 용액을 실온에서 30분 동안 교반시켰다. 상기 혼합물에 CH3I(1.41 ml, 22.7 mmol)를 부가시키고 반응 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반시켰다. 이를 물(20 ml)로 희석시키고 CH2Cl2(3 X 30 ml)로 추출시켰다. 유기층을 물(2 X 30 ml) 및 식염수(30 ml)로 세척시키고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜(MeOH/CH2Cl2, MeOH 0%로부터 5%까지) (±) cis 123을 얻었다.
CH2Cl2(5 ml) 내 (±) cis 123의 용액에 TFA(5 ml)를 한방울씩 0 ℃에서 부가시켰다. 혼합물을 0 ℃에서 2시간 동안 교반시키고 용매를 진공에서 제거시켰다. 잔류물을 CH2Cl2(10 ml) 내에 용해시키고, 포화 K2CO3 용액(5 ml)으로 세척시키 고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜(MeOH/CH2Cl2, MeOH 0%로부터 15%까지) (±) cis 124(0.225 g, 33%)을 투명한 오일로서 얻었다. 1H NMR (CDCl3) δ 1.38-1.43 (m, 1H), 1.47-1.54 (m, 2H), 1.62-1.66 (m, 1H), 1.74-1.87 (m, 3H), 2.01-2.04 (m, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.71 (d, J = 14 Hz, 1H), 2.76 (d, J = 14 Hz, 1H), 3.25 (s, 3H), 3.52 (dd, J = 8.8, 3.2 HZ, 1H), 7.29-7.38 (m, 2H), 7.59 (s, 1H). 13C NMR (CDCl3) δ 21.9, 23.7, 25.0, 31.6, 48.7, 49.1, 56.7, 68.1, 83.3, 128.4, 129.5, 129.7, 131.1, 131.8, 145.8. ESI MS m/z 302.
B. trans -1-(1-(3,4- 디클로로페닐 )-2- 메톡시시클로헥실 )-N- 메틸메탄아민의 합성( trans 124)
[0302] 표제 화합물을 (±) trans 222(0.91 g, 2.34 mmol)로부터 상응하는 cis-이성질체에 대해 상기에서 기술된 절차에 따라 제조하여 (±) trans 124(0.219 g, 30%)을 투명한 오일로서 얻었다.
(±) trans 124의 상기 에난티오머들을 분취 HPLC(ChiralPak OD 칼럼; 헥산:IPA:DEA = 95:5:0.1; 8 ml/min; λ= 280 nm)를 사용하여 분리시켜 trans 124 E1(체류 시간 = 10 분) 및 trans 124 E2(체류 시간 = 18 분)을 얻었다. 카이랄 중심의 절대 배치는 결정되지 않았다. 1H NMR (CDCl3) δ 1.24-1.42 (m, 2H), 1.60- 1.77 (m, 2H), 1.85-1.92 (m, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.70 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 2.93 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 3.33 (s, 3H), 3.64 (dd, J = 7.6, 2.4 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H). 13C NMR (CDCl3) δ 21.6, 21.8, 24.9, 30.6, 37.4, 46.8, 57.2, 58.5, 81.5, 127.2, 129.7, 130.2, 130.4, 132.7, 145.1. ESI MS m/z 302.
1-(1-(3,4- 디클로로페닐 )-2- 메톡시시클로헥실 )-N,N- 디메틸메탄아민 (125)
Figure 112008055976497-PCT00153
다음 화합물들을 각각의 모노메틸 아민으로부터 일반 절차 F에 따라 제조하였다. 크루드 생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올, 0-5% MeOH)에 의해 정제시켜 소정의 디메틸 아민을 얻었다.
(±) cis 125을 (±) cis 124(54 mg, 83%, 투명한 오일)로부터 제조하였다. 1H NMR (CDCl3) δ 1.35-1.42 (m, 2H), 1.47-1.54 (m, 2H), 1.62-1.66 (m, 1H), 1.74-1.87 (m, 2H), 2.01-2.04 (m, 1H), 2.12 (s, 6H), 2.31 (d, J = 14 Hz, 1H), 2.65 (d, J = 14 Hz, 1H), 3.31 (s, 3H), 3.52 (dd, J = 8.8, 3.2 HZ, 1H), 7.32 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H). 13C NMR (CDCl3) δ 21.9, 23.7, 25.0, 31.6, 48.7, 49.1, 56.7, 68.1, 83.3, 128.4, 129.5, 129.7, 131.1, 131.8, 145.8. ESI MS m/z 316.
[0306] Trans 125 E1 및 trans 125 E2를 각각 trans 124 E1 및 trans 124 E2로부터 제조하였다. 1H NMR (CDCl3) δ 1.24-1.39 (m, 3H), 1.42-1.60 (m, 2H), 1.77-1.88 (m, 2H), 1.91 (s, 6H), 2.25 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 2.71 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 3.36 (s, 3H), 3.76 (s, 1H), 7.25 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H). 13C NMR (CDCl3) δ 20.9, 21.5, 23.7, 28.8, 48.3, 56.5, 67.6, 79.4, 127.6, 129.8, 130.2, 130.4, 132.2, 145.6. ESI MS m/z 316.
2.3. 카르복실산을 거친 2- 아미노메틸 -2-아릴- 시클로헥산올 유사체의 합성
Figure 112008055976497-PCT00154
2.3.1. 아릴하이드록시산(130a-130i)의 제조
아릴하이드록시산의 제조가 아래의 도식 27에 개괄되어 있다. 시판되는 아릴붕소산 126을 납 아세테이트 및 수은 아세테이트를 사용하여 아릴납 중간체 127로 전환시켰다. 화합물들 127을 사용하여 즉석에서 2-에틸시클로헥산온카르복실레이트를 α-아릴레이트로 만들어 케토에스테르 128를 32-71% 전체 수율로 라세미 혼합물로서 얻었다. 나트륨 보로하이드리드로 라세미 케톤 128을 환원하여 네 개의 이성질체인 하이드록시에스테르 생성물, 129 (±) cis 및 129 (±) trans 를 29% 내 지 양적 수율로 얻었다. Biotage 크로마토그래피 시스템(Sorbent Technologies, 800 g, 40-75 μm SiO2, 헵탄/에테르)를 사용하여 trans 이성질체들의 쌍으로부터 cis 이성질체들의 쌍을 분리시켜 에난티오머 혼합물 129 (±) cis 및 129 (±) trans 을 얻었다. 각각의 129 (±) cis 및 129(±) trans 를 메탄올/물 내 수산화나트륨으로 사포닌화시켜 상기 하이드록시산 130 (±) cis 및 130 (±) trans , 각각을 55% 내지 양적 수율로 추출 후 얻었다.
도식 27: 아릴하이드록시산(130)의 제조
Figure 112008055976497-PCT00155
2.3.2. 일반 절차 N: 아릴- 플럼반트릴 ( Plumbanetriyl ) 트리아세테이트의 합성
클로로포름(예를 들면, 200 mL), 납(IV) 아세테이트(예를 들면, 58.1 g, 131 mmol, 1 eq), 및 수은 아세테이트(2.09 g, 6.55 mmol, 0.05 eq)의 혼합물을 40 ℃까지 데웠다. 각각의 아릴붕소산(예를 들면, 131 mmol)을 조금씩 15분에 걸쳐 부가시켰다. 혼합물을 40 ℃에서 1시간 동안 교반시키고, 이후 실온까지 냉각시키고 밤새 교반시켰다. 이 크루드 혼합물을 즉시 다음 반응 단계에서 사용하였다.
다음 화합물들을 상응하는 붕소산 126로부터 상기 일반 절차 N에서 개괄된 절차에 따라 제조하였다:
(127a) 3,4-디클로로페닐)플럼반트릴 트리아세테이트
(127b) (3,4-메틸렌디옥시)플럼반트릴 트리아세테이트
(127c) (4-클로로페닐)플럼반트릴 트리아세테이트
(127d) (3-클로로페닐)플럼반트릴 트리아세테이트
(127e) (4-메톡시페닐)플럼반트릴 트리아세테이트
(127f) (4-클로로-3-플루오로페닐)플럼반트릴 트리아세테이트
(127g) (4-트리플루오로메틸페닐)플럼반트릴 트리아세테이트
(127h) (4-트리플루오로메톡시페닐)플럼반트릴 트리아세테이트
(127i) 나프탈렌-2-일플럼반트릴 트리아세테이트
2.3.3 일반 절차 Q: 에스테르의 합성(128a-128i)
각각의 납 중간체 아릴플럼반트릴 트리아세테이트 2의 크루드 반응 혼합물에 피리딘(예를 들면, 31.8 mL, 393 mmol) 및 에틸-2-옥소시클로헥산카르복실레이트(예를 들면, 22.3 g, 131 mmol)를 천천히 부가시켰다. 반응 혼합물을 40 ℃까지 가열시키고 72시간 동안 교반시키고 이후 클로로포름(예를 들면, 200 mL)으로 희석시키고 물(예를 들면, 300 mL) 내로 부었다. 상들을 분리시키고 유기층을 2 N H2SO4(2 x 200 mL)로 세척시키고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔류물을 표시된 용매 시스템을 사용하여 실리카겔 플래시 크로마토그래피에 의해 정제시켜 α-케토 에스테르 3을 얻었다.
다음 화합물들을 일반 절차 Q에서 개괄된 절차에 따라 상응하는 중간체 127로부터 제조하였다:
(128a) (±) 에틸-1-(3,4-디클로로페닐)-2-옥소시클로헥산-카르복실레이트(헥산/에틸 아세테이트, 100:0 내지 90:10, 46%, 백색 고체)
(128b) (±) 에틸-1-(3,4-메틸렌디옥시)-2-옥소시클로헥산-카르복실레이트(헥산/에틸 아세테이트, 9:1, 45%, 백색 고체)
(128c) (±) 에틸-1-(4-클로로페닐)-2-옥소시클로헥산카르복실레이트(헥산/디에틸 에테르, 96.6 g, 68%, 밝은 황색 오일)
(128d) (±) 에틸-1-(3-클로로페닐)-2-옥소시클로헥산-카르복실레이트(헥산/디에틸 에테르, 130 g, 71%, 백색 고체)
(128e) (±) 에틸-1-(4-메톡시페닐)-2-옥소시클로헥산-카르복실레이트(헥산/에틸 아세테이트, 100:0 내지 90:10, 87.0 g, 63%, 황색 반-고체)
(128f) (±) 에틸-1-(4-클로로-3-플루오로페닐)-2-옥소시클로헥산-카르복실레이트(헥산/에틸 아세테이트, 100:0 내지 95:5, 67.4 g, 52%, 백색 고체)
(128g) (±) 에틸-1-(4-트리플루오로메틸페닐)-2-옥소시클로헥산카르복실레이트(헥산/에틸 아세테이트, 100:0 내지 90:10, 43.0 g, 34%, 백색 고체)
(128h) 에틸-1-(4-트리플루오로메톡시)-2-옥소시클로헥산카르복실레이트(헥산/디에틸 에테르, 49.5 g, 61%, 무색 오일)
(128i) (±) 에틸-1-(나프탈렌-2-일)-2-옥소시클로헥산카복실레이트(헥 산/에틸 아세테이트, 100:0 내지 90:10, 79.8 g, 60%, 황색 반-고체)
2.3.4. NaBH 4 환원 및 디아스테레오머들 분리(129a-129i의 합성)
일반 절차 R: 에탄올 내(예를 들면, 280 mL) 각각의 케토에스테르 3(예를 들면, 17.8 g, 56.5 mmol)의 용액에 0 ℃에서 나트륨 보로하이드리드(예를 들면, 2.56 g, 67.8 mmol)를 조금씩 부가시켰다. 혼합물을 3시간 동안 교반시키고 이후 농축시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르(예를 들면, 200 mL) 내에 용해시키고 이후 2 N HCl(예를 들면, 125 mL)을 천천히 부가시켰다. 상들을 분리시키고 수성 층을 디에틸 에테르(예를 들면, 3 x 100 mL)로 추출시켰다. 유기층을 조합시키고 식염수(예를 들면, 125 mL)로 세척시키고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 크루드 생성물을 헥산/에틸 아세테이트 또는 헥산/에틸 에테르 구배를 사용하여 실리카겔 플래시 크로마토그래피에 의해 정제시켜 cis/trans 디아스테레오머들(13-10Og, 59-96% 수율)의 혼합물을 얻었다.
달리 언급하지 않는 한 Biotage 크로마토그래피 시스템(Sorbent Technologies, 800 g, 40-75 μm SiO2, 헵탄/에테르, 80:20 등용매)를 사용하여 디아스테레오머들의 분리를 행하였다. 20 g까지의 크루드 생성물을 주사로 분리시켜 63-85% 전체 회수율로 최종 생성물을 얻었다. 일반적으로, trans-에난티오머들,(±) trans 129의 혼합물이 먼저 칼럼으로부터 용리되고, 이후 cis-에난티오머들,(±) cis 129의 혼합물이 용리된다.
다음 화합물들(cis- 및 trans-디아스테레오머들 각각)을 상기 일반 절차 R에 서 개괄된 절차를 따라 상응하는 중간체 128로부터 제조하였다.
( cis 129a) (±) cis 에틸-1-(3,4-디클로로페닐)-2-하이드록시시클로헥산-카르복실레이트
( trans 129a) (±) trans 에틸-1-(3,4-디클로로페닐)-2-하이드록시시클로헥산-카르복실레이트
( cis 129b) (±) cis 에틸-1-(3,4-메틸렌디옥시)-2-하이드록시시클로헥산카르복실레이트
( trans 129b) (±) trans 에틸-1-(3,4-메틸렌디옥시)-2-하이드록시시클로헥산카르복실레이트
( cis 129c) (±) cis 에틸-1-(4-클로로페닐)-2-하이드록시시클로헥산-카르복실레이트
( trans 129c) (±) trans 에틸-1-(4-클로로페닐)-2-하이드록시시클로헥산카르복실레이트
( cis 129d) (±) cis 에틸-1-(3-클로로페닐)-2-하이드록시시클로헥산-카르복실레이트
( trans 4d) (±) trans 에틸-1-(3-클로로페닐)-2-하이드록시시클로헥산-카르복실레이트
Symmetry C18 칼럼(50 x 250, 7μ; MeCN/물 55:45) 상에서 디아스테레오머들의 분리를 수행하였다.
( cis 129e) (±) cis 에틸-2-하이드록시-1-(4-메톡시페닐)시클로헥산 -카르복실레이트
( trans 129e) (±) trans 에틸-2-하이드록시-1-(4-메톡시페닐)시클로헥산-카르복실레이트
cis/trans 이성질체들의 혼합물을 역상 크로마토그래피에 의해 분리시켰다.
( cis 129f) (±) cis 에틸-1-(4-클로로-3-플루오로페닐)-2-하이드록시시클로헥산-카르복실레이트
( trans 129f) (±) trans 에틸-1-(4-클로로-3-플루오로페닐)-2-하이드록시시클로헥산-카르복실레이트
( cis 129g) (±) cis 에틸-1-(4-트리플루오로메틸페닐)-2-하이드록시시클로헥산카르복실레이트
( trans 129g) (±) trans 에틸-1-(4-트리플루오로메틸페닐)-2-하이드록시시클로헥산카르복실레이트
( cis 129h) (±) cis 에틸-1-(4-트리플루오로메톡시페닐)-2-하이드록시시클로헥산카르복실레이트
( trans 129h) (±) trans 에틸-1-(4-트리플루오로메톡시페닐)-2-하이드록시시클로헥산카르복실레이트
( cis 129i) (±) cis 에틸-2-하이드록시-1-(나프탈렌-2-일)시클로헥산-카르복실레이트
( trans 129i) (±) trans 에틸-2-하이드록시-1-(나프탈렌-2-일)시클로헥산-카르복실레이트
2.3.5. 사포닌화 (의 합성 130a-130i)
일반 절차 S: 물(예를 들면, 12.0 mL) 및 메탄올(예를 들면, 22.0 mL) 내 각각의 (±) cis- 또는 trans-하이드록시 에스테르 129(예를 들면, 3.90 g, 12.3 mmol)의 용액에 0 ℃에서 수산화나트륨(예를 들면, 1.18 g, 29.5 mmol)을 천천히 부가시켰다. 혼합물을 밤새 교반시키고 이후 조심스럽게 2 N HCl로 산성화시키고 에틸 아세테이트(3 x 50 mL)로 추출시켰다. 유기층을 조합시키고, 식염수(예를 들면, 40 mL)로 세척시키고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시켰다. 용매를 진공에서 제거시켜 각각의 카르복실산, (±) trans 130 또는 (±) cis 130을 얻었다. 이 전환에 대한 수율은 55%와 양적 수율 사이인 것으로 확인되었다.
다음 화합물들을 상기 일반 절차 S5에서 개괄된 절차에 따라 상응하는 중간체 129로부터 제조하였다.
( cis 130a) (±) cis-1-(3,4-디클로로페닐)-2-하이드록시시클로헥산-카르복실산
( trans 130a) (±) trans-1-(3,4-디클로로페닐)-2-하이드록시시클로헥산카르복실산
( cis 130b) (±) cis-1-(3,4-메틸렌디옥시)-2-하이드록시시클로헥산-카르복실산
( trans 130b) (±) trans-1-(3,4-메틸렌디옥시)-2-하이드록시시클로헥산-카르복실산
( cis 130c) (±) cis-1-(4-클로로페닐)-2-하이드록시시클로헥산-카르복실산
( trans 130c) (±)trans-1-(4-클로로페닐)-2-하이드록시시클로헥산카르복실산
( cis 13 Od ) (±) cis-1-(3-클로로페닐)-2-하이드록시시클로헥산-카르복실산
( trans 13 Od ) (±) trans-1-(3-클로로페닐)-2-하이드록시시클로헥산-카르복실산
( cis 13 Oe ) (±) cis-2-하이드록시-1-(4-메톡시페닐)시클로헥산-카르복실산
( trans 13 Oe ) (±) trans-2-하이드록시-1-(4-메톡시페닐)시클로헥산-카르복실산
( cis 13 Of ) (±) cis-1-(4-클로로-3-플루오로페닐)-2-하이드록시시클로헥산카르복실산
( trans 13 Of ) (±) trans-1-(4-클로로-3-플루오로페닐)-2-하이드록시시클로헥산카르복실산
( cis 13 Og ) (±) cis-1-(4-트리플루오로메틸페닐)-2-하이드록시시클로헥산카르복실산
( trans 13 Og ) (±) trans-1-(4-트리플루오로메틸페닐)-2-하이드록시시클로헥산-카르복실산
( 시스 13 Oh ) (±) cis-1-(4-트리플루오로메톡시페닐)-2-하이드록시시클로헥산카르복실산
( trans 13 Oh ) (±) trans-1-(4-트리플루오로메톡시페닐)-2-하이드록시시클로헥산-카르복실산
( cis 13 Oi ) (±) cis-2-하이드록시-1-(나프탈렌-2-일)시클로헥산카르복실산
( trans 13 Oi ) (±) trans-2-하이드록시-1-(나프탈렌-2-일)시클로헥산카복실산
2- 페닐아미노알콜(132a-132i)의 제조
메틸아민(예를 들면, 일반 절차 G)을 사용하여 하이드록시산 (±) cis 130 및 (±) trans 130의 PyBOP-매개 커플링에 의해 하이드록시아미드 (±) cis 131 및 (±) trans 131, 각각을 39% 내지 양적 수율로 얻었다. 보란·디메틸설피드 복합체를 사용하는 (±) cis 131 및 (±) trans 131의 환원에 의해 아미노알콜 (±) cis 132 및 (±) trans 132, 각각을 39-95 % 수율로 얻었다. (±) cis 132 및 (±) trans 132의 상기 에난티오머들을 분취 카이랄 HPLC를 사용하여 분리시켜 빨리 움직이는 에난티오머 E1 및 천천히 움직이는 에난티오머 E2(도식 28)을 얻었다. 카이랄 중심의 절대 배치는 결정되지 않았다.
도식 28: 카이랄 2- 하이드록시 - 시클로알킬아민의 제조
Figure 112008055976497-PCT00156
2.3.6. 일반 절차 G2 (아미드 결합 형성)
각각의 카르복실산 130(예를 들면, 3.56 g, 12.3 mmol), PyBOP(예를 들면, 7.04 g, 13.5 mmol), 메틸아민(예를 들면, THF 내 2 M, 37.0 mL, 74.0 mmol), 및 트리에틸아민(예를 들면, 1.24 g, 12.3 mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 이 혼합물을 2 N HCl로 산성화시키고 이후 에틸 아세테이트(예를 들면, 3 X 60 mL)로 추출시켰다. 유기층을 조합시키고, 임의로 NaHCO3 용액으로 세척시키고, 식염수(예를 들면, 50 mL)로 세척시키고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔류물을 헥산/에틸 아세테이트 또는 CH2Cl2/MeOH 구배를 사용하여 실리카겔 플래시 크로마토그래피에 의해 정제시키고 및/또는 임의로 예를 들면, 디에틸 에테르로 분쇄시켜 각각의 N-메틸 아민 131을 얻었다.
2.3.7. 일반 절차 G3 (아미드 결합 형성)
각각의 카르복실산 130(예를 들면, 9.50 g, 37.3 mmol), PyBOP(예를 들면, 19.4 g, 37.3 mmol), 메틸아민(예를 들면, THF 내 2 M, 20.5 mL, 41.0 mmol), N-메틸모르폴린(예를 들면, 4.50 mL, 41.0 mmol) 및 DMAP(예를 들면, 5.00 g, 41.0 mmol)의 혼합물을 DMF 내(예를 들면, 373 mL)에서 실온에서 밤새 교반시켰다. 이 혼합물을 EtOAc(예를 들면, 3 L)로 희석시켰다. 층들을 분리시키고 유기층을 0.5 M HCl(예를 들면, 3 x 1 L), 포화 수성 NaHCO3(3 x 600 mL), 포화 수성 LiCl(600 mL), 식염수(600 mL)로 세척시키고, 건조시키고, 여과시키고 농축시켰다. 잔류물을 헥산/에틸 아세테이트 또는 CH2Cl2/MeOH 구배를 사용하여 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제시켜 각각의 N-메틸 아민 131을 얻었다.
다음 화합물들을 상기에서 개괄된 일반 절차 G2 또는 일반 절차 G3, 또는 약간 변형시킨 버전에 따라 상응하는 중간체 130로부터 제조하였다.
( cis 131a) (±) cis-1-(3,4-디클로로페닐)-2-하이드록시-N-메틸시클로헥산-카복사미드
( trans 131a) (±) trans-1-(3,4-디클로로페닐)-2-하이드록시-N-메틸시클로헥산카복사미드
( cis 131b) (±) cis-1-(3,4-메틸렌디옥시)-2-하이드록시-N-메틸시클로헥산카복사미드
( trans 131b) (±) trans-1-(3,4-메틸렌디옥시)-2-하이드록시-N-메틸시 클로헥산카복사미드
( cis 131c) (±) cis-1-(4-클로로페닐)-2-하이드록시-N-메틸시클로헥산카복사미드
( trans 131c) (±) trans-1-(4-클로로페닐)-2-하이드록시-N-메틸시클로헥산카복사미드
( cis 131d) (±) cis-1-(3-클로로페닐)-2-하이드록시-N-메틸시클로헥산카복사미드
( trans 131d) (±) trans-1-(3-클로로페닐)-2-하이드록시-N-메틸시클로헥산카복사미드
( cis 131e) (±) cis 2-하이드록시-1-(4-메톡시페닐)-N-메틸시클로헥산카복사미드
( trans 131e) (±) trans 2-하이드록시-1-(4-메톡시페닐)-N-메틸시클로헥산카복사미드
( cis 131f) (±) cis-1-(4-클로로-3-플루오로페닐)-2-하이드록시-N-메틸시클로헥산 카복사미드
( trans 131f) (±) trans-1-(4-클로로-3-플루오로페닐)-2-하이드록시-N-메틸시클로헥산 카복사카복사미드
( cis 131g) (±) cis-1-(4-트리플루오로메틸페닐)-2-하이드록시-N-메틸시클로헥산 카복사미드
( trans 131g) (±) trans-1-(4-트리플루오로메틸페닐)-2-하이드록시-N- 메틸시클로헥산 카복사미드
( cis 131h) (±) cis-1-(4-트리플루오로메톡시페닐)-2-하이드록시-N-메틸시클로헥산 카복사미드
( trans 131h) (±) trans-1-(4-트리플루오로메톡시페닐)-2-하이드록시-N-메틸시클로헥산 카복사미드
2.3.8. 일반 절차 T(아미드 131의 아민 132으로의 환원)
테트라하이드로푸란(90.0 mL) 내 각각의 N-메틸카복사미드 131(예를 들면, 2.70 g, 8.93 mmol)의 용액에 보란-디메틸설피드(THF 내 2 M, 13.4 mL, 26.8 mmol)를 천천히 부가시켰다. 혼합물을 48시간 동안 환류에서 교반시켰다. 냉각 후, 2 N HCl을 조심스럽게 부가하여 상기 혼합물을 산성화시켰다. 혼합물을 진공에서 농축시키고 잔류물을 디에틸 에테르(예를 들면, 60 mL)로 세척시켰다. 상들을 분리시키고 수성 층을 2 N NaOH의 부가를 통해 염기성으로 만들고 이후 에틸 아세테이트(예를 들면, 3 x 150 mL)로 추출시켰다. 에틸 아세테이트 층을 조합시키고, 식염수(100 mL)로 세척시키고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔류물을 예를 들면, 디클로로메탄/메탄올 구배를 사용하여 실리카겔 플래시 크로마토그래피에 의해 정제시켜 각각의 아민 (±) cis 132 및 (±) trans 132을 얻었다.
각각의 아민 (±) cis 132 및 (±) trans 132에 대한 상기 에난티오머들을 분취 카이랄 HPLC를 사용하여 분리시켰다. 전형적인 조건을 아래에 열거한다:
1. ChiralPak AD; 헵탄:EtOH:DEA = 95:5:0.1; μ = 25 ml/min; λ = 275 nm.
2. Regis O1; 헥산:IPA:DEA = 90:10:0.1; μ = 25 ml/min; 및 λ = 280 nm. 카이랄 중심의 절대 배치는 결정되지 않았다. 빨리 움직이는 에난티오머에 대해서는 E1, 천천히 움직이는 에난티오머에 대해서는 E2로 화합물들을 확인한다.
다음 화합물들을 일반 절차 T에서 개괄된 절차 또는 약간 변형된 버전을 사용하여 상응하는 중간체 131로부터 제조하였다.
cis -2-(3,4- 디클로로페닐 )-2-(( 메틸아미노 ) 메틸 ) 시클로헥산올 (133)
Figure 112008055976497-PCT00157
(±) cis 132a의 상기 에난티오머 혼합물을 분리시켜(ChiralPak AD 칼럼; 헵탄:EtOH:DEA = 95:5:0.1 ; μ = 25 ml/min; λ = 275 nm) 133 E1(체류 시간 = 15.5 분) 및 133 E2(체류 시간 = 20.7 분)을 얻었다. 1H NMR (CDCl3) δ 0.96-1.03 (m, 1H), 1.23-1.44 (m, 3H), 1.65-1.69 (m, 1H), 1.78-1.84 (m, 2H), 2.01-2.06 (m, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.66 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 2.91 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 3.97 (dd, J = 10.0 Hz, 3.2 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.71 (dd, J = 12.0, 2.4 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H). 13C NMR (CDCl3) δ 21.3, 24.9, 29.9, 35.9, 36.7, 46.2, 66.9, 81.4, 118.0, 129.2, 130.4, 131.6, 132.6, 142.7. ESI MS m/z 289.
trans -2-(3,4- 디클로로페닐 )-2-((디메틸아미노) 메틸 ) 시클로헥산올 (134)
Figure 112008055976497-PCT00158
(±) trans 132a의 상기 에난티오머 혼합물을 분리시켜(ChiralPak AD 칼럼; 헵탄:EtOH:DEA = 95:5:0.1; μ = 25 ml/min; 및 λ = 275 nm) 134 E1(체류 시간 = 13.4 분) 및 134 E2(체류 시간 = 18.9 분)을 얻었다. 1H NMR (CDCl3) δ 1.28-1.50 (m, 4H), 1.64-1.86 (m, 3H), 1.98-2.02 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.97 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 3.30 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 4.20 (dd, J = 10.0 Hz, 3.2 Hz, 1H), 7.40-7.47 (m, 2H), 7.69 (d, J = 1.6 Hz, 1H). 13C NMR (CDCl3) δ 21.9, 24.3, 32.4, 36.7, 37.5, 45.7, 57.1, 74.1, 126.7, 129.4, 130.4, 130.6, 132.9, 146.5. ESI MS m/z 289.
cis -2-(4- 클로로페닐 )-2-(( 메틸아미노 ) 메틸 ) 시클로헥산올 (135)
Figure 112008055976497-PCT00159
상기 에난티오머 혼합물 (±) cis 132c을 분리시켜(예를 들면, Regis O1 칼 럼; 헥산:IPA:DEA = 90:10:0.1; μ = 25 ml/min; 및 λ = 280 nm) 135 E1 및 135 E2을 얻었다.
trans -2-(4- 클로로페닐 )-2-(( 메틸아미노 ) 메틸 )- 시클로헥산올 (136)
Figure 112008055976497-PCT00160
상기 에난티오머 혼합물 (±) trans 132c을 분리시켜(Regis O1 칼럼; 헥산:IPA:DEA = 90:10:0.1; μ = 25 ml/min; 및 λ = 280 nm) 136 E1(체류 시간 = 6.8 분) 및 136 E2 (체류 시간 = 8.9 분)을 얻었다. 1H NMR (CDCl3) δ 1.28-1.47 (m, 4H), 1.64-1.87 (m, 3H), 1.96-2.02 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.98 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 3.29 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 4.24 (dd, J = 10.0 Hz, 3.2 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 7.58 (d, J = 10.8 Hz, 2H). 13C NMR (CDCl3) δ 21.9, 24.4, 32.4, 36.7, 37.5, 45.7, 57.1, 74.3, 128.6, 128.9, 132.1, 144.6. ESI MS m/z 254.
cis -2-(3- 클로로페닐 )-2-(( 메틸아미노 ) 메틸 ) 시클로헥산올 (137)
(±) cis 132d의 상기 에난티오머 혼합물을 분리시켜(예를 들면, Regis O1 칼럼; 헥산:IPA:DEA = 90:10:0.1 ; μ = 25 ml/min; 및 λ = 280 nm) 137 E1 및 137 E2을 얻었다.
trans -2-(3- 클로로페닐 )-2-(( 메틸아미노 ) 메틸 ) 시클로헥산올 (138)
Figure 112008055976497-PCT00162
상기 에난티오머 혼합물 (±) trans 132d를 분리시켜(Regis O1 칼럼; 헥산:IPA:DEA = 90:10:0.1; μ = 25 ml/min; 및 λ = 280 nm) 138 E1(체류 시간 = 5.9 분) 및 138 E2(체류 시간 = 7.6 분)을 얻었다. 1H NMR (CDCl3) δ 1.28-1.47 (m, 4H), 1.64-1.87 (m, 3H), 1.96-2.02 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.98 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 3.29 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 4.25 (dd, J = 10.0 Hz, 3.2 Hz, 1H), 7.18-7.22 (m, 1H), 7.29-7.32 (m, 1H), 7.48-7.52 (m, 1H), 7.60 (s, 1H). 13C NMR (CDCl3) δ 22.1, 24.4, 32.5, 36.7, 37.5, 45.9, 57.2, 74.1, 125.3, 126.7, 127.4, 134.8, 148.3. ESI MS m/z 254.
cis -2-(( 메틸아미노 ) 메틸 )-2-(4- 메톡시페닐 ) 시클로헥산올 (139)
Figure 112008055976497-PCT00163
상기 에난티오머 혼합물 (±) cis 132e을 분리시켜(Regis O1 칼럼; 헥산:IPA:DEA = 90:10:0.1; μ = 25 ml/min; 및 λ = 275 nm) 139 E1(체류 시간 = 5.7 분) 및 139 E2(체류 시간 = 7.1 분)을 얻었다. 1H NMR (CDCl3) δ 1.02-1.10 (m, 1H), 1.21-1.39 (m, 3H), 1.62-1.66 (m, 1H), 1.76-1.94 (m, 2H), 2.04-2.08 (m, 1H), 2.26 (s, 3H), 2.62 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 2.88 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.96 (dd, J = 11.2 Hz, 4.0 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.73 (d, J = 8.8 Hz, 1H). 13C NMR (CDCl3) δ 21.4, 25.0, 30.0, 35.8, 36.7, 46.2, 55.3, 67.1, 81.9, 113.8, 130.4, 133.7, 157.8. ESI MS m/z 250.
(±) trans -2-(4- 메톡시페닐 )-2-(( 메틸아미노 ) 메틸 ) 시클로헥산올 (140)
Figure 112008055976497-PCT00164
상기 에난티오머 혼합물 (±) trans 132e을 분리시켜(ChiralPak AD 칼럼; 헥 산:IPA:DEA = 90:10:0.1; μ = 25 ml/min; 및 λ = 275 nm) 140 E1(체류 시간 = 5.3 분) 및 140 E2(체류 시간 = 7.1 분)을 얻었다. 1H NMR (CDCl3) δ 1.23-1.46 (m, 4H), 1.62-1.87 (m, 3H), 1.92-2.00 (m, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.95 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 3.24 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 4.25 (dd, J = 10.4 Hz, 3.2 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 8.8 Hz, 2H). 13C NMR (CDCl3) δ 22.1, 24.4, 32.5, 36.7, 37.7, 45.1, 55.4, 57.6, 74.4, 114.1, 128.0, 137.9, 157.9. ESI MS m/z 250.
cis -2-(4- 클로로 -3- 플루오로페닐 )-2-(( 메틸아미노 ) 메틸 ) 시클로헥산올 (141)
Figure 112008055976497-PCT00165
상기 에난티오머 혼합물 (±) cis 132f을 분리시켜(Regis O1 칼럼; 헥산:IPA:DEA = 95:5:0.1; μ = 25 ml/min; λ = 275 nm) 141 E1(체류 시간 = 7.2 분) 및 141 E2(체류 시간 = 10.8 분)을 얻었다. 1H NMR (CDCl3) δ 1.28-1.50 (m, 4H), 1.64-1.86 (m, 3H), 1.98-2.02 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.97 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 3.30 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 4.19 (dd, J = 10.0 Hz, 3.2 Hz, 1H), 7.32-7.38 (m, 2H), 7.42-7.52 (m, 1H). 13C NMR (CDCl3) δ 22.0, 24.4, 32.5, 36.8, 37.7, 45.7, 57.1, 74.3, 115.7, 115.9, 118.6, 118.7, 123.6, 130.7, 147.5, 157.2, 159.7. ESI MS m/z 272.
trans -2-(4- 클로로 -3- 플루오로페닐 )-2-(( 메틸아미노 ) 메틸 ) 시클로헥산올 (142)
Figure 112008055976497-PCT00166
상기 에난티오머 혼합물 (±) trans 132f을 분리시켜(Regis O1 칼럼; 헥산:IPA:DEA = 95:5:0.1; μ = 25 ml/min; λ = 275 nm) 142 E1(체류 시간 = 6.7 분) 및 142 E2(체류 시간 = 8.6 분)을 얻었다. 1H NMR (CDCl3) δ 0.96-1.03 (m, 1H), 1.23-1.44 (m, 3H), 1.65-1.69 (m, 1H), 1.78-1.84 (m, 2H), 2.01-2.06 (m, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.66 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 2.91 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 3.97 (dd, J = 10.0 Hz, 3.2 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 12.0, 2.4 Hz, 1H), 7.74(dd, J = 12.0, 2.4 Hz, 1H). 13C NMR (CDCl3) δ 21.3, 24.9, 29.9, 35.9, 36.7, 46.8, 67.0, 81.5, 118.0, 118.3, 125.9, 126.0, 130.4, 143.4, 156.9, 159.3. ESI MS m/z 272.
cis -2-(( 메틸아미노 ) 메틸 )-2-(4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ) 시클로헥산올 (143)
Figure 112008055976497-PCT00167
상기 에난티오머 혼합물 (±) cis 132g을 분리시켜(Regis O1 칼럼; 헥산:IPA:DEA = 95:5:0.1; μ = 25 ml/min; λ = 275 nm) 143 E1(체류 시간 = 8.2 분) 및 143 E2(체류 시간 = 11.8 분)을 얻었다. 1H NMR (CDCl3) δ 1.05-1.13 (m, 1H), 1.26-1.36 (m, 2H), 1.45-1.52 (m, 2H), 1.61-1.70 (m, 1H), 1.79-1.85 (m, 1H), 1.93-1.99 (m, 2H), 2.03 (s, 6H), 2.67(d, J = 13.6 Hz, 1H), 3.28 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 3.95 (dd, J = 10.0 Hz, 3.2 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.74 (d, J = 8.4 Hz, 1.2 Hz, 2H). 13C NMR (CDCl3) δ 22.0, 24.4, 32.5, 36.8, 37.7, 46.0, 57.1, 74.2, 123.1, 125.6, 125.7, 125.9, 127.5, 128.5, 128.8, 150.3. ESI MS m/z 288.
trans -2-(( 메틸아미노 ) 메틸 )-2-(4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ) 시클로헥산올 (144)
Figure 112008055976497-PCT00168
상기 에난티오머 혼합물 (±) trans 132 g을 분리시켜(Regis O1 칼럼; 헥산:IPA:DEA = 95:5:0.1; μ = 25 ml/min; λ = 275 ran) 144 E1(체류 시간 = 7.9 분) 및 144 E2(체류 시간 = 11.2 분)을 얻었다. 1H NMR (CDCl3) δ 0.91-1.02 (m, 1H), 1.27-1.43 (m, 3H), 1.65-1.69 (m, 1H), 1.83-1.88 (m, 2H), 2.11-2.16 (m, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.68 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 2.97 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 4.02 (dd, J = 10.0 Hz, 3.2 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.98 (d, J = 8.4 Hz, 2H). 13C NMR (CDCl3) δ 21.4, 24.9, 30.0, 36.0, 36.7, 47.1, 67.1, 81.6, 125.3, 125.4, 125.8, 128.3, 128.6, 129.9, 146.6. ESI MS m/z 288.
cis -2-(( 메틸아미노 ) 메틸 )-2-(4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 ) 시클로헥산올 (145)
Figure 112008055976497-PCT00169
상기 에난티오머 혼합물 (±) cis 132h을 분리시켜(Regis O1 칼럼; 헥산:IPA:DEA = 95:5:0.1; μ = 25 ml/min; λ = 275 nm) 145 E1(체류 시간 = 5.1 분) 및 145 E2(체류 시간 = 8.2 분)을 얻었다. 1H NMR (CDCl3) δ 1.05-1.13 (m, 1H), 1.26-1.36 (m, 2H), 1.45-1.52 (m, 2H), 1.30-1.48 (m, 4H), 1.68-1.88 (m, 3H), 1.99-2.03 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 3.02 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 3.31 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 4.27 (dd, J = 10.4 Hz, 4.0 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.64 (d, J = 8.4 Hz, 2H). 13C NMR (CDCl3) δ 21.3, 22.0, 24.5, 32.5, 36.7, 37.9, 45.5, 57.1, 74.3, 119.4, 120.8, 121.1, 122.0, 128.5, 131.0, 144.7, 147.6. ESI MS m/z 304.
trans -2-(( 메틸아미노 ) 메틸 )-2-(4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 ) 시클로헥산올 (146)
Figure 112008055976497-PCT00170
상기 에난티오머 혼합물 (±) trans 132h을 분리시켜(Regis O1 칼럼; 헥산:IPA:DEA = 95:5:0.1; μ = 25 ml/min; λ = 275 nm) 146 E1(체류 시간 = 4.4 분) 및 146 E2(체류 시간 = 5.8 분)을 얻었다. 1H NMR (CDCl3) δ 0.96-1.04 (m, 1H), 1.25-1.42 (m, 3H), 1.65-1.69 (m, 1H), 1.81-1.88 (m, 2H), 2.07-2.16 (m, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.68 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 2.95 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 4.00 (dd, J = 10.0 Hz, 3.2 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.87 (d, J = 8.4 Hz, 2H). 13C NMR (CDCl3) δ 21.3, 25.0, 30.0, 36.0, 36.7, 46.6, 67.1, 81.6, 119.4, 120.8, 122.0, 131.0, 140.7, 147.5. ESI MS m/z 304.
cis -2-((디메틸아미노) 메틸 )-2-(나프탈렌-2-일) 시클로헥산올 (147)
Figure 112008055976497-PCT00171
(±) cis 132i의 상기 에난티오머 혼합물을 분리시켜(ChiralPak AD 칼럼; 헥산:IPA:DEA = 90:10:0.1; μ = 60 ml/min; λ = 280 nm) 147 E1(체류 시간 = 20.7 분) 및 147 E2(체류 시간 = 28.2 분)을 얻었다. 1H NMR (CDCl3) δ 0.96-1.03 (m, 1H), 1.22-1.41 (m, 3H), 1.60-1.65 (m, 1H), 1.84-1.92 (m, 1H), 2.01-2.12 (m, 1H), 2.22 (s, 3H), 2.66 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 3.01 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 4.05 (dd, J = 10.0 Hz, 3.2 Hz, 1H), 7.19-7.24 (m, 2H), 7.71-7.87 (m, 4H), 8.49 (s, 1H). 13C NMR (CDCl3) δ 21.6, 25.1, 30.1, 35.9, 36.7, 47.1, 66.7, 81.9, 126.0, 126.1, 126.6, 127.5, 128.3, 128.5, 129.5, 132.1, 133.6, 139.3. ESI MS m/z 270.
trans -2-((디메틸아미노) 메틸 )-2-(나프탈렌-2-일) 시클로헥산올 (148)
Figure 112008055976497-PCT00172
상기 에난티오머 혼합물 (±) trans 132i을 분리시켜(ChiralPak AD 칼럼; 헥산:IPA:DEA = 90:10:0.1; μ = 60 ml/min; λ = 280 nm) 148 E1(체류 시간 = 25.7 분) 및 148 E2(체류 시간 = 40.8 분)을 얻었다. 1H NMR (CDCl3) δ 1.28-1.50 (m, 4H), 1.71-1.86 (m, 2H), 1.95-2.06 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 3.06 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 3.30 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 4.45 (dd, J = 10.0 Hz, 3.2 Hz, 1H), 7.39-7.44(m, 2H), 7.60-7.63 (m, 1H), 7.76-7.85 (m, 3H), 8.14 (s, 1H). 13C NMR (CDCl3) δ 22.1, 24.6, 32.7, 36.8, 37.7, 45.9, 57.1, 74.4, 124.8, 125.9, 126.2, 126.3, 127.5, 128.4, 128.5, 132.2, 133.8, 143.2. ESI MS m/z 270.
cis -2-(( 메틸아미노 ) 메틸 )-2-(나프탈렌-2-일) 시클로헥산올 (149)
Figure 112008055976497-PCT00173
(a) cis -2- 하이드록시 -N- 메틸 -1-(나프탈렌-2-일) 시클로헥산카복사미드 (300)
DMF(361 mL) 내 (±) cis-2-하이드록시-1-(나프탈렌-2-일)시클로헥산카르복실산(9.74 g, 36.1 mmol), PyBOP(18.8 g, 36.1 mmol), 메틸아민(THF 내 2 M, 19.8 mL, 39.7 mmol), N-메틸모르폴린(4.36 mL, 39.7 mmol) 및 DMAP(4.84 g, 39.7 mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 이 혼합물을 EtOAc(1.5 L)로 희석시켰다. 층들을 분리시키고 유기층을 0.5 M HCl(3 x 600 mL), 포화 수성 NaHCO3(3 x 500 mL), 식염수(300 mL)로 세척시키고, 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르로 분쇄시켜 (±) cis-2-하이드록시-N-메틸-1-(나프탈렌-2-일)시클로헥산카복사미드(7.36 g, 72%)을 밝은 황색 고체로서 얻었다.
(b) cis -2-(( 메틸아미노 ) 메틸 )-2-(나프탈렌-2-일) 시클로헥산올
표제 화합물을 상기 아미드로부터 예를 들면, 일반 절차 E에 따라 제조할 수 있다.
(±) trans -2-(( 메틸아미노 ) 메틸 )-2-(나프탈렌-2-일) 시클로헥산올 (150)
Figure 112008055976497-PCT00174
(a) (±) trans -2- 하이드록시 -N- 메틸 -1-(나프탈렌-2-일) 시클로헥산카복사미드 (301)
(±) trans-2-하이드록시-1-(나프탈렌-2-일)시클로헥산카르복실산(9.72 g, 36.0 mmol), PyBOP(18.7 g, 36.0 mmol), 메틸아민(THF 내 2 M, 19.8 mL, 39.6 mmol), N-메틸모르폴린(4.35 mL, 39.6 mmol) 및 DMAP(4.83 g, 39.6 mmol)의 혼합물을 DMF(360 mL) 내에서 실온에서 밤새 교반시켰다. 이 혼합물을 EtOAc(1.5 L)로 희석시켰다. 층들을 분리시키고 유기층을 1 M HCl(3 x 600 mL), 포화 수성 NaHCO3(3 x 500 mL), 식염수(500 mL)로 세척시키고, 건조시키고 농축시켜 (±)-2-하이드록시-N-메틸-1-(나프탈렌-2-일)시클로헥산카복사미드(8.66 g, 85%)을 밝은 황색 고체로서 얻었다.
(b) trans -2-(( 메틸아미노 ) 메틸 )-2-(나프탈렌-2-일) 시클로헥산올
표제 화합물을 상기 아미드로부터 예를 들면, 일반 절차 E에 따라 제조할 수 있다.
2.4. 3차 아민(151a 내지 151i)의 제조
각각의 메틸아민 132(도식 29)을 메틸화 시약, 예를 들면, 아세톤 또는 CH2Cl2 내 요도메탄 및 N, N'-디이소프로필에틸아민(DIEA)으로 처리하여(변형된 일반 절차 F) 디메틸아민 cis 151 E1, cis 151 E2, trans 151 E1, 및 trans 151 E2를 얻었다.
도식 29
Figure 112008055976497-PCT00175
(변형된 일반 절차 F) 아세톤(0.5 ml) 내 각각의 N-메틸아민 132(예를 들면, 86 mg. 0.285 mmol) 및 DIEA(예를 들면, 0.164 ml, 0.942 mmol)의 용액에 CH3I(예를 들면, 0.020 ml, 0.314 mmol)를 부가시켰다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반시키고 용매를 이후 진공에서 제거시켰다. 잔류물을 CH2Cl2(예를 들면, 10 ml) 내에 용해시키고, 포화 K2CO3 용액(예를 들면, 5 ml)로 세척시키고 , Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 증발시켰다. 크루드 생성물을 예를 들면, 디클로로메탄/메탄올 구배를 사용하여 실리카겔 플래시 크로마토그래피에 의해 정제시켜 각각의 디메틸아민 151을 40 내지 70 % 수율로 얻었다.
[0346] 다음 화합물들을 상응하는 메틸아민 133-148로부터 상기에서 개괄된 변형된 일반 절차 F, 또는 약간 변형시킨 버전을 사용하여 제조하였다.
cis -2-(3,4- 디클로로페닐 )-2-((디메틸아미노) 메틸 ) 시클로헥산올 (152)
Figure 112008055976497-PCT00176
152 E1 , 152 E2
표제 화합물들을 133 E1 및 133 E2, 각각으로부터 제조하였다. 1H NMR (CDCl3) δ 0.82-0.96 (m, 1H), 1.10-1.18 (m, 1H), 1.28-1.39 (m, 2H), 1.64-1.70 (m, 1H), 1.83-1.98 (m, 9H), 2.60 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 2.70 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.97 (dd, J = 11.2, 4.8 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 8.4Hz, 2.0 Hz, 1H). 7.98 (d, J = 2 Hz, 1H). 13C NMR (CDCl3) δ 21.0, 25.1, 29.9, 37.2, 46.0, 47.8, 75.9, 80.8, 129.5, 130.0, 130.2, 131.9, 132.4, 143.7. ESI MS m/z 303.
trans -2-(3,4- 디클로로페닐 )-2-((디메틸아미노) 메틸 ) 시클로헥산올 (153)
Figure 112008055976497-PCT00177
153 E1 , 153 E2
표제 화합물을 134 E1 및 134 E2, 각각으로부터 제조하였다. 1H NMR (CDCl3) δ 1.21-1.35 (m, 2H), 1.42-1.48 (m, 2H), 1.56-1.66 (m, 1H), 1.77-1.98 (m, 3H), 2.03 (s, 6H), 2.58 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 3.25 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 4.18 (dd, J = 9.6 Hz, 2.8 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 8.8 Hz, 2.4 Hz, 1H), 7.73 (d, J =2.4 Hz, 1H). 13C NMR (CDCl3) δ 22.1, 24.1, 32.5, 36.9, 44.6, 44.7, 66.3, 74.8, 127.0, 129.6, 130.0, 130.3, 132.5, 148.2. ESI MS m/z 303.
trans -2-(4- 클로로페닐 )-2-((디메틸아미노) 메틸 ) 시클로헥산올 (154)
Figure 112008055976497-PCT00178
154 E1 , 154 E2
표제 화합물들을 136 E1 및 136 E2, 각각으로부터 제조하였다. 1H NMR (CDCl3) δ 1.21-1.35 (m, 2H), 1.42-1.48 (m, 2H), 1.56-1.66 (m, 1H), 1.77-1.84 (m, 1H), 1.89-1.98 (m, 2H), 2.03 (s, 6H), 2.58 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 3.20 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 4.26 (dd, J = 9.6 Hz, 2.8 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 7.58 (d, J = 10.8 Hz, 2H). 13C NMR (CDCl3) δ 22.1, 24.1, 32.5, 36.7, 44.6, 47.7, 66.3, 74.8, 128.6, 128.8, 131.8, 146.0. ESI MS m/z 268.
Cis -2-((디메틸아미노) 메틸 )-2-(4- 메톡시페닐 ) 시클로헥산올 (155)
Figure 112008055976497-PCT00179
155 E1 , 155 E2
표제 화합물들을 139 E1 및 139 E2, 각각으로부터 제조하였다. 1H NMR (CDCl3) δ 0.92-1.00 (m, 1H), 1.07-1.12 (m, 1H), 1.25-1.36 (m, 2H), 1.61-1.66 (m, 1H), 1.80-2.03 (m, 9H), 2.59 (q, J = 13.2Hz, 2H), 3.95 (dd, J = 11.6 Hz, 4.0 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.71 (d, J = 8.4 Hz, 2H). 13C NMR (CDCl3) δ 21.1, 25.3, 30.0, 37.1, 45.5, 47.7, 55.3, 76.0, 81.5, 113.6, 130.7, 134.6, 157.6. ESI MS m/z 264.
trans -2-((디메틸아미노) 메틸 )-2-(4- 메톡시페닐 ) 시클로헥산올 (156)
Figure 112008055976497-PCT00180
156 E1 , 156 E2
표제 화합물들을 140 E1 및 140 E2, 각각으로부터 제조하였다. 1H NMR (CDCl3) δ 1.26-1.37 (m, 2H), 1.43-1.48 (m, 2H), 1.58-1.66 (m, 1H), 1.76-1.82 (m, 1H), 1.88-2.00 (m, 2H), 2.05 (s, 6H), 2.61 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 3.14 (d, J =14.0 Hz, 1H), 4.31 (dd, J = 10.0 Hz, 3.2 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 8.8 Hz, 2H). 13C NMR (CDCl3) δ 22.2, 13.7, 32.4, 36.1, 44.0, 47.7, 55.4, 67.4, 74.9, 113.7, 128.2, 139.1, 157.7. ESI MS m/z 263.
Cis -2-(4- 클로로 -3- 플루오로페닐 )-2-((디메틸아미노) 메틸 ) 시클로헥산올 (157)
Figure 112008055976497-PCT00181
157 E1 , 157 E2
표제 화합물들을 141 E1 및 141 E2, 각각으로부터 제조하였다. 1H NMR (CDCl3) δ 1.21-1.35 (m, 2H), 1.42-1.48 (m, 2H), 1.56-1.66 (m, 1H), 1.77-1.98 (m, 3H), 2.03 (s, 6H), 2.56(d, J = 14.0 Hz, 1H), 3.25 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 4.18 (dd, J = 9.6 Hz, 2.8 Hz, 1H), 7.32-7.35 (m, 2H), 7.43 (d, J = 8.4 Hz, 1H). 13C NMR (CDCl3) δ 22.1, 24.1, 32.5, 36.9, 44.6, 44.7, 66.4, 74.9, 115.8, 116.1, 118.2, 118.4, 123.8, 130.3, 148.9, 157.0, 159.5. ESI MS m/z 286.
Trans -2-(4- 클로로 -3- 플루오로페닐 )-2-((디메틸아미노) 메틸 ) 시클로헥산올 (158)
Figure 112008055976497-PCT00182
158 E1 , 158 E2
표제 화합물들 142 E1 및 142 E2, 각각으로부터 합성하였다. 1H NMR (CDCl3) δ 0.82-0.96 (m, 1H), 1.10-1.18 (m, 1H), 1.28-1.39 (m, 2H), 1.64-1.70 (m, 1H), 1.83-1.98 (m, 9H), 2.60 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 2.70 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.97 (dd, J = 11.2, 4.8 Hz, 1H), 7.28 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.55-7.58 (m, 1H). 7.75- 7.79 (m, 1H). 13C NMR (CDCl3) δ 21.0, 25.1, 29.9, 37.2, 46.1, 47.7, 75.9, 80.8, 118.3, 118.5, 126.3, 130.2, 144.4, 156.8, 159.3. ESI MS m/z 286.
cis -2-((디메틸아미노) 메틸 )-2-(4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ) 시클로헥산올 (159)
Figure 112008055976497-PCT00183
159 E1 , 159 E2
표제 화합물들을 143 E1 및 143 E2, 각각으로부터 제조하였다. 1H NMR (CDCl3) δ 1.05-1.13 (m, 1H), 1.26-1.36 (m, 2H), 1.45-1.52 (m, 2H), 1.61-1.70 (m, 1H), 1.79-1.85 (m, 1H), 1.93-1.99 (m, 2H), 2.03 (s, 6H), 2.67(d, J = 13.6 Hz, 1H), 3.28 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 3.95 (dd, J = 10.0 Hz, 3.2 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.74 (d, J = 8.4 Hz, 2H). 13C NMR (CDCl3) δ 22.1, 24.0, 32.4, 36.8, 44.9, 66.4, 74.8, 123.2, 125.3, 125.4, 125.9, 127.7, 128.2, 128.5, 151.7. ESI MS m/z 302.
trans -2-((디메틸아미노) 메틸 )-2-(4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ) 시클로헥산올 (160)
Figure 112008055976497-PCT00184
160 E1 , 160 E2
표제 화합물들을 144 E1 및 144 E2, 각각으로부터 제조하였다. 1H NMR (CDCl3) δ 0.82-0.93 (m, 1H), 1.14-1.21 (m, 1H), 1.30-1.40 (m, 2H), 1.67-1.70 (m, 1H), 1.87-2.09 (m, 9H), 2.65-2.75 (m, 2H), 4.00-4.05 (m, 1H), 7.55 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.99 (d, J = 8.4 Hz, 2H). 13C NMR (CDCl3) δ 21.1, 25.2, 30.0, 37.4, 46.4, 47.6, 76.0, 81.0, 125.1, 125.2, 125.9, 128.0, 128.4, 130.2, 131.8, 147.6. ESI MS m/z 302.
cis -2-((디메틸아미노) 메틸 )-2-(4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 ) 시클로헥산올 (161)
Figure 112008055976497-PCT00185
161 E1 , 161 E2
표제 화합물들을 145 E1 및 145 E2, 각각으로부터 제조하였다. 1H NMR (CDCl3) δ 1.26-1.37 (m, 2H), 1.43-1.50 (m, 2H), 1.59-1.68 (m, 1H), 1.78-1.84 (m, 1H), 1.92-1.97 (m, 2H), 2.03 (s, 6H), 2.61 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 3.24 (d, J =14.0 Hz, 1H), 4.28 (dd, J = 10.0 Hz, 3.2 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.63 (d, J = 8.8 Hz, 2H). 13C NMR (CDCl3) δ 22.2, 24.0, 32.4, 36.7, 44.4, 47.7, 66.7, 74.9, 119.5, 120.8, 122.0, 128.7, 131.2, 146.1, 147.4. ESI MS m/z 302.
trans -2-((디메틸아미노) 메틸 )-2-(4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 ) 시클로헥산올 (162)
Figure 112008055976497-PCT00186
162 E1 , 162 E2
표제 화합물들을 146 E1 및 146 E2, 각각으로부터 제조하였다. 1H NMR (CDCl3) δ 0.90-0.97 (m, 1H), 1.12-1.19 (m, 1H), 1.29-1.39 (m, 2H), 1.65-1.69 (m, 1H), 1.84-2.04 (m, 9H), 2.60 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 2.70 (d, J =14.0 Hz, 1H), 4.00 (dd, J = 11.6 Hz, 4.0 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.88 (d, J = 8.4 Hz, 2H). 13C NMR (CDCl3) δ 21.0, 25.2, 29.9, 37.3, 46.0, 47.7, 76.1, 81.1, 120.6, 122.0, 131.2, 141.7, 147.4. ESI MS m/z 318.
Cis -2-((디메틸아미노) 메틸 )-2-(나프탈렌-2-일) 시클로헥산올 (163)
Figure 112008055976497-PCT00187
163 E1 , 163 E2
표제 화합물들 147 E1 및 147 E2, 각각으로부터 합성하였다. 1H NMR (CDCl3) δ 0.82-0.96 (m, 1H), 1.10-1.18 (m, 1H), 1.28-1.39 (m, 2H), 1.64-1.70 (m, 1H), 1.83-1.98 (m, 9H), 2.60 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 2.70 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 4.05 (dd, J = 11.2, 4.8 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 8.4Hz, 2.0 Hz, 1H). 7.98 (d, J = 2 Hz, 1H). 13C NMR (CDCl3) δ 21.0, 25.1, 29.9, 37.2, 46.0, 47.8, 75.9, 80.8, 126.0, 126.1, 126.6, 127.5, 128.3, 128.5, 129.5, 132.1, 133.6, 139.3. ESI MS m/z 284.
trans -2-((디메틸아미노) 메틸 )-2-(나프탈렌-2-일) 시클로헥산올 (164)
Figure 112008055976497-PCT00188
164 E1 , 164 E2
표제 화합물들을 148 E1 및 148 E2, 각각으로부터 제조하였다. 1H NMR (CDCl3) δ 1.29-1.42 (m, 2H), 1.47-1.54 (m, 2H), 1.65-1.74 (m, 1H), 1.80-1.86 (m, 1H), 1.97-2.10 (m, 3H), 2.03 (s, 6H), 2.72 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 3.26 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 4.49 (dd, J = 9.6 Hz, 2.8 Hz, 1H), 7.41-7.48 (m, 2H), 7.61 d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.79-7.86 (m, 3H), 8.18 (s, 1H). 13C NMR (CDCl3) δ 22.3, 24.0, 32.5, 36.4, 44.8, 47.8, 66.6, 75.1, 125.5, 125.8, 126.0, 126.2, 127.5, 127.8, 128.5, 132.1, 133.8, 144.6. ESI MS m/z 284.
2.5. 4a-(3,4- 디클로로페닐 )-3- 메틸옥타하이드로 -2H- 벤조[e][1,3]옥사진의 제조
Figure 112008055976497-PCT00189
포름알데히드(예를 들면, 37%, 2 ml) 및 포름산(예를 들면, 96%, 2 ml) 내 각각의 메틸아민 132(예를 들면, 26.5 mg, 0.0919 mmol)의 용액을 100 ℃에서 2시간 동안 가열시켰다. 실온까지 냉각 후, 상기 혼합물을 헥산(예를 들면, 3 X 4 ml)로 세척시켰다. 수성 용액을 이후 5 N KOH 용액으로 pH 12까지 염기성으로 만들었다. 이 혼합물을 t-부틸 메틸에테르(예를 들면, 3 X 5 ml)로 추출시키고 조합시킨 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 역상 HPLC(C-18 칼럼, CH3CN/물, CH3CN 5%부터 100%까지)에 의해 정제시켜 각각의 옥사진을 얻었다.
Cis -4a-(3,4- 디클로로페닐 )-3- 메틸옥타하이드로 -2H-벤조[e][1,3]옥사진(165)
Figure 112008055976497-PCT00190
165 E1 은 133 E1 로부터 제조됨
165 E2 는 133 E2 로부터 제조됨
1H NMR (CDCl3) δ 0.97-1.17 (m, 1H), 1.23-1.45 (m, 3H), 1.72-1.90 (m, 3H), 2.03 (s, 3H), 2.15 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 2.81 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 3.32-3.43 (m, 1H), 3.72 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.57 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.89-4.97 (m, 1H), 7.35 (d, J =7.8 Hz, 1H), 7.60-7.68 (m, 1H), 7.81 (s, 1H). 13C NMR (CDCl3) δ 21.2, 26.0, 27.8, 35.6, 41.0, 42.8, 69.1, 85.1, 88.7, 129.5, 129.9, 130.4, 131.8, 132.0, 144.6. ESI MS m/z 300.
Trans -4a-(3,4- 디클로로페닐 )-3- 메틸옥타하이드로 -2H-벤조[e][1,3]옥사진(166)
Figure 112008055976497-PCT00191
166 E1은 134 E1로부터 제조됨
166 E2는 134 E2로부터 제조됨
1H NMR (CDCl3) δ 1.25-1.41 (m, 2H), 1.48-1.79 (m, 4H), 1.88 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 1.98 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 2.13 (s, 3H), 2.58-2.68 (m, 2H), 3.62 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.00 (s, 1H), 4.55 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.20-7.27 (m, 1H), 7.39-7.46 (m, 2H). 13C NMR (CDCl3) δ 20.3, 22.1, 27.0, 28.4, 40.4, 41.5, 68.5, 77.4, 87.8, 126.5, 129.3, 130.4, 130.7, 133.0, 144.7. ESI MS m/z 300.
2.6. cis - 및 trans -3-( 아미노메틸 )-3-(3,4- 디클로로페닐 ) 시클로펜탄올 (167)의 합성
(a) 1-(3,4- 디클로로페닐 ) 시클로펜트 -3- 엔카보니트릴의 합성
Figure 112008055976497-PCT00192
얼음-냉각된 DMSO(10OmL)에 60% NaH(1.Og, 2.3eq)를 조금씩 부가시켰다. 냉각 욕조를 제거시키고 이 용액을 주변 온도에서 10분 동안 교반시켰다. DMSO(5OmL) 내 2-(3,4-디클로로페닐)아세토니트릴(2.Og, 10.75 mmol)의 용액을 부가시켰다. 갈색 용액을 cis-1,4-디클로로부텐(1.OmL, 0.9eq)을 부가시키기 이전에 15분 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 밤새 교반시키고 이후 물 내로 부었다. 생성물을 DCM로 추출시켰다. 유기층을 식염수로 세척시키고, 증발시키고, 헥산 내 50% 에틸 아세테이트로 희석시키고, 물로 세척시키고, 증발시켰다. 잔류하는 오일을 실리카 상에서 분리시켜 니트릴(966mg, 43%)을 옅은-갈색 오일로서 얻었다. GCMS Rt = 10.8 min m/z = 237 (M+). 1H NMR (CDCl3, δ): 7.51 (d, J = 2.3Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.5Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 2.3, 8.5Hz, 1H), 5.79 (s, 2H), 3.27 (d, J = 14.7Hz, 2H), 2.87 (d, J = 14.7Hz, 2H). 13C NMR (CDCl3, δ): 141.9, 133.2, 132.1, 131.0, 128.5, 127.6, 125.0, 124.0, 48.4.
(b) 3-( 아미노메틸 )-3-(3,4- 디클로로페닐 ) 시클로펜탄올의 합성
1-(3,4-디클로로페닐)시클로펜트-3-엔카보니트릴(119mg, 0.5OOmmol) 및 보란 -THF(2mL, THF 내 1M, 2eq)의 혼합물을 65℃에서 2시간 동안 가열시켰다. 반응물을 조심스럽게 에탄올(0.5mL), 수산화나트륨(1mL, 5M 수성)로 소광시키고 두시간 동안 교반시켰다. 이후 MTBE로 추출시키고 증발시켰다. 잔류물을 HPLC에 의해 정제시켜 cis 167 및 trans 167을 얻었다.
cis 167: LCMS Rt = 4.7 min, m/z = 260 (M+1). 1H NMR (CDCl3, δ): 7.39 (d, J = 8.4Hz, 1H), 7.37 (d, J = 2.2Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 2.2, 8.4Hz, 1H), 4.48 (m, 1H), 3.21 (s, 1H), 2.68 (dd, J = 13.0, 15.7Hz, 2H), 2.32 (dd, J = 6.4, 13.7Hz, 1H), 2.2-1.8 (m, 4H), 1.7 (m, 1H), 1.2 (bs, 2H). 13C NMR (CDCl3,d): 147.9, 132.2, 130.1, 129.2, 126.6, 72.9, 52.6, 51.9, 45.4, 34.3, 33.0.
trans 167: LCMS Rt = 5.7 min, m/z = 260 (M+1). 1H NMR (CDCl3, δ): 7.37 (d, J = 8.4Hz, 1H), 7.35 (d, J = 2.3Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 2.3, 8.4Hz, 1H), 4.33 (m, 1H), 2.86 (d, J = 13.0Hz, 1H), 2.74 (d, J = 13.0Hz, 1H), 2.5 (bs, 3H), 2.25 (dd, J = 6.0, 14.0Hz, 1H), 2.2-1.7 (m, 5H). 13C NMR (CDCl3, δ): 149.2, 132.2, 130.1, 129.9, 128.8, 126.1, 72.6, 52.7, 52.1, 46.7, 36.2, 32.8.
1-(1-(3,4- 디클로로페닐 ) 시클로펜트 -3- 에닐 )-N- 메틸메탄아민 (168)
Figure 112008055976497-PCT00193
(a) 1-(3,4- 디클로로페닐 ) 시클로펜트 -3- 엔카브알데히드의 합성
5 mL 톨루엔 내 니트릴(238mg, lmmol)의 -78℃ 용액에 dibal(2mL, 2eq)을 한방울씩 부가시켰다. 45분 후, 상기 차가운 용액을 에틸 아세테이트(2mL)로 소광시키고 주변 온도에서 30분 동안 교반시켰다. 이 용액을 에틸 아세테이트로 희석시키고 3M HCl, 물, 및 식염수로 세척시켰다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키고 증발시켰다. 크루드 생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 상기 알데히드(161mg, 67%)를 투명한 오일로서 얻었다. TLC Rf (25% EA/Hex) = 0.13. GCMS Rt = 7.7 min m/z = 165 (M+). 1H NMR (CDCl3, δ): 5.89 (t, J = 3.1Hz, 2H), 3.09 (t, J = 2.8Hz, 2H), 2.96 (s, 3H), 2.6 (m, 2H), 2.2 (m, 2H). 13C NMR (CDCl3, δ): 180.2, 127.7, 39.1, 24.9, 23.4.
(b) 1-(1-(3,4- 디클로로페닐 ) 시클로펜트 -3- 에닐 )-N- 메틸메탄아민(168)의 합성
메틸아민(2.1mL, THF 내 2M, 10eq) 내 상기 알데히드(1OOmg, 0.4154mmol)의 용액에 아세트산(104ul, 5% 부피로) 및 충분한 메탄올을 부가시켜 투명한 용액을 만들었다. 이 용액을 두시간 동안 교반시켰다. 여기에 나트륨 보로하이드리 드(40mg, 3eq)를 부가시키고 30분 동안 교반을 계속하였다. 반응을 수성 탄산칼륨으로 소광시키고 MTBE로 추출시켰다. 유기상을 분리시키고 용매를 진공에서 제거시켰다. 잔류물을 MTBE 내에 재용해시키고 3M HCl로 추출시켰다. 수상을 분리시키고, 얼음 내에서 냉각시키고, KOH로 염기화시켰다. 수상을 이후 MTBE로 추출시키고 용매를 진공에서 제거시켰다. 잔류물을 DCM 내에 희석시키고, 아미노프로필 카트리지를 통해 여과시켰다. 용매를 다시 제거시켜 표제 화합물(75.1mg, 71%)을 투명한 오일로서 얻었다. LCMS Rt (SCM) = 6.28 min; m/z = 256 (M+1). 1H NMR (CDCl3, δ): 7.36 (d, J = 8.4Hz, 1H), 7.35 (d, J = 2.2Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 2.2, 8.4Hz, 1H), 5.73 (s, 2H), 5.67 (m, 6H), 2.31 (s, 3H). 13C NMR (CDCl3, δ, mult): 148.6(0), 132.2(0), 130.1(1), 129.8(0), 129.2(1), 129.1(1), 126.5(1), 63.1(2), 50.6(0), 43.2(2), 37.1(3).
2.7. 2- 하이드록시메틸 유사체의 합성
Figure 112008055976497-PCT00194
아릴 락톤의 합성
Figure 112008055976497-PCT00195
일반 절차 K: 밀봉된 바이알 내에서 질소 하에서 교반된 락톤(5mmol) 및 Pd(dba)2(5 mol%) 및 톨루엔(6mL)의 용액에, 트리-t-부틸포스핀(1 M 톨루엔 내, 5 mol%), LiHMDS(헥산 내 1M, 1.2eq), 및 아릴 브로마이드(1.5eq)를 부가시켰다. 이 용액을 극초단파 내에서 15분 동안 가열시켰다(최대 온도 = 140℃). 냉각 후, 상기 혼합물을 헥산으로 희석시키고, 3M HCl로 세척시키고, 증발시켰다.
택일적으로, 화염-건조된 25OmL 둥근 바닥 플라스크에 Pd(dba)2(lmol%) 및 톨루엔을 부가시켰다. 시린지를 통해 트리-t-부틸포스핀(톨루엔 내 1M, 1.1mol%), 이후 톨루엔(15mL) 내 용액으로서 아릴 브로마이드(51.27mmol)를 부가시키기 이전에 이 용기를 질소로 청소하고 밀봉시켰다. LiHMDS(1 M 헥산 내, 1.3 eq)을 부가시키고 이 용액을 주변 온도에서 15분 동안 교반시켰다. 상기 락톤(1.3eq)을 한방울씩 톨루엔(2OmL) 내 용액으로서 부가시켰다. 이 혼합물을 주변 온도에서 밤새(16h) 교반하도록 방치하고 이후 헥산 및, 연이어, 10% 수성 HCl, 10% 수성 K2CO3, 및 식염수 사이에서 분배시켰다. 휘발물 성분을 진공에서 제거시켜 크루드 아릴레이트 락톤을 얻었다.
(2-(3,4- 디클로로페닐 )-2-(( 에틸아미노 ) 메틸 )- 시클로헥실 )메탄올(169)
Figure 112008055976497-PCT00196
169 E1 , 169 E2
(a) 라세미 7a-(3,4- 디클로로페닐 ) 헥사하이드로이소벤조푸란 -l(3H)-온의 합성
표제 화합물을 30% 수율로 일반 절차 K에 따라 옅은-황색 오일로서 제조하였다. GCMS Rt (SCM) = 13.0 min; m/z = 284 (M+). 1H NMR (CDCl3, δ): 7.50 (d, J = 2.3Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.5Hz, 1H), 7.25 (dd, J = 2.3, 8.5Hz, 1H), 4.05 (dd, J = 4.9, 8.9Hz, 1H), 3.94 (dd, J = 2.4, 8.9Hz, 1H), 2.8 (m, 1H), 2.2 (m, 1H), 2.0 (m, 1H), 1.8-1.3 (m, 6H). 13C NMR (CDCl3, δ, mult): 177.7(0), 140.7(0), 133.0(0), 131.7(0), 130.7(1), 128.6(1), 125.9(1), 70.1(2), 51.7(1), 40.5(2), 34.0(2), 26.9(2), 23.0(2), 22.9(2).
(b) (2-(3,4- 디클로로페닐 )-2-(( 에틸아미노 ) 메틸 )- 시클로헥실 )메탄올
표제 화합물을 라세미 7a-(3,4-디클로로페닐)헥사하이드로이소벤조푸란-1(3H)-온 및 에틸아민으로부터 일반 절차 AA5, 이후 일반 절차 E에 따라 제조하였다. 라세미 아미놀을 카이랄 칼럼(Chiracel OD 칼럼; 95:5:0.1 헥산:IPA:DEA, λ=254nm, lmL/분)을 사용하여 분리시켜 빨리 움직이는 에난티오머 169 E1(Rt = 7.5분) 및 천천히 움직이는 에난티오머 169 E2(Rt = 9.7분)를 얻었다. LCMS Rt = 7.88min, m/z = 316 (M+1). 1H NMR (CDCl3, δ): 7.4 (m, 2H), 7.17 (dd, J = 2.4, 8.5Hz, 1H), 3.7 (m, 2H), 3.10 (d, J = 12.3Hz, 1H), 2.71 (d, J = 12.3Hz, 1H), 2.6 (m, 2H), 2.3 (m, 1H), 1.9-1.3 (m, 8H), 1.04 (t, J = 7.2Hz, 3H). 13C NMR (CDCl3, δ, mult): 146.5(0), 133.1(0), 130.8(1), 130.0(0), 128.5(1), 125.7(1), 63.2(2), 53.6(br, 2), 45.4(0), 43.9(2), 41.9(1), 39.8(br, 2), 26.1(2), 24.8(2), 22.0(2), 14.5(3).
cis -(2-(3,4- 디클로로페닐 )-2-(( 메틸아미노 ) 메틸 )- 시클로헥실 )메탄올(170)
Figure 112008055976497-PCT00197
170 E1 , 170 E2
표제 화합물을 라세미 7a-(3,4-디클로로페닐)-헥사하이드로이소벤조푸란-l(3H)-온 및 메틸아민으로부터 일반 절차 AA 및 E에 따라 제조하였다. 라세미 아미놀을 카이랄 칼럼(Chiracel OD 칼럼; 95:5:0.1 헥산:IPA:DEA, λ=254nm, lmL/분)를 사용하여 분리시켜 빨리 움직이는 에난티오머 170 E1(Rt = 9.0분) 및 천천히 움직이는 에난티오머 170 E2(Rt = 11.5분)을 얻었다. LCMS Rt = 6.46min, m/z = 302 (M+1). 1H NMR (CDCl3, δ): 7.42-7.40 (m, 2H), 7.18 (dd, J = 2.4, 8.5Hz, 1H), 3.7 (m, 2H), 3.05 (d, J = 12.3Hz, 1H), 2.67 (d, J = 12.3Hz, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.0-1.2 (m, 9H). 13C NMR (CDCl3, δ, mult): 146.4(0), 133.0(0), 130.8(1), 130.0(0), 128.5(1), 125.7(1), 63.2(2), 62.5(2), 45.4(2), 42.4 (0), 41.8(1), 36.0(3), 26.1(2), 24.8(2), 22.0(2).
cis -(2-((디메틸아미노) 메틸 )-2- 페닐시클로헥실 )메탄올(171)
Figure 112008055976497-PCT00198
171 E1 , 171 E2
(a) 7a- 페닐 - 헥사하이드로 - 이소벤조푸란 -1-온의 합성
Figure 112008055976497-PCT00199
표제 화합물을 헥사하이드로-이소벤조푸란-1-온(1Og, 1.3eq) 및 페닐 브로마이드(5.4mL, 51.27mmol)로부터 일반 절차 K에 따라 제조하였다. 투명한 오일로서(7.4Og, 67%) 얻어졌다. HPLC Rt (5-100-8) = 9.8min. 1H NMR (CDCl3, δ): 7.4-7.2 (m, 5H), 4.05 (dd, 1H), 3.90 (dd, 1H), 2.8 (m, 1H), 2.3 (m, 1H), 2.0 (m, 1H), 1.8-1.3 (m, 6H). 13C NMR (CDCl3, δ, mult): 178.6 (0), 140.5 (0), 128.8 (1), 127.3 (1), 126.3 (1), 70.3 (2), 52.5 (0), 41.0 (1), 34.2 (2), 27.5 (2), 23.4 (2), 23.2 (2).
(b) 2- 하이드록시메틸 -1- 페닐 - 시클로헥산카르복실산 디메틸아미드의 합성
Figure 112008055976497-PCT00200
아미드를 일반 절차 AA에 따라 상기 락톤으로부터 합성하였다. 크루드 생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 투명한 오일(239mg, 100%)을 얻었다. 1H NMR (CDCl3, δ): 7.4-7.0 (m, 5H), 5.4 (bs, 1H), 3.5-3.2 (m, 4H), 3.0 (m, 1H), 2.6 (m, 1H), 2.4 (m, 1H), 2.2 (m, 1H), 2.1 (m, 1H), 1.9-1.7 (m, 3H), 1.6-1.3 (m, 3H), 1.17 (t, 3H), 0.90 (t, 3H). 13C NMR (CDCl3, δ, mult): 175.5 (0), 142.9 (0), 128.7 (br), 126.8 (1), 63.1 (2), 57.3 (0), 53.3 (1), 43.1 (2), 41.1 (2), 35.2 (2), 26.7 (2), 26.6 (2), 23.4 (2), 13.0 (3), 12.1 (3).
(c) cis -(2-((디메틸아미노) 메틸 )-2- 페닐시클로헥실 ) 메탄올의 합성
표제 화합물을 일반 절차 E에 따라 상기 아미드로부터 합성하였다. 상기 에난티오머 아민을 Chiracel OD semiprep 칼럼(95:5:0.05 Hex/IP A/DEA) 상에서 분리시켜 빠르게 이동하는 에난티오머 171 E1(6.6mg, 5.4%) 및 느리게 이동하는 에난티오머 171 E2(6.0mg, 4.9%)를 얻었다. LCMS Rt = 5.84 min, m/z = 248 (M+1). 1H NMR (CDCl3, δ): 7.42 (d, J = 7.7Hz, 2H), 7.31 (t, J = 7.8Hz, 2H), 7.18 (t, J = 7.3Hz, 1H), 3.95 (dd, J = 6.6, 11.5Hz, 1H), 3.83 (d, J = 11.5Hz, 1H), 2.96 (d, J = 13.5Hz, 1H), 2.6 (m, 1H), 2.53 (d, J = 13.5Hz, 1H), 1.99 (s, 6H), 1.9-1.1 (m, 8H). 13C NMR (CDCl3, δ): 128.0, 127.0, 125.6, 64.2, 46.6, 45.3, 41.6, 26.8, 24.2, 22.1.
cis -(2-(3,4- 디클로로페닐 )-2-(( 디메에틸아미노 ) 메틸 ) 시클로헥실 )메탄올(172)
Figure 112008055976497-PCT00201
172 E, 172 E2
분말 LAH(76mg, 4eq)를 (0.5mmol) THF(5mL) 내 1-(3,4-디클로로페닐)-2-(하이드록시메틸)-N,N-디메틸시클로헥산카복사미드의 용액에 부가시켰다. 한시간 후 주변 온도에서, 반응을 수성 염화암모늄으로 소광시키고, MTBE로 세척시키고, KOH로 염기화시키고, MTBE로 추출시키고 증발시켜 크루드 아민(108mg)을 황색-흑색 오일로서 얻었다. 크루드 오일을 여과시키고(아미노프로필) 에난티오머들을 Chiracel OD 칼럼(98:2:0.1 Hex/IP A/DEA)상에서 분리시켜 빠르게 이동하는 에난티오머 172 E1(30.1mg, 19%) 및 느리게 이동하는 에난티오머 172 E2(26.6 mg, 17%)을 얻었다. LCMS Rt = 8.33 min, m/z = 316 (M+1). 1H NMR (CDCl3, δ): 7.50 (d, J = 2.4Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.6Hz, 1H), 7.26 (dd, J = 2.4, 8.6Hz, 1H), 3.92 (dd, J = 6.5, 11.6Hz, 1H), 3.77 (dd, J = 1.2, 11.7Hz, 1H), 2.95 (d, J = 13.7Hz, 1H), 2.5 (m, 2H), 2.02 (s, 6H), 1.8-1.1 (m, 8H). 13C NMR (CDCl3, δ, mult): 147.6, 132.2, 129.9, 129.6, 129.3, 126.6, 63.9, 46.8, 45.4, 41.8, 38.7, 29.7, 26.5, 23.9, 22.0.
cis -(2-(3,4- 디클로로페닐 )-2-(( 메틸아미노 ) 메틸 )- 시클로펜틸 )메탄올(173)
Figure 112008055976497-PCT00202
rac 173, 173 E1 , 173 E2
(a) cis -6a-(3,4- 디클로로페닐 ) 헥사하이드로 - lH - 시클로펜타[c]푸란 -1-온의 합성
Figure 112008055976497-PCT00203
표제 화합물을 락톤(630mg, 5mmol) 및 디클로로페닐브로마이드(1-69g, 1.5eq)로부터 일반 절차 K에 따라 제조하였다. 크루드 생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 분리시켜 상기 락톤(578mg, 44%)을 옅은-갈색 오일로서 얻었 다. TLC Rf (25% EA/hex) = 0.34. GC-MS Rt = 12.48 min, m/z = 270 (M+). 1H NMR (CDCl3, δ): 7.49 (d, J = 2.3Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.4Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 2.3, 8.4Hz, 1H), 4.50 (dd, J = 7.3, 9.6Hz, 1H), 4.14 (dd, J = 2.2, 9.6Hz, 1H), 3.1 (m, 1H), 2.60 (ddd, J = 3.0, 6.4, 12.5Hz, 1H), 2.2-1.6 (m, 5H). 13C NMR (CDCl3, δ, mult): 179.7(0), 140.6(0), 132.8(0), 131.5(0), 130.6(1), 128.3(1), 125.8(1), 72.7(2), 59.4(0), 46.2(1), 40.3(2), 34.4(2), 25.8(2).
(b) cis -(2-(3,4- 디클로로페닐 )-2-(( 메틸아미노 ) 메틸 )- 시클로펜틸 )메탄올의 합성
표제 화합물을 상기 락톤 및 메틸아민으로부터 일반 절차 AA 및 E에 따라 제조하여 라세미 173을 얻고, 이를 카이랄 HPLC(AD 칼럼; 2:3:95:0.1 MeOH:EtOH:Hex:DEA)에 의해 분리시켜 빨리 움직이는 에난티오머 173 E1(6.5분) 및 천천히 움직이는 에난티오머 173 E2(8.5 분)을 얻었다. LCMS (14min) Rt = 5.98 min, m/z = 288 (M+1). 1H NMR (CDCl3, δ): 7.6 (m, 1H), 7.4 (m, 2H), 6.8 (bs, 1H), 3.7 (m, 2H), 2.8 (m, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.1-1.2 (m, 6H). 13C NMR (CDCl3, δ, mult): 147.3(0), 132.5(0), 130.2(1), 130.1(1), 129.3(0), 126.9(1), 63.7(2), 58.3(2), 52.9(0), 47.1(1), 41.6(2), 36.0(3), 28.6(2), 22.1(2).
2.8. 2- 메틸 - 시클로알킬아민의 합성
(±)- cis -(1-(3,4- 디클로로페닐 )-2- 메틸시클로헥실 ) 메탄아민 염화수소(174)
Figure 112008055976497-PCT00204
표제 화합물을 1-(3,4-디클로로페닐)-2-메틸시클로헥산카보니트릴(159 mg, 0.60 mmol)로부터 일반 절차 E, 이후 HCl 염 형성에 따라 합성하였다. 크루드 HCl 염을 CH3CN(1.5 mL)로부터 재결정하여 표제 화합물을 백색 결정으로서 얻었다. HPLC Rt = 8.86 min; 1H NMR (400 mHz, MeOH-d4) 7.60-7.59 (m, 1H), 7.58-7.50 (m, 1H), 7.39-7.35 (m, 1H), 3.32-3.13 (m, 2H), 2.13-2.04 (m, 1H), 1.73-1.33 (m, 8H), 0.86 (d, J = 6.96 Hz, 3H); LC-MS 8.8 min, (M+1)+ 272 @ 9.0 min.
(±) cis -1-(1-(3,4- 디클로로페닐 )-2- 메틸시클로헥실 )-N,N- 디메틸메탄아민 염화수소(175)
Figure 112008055976497-PCT00205
((+/-)-(cis)-1-(3,4-디클로로페닐)-2-메틸 시클로헥실)-메탄아민 유리 염기(110 mg, 0.41 mmol), 파라포름알데히드(대략 100 mg), 폴리머 결합 시아노보로하이드리드(762 mg, 2.13 mmol/g, 1.62 mmol) 및 농축 AcOH(1 mL)를 10 mL THF 내에 현탁시켰다. 이 용액을 밤새 흔들고, 이후 여과시키고 EtOAc로 희석시켰다. 유기상을 3M NaOH(2 X 20 mL) 및 식염수(20 mL)로 세척시키고, 건조시키고(Na2SO4), 여과시키고 농축시켰다. 크루드 재료를 Et2O(3 mL) 내에 용해시키고 HCl(대략 1.5 mL, 2.0 M Et2O 내)를 부가시켰다. 백색 침전물이 즉시 형성되었다. 크루드 HCl 염을 EtOAc(1.5 mL)로부터 재결정하여 순수한((+/-)-(cis)-1-(3,4-디클로로페닐)-2-메틸시클로헥실)-N,N-디메틸메탄아민 염화수소를 백색 결정으로서 얻었다. HPLC Rt = 9.1 min; 1H NMR (400 mHz, MeOH-d4) 7.73 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.51-7.48 (m, 1H), 3.58-3.54 (m, 1H), 3.42-3.39 (m, 1H), 2.64-2.52 (m, 6H), 2.20-2.18 (m, 2H), 1.83-1.76 (m, 1H), 1.63-1.42 (m, 6H), 1.01 (d, J = 7.33 Hz, 3H); LC-MS 10.1 min, (M+1)+ 300 @ 10.3 min.
(±) cis -1-(1-(3,4- 디클로로페닐 )-2- 메틸시클로헥실 )-N- 메틸메탄아민 (176)
Figure 112008055976497-PCT00206
((+/-)-(cis)-1-(3,4-디클로로페닐)-2-메틸시클로헥실)-메탄아민 유리 염기(421 mg, 1.55 mmol)를 3:1 THF:H2O(8 mL) 내에 용해시키고 K2CO3(322 mg, 2.33 mmol)를 부가시켰다. 이 용액을 2분 동안 교반시키고, 이후 BOC2O(338 mg, 1.55 mmol)를 부가시켰다. 2시간 후, 이 용액을 H2O 내로 붓고 층들을 분리시켰다. 유 기층을 H2O(1 X 20 mL) 및 식염수(1 X 20 mL)로 세척시키고, 건조시키고(Na2SO4), 여과시키고 농축시켰다. 일부의 N-BOC 아민(113 mg)을 다음 반응에서 직접 사용하였다. LAH(34 mg, 0.9 mmol)를 무수 THF(2 mL) 내에 현탁시키고 무수 THF(3 mL) 내 상기 아민(113 mg, 0.30 mmol)을 한방울씩 부가시켰다. 이 용액을 상기 MW(160 ℃, 5분, FHT) 내에서 가열시켰다. 크루드 반응물을 6M HCl(10 mL)로 소광시켰다. 이 용액을 EtOAc(2 X 20 mL)로 세척시키고 EtOAc 세척물들을 폐기시켰다. 수상의 pH를 3M NaOH을 사용하여 12로 조정한 후, EtOAc(3 X 20 mL)로 다시 세척시켰다. 조합시킨 "제 2" 유기 세척물들을 건조시키고(Na2SO4), 여과시키고 농축시켰다. 상기 크루드 아민을 10% MeOH/CH2Cl2을 사용하여 PTLC에 의해 정제시켜 ((+/-)-(cis)-1-(3,4-디클로로페닐)-2-메틸시클로헥실)-N-메틸메탄아민을 투명한 오일로서 얻었다. HPLC Rt = 8.91 min; 1H NMR (400 mHz, CDCl3) 7.48 (d, J = 2.57 Hz, 1H), 7.39-7.36 (m, 1H), 7.25-7.23 (m, 1H), 2.71 (s, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.11-2.03 (m, 1H), 1.85-1.73 (m, 2H), 1.70-1.60 (m, 1H), 1.53-1.33 (m, 5H), 0.83 (d, J = 6.98 Hz, 3H); LC-MS 8.70 min, (M+1)+ 286 @ 8.97 min.
(±) cis -N-(1-(3,4- 디클로로페닐 )-2- 메틸시클로헥실 ) 메틸에탄아민 (177)
Figure 112008055976497-PCT00207
t-부틸(1-(3,4-디클로로페닐)-2-메틸시클로헥실)-메틸카바메이트(97 mg, 0.261 mmol)을 무수 DMF(3 mL) 내에 용해시키고 NaH(광물성 오일 내 60% 분산액, 21 mg, 0.52 mmol)를 부가시켰다. 이 용액을 MW(75℃, 5분)를 거쳐 가열시키고, 실온까지 냉각시켰다. 에틸 요다이드(62 mL, 0.78 mmol)를 부가시키고 이 용액을 MW(100℃, 20분)를 거쳐 가열시켰다. 황색 혼합물을 H2O(20 mL) 내로 붓고 Et2O(3 X 20 mL)로 세척시켰다. 조합시킨 유기 세척물들을 건조시키고(Na2SO4), 여과시키고 농축시켰다. 0-> 10% EtOAc/헥산을 사용하여 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의한 정제에 의해 tert-부틸(1-(3,4-디클로로페닐)-2-메틸시클로헥실)메틸에틸카바메이트(32 mg, 0.08 mmol)을 투명한 오일로서 얻었다. tert-부틸(1-(3,4-디클로로페닐)-2-메틸시클로헥실)메틸에틸카바메이트(32 mg, 0.08 mmol)을 1:1 CH2Cl2:TFA(3 mL) 내에 용해시키고 2시간 동안 교반시키고 이후 농축시켰다. 크루드 아민을 EtOAc(20 mL) 내에 용해시키고 3M NaOH(2 X 20 mL) 및 식염수(20 mL)로 세척시키고, 이후 건조시키고(Na2SO4), 여과시키고 농축시켰다. 크루드 아민을 10% MeOH/CH2Cl2을 사용하여 PTLC에 의해 정제시켜 표제 화합물을 투명한 오일로서 얻었다. HPLC Rt = 9.17 min; 1H NMR (400 mHz, CDCl3) 7.51 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.43 Hz, 1H), 7.27-7.25 (m, 1H), 2.76 (d, J = 1.47 Hz, 2H), 2.59 (q, 2H), 2.08-2.05 (m, 1H), 1.78-1.77 (m, 1H), 1.67-1.64 (m, 1H), 1.52-1.36 (m, 5H), 1.05 (at, 3H), 0.81 (d, J = 6.97 Hz, 3H); LC-MS 8.94 min, (M+1)+ 300 @ 9.17 min.
실시예 3
3-치환된 시클로헥실아민 유사체의 합성
Figure 112008055976497-PCT00208
3.1. 3-( 아미노메틸 )-3-(3,4- 디클로로페닐 )- 시클로헥산올 유사체의 합성
Figure 112008055976497-PCT00209
3-(아미노메틸)-3-(3,4-디클로로페닐)시클로헥산올의 합성이 아래의 도식 30에 개괄되어 있다. 3-에톡시-2-시클로헥센-1-온 178을 THF 내에서 3,4-디클로로페닐마그네슘 브로마이드와 반응시키고, 이후 이 Grignard 혼합물을 희석시킨 H2SO4로 소광시켜 3-(3,4-디클로로페닐)-2-시클로넥센-1-온 179을 얻었다. 수성 DMF 내 NH4Cl 존재 하에서 KCN과 함께 179를 가열시켜 CN-를 α,β-불포화 케톤에 부가시켜 시아노 케톤 180을 30% 수율로 얻었다. 상기 케톤을 에탄올 내 NaBH4를 사용하여 0 ℃에서 알콜 181로 환원시켰다. 주요 생성물은 cis 디아스테레오머였고 소량 생성물을 trans 디아스테레오머였다. BH3-THF로 실온에서 밤새 상기 니트릴을 환원시켜 83% 수율로 상기 아민 182을 생성시켰다. 아미노기를 Boc-무수물로 보호시켜 183를 얻었다. 상기 디아스테레오머들을 이후 역상 HPLC를 사용하여 분리시켰다.
도식 30: 3-( 아미노메틸 )-3-(3,4- 디클로로페닐 ) 시클로헥산올의 합성
Figure 112008055976497-PCT00210
3.1.1. Boc 보호된 1차 아민 14의 제조
1차 아민 182(cis 및 trans 디아스테레오머들의 혼합물, 1.8 g, 6.57 mmol)을 MeOH(40 ml) 내 10% 트리에틸아민 용액에 부가시켰다. 이 혼합물에 강한 교반과 함께 디-tert-부틸 디카보네이트(1.72 g, 7.88 mmol)를 부가시켰다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반시켰다. 용매를 이후 진공에서 제거시켰다. 잔류물을 EtOAc(70 ml) 내에 용해시키고, 포화 K2CO3 용액(3 X 40 ml), 5% HCl(2 X 40 ml), 식염수(40 ml)로 세척시키고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을 실 리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜(MeOH/CH2Cl2, MeOH 0부터 5%까지) 183(2.45 g, 97%)을 투명한 오일로서 얻었다. 183의 상기 디아스테레오머들을 분리시켜(C-18 칼럼, 50% 아세토니트릴, 50% 물) cis 이성질체 cis 183(1.83g) 및 trans 이성질체 trans 183(0.45g)을 얻었다.
cis 183: 1H NMR (CDCl3) δ 1.19-1.31 (m, 4H), 1.37 (s, 9H), 1.68-1.72 (m, 1H), 1.87-1.90 (m, 1H), 2.13 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 2.41 (d, J =12.8 Hz, 1H), 2.58 (brs, 1H), 3.09-3.22 (m, 2H), 3.54-3.66 (m, 1H), 4.72 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.18-7.21 (m, 1H), 7.40-7.49 (m, 2H). 13C NMR (CDCl3) δ 20.2, 28.5, 32.7, 35.8, 42.0, 44.8, 53.5, 66.8, 79.7, 126.7, 129.4, 130.6, 130.8, 133.0, 143.9, 156.3. ESI MS m/z 374.
trans 183: 1H NMR (CDCl3) δ 1.21-1.38 (m, 4H), 1.39 (s, 9H), 1.60-1.66 (m, 1H), 1.87-1.90 (m, 1H), 1.98 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 2.26 (d, J =10.8 Hz, 1H), 2.76 (brs, 1H), 3.30-3.45 (m, 2H), 398-4.08 (m, 1H), 7.06-7.18 (m, 1H), 7.39-7.43 (m, 2H). 13C NMR (CDCl3) δ 20.4, 28.5, 33.0, 35.1, 42.1, 43.1, 46.6, 67.1, 79.7, 125.6, 128.4, 130.5, 130.6, 132.8, 147.6, 156.2. ESI MS m/z 374.
3.1.2. 에난티오머들의 카이랄 HPLC 분리
Figure 112008055976497-PCT00211
cis 183의 상기 에난티오머들을 분취 HPLC 절차(ChiralPak OD 칼럼; 헥산:IPA = 90:10; 8 ml/min; λ= 280 nm)를 사용하여 분리시켜 cis 183 E1(체류 시간 = 10분) 및 cis 183 E2(체류 시간 = 18분)을 얻었다. 카이랄 중심의 절대 배치는 결정되지 않았다.
Figure 112008055976497-PCT00212
trans 183의 상기 에난티오머들을 분취 HPLC 절차(ChiralPak OD 칼럼; 헥산:IPA = 90:10; 8 ml/min; λ= 280 nm)를 사용하여 분리시켜 trans 183 E1(체류 시간 = 15분) 및 trans 183 E2(체류 시간 = 21분)을 얻었다. 카이랄 중심의 절대 배치는 결정되지 않았다.
3.1.3. 1차 아민 182( Boc -기의 제거)의 제조
일반 절차 U: CH2Cl2 내(예를 들면, 2 ml) 각각의 Boc-보호된 1차 아민 183(예를 들면, 38 mg, 0.102 mmol)의 용액에 TFA(예를 들면, 2 ml)를 0 ℃에서 부 가시켰다. 혼합물을 0 ℃에서 1시간 동안 교반시키고 용매를 진공에서 제거시켰다. 잔류물을 CH2Cl2(10 ml) 내에 용해시키고, 포화 K2CO3 용액(2 X3 ml)으로 세척시키고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 이후 아미노프로필 카트리지를 통해 여과시켰다. 용매를 제거시켜 각각의 1차 아민 182을 얻었다.
다음 화합물들을 상기 일반 절차 U에서 개괄된 절차에 따라 제조하였다.
Cis -3-( 아미노메틸 )-3-(3,4- 디클로로페닐 ) 시클로헥산올 (184)
Figure 112008055976497-PCT00213
184 E1 , 184 E2
1H NMR (CDCl3): δ 1.21-1.39 (m, 4H), 1.42-1.52 (m, 2H), 1.63-1.70 (m, 1H), 1.80-1.90 (m, 1H), 2.20 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 2.43 (d, J =12.8 Hz, 1H), 2.62 (s, 2H), 3.51-3.60 (m, 1H), 7.16-7.20 (m, 1H), 7.40-7.49 (m, 2H). 13C NMR (CDCl3) δ 20.5, 32.8, 36.2, 42.5, 45.5, 57.0, 67.0, 126.9, 129.5, 130.7, 130.8, 133.0, 144.3. ESI MS m/z 274.
Trans -3-( 아미노메틸 )-3-(3,4- 디클로로페닐 ) 시클로헥산올 (185)
Figure 112008055976497-PCT00214
185 E1 , 185 E2
1H NMR (CDCl3): δ 1.21-1.30 (m, 4H), 1.42-1.58 (m, 3H), 1.77-1.82 (m, 1H), 2.00-2.05 (m, 2H), 2.34-2.40 (m, 1H), 2.85 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 2.90 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.85-3.93 (m, 1H), 7.18-7.20 (m, 1H), 7.40-7.43 (m, 2H). 13C NMR (CDCl3) δ 20.3, 32.6, 35.3, 42.2, 48.6, 67.4, 125.8, 128.6, 130.4, 132.7, 133.9, 147.9. ESI MS m/z 274.
3.1.4. 2차 아민 15의 제조
Figure 112008055976497-PCT00215
일반 절차 Fl: THF(예를 들면, 1.5 ml)내 아세트산 무수물(예를 들면, 0.118 ml, 1.254 mmol) 및 포름산(예를 들면, 0.058 ml, 1.546 mmol)의 용액을 극초단파에서 100 ℃에서 5분 동안 가열시켰다. 실온까지 냉각 후, THF 내(예를 들면, 1.5 ml) 각각의 1차 아민 182(예를 들면, 107 mg, 0.392 mmol)의 용액을 부가시켰다. 혼합물을 극초단파 내에서 100 ℃에서 5분 동안 가열시켰다. 용매를 이후 진공에서 제거시켰다. 잔류물을 THF(예를 들면, 1.5 ml) 내에 용해시키고, BH3-THF(예를 들면, 1 ml, 1.0 mmol)를 부가시켰다. 혼합물을 극초단파 내에서 60 ℃에서 6분 동안 가열시켰다. 반응을 이후 MeOH(예를 들면, 2 ml) 및 6N HCl(예를 들면, 1MI)의 부가에 의해 소광시켰다. 용매를 진공에서 제거시켰다. 잔류물에 1 N NaOH 용액을 pH 12까지 부가시켰다. 수성 용액을 CH2Cl2(예를 들면, 3 X 10 ml)로 추출시켰다. 조합시킨 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜(MeOH/CH2Cl2, 0-10%) 각각의 2차 아민 186을 얻었다.
다음 화합물들 상기 일반 절차 F1에서 개괄된 절차에 따라 제조하였다.
Cis -3-(3,4- 디클로로페닐 )-3-(( 메틸아미노 ) 메틸 ) 시클로헥산올 (187)
Figure 112008055976497-PCT00216
187 E1 , 187 E2
1H NMR (CDCl3): δ 1.37-1.42 (m, 1H), 1.49-1.58 (m, 1H), 1.63 1.70 (m, 2H), 1.90-2.05 (m, 1H), 2.28 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.85 (d, J =12.4 Hz, 1H), 3.38 (d, J =12.4 Hz, 1H), 3.63-3.78 (m, 2H), 3.88-3.92 (m, 1H), 7.23 (d, J =7.2 Hz, 1H), 7.40-7.49 (m, 2H). 13C NMR (CDCl3) δ 20.3, 30.1, 33.7, 35.1, 45.5, 61.4, 62.9, 65.9, 126.3, 129.0, 131.2, 131.4, 133.3, 144.1. ESI MS m/z 288.
Trans -3-(3,4- 디클로로페닐 )-3-(( 메틸아미노 ) 메틸 ) 시클로헥산올 (188)
Figure 112008055976497-PCT00217
1H NMR (CDCl3): δ 1.15-1.26 (m, 1H), 1.36-1.44 (m, 2H), 1.52-1.63 (m, 1H), 1.76-1.82 (m, 1H), 2.03 (t, J = 13.2 Hz, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.41-2.45 (m, 1H), 2.68 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 2.78 (d, J =12.0 Hz, 1H), 3.84-3.91 (m, 1H), 7.20 (dd, J = 8.4 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.38-7.44 (m, 2H). 13C NMR (CDCl3) δ 20.7, 33.9, 35.1, 37.4, 42.8, 42.9, 58.4, 67.0, 125.5, 128.3, 130.4, 130.5, 132.7, 148.5. ESI MS m/z 288.
188 E1 , 188 E2
3.1.5. 3차 아민 189의 제조
Figure 112008055976497-PCT00218
일반 절차 Dl: 물(예를 들면, 2 ml) 내 37% 포름알데히드(예를 들면, 0.096 ml, 1.183 mmol) 및 96% 포름산(예를 들면, 0.056 ml, 1.183 mmol)의 혼합물을 0 ℃에서 각각의 1차 아민 182(예를 들면, 130 mg, 0.473 mmol)에 부가시켰다. 혼합물을 100℃까지 밤새 가열시켰다. 반응 혼합물을 이후 헥산(예를 들면, 3 X 10 ml)으로 세척시키고, 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 역상 HPLC(C-18 칼럼, CH3CN/물, CH3CN 5%부터 100%까지)에 의해 정제시켜 각각의 3차 아민 189을 얻었다.
[0397] 다음 화합물들을 상기 일반 절차 Dl에 따라 제조하였다.
Cis -3-(3,4- 디클로로페닐 )-3-((디메틸아미노) 메틸 ) 시클로헥산올 (190)
Figure 112008055976497-PCT00219
190 E1 , 190 E2
1H NMR (CDCl3): δ 1.23-1.36 (m 2H), 1.46-1.53 (m, 1H), 1.59 (dd, J = 12.8 Hz, 8 Hz, 1H), 1.68-1.73 (m, 1H), 1.81-1.85 (m, 1H), 2.05 (s, 6H), 2.07-2.10 (m, 1H), 2.27 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 2.37 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 2.43 (m, 1H), 2.63 (brs, 1H), 3.59-3.65 (m, 1H), 7.21 (dd, J = 8.4 Hz, 2.0 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 2.0 Hz, 1H). 13C NMR (CDCl3) δ 20.2, 33.7, 35.7, 42.2, 45.0, 48.4, 66.9, 73.5, 126.9, 129.4, 129.8, 130.3, 132.5, 146.2. ESI MS m/z 302.
Trans -3-(3,4- 디클로로페닐 )-3-((디메틸아미노) 메틸 ) 시클로헥산올 (191)
Figure 112008055976497-PCT00220
191 E1, 191 E2
1H NMR (CDCl3) δ 1.16-1.26 (m, 1H), 1.34-1.45 (m, 2H), 1.50-1.61 (m, 1H), 1.75-1.81 (m, 1H), 1.95 (s, 6H), 1.99-2.03 (m, 1H), 2.14 (brs, 1H), 2.40-2.47 (m, 2H), 2.55 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 3.84-3.91 (m, 1H), 7.21 (dd, J = 8.4 Hz, 2.0 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.45 (d, J =2.0 Hz, 1H). 13C NMR (CDCl3) δ 20.6, 33.8, 35.1, 42.6, 43.0, 48.2, 66.3, 67.7, 125.8, 128.5, 129.8, 130.0, 132.2, 150.0. ESI MS m/z 302.
3.1.6. cis -1-(3,4- 디클로로페닐 )-3- 메톡시시클로헥실 )- 메탄아민(192)의 합성
Figure 112008055976497-PCT00221
THF(5 mL) 내 1-(3,4-디클로로-페닐)-3-메톡시-시클로헥산카보니트릴(150 mg, 0.53 mmol)의 용액에 BH3.THF(1.0 M, 1.59 mL, 1.59 mmol)를 부가시켰다. 반응 혼합물을 농축시키기 전에 밤새 교반시켰다. 잔류물을 MeOH(3 mL) 내에 용해시키고 역상 칼럼 크로마토그래피로 처리하여(CH3CN/H2O/0.1% 포름산=5% 내지 100%) 소정의 생성물(109 mg, 72%)을 얻었다.
3.2. 3-디-치환된 아릴- 시클로헥실아민의 합성
3- 아미노메틸 -3-(3,4- 디클로로 - 페닐 )-1- 메틸 - 시클로헥산올(193)의 합성
Figure 112008055976497-PCT00222
표제 화합물을 1-(3,4-디클로로페닐)-3-옥소-시클로헥산카보니트릴(1.0 g, 3.7 mmol)로부터 일반 절차 Y, 이후 일반 절차 E에 따라 합성하였다(도식 31). 크 루드 생성물을 MeOH(4 ML) 내에 용해시키고 역상 칼럼 크로마토그래피로 처리하여(CH3CN/H2O/0.1% 포름산=5% 내지 100%) (±) 3-아미노메틸-3-(3,4-디클로로-페닐)-1-메틸-시클로헥산올(0.57 g, 81%)을 얻었다.
도식 31: 3-디-치환된 시클로헥실아민의 합성
Figure 112008055976497-PCT00223
193 E1 , 193 E2
CH2Cl2(15 mL) 내 3-아미노메틸-3-(3,4-디클로로-페닐)-1-메틸-시클로헥산올(0.5 g, 1.74 mmol)의 용액에 Et3N(528 mg, 727 mL, 5.22 mmol) 및 (BOC)2O(567 mg, 2.60 mmol)를 부가시켰다. 반응 혼합물을 포화 NH4Cl 용액(10.0 mL)에 의해 소광시키기 전에 2시간 동안 실온에서 교반시켰다. 생성물을 CH2Cl2(2 x 15 mL)로 추출시켰다. 조합시킨 추출물을 포화 식염수로 세척시키고, 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헥산= 1:5)에 의해 정제시켜 (±)tert-부틸(1-(3,4-디클로로페닐)-3-하이드록시-3-메틸시클로헥실)-메틸카바메이트(0.61 g, 90%)을 얻었다. 상기 에난티오머들을 분리시켜(헥산/이소-프로 판올/DEA=95:5:0.1을 사용하는 카이랄 AD 칼럼) 빨리 움직이는 에난티오머 E1(0.22 g, 체류 시간 4.085분) 및 천천히 움직이는 에난티오머 E2(0.32 g, 체류 시간 6.051분)을 얻었다. CH2Cl2(4 mL) 내 각각의 에난티오머 E1(200 mg, 0.52 mmol) 또는 E2(200 mg, 0.52 mmol)의 용액에 TFA(2.0 mL)를 부가시켰다. 반응 혼합물을 농축시키기 전에 0.5시간 동안 교반시켰다. 이 혼합물을 역상 칼럼 크로마토그래피(CH3CN/H2O)에 의해 각각 정제시켜 상기 아민 193 E1 및 193 E2 각각을 80% 수율로 얻었다. 1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.32 (broad, 1 H), 7.58 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 7.53 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 7.37 (dd, J=2.0, 8.4 Hz, 1 H), 3.55 (s, 2 H), 2.15 (m, 2 H) 1.88 (m, 1 H), 1.74- 1.58 (m, 4 H), 1.40 (m, 1 H), 1.21 (m, 3 H); 13CNMR (100 MHz, CD3OD) δ 146.42, 132.75, 131.01, 130.83, 128.41, 125.97, 69.31, 46.48, 44.85, 40.15, 37.81, 32.81, 32.54, 30.91, 18.17; ESI MS m/z =288.4.
3.3. 카이랄 3- 메톡시 - 시클로헥실아민의 합성
Figure 112008055976497-PCT00224
1-(3,4- 디클로로페닐 )-3- 메톡시시클로헥산카보니트릴을 1-(3,4- 디클로로 - 페 닐 )-3-옥소-시클로헥산카보니트릴(1.5 g, 5.61 mmol )로부터 일반 절차 W, 이후 일 반 절차 EE 에 따라 합성하였다(도식 32). 크루드 생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켰다(에틸 아세테이트/ 헥산 =l:7).
cis 에난티오머들(170 mg)을 분리시켜( 카이랄 OD 칼럼; 에탄올/메탄올/ 헥산 /DEA=1:1:98:0.1) 빨리 움직이는 에난티오머 E1 (67 mg ) 및 천천히 움직이는 에난티 오머 E2 (81 mg )을 얻었다.
일반 절차 E에 따라 E1를 192로 전환시키고 E2(120 mg, 0.42 mmol)를 194로 전환시켰다. 크루드 생성물을 MeOH(3 mL) 내에 용해시키고 역상 칼럼 크로마토그래피로 처리하여(CH3CN/H2O/0.1% 포름산=5% 내지 100%) 소정의 생성물(90.4 mg, 75%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CD3Cl) δ 7.46 (m, 2 H), 7.20 (m, 1 H), 3.02 (s, 3 H), 3.08 (m, 1 H), 2.83 (s, 2 H), 2.46 (m, 1 H), 2.22 (m, 1 H), 1.92 (m, 1 H), 1.76 (m, 1 H), 1.46 (m, 2 H), 1.24 (m, 2 H); 13C NMR (100 MHz, CD3Cl) δ 141.71, 133.41, 131.46, 131.27, 129.67, 126.84, 75.30, 55.99, 51.80, 42.43, 39.20, 32.66, 31.31, 19.84; ESI MS m/z 288.1.
도식 32
Figure 112008055976497-PCT00225
유사하게, 메틸화 trans-에난티오머들(100 mg)을 카이랄 OD 칼럼(에탄올/메탄올/헥산/DEA=l:1:98:0.1)를 사용하여 분리시켜 trans E1(43 mg) 및 trans E2(38 mg)을 얻었다. Trans E2(38 mg, 0.13 mmol)를 일반 절차 E에 따라 각각의 아민으로 전환시킨다. 크루드 생성물을 MeOH(1 mL) 내에 용해시키고 역상 칼럼 크로마토그래피로 처리하여(CH3CN/H2O/0.1% 포름산=5% 내지 100%) 소정의 생성물 195 E2(31.2 mg, 82%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CD3Cl) δ 7.47 (m, 2 H), 7.22 (m, 1 H), 3.04 (s, 3 H), 3.10 (m, 1 H), 2.85 (s, 2 H), 2.49 (m, 1 H), 2.20 (m, 1 H), 1.94 (m, 1 H), 1.74 (m, 1 H), 1.49 (m, 2 H), 1.26 (m, 2 H); 13C NMR (100 MHz, CD3Cl) δ 141.69, 133.52, 131.64, 131.09, 129.78, 127.01, 76.01, 56.109, 51.68, 42.56, 39.40, 32.77, 31.42, 20.01; ESI MS m/z 288.1.
3.4. 2차 및 3차 아민의 합성
아래 표 4에 있는 화합물들을 일반 절차 F에 따라 표시된 아민으로부터 제조하였다.
Figure 112008055976497-PCT00226
표 4:
Figure 112008055976497-PCT00227
Figure 112008055976497-PCT00228
Figure 112008055976497-PCT00229
Figure 112008055976497-PCT00230
Figure 112008055976497-PCT00231
(1-(3,4- 디클로로페닐 )-3,3- 디플루오로시클로헥실 )- 메탄아민 (204)
Figure 112008055976497-PCT00232
표제 화합물을 1-(3,4-디클로로-페닐)-3-옥소-시클로헥산카보니트릴(0.60 g, 2.2 mmol)로부터 일반 절차 CC, 이후 일반 절차 E에 따라 합성하였다. 크루드 생성물을 MeOH(3 mL) 내에 용해시키고 역상 칼럼 크로마토그래피로 처리하여(CH3CN/H2O/0.1% 포름산=5% 내지 100%) (86 mg, 72%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.64 (d, J=7.4 Hz, 1 H), 7.57 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 7.39 (dd, J=2.4, 8.4 Hz, 1 H), 3.23 (s, 2 H), 2.4 (m, 2 H), 2.52 (m, 2 H), 1.95 (m, 2 H), 1.80 (m, 2 H); 13C NMR (100 MHz, CD3OD) δ 142.17, 132.94, 131.58, 130.96, 129.06, 126.54, 123.11, 47.74, 41.65, 40.23, 32.98, 30.69, 18.21, 41.26; ESI MS m/z 294.0.
1-(1-(3,4- 디클로로페닐 )-3,3- 디플루오로시클로헥실 )-N- 메틸메탄아민 (205)
205 E1 , 205 E2
표제 화합물을 204로부터 일반 절차 F에 따라 합성하였다. 크루드 생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헥산/DEA=l:4:0.1)로 처리하여 모노-메틸화 유사체(25 mg, 30%) 및 N, N-디메틸화 유사체(36 mg, 41%)를 얻었다. 모노메틸화 유사체의 라세미 혼합물을 카이랄 칼럼 크로마토그래피(OJ 칼럼; 헥산/ i 프로판올/DEA=98/2/0.1)에 의해 정제시켜 빨리 움직이는 에난티오머 205 E1(5.2 mg) 및 천천히 움직이는 에난티오머 205 E2(6.3 mg)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CD3Cl) δ 7.42 (d, J=2.4 Hz, 1 H), 7.41 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 7.18 (dd, J=2.4, 8.8 Hz, 1 H), 2.68 (s, 2 H), 2.38-2.19 (m, 2 H), 2.29 (s, 3 H), 2.00-1.90 (m, 2 H), 1.90-1.66 (m, 4 H); 13C NMR (100 MHz, CD3Cl) δ 132.78, 130.69, 130.45, 128.68, 126.09, 126.03, 123.69, 61.73, 45.5, 41.26, 37.41, 34.14, 32.05, 18.84; ESI MS m/z 308.1.
1-(1-(3,4- 디클로로페닐 )-3,3- 디플루오로시클로헥실 )-N,N- 디메틸메탄아민 (20 6)
디메틸화 유사체(실시예 상기에서)의 라세미 혼합물을 카이랄 칼럼 크로마토그래피(OJ 칼럼; 헥산: i 프로판올:DEA=98:2:0.1)에 의해 정제시켜 빨리 움직이는 에난티오머 206 E1(5.2 mg) 및 천천히 움직이는 에난티오머 206 E2(6.3 mg)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.41 (d, J=2.4 Hz, 1 H), 7.36 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 7.18 (dd, J=2.4, 8.8 Hz, 1 H), 2.36 (s, 2 H), 2.36-2.24 (m, 1 H), 2.07 (s, 6 H), 1.94-1.80 (m, 4 H), 1.74-1.64 (m, 2 H); 13C NMR (100 MHz, CD3OD) δ 136.17,132.27, 130.18, 129.99, 129.03, 126.47, 70.42, 48.52, 44.5, 40.26, 34.12, 31.58, 18.881; ESI MS m/z 332.1.
실시예 4
4-치환된 시클로헥실아민 유사체의 합성
Figure 112008055976497-PCT00233
4.1. 아릴 아세토니트릴의 합성
Figure 112008055976497-PCT00234
일반 절차 V: THF 내 카르복실산(1 eq)의 1.0 M 용액에 BH3/THF(3 eq)를 부가시켰다. 반응 혼합물을 농축시키기 전에 밤새 교반시켰다. 잔류물에 디에틸 에테르 및 NaOH 용액을 부가시켰다. 유기층을 분리시키고, 건조시키고(Na2SO4) 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜(에틸 아세테이트/헥산) 아릴 알콜을 얻었다.
CH2Cl2 내 상기 아릴 알콜(1 eq)의 0.4 M 용액에 PBr3(2 eq)를 부가시켰다. 반응 혼합물을 포화 수성 NH4Cl로 소광시키기 전에 3시간 동안 실온에서 교반시켰다. 유기층을 분리시키고, 건조시키고(Na2SO4) 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜(에틸 아세테이트/헥산) 아릴 알킬 브로마이드을 얻었다.
CH3CN 내 상기 아릴 알킬 브로마이드(1 eq)의 0.2M 용액에 KCN(3 eq)를 부가시켰다. 반응 혼합물을 농축시키기 전에 환류까지 6시간 동안 가열시켰다. 잔류물에 디에틸 에테르 및 H2O을 부가시켰다. 유기층을 분리시키고, 건조시키고(Na2SO4) 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제시켜 소정의 아릴 아세토니트릴을 얻었다.
4.2. 1-(아릴)-4- 옥소시클로헥산카보니트릴의 합성
Figure 112008055976497-PCT00235
아릴-4-옥소시클로헥산카보니트릴을 상기 도식, 또는 그 개시 내용이 모든 목적으로 참고로서 본 명세서에 포함된 WO 00/25770 및 WO 03/063797에 기술된 절차에 따라 제조하였다. 적절한 경우 상기 기술된 절차의 약간의 변형을 사용하였다. 예를 들면, 2.2 당량의 아크릴레이트를 단계 1에서 사용할 수 있고, NaH(광물성 오일 내 60% 분산액) 환원을 환류하는 톨루엔 내에서 수행하였고, 최종 탈-카르복시화 단계에서 수 그램 단위까지의 반응을 위해 극초단파 조사를 사용하였다. 1-(나프탈렌-2-일)-4-옥소시클로헥산카보니트릴의 예시적 합성을 아래에 개괄한다.
4.2.1. 디메틸 3- 시아나 -3-(나프탈렌-2-일) 헥산디오에이트의 합성
Figure 112008055976497-PCT00236
2-나프틸아세토니트릴(3.45 g, 20.6 mmol) 및 메틸 아크릴레이트(9.7 ml, 107 mmol)을 2-메틸-2-프로판올(10 ml) 내에 현탁시켰다. 이 용액이 투명해질 때까지 반응 용기에 열을 가하였다. 이 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 이 때 (Bu)4NOH(6.9 mmol, 0.33 당량)를 2-메틸-2-프로판올:메탄올(1:2) 내 용액으로서 부가시켰다. 조합시킨 반응 혼합물을 4시간 동안 강한 교반 하에서 환류까지 가열시켰고 이 때 반응은 GC-MS에 의해 완결된 것으로 보였다. 반응물이 냉각하도록 방치한 후 혼합물을 H2O(75 ml) 및 EtOAc(50 ml) 사이에서 분배시켰다. 수성 층을 제거시키고 EtOAc(2 x 50 ml)로 세척시켰다. 조합시킨 유기상을 NaHCO3(포화 수용액) 및 식염수로 세척시키고 MgSO4 상에서 건조시켰다. 여과 후 용매를 진공에서 제거시켰다. 크루드 생성물을 플래시 칼럼 크로마토그래피(25% EtOAc 헥산 내)에 의해 정제시켜 표제 화합물을 밝은 황색 오일(5.75 g, 82%)로서 분리시켰다.
4.2.2. 메틸 5- 시아노 - 하이드록시 -5-(나프탈렌-2-일)- 시클로헥스 -1- 엔카르복실레이트의 합성
Figure 112008055976497-PCT00237
건조 톨루엔(46 ml) 내 상기 디에스테르 니트릴(2.3 g, 6.77 mmol)의 용액에 NaH(60% 현탁액 광물성 오일 내, 820 mg, 20.33 mmol)를 부가시켰다. 반응 혼합물을 3시간 동안 환류까지 가열시켜 이때 어떠한 출발 물질 남아 있지 않았다(GC-MS). 반응물을 실온까지 냉각시키고 조심스럽게 NH4Cl(수용액, 100 ml)로 소광시키고 EtOAc(3 x 50 ml)로 추출시켰다. 조합시킨 유기층들을 식염수로 세척시키고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 용매를 진공에서 제거시켰다. 얻어진 오일성 생성물을 광물성 오일 내에 현탁시키고, 헥산으로 세척시켜 소정의 생성물을 밝은 황색 고체로서(1.4 g, 67% 수율) 얻었다. 이 재료를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
4.2.3. 1-(나프탈렌-2-일)-4- 옥소시클로헥산카보니트릴의 합성
Figure 112008055976497-PCT00238
상기 케토에스테르(0.75 g, 2.44 mmol)를 DMSO(11 ml) 및 H2O(0.5 ml) 내에 용해시키고 자기 교반 바를 장착시킨 20 ml 극초단파 반응 바이알 내에 밀봉시켰다. 반응 혼합물을 160 ℃까지 10분 동안 반응기 극초단파에서 가열시켰고 이때 전환의 완결이 HPLC에 의해 관찰되었다. 반응물을 EtOAc(50 ml)로 희석시키고 10% LiCl(수용액, 2 x 30 ml)로 세척시키고, 이후 식염수로 세척시켰다. 유기층를 제거시키고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 용매를 진공에서 제거시켰다. 생성물을 추가로 플래시 칼럼 크로마토그래피(25% EtOAc 헥산 내)에 의해 정제시켜 소정의 케톤(0.55 g, 90% 수율)을 무색 오일로서 얻었다, 이를 방치하여 고체화시켰다.
4.3. 4- 하이드록시 -1-아릴- 시클로헥산카보니트릴의 합성( NaBH 4 환원)
Figure 112008055976497-PCT00239
일반 절차 W: 건조 메탄올(약 0.1 M) 내 케토니트릴(1 eq)의 용액에 0℃에서 NaBH4(4 eq)를 조금씩 부가시켰다. 이 혼합물을 22 ℃까지 데워지도록 방치하고 이 온도에서 약 2시간 동안, 또는 완결시까지(예를 들면, HPLC) 교반시켰다. 이를 H2O로 희석시키고 수성 층을 Et2O로 추출시켰다. 조합시킨 유기 층을 식염수로 세척시키고, MgSO4 상에서 건조시키고 여과시켰다. 용매를 진공에서 제거시켜 생성된 알콜을 전형적으로 하나의 디아스테레오머로서 얻었다.
4.4. C-4에서 반전 입체화학을 사용한 4- 하이드록시 -1-아릴- 시클로헥산카보니트릴의 합성( Mitsunobu 반응)
Figure 112008055976497-PCT00240
일반 절차 X: 건조 톨루엔(약 0.1 M) 내 PPh3(1.2 eq)의 용액에 p-NO2-벤조산(1.2 eq)를 부가시키고 얻어진 현탁액을 -30 ℃까지 냉각시켰다. 상기 혼합물에 톨루엔(대략) 내 각각의 니트릴 알콜(1 eq)의 2 M 용액을 한번에, 및 톨루엔 내 DEAD(1.2 eq) 1.0 M 용액을 한방울씩 15분에 걸쳐 부가시켰다. 이 혼합물을 22 ℃ 까지 데워지도록 방치하고 15시간 동안 교반시켰고, 이 때 반응을 포화 수성 NaHCO3로 소광시켰다. 수성 층을 EtOAc로 추출시키고, 조합시킨 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고 용매를 진공에서 제거시켜 벤조에이트 중간체을 얻었는데, 이것을 추가의 정제 없이 사용하였다(0.61 g, 74% 수율).
MeOH(약 0.1 M) 내 크루드 벤조에이트(1 eq)의 용액에 THF 내 NaOMe(95%, 1.11 eq)의 1.0 M 용액을 부가시키고 상기 혼합물을 22 ℃에서 4시간 동안 교반하도록 방치하였다. 용매를 진공에서 제거시키고 얻어진 잔류물을 H2O 내에서 취하고 EtOAc로 추출시켰다. 조합시킨 유기물들을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고 용매를 진공에서 제거시켰다. 크루드 생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜(EtOAc 헥산 내) 소정의 니트릴 알콜을 얻었다.
4.5. 3차 알콜의 합성
Figure 112008055976497-PCT00241
일반 절차 Y: 건조 THF(약 0.4 M) 내 케토니트릴(1 eq)의 용액에 -78 ℃에서, 내부 온도를 < -60 ℃로 유지하면서 MeLi(1.4 M Et2O 내5 2 eq)를 한방울씩 부가시켰다. 반응 혼합물을 -78 ℃에서 3시간 동안 교반시키고 반응물을 이후 H2O(예를 들면, 1 ml)로 소광시켰다. 반응 혼합물을 22 ℃까지 데워지도록 방치하고 이 후 CH2Cl2로 희석시켰다. 유기층을 수성 NaHCO3 및 식염수로 세척시키고, MgSO4 상에서 건조시키고 여과시키고 용매를 진공에서 제거시켰다. 크루드 생성물을 플래시 칼럼 크로마토그래피(예를 들면, 0-60% EtOAc 헥산 내)에 의해 정제시켜 출발 물질인, 빠르게 이동하는 디아스테레오머와 더불어 천천히 움직이는 디아스테레오머(주요 생성물)를 얻었다. 용매를 제거하여 소정의 생성물을 백색 고체들로서 얻었다.
4.6. 염소화
Figure 112008055976497-PCT00242
일반 절차 Z: 10%(v/v) NEt3을 함유하는 MeOH 내 아미노 알콜(1 eq)의 용액에 BOC2O(2 eq)을 부가시키고 얻어진 혼합물을 22 ℃에서 3시간 동안 교반시켰고, 이 때 용매를 진공에서 제거시켰다. 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(예를 들면, EtOAc 헥산 내)에 의해 상기 카바메이트를 투명한 오일로서 얻었다.
DMF(약 0.1 M) 및 CCl4(1.5 eq) 내 상기 정제된 카바메이트(1 eq)의 용액에 KF(3 eq) 및 PPh3(2 eq) 를 부가시키고 얻어진 혼합물을 22 ℃에서 3시간 동안 교반시켰다. 포화 수성 NaHCO3를 이후 부가시켜 반응을 소광시키고 수성 층을 EtOAc로 추출시켰다. 조합시킨 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고 용매를 진 공에서 제거시켜 상기 할로겐화혼합물을 예를 들면, α-제거된 생성물에 대한 염소화 생성물의 3:1 비율로 얻었다(66% 전환). 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(예를 들면, EtOAc 헥산 내)에 의해 상기 염소화 카바메이트를 얻었다.
BOC 기를 제거시키고 4M HCl(Et2O)의 상기 카바메이트에 대한 부가로 HCl 염을 제조하였다. 1시간 교반 후, HCl 염을 여과시켜 제거하였다.
4.7. 불소화
Figure 112008055976497-PCT00243
일반 절차 BB: CHCl3 내 상기 니트릴 알콜(1 eq)의 0.2 M 용액을 CHCl3(약 0.1 M) 내 모르폴리노 설퍼트리플루오라이드(4 eq)의 0.1 M 용액에 -15 ℃에서 5분에 걸쳐 한방울씩 부가시켰다. 얻어진 혼합물을 -30과 -15 ℃ 사이에서 30분 동안 교반시키고, 이 때 MeOH(5 eq) 및 포화 수성 NaHCO3를 부가시켰다. 수성 층을 EtOAc로 추출시키고, Na2SO4 상에서 건조시키고 여과시키고 용매를 진공에서 제거시켰다. 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(예를 들면, EtOAc 헥산 내)에 의해 불소화 및 α-제거된 생성물을 예를 들면, 1:1 비로 얻었다.
4.8. 이불소화
Figure 112008055976497-PCT00244
일반 절차 CC: CHCl3 내 케토니트릴(1 eq)의 0.5 M 용액을 CHCl3 내 모르폴리노 설퍼트리플루오라이드(4 eq)의 2 M 용액에 -30℃에서 한방울씩 5분에 걸쳐 부가시켰다. 얻어진 혼합물을 -30과 0 ℃ 사이에서 2시간 동안 교반시켰고, 이 때 MeOH 및 포화 수성 NaHC03를 부가시켰다. 수성 층을 EtOAc로 추출시키고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고 용매를 진공에서 제거시켰다. 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(예를 들면, EtOAc 헥산 내)에 의해 이불소화 및 α-제거된 생성물을 얻었다.
4.9. 플루오로메틸 유사체의 합성
Figure 112008055976497-PCT00245
일반 절차 DD: 건조 DMSO 내 케토니트릴(농도 약 0.3 M, 1 eq) 및 트리메틸설포늄 요다이드(1.5 eq)의 용액에 건조 DMSO(약 0.7 M) 내 KOtBu(1.5 eq)의 용액을 부가시켰다. 혼합물을 22 ℃에서 5시간 동안 교반시켰고, 이 때 반응은 GC-MS에 의해 완결된 것으로 보였다. 반응 혼합물을 식염수로 희석시키고, EtOAc로 추출시켰다. 조합시킨 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 용매를 진공에서 제거시켰다. 크루드 생성물을 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제시켜(예를 들면, EtOAc 헥산 내), 빠르게 이동하는 디아스테레오머(FMD) 및 느리게 이동하는 디아스테레오머(SMD)로 명명된 두 개의 디아스테레오머 에폭사이드를 얻었다.
청결한 유리 반응 플라스크 내 THF(4 eq) 내 TBAF 1M 용액에 HF(H2O 내 48%, 4 eq)를 부가시켰다. 용매를 진공에서 제거시키고 얻어진 혼합물을 극초단파 반응 바이알에서 상기에폭사이드(1 eq) 및 KHF2(3 eq)의 혼합물에 부가시켰다. 바이알 측의 시약들을 헵탄(최소 부피)으로 세척하고 반응 혼합물을 극초단파 내에서 120 ℃에서, 15분 동안(FHT) 가열시켰다. 반응 혼합물을 22 ℃까지 냉각시킨 후 상기 혼합물을 H2O 및 포화 수성 NaHCO3로 희석시키고 EtOAc로 추출시켰다. 조합시킨 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고 용매를 진공에서 제거시켜 크루드 플루오로메틸화 니트릴을 얻었고, 이를 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제시켜(EtOAc 헥산 내) 상기 순수한 생성물을 백색 고체로서 얻었다 (>20:1 위치선택성).
4.10. 메틸아민의 합성
일반 절차 F2: 10%(v/v) NEt3을 함유하는 MeOH 내 상기 아민(1 eq)의 0.1 M 용액에 BOC2O(1.2 eq)을 부가시키고 얻어진 혼합물을 22 ℃에서 3시간 동안 교반시켰고, 이 때 용매를 진공에서 제거시켰다. 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(EtOAc 헥산 내)에 의해 상기 카바메이트를 얻었다.
THF 내 상기 정제된 카바메이트(1 eq)의 0.1 M 용액에 LAH(1M THF, 2 eq)를 부가시키고 얻어진 혼합물을 65 ℃까지 6시간 동안 가열시켰다. 반응이 완결된 후(HPLC), 6M HCl, 이후 포화 수성 K2CO3를 부가시켰다. 생성물을 EtOAc로 추출시 켰다. 조합시킨 유기물들을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고 용매를 진공에서 제거시켰다. 크루드 모노-메틸아민을 Gilson RP-HPLC에 의해 또는 HCl 염으로의 전환 및 재결정화에 의해 정제시켰다.
4.11. 알콜의 알킬화
일반 절차 EE: THF 내 상기 알콜(1 eq)의 0.2 M 용액에 NaH(60% 광물성 오일 내, 1.5 eq)를 부가시켰다. 반응 혼합물을 알킬 할라이드(2 eq)를 부가시키기 전에 20분 동안 교반시켰다. 이를 포화 NH4Cl 용액으로 소광시키기 전에 4시간 동안 교반시켰다. 생성물을 이후 디에틸 에테르로 추출시켰다. 조합시킨 유기 층을 건조시키고(Na2SO4), 여과시키고 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜(에틸 아세테이트/헥산) O-알킬화 생성물을 얻었다.
4.12. 케탈의 제조
일반 절차 FF: 벤젠 내 상기 케톤(1 eq)의 0.1 M 용액에 에틸렌 글리콜(3 eq) 및 TsOH-H2O(0.4 eq)을 부가시켰다. 반응 혼합물을 농축시키기 전에 환류에서 6시간 동안 가열시켰다. 잔류물을 EtOAc 내에 용해시키고, 포화 수성 NaHCO3로 세척시키고, 건조시키고(Na2SO4), 여과시키고 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜(에틸 아세테이트/헥산/DEA) 상기 케탈을 얻었다.
4.13. 4-치환된 시클로알킬아민의 합성
아래 표 5에 있는 화합물들을 표시된 일반 절차에 따라 각각의 1-(아릴)-4- 옥소시클로헥산카보니트릴로부터 합성하였다.
Figure 112008055976497-PCT00246
표 5: 4-치환된 시클로알킬아민의 요약
Figure 112008055976497-PCT00247
Figure 112008055976497-PCT00248
Figure 112008055976497-PCT00249
Figure 112008055976497-PCT00250
Figure 112008055976497-PCT00251
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Figure 112008055976497-PCT00253
Figure 112008055976497-PCT00254
Figure 112008055976497-PCT00255
Figure 112008055976497-PCT00256
Figure 112008055976497-PCT00257
Figure 112008055976497-PCT00258
Figure 112008055976497-PCT00259
Figure 112008055976497-PCT00260
Figure 112008055976497-PCT00261
Figure 112008055976497-PCT00262
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Figure 112008055976497-PCT00268
Figure 112008055976497-PCT00269
Figure 112008055976497-PCT00270
Figure 112008055976497-PCT00271
Figure 112008055976497-PCT00272
Figure 112008055976497-PCT00273
Figure 112008055976497-PCT00274
Figure 112008055976497-PCT00275
Figure 112008055976497-PCT00276
Figure 112008055976497-PCT00277
Figure 112008055976497-PCT00278
Figure 112008055976497-PCT00279
Figure 112008055976497-PCT00280
Figure 112008055976497-PCT00281
Figure 112008055976497-PCT00282
Figure 112008055976497-PCT00283
Figure 112008055976497-PCT00284
Figure 112008055976497-PCT00285
Figure 112008055976497-PCT00286
cis -4-(3,4- 디클로로페닐 )-4-(( 메틸아미노 ) 메틸 ) 시클로헥산올 (287)
Figure 112008055976497-PCT00287
299로부터 287을 제조
표제 화합물을 일반 절차 F2에 따라 (1s,4s)-4-(아미노메틸)-4-(3,4-디클로로페닐)시클로헥산올 299(63 mg, 0.230 mmol)로부터 제조하였다. 크루드 생성물을 크로마토그래피(SiO2, MeOH/CH2Cl2, 0:100 내지 10:90)에 의해 정제시켜 (1s,4s)-4-(3,4-디클로로페닐)-4-((메틸아미노)메틸)시클로헥산올(40 mg, 61%)을 투명한 오일로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.57-1.72 (m 4H), 1.78-1.83 (m, 2H), 2.04-2.11 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.68 (s, 2H), 3.78-3.82 (m, 1H), 7.20 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H). ESI MS m/z 288.
(1s,4s)-4-(3,4- 디클로로페닐 )-4-((디메틸아미노) 메틸 )- 시클로헥산올 (288)
Figure 112008055976497-PCT00288
299로부터 288를 제조
표제 화합물을 (1s,4s)-4-(아미노메틸)-4-(3,4-디클로로페에닐)시클로헥산올(PharmaCore, 63 mg, 0.230 mmol)로부터 일반 절차 F2에 따라 제조하였다. 크루드 생성물을 역상 HPLC(C-18 칼럼, CH3CN/물, CH3CN 5%부터 100%까지)에 의해 정제시켜 (1s,4s)-4-(3,4-디클로로페닐)-4-((디메틸아미노)메틸)시클로헥산올(50 mg, 75%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.57-1.68 (m 4H), 1.77-1.86 (m, 3H), 1.99 (s, 6H), 2.00-2.08 (m, 1H), 2.41 (s, 2H), 3.79-3.82 (m, 1H), 7.22 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 29.5, 30.2, 42.4, 48.6, 68.0, 70.4, 126.8, 129.4, 129.7, 130.1, 132.3, 147.1. ESI MS m/z 302.
4-(3,4- 디클로로 - 페닐 )-4- 메틸아미노메틸 - 시클로헥산온 (289)
Figure 112008055976497-PCT00289
아세톤-H2O(1:1, 1,5 mL) 내 270(20 mg, 0.060 mmol)의 용액에 TsOH-H2O(12 mg, 0.060 mmol)를 부가시켰다. 반응 혼합물을 농축시키기 전에 밤새 교반시켰다. 잔류물을 MeOH(1 mL) 내에 용해시키고 역상 칼럼 크로마토그래피(CH3CN:H2O:0.1% 포름산=5% 내지 100%)로 처리하여 4-(3,4-디클로로-페닐)-4-메틸아미노메틸-시클로헥 산온(8.5 mg, 50%)을 얻었다. ESI MS m/z 286.1.
trans -4-(아미노메틸)-4-(3,4-디클로로페닐)-N-에틸-N-메틸시클로-헥산아민(290)
Figure 112008055976497-PCT00290
MeOH(10 mL) 내 1-(3,4-디클로로페닐)-4-옥소시클로헥산카보니트릴(600 mg, 2.22 mmol)의 용액에 MeNH2·HCl(1.0 M THF 내, 4.44 mL, 4.44 mmol), HCO2H(0.2 mL) 및 NaB(CN)H3(420 mg, 6.66 mmol)를 부가시켰다. 반응 혼합물을 농축시키기 전에 밤새 교반시켰다. 잔류물을 MeOH(2 mL) 내에 용해시키고 역상 칼럼 크로마토그래피(CH3CN/H2O/0.1% 포름산=5% 내지 100%)로 처리하여 cis- 및 trans- 이성질체의 혼합물(446 mg, 71%)을 얻었고, 이를 분리시켜(OD 칼럼, 에탄올:메탄올:헥산:DEA=3:2:95:O.1) cis-유사체(88 mg) 및 trans-유사체(332 mg)을 얻었다.
CH2Cl2(5 mL) 내 상기 trans-유사체(200 mg, 0.71 mmol)의 용액에 피리딘(0.5 mL) 및 아세틸 클로라이드(80.3 mg, 72.2 μL, 1.06 mmol)를 부가시켰다. 반응 혼합물을 포화 NH4Cl로 소광시키기 전에 2시간 동안 교반시켰다. 생성물을 CH2Cl2(20 mL x 2)로 추출시키고, 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헥산=l:10 내지 1:1)로 처리하여 trans-1-(3,4-디클로로페닐)-4-(에틸(메틸)아미노)시클로헥산카보니트릴(202 mg, 88%)을 얻었다.
표제 화합물을 일반 절차 E에 따라 상기 니트릴(150 mg, 0.46 mmol)로부터 합성하였다. 크루드 생성물을 MeOH(2 mL) 내에 용해시키고 역상 칼럼 크로마토그래피로 처리하였다(CH3CN:H2O:0.1 포름산=5% 내지 100%).(77 mg, 76%). ESI MS m/z 315.2.
(±)(1-(나프탈렌-2-일) 시클로헥스 -3- 에닐 ) 메탄아민 (291)
Figure 112008055976497-PCT00291
상기 불포화 아민(1-(나프탈렌-2-일)시클로헥스-3-엔카보니트릴)을 일반 절차 BB에 따라 제조하였고 모노불소화 중간체와 1:1로 함께 형성되었다.
[0441] Et2O3로 1 ml까지 희석시킨 LAH THF 내(0.2 ml, 0.184 mmol)의 1 M 용액에 Et2O(2 ml) 내 1-(나프탈렌-2-일)시클로헥스-3-엔카보니트릴(0.043 g, 0.184 mmol)의 용액을 부가시키고 얻어진 혼합물을 35℃에서 16시간 동안 교반시켰다. 반응물을 이후 K2CO3(포화 수용액, 5 ml)로 소광시켰다. 이것을 EtOAc(2 x 25 ml)로 추출시키고 조합시킨 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 따라 내고 용매를 진공에서 제거시켜 생성물(0.042 g, 96%)을 얻었고, 이는 HPLC에 의해 순수하였다.
상기 유리 아민에 2M HCl(Et2O)을 부가하여 상응하는 HCl 염을 제조하였다. 1시간 교반 후, 백색 침전을 여과시켜 제거하여 순수한(1-(나프탈렌-2-일)시클로헥스-3-에닐)메탄아민을 얻었다. LC - MS(m/z +) 238.1.
(±) N- 메틸 -1-(1-(나프탈렌-2-일) 시클로헥스 -3- 에닐 ) 메탄아민 (292)
Figure 112008055976497-PCT00292
표제 화합물을 불소화 카바메이트의 환원에서의 부산물로서 형성시켰다. 분취 HPLC 분리(ChiralPak-AD 칼럼, 95:2.5:2.5:0.1 헥산:EtOH:MeOH:HNEt2)에 의해 크루드 생성물을 얻었고, 상기 유리 아민에 2M HCl(Et2O)을 부가시켜 상응하는 HCl 염으로 전환시켰다. 1시간 교반 후, 백색 침전을 여과시켜 제거하여 순수한 N-메틸-1-(1-(나프탈렌-2-일)시클로헥스-3-에닐)메탄아민 염화수소염(0.021 g)을 얻었다. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.04 (brs, 1H), 8.67 (brs, 1H), 7.79-7.67 (m, 4H), 7.45 (m, 3H), 5.80 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.59 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 3.21 (brs, 1H), 3.12 (brs, 1H), 2.89 (m, 1H), 2.57 (m, 1H), 2.22-1.99 (m, 2H), 2.15 (s, 6H), 1.75 (m, 2H). 13C-NMR (100 MHz, CDCl3) δ 138.6, 133.5, 132.6, 129.1, 128.6, 127.7, 127.2, 126.9, 126.6, 126.5, 124.3, 59.7, 40.0, 35.6, 33.7, 31.4, 22.5. LC - MS (m/z +) 252.1.
N,N-디메틸(1-(나프탈렌-2-일)시클로헥스-3-에닐)메탄아민(293)
Figure 112008055976497-PCT00293
표제 화합물을 일반 절차 C에 따라 292로부터 제조하였다(0.023 g, 49% 수율). 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.81-7.74 (m, 4H), 7.54 (dd, J = 9.0 , 2.0 Hz, 1H), 7.46-7.41 (m, 2H), 5.82 (m, 1H), 5.60 (apd, J = 10.0 Hz, 1H), 2.70 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 2.63 (d, J = 17.5 Hz, 1H), 2.53 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 2.43 (m, 1H), 2.02 (m, 2H), 1.98 (s, 6H), 1.72-1.70 (m, 2H). 13C-NMR (100 MHz, CDCl3) δ 132.0, 128.3, 127.5, 127.2, 125.8, 125.8, 125.6, 125.5, 125.4, 70.8, 48.5, 34.4, 31.9, 22.9. LC - MS (m/z +) 266.1.
4',8-디메틸-8,9- 디하이드로 -7H- 스피로[[1,3]디옥솔로[4,5-h]이소퀴놀린 -6,1'-시클로헥산]-4'-올( 디아스테레오머 1)(294)
Figure 112008055976497-PCT00294
상기 아민 215의 Eschweiler-Clark 알킬화(일반 절차 C)로 표제 화합물을 부산물로서 분리시켰다. 두 개의 생성물을 역상 분취 HPLC(CH3CN: H2O)에 의해 분리시켜 생성물을 포르메이트 염으로서 얻었다. 1H-NMR (400 MHz, CHCl3) δ 8.42 (brs, 1H), 6.57 (s, 1H), 5.92 (s, 1H), 3.91 (s, 2H), 3.18 (s, 2H), 2.79 (s, 3H), 1.92-1.87 (m, 2H), 1.74-1.60 (m, 6H), 1.39 (s, 3H). LC - MS (m/z +) 290.3.
4',8-디메틸-8,9- 디하이드로 -7H- 스피로[[1,3]디옥솔로[4,5-h]이소퀴놀린 -6,1'-시클로헥산]-4'-올( 디아스테레오머 2)(295)
Figure 112008055976497-PCT00295
상기 아민 216의 Eschweiler-Clark 알킬화(일반 절차 C)로 표제 화합물 부산물로서 분리시켰다. 두 개의 생성물을 역상 분취 HPLC(CH3CN:H2O)에 의해 분리시켰다. 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.38 (brs, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.59 (s, 1H), 5.93 (s, 2H), 4.07 (s, 2H), 3.34 (s, 2H), 2.91 (s, 3H), 2.23-2.19 (m, 2H), 1.65-1.53 (m, 6H), 1.26 (s, 3H). 13C-NMR (100 MHz, CD3OD) δ 106.2, 101.6, 58.1, 56.5, 43.6, 33.7, 32.4, 30.1. LC - MS (M+1) 290.2.
2-(1-(3,4- 디클로로페닐 ) 시클로헥실 ) 피롤리딘 (296)
Figure 112008055976497-PCT00296
(a) (R)-N-(1-(1-(3,4- 디클로로 o 페닐 ) 시클로헥실 )-3-(1,3-디옥산-2-일)프로필)-2- 메틸프로판 -2- 설핀아미드
Figure 112008055976497-PCT00297
질소 하에서 화염 건조시킨 플라스크에 무수 Et2O(5 mL) 및 (l,3-디옥산-2-일에틸)-마그네슘 브로마이드(THF 내 .5M, 5.6 mL, 2.8 mmol)를 채워넣고 -78℃까지 냉각시켰다. 무수 Et2O(3 mL) 내 (R,E)-N-((1-(3,4-디클로로페닐)시클로헥실)메틸렌)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(460 mg, 1.28 mmol)을 한방울씩 부가시키고 이 용액을 -78℃에서 1시간 동안 교반시켰고, 이후 실온까지 데워지도록 밤새 방치하였다. 20시간 후 포화 수성 Na2SO4 용액(4 mL)를 부가시키고 상기 현탁액을 여과시 키고, 건조시키고(Na2SO4), 여과시키고 농축시켰다. 25M 칼럼 및 에틸 아세테이트/헥산(0.1% DEA) 구배(3 CV에 걸쳐 0-> 100 % EtOAc, 5 CV에 대해 100% EtOAc에서 유지)를 사용한 Biotage 상의 정제에 의해 상기 순수한 표제 화합물(300 mg, 49%)을 투명한 오일로서 얻었다. HPLC Rt = 2.62 min; 1H NMR (400MHz, CDCl3) 7.45-7.43 (m, 2H), 7.24-7.22 (d, J = 8.43 Hz, 1H), 4.44-4.42 (m, 1H), 4.11-4.04 (m, 2H), 3.75-3.67 (m, 2H), 3.11-3.01 (m, 2H), 2.64 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 2.27 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 2.04-1.99 (m, 1H), 1.88-1.44 (m, 8H), 1.33-1.19 (m, 12H), 0.93-0.80 (m, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) 141.8, 132.7, 130.8, 130.4, 130.2, 128.4, 101.7, 66.8, 66.3, 57.1, 46.2, 34.3, 32.5, 26.1, 25.7 (d), 23.1, 22.2, 21.8; LC-MS 10.5 min, (M+1)+ 476 @ 10.6min.
(b) 2-(1-(3,4- 디클로로페닐 ) 시클로헥실 ) 피롤리딘 포르메이트
상기 설핀아미드(58 mg, 0.13 mmol)을 습윤 아세톤(3 mL) 내에 용해시키고 6 M HCl(1 mL)를 부가시켰다. 상기 투명한 반응액을 16시간 동안 교반시키고, 6 M HCl내로 붓고 Et2O(2 X 10 mL)로 세척시켰다. Et2O 세척물들을 폐기시켰다. 수상을 포화 수성 K2CO3을 사용하여 염기성으로 만들고(pH = 10-11), 이 때 백색 침전이 나타났다. 염기성 수상을 EtOAc(4 X 20 mL)로 세척시키고 EtOAc 세척물들을 조합시키고, 건조시키고(Na2SO4), 여과시키고 농축시켰다. 생성물 바이알 내에서 크루 드 이민을 무수 THF(4 mL) 내에 용해시키고 폴리머 결합 시아노보로하이드리드(Argonaut, 2.43 mmol/g, 327 mg, 0.796 mmol) 및 빙초산(35 mL, 0.597 mmol)을 부가시켰다. 약간 황색의 투명한 용액을 실온에서 16시간 동안 흔들고 여과시켰다. 상기 수지를 CH2Cl2로 세척시키고 조합시킨 세척물들을 농축시켰다. 크루드 아민을 MeOH(3 mL) 내에 용해시키고 표준 방법을 사용하여 Gilson 상에서 정제시켰다. 주요 피크(Rt~3.4분)를 함유하는 분획을 Genevac 상에서 농축시키고 조합시켜 표제 화합물을 포르메이트 염(37 mg, 31%)으로서 얻었다. HPLC Rt = 1.5 min; 1H NMR (400MHz, CDCl3) 8.45 (s, 1H), 7.48 (d, J = 1.83 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.43 Hz, 1H), 7.28-7.26 (m, 1H), 3.48-3.43 (m, 1H), 3.17-3.11 (m, 1H), 3.04-2.98 (m, 1H), 2.31 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 1.84-1.51 (m, 10H), 1.26-1.16 (m, 2H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) 168.1, 141.2, 133.3, 131.2, 131.0, 130.5, 127.8, 69.4, 45.3, 43.7, 33.1, 31.0, 25.9 (d), 23.6, 21.8 (d); LC-MS 8.35 min, (M+1)+ 298 @ 8.51min.
2-(1-(나프탈렌-2-일)시클로헥실)피롤리딘(297)
Figure 112008055976497-PCT00298
(a) (R)-N-(3-(1,3-디옥산-2-일)-1-(1-(나프탈렌-2-일)시클로헥실)프로필)- 2-메 틸프로 판-2- 설핀아미드의 합성
Figure 112008055976497-PCT00299
질소 하에서 화염 건조시킨 플라스크에 무수 Et2O(3 mL) 및 (1,3-디옥산-2-일에틸)-마그네슘 브로마이드(0.5M THF 내, 6.78 mL, 3.39 mmol)를 채워넣고 -78℃까지 냉각시켰다. 무수 Et2O(3 mL) 내 (R,E)-2-메틸-N-((1-(나프탈렌-2-일)시클로헥실)메틸렌)프로판-2-설핀아미드(524 mg, 1.54 mmol)를 한방울씩 부가시키고 이 용액을 -78℃에서 1시간 동안 교반시켰고, 이후 실온까지 데워지도록 밤새 방치하였다. 20시간 후 포화 수성 Na2SO4 용액(4 mL)를 부가시키고 상기 현탁액을 여과시키고, 건조시키고(Na2SO4), 여과시키고 농축시켰다. 25M 칼럼 및 에틸 아세테이트/헥산(0.1% DEA) 구배(3 CV에 걸쳐 0-> 100 % EtOAc, 5 CV에 대해 100% EtOAc에서 유지)를 사용한 Biotage 상의 정제에 의해 표제 화합물(581 mg, 83%)을 투명한 오일로서 얻었다. HPLC (JPK 법) Rt = 2.61 min; 1H NMR (400MHz, CDCl3) 7.85-7.80 (m, 4H), 7.53 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.48-7.45 (m, 2H), 4.38 (t, J = 5.13 Hz, 1H), 4.10-3.99 (m, 2H), 3.77-3.62 (m, 2H), 3.25 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.15-3.10 (m, 1H), 2.88 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 2.51 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 2.03-1.90 (m, 2H), 1.64-1.59 (m, 4H), 1.49-1.42 (m, 2H), 1.31-1.23 (m, 4H), 1.12 (s, 9H), 0.87-0.83 (m, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) 138.5, 133.6, 132.0, 128.2, 128.1, 127.5, 126.9, 126.2, 126.0, 102.1, 67.0, 66.7, 57.0, 46.4, 35.0, 34.8, 32.8, 26.2 (d), 25.9, 23.3, 22.6, 22.2; LC-MS 10.4 min, (M+1)+ 458 @ 10.6min.
(b) 2-(1-(나프탈렌-2-일) 시클로헥실 ) 피롤리딘 포르메이트의 합성
상기 설핀아미드(317 mg, 0.694 mmol)을 습윤 아세톤(12 mL) 내에 용해시키고 6 M HCl(4 mL)를 부가시켰다. 투명한 반응액을 16시간 동안 교반시키고, 6 M HCl 내로 붓고 Et2O(2 X 20 mL)로 세척시켰다. Et2O 세척물들을 폐기시켰다. 수상을 포화 수성 K2CO3를 사용하여 염기성으로 만들고(pH = 10-11), 이 때 백색 침전이 나타났다. 염기성 수상을 EtOAc(4 X 30 mL)로 세척시키고 EtOAc 세척물들을 조합시키고, 건조시키고(Na2SO4), 여과시키고 농축시켰다. 생성물 바이알 내에서 크루드 이민을 무수 THF(7 mL) 내에 용해시키고 폴리머 결합 시아노보로하이드리드(Argonaut, 2.43 mmol/g, 697 mg, 1.69 mmol) 및 빙초산(73 mL, 1.27 mmol)을 부가시켰다. 약간 황색 투명한 용액을 실온에서 16시간 동안 흔들고 여과시켰다. 상기 수지를 CH2Cl2로 세척시키고 조합시킨 세척물들을 농축시켰다. 크루드 아민을 MeOH(3 mL) 내에 용해시키고 표준 방법을 사용하여 Gilson 상에서 정제시켰다. 주요 피크(Rt~3.4분)를 함유하는 분획을 Genevac 상에서 농축시키고 조합시켜 표제 화합물을 포르메이트 염(96 mg, 49%)을 얻었다. HPLC Rt = 1.58 min; 1H NMR (400MHz, CDCl3) 8.51 (s, 1H), 7.88-7.78 (m, 4H), 7.55-7.52 (dd, J = 1.47, 8.80 Hz, 1H), 7.48-7.42 (m, 2H), 3.61-3.57 (m, 1H), 3.04-2.99 (m, 1H), 2.86-2.82 (m, 1H), 2.56-2.53 (m, 2H), 1.84-1.53 (m, 9H), 1.39-1.25 (m, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) 168.3, 137.7, 133.6, 132.2, 128.7, 128.3, 127.8, 127.4, 126.3, 126.2, 125.5, 69.5, 45.2, 43.8, 33.4, 31.1, 26.0 (d), 23.6, 22.0 (d); LC-MS 8.14 min, (M+1)+ 280 @ 8.23 min.
실시예 5
225, 93, 48 E1 및 277의 대량 합성
5.1. (1s,4s)-4-((디메틸아미노)메틸)-1-메틸-4-(나프탈렌-2-일)시클로헥산올(225)의 대량 합성
5.1.1. 일반
상업적 공급자로부터 입수한 시약들 및 용매들을 사용하였다. 300 및 75 MHz, 각각에서 Bruker AC 300 분광계 상에서 프로톤 및 탄소 핵자기공명 스펙트럼을 얻었다. Agilent 1100 시리즈 장비 상에서 고압 액체 크로마토그래피를 수행하였다. 가스 크로마토그래피-질량 분광학을 Hewlett-Packard Gl 800A GCD 시스템 상에서 수행하였다.
아래 도식 33에서 개괄된 절차에 따라 화합물 225을 제조하였다.
도식 33: 225 염화수소의 제조
Figure 112008055976497-PCT00300
5.1.2. 디메틸 4- 시아노 -4-(나프탈렌-2-일) 헵탄디오에이트의 제조
온도 프로브, 환류 농축기, 부가 깔때기 및 오버헤드 교반기를 장착한 3-L, 3목 플라스크에 2-나프틸아세토니트릴(300 g, 1.79 mol), 메틸아크릴레이트(600 mL, 6.65 mol) 및 tert-부탄올(900 mL)를 채워 넣었다. 메탄올 내 테트라부틸암모늄 수산화(1 M; 75 mL, 75 mmol)의 용액을 부가 깔때기를 통해 30분의 시간에 걸쳐(주의: 매우 발열성) 천천히 부가시켰다. 얻어진 투명한 용액을 70 ℃에서 2시간 동안 교반시키고 TLC(3:7 EtOAc/헵탄; Hanessian 용액을 사용하여 염색시킴) 및 GC에 의해 어세이하였다. 감압 하에서 농축시키기 전에 반응 혼합물을 실온까지 냉각시켰다. 잔류물을 2 M HCl(1 L) 및 MTBE(4 L) 사이에서 분배시켰다. 상들을 분리시키고 수상을 MTBE(500 mL)로 추출시켰다. 조합시킨 유기상을 식염수로 세척 시키고(1 L), MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고 감압 하에서 농축시켜 40-45 ℃에서 잔류물을 얻었고, 이를 실리카(1:4 EtOAc/헵탄)의 베드를 통해 통과시켜 표제 화합물 [569 g, 93%, GC에 의해 100%(AUC)]을 회색[황색]이 도는 흰색 고체로서 얻었다. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.75 (2 d merged, 2H), 7.45 (dd, 1H), 3.5 (s, 6H), 2.4-2.2 (m, 6H), 2.15-1.98 (m, 2H).
5.1.3. 메틸 5-시아노-5-(나프탈렌-2-일)-2-옥소시클로헥산카르복실레이트의 제조
온도 프로브, 환류 농축기, 부가 깔때기 및 오버헤드 교반기를 장착한 12-L, 3목 플라스크에 칼륨 tert-부톡사이드(365 g, 3.2 mol) 및 톨루엔(2.4 L)를 채워 넣었다. 톨루엔(4 L) 내 디메틸 4-시아노-4-(나프탈렌-2-일)헵탄디오에이트(500 g, 1.4 mol)의 용액을 부가 깔때기를 통해 부가시켰다. 반응 혼합물을 90 ℃까지 가열시키고 1.5시간 동안 교반시켰다. 반응의 진행을 TLC(3:7 EtOAc:헵탄)에 의해 모니터링하였다. 반응 혼합물을 20℃까지 냉각시키고 천천히 2 M HCl(2 L)로 소광시키고 EtOAc(4 L)로 추출시켰다. 상들을 분리시키고 유기상을 식염수로 세척시키고(2 X 1 L), MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고 40-45℃에서 감압 하에서 농축시켜 화합물 9(546 g, 120%)를 황색 고체로서 얻었다. 이것을 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 8.1 (s, 1H), 8.0-7.9 (m, 4H), 7.7 (dd, 1H), 7.5 (m, 2H), 7.3 (dd, 1H), 7.2 (m, 1H), 3.7 (s, 3H), 3.4 (s, 1H), 3 (d, 1H), 2.9-2.6 (m, 2H), 2.5 (d, 1H), 2.8-2.5 (m, 2H), 2.48-2.3 (m, 6H).
5.1.4. 1-(나프탈렌-2-일)-4- 옥소시클로헥산카보니트릴의 제조
온도 프로브, 환류 농축기 및 오버헤드 교반기를 장착한 12-L, 4목 플라스크에 메틸 5-시아노-5-(나프탈렌-2-일)-2-옥소시클로헥산카르복실레이트(600 g, 1.9 mol), 식염수(1 L) 및 DMSO(6 L)를 채워 넣었다. 혼합물을 135 ℃까지 가열시키고 12시간 동안 교반시켰다. 반응의 진행을 TLC(2:3 EtOAc/헵탄)에 의해 모니터링하였다. 12시간 후, 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 물(6 L)로 희석시키고 MTBE(5 L, 3 L)로 두번 추출하였다. 조합시킨 유기상을 식염수로 세척시키고(4 x 3 L), MgSO4 상에서 건조시키고 여과시켰다. 이 여과물을 40-45℃에서 감압 하에서 농축시켜 잔류물을 얻었고, 이것을 헵탄/MTBE(1:1, 2 L)로 분쇄시켰다. 얻어진 슬러리를 2시간 동안 교반시키고, 여과시키고 고도 진공 하에서 12시간 동안 건조시켜 표제 화합물(301 g, 62%)을 회색[황색]이 도는 흰색 고체로서 얻었다. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 8.1 (s, 1H), 8.0-7.9 (m, 4H), 7.8 (dd, 1H), 7.6 (m, 2H), 7.3 (dd, 1H), 7.2 (m, 1H), 3.1 (s, 1H), 2.8 (m, 2H), 2.2-2.6 (m, 8H), 1.2(s, 2H).
5.1.5. cis -4- 하이드록시 -4- 메틸 -1-(나프탈렌-2-일) 시클로헥산카보니트릴의 제조
온도 프로브, 부가 깔때기, 질소 라인 및 오버헤드 교반기를 장착한 건조시 킨 5-L, 3목 플라스크에, 무수 대기 하에서 카눌라를 사용하여 에테르(800 mL, 1.23 mol) 내 MeLi의 1 M 용액을 채워 넣었다(주의: MeLi는 매우 가연성임; 엄격한 무수 조건이 필요함.) 이 용액을 -70 ℃까지 냉각시키고 무수 THF(1,600 mL) 내 1-(나프탈렌-2-일)-4-옥소시클로헥산카보니트릴(160 g, 0.642 mol)의 용액에 천천히 40분의 시간에 걸쳐 온도를 -50℃ 아래로 유지하면서 부가시켰다. 혼합물을 -70 ℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 반응의 진행을 TLC(2:3 EtOAc/헵탄) 및 GC에 의해 모니터링하였다. 출발 물질이 GC에 의해 <15%일 때 반응물을 조심스럽게 포화 염화암모늄 용액(700 mL)으로 소광시켰다. GC에 의해 출발 물질:(a):(b)의 전형적인 비는 1:7:2이었다. 소정의 cis-니트릴(a)은 주생성물이었고 TLC에 의해 더욱 극성인 화합물이었다. 반응 혼합물을 서서히 실온까지 데우고 EtOAc(500 mL), DI 물(200 mL)로 희석시키고, 혼합물을 5분 동안 교반시켰다. 상들을 분리시키고 수상을 EtOAc(500 mL)로 추출시켰다. 조합시킨 유기상을 식염수로 세척시키고(1 L), MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고 40-45 ℃에서 감압 하에서 농축시켜 잔류물을 얻었고, 이를 크로마토그래피(10-40% EtOAc 헵탄 내)에 의해 정제시켰다. TLC에 의해 가장 극성인 화합물의 순수한 분획을 모으고 농축시켜 상기 cis-니트릴(a) [88.5 g, 52%, GC에 의해 99%(AUC]을 회색[황색]이 도는 흰색 고체로서 얻었다. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 8.1 (s, 1H), 8.0-7.8 (m, 3H), 7.75 (dd, 1H), 7.58 (2H, dd), 4.65 (s, 1H), 2.3-2.0 (m, 4H), 1.8 (dt, 2H), 1.68 (dd, 2H), 1.2 (s, 3H).
5.1.6. cis-4-(아미노메틸)-1-메틸-4-(나프탈렌-2-일)시클로헥산올의 제조
온도 프로브, 부가 깔때기, 질소 라인 및 오버헤드 교반기를 장착한 건조시킨 5-L 3목 플라스크에 무수 대기 하에서 카눌라를 사용하여 BH3·THF(1.29 L, 1.29 mol)의 1.0 M 용액을 채워 넣었다.(주의: BH3-THF는 매우 가연성임; 엄격한 무수 조건이 필요함.) 이 용액을 10 ℃까지 냉각시키고 무수 THF(1.2 L) 내 니트릴(a)(114 g, 0.429 mol)의 용액에 천천히 30분의 시간에 걸쳐 온도를 25 ℃ 아래로 유지하면서 부가시켰다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 반응물을 pH 1-2까지 조심스럽게 6 M HCl(250 mL)로 소광시켰다.(주의: 수소 가스의 증발; 적절한 배기가 필요함). 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시켜 잔류물을 얻었고, 이것을 MTBE(600 mL) 및 물(300 mL)로 희석시켰다. 침전된 붕소 염을 여과시키고 여과물의 상들을 분리시켰다. 수상을 6 M NaOH 용액을 사용하여 pH 9-10로 조정하고 디클로로메탄(3 x 400 mL)으로 추출시켰다. 조합시킨 유기상을 식염수로 세척시키고(300 mL), MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고 40-45 ℃에서 감압 하에서 농축시켜 상기 1차 아민(92.1 g, 80%)을 거품이 있는 고체로서 얻었고, 이것을 다음 단계에서 추가의 정제 없이 사용하였다. 1H NMR (CD3OD, 300 MHz): δ 7.95-7.8 (m, 4H), 7.6 (d, 1H), 7.5-7.4 (m, 2H), 2.7 (s, 2H), 2.3 (dd, 2H), 1.9 (dt, 2H), 1.6 (dd, 2H), 1.4 (dt, 2H), 1.05 (s, 3H).
5.1.7. 225의 제조
온도 프로브, 질소 라인, 농축기, 가열 맨틀 및 오버헤드 교반기를 장착한 3-L, 3목 플라스크에 cis-4-(아미노메틸)-1-메틸-4-(나프탈렌-2-일)시클로헥산올(92 g, 0.341mol), 37% 수성 포름알데히드(300 mL), 포름산(46 mL) 및 물(300 mL)을 채워 넣었다. 혼합물을 85 ℃까지 가열시키고 밤새 교반시켰다.(주의: 가스 증발(CO2)이 60 ℃에서 관찰됨.) 반응물을 TLC(9:1 DCM/MeOH)에 의해 모니터링하였다. 16시간 후, 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 물(400 mL)로 희석시키고 헵탄(2 x 300 mL)으로 세척시켰다. 수상을 6 M HCl를 사용하여 pH 2.0로 조정하고 디클로로메탄(2 x 100 mL)으로 세척시켰다. 수상을 6 M NaOH를 사용하여 pH 9-10로 조정하고 디클로로메탄(3 x 400 mL)으로 추출시켰다. 조합시킨 유기상을 식염수로 세척시키고(500 mL), MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고 40-45 ℃에서 감압 하에서 농축시켜 225(71.1 g, 70.3%)를 회색[황색]이 도는 흰색 고체로서 얻었고, 이것을 추가의 정제 없이 염 형성 단계에서 사용하였다. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.92-7.8 (m, 4H), 7.65 (d, 1H), 7.5-7.4 (m, 2H), 2.45 (s, 2H), 2.3 (dd, 2H), 1.99 (s and dd merged, 8H), 1.6 (dd, 2H), 1.5 (dt, 2H), 1.1 (s, 3H).
5.1.8. 225 염화수소의 제조
온도 프로브, 가열 맨틀, 질소 라인 및 오버헤드 교반기를 장착한 2-L, 3목 플라스크에 225(83 g, 0.28 mol), 에탄올(300 mL)을 채워 넣고 투명한 용액이 얻어질 때까지 50℃까지 가열시켰다. 이 용액을 실온까지 냉각시키고 에테르(150 mL) 내 2 M HCl의 용액에 천천히 10분의 시간에 걸쳐 부가시켰다. 침전된 고체들을 1 시간 동안 실온에서 교반시키고 여과시켰다. 이 케이크를 MTBE/EtOH(2:1, 100 mL)의 혼합물로 세척시키고, 밤새 고도 진공 하에서 건조시켜 225 염화수소[60.4 g, 66%, HPLC에 의해 97.7%(AUC)]을 얻었다. 1H NMR (CD3OD, 300 MHz): δ 8.1 (m, 4H), .7.7 (d, 1H), 7.6 (dd, 2H), 3.5 (s, 2H), 2.55 (s, 6H), 2.45 (dd, 2H), 2.1 (dt, 2H), 1.75 (dd, 2H), 1.5 (dt, 2H), 1.1 (s, 3H). 13C NMR (CD3OD, 300 MHz): δ 138.1, 135.3, 134.3, 130.8, 129.7, 129.2, 128.9, 128.1, 126.2, 73.3, 69.5, 47.5, 42.8, 35.6, 31.3, 30.89.
5.2. N- 메틸 -1-(1-(나프탈렌-2-일) 시클로헥실 ) 메탄아민 (93)의 대량 합성
Figure 112008055976497-PCT00301
[0458] 표제 화합물을 아래의 도식 34에 따라 합성하였다.
도식 34:
Figure 112008055976497-PCT00302
5.2.1. 2- 나프틸아세토니트릴의 합성
H2O(20 mL) 내 나트륨 시아니드(10.5 g, 0.214 mol)의 교반시킨 용액에 EtOH(170 mL) 내 2-(브로모메틸)나프탈렌(40.0 g, 0.181 mol)의 용액을 부가시켰다. 얻어진 혼합물을 환류에서 3시간 동안 가열시키고, 이후 진공에서 회전-증발시켰다. 잔류물을 H2O(175 mL) 및 CH2Cl2(200 mL) 사이에서 분배시켰다. 수성 층을 추가로 CH2Cl2(3 x 200 mL)로 추출시켰다. 조합시킨 유기 층을 MgSO4(5 g) 상에서 건조시키고 진공에서 고체가 생길 때까지 회전-증발시켰다. 이 고체를 환류하는 EtOH(100 mL) 내에 용해시켰다. 이 정화시킨 용액을 3℃에서 16시간 동안 저장하였다. 고체들을 여과에 의해 수집하고 일정한 중량까지 진공에서 건조시켜 24.8 g(81.9%)의 추가 변환에 적절한 생성물을 얻었다. 총 257.2 g의 재료를 이런 식으로 제조하였다.
5.2.2. 1-(2-나프틸)시클로헥산카보니트릴의 합성
DMSO(480 mL) 내 NaH(12.0 g, 0.3 mol)(60 wt% 오일 분산액)의 교반시킨 현탁액에 DMSO(120 mL) 내 1(20.0 g, 0.120 mol)의 용액을 가느다란 스트림으로 한방울씩 부가시켰다. 얻어진 혼합물을 25℃에서 1 시간 동안 교반시켰다. 이 혼합물을 15℃까지 냉각시키고 온도를 ≤22℃에서 유지하면서 1,5-디브로모펜탄(41.2 g, 0.179 mol)를 한방울씩 부가시켰다. 얻어진 혼합물을 25℃에서 18시간 동안 교반시켰다. 이 혼합물을 15℃까지 냉각시키고 포화 수성 NH4Cl(100 mL)로 소광시켰다. 얻어진 혼합물을 H2O(1.2 L) 및 t-부틸 메틸 에테르(MTBE)(300 mL) 사이에서 분배시 켰다. 수성 층을 추가로 MTBE(200 mL)로 추출시켰다. 조합시킨 유기 층을 식염수로 세척시키고(200 mL), MgSO4(5 g) 상에서 건조시키고 진공에서 회전-증발시켜 오일을 얻었다. 이 오일을, 헥산-EtOAc(4:1)(8.0 L)를 충전시켜 용리시킨 실리카겔 칼럼(1.0 kg) 상에서 크로마토그래피시켰다. TLC에 의해 결정된 적절한 분획을 조합시키고 진공에서 회전-증발시켜 오일을 얻었다. 이 오일을 펌핑에 의해 고체화시켜 27.4 g(97.0%)의 정제된 생성물을 얻었다. 추가 변환에 적합한 총 240.2 g의 생성물을 이런 식으로 제조하였다.
5.2.3. 1-(2- 나프틸 ) 시클로헥산카복스알데히드 )의 합성
톨루엔(1.85 L) 내 2(140.9 g, 0.5988 mol)의 차가운(-78℃), 교반시킨 혼합물에 온도를 ≤-65℃에서 유지하는 속도로 디이소부틸알루미늄 하이드리드(DIBAL-H)(톨루엔 내 1.0 M)(1.273 L)를 한방울씩 부가시켰다. 얻어진 혼합물을 -78℃에서 3시간 동안 교반시켰다. EtOAc(1.5 L)를 부가시키고, 이후 1 M HCl(1.5 L) 수용액을 한방울씩 부가시켰다. 얻어진 혼합물을 여과시켜 젤라틴성 고체들을 제거하였다. 이상(biphasic) 여과물을 분리시켰다. 필터 케이크를 EtOAc(3 x 500 mL)로 세척시켰다. 조합시킨 유기 층을 식염수로 세척시키고(500 mL), MgSO4(20 g) 상에서 건조시키고 진공에서 회전-증발시켜 127.0 g(89.0%)의 추가 변환에 적절한 생성물을 얻었다. 유사한 방식으로 총 197.7 g의 생성물을 제조하였다.
5.2.4. N-메틸(1-(나프탈렌-2-일)시클로헥실)-메탄아민의 합성
2.0 M 메틸아민(THF 내)(1.8 L, 3.6 mol) 내 3(127.0 g, 0.5329 mol)의 교반 시킨 용액에 20 방울의 아세트산을 부가시켰다. 얻어진 혼합물을 25℃에서 3시간 동안 교반시켰다. 칼륨 보로하이드리드(64.2 g, 1.19 mol)를 부가시키고, 25℃에서 18시간 동안 교반을 계속하였다. 이 혼합물을, 1 M HCl 수용액을 pH -2까지 조심스럽게 부가하여 소광시켰다. 얻어진 이상(biphasic) 혼합물을 분리시켰다. 유기층을 수용액 1 M HCl(2 x 500 mL)로 추출시켰다. 조합시킨 수성 층을 6 M NaOH로 pH-10까지 염기화시키고, EtOAc(3 x 1.0 L)로 추출시켰다. 조합시킨 유기 층을 식염수로 세척시키고(750 mL), MgSO4(20 g) 상에서 건조시키고 진공에서 회전-증발시켜 88.4 g(65.5%)의 크루드를 유리-염기 오일로서 얻었다. 이 재료를 61.3 g의 유사한 재료와 조합시키고 CH2Cl2-MeOH(6:1)(12.2 L)로 충전시키고 용리시킨 실리카겔 패드(1.5 kg) 상에서 크로마토그래피시켰다. TLC에 의해 결정된 적절한 분획을 조합시키고 진공에서 회전-증발시켜 141.O g(94.2% 회수율)의 오일을 얻었다. 이 오일을 CH2Cl2(500 mL) 내에 용해시켰다. 1.0 M HCl(Et2O 내)(600 mL)의 용액을 교반시키면서 천천히 부가시켰다. 얻어진 현탁액을 여과시켰다. 고체들을 따뜻한(38℃) CH2Cl2(500 mL) 내에 현탁시키고, 이후 여과에 의해 재-수집하고 25℃에서 일정한 중량까지 진공에서 건조시켜 91.1 g의 93 HCl 염을 얻었다, mp; 228-23O℃(교정되지 않음).
5.3. 48 E1의 대량 비대칭 합성
표제 화합물을 비대칭 합성을 거쳐 아래의 도식 35에서 개괄된 합성 루트에 따라 제조하였다. 상기 아민에 대한 상기 카이랄 중심 α의 절대 배치는 결정되 지 않았다. 오히려, 최종 재료는 카이랄 HPLC를 거쳐 48 E1 및 48 E2의 정식 샘플과 관련되고 중간체는 유추법에 의해 할당되었다.
도식 35: 48 E1 의 비대칭 합성
Figure 112008055976497-PCT00303
5.3.1. 1-(1-(3,4- 디클로로페닐 ) 시클로헥실 ) 에탄온의 합성
2 L 둥근 바닥 플라스크에 자기 교반 바 및 100.8 g(396.6 mmol)의 1-(3,4-디클로로-페닐)-시클로헥산카보니트릴을 채워 넣고 질소로 청소하였다. 이고체를 이후 960 mL의 건조 톨루엔으로 용해시키고 상기 혼합물을 -78 ℃까지 냉각시켰다. 냉각시킨 균질한 용액을 이후 300 mL의 MeLi(Et2O 내) 1.6 M 용액으로 처리시켰다. 얻어진 옅은 황색 용액을 방치하고 천천히 실온까지 데우고 12시간 동안 교반하도록 두었다. 이 혼합물을 이후 -20 ℃까지 냉각시키고 2 N HCl로 소광시켰다. 이상(biphasic) 혼합물을 MTBE(2x)로 추출시켰다. 조합시킨 유기 층을 K2HCO3의 포화 용액 및 식염수로 순차적으로 세척시키고 이후 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 건조시킨 혼합물을 여과시키고 모든 휘발물을 감압 하에서 제거시켜 107.5 g(396.6 mmol)의 표제 화합물을 옅은 황색 오일로서 > 90% 순도(역상 LCMS에 의해 결정된)로 얻 었다. 이 재료를 다음 단계에서 추가의 정제 없이 사용하였다: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.41-7.39 (m, 2 H), 7.14 (d, 1 H, J = 8.4 Hz), 2.31-2.28 (m, 2 H), 1.91 (s, 3 H), 1.79-1.74 (m, 2 H), 1.69-1.54 (m, 3 H), 1.51-1.41 (m, 2 H), 1.35-1.26 (m, 1 H).
5.3.2. N-(1-(1-(3,4- 디클로로페닐 ) 시클로헥실 ) 에틸리덴 )-2- 메틸프로판 -2-설핀아미드의 합성
(R)-TBSA의 1-(1-(3,4-디클로로페닐)시클로헥실)-에탄온(7.02 g, 57.9 mmol), 16.1 mL의 Ti(OEt)4 및 80 mL의 무수 톨루엔의 혼합물 10.53 g(38.8 mmol)을 질소 대기 하에서 2일 동안 110 ℃까지 가열시켰다. 이 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 강하게 교반시킨 식염수 용액 내로 붓고, 얻어진 이상(biphasic) 혼합물을 EtOAc로 추출시켰다. 조합시킨 유기 층을 건조시키고(Na2SO4), 여과시키고 감압 하에서 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 헥산/EtOAc(9:1)를 사용하여 SiO2 상에서 크로마토그래피시켜 9.5 g(65%)의 표제 화합물을 얻었다: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.43-7.39 (m, 2 H), 7.17 (dd, 1 H, J = 8.7, 2.4 Hz), 2.25-2.15 (m, 2 H), 2.06 (s, 3 H), 1.95-1.88 (m, 2 H), 1.61-1.50 (m, 6 H), 1.31 (s, 9 H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 187.1, 144.2, 133.1, 131.2, 130.8, 129.3, 126.7, 57.1, 53.9, 34.5, 34.3, 26.0, 22.92, 22.89, 22.7, 19.7.
5.3.3. N-(1-(1-(3,4- 디클로로페닐 ) 시클로헥실 )에틸)-2- 메틸프로판 -2- 설핀아미드의 합성
2-메틸-프로판-2-설핀산 {1-[1-(3,4-디클로로-페닐)-시클로헥실]-에틸}-아미드: 56 g(149.6 mmol)의 2-메틸-프로판-2-설핀산 {1-[1-(3,4-디클로로-페닐)-시클로헥실]-에틸리덴}-아미드를 1 L의 THF 내에 용해시켰다. 이 용액을 -20 ℃까지 냉각시키고 49 g(190 mmol)의 Cp2ZrHCl로 처리시켰다. 이 혼합물을 실온까지 데워지도록 방치하고 밤새 교반하도록 둔 후 -20 ℃까지 다시 냉각시키고 NH4Cl의 포화 용액으로 소광시켰다. 이 혼합물을 실온까지 데우고 EtOAc(3x)로 추출시켰다. 조합시킨 유기 층을 H2O, 식염수로 세척시키고 이후 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 모든 휘발물을 이후 감압 하에서 제거시켰다. 얻어진 혼합물을 MTBE 내에서 현탁시키고 여과시켰다. 모든 휘발물을 다시 감압 하에서 제거시켜 54 g(96%)의 표제 화합물을 백색 고체로서 >90% 화학적 순도로 얻었고, 추가의 정제 없이 사용하였다. 상기 디아스테레오머 비는 >98%로 결정되었다(역상 HPLC: Symmetry C18 칼럼; 0.05% TFA와 함께 H2O:ACN 용매 구배를 사용): 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.45-7.41 (m, 2 H), 7.20 (dd, 1 H, J = 8.6, 2.3 Hz), 3.34-3.25 (m, 1 H), 3.01 (d, 1 H, J = 6.9 Hz), 2.50-2.44 (m, 1 H), 2.23-2.17 (m, 1 H), 1.65-1.48 (m, 5 H), 1.34-1.17 (m, 3 H), 1.13 (s, 9 H), 0.98 (d, 3 H, J = 6.6 Hz); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 141.9, 132.8, 131.1, 130.6, 130.4, 128.5, 60.6, 56.1, 46.5, 33.7, 33.0, 26.6, 22.8, 22.3, 22.1, 16.8.
5.3.4. 1-(1-(3,4- 디클로로페닐 ) 시클로헥실 ) 에탄아민의 합성
54 g(143.5 mmol)의 2-메틸-프로판-2-설핀산 {1-[1-(3,4-디클로로-페닐)-시클로헥실]-에틸}-아미드를 300 mL의 MeOH 내에 용해시키고, 0 ℃까지 냉각시키고 300 mL의 4N HCl 용액(디옥산 내)을 부가시켰다. 3시간 후, 이 용액을 감압 하에서 농축시켰다. 얻어진 슬러리를 1.2 L의 Et2O 내에 현탁시키고 밤새 실온에서 교반하도록 두고 이후 여과에 의해 고체를 수집하였다. 얻어진 옅은 황색 고체를 Et2O로 세척시키고 건조시켰다. 이 고체를 CH2Cl2 내에 용해시키고 20% K2HCO3로 세척시켰다. 유기층을 분리시키고, 식염수로 세척시키고 감압 하에서 농축시켜 38 g(97%)의 2 E1을 >99% ee(ChiralPak AD, 용리제로서 헵탄/EtOH/DEA 95:5:0.1를 사용하여)로 얻었다.
5.3.5. N-(1-(1-(3,4- 디클로로페닐 ) 시클로헥실 )-에틸) 포름아미드의 합성
N-{1-[1-(3,4-디클로로-페닐)-시클로헥실]-에틸}-포름아미드: 50 g(184.4 mmol)의 1-[1-(3,4-디클로로-페닐)-시클로헥실]-에틸아민을 1 L의 에틸포르메이트 내에 용해시키고 질소 대기 하에서 24시간 동안 교반하도록 두고 이후 모든 휘발물을 감압 하에서 제거시켰다. 얻어진 고체를 SiO2(용리제로서 CH2Cl2/MeOH(20:1)를 사용하여)를 통해 여과시켜 모든 휘발물의 제거 후 51.32 g(93%)의 표제 화합물을 얻었다. 이 재료를 이후 단계에서 추가의 정제 없이 사용하였다.
5.3.6. 1-(1-(3,4-디클로로페닐)시클로헥실)-N-메틸에탄아민 염화수소(48 E1)의 합성
Figure 112008055976497-PCT00304
무수 THF(75 mL) 내 N-{1-[1-(3,4-디클로로-페닐)-시클로헥실]-에틸 }-포름아미드(5.2 g, 17.32 mmol)의 환류하는 용액에 BH3.SMe2(THF 내 2N 용액, 5 26 mL, 51.96 mmol)를 천천히 부가시켰다. 이 용액을 70℃에서 20분 동안 교반시키고 이후 증류 헤드를 설치하였다. 이 용액을 2시간 동안 환류시킴과 동시에 SMe2를 증류시키고, 이 용액을 실온까지 냉각시키고 회전 증류기를 사용하여 농축시켰다. 옅은 황색 잔류물을 0℃까지 냉각시키고 메탄올(20 mL)에 천천히 부가시켜 과잉 보란을 파괴시켰다. 얻어진 투명한 용액을 6N 수성 HCl(50 mL)에 부가시키고 40분 동안 환류까지 가열시키고 이후 실온까지 냉각시켰다. 형성된 이 고체를 여과시키고 물(2x 50 mL)로 세척시키고, 이후 에틸 에테르(200 mL) 내에서 슬러리를 만들고 여과시켜 48 E1을 백색 고체로서 얻었다.(4.04g, 72.5%). 주의: 동일반응물을 50g 규모로 70% 수율로 수행하였다.
5.4. 277의 대량 합성
5.4.1. 일반적 실험 세부사항
상업적 공급자로부터 입수한 시약들 및 용매들을 사용하였다. 300 및 75 MHz, 각각에서 Bruker AC 300 분광계 상에서 프로톤 및 탄소 핵자기공명 스펙트럼 을 얻었다. Agilent 1100 시리즈 장비 상에서 고압 액체 크로마토그래피를 수행하였다. 가스 크로마토그래피-질량 분광학을 Hewlett-Packard Gl 800A GCD 시스템 상에서 수행하였다.
도식 36: 277 하이드로클로라이드의 제조
Figure 112008055976497-PCT00305
5.4.2. 디메틸 4- 시아노 -4-(3,4- 디클로로페닐 )- 헵탄디오에이트의 합성
온도 프로브, 환류 농축기, 부가 깔때기 및 오버헤드 교반기를 장착한 2-L, 3목 플라스크에 3,4-디클로로페닐아세토니트릴(100 g, 0.54 mol), 메틸아크릴레이트(139.56 g, 1.62 mol) 및 tert-부탄올(475 mL)를 채워 넣었다. 상기 혼합물에 매우 천천히(매우 발열성) 메탄올 내 수산화 테트라부틸암모늄(11 mL, 0.011 mol) 1.0 M 용액을 부가시켰다. 부가를 완결한 후, 온도를 21.1 ℃에서 68.4 ℃로 올렸다. 얻어진 투명한 용액을 70 ℃에서 2시간 동안 교반시키고 TLC(3:7 EtOAc/헵탄; Hanessian 용액을 사용하여 염색시킴) 및 GC에 의해 어세이하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시키기 전에 실온까지 냉각시켰다. 잔류물을 2 M HCl(500 mL), 식염수(200 mL) 및 MTBE(1.5 L) 사이에서 분배시켰다. 상들을 분리시키고 수상을 MTBE(250 mL)로 추출시켰다. 조합시킨 유기상을 식염수로 세척시키고(500 mL), MgSO4 상에서 건조시키고 여과시켰다. 이 여과물을 40-45 ℃에서 감압 하에서 농축시켜 표제 화합물 [192.1 g, 99%, GC에 의해 100%(AUC)]을 회색[황색]이 도는 흰색 고체로서 얻었다. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 7.75 (m, 2H), 7.45 (dd, 1H), 3.5 (s, 6H), 2.4-2.2 (m, 6H), 2.15-1.98 (m, 2H).
5.4.3. 메틸 5-시아노-5-(3,4-디클로로페닐)-2-옥소시클로헥산카르복실레이트의 합성
온도 프로브, 환류 농축기, 부가 깔때기 및 오버헤드 교반기를 장착한 12-L, 3목 플라스크에 칼륨 tert-부톡사이드(266 g, 2.3 mol) 및 톨루엔(1 L)을 채워 넣었다. 톨루엔(3 L) 내 디메틸 4-시아노-4-(3,4-디클로로페닐)-헵탄디오에이트(402 g, 크루드, 386 g 이론적, 1.07 mol)의 용액을 부가 깔때기를 통해 부가시켰다. 반응 혼합물을 90 ℃까지 가열시키고 1시간 동안 교반시켰다. 반응의 진행을 TLC(4:6 EtOAc/헵탄; Hanessian 용액을 사용하여 염색시킴)에 의해 모니터링하였다. 1시간 후, 반응 혼합물을 15 ℃까지 냉각시키고 천천히 2 M HCl(2.3 L)로 소광시켰다. 상들을 분리시키고 수상을 MTBE(1 L)로 추출시켰다. 조합시킨 유기상을 식염수로 세척시키고(2 X 1 L), MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고 40-45 ℃에서 감압 하에서 농축시켜 표제 화합물(424 g, >100%)을 황색 고체로서 얻었다. 크루드를 다음 단계 추가의 정제 없이 사용하였다. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.8 (d, 1H), 7.7 (d, 1H), 7.6 (dd, 1H), 3.7 (s, 3H), 2.9 (d, 1H), 2.8-2.5 (m, 3H), 2.4-2.3 (m, 3H).
5.4.4. 1-(3,4- 디클로로페닐 )-4- 옥소시클로헥산카보니트릴의 합성
온도 프로브, 환류 농축기 및 오버헤드 교반기를 장착한 12-L, 4목 플라스크에 메틸 5-시아노-5-(3,4-디클로로페닐)-2-옥소시클로헥산카르복실레이트(424 g, 크루드, 350 g 이론적, 1.07mol), 식염수(500 mL) 및 DMSO(3.4 L)를 채워 넣었다. 혼합물을 135 ℃까지 가열시키고 12시간 동안 교반시켰다. 반응의 진행을 TLC(4:6 EtOAc/헵탄; Hanessian 용액을 사용하여 염색시킴)에 의해 모니터링하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고 이전의 145 g 배치(batch) 반응으로부터의 크루드 혼합물과 조합시키고, 물(6 L)로 희석시키고, MTBE(6 L), 및 이후 EtOAc/MTBE(3:5, 8 L)로 추출시켰다. 상기 유기물들을 조합시키고 식염수로 세척시키고(4 x 2.5 L), MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고 40-45 ℃에서 감압 하에서 농축시켜 잔류물을 얻었고, 이를 헵탄/MTBE(1:1, 1.2 L)로 분쇄시켰다. 얻어진 슬러리를 0.5시간 동안 교반시키고, 여과시키고 고도 진공 하에서 2시간 동안 건조시켜 표제 화합물 [313 g, 2 단계에 걸쳐 77%, GC에 의해 100%(AUC)]을 회색[황색]이 도는 흰색 고체로서 얻었다. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 7.9 (d, 1H), 7.75 (dd, 1H), 7.6 (dd, 1H), 2.8-2.5 (m, 2H), 2.48-2.3 (m, 6H).
5.4.5. 1-(3,4-디클로로페닐)-4-하이드록시-4-메틸시클로헥산카보니트릴의 합성
온도 프로브, 부가 깔때기, 질소 라인 및 오버헤드 교반기를 장착한 건조 5-L, 3목 플라스크에 에테르(680 mL, 1.04 mol) 내 1.0 M 용액의 MeLi를 무수 대기 하에서 카눌라를 사용하여 채워 넣었다(주의: MeLi는 매우 가연성임; 엄격한 무수 조건이 필요함). 이 용액을 -70 ℃까지 냉각시키고 무수 THF 내(1,600 mL) 1-(3,4-디클로로페닐)-4-옥소시클로헥산카보니트릴(198 g, 0.738 mol)의 용액을 온도를 -50 ℃ 아래로 유지하면서 천천히 45분에 걸쳐 부가시켰다. 혼합물을 -70 ℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 반응의 진행을 TLC(2:3 EtOAc/헵탄; Hanessian 용액을 사용하여 염색시킴) 및 GC에 의해 모니터링하였다. 출발 물질이 GC에 의해 <15%였을 때 반응물을 조심스럽게 포화 염화암모늄 용액(700 mL)으로 소광시켰다. GC에 의한 출발 물질:(a):(b)의 전형적인 비는 3.1:70.5:26.4였다. 소정의 cis-니트릴(a)은 주생성물이었고 TLC에 의해 더욱 극성인 화합물이었다. 반응 혼합물을 EtOAc(600 mL), DI 물(300 mL)로 희석시키고, 5분 동안 교반시켰다. 상들을 분리시키고 수상을 EtOAc(600 mL)로 추출시켰다. 조합시킨 유기상을 식염수로 세척시키고(1 L), MgSO4 상에서 건조시키고 여과시켰다. 이 여과물을 40-45 ℃에서 감압 하에서 농축시켜 잔류물을 얻었고, 이를 크로마토그래피(10-40% EtOAc 헵탄 내)에 의해 정제시켰다. TLC에 의해 가장 극성인 화합물들의 순수한 분획을 모으고 농축시켜 상기 cis 니트릴(a) [114 g, 54.5%, GC에 의해 100%(AUC)]을 회색[황색]이 도 는 흰색 고체로서 얻었다. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 7.85 (s, 1H), 7.7 (d, 1H), 7.55 (dd, 1H), 4.6 (s, 1H), 2.15-1.85 (m, 4H), 1.8 (dt, 2H), 1.6 (dd, 2H), 1.15 (s, 3H).
5.4.6. cis-4-(아미노메틸)-4-(3,4-디클로로페닐)-1-메틸시클로헥산올의 합성
온도 프로브, 부가 깔때기, 질소 라인 및 오버헤드 교반기를 장착한 건조 5-L, 3목 플라스크에 BH3-THF(980 mL, 0.984 mol)의 1.0 M 용액을 무수 대기 하에서 카눌라를 사용하여(주의: BH3-THF는 매우 가연성임; 엄격한 무수 조건이 필요함) 채워 넣었다. 이 용액을 10-15 ℃까지 냉각시키고 무수 THF 내(1,400 mL) cis-니트릴(a)(114 g, 0.401 mol)의 용액에 천천히 30분의 시간에 걸쳐 온도를 25 ℃ 아래로 유지하면서 부가시켰다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 반응물을 조심스럽게 6 M HCl(300 mL)로 pH 2-2.0까지 소광시켰다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시키고 잔류물을 오버헤드 교반기 및 부가 깔때기를 장착한 5-L 플라스크 내로 넣었다. DI 물(500 mL)을 플라스크 내로 부가시키고 6 M NaOH 용액을 사용하여 pH를 9-10으로 조정하였다. 수상을 디클로로메탄(3 X500 mL)으로 추출시켰다. 조합시킨 유기상을 또 다른 5-L 플라스크 내로 넣고 천천히 6 M HCl(400 ml)를 채워 넣었다. 침전된 HCl 염을 여과시키고 이 여과물을 분리 깔때기 내로 넣었다. 수상을 5-L 플라스크 내로 넣고 물(2 L) 및 HCl 염을 채워넣었다. 상기 혼합물의 pH를 6 M NaOH 용액을 사용하여 9-10로 조정하고 디클로로메탄(2 L)으로 추출시켰다. 조합시킨 유기상을 식염수로 세척시키고(1 L), MgSO4 상에서 건조시키고 여과시켰다. 이 여과물을 40-45 ℃에서 감압 하에서 농축시켜 표제 화합물(104 g, 90%)을 거품이 있는 고체로서 얻었고, 이것을 다음 단계에서 추가의 정제 없이 사용하였다. 1H NMR (CD3OD, 300 MHz): δ 7.45 (d and s merged, 2H), 7.25 (dd, 1H), 2.5 (s, 2H), 1.95 (dt, 2H), 1.7 (ddd, 2H), 1.45 (dt, 2H), 1.15 (ddd, 2H), 0.9 (s, 3H).
5.4.7. 4-(3,4-디클로로페닐)-4-((디메틸아미노)메틸)-1-메틸시클로헥산올(277)의 합성
온도 프로브, 질소 라인 및 오버헤드 교반기를 장착한 3-L, 3목 플라스크에 cis-4-(아미노메틸)-4-(3,4-디클로로페닐)-1-메틸시클로헥산올(99 g, 0.343 mol), 37% 수성 포름알데히드(80 mL), 포름산(80 mL)를 채워 넣고 5-10 ℃까지 냉각시켰다. 나트륨 시아노보로하이드리드(72 g, 1.14 mol)를 조금씩 부가시키고 1시간 동안 실온에서 교반시켰다. 반응의 진행을 TLC(9:1:0.1 DCM/MeOH/TEA)에 의해 모니터링하였다. 2시간 후, 반응은 완결되지 않았다. 부가적 37% 수성 포름알데히드(3.2 mL), 포름산(3.2 mL), 및 나트륨 시아노보로하이드리드(2.88 g, 4.58 mmol)를 부가시켰다. 반응을 6 M NaOH 용액(100 mL)으로 소광시키고 감압 하에서 농축시켜 잔류물을 얻었고, 이것을 디클로로메탄(2 L), 6 M NaOH 용액(500 mL), 및 식염수(500 mL)로 희석시켰다. 상들을 분리시키고 수상을 디클로로메탄(1 L)로 추출시켰다. 조합시킨 유기상을 MgSO4 상에서 건조시키고 여과시켰다. 이 여과물을 40-45 ℃에서 감압 하에서 농축시켜 277(104 g, 96%)를 회색[황색]이 도는 흰색 고체로서 얻었고, 이것을 추가의 정제 없이 염 형성 단계에서 사용하였다. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.45 (s, 1H), 7.4 (d, 1H), 7.2 (dd, 1H), 2.3 (s, 2H), 2.05 (dd, 1H), 2.0 (s, 6H), 1.9 (ddd, 2H), 1.55 (dd, 2H), 1.3 (m, 3H), 1.1 (s, 3H).
5.4.8. 4-(3,4-디클로로페닐)-4-((디메틸아미노)메틸)-1-메틸시클로헥산올 277 염화수소의 제조
온도 프로브, 질소 라인 및 오버헤드 교반기를 장착한 3-L, 3목 플라스크에 277(이전의 반응으로부터의 크루드, 0.328 mol)의 유리 염기 및 에탄올(500 mL)을 채워 넣었다. 혼합물을 50 ℃까지 가열시켜 투명한 용액이 얻어졌다. 이 용액을 실온까지 냉각시키고 에테르(200 mL) 내 2 M HCl의 용액에 천천히 부가시켰다. 5분 후, HCl 염의 침전이 관찰되었다. 슬러리를 1 시간 동안 실온에서 교반시키고 여과시켰다. 케이크를 MTBE/EtOH(2:1, 200 mL)의 혼합물로 세척시키고 밤새 고도 진공 하에서 건조시켜 277 염화수소[80.8 g, 70%, HPLC에 의해 98.0%(AUC)]을 얻었다. 1H NMR (D2O, 300 MHz): δ 7.65 (d, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.5 (dd, 1H), 3.5 (s, 2H), 2.5 (s, 6H), 2.15 (dd, 2H), 1.85 (dt, 2H), 1.5 (dd, 2H), 1.3 (dt, 2H), 0.05 (s, 3H).
실시예 6
인 비트로 분석(모노아민 흡수 어세이 )
본 발명의 화합물들을 아래의 본 명세서에서 기술된 바와 같이, 래트 전뇌, 뇌하수체, 또는 선조체, 각각으로부터 제조되거나, 및/또는 재조합 인간 운반체를 사용하여 시냅토솜 내 세로토닌(5-HT), 노르에피네프린(NE), 및 도파민(DA)의 기능적 흡수의 저해에 대해 시험하였다. 화합물들을 초기에는 10 μM에서 두 벌로 시험하였다. > 50% 흡수 저해를 나타내는 화합물들을 전체 저해 저브를 얻기 위해 두 벌로 10 개의 서로 다른 농도에서 시험하였다. IC50 값(50%로 대조구 활성을 저해하는 농도)을 이후 저해 커브의 비선형 회귀 분석에 의해 결정하였다. 결과를 아래의 표 8에 요약한다.
6.1. 래트 재흡수 운반체에 대한 세로토닌 기능적 흡수 어세이
수컷 Wistar 래트 피질로부터의 0.32M 수크로스 완충액 내에 분리된 시냅토솜을 사용하여 5-HT 흡수의 정량을 수행하였다. 시험 화합물들 및 [3H]5-하이드록시트립타민(세로토닌; 0.1 μCi/포인트)의 존재 하에서 37 ℃에서 15분간 웰 내에서 배양함으로써 시냅토솜(100 μg의 단백질/포인트)에 의한 방사표지된 5-HT의 흡수를 허용하였다.
25 mM NaHCO3, 11 mM 글루코오스 및 50 μM 아스코르브산을 함유하는 Krebs 완충액 pH 7.4 내에서 시냅토솜 및 [3H]세로토닌을 제조하였다. 이 배양 완충액을 배양 이전에 5분간 산소화시켰다. 어떠한 흡수를 피하기 위해 기준 대조구를 4℃에서 15분간 배양시켰다. 이 배양에 이어, 유리 [3H]세로토닌을 제거하기 위해 25 mM NaHCO3를 함유하는 Krebs 완충액으로 세척된 유니필터 96-웰 GFB Packard 플레이트를 통해 여과시킴으로써 흡수를 중지시켰다. 흡수에 상응하는 유니필터 상에서 얻어진 시냅토솜과 관련된 방사능을 이후 섬광 액체를 사용하여 마이크로플레이트 섬광 카운터(Topcount, Packard)를 사용하여 측정하였다. 냉각, 비표지된 리간드의 과잉물의 존재 하에서 비특이적 결합을 측정하였다. 전체 결합으로부터 비특이적 결합을 감산함으로써 특이적 결합을 측정하였다.
기준 화합물은 IC50 값을 얻기 위해, 10-11 M 내지 10-5 M 범위의 10개 농도에서 시험된 이미프라민이었다. Perovics and Muller, Arzeim . Forsch / Drug Res., 45:1145-1148(1995) 참조.
6.2. 인간 재흡수 운반체에 대한 세로토닌 기능적 흡수 어세이
공개된 방법(Gu H 등, J. Biol . Chem. 1994, 269(10): 7124-7130)을 사용하여 HEK-293 세포 내에 발현된 재조합 인간 세로토닌 운반체를 사용하여 인간 세로토닌 재흡수 운반체의 저해를 어세이하였다. 시험 화함물 및/또는 비히클을 20분간 18 내지 25℃에서 변형된 HEPES 완충액 pH 7.1 또는 pH 7.4 내에서 세포와 함께 예비 배양시키고, 65 nM [3H]세로토닌을 이후 부가적 배양 시간(10 내지 30분) 동안 부가시켰다. 내부화된 [3H]세로토닌와 함께 세포를 세척하고 액체 섬광 카운터를 사용하여 세포 내로 들어간 트리튬의 양을 카운트하여 [3H]세로토닌 흡수를 결정하였다. 트리튬의 비특이적 결합을 10 μM 플루옥세틴을 함유하는 대조 반응액 내에서 측정하고, 트리튬의 비특이적 결합에 대한 교정을 위해 어세이용의 상기 카운트로부터 감산하였다. 비저해된 대조 반응과 상대적으로 50% 이상(>50%)의 [3H]세로토닌 흡수의 감소는 상당한 저해 활성을 의미한다. 화합물들을 10, 1, 0.1, 0.01 및 0.001 μM에서 선별하였다. 어세이에 대한 기준 물질은 플루옥세틴이었고, 대표적인 실험에서 7.1 nM의 IC50 값이 얻어졌다.
6.3. 래트 재흡수 운반체에 대한 도파민 기능적 흡수 어세이
수컷 Wistar 래트 선조체로부터의 0.32 M 수크로스 완충액 내에 분리된 시냅토솜을 사용하여 도파민 흡수의 정량을 수행하였다. 시험 화합물들 및 [3H]-도파민(0.1 μCi/포인트)의 존재 하에서 37℃에서 15분간 배양함으로써 시냅토솜(20 μg 단백질/포인트)에 의한 방사표지된 도파민의 흡수를 허용하였다. 실험은 깊은 웰 내에서 수행되었다.
25 mM NaHCO3, 11 mM 글루코오스 및 50 μM 아스코르브산을 함유하는 Krebs 완충액 pH 7.4 내에서 시냅토솜 및 [3H]-도파민을 제조하였다. 이 배양 완충액을 배양 전에 5분간 산소화시켰다. 어떠한 흡수를 피하기 위해 기준 대조구를 4℃에서 15분간 배양시켰다. 이 배양에 이어, 유리 [3H]도파민을 제거하기 위해 25 mM NaHCO3를 함유하는 Krebs 완충액으로 세척된 유니필터 96-웰 GFB Packard 플레이트를 통해 여과시킴으로써 흡수를 중지시켰다. 흡수에 상응하는 유니필터 상에서 얻어진 시냅토솜과 관련된 방사능을 이후 섬광 액체를 사용하여 마이크로플레이트 섬광 카운터(Topcount, Packard)를 사용하여 측정하였다.
기준 화합물은 GRB 12909이었고, IC50 값을 얻기 위해 10-11M 내지 10-6M 범위의 8개 농도에서 시험되었다. Jankowsky 등, J. Neurochem. 1986, 46:1272-1276) 참조.
6.4. 인간 재흡수 운반체에 대한 도파민 기능적 흡수 어세이
공개된 방법(Pristupa, Z.B. 등, Mol . Pharmacol . 45:125-135, 1994)을 사용하여 CHO-Kl 또는 HEK293 세포 내에 발현된 재조합 인간 도파민 운반체를 사용하여 인간 도파민 재흡수 운반체의 저해를 어세이하였다. 시험 화함물 및/또는 비히클을 20분간 18 내지 25℃에서 변형된 HEPES 완충액 pH 7.1 또는 pH 7.4 내에서 세포와 함께 예비 배양시키고, 65 nM [3H]도파민을 이후 부가적 배양 시간(10 내지 30분) 동안 부가시켰다. 내부화된 [3H]도파민을 제거하기 위해 세포를 세척하고, 세포를 용해하고, 액체 섬광 카운터를 사용하여 용해물 내의 트리튬의 양을 카운트하여 [3H]도파민 흡수를 결정하였다. 트리튬의 비특이적 결합을 10 μM 노미펜신을 함유하는 대조 반응액 내에서 측정하고, 트리튬의 비특이적 결합에 대한 교정을 위해 어세이용의 상기 카운트로부터 감산하였다. 비저해된 대조 반응과 상대적으로 50% 이상(>50%)의 [3H]도파민 흡수의 감소는 상당한 저해 활성을 의미한다. 화합물들을 10, 1, 0.1, 0.01 및 0.001 μM에서 선별하였다. 어세이에 대한 기준 물질은 노미펜신이었고, 대표적인 실험에서 11 nM의 IC50 값이 얻어졌다.
6.5. 래트 재흡수 운반체에 대한 노르에피네프린 기능적 흡수 어세이
수컷 Wistar 래트 뇌하수체로부터의 0.32 M 수크로스 완충액 내에 분리된 시냅토솜을 사용하여 노르에피네프린 흡수의 정량을 수행하였다. 시험 화합물들 및 [3H]-노르에피네프린(0.1 μCi/포인트)의 존재 하에서 37℃에서 20분간 배양함으로써 시냅토솜(100 μg 단백질/포인트)에 의한 방사표지된 노르에피네프린의 흡수를 허용하였다. 실험은 깊은 웰 내에서 수행되었다.
25 mM NaHCO3, 11 mM 글루코오스 및 50 μM 아스코르브산을 함유하는 Krebs 완충액 pH 7.4 내에서 시냅토솜 및 [3H]-노르에피네프린을 제조하였다. 이 배양 완충액을 배양 전에 5분간 산소화시켰다. 어떠한 흡수를 피하기 위해 기준 대조구를 4℃에서 20분간 배양시켰다. 이 배양에 이어, 유리 [3H]노르에피네프린을 제거하기 위해 25 mM NaHCO3를 함유하는 Krebs 완충액으로 세척된 유니필터 96-웰 GFB Packard 플레이트를 통해 여과시킴으로써 흡수를 중지시켰다. 흡수에 상응하는 유니필터 상에서 얻어진 시냅토솜과 관련된 방사능을 이후 섬광 액체를 사용하여 마이크로플레이트 섬광 카운터(Topcount, Packard)를 사용하여 측정하였다.
기준 화합물은 프로트립틸린이었고, IC50 값을 얻기 위해 10-11M 내지 10-5M 범위의 13개 농도에서 시험되었다. Perovics 및 Muller, Arzeim . Forsch / Drug Res., 45:1145-1148(1995) 참조.
6.6. 인간 재흡수 운반체에 대한 노르에피네프린 기능적 흡수 어세이
공개된 방법(Galli A 등, J. Exp . Biol. 198: 2197-2212, 1995)을 사용하여 HEK293 또는 MDCK 세포 내에 발현된 재조합 인간 노르에피네프린 운반체를 사용하여 인간 노르에피네프린 재흡수 운반체의 저해를 어세이하였다. 시험 화함물 및/또는 비히클을 20분간 18 내지 25℃에서 변형된 HEPES 완충액 pH 7.1 또는 pH 7.4 내에서 세포와 함께 예비 배양시키고, 25 nM [3H]노르에피네프린을 이후 부가적 배양 시간(10 내지 20분) 동안 부가시켰다. 내부화된 [3H]노르에피네프린을 제거하기 위해 세포를 세척하고, 세포를 용해하고, 액체 섬광 카운터를 사용하여 용해물 내의 트리튬의 양을 카운트하여 [3H]노르에피네프린 흡수를 결정하였다. 트리튬의 비특이적 결합을 10 μM 이미프라민(또는 10 μM 니속세틴)을 함유하는 대조 반응액 내에서 측정하고, 트리튬의 비특이적 결합에 대한 교정을 위해 어세이용의 상기 카운트로부터 감산하였다. 비저해된 대조 반응과 상대적으로 50% 이상(≥50%)의 [3H]노르에피네프린 흡수의 감소는 상당한 저해 활성을 의미한다. 화합물들을 10, 1, 0.1, 0.01 및 0.001 μM에서 선별하였다. 어세이에 대한 기준 물질은 이미프라민 및 니속세틴이었고, 대표적인 실험에서 각각 1.9 nM 및 5.3 nM의 IC50 값이 얻어졌다.
6.7. 모노아민 흡수 어세이에 대한 결과
모노아민 흡수 어세이에 대한 결과를 아래, 표 8에 제공한다.
표 8: 결과 요약 - 인 비트로 모노아민 흡수 어세이
Figure 112008055976497-PCT00306
Figure 112008055976497-PCT00307
Figure 112008055976497-PCT00308
Figure 112008055976497-PCT00309
Figure 112008055976497-PCT00310
Figure 112008055976497-PCT00311
Figure 112008055976497-PCT00312
Figure 112008055976497-PCT00313
Figure 112008055976497-PCT00314
Figure 112008055976497-PCT00315
Figure 112008055976497-PCT00316
Figure 112008055976497-PCT00317
표 8에서, 화합물 번호는 상기 실시예에서 사용된 번호에 상응한다. 또한, 표 I에서 다음 약자가 사용되었다: SERT(세로토닌 운반체), NET(노르에피네프린 운반체) 및 DAT(도파민 운반체).
상기 결과는 본 발명의 화합물이 NE, DA, 및/또는 5-HT의 뉴런 흡수의 강력한 저해를 나타낸다는 것을 나타내고, 다양한 기존의 치료제에 대해 보여지는 강도와 비교하여 유리하다는 것을 나타낸다. 예를 들면, 허가되어 시판된 의약의 보고된 강도(IC50 또는 Ki 값)는 다음을 포함한다: 플루옥세틴(PROZAC®), 인간 5-HT 재 흡수 운반체 저해를 위해 7 nM; 메틸페니데이트(RITALIN®), 인간 도파민 및 노르에피네프린 재흡수 운반체 저해를 위해 각각 193 nM 및 38 nM (Eshleman 등, J. Pharmacol . Exp . Ther. 1999, 289: 877-885); 아미트립틸린(ELAVIL®), 인간 노르에피네프린 및 세로토닌 재흡수 운반체 저해를 위해 각각 63 nM 및 67 nM; 및 venlafaxine(EFFEXOR®, 소위 세로토닌 노르에피네프린 재흡수 저해제(SNRI)), 인간 세로토닌, 및 노르에피네프린 재흡수 운반체저해를 위해 각각 145 및 1420 nM(Vaishnavi 등, Biol . Psychiatry. 2004, 55: 320-322). 본 발명의 화합물들에 의해 나타내어지는 NE, DA 및/또는 5-HT의 뉴런 흡수의 다중 저해는 별도의 의약을 적정할 필요 없이 동일 용량-범위에 걸쳐 동시에 뇌 내 다양한 모노아민 수준을 증가시킴으로써, 정동 장애, 뇌기능 장애, 불안 장애, 신경병증 통증, 및 편두통을 제한 없이 포함하는 CNS 장애를 더욱 효과적으로 치료하는 능력을 의사에게 제공한다.
실시예 7
엑스 비보 결합 어세이
화합물의 말초 투여 이후 중추 노르아드레날린(NA), 5-HT 및 도파민(DA) 운반체 부위의 수용체 점유를 [3H] 니속세틴, [3H] 시탈로프람 및 [3H] WIN 35428 결합을 각각 사용하여 결정하였다.
7.1. 방법
C57BL/6 마우스(25-30 g)에 4개 용량 수준에서 비히클 또는 화합물을 경구로 투여하였다. 전뇌를 제거하고 피질 및 선조제를 제거하고 건조 얼음 상에서 동결시켰다. 뇌 조직을 어세이 당일까지 -20℃에서 저장하였다. 각 반구로부터의 피질은 별도로 동결시켰다. 하나는 NA 운반체 부위의 점유를 결정하기 위해 사용되고, 다른 하나는 5-HT 운반체 부위의 점유를 결정하기 위해 사용되었다.
7.2. 막 제조
각 반구로부터의 전두엽 피질 또는 선조체를 단단히 밀봉되는 유리/Teflon 균질기를 사용하는 얼음-냉각 어세이 완충액 내에서 각각 균질화시키고 결합 어세이에서 바로 사용하였다.
마우스 뇌 내 5- HT 운반체( SERT ) 부위에 대한 [ 3 H] 시탈로프람 결합
피질 막(400 μl; 조직 1.25 mg 습윤 중량에 해당/튜브)을 1.3 nM의 단일 농도에서 50 μL의 [3H] 시탈로프람 또는 50 μL의 완충액(총결합)과 함께 또는 50 μL의 파록세틴(0.5 μM; 비특이적 결합)과 함께 1 시간 동안 27℃에서 배양시켰다. 각 동물에 대해, 총 결합의 결정을 위해 세 개의 튜브를 사용하였고 비특이적 결합의 결정을 위해 세 개의 튜브를 사용하였다.
마우스 뇌 내 노르에피네프린 운반체( NET ) 부위에 대한 [ 3 H] 니속세틴 결합
피질 막(400 μl; 조직 6.0 mg 습윤 중량에 해당/튜브)을 0.6 nM의 단일 농 도에서 50 μL의 [3H] 니속세틴 또는 50 μL의 완충액(총결합)과 함께 또는 50 μL의 마진돌(0.5 μM; 비특이적 결합)과 함께 4 시간 동안 4℃에서 배양시켰다. 각 동물에 대해, 총 결합의 결정을 위해 세 개의 튜브를 사용하였고 비특이적 결합의 결정을 위해 세 개의 튜브를 사용하였다.
마우스 뇌 내 DA 운반체( DAT ) 부위에 대한 [ 3 H] WIN 35428 결합
선조체 막(200 μl; 조직 2 mg 습윤 중량에 해당/튜브)을 24 nM의 단일 농도에서 25 μL의 [3H] WIN 35428 또는 25 μL의 완충액(총결합)과 함께 또는 25 μL의 GBR12935(1 μM; 비특이적 결합)과 함께 2 시간 동안 4℃에서 배양시켰다. 각 동물에 대해, 총 결합의 결정을 위해 세 개의 튜브를 사용하였고 비특이적 결합의 결정을 위해 세 개의 튜브를 사용하였다.
Skatron 세포 수확기를 사용하여, 0.5% PEI 내에 미리 적힌 Skatron 11731 필터를 통해 진공하 여과에 의해 막 결합 방사능을 회수하였다. 얼음-냉각된 인산 완충액을 사용하여 필터를 신속히 세척하고, 액체 섬광 카운팅(1 ml Packard MV Gold scintillator)에 의해 방사능(dpm)을 결정하였다.
7.3. 데이터 분석
특이적 결합에 대한 값(dpm)은 각 동물에 대한 평균 총결합(dpm)으로부터 평균 비특이적 결합(dpm)을 감산함으로써 계산하였다. 데이터는 평균 특이적 결합(dpm)으로서 및 100%로 취해진 비히클-처리 대조구의 %로서 나타낸다.
7.4. 결과 요약
엑스 비보 SERT, NET 및 DAT 결합/수용체 점유 데이터를 선택된 본 발명의 화합물들에 대해 계산하였다. 결과는 아래 표 9에 요약된다. 결과는 본화합물이 다양한, SERT, NET 및 DAT 저해 비를 나타내었다는 것을 보여주었다.
표 9: 마우스에서 엑스 비보 결합 프로필.
Figure 112008055976497-PCT00318
Figure 112008055976497-PCT00319
* p<0.05, vs. 비히클(0); 일원배치(one way) ANOVA
실시예 8
인 비보 분석
8.1. 래트 강제 수영 시험
항우울제 활성을 검출하는, Porsolt 등(Eur . J, Pharmacol, 47, 379-391, 1978)에 의해 기술되고 Lucki 등(Psychopharm., 121, 66-72, 1995)에 의해 변형된 방법을 사용하였다. 벗어날 수 없는 상황에서 수영하도록 강제된 래트는 재빨리 비운동성이 된다. 항우울제는 비운동성 기간을 감소시킨다. 또한, 이 시험에서 노르에피네프린(NE) 및 세로토닌(5-HT) 흡수를 선택적으로 저해하는 항우울제에 의해 능동적 행동의 뚜렷한 패턴이 생성된다. 선택적 NE 재흡수 저해제는 오르기(climbing) 행동을 증가시킴으로써 비운동성을 감소시키고, 반면 선택적인 5-HT 재흡수 저해제는 수영 행동을 증가시킴으로써 비운동성을 감소시킨다.
래트를 실험(세션 1) 첫날 15분간 22 cm 물(25℃)을 함유하는 실린더(높이=40 cm; 직경=20 cm) 내에 개별적으로 넣고, 5분 시험(세션 2)을 위해 24시간 후 물 내에 다시 넣는다. 세션들을 비디오 녹화하고 5분 동안의 수영 및 오르기 행동과 더불어 비운동 주기를 측정한다. 각 그룹 당 열 두마리의 래트를 시험하였다. 시험은 맹검으로 수행되었다. 화합물을 시험(세션 2) 이전에 경구로 두가지 시간: 시험 전 24 시간 및 30-60분에 투여된 세 가지 용량(1-30 mg/kg)에서 대표적으로 평가하였다. 동일한 실험 조건 하에서 투여된 데시프라민(20 mg/kg i.p.)을 양성 기준 물질로서 사용하였다.
일원 배치(one way) 편차 분석(ANOVA), 및 이후 적절한 경우 post-hoc 대조에 의해 데이터를 분석하였다. p < 0.05일 때 효과는 유의성있는 것으로 고려된다. 평균 및 평균에 대한 표준 에러(s.e.m)로서 데이터를 나타낸다.
8.2. 마우스 꼬리 현수법
항우울제 활성을 검출하는, Steru 등(Psychopharmacology, 85, 367-370, 1985)에 의해 기술된 방법을 사용한다. 꼬리를 매달린 설치류는 재빨리 비운동성이 된다. 항우울제는 비운동성 지속시간을 감소시킨다.
Steru 등 (Prog . Neuropsychopharmacol . Exp . Psychiatry, 11, 659-671, 1987)에 의해 개발된 방법과 유사한 컴퓨터화된 장치(Med-Associates Inc.)를 사용하여 동물의 행동을 자동으로 5분 동안 기록하였다. 각 그룹 당 10 내지 12 마리 마우스를 시험하였다. 시험은 맹검으로 수행되었다. 화합물을 시험 이전에 경구로 한가지 시간: 30-60분에 투여된 세 가지 용량(1-30 mg/kg)에서 대표적으로 평가하였다. 동일한 실험 조건 하에서 투여된 데시프라민(100 mg/kg i.p.)을 양성 기준 물질로서 사용하였다.
일원 배치(one way) 편차 분석(ANOVA), 및 이후 적절한 경우 post-hoc 대조에 의해 데이터를 분석하였다. p < 0.05일 때 효과는 유의성있는 것으로 고려된다. 평균 및 평균에 대한 표준 에러(s.e.m)로서 데이터를 나타낸다.
8.3. 일반운동 활성(Locomotor 활성)
비운동성에 대한 화합물의 효과가 기초 운동 활성에 대한 일반적인 자극 효과와 상관되어 있지 않다는 것을 확인하기 위해, 포토셀(photocell) 모니터링된 케이지(Med-Associates Inc.)를 사용하여 일반운동 활성을 평가하였다. 각각의 시험 체임버는 동물의 운동을 측정하기 위한 적외선 포토셀 빔을 구비하였다. 수평 및 수직 활성을 측정하였다.
래트 또는 마우스를 비히클 또는 시험 화합물로 예비처리하고 홈 케이지 내에 다시 넣고, 이후 이들을 일반 운동 케이지로 개별적으로 넣고 그 활성을 60분까지 5분 간격으로 모니터링하였다.
일원 배치(one way) 편차 분석(ANOVA), 및 이후 적절한 경우 post-hoc 대조 에 의해 데이터를 분석하였다. p < 0.05일 때 효과는 유의성있는 것으로 고려된다. 평균 및 평균에 대한 표준 에러(s.e.m)로서 데이터를 나타낸다.
8.4. 결과 요약
선택된 본 발명의 화합물들을 마우스 꼬리 현수 및 일반운동 활성 시험에서 평가하였다(표 10). 결과는 모든 시험된 화합물들이 3-30 mg/kg, PO의 범위에서 MED와 함께 항우울제-유사 프로필(즉, 상당히 감소된 비운동성 시간)을 나타내었음을 보여주었다. 꼬리 현수법에서 활성인 용량에서, 기초 운동 활성에서 어떠한 변화나 감소도 관찰되지 않아서, 항우울제-유사 활성이 일반적인 자극 효과로 인한 것이 아님을 나타내었다.
선택된 본 발명의 화합물들을 또한 래트 강제 수영 및 일반 운동 활성 시험에서 또한 평가하였다(표 11). 모든 시험된 화합물들이 10-30 mg/kg, PO의 범위에서 MED와 함께 항우울제-유사 프로필(즉, 상당히 감소된 비운동성 시간)을 나타내었다. 이들 화합물에 의해 생성된 비운동성의 감소는 수영 및 오르기 행동의 증가로 인한 것으로 보여서 혼합된 운반체 활성(즉, SNRI 프로필)을 나타내었다. 결론적으로, 시험된 본 발명의 화합물들은 최소한 세 개지 동물 모델, 마우스 꼬리 현수법 및 래트 일반 운동 활성 및 래트 강제 수영 시험에서 항-우울제 프로필을 나타내었다.
표 10: 마우스 꼬리 현수법 및 일반 운동 활성 결과
Figure 112008055976497-PCT00320
Figure 112008055976497-PCT00321
* p<0.05, vs. 비히클(0); 일원배치(one way) ANOVA
표 11: 래트 강제 수영 및 일반 운동 활성 결과
Figure 112008055976497-PCT00322
Figure 112008055976497-PCT00323
* p<0.05, vs. 비히클(0); 일원배치(one way) ANOVA
본 발명은 본 발명의 여러 가지 양상을 예시하기 위해 의도된 실시예에 기술된 특정 구체예 및 본 발명의 범위 내에서 기능적으로 동등한 어떠한 구체예에 의해 범위에 있어서 제한되지 않는다. 실제로는, 본 명세서에서 보여지고 기술된 것 외에 본 발명의 다양한 변형은 본 업계의 숙련자에게 명백한 것이고, 첨부된 청구범위의 범위 내에 속한다고 의도한다.

Claims (33)

  1. 다음 식(I)에 의한 하나의 구조를 갖는 하나의 화합물 및 그의 어떠한 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화합물, 에난티오머, 디아스테레오머, 라세미 혼합물, 에난티오머 농축화합물 및 에난티오머 순수형태.
    Figure 112008055976497-PCT00324
    (I)
    여기서 n은 0 내지 2의 정수이고;
    s는 1 내지 3의 정수이고;
    m은 0 내지 12의 정수, 단, n이 0일 때, m은 8 이하이고; 및 n이 1일 때, m은 10 이하임;
    Ar은 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로아릴 및 융합된 링 시스템으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 멤버이고;
    각각의 X는 H, 할로겐, CN, CF3, OR5, SR5, 아실, C(O)OR5, C(O)NR6R7, S(O)2R5, S(O)2NR6R7, NR6R7, NR6S(O)2R5, NR6C(O)R5, 치환 또는 비치환 알킬, 치환 또는 비치환 헤테로알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로아릴 및 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 멤버이고,
    여기서 각각의 R5, R6 및 R7는 H, 아실, 치환 또는 비치환 알킬, 치환 또는 비치환 헤테로알킬, 치환 또는 비치환 아릴 및 치환 또는 비치환 헤테로아릴로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 멤버이고,
    여기서 R5, R6 및 R7 중의 두 개는, 자신들이 결합되어 있는 원자와 함께 임의로 결합하여 3- 내지 7-원 링을 형성함;
    각각의 R1 및 R2는 H, 할로겐, CN, CF3, OR8, 치환 또는 비치환 알킬, 치환 또는 비치환 헤테로알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로아릴 및 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 멤버이고,
    여기서 R8는 H, 치환 또는 비치환 알킬, 치환 또는 비치환 헤테로알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로아릴 및 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬로 구성된 그룹으로부터 선택되는 멤버이고; 및
    R3 및 R4는 H, OR9, 아실, C(O)OR9, S(O)2R9, N=N, 치환 또는 비치환 알킬, 치환 또는 비치환 헤테로알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로아릴 및 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 멤버이고, 단, R3 및 R4 중의 하나가 N=N이 때, 나머지 하나는 존재하지 않음,
    여기서 R9는 H, 치환 또는 비치환 알킬, 치환 또는 비치환 헤테로알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로아릴 및 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬로 구성된 그룹으로부터 선택되는 멤버이고;
    여기서 R1, R2, R3, R4 및 X 중의 최소한 두 개는, 자신들이 결합되어 있는 원자와 함께 임의로 결합하여 3- 내지 7-원 링을 형성함;
    R1, R2, R3 및 R4 중의 최소한 하나는 임의로 Ar과 결합하여 5- 내지 7-원 링을 형성한다.
  2. 제 1항에 있어서,
    상기 화합물이 카이랄인 화합물.
  3. 제 1항에 있어서,
    상기 화합물이 식(II) 및 식(III)로 구성된 그룹으로부터 선택되는 하나의 멤버인 하나의 식을 가짐을 특징으로 하는 화합물.
    Figure 112008055976497-PCT00325
    (II) 및
    Figure 112008055976497-PCT00326
    (III)
  4. 제 3항에 있어서,
    상기 화합물이 다음식으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 하나의 멤버인 하나의 식을 가짐을 특징으로 하는 화합물.
    Figure 112008055976497-PCT00327
    위 식에서, X1 및 X2는 H, OR5, SR5, 할로겐, CN, CF3, S(O)2R5, NR6R7, NR6S(O)2R5, NR6C(O)R5, 아실, 치환 또는 비치환 C1-C4 알킬 및 치환 또는 비치환 C1-C4 헤테로알킬로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 멤버이고,
    여기서 R1, R3, R4, X1 및 X2 중의 최소한 두 개는, 자신들이 결합되어 있는 원자와 함께 임의로 결합하여 하나의 3- 내지 7-원 링을 형성한다.
  5. 제 4항에 있어서,
    X1 및 X2는 H, 메틸, 에틸, n-프로필, OH, OMe, OEt, F, Cl, CN, CH2OH, CH2OMe, 및 CF3로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 멤버인 화합물.
  6. 제 4항에 있어서,
    R1은 H 또는 치환 또는 비치환 C1-C4 알킬인 화합물.
  7. 제 4항에 있어서,
    R3 및 R4는 치환 또는 비치환 알킬 및 치환 또는 비치환 헤테로알킬로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 멤버인 화합물.
  8. 제 3항에 있어서,
    Ar은 치환 또는 비치환 페닐 및 치환 또는 비치환 나프틸로 구성된 그룹으로부터 선택되는 멤버인 화합물.
  9. 제 8항에 있어서,
    Ar은 다음으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 멤버:
    Figure 112008055976497-PCT00328
    여기서 Y, Z, Y1 및 Z1는 H, 할로겐, CF3, CN, OR11, SR11, NR12R13, NR12S(O)2R11, NR12C(O)R11, S(O)2R11, 아실, C(O)OR11, C(O)NR12R13, S(O)2NR12R13, NR12S(O)2R11, NR12C(O)R11, 치환 또는 비치환 알킬, 치환 또는 비치환 헤테로알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로아릴, 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 멤버이고,
    여기서 Y, Z, Y1 및 Z1 중의 두 개는, 자신들이 결합되어 있는 원자와 함께 임의로 결합하여 5- 내지 7-원 링을 형성하고; 및
    각각의 R11, R12 및 R13은 H, 아실, 치환 또는 비치환 알킬, 치환 또는 비치환 헤테로알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로아릴, 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 멤버이고,
    여기서 R11, R12 및 R13 중의 두 개는, 자신들이 결합되어 있는 원자와 함께 임의로 결합하여 3- 내지 7-원 링을 형성함,
    인 화합물.
  10. 제 9항에 있어서, Y, Z, Y1 및 Z1는 H, CF3, OR11, SR11, OCF3, 할로겐 및 CN로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 멤버인 화합물.
  11. 제 9항에 있어서,
    Ar은
    Figure 112008055976497-PCT00329
    인 화합물.
  12. 제 1항에 따른 화합물의 제 1 입체이성질체 및 최소한 하나의 부가적 입체이성질체를 포함하고, 여기서 상기 제 1 입체이성질체는 상기 최소한 하나의 부가적 입체이성질체에 대해 상대적으로 최소한 80%의 디아스테레오머 과잉물 내에 존재하는 조성물.
  13. 제 1항의 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
  14. 모노아민 운반체를 제 1항의 화합물과 접촉시는 것을 포함하는, 모노아민 운반체에 대한 모노아민 운반체 리간드의 결합을 저해하는 방법.
  15. 모노아민 운반체를 제 1항의 화합물과 접촉시는 것을 포함하는, 최소한 하나 의 모노아민 운반체의 활성을 저해하는 방법.
  16. 제 14항 또는 제 15항에 있어서,
    상기 모노아민 운반체는 세로토닌 운반체(SERT), 도파민 운반체(DAT), 노르에피네프린 운반체(NET) 및 이들의 조합로 구성된 그룹으로부터 선택되는 멤버인 방법.
  17. 제 15항에 있어서,
    상기 화합물은 최소한 두 개의 서로 다른 모노아민 운반체의 활성을 저해하는 방법.
  18. 세포를 제 1항의 화합물과 접촉시키는 것을 포함하는, 세포에 의한 최소한 하나의 모노아민의 흡수를 저해하는 방법.
  19. 제 18항에 있어서,
    상기 모노아민은 세로토닌, 도파민, 노르에피네프린 및 이들의 조합으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 멤버인 방법.
  20. 제 18항에 있어서,
    상기 화합물은 최소한 두 개의 서로 다른 모노아민의 흡수를 저해하는 방법.
  21. 제 18항에 있어서,
    상기 세포는 뉴런 세포인 방법.
  22. 제 1항의 화합물을 포유동물 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 최소한 하나의 모노아민 운반체의 활성을 저해함으로써 우울증을 치료하는 방법.
  23. 제 22항에서 있어서,
    상기 포유동물 개체는 인간인 방법.
  24. 제 22항에서 있어서,
    상기 화합물은 최소한 두 개의 서로 다른 모노아민 운반체의 상기 활성을 저해하는 방법.
  25. 치료적으로 유효한 양의 제 1항의 화합물을 치료를 필요로 하는 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 중추신경계 장애를 치료하는 방법.
  26. 제 25항에서 있어서,
    상기 개체는 인간인 방법.
  27. 제 25항에서 있어서,
    상기 중추신경계 장애는 우울증, 인지 결핍, 섬유근통, 통증, 수면 장애, 주의력 결핍 장애(ADD), 주의력 결핍 과잉행동 장애(ADHD), 하지불안증후군, 정신분열증, 불안증, 강박 장애, 외상 후 스트레스 장애, 월경전 불쾌증 및 퇴행성 신경 질환으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 멤버인 방법.
  28. 제 27항에서 있어서,
    상기 우울증은 주요 우울 장애(MDD), 단극성 우울증, 이극성 장애, 계절성 정동 장애(SAD) 및 기분부전증으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 멤버인 방법.
  29. 제 27항에서 있어서,
    상기 퇴행성 신경 질환은 파킨슨병인 방법.
  30. 제 27항에서 있어서, 상기 수면 장애 수면 무호흡증인 방법.
  31. 제 27항에서 있어서,
    상기 통증은 신경병증 통증인 방법.
  32. 다음으로 구성된 그룹:
    Figure 112008055976497-PCT00330
    여기서 n은 0 내지 2의 정수;
    p는 0 내지 2의 정수;
    m은 0 내지 12의 정수, 단, n이 0일 때, m은 8이하이고; n이 1일 때, m은 10 이하임;
    Ar은 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로아릴 및 융합된 링 시스템로 구성된 그룹으로부터 선택되는 멤버이고; 각각의 X는 H, 할로겐, CN, CF3, OR5, SR5, 아실, C(O)OR5, C(O)NR6R7, S(O)2R5, S(O)2NR6R7, NR6R7, NR6S(O)2R5, NR6C(O)R5, 치환 또는 비치환 알킬, 치환 또는 비치환 헤테로알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로아릴 및 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 멤버이고,
    여기서 각각의 R5, R6 및 R7는 H, 아실, 치환 또는 비치환 알킬, 치환 또는 비치환 헤테로알킬, 치환 또는 비치환 아릴 또는 치환 또는 비치환 헤테로아릴로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 멤버이고,
    여기서 R5, R6 및 R7 중의 두 개는, 자신들이 부착되어 있는 원자와 함께, 임의로 결합하여 3- 내지 7-원 링을 형성함;
    각각의 R1 및 R2는 H, 할로겐, CN, CF3, OR8, 치환 또는 비치환 알킬, 치환 또는 비치환 헤테로알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로아릴 및 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 멤버이고,
    여기서 R8는 H, 치환 또는 비치환 알킬, 치환 또는 비치환 헤테로알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로아릴 및 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬로 구성된 그룹으로부터 선택되는 멤버이고; 및
    여기서 R1, R2 및 X 중의 최소한 두 개는, 자신들이 결합되어 있는 원자와 함께 임의로 결합하여 3- 내지 7-원 링을 형성함; R1 및 R2 중의 최소한 하나는 임의로 Ar과 결합하여 5- 내지 7-원 링을 형성함;
    으로부터 선택되는 멤버인 구조를 갖는 화합물,
    및 이것의 어떠한 염 형태, 용매화물, 에난티오머, 디아스테레오머, 라세미 혼합물, 에난티오머적으로 농축된 혼합물, 및 에난티오머적으로 순수한 형태.
  33. 제 32항에서 있어서,
    p는 0인 화합물.
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