CN101394847A - 作为单胺重摄取抑制剂的环烷基胺类 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及新环己胺衍生物及其在治疗和/或预防中枢神经系统(CNS)障碍，例如抑郁症，焦虑症、精神分裂症和睡眠障碍中的用途以及它们的合成方法。本发明还涉及包含本发明化合物的药物组合物，以及抑制从突触间隙重摄取内源性单胺，例如多巴胺、5－羟色胺和去甲肾上腺素的方法和调节一种或多种单胺转运蛋白的方法。

Description

作为单胺重摄取抑制剂的环烷基胺类
对相关申请的交叉参考
[0001]根据35 U.S.C.§119(e)，本申请要求享有2006年1月6日提交的美国临时专利申请No.60/756,550的优先权，通过参考将该申请以其全文并入本文。
技术领域
[0002]本发明涉及用于治疗中枢神经系统(CNS)障碍的化合物和组合物。
背景技术
[0003]精神性障碍是以产生认知、感情、情绪、或情感异常的可识别症状为特征的脑的病理学状况。这些障碍可以在症状的严重程度、持续时间和功能性损害方面有所不同。精神性障碍在全世界有数百万的患者，由于丧失生产能力和依赖护理而产生巨大的痛苦和经济负担。
[0004]在过去的几十年，药理学活性剂治疗精神性障碍的应用大幅增加，主要是由于在神经科学和分子生物学两方面的研究的进展。另外，化学家在创制更有效的治疗剂方面变得越来越成熟，所述治疗剂具有更少副作用，目的在于纠正伴随精神障碍的生化改变。
[0005]然而，尽管已经出现了许多进步，但是使用目前的药学活性剂仍不能治疗许多精神病学疾病或治疗不充足。另外，许多当前的活性剂与精神病学疾病无关的分子靶相互作用。这种无选择的结合可以产生副作用，所述副作用可以极大地影响治疗的整个结果。在一些情况中，副作用如此严重，以至于需要停止治疗。
[0006]抑郁症是一种情感障碍，不能通过任何单一的原因或理论解释其发病机理。其特征在于持续的情绪低落或对自身环境兴趣减弱，伴随有以下症状的至少几种：活力和动机降低、难以集中精力、睡眠和食欲改变，并且有时有自杀的想法(美国精神病协会：Diagnostic andStatistical Manual of Mental Disorders，ed.4.Washington，美国精神病协会，1994)。重症抑郁症涉及高比例的发病率和死亡率，有10-25％的自杀比例(Kaplan H I，Sadock B J(eds)：Synopsis of Psychiatry.Baltimore，Williams & Wilkins，1998，p.866)。本发明的化合物还可以用于减轻通常与抑郁有关的疲劳(参见，例如，＂Bupropionaugmentation in the treatment of chronic fatigue syndrome withcoexistent major depression episode＂Schonfeldt-Lecuona等人，Pharmacopsychiatry 39(4)：152-4，2006；＂Dysthymia：clinicalpicture，extent of overlap with chronic fatigue syndrome，neuropharmacological considerations，and new therapeutic vistas＂Brunello等人，J.Affect.Disord.52(1-3)：275-90，1999；＂Chronicfatigue syndrome and seasonal affective disorder：comorbidity，diagnostic overlap，and implications for treatment＂Terman等人，Am.J.Med.105(3A)：115S-124S，1998.)。
[0007]抑郁症被认为是由去甲肾上腺素能或5-羟色胺能系统的功能异常引起，更具体地，是由功能上重要的肾上腺素能或5-羟色胺能受体的某些神经递质(NT)不足引起的。
[0008]神经递质由于与特异性受体相互作用而产生它们的作用。包括去甲肾上腺素(NE)和/或血清素(5-羟色胺，或5-HT)的神经递质在脑神经元中合成并且储存在泡囊中。在神经冲动时，NT被释放到突触间隙中，在那里它们与各种突触后受体相互作用。5-HT和/或NE突触水平的区域性不足被认为与抑郁症的病因学、觉醒和注意力有关。
[0009]去甲肾上腺素涉及调节觉醒、梦和情绪。去甲肾上腺素还可以通过收缩血管和增加心率而有助于调节血压。
[0010]5-羟色胺(5-HT)涉及各种病症的病因学或治疗。对5-HT的最广泛研究的作用是对CNS的作用。5-HT的功能众多，包括控制食欲、睡眠、记忆和学习、温度调节、情绪、行为(包括性行为和致幻行为)、心血管功能、平滑肌收缩和内分泌调节。在外周，5-HT似乎是在血小板动态平衡和胃肠道活动性方面起到主要作用。5-HT的作用通过三个主要的机制终止：扩散、代谢和重摄取。终止5-HT作用的主要机制是通过突触前膜的重摄取。在5-HT作用于其各种突触后受体之后，通过摄取机制将其从突触间隙移开回到神经末端，所述摄取机制涉及特异性膜转运蛋白，以与其它生物胺相似的方式进行。选择性抑制这种摄取的活性剂增加突触后受体的5-HT浓度，并且已经被发现可用于治疗各种精神性障碍，特别是抑郁症。
[0011]近几年来治疗抑郁症的方法已经涉及使用通过抑制NE和5-HT的代谢(例如，单胺氧化酶抑制剂)或重摄取(例如，三环抗抑郁药或选择性5-羟色胺重摄取抑制剂(SSRI))来增加NE和5-HT水平的活性剂。
[0012]在美国有超过二十种获批的抗抑郁药。现用的经典的三环抗抑郁药(TCA)主要阻断NE的摄取，并且在不同程度上阻断5-HT的摄取，取决于它们是否是仲胺或叔胺。与仲胺类例如地昔帕明相比，叔胺类例如丙咪嗪和阿米替林是比儿茶酚胺类更有选择性的5-HT摄取抑制剂。
[0013]已经研究了选择性5-羟色胺重摄取抑制剂作为可能的抗抑郁药。氟西汀
Figure A200780008105D00111
舍曲林
Figure A200780008105D00112
和帕罗西汀是目前在美国市场上的SSRI的三个实例。这些活性剂似乎不具有比TCA更大的效力，而且它们通常不具有更快的作用起效；然而它们确实具有引起较少副作用的优点。在这三种SSRI中，帕罗西汀是最有效的5-HT摄取抑制剂，氟西汀效力最低。舍曲林具有最大的5-HT对NE摄取选择性，氟西汀的选择性最小。氟西汀和舍曲林产生活性代谢物，而帕罗西汀代谢为无活性的代谢物。通常，SSRI只影响5-羟色胺的摄取，并且对各种受体系统(包括毒蕈碱受体、肾上腺素能受体、多巴胺受体和组胺受体)表现出很少或没有亲合力。
[0014]除治疗抑郁症之外，已经研究了SSRI的几个其它可能的治疗应用。它们包括用于治疗阿尔茨海默氏病、攻击行为、经前期综合征、糖尿病性神经病变、慢性疼痛、纤维肌痛和酒精滥用。例如，氟西汀获批用于治疗强迫症(OCD)。具有特别重要性的是观察到5-HT通过增加食物诱导的饱满感和降低饥饿感而减少食物消耗，而不产生与安非他明样药物有关的滥用倾向的特性作用。因此，有兴趣将SSRI用于治疗肥胖症。
[0015]文拉法辛
Figure A200780008105D00121
是双重重摄取抗抑郁药，其在化学上和药理学上不同于经典的TCA和SSRI，在于它作为5-HT和NE二者的有效的摄取抑制剂起作用。文拉法辛及其主要代谢物都不具有显著的对肾上腺素α-1受体的亲合力。文拉法辛具有相当于TCA的效力，并且具有与SSRI相似的温和的副作用特征。
[0016]多巴胺被猜测在精神病和某些神经变性疾病例如帕金森氏病中起主要作用，其中多巴胺能神经元缺乏被认为是其病理学基础。多巴胺影响脑的控制运动、情绪反应以及体验愉快和疼痛的能力的过程。DA的调节在我们的精神和身体健康方面起到决定性的作用。某些药物通过在突触中防止DA重摄取、释放更多的DA来增加DA浓度。一个实例是哌甲酯
Figure A200780008105D00122
治疗上用于治疗儿童运动机能亢进和精神分裂症的症状。多巴胺异常被认为是急性精神分裂症中看到的某些中心注意异常的基础。
[0017]使用这些药物涉及治疗滞后。在实现临床意义上的症状解除之前，患者必须服药至少三(3)周。此外，很多患者对当前的治疗根本没有响应。例如，目前估计最多百分之三十(30％)的临床确诊的抑郁症病例对所有的药物治疗形式有抗性。
发明内容
[0018]本发明涉及新环烷基胺类及其盐。本发明还涉及新药物组合物，以及它们在治疗CNS障碍中的用途，所述CNS障碍例如抑郁症(例如，重症抑郁障碍、双相性精神障碍)、纤维肌痛、疼痛(例如，神经性疼痛)、睡眠呼吸暂停、注意力缺陷障碍(ADD)、注意力缺乏活动过强障碍(ADHD)、腿多动综合征、精神分裂症、焦虑症、强迫症、创伤后的精神紧张性障碍、季节性情感障碍(SAD)、经前期烦躁以及神经变性疾病(例如，帕金森氏病、阿尔茨海默氏病)。
[0019]因此，在第一方面本发明提供具有根据式(I)结构的化合物：
Figure A200780008105D00131
[0020]在式(I)中，n是0至2的整数；s是1至3的整数。整数m选自从0至12。当n是0时，m优选不大于8；当n是1时，m优选不大于10。Ar是选自如下的成员：被取代的或未被取代的芳基、被取代的或未被取代的杂芳基和稠合的环系。
[0021]每个X是独立选择的烷基取代基。在典型的实施方案中，每个X是独立地选自如下的成员：H、卤素、CN、CF3，OR5、SR5、酰基、C(O)OR5、C(O)NR6R7、S(O)2R5、S(O)2NR6R7、NR6R7、NR6S(O)2R5、NR6C(O)R5、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的芳基、被取代的或未被取代的杂芳基和被取代的或未被取代的杂环烷基，其中R5、R6和R7各自是独立地选自如下的成员：H、酰基、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的芳基和被取代的或未被取代的杂芳基，其中R5、R6和R7中的两个与它们所连接的原子一起任选结合形成3-至7-元环。
[0022]R1和R2各自是独立选择的烷基取代基。在典型的实施方案中，R1和R2各自是独立地选自如下的成员：H、卤素、CN、CF3，OR8、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的芳基、被取代的或未被取代的杂芳基和被取代的或未被取代的杂环烷基，其中R8是选自如下的成员：H、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的芳基、被取代的或未被取代的杂芳基和被取代的或未被取代的杂环烷基。
[0023]R3和R4是独立地选自如下的成员：H、OR9、酰基、C(O)OR9、S(O)2R9，＝N＝N、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的芳基、被取代的或未被取代的杂芳基和被取代的或未被取代的杂环烷基。当R3和R4中的一个成员是＝N＝N时，另一个成员优选不存在。R9是选自如下的成员：H、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的芳基、被取代的或未被取代的杂芳基和被取代的或未被取代的杂环烷基。
[0024]R1、R2、R3、R4中的至少两个和任意取代基X与它们所连接的原子一起任选结合形成3-至7-元环。
[0025]上述化合物的任意药学上可接受的盐、溶剂合物、对映体、非对映体、外消旋混合物、对映体富集的混合物和对映体纯的形式落入本发明的范围内。
[0026]在第二方面，本发明提供药物组合物，其包含including本发明的化合物或者其药学上可接受的盐或溶剂合物，以及药学上可接受的载体。
[0027]在第三方面，本发明提供抑制单胺转运蛋白配体与单胺转运蛋白，例如5-羟色胺转运蛋白、多巴胺转运蛋白和去甲肾上腺素转运蛋白结合的方法。所述方法包括使单胺转运蛋白与本发明的化合物接触。在典型的实施方案中，所述单胺转运蛋白配体是单胺，例如5-羟色胺、多巴胺和去甲肾上腺素。
[0028]在第四方面，本发明提供抑制至少一种单胺转运蛋白，例如5-羟色胺转运蛋白、多巴胺转运蛋白和去甲肾上腺素转运蛋白的活性的方法。所述方法包括使单胺转运蛋白与本发明的化合物接触。
[0029]在另一方面，本发明提供抑制细胞摄取至少一种单胺，例如5-羟色胺、多巴胺和去甲肾上腺素的方法。所述方法包括使细胞与本发明的化合物接触。在典型的实施方案中，所述细胞是脑细胞，例如神经元细胞或神经交质细胞。
[0030]在再另一方面，本发明提供通过抑制至少一种单胺转运蛋白的活性来治疗抑郁症的方法。所述方法包括将本发明的化合物给予哺乳动物受治疗者。在优选的实施方案中，本发明的化合物抑制至少两种不同单胺转运蛋白的活性。在另一个优选的实施方案中，所述哺乳动物受治疗者是人。
[0031]在其它方面，本发明提供治疗中枢神经系统障碍的方法。所述方法包括将治疗上有效量的本发明的化合物或者其药学上可接受的盐或溶剂合物给予有此需要的受治疗者。在优选的实施方案中，所述受治疗者是人。
发明详述
定义
[0032]除非另有说明，术语“烷基”本身或作为另一个取代基的一部分，是指直链或支链的或者环状的烃原子团或其组合，其可为完全饱和的，单或多不饱和的，并且可以包括二价和多价的原子团，具有所示碳原子数(即C1-C10表示一到十个碳)。饱和烃原子团的实例包括但不限于基团例如甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，叔丁基，异丁基，仲丁基，环己基，(环己基)甲基，环丙基甲基，例如正戊基，正己基，正庚基，正辛基的同系物和异构体，等等。不饱和的烷基基团为具有一个或多个双键或三键的基团。不饱和烷基的实例包括但不限于乙烯基、2-丙烯基、巴豆基、2-异戊烯基、2-(丁二烯基)、2，4-戊二烯基、3-(1，4-戊二烯基)、乙炔基、1-和3-丙炔基、3-丁炔基和更高级的同系物和异构体。除非另作说明，术语“烷基”还意味着包括以下更详细地定义的那些烷基衍生物，例如“杂烷基”。限于烃基的烷基基团被称为“同素烷基(homoalkyl)”。
[0033]术语“亚烷基”本身或者作为另一个取代基的一部分是指衍生自烷烃的二价原子团，例如但不限于-CH2CH2CH2CH2-，并且另外包括如下描述为“亚杂烷基”的那些基团。典型地，烷基(或亚烷基)基团具有1到24个碳原子，在本发明中优选具有10个或更少碳原子数的那些基团。“低级烷基”或“低级亚烷基”是指更短链的烷基或亚烷基，通常具有八个或更少的碳原子。
[0034]术语“烷氧基”、“烷基氨基”和“烷基硫(或硫代烷氧基)”以其常规的意义使用，并且是指分别通过氧原子、氨基、或硫原子连接于分子的其余部分的那些烷基。
[0035]除非另有说明，术语“杂烷基”本身或与另一个术语组合是指由所述数目的碳原子并且至少一个选自O、N、Si和S的杂原子组成的稳定的直链或支链、或者环状的烃原子团或其组合，并且，其中氮和硫原子可以任选地被氧化，并且氮杂原子可以任选地被季铵化。杂原子O、N和S和Si可以位于杂烷基任何内部位置，或者位于该烷基连接于分子的其余部分的位置。实例包括但不限于-CH2-CH2-O-CH3、-CH2-CH2-NH-CH3、-CH2-CH2-N(CH3)-CH3、-CH2-S-CH2-CH3、-CH2-CH2、-S(O)-CH3、-CH2-CH2-S(O)2-CH3、-CH＝CH-O-CH3、-Si(CH3)3、-CH2-CH＝N-OCH3和-CH＝CH-N(CH3)-CH3。最多两个杂原子可以是连续的，诸如例如，-CH2-NH-OCH3和-CH2-O-Si(CH3)3。类似地，术语“亚杂烷基”本身或作为另一个取代基的一部分是指衍生自杂烷基的二价原子团，例如但不限于-CH2-CH2-S-CH2-CH2-和-CH2-S-CH2-CH2-NH-CH2-。对于亚杂烷基，杂原子还可以占据链末端的任一个或其二者(例如，亚烷基氧基、亚烷基二氧基、亚烷基氨基、亚烷基二氨基等等)。另外，对于亚烷基和亚杂烷基连接基，连接基没有取向意思是其中书写连接基化学式的方向。例如，式-CO2R′-表示-C(O)OR′和-OC(O)R′二者。
[0036]除非另有说明，术语“环烷基”和“杂环烷基”本身或与其它术语组合分别表示“烷基”和“杂烷基”的环状形式。另外，对于杂环烷基，杂原子可以占据杂环连接于分子其余部分的位置。环烷基的实例包括但不限于环戊基、环己基、1-环己烯基、3-环己烯基、环庚基等等。杂环烷基的实例包括但不限于1-(1，2，5，6-四氢吡啶基)、1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基、4-吗啉基、3-吗啉基、四氢呋喃-2-基、四氢呋喃-3-基、四氢噻吩-2-基、四氢噻吩-3-基、1-哌嗪基、2-哌嗪基等等。
[0037]除非另有说明，术语“卤代”或“卤素”本身或作为另一个取代基的一部分是指氟、氯、溴、或碘原子。另外，术语例如“卤代烷基”意在包括单卤代烷基和多卤代烷基。例如，术语“卤代(C1-C4)烷基”意在包括但不限于三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、4-氯丁基、3-溴丙基等等。
[0038]除非另有说明，术语“芳基”意思指可为单环或稠合或共价链接的多环(优选1到3个环)的多不饱和芳香族取代基。术语“杂芳基”是指包含一到四个选自N、O、S、Si和B的杂原子的芳基基团(或环)，其中氮和硫原子任选地被氧化，并且氮原子任选地被季铵化。杂芳基可以通过杂原子连接于分子的其余部分。芳基和杂芳基的非限制性实例包括苯基、1-萘基、2-萘基、4-联苯基、1-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、3-吡唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、吡嗪基、2-噁唑基、4-噁唑基、2-苯基-4-噁唑基、5-噁唑基、3-异噁唑基、4-异噁唑基、5-异噁唑基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-苯并噻唑基、嘌呤基、2-苯并咪唑基、5-吲哚基、1-异喹啉基、5-异喹啉基、2-喹喔啉基、5-喹喔啉基、3-喹啉基和6-喹啉基。用于每个上述芳基和杂芳基环状系统的取代基选自如下所述的可接受的取代基。
[0039]为了简便起见，术语“芳基”在用于与其它术语组合时(例如，芳基氧基、芳基硫基、芳基烷基)包括上述定义的芳基和杂芳基环。因此术语“芳基烷基”意在包括其中芳基连接于烷基的那些原子团(例如，苄基、苯乙基、吡啶基甲基等等)，包括其中烷基中的碳原子(例如，亚甲基基团)已经被例如氧原子代替的那些基团(例如，苯氧甲基、2-吡啶基氧基甲基、3-(1-萘基氧基)丙基等等)。
[0040]上述术语(例如，“烷基”“杂烷基”“芳基”和“杂芳基”)中的每一个都意在包括所述原子团的被取代和未被取代的形式。对于每种类型原子团的优选的取代基在以下提供。
[0041]用于烷基和杂烷基原子团(包括经常称为亚烷基、烯基、亚杂烷基、杂烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、环烯基和杂环烯基的那些)的取代基一般地称为“烷基取代基”，并且它们可以是选自但不限于以下各种基团的一种或多种：被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的杂烷基、被取代或未被取代的芳基、被取代或未被取代的杂芳基、被取代或未被取代的杂环烷基、-OR′、＝O、＝NR′、＝N-OR′、-NR′R＂、-SR′、-卤素、-SiR′R＂R＂′、-OC(O)R′、-C(O)R′、-CO2R′、-CONR′R＂、-OC(O)NR′R＂、-NR＂C(O)R′、-NR′-C(O)NR＂R＂′、-NR＂C(O)2R′、-NR-C(NR′R＂R＂′)＝NR＂＂、-NR-C(NR′R＂)＝NR＂′、-S(O)R′、-S(O)2R′、-S(O)2NR′R＂、-NRSO2R′、-CN和-NO2，所述取代基的数目为0到(2m′+1)，其中m′是这种原子团中的碳原子总数。R′、R＂、R＂′和R＂＂优选各自独立地指氢、被取代或未被取代的杂烷基、被取代或未被取代的芳基(例如，被1-3个卤素取代的芳基)、被取代或未被取代的烷基、烷氧基或硫烷氧基基团、或芳基烷基基团。当本发明的化合物包括例如超过一个R基团时，每个R基团独立地独立地选择，与每个R′、R＂、R＂′和R＂＂基团在这些基团存在有超过一个时一样。在R′和R＂连接于相同的氮原子时，它们可以与氮原子结合在一起形成5-、6-、或7-元环。例如，-NR′R＂包括但不限于1-吡咯烷基和4-吗啉基。根据以上对取代基的讨论，本领域技术人员应该理解，术语“烷基”意在包括其中碳原子结合于不同于氢的基团的那些基团，例如卤代烷基(例如，-CF3和-CH2CF3)和酰基(例如，-C(O)CH3、-C(O)CF3、-C(O)CH2OCH3等等)。
[0042]与对于烷基原子团所述的取代基相似，用于芳基和杂芳基的取代基一般地称为“芳基取代基”。所述取代基选自例如：被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的杂烷基、被取代或未被取代的芳基、被取代或未被取代的杂芳基、被取代或未被取代的杂环烷基、-OR′、＝O、＝NR′、＝N-OR′、-NR′R＂、-SR′、-卤素、-SiR′R＂R＂′、-OC(O)R′、-C(O)R′、-CO2R′、-CONR′R＂、-OC(O)NR′R＂、-NR＂C(O)R′、-NR′-C(O)NR＂R＂′、-NR＂C(O)2R′、-NR-C(NR′R＂R＂′)＝NR＂＂、-NR-C(NR′R＂)＝NR＂′、-S(O)R′、-S(O)2R′、-S(O)2NR′R＂、-NRSO2R′、-CN和-NO2、-R′、-N3、-CH(Ph)2、氟(C1-C4)烷氧基和氟(C1-C4)烷基，所述取代基的数量为从零到芳香环系统上开放原子价的总数；并且其中R′、R＂、R＂′和R＂＂优选独立地选自氢、被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的杂烷基、被取代或未被取代的芳基和被取代或未被取代的杂芳基。当本发明的化合物包括例如超过一个R基团时，每个R基团独立地选择，与每个R′、R＂、R＂′和R＂＂基团在这些基团存在有超过一个时一样。
[0043]芳基或杂芳基环上相邻原子上的两个取代基可以任选地被式-T-C(O)-(CRR′)q-U-的取代基代替，其中T和U独立地为-NR-、-O-、-CRR′-或单键，并且q为0到3的整数。或者，芳基或杂芳基环上相邻原子上的两个取代基可以任选地被式-A-(CH2)r-D-的取代基代替，其中A和D独立地为-CRR′-、-O-、-NR-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)2NR′-或单键，并且r为1到4的整数。如此形成的新的环的一个单键可以任选地被双键代替。或者，芳基或杂芳基环上相邻原子上的两个取代基可以任选地被式-(CRR′)s-X＂-(CR＂R＂′)d-的取代基代替，其中s和d独立地为0到3的整数，并且X＂为-O-、-NR′-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、或-S(O)2NR′-。取代基R、R′、R＂和R＂′优选独立地选自氢或被取代或未被取代的(C1-C6)烷基。
[0044]如本文中使用的，术语“酰基”描述包含羰基残基的取代基C(O)R。示例性的R包括H、卤素、被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的芳基、被取代或未被取代的杂芳基和被取代或未被取代的杂环烷基。
[0045]如本文中使用的，术语“稠环系统”是指至少两个环，其中每个环具有至少两个与另一个环共用的原子。“稠环系统”可以包括芳香的和非芳香的环。“稠环系统”的实例是萘、吲哚、喹啉、苯并吡喃等等。
[0046]如本文中使用的，术语“杂原子”包括氧(O)、氮(N)、硫(S)、硅(Si)和硼(B)。
[0047]符号“R”是表示取代基团的一般缩写，其选自被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的杂烷基、被取代或未被取代的芳基、被取代或未被取代的杂芳基和被取代或未被取代的杂环烷基。
[0048]如本文中使用的短语“治疗有效量”意思指本发明的化合物或包括化合物的组合物的量，其有效地产生某些期望的治疗作用(例如，通过抑制从哺乳动物的突触间隙重摄取单胺，从而调节被治疗生物体中该途径的生物学后果)，具有适用于任何医学治疗的合理的利益/风险比。
[0049]如本文中使用的短语“药学可接受的”是指那些化合物、材料、组合物和/或剂型在合理的医学判断范围内适合用于人类和动物而没有过多的毒性、刺激性、变态反应、或其它问题或并发症，与合理的利益/风险比相称。
[0050]如本文中使用的短语“药学可接受的载体”是指任何药学可接受的材料，其可以是液体或固体。典型的载体包括媒介物、稀释剂、添加物、液体或固体的填料、赋形剂、溶剂、溶剂包囊材料。每种载体必须在与制剂的其它成分相容并且不对患者有害的意义上是“可接受的”。可以用作药学可接受的载体的材料的一些实例包括：(1)糖类，例如乳糖、葡萄糖和蔗糖；(2)淀粉类，例如玉米淀粉和马铃薯淀粉；(3)纤维素及其衍生物，例如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和醋酸纤维素；(4)粉末化黄蓍胶；(5)麦芽；(6)明胶；(7)滑石粉；(8)赋形剂，例如可可脂和栓剂蜡；(9)油类，例如花生油、棉子油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和豆油；(10)二醇类，例如丙二醇；(11)多元醇类，例如甘油、山梨醇、甘露醇和聚乙二醇；(12)酯类，例如油酸乙酯和月桂酸乙酯；(13)琼脂；(14)缓冲剂，例如氢氧化镁和氢氧化铝；(15)海藻酸；(16)无热原的水；(17)等渗盐水；(18)林格氏液；19)乙醇；(20)pH缓冲溶液；(21)聚酯、聚碳酸酯和/或聚酐；和(22)用于药物制剂的其它无毒的相容性物质。
[0051]如上所述，本发明化合物的某些实施方案可以包含碱性官能团，例如氨基或烷基氨基，并且因此能够与药学可接受的酸形成药学可接受的盐。术语“药学可接受的盐”在这方面是指本发明的化合物的相对无毒的无机和有机的酸加成盐。这些盐可以在给药媒介物或剂型生产过程原地制备，或者单独地使纯化的游离碱形式的本发明的化合物与适合的有机或无机酸反应，并且在随后的纯化过程中分离由此形成的盐。代表性的盐包括氢溴酸盐、盐酸盐、硫酸盐、氨基磺酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、硝酸盐、乙酸酯、戊酸盐、油酸盐、棕榈酸盐、硬脂酸盐、月桂酸盐、苯甲酸盐、乳酸盐、甲苯磺酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、抗坏血酸盐、棕榈酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、萘磺酸盐(napthylate)、甲磺酸盐、羟基马来酸盐、苯基乙酸盐、谷氨酸盐、葡庚糖酸盐、水杨酸盐、磺胺酸盐、2-乙酰氧基苯甲酸盐、甲磺酸盐、乙二磺酸盐、草酸盐、异硫化羟酸盐、乳糖酸盐和月桂基磺酸盐等等。参见，例如，Berge等人，(1977)“Pharmaceuticalsalts”，J.Pharm.Sci.66：1-19。
[0052]术语“药学可接受的盐”包括与相对无毒的酸或碱制备的活性化合物的盐，取决于本文中所述化合物上的具体取代基。在本发明的化合物包含相对酸性的官能度时，可以通过使这种化合物的中性形式在不用溶剂的情况下或在适合的惰性溶剂中接触充分量的期望的碱得到碱加成盐。药学可接受的碱加成盐的实例包括钠、钾、钙、铵、有机氨基、或镁的盐，或类似的盐。在本发明的化合物包含相对碱性的官能度时，可以通过使这种化合物的中性形式在不用溶剂的情况下或在适合的惰性溶剂中接触充分量的期望的酸得到酸加成盐。药学可接受的酸加成盐的实例包括衍生自例如以下无机酸的那些盐：盐酸、氢溴酸、硝酸、碳酸、一氢碳酸、磷酸、一氢磷酸、二氢磷酸、硫酸、一氢硫酸、氢碘酸、或含磷的酸类等等，以及衍生自例如以下的相对无毒性的有机酸的盐：乙酸、丙酸、异丁酸、马来酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、富马酸、乳酸、扁桃酸、邻苯二甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、酒石酸、甲磺酸等等。还包括氨基酸的盐例如精氨酸盐等等，和有机酸如葡糖醛酸或半乳糖醛酸(galactunoricacid)等等的盐(参见，例如，Berge等人，Journal of PharmaceuticalScience，66：1-19(1977))。本发明的某些特定的化合物同时包含碱性和酸性的官能度，其允许将化合物转化为碱或酸加成盐。
[0053]优选通过使盐接触碱或酸并且以常规的方式分离母体化合物来再生化合物的中性形式。化合物的母体形式在某些物理性能方面不同于各种盐形式，例如在极性溶剂中的溶解度，然而对于本发明的目的来说，盐在其它方面等价于化合物的母体形式。
[0054]除了盐形式之外，本发明提供前体药物形式的化合物。本文所述的化合物的前体药物是在生理条件下容易经历化学变化以提供本发明化合物的那些化合物。另外，前体药物可以在离体环境中通过化学或生化方法转化为本发明的化合物。例如，在置于具有适合的酶或化学试剂的透皮贴片储库中时，前体药物慢慢地转化本发明的化合物。
[0055]本发明的某些化合物可以以非溶剂合物以及溶剂合物形式存在，包括水合形式。通常，溶剂合物形式等价于非溶剂合物形式，并且被包含在本发明范围内。本发明的某些化合物可以以多种结晶或无定形的形式存在。通常，所有物理形式对于本发明考虑的用途来说是等价的，并且意在包括在本发明范围内。“化合物或化合物的药学可接受的盐或溶剂合物”意在包括“或”的含义，在这点上包含既是盐又是溶剂合物的物质。
[0056]本发明的某些化合物具有不对称碳原子(光学中心)或双键；外消旋物、非对映体、几何异构体和单独的异构体都被包含在本发明范围内。可以使用手性的合成子或手性试剂来制备或者使用常规方法来拆分光学活性的(R)-和(S)-异构体。在本文中所述的化合物包含烯属双键或其它几何不对称中心时，除非另有说明，意在该化合物同时包括E和Z几何异构体。同样地，还意在包括所有的互变异构形式。
[0057]本文中使用的外消旋化合物、ambiscalemic和scalemic或对映纯化合物的图解表示法取自Maehr，J.Chem.Ed.，62：114-120(1985)：实和虚的楔形用于表示手性元素的绝对构型；波形线表示其表示的键可以产生任何立体化学；实和虚的粗线是表示所示相对构型但是没有暗示任何绝对立体化学的几何描述符；楔形轮廓线和点划线或虚线表示不确定绝对构型的对映纯化合物。
[0058]术语“对映体过量”和“非对映体过量”在本文中可互换使用。具有一个立构中心的化合物称为以“对映体过量”存在，具有至少两个立构中心的化合物称为以“非对映体过量”存在。
[0059]本发明的化合物还可以在构成这种化合物的一个或多个原子包含非天然比例的原子同位素。例如，化合物可以用放射性同位素放射性标记，所述同位素诸如例如氚(3H)，碘-125(125I)或碳-14(14C)。本发明的化合物的所有同位素变体，无论是否是放射性的，意在都被包括在本发明范围内。
[0060]术语“单胺转运蛋白配体”是指结合单胺转运蛋白的任意化合物。配体包括内源性单胺(其是特定单胺转运蛋白的天然配体)以及药物分子和其它化合物，例如已知与特定单胺转运蛋白结合的合成分子。在一个实例中，所述配体包括放射性同位素，例如氚以其它方式(例如，荧光)标记的。选择特定单胺转运蛋白的适合配体在本领技术人员的能力内。例如，对于多巴胺转运蛋白的已知配体包括多巴胺和WIN35428，5-羟色胺转运蛋白的已知配体包括5-羟基色胺(5-羟色胺)和西酞普兰，以及去甲肾上腺素转运蛋白的配体包括去甲肾上腺素和尼索西汀。
[0061]术语“中枢神经系统障碍”是指哺乳动物中枢神经系统的任何反常情况。中枢神经系统障碍包括神经变性疾病如阿尔茨海默氏病和帕金森氏病、神经精神病学疾病(例如精神分裂症)、焦虑症、睡眠障碍、抑郁症、痴呆、运动障碍、精神病、酒精中毒、创伤后精神紧张性障碍等等。“中枢神经系统障碍”还包括与该障碍有关的任何状况，例如记忆丧失和/或认知丧失。例如，治疗神经变性疾病的方法还包括治疗或预防作为这种疾病的特征的神经元功能丧失。“中枢神经系统障碍”还包括至少部分地涉及单胺(例如，去甲肾上腺素)信号途径的任何疾病或病况(例如，心血管疾病)。
[0062]术语“疼痛”是指所有类别的疼痛，包括以刺激或神经应答方面描述的疼痛，例如，身体的疼痛(对有害刺激的正常神经应答)和神经性疼痛(受损或改变的感觉传导路的异常应答，经常没有明确的有害输入)；按照时间分类的疼痛，例如，慢性的疼痛和急性疼痛；根据严重程度分类的疼痛，例如，轻度、中度、或重度的疼痛；和作为疾病状态或综合征的症状或结果的疼痛，例如，炎症性疼痛、癌疼痛、AIDS疼痛、关节病、偏头痛、三叉神经痛、心脏局部缺血和糖尿病性神经病变(参见，例如，Harrison′s Principles of Internal Medicine，pp.93-98(Wilson等人编辑，第12版，1991)；Williams等人，J.of Med.Chem.42：1481-1485(1999)，其各自被全文并入本文作为参考)。“疼痛”还意在包括混合病因学的疼痛、双重机制的疼痛、触摸痛、灼痛、中枢性疼痛、感觉过敏、疼痛性触觉过敏、感觉迟钝和痛觉过敏。
[0063]术语“抑郁症”包括所有形式的抑郁症，其包括重度抑郁症(MDD)、双相情感障碍、季节性情感障碍(SAD)和精神抑郁症。在本文将“重度抑郁障碍”与“单相抑郁症”和“重度抑郁症”互换使用。“抑郁症”还包括通常与抑郁症有关的任意病况，例如所有形式的疲劳(例如，慢性疲劳综合征)和认知缺陷。
II.引言
[0064]开发有效治疗的一个策略是使用广谱的抗抑郁药，其同时抑制超过一种生物胺的重摄取，例如5-羟色胺(5-HT)、去甲肾上腺素(NE)和多巴胺(DA)。这种方法的基本原理基于临床和临床前的证据，该证据表明多巴胺能功能的缺乏可能与作为抑郁的核心症状的快感缺乏有关。Baldessarini，R.J.，“Drugsand the Treatment ofPsychiatric disorders：depression and Mania，in Goodman andGilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics 431-459(9th ed1996)Hardman等人编辑。
[0065]本发明的化合物和组合物的优点在于它们通过抑制至少两种神经递质(例如NE、5-HT和DA)从突触间隙重摄取而增加它们的突触可利用性的能力。Skolnick和合作者报告了一组临床前证据，表明同时增加DA、NE和5-HT的突触可利用性的抗抑郁药的治疗特征与只抑制NE和/或5-HT的化合物不同。Skolnick，P.等人，“Antidepressant-like actions of DOV-21，947：a“triple”reuptakeinhibitor，”Eur.J.Pharm.2003，461，103。
[0066]例如，Skolnick和合作者已经报告了化合物DO V21，947((+)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷)抑制表达相应人重组转运蛋白的人类胚肾(HEK293)细胞中5-羟色胺、去甲肾上腺素和多巴胺的重摄取(IC50值分别为12，23和96 nM)。Skolnick，P.等人；“Antidepressant-like actions of DOV-21，947：a“triple”reuptakeinhibitor，”Eur.J.Pharm.2003，461，99。另外，DOV 21，947缩短(大鼠)强迫游泳试验中不活动的持续时间并且还在尾部悬挂试验中产生剂量依赖性的不活动减少。另外的证据可以在关于新的三重重摄取抑制剂例如DOV 21，947的临床前数据中找到，例如，美国专利6,372,919，其中公开了DOV 21,947具有比外消旋化合物(±)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷显著更大的对去甲肾上腺素和5-羟色胺摄取位置的亲合力。
[0067]合起来，化合物例如DOV 21，947的临床前数据显示，双重的或三重的重摄取抑制剂具有作为临床上抑郁症的新的治疗的可能性。
III.组分
A.环烷基胺类
[0068]在第一方面，本发明提供具有根据式(I)结构的化合物：
Figure A200780008105D00251
[0069]在式(I)中，n是0至2的整数。因此，在一个实施方案中，本发明提供环戊基-、环己基-和环庚基胺类。整数s选自0至3，优选选自1至2。在特别优选的实施方案中，s是1。整数m选自0至12。当n是0时，m优选不大于8；当n是1时，m优选不大于10。Ar是选自如下的成员：被取代的或未被取代的芳基、被取代的或未被取代的杂芳基和稠合的环系。
[0070]每个X是独立地选自烷基取代基的成员。在典型的实施方案中，每个X是独立地选自如下的成员：H、卤素、CN、CF3、OR5、SR5、酰基、C(O)OR5、C(O)NR6R7、S(O)2R5、S(O)2NR6R7、NR6R7、NR6S(O)2R5、NR6C(O)R5、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的芳基、被取代的或未被取代的杂芳基和被取代的或未被取代的杂环烷基。R5、R6和R7各自是独立地选自如下的成员：H、酰基、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的芳基和被取代的或未被取代的杂芳基，其中R5、R6和R7中的两个与它们所连接的原子一起任选结合形成3-至7-元环。
[0071]R1和R2各自是独立选择的烷基取代基。在典型的实施方案中，R1和R2各自是独立地选自如下的成员：H、卤素、CN、CF3、OR8、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的芳基、被取代的或未被取代的杂芳基和被取代的或未被取代的杂环烷基，其中R8是选自如下的成员：H、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的芳基、被取代的或未被取代的杂芳基和被取代的或未被取代的杂环烷基。
[0072]在一个实施方案中，R3和R4是独立地选自如下的成员：H、OR9、酰基、C(O)OR9、S(O)2R9、＝N＝N、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的芳基、被取代的或未被取代的杂芳基和被取代的或未被取代的杂环烷基。当R3和R4中的一个成员是＝N＝N时，另一个成员优选不存在。R9是选自如下的成员：H、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的芳基、被取代的或未被取代的杂芳基和被取代的或未被取代的杂环烷基。
[0073]R1、R2、R3、R4中的至少两个和任意取代基X与它们所连接的原子一起任选结合形成3-至7-元环。在典型的实施方案中，两个取代基X与它们所连接的原子一起任选结合形成3-至7-元环。在另一个典型的实施方案中，R3和R4结合形成环，例如吗啉、N-甲基-哌嗪等等。在另一个典型的实施方案中，R1和R3结合形成环，例如吡咯烷环。在还另一个典型的实施方案中，R1、R2、R3和R4至少一个任选与Ar基团或Ar基团上的取代基结合形成5-至7-元环。Ar是取代的苯基并且R3与Ar结合形成6-元环的典型结构提供如下：
其中Y和Z如下文所定义。
[0074]在特别优选的实施方案中，式(I)中的整数s是1。根据该方案的典型化合物具有的结构式是选自式(II)和式(III)的成员：
Figure A200780008105D00272
和
Figure A200780008105D00273
[0075]在典型的实施方案中，环烷基环在2-、3-或4-位被单取代或二取代。根据该方案的典型化合物具有的结构式为选自如下的成员：
Figure A200780008105D00274
Figure A200780008105D00275
以及
Figure A200780008105D00276
其中X1和X2是烷基取代基。在典型的实施方案中，X1和X2如上各自被定义为取代基X。在另一个典型的实施方案中，X1和X2是独立地选自如下的成员：H、OR5、SR5、卤素、CN、CF3、S(O)2R5、NR6R7、NR6S(O)2R5、NR6C(O)R5、酰基、被取代的或未被取代的C1-C4烷基和被取代的或未被取代的C1-C4杂烷基，其中R1、R3、R4、X1和X2中的至少两个与它们所连接的原子一起任选结合形成3-至7-元环。
[0076]在优选的实施方案中，X1和X2是独立地选自如下的成员：H、甲基、乙基、丙基、OR5(例如，OH、OMe、OEt、OPh)、CH2OR5(例如，CH2OH)、卤素取代的烷基(例如，CF3、CH2F)、卤素(例如，F或Cl)和CN。在另一个优选的实施方案中，R1是选自H和被取代的或未被取代的C1-C4烷基的成员。在还另一个优选的实施方案中，R3和R4是独立地选自如下的成员：H、被取代的或未被取代的烷基和被取代的或未被取代的杂烷基，例如被取代的或未被取代的C1-C4烷基或者被取代的或未被取代的C1-C4杂烷基。在一个实例中，R3和R4和它们所连接的氮原子一起结合形成3-至7-元环，例如吗啉、哌啶、吡咯烷或N-烷基-哌嗪部分。
[0077]在另一个实施方案中，本发明的化合物包括环丁基环。在下式(IV)中提供了典型的结构：
Figure A200780008105D00281
其中整数q选自0至6。
芳基取代基(Ar)
[0078]在一个实施方案中，Ar是选自如下的成员：被取代的或未被取代的芳基、被取代的或未被取代的杂芳基和稠合的环系。优选地，Ar是选自如下的成员：被取代的或未被取代的苯基和被取代的或未被取代的萘基，包括1-萘基和2-萘基类似物。因此，在一个实施方案中，Ar是选自如下的成员：
Figure A200780008105D00291
以及
Figure A200780008105D00292
其中Y、Z、Y1和Z1是独立地选自芳基取代基的成员。在典型的实施方案中，Y、Z、Y1和Z1是独立地选自如下的成员：H、卤素、CF3、CN、OR11、SR11、NR12R13、NR12S(O)2R11、NR12C(O)R11、S(O)2R11、酰基、C(O)OR11、C(O)NR12R13、S(O)2NR12R13、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的芳基、被取代的或未被取代的杂芳基和被取代的或未被取代的杂环烷基。R11、R12和R13各自是独立地选自如下的成员：H、酰基、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的芳基、被取代的或未被取代的杂芳基、被取代的或未被取代的杂环烷基，其中R11、R12和R13中的两个与它们所连接的原子一起任选结合形成3-至7-元环。
[0079]Y、Z、Y1和Z1中的两个与它们所连接的原子一起任选结合形成5-至7-元环，例如二氧杂环戊烯环。在另一个典型的实施方案中，Y、Z、Y1和Z1是独立地选自如下的成员：H、卤素、CN、卤素取代的C1-C4烷基(例如，CF3)和C1-C4烷氧基(例如，OMe、OEt、OCF3)。
[0080]在还另一个典型的实施方案中，Ar是3，4-二取代的苯基部分并具有如下结构：
[0081]在优选的实施方案中，上述结构中的Y和Z是独立地选自如下的成员：H、卤素、CN、CF3和OR16(例如，OMe、OEt、OCF3)。在特别优选的实施方案中，Y和Z都是卤素。在典型的实施方案中，任意上述结构中的Ar是3，4-二氯苯基。
[0082]根据上述实施方案的典型化合物提供如下：
Figure A200780008105D00301
以及
Figure A200780008105D00303
[0083]在典型的实施方案中，在上述结构中，R1、R3和R4独立地选自H和C1至C4烷基(例如，甲基)，并且X1和X2独立地选自H、OH、OMe、甲基、乙基、CH2OH、卤素(例如，Cl和F)、CN和CF3。
[0084]本发明的化合物包括胺部分(例如，伯、仲或叔氨基)并且通过使化合物(例如，游离碱)与酸接触，可以将其转化为盐形式。在典型的实施方案中，产生盐形式以将其它油状或粘性化合物转化成更易处理的固体物质。在另一个典型的实施方案中，将本发明化合物的游离碱转化成相应的盐，增加化合物在含水介质中的溶解度，其可以实现生物特征，例如生物利用度，药物动力学和药效学。因此，本发明的化合物的任意盐形式，例如药学上可接受的盐，包括无机酸的盐(例如，盐酸盐)或有机酸的盐在本发明的范围内。本发明化合物的任意前药也在本发明的范围内。例如，R3和R4可以是在体内可裂解形成胺的任意基团，例如伯胺或仲胺。
[0085]在另一个实施方案中，本发明提供本发明环烷基胺的合成前体。例如，可以经由相应的腈(例如，通过还原)或相应的醛(例如，通过还原氨化)合成一大子集的本发明提供的胺。因此，本发明提供具有选自如下式的结构的化合物：
和
Figure A200780008105D00312
其中p是选自0至2的整数。Ar、R1、R2、X以及整数m和n如上文所定义。在优选的实施方案中p是0。
[0086]在另一个实施方案中，本发明提供环烷基胺类，其中环烷基环包括一个或多个双键。典型的化合物显示如下：
Figure A200780008105D00313
以及
Figure A200780008105D00314
其中整数r选自0至8并且t选自0至6。
B.包括立体异构体在内的组分
[0087]本发明化合物可包括一个或多个立体中心，并且可以具体的几何形式或立体异构形式存在。化合物可以是手性的、外消旋的，或者可以以包含一种或多种立体异构体的组合物存在。本发明包括任何对映体、非对映体、外消旋混合物、对映体富集的混合物、非对映体富集的混合物，以及本发明化合物的任何对映体或非对映体(基本上)纯净的形式。本发明考虑顺-和反-异构体、(-)-和(+)-对映体、(D)-异构体、(L)-异构体均落入本发明范围内。在取代基例如烷基中可存在于另外的不对称碳原子。所有这类异构体及其混合物都将被包括在本发明中。
[0088]例如，如果需要本发明化合物的具体对映异构体，其可以通过不对称合成制备，或者通过用手性助剂衍生化、分离得到的非对映体混合物并将助剂基团裂解掉以提供纯的所需对映异构体。或者，在分子包含碱性官能团例如氨基或酸性官能团例如羧基时，可以用适当的光学活性的酸或碱形成非对映体盐，随后通过本领域中已知的分级结晶或色谱手段将如此形成的非对映体拆分，并且随后回收纯的对映异构体。另外，经常使用色谱法实现对映异构体和非对映体的分离，所述色谱法采用手性的固定相，任选地与化学衍生化相结合(例如，从胺形成氨基甲酸酯)。
[0089]如本文中使用的，术语“对映体富集的”或“非对映体富集的”是指化合物具有大于约50％的对映体过量(ee)或非对映体过量(de)，优选大于约70％，更优选大于约90％。通常，特别优选比约90％更高的对映体或非对映体纯度，例如，具有大于约95％、大于约97％和大于约99％ee或de的那些组合物。
[0090]术语“对映体过量”和“非对映体过量”在本文中可互换使用。具有一个立构中心的化合物称为以“对映体过量”存在，具有至少两个立构中心的化合物称为以“非对映体过量”存在。
[0091]例如，术语“对映体过量”为本领域中公知的并且定义为：
Figure A200780008105D00321
[0092]术语“对映体过量”与更久远的术语“光学纯度”有关，在于二者是同一现象的度量。ee的数值为0到100的数字，0为外消旋的，100是对映纯的。过去可能称为98％光学纯的化合物现在更确切地表征为96％ee。90％ee表示所讨论的物质中有95％的一种对映异构体和5％的另一种对映异构体。
[0093]因此，在一个实施方案中，本发明提供包括本发明化合物的第一立体异构体和至少一种另外的立体异构体的组合物。第一立体异构体可以以至少约80％的非对映体过量或对映体过量存在，优选为至少约90％，并且更优选为至少约95％。在特别优选的实施方案中，第一立体异构体以至少约96％、至少约97％、至少约98％、至少约99％、或至少约99.5％的非对映体过量或对映体过量存在。对映体过量或非对映体过量可以相对于刚好一种其它立体异构体测定，或者可以相对于至少两种其它立体异构体的和来测定。在示例性的实施方案中，相对于存在于混合物中的所有其它可检测的立体异构体测定对映体过量或非对映体过量。如果一种立体异构体在被分析混合物中的浓度可以使用常见的分析方法例如手性HPLC测定，则这种立体异构体是可检测的。
C.所述化合物的合成
1.总则
本发明的化合物可以合成为外消旋混合物、顺式和反式异构体的混合物或两种或更多种非对映体的混合物。可以在适合的合成阶段分离立体异构体，例如，通过手性柱色谱法，例如HPLC得到各自的立体异构体的对映体/非对映体富集的或者对映体或非对映体纯的形式。可以基于NMR偶联模式，任选结合文献值，指定顺式和反式。可以通过由已知构型的手性前体进行合成，或通过使用结晶化物质进行X-射线晶体学测定，来测定绝对构型。
[0094]环烷基环结构内位置的编号基于如下方案：
Figure A200780008105D00331
[0095]根据携带胺的侧链的相对构型和环烷基环上的取代基定义顺-和反-构型。当存在多于一个取代基时，更高次序(IUPAC)的取代基用于确定顺-和反-构型。实例概述如下：
(a)2-(氨基甲基)-2-(3，4-二氯苯基)环己醇
Figure A200780008105D00341
顺             反
(b)3-(氨基甲基)-3-(3，4-二氯苯基)-1-甲基环己醇
Figure A200780008105D00342
顺            反
[0096]本发明的化合物可以根据以下方案1到23合成。选择适当的替代试剂代替方案1-23中所示的示例性试剂以合成所需的本发明化合物在本领域技术人员的能力范围内。在必要时省略或加入合成步骤也在本领域技术人员的能力范围内。作为非限制性实例，方案1到23中的Ar选自被取代的或未被取代的苯基。在典型的实施方案中，Ar为3，4-二氯苯基。
2.环烷基胺类的一般合成
[0097]在一个实施方案中，按照如下方案1中所示，由相应的腈C合成本发明的化合物。
方案1：典型的由腈合成环烷基胺类
Figure A200780008105D00351
[0098]腈C和羧酸中间体E的合成可以，例如，按照Calderon等人，J.Med.Chem.1994，37，2285(通过参考将其并入本文)所述的方法进行合成。另外，将腈C还原成相应的伯胺D可以通过硼烷还原，例如，按照Nagarathnam等人，J.Med.Chem.1998，41，5320(也通过参考将其并入本文)所述的方法来完成。
[0099]关于方案1，用二溴代烷烃B(例如，用DMSO中的NaH)烷基化乙腈A得到腈C，随后将其转化成酸E(例如，NaOH，1，3-丙二醇)。二溴代烷烃可任选被取代，得到取代的本发明的环烷烃类似物。整数n可以选自0至2，分别产生环戊基、环己基和环庚基中间体。可替代地，被取代的或未被取代的1，3-二溴丙烷可以用于制备本发明的环丁基类似物。
[0100]使用本领域中已知的肽偶联试剂进行酸E与伯胺(R4＝H)或仲胺的偶联，产生相应的酰胺(未显示)。在典型的实施方案中，使用DMF中的EDCI和HOBt作为偶联试剂形成酰胺。在另一个典型的实施方案中，使用DMF中的PyBOP作为偶联试剂形成酰胺。典型的偶联方法描述在一般性方法G至G3中。
[0101]关于方案1，然后使用还原剂，例如硼烷将酰胺还原。典型的硼烷试剂包括BH3·THF和硼烷·二甲硫醚络合物。得到的胺可以转化为相应的盐形式。例如，用Et2O中的HCl处理胺得到HCl盐，其可以重结晶得到固体的胺F。
[0102]可替代地，使用还原剂，例如硼烷(例如，BH3·THF)可以将腈C还原为伯胺D。胺可以转化为相应的盐形式。例如，用Et2O中的HCl处理胺得到HCl盐，其可以重结晶得到纯的固体。通过如下所述将氨基烷基化可以将伯胺转化为仲胺或叔胺。
[0103]可替代地，可以通过形成酰基氯将羧酸中间体E活化，然后可以使其与伯胺或仲胺反应，得到酰胺，正如在如下方案2中关于典型的环戊基胺所概述的。
方案2：经由酰基氯合成环烷基胺类
Figure A200780008105D00361
[0104]在另一种方法中，使用还原剂，例如DIBAL可以将腈C转化为相应的醛G(方案3)。然后，例如，通过还原氨化可以将醛转化为胺。该合成途径特别适用于制备本发明的仲胺(R4＝H)，因为用仲胺氨化醛形成叔胺可能是缓慢的。
方案3：腈还原为醛以及仲胺的合成
Figure A200780008105D00362
3.取代的环戊基胺的合成
[0105]根据如下方案4中概述的途径可以合成取代的环戊基胺(n＝0)。可以由二溴丁烯和适合的芳基乙腈合成腈H并且经由腈的还原和用BH3/H2O2、NaOH将烯烃氢硼化，可以将所述的腈H转化为外消旋顺式和反式羟胺I和J。可替代地，H还原为醛K，接着还原氨化得到烯-胺L。L的双键可以用于将取代基(X)引入到5-元环结构。
方案4：取代的环戊基胺的合成
Figure A200780008105D00371
4.仲胺和叔胺的合成
[0106]可以，例如，使用De Luca等人，Synlett 2004，2570(通过参考将其并入本文)所述的方法完成由伯胺类合成仲胺。该方法概述在如下方案5中。将伯胺转化为N-甲酰化中间体M，其可以还原为相应的甲基胺。典型地，N-甲酰化接着硼烷还原产生清洁的一-甲基化产物。
方案5：仲胺的典型合成
Figure A200780008105D00372
[0107]根据如下方案6，可以合成本发明的二烷基胺类似物。在该方法中，使仲胺与甲醛和浓甲酸反应，形成甲基化叔胺。
方案6：由仲胺典型合成叔胺
[0108]在典型的实施方案中，甲胺类似物(R3＝Me)与浓甲酸和37％甲醛水溶液的1:1混合物在100℃反应1小时，典型地以良好收率得到二甲胺。
[0109]适用于合成N，N-二甲基和N-甲基胺类的另一种方法显示在如下方案7中。用二异丙基乙胺(DIEA)和甲基碘(例如，在CH2Cl2中)处理伯胺导致形成N-甲胺和N，N-二甲基胺，可以通过色谱法将其分离。可以通过改变甲基碘与胺的比例以及反应时间，控制一甲基化或二甲基化产物的选择性。例如，通过保持低的甲基碘的浓度和短的反应时间，可以选择性地获得一-甲基化类似物。
方案7：N-甲基和N，N-二甲基胺的合成
5.2-取代的环烷基胺类的合成
[0110]在典型的实施方案中，本发明的环烷基胺类在2-位被取代。可以根据如下方案8，合成该化合物。
方案8：2-取代的环烷基胺类的合成
[0111]如上关于典型的本发明3，4-二苯基环己胺所概述的方法可适用于合成2-取代的环烷基胺类。2-氧代环己烷甲酸乙酯N与芳基-三乙酸铅(例如，三乙酸3，4-二氯苯基铅)反应，得到1-芳基)-2-氧代环己烷甲酸乙酯O。NaBH4介导的酮酯还原产生醇P，随后将其皂化，得到酸Q，为非对映体的混合物。酰胺偶联和所得到的酰胺基的还原得到胺S。手性HPLC可以用于分离对映体/非对映体。S的羟基可以被官能化(例如，烷基化)或被另一个取代基(X)，例如卤素原子(例如，Cl或F)代替以产生化合物T。可替代地，羟基可以转化为离去基团，随后可以用选择的亲核体将其替代。
[0112]当使用适合的碱例如DIEA时，可以由相应的伯胺或一-烷基化类似物(R4＝H)制备S或另一种羟基胺的对应二烷基胺类。例如，如下面方案9中所显示的，经由用丙酮中的甲基碘和DIEA烷基化N-甲基胺，制备N，N-二甲基氨基-醇类的合成。
方案9：N，N-二甲基氨基醇的合成
Figure A200780008105D00391
[0113]在另一个典型的实施方案中，本发明提供在环烷基环结构中包括取代的烷基-取代基的化合物。例如，根据如下方案10可以合成羟基甲基类似物。羟基可以任选被另一种取代基，例如卤素原子替代。
方案10：2-羟基甲基类似物的合成
Figure A200780008105D00392
[0114]关于方案10，环烷基内酯U转化为芳基衍生物V。然后使内酯与选择的胺(例如，二甲胺)的锂盐反应，得到酰氨基-醇W，随后将其还原为胺。对于某些酰胺W(例如，二氯苯基类似物)，可以优选使用LAH作为还原剂替代硼烷。
6.3-取代的环烷基胺类的合成
[0115]在另一个典型的实施方案中，本发明的化合物在环烷基环的3-位被取代。用于制备该化合物的典型合成方法概述如下。关于方案11，用芳基格利雅试剂处理酮X，接着酸水解和氰化物的Michael加成(例如，按照Callis等人，J.Org.Chem.1996，61，4634所述的方法)，得到氰基-酮Y。烷基锂试剂加成到羰基得到醇Z。在一个实例中，该加成是立体选择性的，并且选择性地形成外消旋顺式Z。可以用还原剂例如硼烷还原醇Z的氰基，并且可以将得到的胺用N-BOC保护，得到外消旋醇AA。接着手性色谱法除去BOC基团(例如，用TFA)，得到对映体顺氨基-醇类BB和CC。然后可以如本文所述将该胺类转化为相应的烷基胺类(例如，N-Me和NMe2衍生物)。
方案11：3-取代的环烷基胺类的典型合成
Figure A200780008105D00401
[0116]可替代地，可以用硼氢化钠处理酮Y，得到DD，为顺-和反-非对映体的混合物(方案12)。在其中Ar是3，4-二氯苯基的典型实施方案中，主要形成DD的顺-非对映体。还原腈和BOC保护得到的氨基，得到胺EE。可以通过手性色谱法分离立体异构体，得到两对衍生自顺式EE和反式EE的对映体。
方案12：3-OH-取代的环己胺的典型合成
Figure A200780008105D00411
[0117]另外，任意上述类似物(例如，化合物DD)的羟基可以官能化或被替代，以产生其它3-取代的环己胺类似物。例如，如下文方案13中所述，用甲基碘烷基化DD的羟基，得到甲氧基腈FF。可以通过手性色谱法分离FF的立体异构体。将腈进一步处理以产生胺。例如，将腈基团还原(例如，硼烷还原)，得到相应的胺，然后可以如上所述将其转化为相应的烷基胺(例如，甲胺或二甲胺)。
方案13：3-烷氧基-环己胺的典型合成
Figure A200780008105D00412
[0118]在另一个典型的实施方案中，根据如下方案14中概述的程序，由酮腈Y合成3，3-二官能化环烷基胺衍生物。例如，通过用三氟化二乙氨基硫(DAST)处理酮腈Y，接着还原腈基团，合成3，3-二氟-环己胺GG。用甲基碘和Hunig’s碱处理GG导致可分离的相应N-甲胺HH和N，N-二甲胺II的混合物。可以通过手性色谱法拆分HH和II的对映体。
方案14：3，3-二氟手性胺类的典型制备
Figure A200780008105D00421
7.4-取代的环烷基胺类的合成
[0119]本发明还提供其中环烷基环的4-位被衍生化的环烷基胺类。合成4-取代的环烷基胺的典型方法改编自WO 03/063797(为所有目的通过参考将其全文并入本文)中所述的方法。该方法概述在如下方案15中。
方案15：4-OH-环烷基胺类的典型合成
Figure A200780008105D00422
[0120]关于如上方案15，将乙腈JJ与丙烯酸甲酯缩合，得到二-酯KK，经由Dieckmann缩合将其环化，得到环状羟基酯LL。将LL转化为关键中间体MM可以，例如，通过在微波中加热化合物至大约160℃来实现。烷基亲核体(例如MeLi或EtLi)的加成得到羟基腈类顺式NN和反式NN的混合物，可以通过硅胶柱色谱法将其分离。在Ar＝3，4-二氯苯基并且其中氯化丙基镁用作亲核体的典型实施方案中，只获得了顺式类似物NN。腈基团的还原(例如，硼烷)得到相应的胺类顺式OO和反式OO。随后如本文所述将该胺类烷基化，得到对应的烷基胺类，例如甲基-和二甲基胺类。
[0121]可替代地，可以如下面方案16中所示，使中间体腈醇NN与烷基锂试剂(例如MeLi/NaBH4)反应以加成R1基团(例如，甲基)，然后进一步处理，得到外消旋胺PP。可以通过手性色谱法分离PP的对映体。
方案16：手性4-取代的环烷基胺类的典型合成
Figure A200780008105D00431
[0122]在另一个典型的实施方案中，如下面方案17中所示，将酮腈MM转化为手性4-羟基环己胺类。还原羰基(例如，NaBH4)，接着还原腈基团(例如，硼烷)，得到伯胺QQ，其通常具有顺式构型。可替代地，将酮腈MM的酮基还原(例如，NaBH4)，再在Mitsonobu条件下将携带得到的羟基的立体中心倒转，得到羟基腈RR，如上所述将其进一步处理成相应的伯胺SS或各自的烷基胺。
方案17：手性4-OH-环烷基胺类的典型合成
Figure A200780008105D00432
[0123]在典型的实施方案中，中间体羟基腈RR的羟基被替代或官能化，然后进一步处理为胺。例如，通过如下面方案18中所示烷基化羟基腈，合成O-烷基化或O-芳基化物质。用甲基碘烷基化，接着硼烷还原腈，提供伯胺TT。利用醇，例如酚，接着硼烷还原的Mitsonobu程序可以用于将RR转化为反-类似物UU，其在4-位具有倒转的立体化学。
方案18：4-烷氧基-环己胺的合成
Figure A200780008105D00441
[0124]在另一个典型的实施方案中，可以将中间体羟基腈RR单氟化，例如，用三氟化吗啉代硫或DAST，得到4-氟代类物质VV，其可以与消除产物WW一起获得(方案19)，可以通过色谱法将其分离。如上所述，4-氟腈VV和烯烃WW二者都可以转化为相应的伯胺类或烷基胺类。双键可以任选用于将取代基引入到环烷基环(例如，通过氢硼化)。
方案19：4-氟-环己胺和3，4-未饱和的环己胺的合成
Figure A200780008105D00451
[0125]在还另一个典型的实施方案中，将酮腈MM转化为4，4-二取代的环烷基胺。例如，4，4-二氟胺XX的合成可以如下面方案19中所概述的经由三氟化吗啉代硫或三氟化二乙氨基(DAST)的作用，接着还原腈基团(例如，用硼烷)来实现。可以如本文所述将得到的伯胺转化为相应的烷基胺类。
方案20：4，4-二取代的环烷基胺类的典型合成
Figure A200780008105D00452
[0126]本环烷基胺类的4-位可以如下面方案21中所示经由形成中间体环氧化物而被衍生化。例如，使用碘化三甲基锍/KOtBu环氧化酮腈MM，得到非对映体环氧化物，通过柱色谱法可以将其分离。在区域选择性反应中用适合的亲核体，例如TBAF/HF可以打开环氧化物环，得到相应的羟基衍生物，随后还原腈基团得到伯胺，例如氟甲基类似物YY。如本文所述，任选将伯胺转化为对应的烷基胺类物质。
方案21：氟甲基-取代的环己胺的典型合成
[0127]在另一个实施方案中，本发明提供在环烷基环结构中具有其它氨基取代基的环烷基胺类。在一个实例中，胺取代基位于环烷基环的4-位。例如，可以使用如下方案22中概述的典型合成转化，将酮腈MM转化为4-氨基-环己胺。保护MM的酮基(例如，通过形成二氧戊环)、还原腈基团(例如，用硼烷)、烷基化伯胺(例如，用甲基碘甲基化)以及脱保护酮官能度，得到类似物ZZ。还原氨化酮基(例如，使用甲胺和氰基硼氢化钠)，得到非对映体的混合物，可以通过制备型HPLC将其分离，得到相应的类似物顺式-和反式AAA。
方案22：经由还原氨化合成4-氨基环烷基胺类
Figure A200780008105D00462
8.R1和/或R2的引入
[0128]本发明还提供其中携带胺的侧链被取代基R1和R2取代的环烷基胺类。在典型的实施方案中，R1是短的烷基，例如C1-至C4-烷基。R1基团的引入可以，例如，使用如下方案23中所概述的合成程序来实现。
方案23：包含R1基团的手性环烷基胺类的合成
Figure A200780008105D00471
[0129]例如，将烷基锂试剂添加到芳基腈C，接着还原得到的亚胺得到外消旋的伯胺类BBB。通过手性HPLC色谱法可以获得相应的对映体伯胺类。
9.其中R1和R3在环中结合的环烷基胺类的合成
[0130]本发明还提供其中胺氮是环的一部分的环烷基胺类。在典型的实施方案中，R1和R3与它们所连接的原子一起结合形成3-至7-元环，例如被取代的或未被取代的吡咯烷或哌啶环。根据该实施方案制备吡咯烷类似物的典型合成方法概述在如下方案24中。
方案24：本发明环烷基-吡咯烷类似物的合成
Figure A200780008105D00472
[0131]例如，将乙醛格利雅试剂加成到芳基(例如3，4-二氯苯基或2-萘基)(R)-亚磺胺，产生相应的亚磺酰胺CCC，为非对映体的混合物。随后水解(例如，丙酮中的6M HCl)可以用于除去亚磺胺附属物和缩酮侧链。分子内还原氨化(例如，使用聚合物结合的氰基硼氢化钠)得到外消旋吡咯烷DDD。
D.药物组合物
[0132]在第二方面，本发明提供药物组合物，包括本发明的化合物(例如，式(I)到(IV)的化合物)或其药学可接受的盐或溶剂合物，和至少一种药学可接受的载体。
[0133]如以下详述的，本发明的药物组合物可以特别地配制用于以固体或液体形式给药，所述固体或液体形式包括适合于口服给药的那些，例如，片剂、灌服剂(含水的或非水的溶液或悬浮液)、非肠道给药(包括静脉内和肌肉内)、或硬膜外注射例如无菌溶液或悬浮液、或持续释放制剂。本发明的药物组合物还可以特别地配制用于经皮给药。
[0134]本发明的药物组合物可以口服、非肠道、皮下、经皮、鼻、或通过肛门栓剂给药。本发明的药物组合物还可以使用控制递送装置给药。
[0135]本发明的制剂包括适合于口服和非肠道给药的那些，特别是适合于肌肉内、静脉内和皮下给药的那些。制剂可以方便地以单元剂型存在，并且可以通过药学领域中公知的任何方法制备。可以与载体物质组合生产单一剂型的活性成分的量取决于治疗的宿主和具体的给药方式而改变。可以与载体物质组合以产生单元剂型的活性成分的量通常是产生治疗作用并且对患者没有毒性的化合物量。通常，在百分之百中，这个量为约1％到约99％的活性成分。
[0136]在某些实施方案中，本发明的制剂包括赋形剂(其选自环糊精、脂质体、胶束形成剂(例如，胆汁酸)和聚合物载体(例如，聚酯和聚酐))；和本发明的化合物。在某些实施方案中，上述的制剂使得本发明的化合物为口服生物可利用的。
[0137]制备这些制剂或组合物的方法包括使本发明的化合物与载体和任选的一种或多种助剂结合的步骤。通常，通过使本发明的化合物与液体载体、细分散的固体载体或其二者均匀地和紧密地结合、然后如有必要使产物成形而制备制剂。
[0138]适合于口服给药的本发明的制剂可为胶囊、扁囊剂、丸剂、片剂、囊片、菱形片(使用调味的基质，通常为蔗糖和阿拉伯胶或黄蓍胶)、粉剂、颗粒剂、或作为在含水或非水液体中的溶液或悬浮液、或作为水包油或油包水型液体乳剂、或作为酏剂或糖浆、或作为软锭剂(使用惰性基质，例如明胶和甘油、或蔗糖和阿拉伯胶)，各自包含预定量的本发明的化合物作为活性成分。本发明的化合物还可以作为浓集注射、干药糖剂或糊剂给药。
[0139]在用于口服给药的本发明的固体剂型(胶囊、片剂、囊片、丸剂、糖衣丸、粉剂、颗粒剂等)中，将活性成分与一种或多种药学可接受的载体例如柠檬酸钠或磷酸二钙和/或任何以下的物质混合：(1)填料或补充剂，例如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和/或硅酸；(2)粘合剂，诸如例如羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖和/或阿拉伯胶；(3)湿润剂，例如甘油；(4)崩解剂，例如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、海藻酸、某些硅酸酯和碳酸钠；(5)溶液阻滞剂，例如石蜡；(6)吸收促进剂，例如季铵化合物；(7)润湿剂，诸如例如，鲸蜡醇、单硬脂酸甘油酯和非离子型表面活性剂；(8)吸收剂，例如高岭土和膨润土；(9)润滑剂，如滑石粉、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂硫酸酯钠及其混合物；和(10)着色剂。在胶囊、片剂和丸剂的情况中，药物组合物还可以包括缓冲剂。类似类型的固体组合物还可以作为在软和硬壳胶囊中的填充物，使用赋形剂如乳糖或乳糖，以及高分子量的聚乙二醇等等。
[0140]片剂可以通过压缩或模制来制备，任选地使用一种或多种辅助成分。压制片可以使用粘合剂(例如，明胶或羟丙甲基纤维素)、润滑剂、惰性稀释剂、防腐剂、崩解剂(例如，淀粉羟基乙酸钠或交联的羧甲基纤维素钠)、表面活性剂或分散剂制备。可以通过在适当的机器中模制用惰性的液体稀释剂润湿的粉末状化合物的混合物制备模制片。
[0141]本发明药物组合物的片剂和其它固体剂型例如糖衣丸、胶囊、丸剂和颗粒剂可以任选地刻痕或制备有包衣和壳材料，例如肠溶衣和药物配制领域公知的其它包衣。它们还可以配制为提供其中的活性成分的慢速或控制释放，使用例如不同比例的羟丙甲基纤维素来提供期望的释放特征、其它聚合物基质、脂质体和/或微球体。它们可以配制用于快速释放，例如冷冻干燥的。它们可以通过例如过滤通过细菌保留过滤器来灭菌、或者在无菌固体组合物形式中掺入杀菌剂来灭菌，所述无菌的固体组合物可以在即将使用之前溶解于无菌水，或者某些其它无菌的可注射介质。这些组合物还可以任选地包含遮光剂并且可以是只在或优选在胃肠道的某一部分释放活性成分，并且任选以延迟的方式释放活性成分。可使用的包埋组合物的实例包括聚合物和蜡。如果适合，活性成分还可以为微囊包囊的形式，其具有一种或多种上述的赋形剂。
[0142]用于口服给药本发明化合物的液体剂型包括药学可接受的乳剂、微乳剂、溶液、悬浮液、糖浆和酏剂。除活性成分之外，液体剂型可以包含通常用于本领域的惰性稀释剂，诸如例如水或其它溶剂、增溶剂和乳化剂，例如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1，3-丁二醇、油类(特别是棉籽油、花生油、玉米油、胚油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇类和脱水山梨糖醇的脂肪酸酯及其混合物。
[0143]除惰性稀释剂之外，口服组合物还可以包括助剂例如润湿剂、乳化剂和助悬剂、甜味剂、调味剂、着色剂、芳香剂和防腐剂。
[0144]除活性化合物之外，悬浮液可以包含助悬剂，诸如例如乙氧基化的异硬脂醇、聚氧乙烯基山梨醇和脱水山梨糖醇酯、微晶纤维素、偏氢氧化铝、膨润土、琼脂和黄蓍胶及其混合物。
[0145]适合于非肠道给药的本发明的药物组合物包括与一种或多种药学可接受的无菌的等渗的含水或非水溶液、分散体、悬浮液或乳剂结合的一种或多种本发明的化合物，或可以在即将使用之前重构为无菌的可注射溶液或分散体的无菌的粉剂，其可以包含糖、醇、抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂、使制剂与预定接受者的血液为等渗的的溶质或助悬剂或增稠剂。
[0146]可用于本发明的药物组合物的适合的含水和非水的载体的实例包括水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇、聚乙二醇等等)及其适合的混合物，植物油例如橄榄油和可注射的有机酯例如油酸乙酯。可以例如通过使用包衣材料例如卵磷脂、通过在分散体的情况中保持期望的粒径和通过利用表面活性剂，保持适当的流动性。
[0147]这些组合物还可以包含助剂例如防腐剂、润湿剂、乳化剂和分散剂。可以通过包含各种抗菌剂和抗真菌剂例如对羟基苯甲酸酯、三氯叔丁醇、苯酚山梨酸等等来保证防止微生物对主题化合物的作用。还可能期望在组合物中包括等渗剂，例如糖、氯化钠等等。另外，可以通过包含延迟吸收的试剂例如单硬脂酸铝和明胶产生可注射的药学形式的延长吸收。
[0148]在一些情况中，为了延长药物的作用，期望延缓药物从皮下或肌肉注射的吸收。这可以通过使用具有差的水溶解度的结晶或无定形物质的液体悬浮液来实现。然后药物的吸收速率取决于其溶解速度，溶解速度又取决于晶体大小和结晶形式。或者，非肠道给药的药物形式的延迟吸收通过将药物溶解或悬浮在油性媒介物中实现。
[0149]通过形成主题化合物在可生物降解的聚合物例如聚丙交酯-聚乙交酯中的微囊基质生产可注射的储库形式。根据药物与聚合物的比例以及采用的具体聚合物的性质，可以控制药物释放的速率。其它可生物降解的聚合物的实例包括聚(原酸酯)和聚(酸酐)。还可以通过将药物包埋在与身体组织相容的脂质体或微乳剂中来制备储库型可注射制剂。延长作用片剂形式的本发明的药物组合物或单位剂型，其可以包含配制为用于以某种方式在一段时间释放药物物质以提供药物的压制片。有许多片剂类型包括延迟作用的片剂，其中在给药之后的一段时间防止药物物质释放或在出现某种生理条件之后释放。可以形成反复作用片，其定期释放一完全剂量的药物物质到胃肠液中。另外，可以形成延迟释放片剂，其连续释放包含的药物物质的增量到胃肠液中。
[0150]本发明的化合物还可以通过控制释放方式给药，或者通过本领域技术人员公知的递送装置给药。其实例包括但不限于在美国专利：3,845,770；3,916,899；3,536,809；3,598,123；和4,008,719、5,674,533、5,059,595、5,591,767、5,120,548、5,073,543、5,639,476、5,354,556和5,733,566中描述的那些，其每个都被全文并入本文作为参考。这类剂型可使用例如羟丙基甲基纤维素、其它聚合物基质、凝胶、渗透膜、渗透系统、多层包衣、微粒、脂质体、微球体、或其组合用于提供一种或多种活性成分的慢速或控制释放，以提供期望的不同比例的释放特征。包括本文中所述那些本领域技术人员已知的适合的控制释放制剂可以容易地选择用于本发明的化合物。因此，本发明包含适合于口服给药的单个单位剂型，例如但不限于适合于控制释放的片剂、胶囊、软明胶胶囊和囊片。
[0151]所有的控制释放药学产品都有相对于非控制释放对应物得到改善药物治疗的共同目标。理想地，在医学治疗中使用最佳设计的控制释放制剂的特征在于采用最少的药物物质在最短的时间内治疗或控制病况。控制释放制剂的优点包括延长药物活性、减少给药频率和增加患者顺从性。另外，控制释放制剂可用于影响作用开始的时间或其它特征例如药物的血液水平，并且因此可以影响副作用(不良作用)的发生。
[0152]大多数控制释放制剂设计成能最初释放迅速地产生所需治疗作用的药物(活性成分)量，并且逐渐地和连续地释放药物的其它量，用以长时间保持这个治疗或预防作用的水平。为了保持药物在身体内的这个恒定水平，药物必须以补充被代谢以及从身体排泄的药物量的速率从剂型释放。活性成分的控制释放可以由各种状况刺激，包括但不限于pH、温度、酶、水、或其它生理条件或化合物。
[0153]本发明的化合物还可以配制作为透皮、局部和粘膜剂型，所述形式包括但不限于眼用溶液、喷雾剂、气雾剂、乳膏剂、洗液、软膏、凝胶剂、溶液、乳剂、悬浮液、或本领域技术人员已知的其它形式。参见，例如，Remington’s Pharmaceutical Sciences，16th和18theds.，Mack Publishing，Easton PA(1980 & 1990)；和Introduction toPharmaceutical Dosage Forms，4th ed.，Lea & Febiger，Philadelphia(1985)。透皮剂型包括“储库型”或“基质型”，可将其施用于皮肤并且佩带特定的时间，以允许渗透所需量的活性成分。
[0154]可用于提供本发明包含的透皮、局部和粘膜剂型的适合的赋形剂(例如，载体和稀释剂)和其它材料为药学领域技术人员公知的，并且取决于施用给定的药物组合物或剂型的具体组织。
[0155]取决于药治疗的具体组织，可以在用本发明的活性成分治疗之前、之后、或与本发明的活性成分相结合使用另外的组分。例如，渗透增强剂可用于帮助将活性成分递送到组织。
[0156]还可以调整药物组合物或剂型的pH或施用该药物组合物或剂型的组织的pH以改善一种或多种活性成分的递送。类似地，可以调节溶剂载体的极性、其离子强度、或张性以改善递送。还可以向药物组合物或剂型中加入化合物例如硬脂酸盐，以便有利地改变一种或多种活性成分的亲水性或亲油性，以便改善递送。在这方面，硬脂酸盐可以用作制剂的脂质媒介物、作为乳化剂或表面活性剂和作为递送增强剂或渗透增强剂。可以使用活性成分的不同的盐、水合物或溶剂合物，以便进一步调节产生的组合物的性质。
[0157]在本发明的化合物作为药物对人和动物给药时，它们可以本身形式给予，或者以包含与药学可接受的载体结合的例如0.1到99.5％活性成分的药物组合物给予。
[0158]本发明的制剂可以口服或非肠道给予。当然，它们以适合于各自给药途径的形式给予。例如，它们以片剂或胶囊形式、通过注射和通过静脉内给药给药。在一个实施方案中，优选口服给药。
[0159]如本文中使用的短语“非肠道给药”和“非肠道给药的”是指不同于肠内给药和局部给药的的给药方式，通常通过注射给药，并且包括但不限于静脉内、肌肉内、动脉内、鞘内、囊内、眶内、心内、皮内、腹膜内、经气管、皮下、表皮下、关节内、被膜下、蛛网膜下、脊柱内和胸骨内(intrastemal)注射和输注。
[0160]所选择的剂量水平取决于多种因素，包括采用的具体的本发明化合物或其酯、盐或酰胺的活性；给药途径；给药的时间；采用的具体化合物的排泄或代谢速率；治疗的持续时间；用于与采用的具体化合物组合的其它药物、化合物和/或材料；被治疗患者的年龄、性别、体重、状况、一般健康状况和病史；和医疗领域公知的类似因素。
[0161]本领域的医生或兽医可以容易地决定和指定所需的药物组合物的有效量。例如，医生或兽医可以从用于药物组合物的本发明化合物的比实现期望治疗影响所需的水平更低的剂量开始，并且逐渐增加剂量，直到实现预期效果。
[0162]通常，本发明化合物的适合的日剂量为有效产生治疗效果的最低剂量的化合物的量。这种有效剂量通常取决于上面描述的因素。通常，用于患者的本发明化合物的静脉内、脑室内和皮下剂量为每天每公斤体重约0.005mg到约5mg。
[0163]术语“治疗”或“处理”意在包含治疗、预防(预防)、防止复发和改善急性症状。指出的是，“治疗”是指改善症状和消除病况基础的任一种或其二者。在本发明的许多状况中，给予本发明的化合物或组合物可能不是直接作用于疾病状态，而是作用于有害的症状，该症状的改善引起疾病状态的全面的和所希望的改善。
[0164]接受这种治疗的患者是有此需要的任何动物，通常包括灵长类动物，特别是人，和其它哺乳动物例如马、牛、猪和羊；以及禽类和宠物。
[0165]本发明的化合物和药物组合物可以与其它药学活性剂联合给药，例如抗微生物剂例如青霉素、头孢菌素、氨基糖苷和糖肽。因此，联合治疗包括活性化合物的顺序的、同时的和分离的给药，给药方式为在给予随后的活性剂时第一次给予的活性剂的治疗效果尚未完全消失。
IV.方法
A.与单胺转运蛋白的结合
[0166]在再另一方面，本发明提供使本发明的化合物与单胺转运蛋白结合的方法。所述方法包括使单胺转运蛋白和本发明的化合物接触。
[0167]在另一方面，本发明提供抑制单胺转运蛋白配体与单胺转运蛋白(例如5-羟色胺转运蛋白、多巴胺转运蛋白和去甲肾上腺素转运蛋白)结合的方法。所述方法包括使单胺转运蛋白与本发明的化合物接触。在典型的实施方案中，所述单胺转运蛋白配体是内源性单胺，例如5-羟色胺、多巴胺或去甲肾上腺素。在另一个典型的实施方案中，配体是已知对单胺转运蛋白具有结合亲和力的药物分子或另一种小分子。在另一个典型的实施方案中，单胺转运蛋白配体是已知与单胺转运蛋白结合的放射性标记的化合物。
[0168]在典型的实施方案中，使用离体结合试验，例如在下文实施例7中描述的试验显示配体结合的抑制。在典型的实施方案中，当与载体比较时，本发明的化合物抑制平均结合大约1％至大约100％，优选抑制大约10％至大约100％，更优选抑制大约20％至大约90％。平均结合的抑制优选是剂量依赖性的。
B.单胺转运蛋白活性的抑制
[0169]在再另一方面，本发明提供调节(例如，抑制，增强)至少一种单胺转运蛋白，例如5-羟色胺转运蛋白、多巴胺转运蛋白和去甲肾上腺素转运蛋白的活性的方法。所述方法包括使单胺转运蛋白与本发明的化合物接触。在典型的实施方案中，通过将治疗上有效量的本发明化合物，例如，根据式(I)至(V)的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂合物给予受治疗者，使单胺转运蛋白与本发明的化合物接触。在优选的实施方案中，所述受治疗者是人。在另一个典型的实施方案中，单胺转运蛋白是多巴胺转运蛋白(DAT)、5-羟色胺转运蛋白(SERT)或去甲肾上腺素转运蛋白(NET)。在另一个典型的实施方案中，本发明的化合物抑制至少两种不同单胺转运蛋白的活性。可以使用本领域中已知的试验测量单胺转运蛋白活性的抑制。典型的试验格式包括体外功能摄取试验(实施例6)。在典型的实施方案中，该功能摄取试验利用表达期望的单胺转运蛋白的适合的细胞系。在另一个典型的实施方案中，该功能摄取试验利用从适合的生物的脑组织中分离的突触体。可替代地，可以使用本领域中已知的受体结合实验，例如，利用适合的膜制备物，测量单胺转运蛋白活性的抑制。如本文所述，另一种试验包括用本发明的化合物以及参照化合物处理实验受治疗者(例如，大鼠)，接着分离脑组织并离体分析受体占据。
C.单胺摄取的抑制
[0170]在另一方面，本发明提供一种抑制细胞摄取至少一种单胺(例如，多巴胺、5-羟色胺、去甲肾上腺素)的方法。所述方法包括使细胞与本发明的化合物接触。在典型的实施方案中，所述细胞是脑细胞，例如神经元或神经交质细胞。在一个实例中，单胺摄取的抑制发生在体内。在生物中，单胺例如多巴胺或5-羟色胺的神经元摄取(也称为重摄取)例如发生自突触间隙。因此，在一个实施方案中，神经元细胞与哺乳动物的突触间隙接触。在另一个典型的实施方案中，单胺摄取的抑制发生在体外。在那些方法中，细胞可以是脑细胞，例如神经元细胞或细胞类型，其表达重组的单胺转运蛋白。
[0171]在一个实施方案中，所述化合物抑制至少两种不同的单胺的摄取。这可以，例如，通过进行不同的体外功能摄取试验进行显示，其利用同时表达多种不同单胺转运蛋白的细胞类型(例如分离的突触体)，或者可以通过使用两种不同的细胞类型(其各自表达不同的单胺转运蛋白，例如重组多巴胺转运蛋白)，以及适合的标记单胺进行显示(实施例6)。在功能单胺摄取试验，例如下文描述的那些试验中，当抑制剂(例如，本发明的化合物)的IC50为大约0.1nM至大约10μM，优选为大约1nM至大约1μM，更优选为大约1nM至大约500nM，甚至更优选为大约1nM至大约100nM时，证实单胺摄取的抑制。
D.CNS障碍的治疗
[0172]在另一方面，本发明提供一种通过抑制至少一种单胺转运蛋白的活性来治疗抑郁症的方法。所述方法包括将本发明的化合物给予哺乳动物受治疗者。在典型的实施方案中，哺乳动物受治疗者是人。在另一个典型的实施方案中，本发明的化合物抑制至少两种不同单胺转运蛋白的活性。例如，本发明的化合物抑制5-羟色胺转运蛋白、多巴胺转运蛋白和去甲肾上腺素转运蛋白中的至少两种的活性。可以通过如下文(实施例6)中所述的功能单胺摄取试验显示单胺转运蛋白活性的抑制。通过利用适合的抑郁症的动物模型，例如大鼠强迫游泳实验、小鼠悬尾实验和大鼠运动活性分析，显示本发明抗抑郁活性的证实(实施例8)。大鼠强迫游泳实验还适合于分析对多于一种单胺转运蛋白具有活性(混合的单胺转运蛋白活性)的化合物。例如，游泳活动的增加表示5-羟色胺重摄取抑制，而攀爬活动的增加表示去甲肾上腺素重摄取抑制。在优选的实施方案中，本发明的化合物在至少一种动物模型中是有效的，其可以用于测量抗抑郁样活性，例如评价不动性的那些。在典型的实施方案中，当与载体比较时，当在至少一种动物模型中本发明的化合物抑制平均不动性大约5％至大约90％，优选大约10％至大约70％以及更优选大约10％至大约50％时，它们是有效的。
[0173]在另一方面，本发明提供一种实现抗抑郁样作用的方法。所述方法包括将治疗上有效量的本发明的化合物或组合物，例如，根据式(I)至(IV)的化合物，或者其药学上可接受的盐或溶剂合物给予有此需要的哺乳动物受治疗者。可使用疾病的动物模型，例如本文中描述的那些，测量抗抑郁样作用。
[0174]在其它方面，本发明提供治疗中枢神经系统障碍的方法。所述方法包括将治疗上有效量的本发明的化合物或组合物，例如，根据式(I)至(IV)的化合物，或者其药学上可接受的盐或溶剂合物给予有此需要的受治疗者。在优选的实施方案中，所述受治疗者是人。
[0175]在示例性的实施方案中，中枢神经系统障碍为选自以下组的成员：抑郁症(例如，重症抑郁障碍、双相性精神障碍、单相性精神障碍、精神抑郁症和季节性情感障碍)、认知缺陷、纤维肌痛、疼痛(例如，神经性疼痛)、包括由精神病学状况产生的那些睡眠障碍的睡眠相关障碍(例如，睡眠呼吸暂停、失眠、发作性睡病、猝倒)、慢性疲劳综合征、注意力缺陷障碍(ADD)、注意力缺乏活动过强障碍(ADHD)、腿多动综合征、精神分裂症、焦虑症(例如广泛性焦虑症、社会焦虑病症、恐慌)、强迫症、创伤后的精神紧张性障碍、季节性情感障碍(SAD)、经前期烦躁、绝经后的血管舒缩症状(例如，潮红、盗汗)和神经变性疾病(例如，帕金森氏病、阿尔茨海默氏病和肌萎缩性侧索硬化)、躁狂状况、心境恶劣病症和循环性精神病。在优选的实施方案中，所述CNS障碍是抑郁症，例如重度抑郁症。在典型的实施方案中，本发明的化合物适用于治疗两种并发的(comorbid)病况/障碍，例如认知缺陷和抑郁症。
[0176]中枢神经系统障碍包括脑功能障碍，包括但不限于老年性痴呆、阿尔茨海默氏型痴呆、认知、记忆损失、健忘症/遗忘综合征、癫痫症、意识障碍、昏迷、注意力降低、语病、Lennox综合征、孤独症和运动过度综合征。
[0177]神经性疼痛包括但不限于疱疹后(或带状疱疹后)神经痛、反射交感性营养不良/灼痛或神经创伤、假肢痛、腕管综合征和周围神经病(例如糖尿病性神经病变或由长期服用酒精引起的神经病)。
[0178]可使用本发明的方法治疗的其它示例性疾病和病况包括肥胖症；偏头痛；尿失禁，包括但不限于无意识排尿、滴尿或漏尿、应激性尿失禁(SUI)、欲望性尿失禁、用力性尿失禁、反射性失禁、被动式失禁和溢流性失禁；以及男性和女性的性功能异常，包括但不限于由心理学和/或生理学因素引起性功能异常、勃起功能异常、早泄、阴道干燥、缺少性冲动、不能获得高潮和心理性功能障碍，包括但不限于受抑制的性欲、受抑制的性冲动、受抑制的女性高潮、受抑制的男性高潮、功能性性交疼痛、功能性阴道痉挛和非典型性性心理功能异常。
具体实施方式
实施例
1.一般性方法
[0179]在下面的实施例中，除非另有注释，使用下面的一般性实验方法：所有市购试剂在没有进一步纯化的情况下使用。在火焰干燥玻璃制品中在N2下进行无水反应。在Varian 400MHz光谱仪上，在氘代氯仿或甲醇-d4中用三甲基硅烷(TMS)作为内标记录NMR谱。使用ISCO Combiflash系统，在254nm检测或使用ISCO正相硅胶筒，进行硅胶柱色谱法。
分析型HPLC
[0180]用与Agilent Zorbax RX-C18 5μm，4.6 X 250mm柱连接的Hewlett Packard Series 1100泵，在Hewlett Packard Series 1100UV/Vis检测器中，在214和254nm处监测，进行分析型HPLC。典型流速＝1毫升/分钟。使用三种不同的HPLC柱和不同的洗脱方案。例如，(1)Agilent Zorbax RX-C18 5μm，4.6 X 250mm柱，线性梯度运行。溶剂A＝H2O w/0.05％TFA，溶剂B＝MeCN w/0.05％TFA。时间0分钟＝5％溶剂B，时间4分钟＝40％溶剂B，时间8分钟＝100％溶剂B，12分钟＝5％溶剂B，20分钟＝5％溶剂B；(2)Phenomenex 3μ C18柱，运行3分钟梯度的5→100％B(乙腈/0.1％甲酸)和溶剂A(水/0.1％甲酸)；(3)Phenomenex 5μ C18柱，运行5分钟梯度的5→100％B，其中溶剂B(乙腈/0.1％甲酸)和溶剂A(水/0.1％甲酸)。
反相HPLC
[0181]在Gilson系统上使用Phenomenex 5μ C18(50 X 21.2mm)柱进行反相HPLC纯化。标准分离方法是：10分钟梯度的溶剂A(水/0.1％甲酸)中的10→100％B(乙腈/0.1％甲酸)。通常将粗制样品溶于MeOH中。通过Genovac(低压离心)浓缩级分。
GC-MS
[0182]在具有与Hewlett Packard 5973系列质量选择性检测器连接的HP1柱(30米，0.15μ薄膜厚度)的Hewlett Packard 6890 SeriesGC系统上进行气相色谱法。使用下面的线性温度梯度：100℃持续5分钟，然后20℃/分钟至320℃。保持@ 320℃达10分钟。
LCMS
[0183]在连接至Micromass Platform LC的Agilent 1100系列系统上进行LCMS。使用了下面的柱和梯度：柱：Luna C18(2)，3微米粒径30 x 2.0mm柱尺寸。流速＝0.5mL/分钟，溶剂A＝95％H2O中的0.1M NH4Ac，5％MeOH，pH 6.0，溶剂B＝溶剂B：MeOH中的0.1M NH4Ac。具有6个项的线性梯度：时间0分钟＝100％溶剂A，时间10分钟＝100％溶剂B，时间12分钟＝100％溶剂B，时间12分钟10秒＝100％溶剂A，时间14分钟＝100％溶剂A，时间14分钟20秒＝100％溶剂A。
微波(μW)重结晶
[0184]将粗制盐(例如，HCl盐)装入具有搅拌棒的微波容器中。添加重结晶溶剂并将容器在靶温度下加热给定的时间。在反应器中将容器冷却至50℃，然后将其移开并让其缓慢地冷却至室温。通常将N，N-二甲基胺类在EtOAc或EtOAc:CH3CN(2:1)中重结晶。通常将N-Me或伯胺类在CH3CN中重结晶。
甲酰化-还原1(一般性方法A)
[0185]将胺游离碱溶于CH2Cl2，浓度大约为0.4M，再以以下次序添加：浓甲酸(1.0eq，相对于所述胺)、1-氯-3，5-二甲氧基三嗪(1.1eq)、DMAP(0.03eq)和N-甲基吗啉(1.1eq)。将溶液在μW(60℃，10分钟)中加热，再冷却至室温。通过HPLC监测反应。当原料被消耗时，将粗反应混合物用CH2Cl2(15mL)稀释，再用HCl水溶液(两次)，饱和的K2CO3水溶液和盐水洗涤。将粗制的产物干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。将粗制的N-甲酰基酰胺溶于无水THF，浓度为大约0.2M，并滴加硼烷-THF(例如，1.0M在THF中，3eq)。将澄清的溶液经由μW(150℃，30分钟，FHT)加热，冷却至室温，并用6M HCl(例如，10mL)猝灭。将溶液用Et2O(例如，20mL)洗涤两次。用3MNaOH将水相调节至pH 12，然后用EtOAc(例如，20mL)洗涤三次。干燥(Na2SO4)合并的有机层，过滤并浓缩。
甲酰化-还原2(一般性方法B)
[0186]在3分钟期间，在0℃、氮气下向乙酸酐(1eq，相对于所述的胺)中滴加甲酸(3eq)。将反应混合物搅拌1小时后，在5分钟期间滴加0.1M所述胺(1eq)的THF溶液。让混合物缓慢升温，在室温搅拌3天。真空除去挥发性物质并将残余物通过硅胶纯化。在5分钟期间在氮气下向甲酰胺(1eq)的THF(10mL)溶液中滴加BH3·S(CH3)2(2M在THF中，2eq)。在室温将混合物搅拌20小时。添加MeOH和2NHCl水溶液，再用乙醚(50mL)洗涤混合物。添加2N NaOH将pH调节至14并用乙醚(50mL)萃取混合物。干燥(硫酸钠)合并的有机相，过滤并浓缩。通过Gilson RP-HPLC或通过转化成HCl盐并在所显示的溶剂中重结晶，纯化粗制的N-甲胺。
HCl盐形成
[0187]将粗胺溶于Et2O(例如，3mL)和HCl(例如，3-5mL，2.0M在Et2O中)。将溶液搅拌1小时并从CH2Cl2(例如，20mL)中蒸发两次。将粗制的HCl盐在所显示的溶剂中重结晶，过滤并真空干燥。
Eschweiler-Clarke N，N-二甲基化(一般性方法C)
[0188]将胺游离碱(至多100mg)悬浮于37％甲醛水溶液(3mL)并添加浓甲酸(3mL)。将黄色溶液在100℃加热1小时，再冷却至室温。将澄清的溶液倾入到饱和的K2CO3水溶液(20mL)中，并用EtOAc(3X 20mL)洗涤。合并有机洗液，用盐水洗涤(1 X 10mL)，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。将粗制的胺溶于Et2O(3mL)，再添加HCl(3-5mL，2.0M在Et2O中)。将溶液搅拌1小时并用CH2Cl2(2 X 20mL)浓缩。将粗制的HCl盐在所显示的溶剂中重结晶，过滤并真空干燥。可替代地，如果重结晶不成功，可以在反相HPLC系统上纯化二甲胺。
用甲醛和NaB(CN)H3经由还原氨化进行甲基化(一般性方法D)
[0189]在室温向所述胺(大约0.05M，1eq)、37％甲醛(10eq)和乙酸(1滴)在CH2Cl2中搅拌的溶液中添加NaBH(OAc)3(4eq)。将反应混合物搅拌3天。然后添加饱和的NaHCO3溶液并用EtOAc萃取混合物。干燥(硫酸钠)合并的有机层，过滤并浓缩。通过Gilson RP-HPLC或通过转化成HCl盐并重结晶，纯化粗制的胺。
酰胺或腈的硼烷还原(一般性方法E)
Figure A200780008105D00621
[0190]向腈的无水THF溶液(最终浓度：大约0.1M至大约0.2M)中滴加硼烷-THF(例如，1.0M在THF中，3eq)。将反应混合物在微波(最高温度：150℃，大约1分钟至大约40分钟)中加热，冷却至室温然后用6N HCl猝灭。用EtOAc洗涤溶液。用3N NaOH将水相调节至pH12并用EtOAc萃取三次。干燥(Na2SO4)合并的有机层，过滤并浓缩。
[0191]通过柱色谱法纯化粗制的胺和/或在从醚(例如，Et2O)和HCl(例如，2.0M在Et2O中)中沉淀后分离为HCl盐。任选将粗制的HCl盐从所显示的溶剂中重结晶。
用LiAlH4还原腈(一般性方法E1)
[0192]向0.05M所述腈(1eq)的乙醚溶液中添加LiAlH4(5eq)。将反应混合物在回流下加热30分钟，然后缓慢地添加NaOH溶液以猝灭反应。用乙醚萃取产物。干燥(Na2SO4)合并的萃取液，过滤并浓缩。将残余物溶于MeOH并通过反相HPLC纯化。
JianguoMa烷基化(一般性方法F)
[0193]将伯胺游离碱或HCl盐溶于/悬浮于无水CH2Cl2(体积达到使胺浓度＝0.1M)中，再加入纯的无水二异丙基乙胺(3eq)和甲基碘(1-5当量，取决于期望的结果)。将澄清的溶液在室温搅拌1-5小时并通过HPLC监测。更长的反应时间有利于N，N-二甲基胺类的形成；更短的反应时间有利于N-甲基胺类的形成。通过HPLC检查反应并当达到N-甲基：N，N-二甲基胺类的期望比例时用MeOH(5mL)猝灭。减压浓缩反应并将其直接装载到Biotage samplet上。通过硅胶柱色谱法纯化，使用己烷/0.1％DEA作为非极性相和乙酸乙酯作为极性相。使用下面的梯度：用己烷/0.1％DEA平衡，3柱体积(CV)，7CV期间线性0-50％乙酸乙酯，保持50％乙酸乙酯5.5CV。通过HPLC和LCMS检查级分。产物级分大约在级分7-15洗脱。将阳性级分浓缩并转化为HCl盐。
酰胺偶联(一般性方法G)
[0194]将各自的羧酸(大约0.1M，1eq)、各自的胺(1-2eq)、N-甲基吗啉(1-2eq)和PyBOP(1-2eq)的无水DMF溶液在室温搅拌过夜(反应混合物任选包含DMAP)。将反应混合物倾入到H2O(例如，20mL)中，并用Et2O(例如，3 x 20mL)洗涤三次。干燥(Na2SO4)合并的有机层，过滤并浓缩。通过硅胶柱色谱法、反相HPLC或通过转化成HCl盐并重结晶，来纯化粗制的产物。
烷基锂加成至腈(一般性方法I)
[0195]在10分钟期间，在0℃向芳基环己烷腈(大约0.16M，例如，12.8g，49.0mmol)的无水甲苯溶液中滴加甲基锂溶液(1.6M，1.5eq)。除去冰浴并将反应混合物搅拌30分钟。分次添加甲醇(65eq)和硼氢化钠(6eq)。将反应混合物搅拌45分钟，然后小心地用6N HCl猝灭。用乙酸乙酯洗涤混合物。通过添加6N NaOH将水层的pH调节至14，然后用乙酸乙酯萃取。干燥合并的有机层(Na2SO4)，过滤并浓缩，得到粗制的外消旋伯胺。通过Gilson RP-HPLC或通过转化成HCl盐并重结晶，来纯化粗制的胺。
环烷基腈合成(一般性方法J)
[0196]在35分钟期间，向0.1M氢化钠(2.5eq)的无水DMSO悬浮液中滴加0.4M芳基乙腈(1eq)的无水DMSO溶液。将反应混合物搅拌30分钟，然后在20分钟期间逐滴添加到0.24M 1，5-二溴戊烷(1.5eq)的无水DMSO溶液中。将混合物在室温搅拌过夜，倾入水中并用氯仿或CH2Cl2萃取。合并有机层，用水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。将得到的残余物在硅胶中进行色谱分析，得到芳基环己烷腈。
醇的烷基化(一般性方法Y)
[0197]向0.2M醇(1eq)的THF溶液中添加NaH(60％矿物油中，1.5eq)。将反应混合物搅拌20分钟，然后添加烷基卤(2eq)。将反应混合物搅拌4小时，然后用饱和的NH4Cl溶液猝灭。用乙醚萃取产物。干燥(Na2SO4)合并的有机层，过滤并浓缩。通过硅胶柱色谱法(例如，乙酸乙酯/己烷)纯化残余物，得到O-烷基化产物。
锂-胺加成至内酯(一般性方法AA)
[0198]在-78℃向烷基胺(5eq)的冷溶液中添加n-Buli(3eq)并将反应混合物搅拌5分钟。然后添加0.3M芳基内酯(1eq)的无水THF溶液。在低温下将混合物搅拌1小时，并在环境温度下搅拌另外1小时。然后将反应用饱和的氯化铵猝灭，并用MTBE萃取。蒸发合并的有机层，再在硅胶上将粗制的油纯化，得到酰胺。
实施例1
环烷基胺类的合成
1.1.环烷基腈类的合成
[0199]根据一般性方法J，由各自的芳基腈类合成了下面典型的环烷基腈类：
1-(联苯-4-基)环己烷腈
HPLC Rt＝11.29分钟；GC-MS，SCOUT程序13.85分钟，M+ 261。
1-(噻吩-2-基)环己烷腈
HPLC Rt＝10.24分钟；GC-MS，SCOUT程序8.42分钟，M+ 191。
1-(萘-1-基)环己烷腈
HPLC Rt＝10.82分钟；GC-MS 12.6分钟，M+ 235。
1-(4-(三氟甲氧基)苯基)环己烷腈
HPLC Rt＝10.76分钟；GC-MS 8.59分钟，M+ 269。
1.2.由环烷基腈类合成伯胺类
[0200]根据所示的一般性方法，由相应的腈类制备下表1中概述的伯胺类。使用所示的色谱方法，通过手性色谱法分离所选伯胺类的对映体混合物，分别得到快移动的对映体(E1)和慢移动的对映体(E2)。
Figure A200780008105D00651
表1：典型的伯胺类的概述
Figure A200780008105D00652
Figure A200780008105D00671
Figure A200780008105D00681
Figure A200780008105D00691
Figure A200780008105D00701
Figure A200780008105D00711
[0201]根据一般性方法E，由各自的环己基腈，合成了下面的化合物，再任选将其转化为各自的HCl盐形式：
Figure A200780008105D00721
(1-(3，4-二氯苯基)环己基)-甲胺盐酸盐(27)
Figure A200780008105D00722
[0202]由1-(3，4-二氯苯基)-环己烷腈(920mg，3.62mmol)，合成了标题化合物。将粗制的HCl盐从1:5 CH3CN/IPA(10mL)中重结晶，得到纯的[1-(3，4-二氯-苯基)-环己基]-甲胺盐酸盐，为灰白色固体。HPLC Rt＝8.66分钟；1H NMR(400mHz，MeOH-d4)7.55-7.51(m，2H)，7.35-7.31(dd，J＝2.44，8.55Hz，1H)，3.01(s，2H)，2.17-2.12(m，2H)，1.65-1.28(m，8H)；LCMS 8.52分钟，(M+1)+258 @ 8.78分钟。
(1-(3-氯苯基)环己基)甲胺盐酸盐(28)
[0203]由1-(3-氯苯基)-环己烷腈(320mg，1.46mmol)，合成了标题化合物。将粗制的HCl盐从CH3CN(7.5mL)中重结晶，得到纯的(1-(3-氯苯基)环己基)-甲胺盐酸盐，为灰白色针状体/干草状体。HPLC Rt＝8.18分钟；1H NMR(400mHz，MeOH-d4)7.41-7.26(m，4H)，3.0(s，2H)，2.18-2.15(m，2H)，1.64-1.30(m，8H)；LC-MS 7.72分钟，(M+1)+ 224 @ 8.0分钟。
(1-(4-氯苯基)环己基)甲胺盐酸盐(29)
Figure A200780008105D00724
[0204]由1-(4-氯苯基)-环己烷腈合成了标题化合物。将粗制的HCl盐从(3mL)中重结晶CH3CN，得到纯的(1-(4-氯苯基)环己基)甲胺盐酸盐，为灰白色针状体/干草状体。HPLC Rt＝8.22分钟；1H NMR(400mHz，MeOH-d4)7.38(s，4H)，2.97(s，2H)，2.19-2.14(m，2H)，1.63-1.30(m，8H)；LC-MS 7.83分钟，8.1分钟时(M+1)+ 224。
(1-(3，4-二氟苯基)环己基)甲胺盐酸盐(30)
Figure A200780008105D00731
[0205]由1-(3，4-二氟苯基)-环己烷腈合成了标题化合物。将粗制的HCl盐从CH3CN(6mL)中重结晶，得到纯的(1-(3，4-二氟苯基)环己基)甲胺盐酸盐(38mg，17％)，为灰白色针状体/干草状体。HPLC Rt＝8.06分钟；1H NMR(400mHz，MeOH-d4)7.34-7.20(m，3H)，2.99(m，2H)，2.15-2.12(m，2H)，1.64-1.31(m，8H)；LC-MS 7.01分钟，(M+1)+ 226 @ 7.16分钟。
(1-苯基环己基)甲胺盐酸盐(31)
Figure A200780008105D00732
[0206]由1-苯基环己烷-腈合成了标题化合物。将粗制的HCl盐从CH3CN中重结晶，得到纯的(1-苯基环己基)甲胺盐酸盐，为灰白色针状体。HPLC Rt＝7.59分钟；1H NMR(400mHz，MeOH-d4)7.40-7.36(m，4H)，7.27-7.25(m，1H)，2.98(s，2H)，2.22-2.20(m，2H)，1.62-1.32(m，8H)；LC-MS 6.16分钟，(M+1)+ 190 @ 6.36分钟。
(1-(3-氯-4-氟苯基)环己基)-甲胺(32)
Figure A200780008105D00733
[0207]由1-(3-氯-4-氟苯基)环己烷腈制备了标题化合物。在0℃用KOH将粗制产物在MTBE中的溶液碱化，用MTBE萃取并蒸发。将残余物稀释在DCM中，通过氨基丙基柱过滤并蒸发，得到伯胺(64.1mg，25％)，为油状物。LCMS Rt＝7.62分钟，m/z＝242(M+1)。1H NMR(CDCl3，δ)7.34(dd，J＝2.4，7.1Hz，1H)，7.19(ddd，J＝2.4，4.6，8.7Hz，1H)，7.11(t，J＝8.7Hz，1H)，2.68(s，2H)，2.1(m，2H)，1.6-1.2(m，8H)，0.79(bs，2H)。13C NMR(CDCl3，δ，多重峰)：157.4(0)，154.9(0)，142.2(0)，129.5(0)，127.0(0)，126.9(1)，120.8(1)，120.6(1)，116.3(1)，116.1(1)，54.5(2)，43.3(0)，33.7(2)，26.5(2)，22.0(2)。
(1-(萘-2-基)环己基)甲胺(33)
Figure A200780008105D00741
[0208]由1-(萘-2-基)环己烷-腈以37％收率合成了标题化合物。HPLC Rt(5-100-8)＝8.44分钟。LCMS Rt＝8.22分钟，m/z＝240(M+1)。1H NMR(CDCl3，δ)：7.9-7.2(m，7H)，2.78(s，2H)，2.3(m，2H)，1.7-1.3(m，8H)，0.9(bs，2H)。13C NMR(CDCl3，δ，多重峰)：133.4(0)，131.7(0)，128.0(1)，127.8(1)，127.3(1)，126.4(1)，125.8(1)，125.4(1)，125.2(1)，54.6(2)，43.7(0)，33.8(2)，26.7(2)，22.2(2)。
(1-(4-(三氟甲基)苯基)-环己基)甲胺(34)
Figure A200780008105D00742
[0209]由1-(4-(三氟甲基)苯基)-环己烷腈(127mg，0.50mmol)制备了标题化合物。通过硅胶柱色谱法(MeOH/CH2Cl2，MeOH从0％至10％)纯化粗制的产物，得到(1-(4-(三氟甲基)苯基)环己基)甲胺(62mg，48％)，为澄清的油。1H NMR(CDCl3)：δ 1.26-1.52(m4H)，1.54-1.61(m，2H)，1.66-1.73(m，2H)，2.13-2.18(m，2H)，2.28(s，3H)，2.63(s，2H)，7.49(d，J＝8.0Hz，2H)，7.59(d，J＝8.0Hz，2H)。13C NMR(CDCl3)δ 22.3，26.7，34.8，42.9，54.4，125.5，125.6，127.9，129.9，149.1。ESI MS m/z 258。
(1-(苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环己基)甲胺(35)
Figure A200780008105D00751
[0210]由1-(苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环己烷腈(115mg，0.50mmol)制备了标题化合物。通过色谱法(SiO2，MeOH/CH2Cl2，MeOH从0％至10％)纯化粗制的产物，得到(±)(1-(苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环己基)甲胺(58mg，50％)，为澄清的油。1H NMR(CDCl3)1.34-1.39(m，3H)，1.46-1.54(m，7H)，2.01-2.06(m，2H)，2.64(s，2H)，5.93(s，2H)，6.78(s，2H)，6.84(s，1H)。13CNMR(CDCl3)22.3，26.9，34.3，43.5，54.9，101.1，107.9，108.2，120.6，138.7，145.6，148.2。ESI MS m/z 234。
(1-(3-(三氟甲基)苯基)-环己基)甲胺(36)
Figure A200780008105D00752
[0211]由1-(3-(三氟甲基)苯基)-环己烷腈(127mg，0.50mmol)制备了标题化合物。通过色谱法(SiO2，MeOH/CH2Cl2，MeOH从0％至10％)纯化粗制的产物，得到(±)(1-(3-(三氟甲基)苯基)-环己基)甲胺(26mg，20％)，为澄清的油。1H NMR(CDCl3)：1.26-1.41(m，5H)，1.50-1.63(m，5H)，2.12-2.16(m，2H)，2.73(s，2H)，7.47-7.49(m，2H)，7.52-7.55(m，1H)，7.58(s，1H)。13C NMR(CDCl3)22.3，26.7，33.8，43.9，54.6，122.9，124.1，124.2，129.1，130.8，130.9，146.3。ESI MS m/z 257。
(1-(3-氟苯基)环己基)甲胺(37)
Figure A200780008105D00753
[0212]由1-(3-氟苯基)环己烷腈(102mg，0.50mmol)制备了标题化合物。通过色谱法(SiO2，MeOH/CH2Cl2，MeOH从0％至10％)纯化粗制的产物，得到(±)(1-(3-氟苯基)环己基)甲胺(32mg，31％)，为澄清的油。1H NMR(CDCl3)：1.26-1.39(m，5H)，1.51-1.58(m，5H)，2.07-2.10(m，2H)，2.69(s，2H)，6.88-6.93(m，1H)，7.04(d，J＝8.0Hz，1H)，7.11(d，J＝8.0Hz，1H)，7.27-7.34(m，1H)。13CNMR(CDCl3)22.3，26.8，33.8，43.9，54.8，112.7，113.0，114.5，114.7，123.0，123.1，129.9，130.0，162.3，164.7。ESI MS m/z208。
(1-(2，4-二氯苯基)环己基)甲胺(38)
Figure A200780008105D00761
[0213]1H NMR(400MHz，CD3Cl)δ 7.35(d，J＝2.4Hz，1H)，7.32(d，J＝8.4Hz，1H)，7.19(dd，J＝2.4，8.4Hz，1H)，3.08(s，2H)，2.25(m，2H)，1.45(m，2H)，1.31(m，2H)，1.28-1.18(m，4H)；13C NMR(100MHz，CD3Cl)δ 139.91，134.39，133.70，132.89，132.2348.61，45.83，33.70，26.77，26.66，22.56；ESI MSm/z 258.1。
(1-(6-氟萘-2-基)环己基)甲胺(39)
Figure A200780008105D00762
[0214]根据如下方案25，合成了标题化合物。
方案25
Figure A200780008105D00763
[0215]向6-氟-萘-2-甲酸(3.0g，15.8mmol)的溶液中添加BH3.THF(31.6mL，31.6mmol)。将反应混合物搅拌过夜，然后浓缩。向残余物中添加乙醚(100mL)和NaOH溶液(10mL)。分离有机层，干燥并浓缩。通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/己烷1:7)纯化得到的残余物，得到(6-氟-萘-2-基)-甲醇(2.28g，82％)。
[0216]向(6-氟-萘-2-基)-甲醇(2.0g，11.3mmol)在CH2Cl2(30mL)中的溶液中添加PBr3(1.0M在CH2Cl2中，22.6mmol)。在室温将反应混合物搅拌3小时，然后用NH4Cl(30mL)猝灭。分离有机层，干燥并浓缩。通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/己烷＝1:10)纯化得到的残余物，得到2-溴甲基-6-氟-萘(2.23g，74％)。
[0217]向2-溴甲基-6-氟-萘(1.5g，5.9mmoL)在CH3CN(30mL)中的混合物中添加KCN(1.16g，17.8mmoL)。将反应混合物回流加热6小时，然后浓缩。向残余物中添加乙醚(100mL)和H2O(15mL)。分离有机层，干燥并浓缩。通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/己烷＝1:10)纯化得到的残余物，得到(6-氟-萘-2-基)-乙腈(0.88g，70％)。
[0218]由(6-氟-萘-2-基)-乙腈(1.0g，5.48mmoL)，根据一般性方法J形成中间体腈(0.98g，71％)，通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/己烷1:7)将其纯化，接着通过一般性方法E，合成了标题化合物。
[0219]将粗制产物溶于MeOH(4mL)，再经受反相柱色谱法(CH3CN/H2O/0.1％甲酸＝5％至100％)得到标题化合物(0.53g，75％)。1H NMR(400MHz，CD3Cl)δ 8.29(m，1H)，8.18(m，1H)，7.83(m，1H)，7.50(dd，J＝3.6，6.8Hz，1H)，7.41(dd，J＝6.0Hz，8.8Hz，1H0，7.06(dd，J＝8.8，8.8Hz，1H)，3.37(s，2H)，2.34(m，2H)，1.89(m，2H)，1.58(m，2H)，1.45(m，2H)；13C NMR(100MHz，CD3Cl)δ 168.08，159.85，157.34，132.96，132.93，128.58，128.50，126.04，125.69，125.67，125.63，125.47，125.35，125.32，122.44，122.37，108.63，108.44，47.62，43.53，35.59，26.43，22.47，22.31；ESI MS m/z 258.1。
(1-(4-氟萘-1-基)环己基)甲胺(40)
Figure A200780008105D00771
[0220]根据上文关于39的合成(方案25)描述的方法，由4-氟-萘-1-甲酸(2.0g，10.3mmol)合成了标题化合物。将粗制的产物溶于MeOH(4mL)，再经受反相柱色谱法(CH3CN/H2O/0.1％甲酸＝5％至100％)得到40(0.51g)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ 8.48(d，J＝8.4Hz，1H)，8.20(d，J＝8.4Hz，1H)，7.6(m，3H)，7.21(dd，J＝8.4，8.4Hz，1H)，3.67(s，2H)，2.52(m，2H)，2.04(m，2H)，1.68(m，2H)，1.50(m，4H)；13C NMR(100MHz，CD3OD)，δ 160.04，157.54，133.03，132.99，131.91，160.04，157.54，133.03，132.99，131.01，128.74，128.64，126.64，125.67，125.65，125.51，125.24，125.22，121.80，121.73，108.33，108.14，47.00，42.50，35.12，26.03，21.89；ESI MS m/z 258.2。
1.3.仲胺和叔胺的合成
[0221]根据所显示的一般性方法，由所显示的伯胺合成了下表2中的化合物，再任选地将其转化为相应的HCl盐形式。
Figure A200780008105D00781
表2：概述典型的仲胺和叔胺
Figure A200780008105D00791
Figure A200780008105D00801
Figure A200780008105D00811
Figure A200780008105D00821
Figure A200780008105D00831
Figure A200780008105D00841
Figure A200780008105D00851
Figure A200780008105D00861
[0222]根据一般性方法F由相应的伯胺合成了下面的化合物。通过硅胶柱色谱法纯化粗制的产物，得到各自的一甲基化和二甲基化的产物。
1-(1-(2，4-二氯苯基)环己基)-N-甲基甲胺(65)
[0223]由38合成了标题化合物。1H NMR(400MHz，CD3Cl)δ 7.35(d，J＝8.4Hz，1H)，7.34(d，J＝2.4Hz，1H)，7.19(dd，J＝8.4，2.4Hz，1H)，3.00(s，2H)，2.31(s，3H)，2.31-2.28(m，2H)，1.83(m，2H)，1.56(m，2H)，1.48-1.29(m，4H)；13C NMR(400MHz，CD3Cl)δ 140.61，134.31，132.63，132.53，132.08，126.99，58.24，44.40，37.68，34.44，26.67，22.58；ESI MS m/z 272.07。
1-(1-(2，4-二氯苯基)环己基)-N，N-二甲基甲胺(66)
Figure A200780008105D00871
[0224]由38合成了标题化合物。1H NMR(400MHz，CD3Cl)δ 7.42(d，J＝8.8Hz，1H)，7.32(d，J＝2.0Hz，1H)，7.20(dd，J＝8.8，2.0Hz，1H)，3.04(s，2H)，2.40(m，2H)，2.18(s，6H)，1.80(m，2H)，1.54(m，2H)，1.48-1.32(m，4H)；13C NMR(100MHz，CD3Cl)δ 139.8，134.27，133.03，132.99，132.07，127.29，65.40，47.26，44.12，34.37，26.37，22.34；ESI MS m/z 286.1。
1-(1-(6-氟萘-2-基)环己基)-N-甲基甲胺(67)
Figure A200780008105D00872
[0225]由39合成了标题化合物。1H NMR(400MHz，CD3Cl)δ 8.55(m，1H)，8.19(m，1H)，7.56-7.40(m，2H)，7.30(m，1H)，3.22(s，2H)，2.32(m，1H)，2.25(s，3H)，2.26(m，1H)，1.62(m，1H)，1.54-1.35(m，5H)；13C NMR(400MHz，CD3Cl)167.08，159.65，156.34，132.86，132.83，127.56，127.49，126.06，125.92，125.85，125.83，125.72，125.32，125.29，122.11，122.03，108.64，108.45，60.17，44.42，37.61，36.73，35.90，26.89，26.82，22.68，22.73；ESI MS m/z 272.1。
1-(1-(6-氟萘-2-基)环己基)-N，N-二甲基甲胺(68)
Figure A200780008105D00881
[0226]由39合成了标题化合物。1H NMR(400MHz，CD3Cl)δ 8.47(m，1H)，8.17(m，1H)，7.50-7.44(m，2H)，7.08(dd，J＝10.0，8.4Hz，1H)，2.95(m，2H)，2.39(m，2H)，2.14(m，2H)，1.97(s，6H)，1.59(m，2H)，1.44(m，2H)；13C NMR(100MHz，CD3Cl)167.07，158.95，158.31，133.87，132.73，127.32，127.23，126.74，126.72，125.32，125.00，124.99，121.96，121.90，108.61，108.41，68.39，48.40，45.03，37.61，36.62，26.91，22.74；ESI MSm/z 286.3。
1-(1-(4-氟萘-1-基)环己基)-N-甲基甲胺(69)
Figure A200780008105D00882
[0227]由40合成了标题化合物。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ 8.5(m，1H)8.19(m，1H)，7.5(m，3H)，7.10(dd，J＝8.4，9.0Hz，1H)，3.22(s，2H)，2.31(m，2H)，2.25(s，3H)，2.04(m，2H)，1.61(m，2H)，1.44(m，4H)；13C NMR(100MHz，CD3OD)δ159.26，156.78，136.59，133.32，133.29，159.26，156.78，136.59，133.32，133.29，127.56，127.48，125.85，125.85，125.31，125.29，122.11，122.03，108.64，108.46，60.13，44.41，37.59，36.72，29.94，26.89，26.82，22.72；ESI MS m/z 272.2。
1-(1-(4-氟萘-1-基)环己基)-N，N-二甲基甲胺(70)
Figure A200780008105D00883
[0228]由40合成了标题化合物。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.44(m，1H)，8.18(m，1H)，7.50(m，3H)，7.09(dd，J＝8.8，8.8Hz，1H)，2.95(s，2H)，2.38(m，2H)，2.20(m，2H)，1.96(s，6H)，1.60(m，4H)，1.44(m，2H)；13C NMR(100MHz，CD3OD)，δ 159.06，156.57，133.53，127.22，126.76，126.73，125.32，125.00，124.99，121.96，121.89，108.00，108.43，68.40，48.42，45.03，36.63，29.94，26.92，22.74；ESI MS m/z 286.2。
1-(1-(3，4-二氯苯基)环己-3-烯基)-N，N-二甲基甲胺(72)
[0229]根据如下方案26，合成了标题化合物。
方案26：
Figure A200780008105D00891
[0230](a)根据一般性方法Q、U和E1，由1-(3，4-二氯苯基)-4-氧代环己烷腈合成了伯胺71。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.45(d，J＝8.4Hz，1H)，7.39(s，1H)，7.17(d，J＝8.4Hz，1H)，5.75(m，1H)，5.64(m，1H)，3.16(d，J＝12.8Hz，1H)，3.03(d，J＝12.8Hz，1H)，2.5(d，J＝16.8Hz，1H)，2.23(d，J＝16.8Hz，1H)，2.06(m，1H)，1.95(m，1H)，1.84(m，1H)，1.74(m，1H)；13CNMR(100MHz，CDCl3)δ 140.55，133.33，131.96，131.33，129.30，127.53，126.59，123.44，50.25，39.35，32.24，30.58，22.03；ESI MS m/z 256.1。
[0231]根据一般性方法D，由71合成了标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 8.35(宽峰，1H)，7.41(s，1H)，7.40(d，J＝8.4Hz，1H)，7.20(d，J＝8.4Hz，1H)，5.75(m，1H)，5.62(m，1H)，3.02(s，2H)，2.64(d，J＝15.6Hz，1H)，2.45(d，J＝18.8Hz，1H)，2.36(s，6H)，1.98(m，1H)，1.88(m，2H)，1.58(m，1H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)，δ 144.16，138.66，132.99，131.14，130.70，129.04，127.36，126.53，124.13，69.27，47.54，46.45，40.38，33.04，32.93，21.99；ESI MS m/z 284.0。
N-((1-(3，4-二氯苯基)环己基)甲基)-N-乙基乙胺(盐酸盐)(73)
Figure A200780008105D00901
(a)1-(3，4-二氯苯基)-N，N-二乙基环己烷-甲酰胺的合成
[0232]使用一般性方法G，由1-(3，4-二氯苯基)-环己烷甲酸(232mg，0.85mmol)和二乙胺合成了所述酰胺，再以13％收率将其分离为白色固体。HPLC Rt＝12.0分钟；1H NMR(400mHz，CDCl3)7.38-7.26(m，2H)，7.08(dd，J＝2.2，8.4Hz，1H)，3.29(bs，2H)，2.84(bs，2H)，2.26(d，J＝12.1Hz，2H)，1.73-1.54(m，7H)，1.29-1.24(m，2H)，1.08(bs，3H)，0.82(bs，3H)；13C NMR(100mHz，CDCl3)172.9，147.2，133.0，130.8，130.4，127.5，125.2，51.2，42.0，40.9，37.3，26.0，23.7，13.4，12.4；GC-MS(SCOUT)13.2分钟，M+ 327。
(b)N-((1-(3，4-二氯苯基)环己基)甲基)-N-乙基乙胺(盐酸盐)的合成
[0233]使用一般性方法E，由1-(3，4-二氯苯基)-N，N-二乙基环己烷甲酰胺(19mg，0.058mmol)合成了标题化合物，接着形成HCL盐。将粗制的HCl盐从EtOAc(1.5mL)中重结晶，得到纯的[1-(3，4-二氯-苯基)-环己基甲基]-二乙基-胺盐酸盐，为灰白色固体。HPLC Rt＝9.07分钟；1H NMR(MeOH-d4)7.65(d，J＝2.20Hz，1H)，7.55(d，J＝8.55Hz，1H)，7.43(dd，J＝2.2，8.55Hz，1H)，3.24(s，2H)，2.90-2.83(m，4H)，2.30-2.25(m，2H)，1.68-1.53(m，5H)，1.35-1.24(m，3H)，1.10(at，6H)；LCMS 10.8分钟，(M+1)+ 314 @ 11.0分钟。
1-(1-(3，4-二氯苯基)环己基)-N，N-二甲基甲胺(盐酸盐)(74)
Figure A200780008105D00911
(a)1-(3，4-二氯苯基)-N，N-二甲基环己烷甲酰胺的合成
[0234]使用一般性方法G，由1-(3，4-二氯苯基)-环己烷甲酸(182mg，0.67mmol)和二甲胺合成了所述酰胺，再以36％收率将其分离为白色固体。HPLC Rt＝11.27分钟；1H NMR(400mHz，CDCl3)7.36-7.34(m，2H)，7.06(dd，J＝2.2，8.4Hz，1H)，2.71(bs，6H)，2.29(d，J＝12.1Hz，2H)，1.68-1.53(m，7H)，1.25-1.21(m，2H)；13CNMR(100mHz，CDCl3)173.9，146.9，133.0，130.9，130.4，127.4，125.2，51.0，38.1，36.7，25.9，23.6；GC-MS(SCOUT)12.8分钟，M+ 299。
(b)1-(1-(3，4-二氯苯基)环己基)-N，N-二甲基甲胺(盐酸盐)的合成
[0235]使用一般性方法E，由1-(3，4-二氯苯基)-N，N-二甲基环己烷甲酰胺(71mg，0.24mmol)合成了标题化合物，接着形成HCl盐。将粗制的HCl盐从CH3CN(3mL)中重结晶，得到产物，为灰白色固体。HPLC Rt＝8.70分钟；1H NMR(400mHz，MeOH-d4)7.72(d，J＝2.44Hz，1H)，7.63(d，J＝8.55Hz，1H)，7.49(dd，J＝2.44，8.55Hz，1H)，3.47(bs，2H)，3.32(s，6H)，2.28-2.24(bs，2H)，1.81-1.39(m，8H)；LCMS 9.79分钟，(M+1)+ 286 @ 10.0分钟。
1-(1-(3，4-二氯苯基)环己基)-N-甲基甲胺(盐酸盐)(75)的合成
Figure A200780008105D00912
(a)1-(3，4-二氯苯基)-N-甲基环己烷-甲酰胺的合成
[0236]使用一般性方法G，由1-(3，4-二氯苯基)-环己烷甲酸(218mg，0.80mmol)和甲胺合成了所述酰胺，再以35％收率将其分离为白色固体。HPLC Rt＝10.3分钟；1H NMR(400mHz，CDCl3)7.47(d，J＝2.20Hz，1H)，7.41(d，J＝8.55Hz，1H)，7.24(dd，J＝2.44，8.55Hz，1H)，2.71(d，J＝4.88Hz，3H)，2.29-2.21(m，2H)，1.93-1.85(m，2H)，1.61-1.38(m，6H)；GC-MS(SCOUT)12.87分钟，M+ 285。
(b)1-(1-(3，4-二氯苯基)环己基)-N-甲基甲胺(盐酸盐)的合成
[0237]使用一般性方法E，由1-(3，4-二氯苯基)-N-甲基环己烷甲酰胺(80mg，0.28mmol)合成了标题化合物，接着形成HCl盐。将粗制的HCl盐从CH3CN(3mL)中重结晶，得到纯的1-(1-(3，4-二氯苯基)环己基)-N-甲基甲胺盐酸盐，为灰白色固体。HPLC Rt＝8.67分钟；1HNMR(400mHz，CDCl3)7.57-7.54(m，2H)，7.34(dd，J＝2.2，8.43Hz，1H)，3.12(s，2H)，2.54(s，3H)，2.16-2.13(m，2H)，1.68-1.50(m，5H)，1.41-1.30(m，3H)；LCMS 8.26分钟，(M+1)+272 @ 8.50分钟。
N-((1-(3，4-二氯苯基)环己基)甲基)-N-甲基乙胺(盐酸盐)(76)
Figure A200780008105D00921
(a)1-(3，4-二氯苯基)-N-乙基-N-甲基-环己烷-甲酰胺
[0238]使用一般性方法G，由1-(3，4-二氯苯基)-环己烷甲酸(390mg，1.43mmol)和乙基甲胺合成了所述酰胺，再以30％收率将其分离为白色固体。HPLC Rt＝11.66分钟；1H NMR(400mHz，CDCl3)7.40-7.30(m，2H)，7.10(dd，J＝2.2，8.4Hz，1H)，3.31(bs，2H)，2.59(bs，3H)，2.30(d，J＝12.5Hz，2H)，1.76-1.55(m，7H)，1.32-1.25(m，2H)，1.00(bs，3H)；13C NMR(100mHz，CDCl3)147.0，132.9，130.8，130.3，127.5，125.2，51.0，44.5，36.8，25.9，23.5；GC-MS(SCOUT)13.01分钟，M+ 313。
(b)N-((1-(3，4-二氯苯基)环己基)甲基)-N-甲基乙胺
[0239]使用一般性方法E，由1-(3，4-二氯苯基)-N-乙基-N-甲基环己烷甲酰胺(130mg，0.414mmol)合成了标题化合物，接着形成HCl盐。将粗制的HCl盐从CH3CN(3mL)中重结晶，得到纯的N-((1-(3，4-二氯苯基)环己基)甲基)-N-甲基乙胺，为白色晶体。HPLC Rt＝9.00分钟；1H NMR(400mHz，MeOH-d4)7.65(d，J＝2.2Hz，1H)，7.56(d，J＝8.43Hz，1H)，7.42(dd，J＝2.2，8.43Hz，1H)，3.43-3.40(m，1H)，2.96-2.94(m，2H)，2.48(s，3H)，2.24(m，2H)，1.66-1.53(m，5H)，1.41-1.31(m，3H)，1.14(t，3H)；LC-MS10.07分钟，(M+1)+ 300 @ 10.3分钟。
N-((1-(3，4-二氯苯基)环己基)-甲基)乙胺盐酸盐(77)
Figure A200780008105D00931
(a)1-(3，4-二氯苯基)-N-乙基环己烷-甲酰胺
[0240]使用一般性方法G，由1-(3，4-二氯苯基)-环己烷甲酸(280mg，1.03mmol)和乙胺合成了所述酰胺并且以28％收率将其分离为白色固体。HPLC Rt＝10.61分钟；1H NMR(400mHz，CDCl3)7.44(d，J＝2.2Hz，1H)，7.37(d，J＝8.43Hz，1H)，7.21(dd，J＝2.2，8.4Hz，1H)，5.4(bs，1H)，3.21-3.14(m，2H)，2.25-2.20(m，2H)，1.86-1.79(m，2H)，1.58-1.52(m，5H)，1.35-1.32(m，1H)，1.00(at，3H)；13C NMR(100mHz，CDCl3)174.3，144.8，132.8，130.9，130.7，128.7，126.2，50.5，34.8，34.7，25.7，23.0，14.8；GC-MS(SCOUT)12.9分钟，M+ 299。
(b)N-((1-(3，4-二氯苯基)环己基)-甲基)乙胺(盐酸盐)
[0241]使用一般性方法E，由1-(3，4-二氯苯基)-N-乙基环己烷甲酰胺(86mg，0.286mmol)合成了标题化合物，接着形成HCl盐。将粗制的HCl盐从CH3CN(4.5mL)中重结晶，得到纯的(±)N-((1-(3，4-二氯苯基)环己基)-甲基)乙胺盐酸盐，为无色晶体。HPLC Rt＝8.90分钟；1HNMR(400mHz，McOH-d4)7.57(d，J＝2.2Hz，1H)，7.54(d，J＝8.43Hz，1H)，7.34(dd，J＝2.2，8.43Hz，1H)，3.11(s，3H)，2.94-2.88(q，2H)，2.18-2.15(m，2H)，1.68-1.58(m，5H)，1.51-1.30(m，3H)，1.17(t，3H)；LC-MS8.45分钟，(M+1)+ 286 @ 8.7分钟。
N-((1-(3，4-二氯苯基)环己基)甲基)-环丙胺盐酸盐(78)
Figure A200780008105D00941
(a)1-(3，4-二氯苯基)-N-环丙基环己烷甲酰胺的合成
[0242]使用一般性方法G，由1-(3，4-二氯苯基)-环己烷甲酸(372mg，1.37mmol)和环丙胺合成了标题化合物，再以25％收率将其分离为白色固体。HPLC Rt＝10.6分钟；1H NMR(400mHz，CDCl3)7.45(d，J＝2.2Hz，1H)，7.39(d，J＝8.43Hz，1H)，7.23-7.21(m，1H)，5.49(bs，1H)，2.62-2.59(m，1H)，2.25-2.20(m，2H)，1.84-1.78(m，2H)，1.59-1.55(m，5H)，1.38-1.33(m，1H)，0.73-0.68(m，2H)，0.37-0.33(m，2H)；13C NMR(100mHz，CDCl3)176.0，144.8，133.0，131.0，130.8，128.6，126.2，50.4，34.9，25.7，23.1，6.91；GC-MS(SCOUT)13.5分钟，M+ 311。
(b)N-((1-(3，4-二氯苯基)环己基)甲基)-环丙胺盐酸盐的合成
[0243]使用一般性方法E，由1-(3，4-二氯苯基)-N-环丙基环己烷甲酰胺(108mg，0.35mmol)合成了标题化合物，接着形成HCl。将粗制的HCl盐从3:1EtOAc:CH3CN(4mL)和1:1EtOAc:CH3CN(3mL)中重结晶，得到纯的N-((1-(3，4-二氯苯基)环己基)-甲基)环丙胺盐酸盐，为白色晶体。HPLC Rt＝9.02分钟；1H NMR(400mHz，MeOH-d4)7.57-7.52(m，2H)，7.35(dd，J＝1.83，8.43Hz，1H)，3.29(s，2H)，2.56-2.54(m，1H)，2.16-2.13(m，2H)，1.67-1.30(m，8H)，0.78-0.74(m，4H)；LC-MS 10.6分钟，(M+1)+ 298 @ 10.8分钟。
(1-(3-氯苯基)环己基)-N-甲基甲胺盐酸盐(79)的合成
Figure A200780008105D00942
[0244]一般性方法H：在室温将1-(3-氯苯基)环己烷甲醛(119mg，0.53mmol)、甲胺(291μL，0.58mmol，2.0M在THF中)和氰基硼氢化钠(100mg，1.59mmol)在1:1MeOH：原甲酸三乙酯(4mL)中的溶液振荡过夜。将该溶液溶液倾入到饱和的K2CO3水溶液中并且用EtOAc(2 X 20mL)洗涤。将合并的有机洗液干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。将粗制的物质溶于Et2O并添加HCl(1.5mL，2.0M在Et2O中)。将反应浓缩并且将HCl盐从CH3CN(4.5mL)中重结晶，得到纯的(1-(3-氯苯基)环己基)-N-甲基甲胺盐酸盐，为无色晶体。HPLC Rt＝8.25分钟；1H NMR(400mHz，MeOH-d4)7.43-7.28(m，4H)，3.12(s，2H)，2.54(s，3H)，2.19-2.16(m，2H)，1.67-1.30(m，8H)；LC-MS7.29分钟，(M+1)+ 238 @ 7.50分钟。
N-甲基(1-苯基环己基)甲胺(盐酸盐)(80)
[0245]根据一般性方法H，由1-苯基环己烷甲醛(126mg，0.67mmol)和甲胺(370μL，0.73mmol，2.0M在THF中)合成了标题化合物，接着形成HCl盐。将HCl盐从CH3CN中重结晶，得到纯的N-甲基(1-苯基环己基)甲胺盐酸盐(8mg，6％)，为无色晶体。HPLC Rt＝7.76分钟；1H NMR(400mHz，MeOH-d4)7.43-7.38(m，4H)，7.28-7.25(m，1H)，3.11(s，2H)，2.50(s，3H)，2.25-2.22(m，2H)，1.67-1.23(m，8H)；LC-MS 6.37分钟，(M+1)+ 204 @ 6.62分钟。
(1-(3，4-二氟苯基)环己基)-N-甲基甲胺盐酸盐(81)
[0246]根据一般性方法H，由1-(3，4-二氟苯基)-环己烷甲醛(131mg，0.58mmol)和甲胺(320μL，0.64mmol，2.0M在THF中)合成了标题化合物，接着形成HCl盐。将HCl盐从CH3CN中重结晶，得到纯的(1-(3，4-二氟苯基)环己基)-N-甲基甲胺盐酸盐，为无色晶体。HPLC Rt＝8.15分钟；1H NMR(400mHz，MeOH-d4)7.36-7.21(m，3H)，3.11(s，2H)，2.55(d，J＝3.67Hz，3H)，2.15-2.12(m，2H)，1.67-1.31(m，8H)；LC-MS 7.04分钟，(M+1)+ 240 @ 7.19分钟。
(1-(3-氯苯基)环己基)-N，N-二甲基甲胺盐酸盐(82)
Figure A200780008105D00961
[0247]使用一般性方法E，由1-(3-氯苯基)-N，N-二甲基环己烷甲酰胺(191mg，0.72mmol)合成了标题化合物，接着形成HCl盐。粗制的HCl盐从2:1CH3CN:EtOAc(4.5mL)中重结晶，得到纯的(1-(3-氯苯基)环己基)-N，N-二甲基甲胺盐酸盐，为灰白色固体(21mg，12％)。HPLC Rt＝8.41分钟；1H NMR(400mHz，MeOH-d4)7.51-7.30(m，4H)，3.26-3.24(m，2H)，2.54(s，6H)，2.24-2.20(m，2H)，1.72-1.33(m，8h)；LC-MS 8.16分钟，(M+1)+ 252 @ 8.27分钟。
(1-(3，4-二氟苯基)环己基)-N，N-二甲基甲胺盐酸盐(83)
Figure A200780008105D00962
[0248]使用一般性方法E，由1-(3，4-二氟苯基)-N，N-二甲基环己烷甲酰胺(195mg，0.73mmol)(根据一般性方法G由相应的羧酸制备该酰胺)合成了标题化合物，接着形成HCl盐。将粗制的HCl盐从1:1CH3CN:EtOAc(3.0mL)中重结晶，得到纯的(1-(3，4-二氟苯基)环己基)-N，N-二甲基甲胺盐酸盐，为灰白色固体(16mg，8％)。HPLC Rt＝8.24分钟；1H NMR(400mHz，MeOH-d4)7.51-7.46(m，1H)，7.37-7.34(m，2H)，3.31-3.30(m，2H)，2.62(s，6H)，2.26-2.23(m，2H)，1.78-1.38(m，8H)；LC-MS 7.69分钟，(M+1)+ 254 @ 7.91分钟。
(1-(4-氯苯基)环己基)-N-甲基甲胺盐酸盐(84)
Figure A200780008105D00971
[0249]使用一般性方法E，由1-(4-氯苯基)-N-甲基环己烷甲酰胺(278mg，1.11mmol)合成了标题化合物，接着形成HCl盐，得到纯的(1-(4-氯苯基)环己基)-N-甲基甲胺盐酸盐，为灰白色固体(185mg，70％)。HPLC Rt＝8.38分钟；1H NMR(400mHz，MeOH-d4)7.39(s，4H)，3.10(s，2H)，2.52(s，3H)，2.19-2.16(m，2H)，1.65-1.49(m，6H)，1.37-1.30(m，4H)；LC-MS 7.49分钟，(M+1)+ 238 @ 7.63分钟。
(1-(4-氯苯基)环己基)-N，N-二甲基甲胺(85)
[0250]根据一般性方法E，由1-(4-氯苯基)-N，N-二甲基环己烷甲酰胺(241mg，0.91mmol)制备了标题化合物。通过制备型TLC用10％MeOH/CH2Cl2(Rf＝0.74)纯化粗制的产物，得到(1-(4-氯苯基)环己基)-N，N-二甲基甲胺游离碱(11mg，5％)，为澄清的油。HPLC Rt＝8.55分钟；1H NMR(400mHz，MeOH-d4)7.30(q，4H)，2.30(s，2H)，2.09-2.06(m，2H)，1.97(s，6H)，1.60-1.25(m，10H)；LC-MS 8.09分钟，(M+1)+ 252 @ 8.15分钟。
N，N-二甲基(1-苯基环己基)甲胺盐酸盐(86)
Figure A200780008105D00973
[0251]使用一般性方法E，由N，N-二甲基-1-苯基环己烷甲酰胺(200mg，0.87mmol)合成了标题化合物，接着形成HCl盐。将粗制的HCl盐从2:1EtOAc:CH3CN中重结晶，得到N，N-二甲基(1-苯基环己基)甲胺盐酸盐，为分析纯的灰白色固体(8mg，4％)。HPLC Rt＝8.55分钟；1H NMR(400mHz，MeOH-d4)7.30(q，4H)，2.30(s，2H)，2.09-2.06(m，2H)，1.97(s，6H)，1.60-1.25(m，10H)；LC-MS8.09分钟，(M+1)+ 252 @ 8.15分钟。HPLC Rt＝8.03分钟；1H NMR(400mHz，MeOH-d4)7.48-7.39(m，4H)，7.29-7.28(m，1H)，3.34(d，J＝2.57Hz，2H)，2.46(d，J＝3.30Hz，6H)，2.29-2.26(m，2H)，1.67-1.39(m，8H)；LC-MS 6.62分钟，(M+1)+ 218 @ 6.80分钟。
(1-(3，4-二氯苯基)环戊基)甲胺(87)
Figure A200780008105D00981
[0252]一般性方法G1-用草酰氯酰胺化：向1-(3，4-二氯苯基)环戊烷羧酸(200mg，0.7718mmol)在DCM(1mL)和DMF(1mL)中的溶液中逐滴添加草酰氯(1.54mL，1M在DCM中)。5分钟后，真空除去挥发物并且将残余油溶于2M氨(在乙醇中)。5分钟后，再次除去溶剂，并且将残余油在MTBE和碳酸氢钾水溶液之间分配。干燥(硫酸钠)后，除去溶剂得到粗制的酰胺。
[0253]使用一般性方法E，由上述的酰胺合成了标题化合物。通过反相制备型HPLC纯化粗制的产物，得到伯胺(20mg，11％收率)，为灰黄色油。LCMS Rt＝7.92分钟，m/z＝244(M+1)。1H NMR(CDCl3，δ)：7.35(m，2H)，7.11(dd，J＝2.2，8.4Hz，1H)，2.72(s，2H)，2.0-1.6(m，8H)，1.1(s，2H)。13C NMR(CDCl3，δ，多重峰)：147.9(0)，132.1(0)，129.9(0)，129.7(1)，129.3(1)，126.7(1)，51.7(2)，35.2(2)，23.4(2)。
(1-(3，4-二氯苯基)环戊基)-N-甲基甲胺(88)
Figure A200780008105D00982
[0254]使用一般性方法G1，接着一般性方法E，由1-(3，4-二氯苯基)-环戊烷羧酸和甲胺合成了标题化合物，收率为49％。LCMS Rt＝11.16分钟，m/z＝258(M+1)。1H NMR(CDCl3，δ)：7.4(m，2H)，7.17(dd，J＝2.2，8.4Hz，1H)，2.65(s，2H)，2.34(s，3H)，2.1-1.6(m，8H)。13C NMR(CDCl3，δ，多重峰)：148.3(0)，132.1(0)，129.9(1)，129.7(0)，129.1(1)，126.5(1)，62.1(2)，51.6(0)，37.3(3)，36.2(2)，23.5(2)。
(1-(3，4-二氯苯基)环戊基)-N，N-二甲基甲胺(89)
Figure A200780008105D00991
[0255]使用一般性方法G1，接着通过一般性方法E，由1-(3，4-二氯苯基)-环戊烷羧酸和二甲胺合成了标题化合物，收率为87％。LCMSRt＝8.69分钟，m/z＝272(M+1)。1H NMR(CDCl3，δ)：7.40(d，J＝2.2Hz，1H)，7.30(d，J＝8.4Hz，1H)，7.10(dd，J＝2.1，8.4Hz，1H)，2.43(s，2H)，20.1(s，6H)，2.0-1.6(m，8H)。13C NMR(CDCl3，δ，多重峰)：149.2(0)，129.5(0)，129.2(1)，126.7(1)，131.6(1)，69.3(2)，52.1(0)，48.0(3)，36.0(2)，23.2(2)。
1-(1-(4-氟苯基)环己基)-N-甲基甲胺(90)
(a)1-(4-氟苯基)-N-甲基环己烷甲酰胺的合成
[0256]根据一般性方法G，由1-(4-氟苯基)环己烷-甲酸(222mg，1mmol)和甲胺(1mL，1M在THF中，1eq)合成了标题化合物。通过硅胶柱色谱法纯化粗制的产物，得到酰胺(202.6mg，86％)，为白色固体。
(b)1-(1-(4-氟苯基)环己基)-N-甲基甲胺的合成
[0257]根据一般性方法E，由上述的酰胺(100mg，0.43mmol)合成了标题化合物，得到1-(1-(4-氟苯基)环己基)-N-甲基甲胺(61.6mg，66％)，为澄清的油。LCMS Rt＝6.62分钟，m/z＝222(M+1)。1HNMR(CDCl3，δ)：7.30(dd，J＝5.4，8.9Hz，2H)，6.97(t，J＝8.8Hz，2H)，2.58(s，2H)，2.57(s，3H)，2.1(m，2H)，1.7-1.3(m，8H)。13C NMR(CDCl3，δ，多重峰)：162.1(0)，159.7(0)，141.0(0)，128.5(1)，128.4(1)，115.1(1)，114.9(1)，64.6(2)，41.8(0)，37.3(3)，34.7(2)，26.6(2)，22.1(2)。
(1-(4-氟苯基)环己基)甲胺(91)
Figure A200780008105D01001
[0258]使用一般性方法G，接着一般性方法E，由1-(4-氟苯基)-环己烷-甲酸和氨合成了标题化合物，收率为99％，为澄清的油状物。LCMS Rt＝6.76分钟，m/z＝208(M+1)。1H NMR(CDCl3，δ)：7.24(ddd，J＝3.2，5.4，12.2Hz，2H)，7.00(t，J＝8.8Hz，2H)，2.67(s，2H)，2.1(m，2H)，1.6-1.2(m，8H)，0.79(bs，2H)。13C NMR(CDCl3，δ，多重峰)：162.1(0)，159.7(0)，140.3(0)，128.7(1)，128.6(1)，115.1(1)，114.9(1)，54.8(2)，43.2(0)，33.8(2)，26.6(2)，22.1(2)。
(1-(4-氟苯基)环己基)-N，N-二甲基甲胺(92)
Figure A200780008105D01002
[0259]使用一般性方法G，接着一般性方法E，由1-(4-氟苯基)环己烷-甲酸和二甲胺合成了标题化合物，收率为9％，为固体。LCMS Rt＝7.22分钟，m/z＝236(M+1)。1H NMR(CDCl3，δ)：7.32(dd，J＝5.5，8.9Hz，2H)，6.99(t，J＝8.8Hz，2H)，2.30(s，2H)，2.1(m，2H)，1.97，(s，6H)，1.7-1.3(m，8H.13C NMR(CDCl3，δ，多重峰)：162.0(0)，159.6(0)，141.7(0)，128.8(1)，128.7(1)，114.7(1)，114.5(1)，72.9(2)，56.5(0)，48.4(3)，34.3(2)，26.6(2)，22.1(2)。
N-甲基(1-(萘-2-基)环己基)-甲胺(93)
Figure A200780008105D01003
[0260]使用一般性方法G，接着一般性方法E，由1-(萘-2-基)环己烷-甲酸和甲胺合成了标题化合物，收率为74％，为澄清的油状物。LCMS Rt＝7.66分钟，m/z＝254(M+1)。1H NMR(CDCl3，δ)：7.82(m，4H)，7.54(dd，J＝1.8，8.7Hz，1H)，7.45(m，2H)，2.69(s，2H)，2.3(m，2H)，2.25(m，3H)，1.8-1.3(m，8H)。13C NMR(CDCl3，δ，多重峰)：142.7(0)，133.4(0)，131.7(0)，128.0(1)，127.9(1)，127.2(1)，126.1(1)，125.7(1)，125.4(1)，125.0(1)，64.4(2)，42.4(0)，37.3(3)，34.7(2)，26.7(2)，22.3(2)。
N，N-二甲基(1-(萘-2-基)-环己基)甲胺(94)
Figure A200780008105D01011
[0261]使用一般性方法G，接着一般性方法E，由1-(萘-2-基)环己烷-甲酸和二甲胺合成了标题化合物，并且以11％收率获得标题化合物为澄清的油状物。LCMS Rt＝6.47分钟，m/z＝268(M+1)。1H NMR(CDCl3，δ)：7.80(m，4H)，7.55(dd，J＝1.7，8.6Hz，1H)，7.45(m，2H)，2.2(m，2H)，1.97(s，6H)，1.8-1.3(m，8H)。13C NMR(CDCl3，δ，多重峰)：133.4，131.6，127.9，127.4，127.2，126.2，126.1，125.8，125.5，125.1，72.6，56.6，48.4，34.3，26.6，22.3。
(1-(4-氯-3-氟苯基)环己基)-N-甲基甲胺(95)
Figure A200780008105D01012
[0262]一般性方法H1-还原氨化：向1-(4-氯-3-氟苯基)环己烷甲醛(100mg，0.4154mmol)在甲胺(2.1mL，2M在THF中，10eq)中的溶液中添加乙酸(104ul，体积的5％)，再添加甲醇直到溶液变得澄清。将该溶液搅拌2小时。向该溶液中添加硼氢化钠(40mg，3eq)并继续搅拌30分钟。用碳酸钾水溶液猝灭反应并用MTBE萃取。分离有机相并真空除去溶剂。将残余物溶于MTBE并用3M HCl萃取。分离水相，在冰中冷却，并用KOH碱化。然后用MTBE萃取水相并真空除去溶剂。将残余物稀释在DCM中，通过氨基丙基筒过滤。再次除去溶剂得到仲胺(75.1mg，71％)，为澄清的油。LCMS Rt＝7.39分钟，m/z＝256(M+1)。1H NMR(CDCl3，δ)：7.34(t，J＝8.2Hz，1H)，7.15(dd，J＝2.2，11.4Hz，1H)，7.09(dd，J＝1.9，8.4Hz，1H)，2.58(s，2H)，2.28(s，3H)，2.0(m，2H)，1.7-1.3(m，8H)。13CNMR(CDCl3，δ，多重峰)：159.4(0)，156.9(0)，147.2(0)，147.1(0)，130.2(1)，123.5(1)，123.5(1)，118.0(0)，117.8(0)，115.6(1)，115.4(1)，64.2(2)，42.3(0)，37.3(3)，34.5(2)，26.4(2)，22.1(2)。
(1-(3-氯-4-氟苯基)环己基)-N-甲基甲胺(96)
[0263]使用一般性方法H1，由1-(3-氯-4-氟苯基)-环己烷甲醛和甲胺合成了标题化合物并以55％收率获得。LCMS Rt＝7.73分钟，m/z＝256(M+1)。1H NMR(CDCl3，δ)：7.37(dd，J＝2.4，7.1Hz，1H)，7.22(ddd，J＝2.4，4.6，8.7Hz，1H)，7.09(t，J＝8.7Hz，1H)，2.58(s，2H)，2.29(s，3H)，2.0(m，2H)，1.7-1.2(m，8H)。13CNMR(CDCl3，δ，多重峰)：157.4(0)，154.9(0)，142.9(0)，129.2(1)，126.8(1)，126.7(1)，120.8(0)，120.6(0)，116.3(1)，116.1(1)，64.2(2)，42.1(0)，37.3(3)，34.6(2)，26.4(2)，22.1(2)。
(1-(3-氯-4-氟苯基)环己基)-N，N-二甲基甲胺(97)
Figure A200780008105D01022
[0264]使用一般性方法H1，由1-(3-氯-4-氟苯基)环己烷甲醛和二甲胺合成了标题化合物并以88％收率获得该标题化合物为油性固体。还根据一般性方法C，由合成了标题化合物1-(1-(3-氯-4-氟苯基)-环己基)-N-甲基甲胺。
[0265]LCMS Rt＝8.81分钟，m/z＝270(M+1)。1H NMR(CDCl3，δ)：7.38(dd，J＝2.4，7.2Hz，1H)，7.22(ddd，J＝2.4，4.6，8.7Hz，1H)，7.07(t，J＝8.8Hz，1H)，2.29(s，2H)，2.0(m，2H)，1.99(s，6H)，1.7-1.2(m，8H)。13C NMR(CDCl3，δ，多重峰)：157.2(0)，154.7(0)，143.4(0)，129.6(1)，127.1(1)，127.1(1)，120.3(0)，120.1(0)，115.9(1)，115.7(1)，72.5(2)，48.4(3)，43.0(0)，34.1(2)，26.4(2)，22.0(2)。
(1-(4-氯-3-氟苯基)环己基)-甲胺(98)
Figure A200780008105D01031
[0266]使用一般性方法E，由1-(4-氯-3-氟苯基)-环己烷腈合成了标题化合物并以19％收率获得该标题化合物为澄清的油状物。HPLC Rt＝8.28分钟。LCMS Rt＝8.13分钟，m/z＝242(M+1)。HCl盐-1HNMR(DMSO-d6，δ)：7.35(t，J＝8.1Hz，1H)，7.17(d，J＝11.3Hz，1H)，7.10(d，J＝8.4Hz，1H)，2.82(s，2H)，2.1(m，2H)，1.7-1.1(m，8H)。13C NMR(DMSO-d6，δ，多重峰)：159.2(0)，156.7(0)，143.1(0)，143.0(0)，130.6(1)，124.1(1)，124.1(1)，118.5(0)，118.3(0)，116.2(1)，116.0(1)，50.2(2)，40.6(0)，33.3(2)，25.5(2)，21.4(2)。
(1-(4-氯-3-氟苯基)环己基)-N，N-二甲基甲胺(99)
Figure A200780008105D01032
[0267]使用一般性方法H1，由1-(4-氯-3-氟苯基)环己烷甲醛和二甲胺合成了标题化合物并获得97％收率。LCMS Rt＝9.07分钟，m/z＝270(M+1)。1H NMR(CDCl3，δ)：7.31(t，J＝8.2Hz，1H)，7.17(dd，J＝2.1，11.7Hz，1H)，7.09(dd，J＝1.8，8.5Hz，1H)，2.30(s，2H)，2.0(m，2H)，1.99(s，3H)，1.7-1.3(m，8H)。13C NMR(CDCl3，δ，多重峰)：159.2(0)，156.7(0)，147.8(0)，129.7(1)，123.9(1)，123.8(1)，117.5(0)，117.3(0)，115.9(1)，115.7(1)，72.5(2)，48.4(3)，43.3(0)，34.1(2)，26.4(2)，22.1(2)。
N-甲基-1-(1-(4-(三氟甲基)苯基)-环己基)甲胺(100)
Figure A200780008105D01041
(a)1-(4-(三氟甲基)苯基)环己烷腈的制备
[0268]根据一般性方法J，由2-(4-(三氟甲基)苯基)-乙腈(4.11g，22.2mmol)和1，5-二溴戊烷(3.324ml，24.4mmol)合成了标题化合物，并获得该标题化合物为澄清的油状物(4.98g，89％)。1H NMR(CDCl3)δ 1.23-1.39(m，1H)，1.76-1.92(m，7H)，2.17(d，J＝11.2Hz，2H)，7.63(s，4H)。13C NMR(CDCl3)δ 23.7，25.0，37.4，44.7，122.2，126.0，126.7，130.2，145.6，GC-MS m/z 253。
(b)1-(4-(三氟甲基)苯基)环己烷甲醛的制备
Figure A200780008105D01042
[0269]一般性方法M：在30分钟期间在-70℃向1-(4-(三氟甲基)苯基)-环己烷腈(4.80g，18.95mmol)在甲苯(60ml)中的溶液中滴加在己烷中的1M DIBAL(38ml，38mmol)。在-70℃将混合物搅拌30分钟并在室温搅拌另外4小时，此后添加甲酸乙酯(3ml)。在室温将混合物搅拌1小时，然后倾入到饱和的NH4Cl溶液(70ml)中。30分钟后，添加2M H2SO4水溶液(100ml)，再用己烷(3 X 100ml)萃取产物。用MgSO4干燥合并的有机相，真空蒸发。通过硅胶柱色谱法(EtOAc/己烷，EtOAc从0％至25％)纯化残余物，得到1-(4-(三氟甲基)苯基)-环己烷甲醛(3.0g，65％)，为澄清的油。1H NMR(CDCl3)：δ 1.29-1.37(m，1H)，1.46-1.55(m，2H)，1.59-1.69(m，3H)，1.83-1.90(m，2H)，2.29-2.34(m，2H)，7.45(d，J＝8.4Hz，2H)，7.62(d，J＝8.4Hz，2H)，9.40(s，1H)。13C NMR(CDCl3)δ 22.9，25.6，31.5，54.7，125.9，126.0，127.8，129.5，144.2，202.0。
(c)N-甲基(1-(4-(三氟甲基)苯基)环己基)-甲胺的制备
[0270]一般性方法H2-还原氨化：将1-(4-(三氟甲基)苯基)环己烷甲醛(256mg，1.0mmol)和甲胺(2.0M在THF中，3ml，6.0mmol)在1，2-二氯乙烷中的混合物在室温搅拌30分钟，然后用三乙酰氧基硼氢化钠(297mg，1.4mmol)处理。在室温将反应混合物搅拌过夜，然后用饱和的NaHCO3水溶液(10ml)猝灭。用EtOAc(3 X 10ml)萃取产物。用MgSO4干燥合并的有机层，真空蒸发。通过硅胶柱色谱法(MeOH/CH2Cl2，MeOH从0％至20％)纯化残余物，得到N-甲基-1-(1-(4-(三氟甲基)苯基)环己基)甲胺(178mg，66％)。1H NMR(CDCl3)：δ 1.26-1.52(m4H)，1.54-1.61(m，2H)，1.66-1.73(m，2H)，2.13-2.18(m，2H)，2.28(s，3H)，2.63(s，2H)，7.49(d，J＝8.0Hz，2H)，7.59(d，J＝8.0Hz，2H)。13C NMR(CDCl3)δ 22.3，26.7，34.7，37.5，42.9，64.5，125.4，125.9，127.6，128.3，150.2。ESI MS m/z 271。
N，N-二甲基-1-(1-(4-(三氟甲基)苯基)-环己基)甲胺(101)
Figure A200780008105D01051
[0271]根据一般性方法H2，由1-(4-(三氟甲基)苯基)环己烷甲醛(128mg，0.50mmol)和二甲胺(2.0M在THF中，0.5ml，1.0mmol)制备了标题化合物。通过硅胶柱色谱法(MeOH/CH2Cl2，MeOH从0％至15％)纯化粗制的产物，得到N，N-二甲基-1-(1-(4-(三氟甲基)苯基)-环己基)甲胺(47mg，33％)。1H NMR(CDCl3)：δ 1.29-1.38(m 3H)，1.48-1.57(m，3H)，1.62-1.68(m，2H)，1.97(s，6H)，2.13-2.18(m，2H)，2.35(s，2H)，7.49(d，J＝8.4Hz，2H)，7.55(d，J＝8.4Hz，2H)。13C NMR(CDCl3)δ 22.4，26.7，34.4，37.5，43.9，48.6，72.8，123.3，125.0，125.1，126.0，127.6，127.9，128.3，150.8。ESI MS m/z 286。
1-(1-(苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环己基)-N，N-二甲基甲胺(102)
Figure A200780008105D01061
(a)1-(苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环己烷腈的合成
[0272]根据一般性方法J制备标题化合物，得到1-(苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环己烷腈(2.90g，57％)，为白色固体。1H NMR(CDCl3)：δ 1.24-1.35(m，1H)，1.74-1.88(m，7H)，2.16(d，J＝11.2Hz，2H)，5.97(s，2H)，6.79(d，J＝8.0Hz，1H)，6.95-6.99(m，2H)。13C NMR(CDCl3)δ 23.7，25.0，37.5，44.6，122.5，122.6，124.9，125.0，129.5，129.7，142.8。
(b)1-(苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环己烷甲醛的制备
Figure A200780008105D01062
[0273]根据一般性方法M，由上述的腈制备了标题化合物。通过硅胶柱色谱法(EtOAc/己烷，EtOAc从0％至25％)纯化粗制的产物，得到1-(苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环己烷甲醛(1.65g，56％)为白色固体。1H NMR(CDCl3)：δ 1.25-1.34(m，1H)，1.41-1.50(m，2H)，1.57-1.70(m，3H)，1.73-1.80(m，2H)，2.23-2.30(m，2H)，5.94(s，2H)，6.75-6.82(m，3H)，9.30(s，1H)。13C NMR(CDCl3)δ 23.0，25.8，31.7，54.1，101.4，107.8，108.7，120.8，133.7，146.9，148.5，202.1。
(c)1-(1-(苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环己基)-N，N-二甲基甲胺
[0274]根据一般性方法H2，由上述的1-(苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环己烷甲醛(232mg，1.0mmol)和二甲胺(2.0M在THF中，1.0ml，2.0mmol)制备了标题化合物。通过硅胶柱色谱法(MeOH/CH2Cl2，MeOH从0％至15％)纯化粗制的产物，得到1-(1-(苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环己基)-N，N-二甲基甲胺(47mg，33％)，为澄清的油。1H NMR(CDCl3)：δ 1.31-1.41(m 3H)，1.42-1.53(m，3H)，1.56-1.63(m，2H)，2.01(s，6H)，2.03-2.08(m，2H)，2.30(s，2H)，5.91(s，2H)，6.75(d，J＝8.0Hz，1H)，6.82(dd，J＝8.0Hz，1.6Hz，1H)，6.87(d，J＝1.6Hz，1H)。13C NMR(CDCl3)δ 22.4，26.8，34.7，37.5，43.2，48.2，73.0，100.9，108.0，108.2，120.5，140.3，145.3，147.8。ESI MS m/z 262。
1-(1-(苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环己基)-N-甲基甲胺(103)
Figure A200780008105D01071
[0275]根据一般性方法H2，由1-(苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环己烷甲醛(232mg，1.0mmol)和甲胺(2.0M在THF中，3ml，6.0mmol)制备了标题化合物。通过硅胶柱色谱法(SiO2，MeOH/CH2Cl2，MeOH从0％至20％)纯化粗制的产物，得到1-(1-(苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环己基)-N-甲基甲胺(218mg，88％)。1H NMR(CDCl3)：δ 1.26-1.52(m4H)，1.54-1.61(m，2H)，1.66-1.73(m，2H)，2.03-2.12(m，2H)，2.28(s，3H)，2.60(s，2H)，5.90(s，2H)，6.75-6.86(m，2H)，6.90(s，1H)。13C NMR(CDCl3)δ 22.3，26.7，35.2，37.4，42.3，64.8，101.0，107.6，108.2，120.3，139.4，145.6，148.1。ESI MS m/z 248。
N-甲基-1-(1-(3-(三氟甲基)苯基)-环己基)甲胺(104)
Figure A200780008105D01072
(a)的制备1-(3-(三氟甲基)苯基)环己烷腈
[0276]根据一般性方法J，由2-(3-(三氟甲基)苯基)乙腈(3.463ml，22.2mmol)和1，5-二溴戊烷(3.324ml，24.4mmol)制备了标题化合物，得到1-(3-(三氟甲基)苯基)环己烷-腈(5.40g，90％)，为澄清的油。1H NMR(CDCl3)δ 1.26-1.39(m，1H)，1.76-1.88(m，7H)，2.17(d，J＝11.2Hz，2H)，7.51-7.60(m，3H)，7.73(s，1H)。13C NMR(CDCl3)δ 23.7，25.0，37.5，44.6，122.5，125.0，125.1，126.0，129.5，130.0，142.8，GC-MS m/z 253。
(b)1-(3-(三氟甲基)苯基)环己烷甲醛的制备
[0277]根据一般性方法M，由上述的1-(3-(三氟甲基)苯基)环己烷-腈(5.60g，22.1mmol)制备了标题化合物。通过硅胶柱色谱法(EtOAc/己烷，EtOAc从0％至25％)纯化粗制的产物，得到1-(3-(三氟甲基)苯基)-环己烷甲醛(3.85g，68％)，为澄清的油。1H NMR(CDCl3)：δ1.25-1.34(m，1H)，1.45-1.53(m，2H)，1.59-1.67(m，3H)，1.80-1.87(m，2H)，2.31-2.35(m，2H)，7.45-7.53(m，3H)，7.58(s，1H)，9.38(s，1H)。13C NMR(CDCl3)δ 22.8，25.6，31.5，54.6，123.9，124.0，124.3，129.5，130.9，141.3，148.5，202.0。
(c)N-甲基-1-(1-(3-(三氟甲基)苯基)-环己基)甲胺的合成
[0278]根据一般性方法H2，由1-(3-(三氟甲基)苯基)环己烷甲醛(116mg，0.5mmol)和甲胺(2.0M在THF中，2.5ml，5.0mmol)制备了标题化合物。通过硅胶柱色谱法(MeOH/CH2Cl2，MeOH从0％至15％)纯化粗制的产物，得到N-甲基-1-(1-(3-(三氟甲基)苯基)环己基)甲胺(50mg，45％)。1H NMR(CDCl3)：δ 1.28-1.52(m4H)，1.54-1.60(m，2H)，1.69-1.76(m，2H)，2.12-2.18(m，2H)，2.29(s，3H)，2.66(s，2H)，7.45-7.48(m，2H)，7.56-7.59(m，1H)，7.61(s，1H)。13CNMR(CDCl3)δ 22.3，26.7，34.6，37.4，42.6，64.2，123.0，123.9，127.9，129.1，130.8，131.1，146.7。ESI MS m/z 271。
N，N-二甲基-1-(1-(3-(三氟甲基)-苯基)环己基)-甲胺(105)
Figure A200780008105D01082
[0279]根据一般性方法H2，由1-(3-(三氟甲基)苯基)环己烷甲醛(128mg，0.50mmol)和二甲胺(2.0M在THF中，2.5ml，5.0mmol)制备了标题化合物。通过硅胶柱色谱法(MeOH/CH2Cl2，MeOH从0％至15％)纯化粗制的产物，得到N，N-二甲基-1-(1-(3-(三氟甲基)苯基)环己基)甲胺(74mg，52％)，为澄清的油。1H NMR(CDCl3)：δ 1.29-1.38(m3H)，1.48-1.57(m，3H)，1.63-1.70(m，2H)，1.97(s，6H)，2.11-2.15(m，2H)，2.34(s，2H)，7.41-7.43(m，2H)，7.56-7.59(m，1H)，7.63(s，1H)。13C NMR(CDCl3)δ 22.4，26.7，34.3，43.9，48.6，72.7，122.4，124.3，128.6，126.0，131.1，147.6，150.8。ESIMS m/z 286。
1-(1-(3-氟苯基)环己基)-N-甲基甲胺(106)
(a)1-(3-氟苯基)环己烷腈的制备
[0280]根据一般性方法J，由2-(3-氟苯基)乙腈(2.58ml，22.2mmol)和1，5-二溴戊烷(3.324ml，24.4mmol)制备了标题化合物，得到1-(3-氟苯基)环己烷腈(4.43g，97％)，为澄清的油。1H NMR(CDCl3)δ1.26-1.39(m，1H)，1.76-1.88(m，7H)，2.17(d，J＝11.2Hz，2H)，6.93-6.98(m，1H)，7.04(d，J＝8.0Hz，1H)，7.09(d，J＝8.0Hz，1H)，7.30-7.35(m，1H)。13C NMR(CDCl3)δ 23.7，25.0，37.5，44.6，122.5，125.0，125.1，126.0，129.5，130.0，142.8。
(b)1-(3-氟苯基)环己烷甲醛的制备
Figure A200780008105D01092
[0281]根据一般性方法M，由1-(3-氟苯基)环己烷腈(3.52g，17.32mmol)制备了标题化合物。通过硅胶柱色谱法(EtOAc/己烷，EtOAc从0％至25％)纯化粗制的产物，得到1-(3-氟苯基)环己烷甲醛(2.01g，56％)，为澄清的油。1H NMR(CDCl3)：δ 1.29-1.37(m，1H)，1.44-1.53(m，2H)，1.58-1.67(m，3H)，1.79-1.85(m，2H)，2.26-2.31(m，2H)，6.93-6.98(m，1H)，7.04(d，J＝8.0Hz，1H)，7.09(d，J＝8.0Hz，1H)，7.30-7.35(m，1H)，9.36(s，1H)。13C NMR(CDCl3)δ 22.9，25.7，31.5，54.5，114.4，123.0，130.5，142.8，162.2，164.7，202.0。
(c)1-(1-(3-氟苯基)环己基)-N-甲基甲胺的合成
[0282]根据一般性方法H2，由上述的1-(3-氟苯基)环己烷甲醛(103mg，0.5mmol)和甲胺(2.0M在THF中，2.5ml，5.0mmol)制备了标题化合物。通过硅胶柱色谱法(MeOH/CH2Cl2，MeOH从0％至15％)纯化粗制的产物，得到1-(1-(3-氟苯基)环己基)-N-甲基甲胺(50mg，45％)。1H NMR(CDCl3)：1.28-1.52(m4H)，1.54-1.60(m，2H)，1.69-1.76(m，2H)，2.12-2.18(m，2H)，2.28(s，3H)，2.61(s，2H)，7.45-7.48(m，2H)，6.87-6.92(m，1H)，7.08(d，J＝8.0Hz，1H)，7.16(d，J＝8.0Hz，1H)，7.27-7.32(m，1H)。13C NMR(CDCl3)δ 22.4，26.8，34.9，37.5，42.6，64.6，112.7，112.9，114.2，114.4，122.8，129.9，130.0，162.2，164.7。ESI MS m/z222。
1-(1-(3-氟苯基)环己基)-N，N-二甲基甲胺(107)
Figure A200780008105D01101
[0283]根据一般性方法H2，由1-(3-氟苯基)环己烷甲醛(103mg，0.50mmol)和二甲胺(2.0M在THF中，2.5ml，5.0mmol)制备了标题化合物。通过柱色谱法(SiO2，MeOH/CH2Cl2，MeOH从0％至15％)纯化粗制的产物，得到1-(1-(3-氟苯基)环己基)-N，N-二甲基甲胺(46mg，39％)，为澄清的油。1H NMR(CDCl3)：δ 1.32-1.38(m 3H)，1.49-1.56(m，3H)，1.59-1.66(m，2H)，1.99(s，6H)，2.05-2.09(m，2H)，2.33(s，2H)，6.83-6.88(m，1H)，7.08(d，J＝8.0Hz，1H)，7.14(d，J＝8.0Hz，1H)，7.23-7.29(m，1H)。13C NMR(CDCl3)δ 22.4，26.8，34.4，43.6，48.6，72.9，112.2，112.4，114.6，114.8，123.2，129.4，129.5，162.0，164.5。ESI MS m/z236。
(±)1-(1-(3，4-二氯苯基)环己基)-N-甲基乙胺(108)
Figure A200780008105D01111
(a)1-(1-(3，4-二氯苯基)环己基)乙醇的合成
[0284]在0℃向1-(3，4-二氯苯基)环己烷甲醛(440mg，1.71mmol)在无水THF(17mL)中的溶液中缓慢地添加甲基锂(1.6M在Et2O中，3.21mL，5.14m mol)。让溶液温至室温并搅拌16小时。然后用MeOH(5mL)将其猝灭。将粗制的反应混合物倾入2M HCl(15mL)并用EtOAc(3 X 20mL)洗涤。干燥(Na2SO4)合并的有机层，过滤并浓缩，得到1-(1-(3，4-二氯苯基)环己基)乙醇。HPLC Rt＝11.28分钟；1H NMR(400mHz，CDCl3)7.44-7.41(m，2H)，7.20(dd，J＝2.2，8.4Hz，1H)，3.63-3.58(m，1H)，2.39-2.35(m，1H)，2.14-2.10(m，1H)，1.67-1.48(m，5H)，1.31-1.16(m，3H)，0.92(d，J＝6.6Hz，3H)。
(b)1-(1-(3，4-二氯苯基)环己基)乙酮的合成
Figure A200780008105D01113
[0285]向粗制的1-(1-(3，4-二氯苯基)环己基)乙醇(494mg，1.81mmol)在CH2Cl2(18mL)中的溶液中添加戴斯-马丁氧化剂(Dess-Martin periodinane)(997mg，2.35mmol)。在室温将得到的悬浮液搅拌2小时，然后浓缩。通过硅胶柱色谱法用EtOAc/己烷梯度(产物Rf＝0.6在10％EtOAc/己烷中)纯化粗制的酮，得到1-(1-(3，4-二氯苯基)环己基)乙酮(312mg，67％)，为橙色的油状物。HPLC Rt＝11.61分钟；1H NMR(400mHz，CDCl3)7.42-7.40(m，2H)，7.15(dd，J＝2.2，8.4Hz，1H)，2.32-2.29(m，2H)，1.92(s，3H)，1.80-1.74(m，2H)，1.65-1.43(m，5H)，1.35-1.30(m，1H)；13C NMR(100mHz，CDCl3)209.5，143.3，133.2，131.3，130.9，128.9，126.3，56.2，33.7，25.8(2重叠峰)，23.2。
(c)(±)1-(1-(3，4-二氯苯基)环己基)-N-甲基乙胺盐酸盐的合成
[0286]将1-(1-(3，4-二氯苯基)环己基)乙酮(247mg，0.91mmol)和甲胺(455μL，2.0M在THF中，0.91mmol)的混合物在室温搅拌2分钟。然后添加异丙醇钛(IV)(336μL，1.14mmol)。将粘稠绿色/黄色溶液在室温搅拌3小时。添加NaBH3CN溶液(640μL，1.0M在MeOH中，0.64mmol)并将浑浊的溶液在室温搅拌16小时。用饱和的NaCl溶液猝灭溶液(3mL)，过滤并用MeOH(50mL)洗涤。添加6M HCl(20mL)并用Et2O(2 X 20mL)洗涤水相。用3M NaOH将水相的pH调节至pH＝12并用EtOAc洗涤(3 X 30mL)。干燥(Na2SO4)合并的有机相，过滤并浓缩。向粗制的胺在Et2O(3mL)中的溶液中添加HCl(3mL，2.0M在Et2O中)。在110℃将粗制的HCl盐从CH3CN(6mL)中重结晶，得到1-(1-(3，4-二氯苯基)环己基)-N-甲基乙胺(8mg)，为白色晶体。HPLC Rt＝8.90分钟；1H NMR(400mHz，CD3OD)7.57-7.53(m，2H)，7.33-7.31(m，1H)，3.15-3.13(m，2H)，2.61(s，3H)，2.45(宽峰d，J＝11.73Hz，1H)，2.30(宽峰d，J＝12.46，1H)，1.59-1.51(m，5H)，1.31-1.08(m，6H)；LC-MS 7.87分钟，(M+1)+ 286 @ 8.10分钟。
1-(1-(3，4-二氯苯基)环己基)丙-1-酮的合成
(a)1-(1-(3，4-二氯苯基)环己基)丙-1-醇
Figure A200780008105D01121
[0287]将1-(3，4-二氯苯基)环己烷甲醛(519mg，2.01mmol)溶于无水THF(17mL)并冷却至0℃。缓慢地添加氯化乙基镁(2.0M在THF中，3.03mL，6.06mmol)。让溶液温至室温并搅拌16小时，然后用MeOH(5mL)猝灭。将粗制的反应混合物倾入2M HCl(15mL)并用EtOAc(3 X 20mL)洗涤。将合并的有机洗液干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩，得到仲醇(443mg，77％，2步)，为白色固体。HPLC Rt＝11.65分钟；1H NMR(400mHz，CDCl3)7.43-7.41(m，2H)，7.19(dd，J＝2.2，8.4Hz，1H)，3.27-3.23(m，1H)，2.37-2.33(m，1H)，2.17-2.14(m，1H)，1.57-1.46(m，6H)，1.29-1.17(m，4H)，0.90-0.77(m，4H)；13C NMR(125mHz，CDCl3)143.0，132.4，130.9，130.1，130.0，128.3，81.7，47.1，32.6(双重峰)，26.7，24.4，22.2，11.4。
(b)1-(1-(3，4-二氯苯基)环己基)丙-1-酮
Figure A200780008105D01131
[0288]将粗制的乙醇产物(577mg，2.01mmol)溶于CH2Cl2(20mL)并添加戴斯-马丁氧化剂(1.1g，2.61mmol)。将白色不透明悬浮液在室温搅拌2小时，然后浓缩。通过硅胶柱色谱法用EtOAc/己烷梯度(Rf＝0.6in 10％EtOAc/己烷)纯化粗制的酮，得到期望的乙基酮(443mg，77％)，为白色固体。HPLC Rt＝12.0分钟；1H NMR(400mHz，CDCl3)7.44-7.38(m，2H)，7.11(dd，J＝2.6，8.4Hz，1H)，2.32-2.20(m，4H)，1.80-1.74(m，2H)，1.68-1.42(m，5H)，1.34-1.26(m，2H)，0.90(t，3H)；13C NMR(125mHz，CDCl3)212.1，143.6，133.1，130.9，130.8，128.8，126.3，56.0，33.7，30.7，25.8，23.3，8.49。该化合物可以用于合成R1＝乙基的本发明化合物，例如，通过还原氨化。典型的化合物包括：
Figure A200780008105D01132
和
Figure A200780008105D01133
1.4.用环胺取代基由相应的羧酸合成3，4-二氯苯基环己胺
Figure A200780008105D01141
[0289]根据一般性方法G和一般性方法E，由相应的羧酸经由酰胺中间体合成了下表3中的化合物。
表3：典型环胺的概述
Figure A200780008105D01142
Figure A200780008105D01151
Figure A200780008105D01161
Figure A200780008105D01171
实施例2
2-取代的环烷基胺类的合成
2.1.2-羟基-取代的环烷基胺类的合成
[0290]根据一般性方法O和P(概述如下)，由相应的溴甲基类似物合成了下述本发明的化合物。
Figure A200780008105D01172
顺-2-(氨基甲基)-2-(3，4-二氯苯基)环己醇(顺式121)
Figure A200780008105D01173
顺121 E1
顺121 E2
(a)外消旋(顺)-2-(叠氮基甲基)-2-(3，4-二氯苯基)-环己醇的制备
[0291]一般性方法O：在70℃将(顺)-2-(溴甲基)-2-(3，4-二氯苯基)环己醇(148mg，0.438mmol)和叠氮化钠(85mg，1.314mmol)的混合物在DMF(2ml)中搅拌48小时。将反应混合物过滤并真空蒸发。将残余物分配在水(5ml)和EtOAc(10ml)之间。分离有机层，用水洗涤(2X 5ml)，用Na2SO4干燥.并蒸发得到(顺)-2-(叠氮基甲基)-2-(3，4-二氯苯基)环己醇(110mg，84％)，为澄清的油。
[0292]使用制备型HPLC(ChiralPak OJ柱；己烷：IPA＝90:10；8ml/分钟；λ＝280nm)，将(顺)-2-(叠氮基甲基)-2-(3，4-二氯苯基)环己醇的对映体分离，得到顺120 E1(保留时间＝10.5分钟)和顺120 E2(保留时间＝13.7分钟)。没有测定手性中心的绝对构型。1H NMR(CDCl3)δ 0.96-1.03(m，1H)，1.43-1.54(m，3H)，1.67-1.75(m，4H)，2.00(brs，1H)，2.08-2.14(m，1H)，3.43(d，J＝12.0Hz，1H)，3.65(d，J＝12.0Hz，1H)，4.04(t，J＝6.0Hz，1H)，7.42(d，J＝8.4Hz，1H)，7.47(dd，J＝8.4，2.4Hz，1H)，7.75(s，1H)。13C NMR(CDCl3)δ 21.4，22.8，30.2，30.4，47.4，59.8，74.0，127.9，130.6，130.8，131.2，132.9，142.7。
(b)顺-2-(氨基甲基)-2-(3，4-二氯苯基)环己醇的合成
[0293]一般性方法P：向顺120 E1(37mg，0.124mmol)在EtOAc(2ml)中的溶液中添加Pd/C(10％，20mg)。连接氢气球并将反应混合物在室温搅拌30分钟。将混合物过滤并蒸发。通过硅胶柱色谱法(MeOH/CH2Cl2，MeOH从0％至15％)纯化残余物，得到伯胺顺121E1(24mg，69％)，为澄清的油。
[0294]根据一般性方法P，由顺120 E2(31mg，0.124mmol)合成了顺121 E2，得到伯胺(21mg，72％)，为澄清的油。
[0295]1H NMR(CDCl3)δ 0.96-1.03(m，1H)，1.23-1.44(m，3H)，1.65-1.69(m，1H)，1.78-1.83(m，2H)，1.98-2.02(m，1H)，2.91(d，J＝13.6Hz，1H)，3.07(d，J＝13.6Hz，1H)，4.03(dd，J＝10.0Hz，3.2Hz，1H)，7.40(d，J＝8.4Hz，1H)，7.71(dd，J＝12.0，2.4Hz，1H)，7.96(s，1H)。13C NMR(CD3Cl)：δ 21.4，24.6，30.2，35.2，46.9，56.3，81.1，129.3，130.3，130.4，131.7，132.6，142.7。ESI MS m/z 274。
反-2-(氨基甲基)-2-(3，4-二氯苯基)环己醇(反121)
反式121 E1
反式121 E2
(a)外消旋(反)-2-(叠氮基甲基)-2-(3，4-二氯苯基)环己醇的制备
[0296]根据一般性方法O，由反-2-(溴甲基)-2-(3，4-二氯苯基)环己醇(103mg，0.305mmol)和叠氮化钠(59mg，1.314mmol)制备了标题化合物，得到叠氮化物(70mg，76％)，为澄清的油。如所述进行对映体分离，得到反式120 E1(保留时间＝11.7分钟)和反式120 E2(保留时间＝14.2分钟)。1H NMR(CDCl3)δ 1.38-1.46(m，2H)，1.51-1.56(m，1H)，1.62-1.66(m，2H)，1.71-1.76(m，1H)，1.80-1.93(m，3H)，3.43(d，J＝12.4Hz，1H)，3.81(d，J＝12.4Hz，1H)，4.24(t，J＝4.0Hz，1H)，7.25-7.28(m，1H)，7.44(d，J＝8.4Hz，1H)，7.51(d，J＝1.6Hz，1H)。13C NMR(CDCl3)δ 21.3，21.6，29.7，29.8，46.8，57.6，71.3，126.7，129.4，130.4，130.6，132.9，146.5。
(b)反-2-(氨基甲基)-2-(3，4-二氯苯基)环己醇的合成
[0297]根据一般性方法P，分别由反式120 E1和反式120 E2制备了反式121 E1和反式121 E2。通过色谱法(SiO2，MeOH/CH2Cl2，MeOH从0％至15％)纯化粗制的产物，得到伯胺类(各自大约15mg，65％)，为澄清的油状物。
[0298]1H NMR(CDCl3)δ 1.28-1.50(m，4H)，1.64-1.86(m，3H)，1.98-2.02(m，1H)，3.02(d，J＝12.4Hz，1H)，3.38(d，J＝12.4Hz，1H)，4.20(dd，J＝10.0Hz，3.2Hz，1H)，7.40-7.47(m，2H)，7.69(d，J＝1.6Hz，1H)。13C NMR(CDCl3)δ 21.5，22.3，29.9，30.4，44.8，57.1，71.5，126.9，129.6，131.1，131.4，133.3，142.9。ESI MS m/z 274。
2.2.2-甲氧基-环烷基胺类的合成
[0299]根据如下方案，合成了下面的化合物。
Figure A200780008105D01191
1-(1-(3，4-二氯苯基)-2-甲氧基环己基)-N-甲基甲胺(124)
A.顺-1-(1-(3，4-二氯苯基)-2-甲氧基环己基)-N-甲基甲胺(顺式124)的合成
[0300]将(±)顺122[Boc-保护的(±)顺-2-(3，4-二氯苯基)-2-((甲氨基)甲基)环己醇](0.88g，2.27mmol)和NaH(100mg，2.50mmol)在THF(30ml)中的溶液在室温搅拌30分钟。向混合物中添加CH3I(1.41ml，22.7mmol)并将反应混合物在室温搅拌24小时。将它用水(20ml)稀释并用CH2Cl2(3 X 30ml)萃取。用水(2 X 30ml)和盐水(30ml)洗涤有机层，用Na2SO4干燥，并真空蒸发。通过硅胶柱色谱法(MeOH/CH2Cl2，MeOH从0％至5％)纯化残余物，得到(±)顺123。
[0301]在0℃向(±)顺123的CH2Cl2(5ml)溶液中滴加TFA(5ml)。在0℃将混合物搅拌2小时并真空除去溶剂。将残余物溶于CH2Cl2(10ml)，用饱和的K2CO3溶液(5ml)洗涤，用Na2SO4干燥，并真空蒸发。通过硅胶柱色谱法(MeOH/CH2Cl2，MeOH从0％至15％)纯化残余物，得到(±)顺124(0.225g，33％)，为澄清的油。1HNMR(CDCl3)δ 1.38-1.43(m，1H)，1.47-1.54(m，2H)，1.62-1.66(m，1H)，1.74-1.87(m，3H)，2.01-2.04(m，1H)，2.29(s，3H)，2.71(d，J＝14Hz，1H)，2.76(d，J＝14Hz，1H)，3.25(s，3H)，3.52(dd，J＝8.8，3.2HZ，1H)，7.29-7.38(m，2H)，7.59(s，1H)。13C NMR(CDCl3)δ 21.9，23.7，25.0，31.6，48.7，49.1，56.7，68.1，83.3，128.4，129.5，129.7，131.1，131.8，145.8。ESI MS m/z302。
B.反-1-(1-(3，4-二氯苯基)-2-甲氧基环己基)-N-甲基甲胺(反124)的合成
[0302]根据上面关于相应的顺-异构体所述的程序，由(±)反式122(0.91g，2.34mmol)制备了标题化合物，得到(±)反式124(0.219g，30％)，为澄清的油。
[0303]使用制备型HPLC(ChiralPak OD柱；己烷:IPA:DEA＝95:5:0.1；8ml/分钟；λ＝280nm)，将(±)反式124的对映体分离，得到反式124 E1(保留时间＝10分钟)和反式124 E2(保留时间＝18分钟)。没有测定手性中心的绝对构型。1H NMR(CDCl3)δ 1.24-1.42(m，2H)，1.60-1.77(m，2H)，1.85-1.92(m，2H)，2.33(s，3H)，2.70(d，J＝13.6Hz，1H)，2.93(d，J＝13.6Hz，1H)，3.33(s，3H)，3.64(dd，J＝7.6，2.4Hz，1H)，7.25(d，J＝8.4Hz，1H)，7.39(d，J＝8.4Hz，1H)，7.47(s，1H)。13C NMR(CDCl3)δ 21.6，21.8，24.9，30.6，37.4，46.8，57.2，58.5，81.5，127.2，129.7，130.2，130.4，132.7，145.1。ESI MS m/z 302。
1-(1-(3，4-二氯苯基)-2-甲氧基环己基)-N，N-二甲基甲胺(125)
Figure A200780008105D01211
[0304]根据一般性方法F，由各自的一甲胺制备了下面的化合物。通过硅胶柱色谱法(二氯甲烷/甲醇，0-5％MeOH)纯化粗制的产物，得到期望的二甲胺。
[0305]由(±)顺124(54mg，83％，澄清的油状物)制备了(±)顺125。1H NMR(CDCl3)δ 1.35-1.42(m，2H)，1.47-1.54(m，2H)，1.62-1.66(m，1H)，1.74-1.87(m，2H)，2.01-2.04(m，1H)，2.12(s，6H)，2.31(d，J＝14Hz，1H)，2.65(d，J＝14Hz，1H)，3.31(s，3H)，3.52(dd，J＝8.8，3.2HZ，1H)，7.32(d，J＝8.8Hz，1H)，7.42(dd，J＝8.8，2.4Hz，1H)，7.70(s，1H)。13C NMR(CDCl3)δ21.9，23.7，25.0，31.6，48.7，49.1，56.7，68.1，83.3，128.4，129.5，129.7，131.1，131.8，145.8。ESI MS m/z 316。
[0306]分别由反式124 E1和反式124 E2制备了反式125 E1和反式125 E2。1H NMR(CDCl3)δ 1.24-1.39(m，3H)，1.42-1.60(m，2H)，1.77-1.88(m，2H)，1.91(s，6H)，2.25(d，J＝13.6Hz，1H)，2.71(d，J＝13.6Hz，1H)，3.36(s，3H)，3.76(s，1H)，7.25(d，J＝8.4Hz，1H)，7.36(d，J＝8.4Hz，1H)，7.49(s，1H)。13C NMR(CDCl3)δ 20.9，21.5，23.7，28.8，48.3，56.5，67.6，79.4，127.6，129.8，130.2，130.4，132.2，145.6。ESI MS m/z 316。
2.3.经由羧酸合成2-氨基甲基-2-芳基-环己醇类似物
Figure A200780008105D01221
2.3.1.芳基羟基酸(130a-130i)的制备
[0307]芳基羟基酸的制备概述在下面的方案27中。使用乙酸铅和乙酸汞将市购的芳基硼酸126转化为芳基铅中间体127。将化合物127原位用于将环己酮羧酸2-乙酯α-芳基化以提供酮酯128，为外消旋混合物，总收率为32-71％。用硼氢化钠还原外消旋酮128，以29％至定量收率产生四种异构体羟基酯产物129(±)顺和129(±)反式。使用Biotage色谱系统(Sorbent Technologies，800g，40-75μm SiO2，庚烷/乙醚)，将反式异构体对与顺式异构体对分离，得到对映体混合物129(±)顺和129(±)反式。用甲醇/水中的氢氧化钠，将129(±)顺和129(±)反式各自皂化，萃取后以55％至定量收率分别提供羟基酸130(±)顺式和130(±)反式。
方案27：芳基羟基酸(130)的制备
Figure A200780008105D01222
2.3.2.一般性方法N：芳基-铅烷triyl三乙酸酯的合成
[0308]将氯仿(例如，200mL)、乙酸铅(IV)(例如，58.1g，131mmol，1eq)和乙酸汞(2.09g，6.55mmol，0.05eq)的混合物升温至40℃。在15分钟期间分次添加各自的芳基硼酸(例如，131mmol)。在40℃将混合物搅拌1小时，然后冷却至室温并搅拌过夜。将该粗制的混合物立即用于下一反应步骤中。
[0309]按照在上文一般性方法N中概述的程序，由相应的烃基代硼酸126制备了下面的化合物：
(127a)(3，4-二氯苯基)铅烷triyl三乙酸酯
(127b)(3，4-亚甲二氧基)铅烷triyl三乙酸酯
(127c)(4-氯苯基)铅烷triyl三乙酸酯
(127d)(3-氯苯基)铅烷triyl三乙酸酯
(127e)(4-甲氧基苯基)铅烷triyl三乙酸酯
(127f)(4-氯-3-氟苯基)铅烷triyl三乙酸酯
(127g)(4-三氟甲基苯基)铅烷triyl三乙酸酯
(127h)(4-三氟甲氧基苯基)铅烷triyl三乙酸酯
(127i)萘-2-基铅烷triyl三乙酸酯
2.3.3一般性方法Q：酯(128a-128i)的合成
[0310]向各自的铅中间体芳基铅烷triyl三乙酸酯2的粗制反应混合物中缓慢地添加吡啶(例如，31.8mL，393mmol)和乙基-2-氧代环己烷羧酸酯(例如，22.3g，131mmol)。将反应混合物加热至40℃并搅拌72小时，然后用氯仿(例如，200mL)稀释并倾入水(例如，300mL)中。分离相并用2N H2SO4(2×200mL)洗涤有机层，用MgSO4干燥，过滤并浓缩。通过硅胶急骤色谱法使用所显示的溶剂系统，纯化残余物得到α-酮酯3。
[0311]按照在上文一般性方法Q中概述的程序，由相应的中间体127制备了下面的化合物：
(128a)  (±)乙基-1-(3，4-二氯苯基)-2-氧代环己烷-甲酸酯(己烷/乙酸乙酯，100:0至90:10，46％，白色固体)
(128b)  (±)乙基-1-(3，4-亚甲二氧基)-2-氧代环己烷-甲酸酯(己烷/乙酸乙酯，9:1，45％，白色固体)
(128c)  (±)乙基-1-(4-氯苯基)-2-氧代环己烷羧酸酯(己烷/二乙醚，96.6g，68％，浅黄色油)
(128d)  (±)乙基-1-(3-氯苯基)-2-氧代环己烷-甲酸酯(己烷/二乙醚，130g，71％，白色固体)
(128e)  (±)乙基-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代环己烷-甲酸酯(己烷/乙酸乙酯，100:0至90:10，87.0g，63％，黄色半固体)
(128f)  (±)乙基-1-(4-氯-3-氟苯基)-2-氧代环己烷-甲酸酯(己烷/乙酸乙酯，100:0至95:5，67.4g，52％，白色固体)。
(128g)  (±)乙基-1-(4-三氟甲基苯基)-2-氧代环己烷羧酸酯(己烷/乙酸乙酯，100:0至90:10，43.0g，34％，白色固体)。
(128h)乙基-1-(4-三氟甲氧基)-2-氧代环己烷羧酸酯(己烷/二乙醚，49.5g，61％，无色油)
(128i)  (±)乙基-1-(萘-2-基)-2-氧代环己烷羧酸酯(己烷/乙酸乙酯，100:0至90:10，79.8g，60％，黄色半固体)
2.3.4.非对映体的NaBH4还原和分离(129a-129i的合成)
[0312]一般性方法R：在0℃向各自的酮酯3(例如，17.8g，56.5mmol)在乙醇(例如，280mL)中的溶液中分次添加硼氢化钠(例如，2.56g，67.8mmol)。将混合物搅拌3小时，然后浓缩。将残余物溶于乙醚(例如，200mL)，然后缓慢地添加2N HCl(例如，125mL)。分离相并用乙醚(例如，3×100mL)萃取水层。将有机层合并，并用盐水(例如，125mL)洗涤，用MgSO4干燥，过滤并浓缩。通过硅胶急骤色谱法使用己烷/乙酸乙酯或己烷/乙醚梯度纯化粗制的产物，得到顺式/反式非对映体的混合物(13-100g，收率为59-96％)。
[0313]除非另有说明，使用Biotage色谱系统(SorbentTechnologies，800g，40-75μm SiO2，庚烷/乙醚，80:20等度)完成非对映体的分离。每次注射分离至多20g粗制的产物以获得最终产物，总回收率为63-85％。通常，反-对映体的混合物，(±)反式129，首先从柱中洗脱，接着是顺-对映体的混合物，(±)顺129。
[0314]按照在上文一般性方法R中概述的程序，由相应的中间体128制备了下面的化合物(各自顺-和反-非对映体)。
(顺式129a)(±)顺乙基-1-(3，4-二氯苯基)-2-羟基环己烷-甲酸酯
(反129a)    (±)反式乙基-1-(3，4-二氯苯基)-2-羟基环己烷-甲酸酯
(顺式129b)  (±)顺乙基-1-(3，4-亚甲二氧基)-2-羟基环己烷羧酸酯
(反129b)    (±)反式乙基-1-(3，4-亚甲二氧基)-2-羟基环己烷羧酸酯
(顺式129c)  (±)顺乙基-1-(4-氯苯基)-2-羟基环己烷-甲酸酯
(反129c)    (±)反式乙基-1-(4-氯苯基)-2-羟基环己烷羧酸酯
(顺式129d)  (±)顺乙基-1-(3-氯苯基)-2-羟基环己烷-甲酸酯
(反4d)      (±)反式乙基-1-(3-氯苯基)-2-羟基环己烷-甲酸酯
在对称C18柱(50×250，7μ；MeCN/水55:45)上完成了非对映体的分离。
(顺式129e) (±)顺乙基-2-羟基-1-(4-甲氧基苯基)环己烷-甲酸酯
(反129e)   (±)反式乙基-2-羟基-1-(4-甲氧基苯基)环己烷-甲酸酯
通过反相色谱法分离了顺式/反式异构体的混合物。
(顺式129f) (±)顺乙基-1-(4-氯-3-氟苯基)-2-羟基环己烷-甲酸酯
(反129f)   (±)反式乙基-1-(4-氯-3-氟苯基)-2-羟基环己烷-甲酸酯
(顺式129g) (±)顺乙基-1-(4-三氟甲基苯基)-2-羟基环己烷羧酸酯
(反129g)   (±)反式乙基-1-(4-三氟甲基苯基)-2-羟基环己烷羧酸酯
(顺式129h) (±)顺乙基-1-(4-三氟甲氧基苯基)-2-羟基环己烷羧酸酯
(反129h)   (±)反式乙基-1-(4-三氟甲氧基苯基)-2-羟基环己烷羧酸酯
(顺式129i) (±)顺乙基-2-羟基-1-(萘-2-基)环己烷-甲酸酯
(反129i)   (±)反式乙基-2-羟基-1-(萘-2-基)环己烷-甲酸酯
2.3.5.皂化(130a-130i的合成)
[0315]一般性方法S：在0℃向各自的(±)顺-或反-羟基酯129(例如，3.90g，12.3mmol)在水(例如，12.0mL)和甲醇(例如，22.0mL)中的溶液中缓慢地添加氢氧化钠(例如，1.18g，29.5mmol)。将混合物搅拌过夜然后用2N HCl小心地酸化并用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。将有机层合并，用盐水(例如，40mL)洗涤，用MgSO4干燥，并过滤。真空除去溶剂得到各自的羧酸，(±)反式130或(±)顺130。发现该转化的收率在55％和定量之间。
[0316]按照在上文一般性方法S中概述的程序，由相应的中间体129制备了下面的化合物。
(顺式130a)       (±)顺-1-(3，4-二氯苯基)-2-羟基环己烷-甲酸
(反130a)         (±)反-1-(3，4-二氯苯基)-2-羟基环己烷甲酸
(顺式130b)       (±)顺-1-(3，4-亚甲二氧基)-2-羟基环己烷-甲酸
(反130b)         (±)反-1-(3，4-亚甲二氧基)-2-羟基环己烷-甲酸
(顺式130c)       (±)顺-1-(4-氯苯基)-2-羟基环己烷-甲酸
(反130c)         (±)反-1-(4-氯苯基)-2-羟基环己烷甲酸
(顺式130d)       (±)顺-1-(3-氯苯基)-2-羟基环己烷-甲酸
(反130d)         (±)反-1-(3-氯苯基)-2-羟基环己烷-甲酸
(顺式130e)       (±)顺-2-羟基-1-(4-甲氧基苯基)环己烷-甲酸
(反130e)         (±)反-2-羟基-1-(4-甲氧基苯基)环己烷-甲酸
(反130f)         (±)反-1-(4-氯-3-氟苯基)-2-羟基环己烷甲酸
(顺式130g)       (±)顺-1-(4-三氟甲基苯基)-2-羟基环己烷甲酸
(反130g)         (±)反-1-(4-三氟甲基苯基)-2-羟基环己烷-甲酸
(顺式130h)       (±)顺-1-(4-三氟甲氧基苯基)-2-羟基环己烷甲酸
(反130h)         (±)反-1-(4-三氟甲氧基苯基)-2-羟基环己烷-甲酸
(顺式130i)       (±)顺-2-羟基-1-(萘-2-基)环己烷甲酸
(反130i)         (±)反-2-羟基-1-(萘-2-基)环己烷甲酸
2-苯基氨基醇(132a-132i)的制备
[0317]PyBOP-介导的羟基酸(±)顺130和(±)反式130与甲胺(例如，一般性方法G)的偶联分别产生羟基酰胺(±)顺131和(±)反式131，收率为39％至定量。用硼烷·二甲硫醚络合物还原(±)顺131和(±)反式131分别产生氨基醇(±)顺132和(±)反式132，收率为39-95％。使用制备型手性HPLC分离(±)顺132和(±)反式132的对映体，得到快移动的对映体E1和慢移动的对映体E2(方案28)。没有测定手性中心的绝对构型。
方案28：手性2-羟基-环烷基胺类的制备
2.3.6.一般性方法G2(酰胺键形成)
[0318]将各自的羧酸130(例如，3.56g，12.3mmol)、PyBOP(例如，7.04g，13.5mmol)、甲胺(例如，2M在THF中，37.0mL，74.0mmol)和三乙胺(例如，1.24g，12.3mmol)的混合物在室温搅拌过夜。用2N HCl将混合物酸化，然后用乙酸乙酯(例如，3×60mL)萃取。将有机层合并，任选用NaHCO3溶液洗涤，用盐水(例如，50mL)洗涤，用MgSO4干燥，过滤并浓缩。通过硅胶急骤色谱法使用己烷/乙酸乙酯或CH2Cl2/MeOH梯度纯化残余物和/或任选与例如，乙醚研磨得到各自的N-甲胺131。
2.3.7.一般性方法G3(酰胺，键形成)
[0319]将各自的羧酸130(例如，9.50g，37.3mmol)、PyBOP(例如，19.4g，37.3mmol)、甲胺(例如，2M在THF中，20.5mL，41.0mmol)、N-甲基吗啉(例如，4.50mL，41.0mmol)和DMAP(例如，5.00g，41.0mmol)的混合物在DMF(例如，373mL)中在室温搅拌过夜。用EtOAc稀释混合物(例如，3L)。分离层并用0.5M HCl(例如，3 x 1L)，饱和的NaHCO3水溶液(3 x 600mL)，饱和的LiCl水溶液(600mL)，盐水(600mL)洗涤有机层，干燥，过滤并浓缩。通过硅胶色谱法使用己烷/乙酸乙酯或CH2Cl2/MeOH梯度纯化残余物，得到各自的N-甲胺131。
[0320]使用上文一般性方法G2或一般性方法G3中概述的程序，或其稍微改进的形式，由相应的中间体130制备了下面的化合物。
(顺式131a)         (±)顺-1-(3，4-二氯苯基)-2-羟基-N-甲基环己烷-甲酰胺
(反131a)           (±)反-1-(3，4-二氯苯基)-2-羟基-N-甲基环己烷甲酰胺
(顺式131b)         (±)顺-1-(3，4-亚甲二氧基)-2-羟基-N-甲基环己烷甲酰胺
(反131b)           (±)反-1-(3，4-亚甲二氧基)-2-羟基-N-甲基环己烷甲酰胺
(顺式131c)         (±)顺-1-(4-氯苯基)-2-羟基-N-甲基环己烷甲酰胺
(反131c)           (±)反-1-(4-氯苯基)-2-羟基-N-甲基环己烷甲酰胺
(顺式131d)         (±)顺-1-(3-氯苯基)-2-羟基-N-甲基环己烷甲酰胺
(反131d)           (±)反-1-(3-氯苯基)-2-羟基-N-甲基环己烷甲酰胺
(顺式131e)         (±)顺2-羟基-1-(4-甲氧基苯基)-N-甲基环己烷甲酰胺
(反131e)           (±)反式2-羟基-1-(4-甲氧基苯基)-N-甲基环己烷甲酰胺
(顺式131f)         (±)顺-1-(4-氯-3-氟苯基)-2-羟基-N-甲基环己烷甲酰胺
(反131f)           (±)反-1-(4-氯-3-氟苯基)-2-羟基-N-甲基环己烷甲酰胺
(顺式131g)         (±)顺-1-(4-三氟甲基苯基)-2-羟基-N-甲基环己烷甲酰胺
(反131g)           (±)反-1-(4-三氟甲基苯基)-2-羟基-N-甲基环己烷甲酰胺
(顺式131h)         (±)顺-1-(4-三氟甲氧基苯基)-2-羟基-N-甲基环己烷甲酰胺
(反131h)           (±)反-1-(4-三氟甲氧基苯基)-2-羟基-N-甲基环己烷甲酰胺
2.3.8.一般性方法T(酰胺131还原成胺132)
[0321]向各自的N-甲基甲酰胺131(例如，2.70g，8.93mmol)在四氢呋喃(90.0mL)中的溶液中缓慢地添加硼烷·二甲硫醚(2M在THF中，13.4mL，26.8mmol)。在回流下将混合物搅拌48小时。冷却后，通过小心添加2N HCl将混合物酸化。将混合物真空浓缩并用乙醚(例如，60mL)洗涤残余物。分离相并通过添加2N NaOH使水层成碱性，然后用乙酸乙酯(例如，3×150mL)萃取。合并乙酸乙酯层，用盐水(100mL)洗涤，用MgSO4干燥，过滤并浓缩。通过硅胶急骤色谱法使用例如，二氯甲烷/甲醇梯度纯化残余物，得到各自的胺(±)顺132和(±)反式132。
[0322]使用制备型手性HPLC分离各自胺(±)顺132和(±)反式132的对映体。典型条件列出如下：
1.ChiralPak AD；庚烷：EtOH:DEA＝95:5:0.1；μ＝25ml/分钟；λ＝275nm。
2.Regis O1；己烷：IPA:DEA＝90:10:0.1；μ＝25ml/分钟；以及 λ · = 280 nm 。没有测定手性中心的绝对构型。通过E1鉴别化合物的快移动的对映体和E2的慢移动的对映体。
[0323]使用一般性方法T中概述的程序或其稍微改进的形式，由相应的中间体131制备了下面的化合物。
顺-2-(3，4-二氯苯基)-2-((甲氨基)甲基)环己醇(133)
Figure A200780008105D01292
[0324]分离了对映体混合物(±)顺132a(ChiralPak AD柱；庚烷:EtOH:DEA＝95:5:0.1；μ＝25ml/分钟；λ＝275nm)得到133 E1(保留时间＝15.5分钟)和133 E2(保留时间＝20.7分钟)。1H NMR(CDCl3)δ 0.96-1.03(m，1H)，1.23-1.44(m，3H)，1.65-1.69(m，1H)，1.78-1.84(m，2H)，2.01-2.06(m，1H)，2.29(s，3H)，2.66(d，J＝13.6Hz，1H)，2.91(d，J＝13.6Hz，1H)，3.97(dd，J＝10.0Hz，3.2Hz，1H)，7.40(d，J＝8.4Hz，1H)，7.71(dd，J＝12.0，2.4Hz，1H)，7.96(s，1H)。13C NMR(CDCl3)δ 21.3，24.9，29.9，35.9，36.7，46.2，66.9，81.4，118.0，129.2，130.4，131.6，132.6，142.7。ESI MS m/z 289。
反-2-(3，4-二氯苯基)-2-((二甲氨基)甲基)环己醇(134)
[0325]分离了对映体混合物(±)反式132a(ChiralPak AD柱；庚烷:EtOH:DEA＝95:5:0.1；μ＝25ml/分钟；以及 λ · = 275 nm )得到134 E1(保留时间＝13.4分钟)和134 E2(保留时间＝18.9分钟)。1HNMR(CDCl3)δ 1.28-1.50(m，4H)，1.64-1.86(m，3H)，1.98-2.02(m，1H)，2.32(s，3H)，2.97(d，J＝12.4Hz，1H)，3.30(d，J＝12.4Hz，1H)，4.20(dd，J＝10.0Hz，3.2Hz，1H)，7.40-7.47(m，2H)，7.69(d，J＝1.6Hz，1H)。13C NMR(CDCl3)δ 21.9，24.3，32.4，36.7，37.5，45.7，57.1，74.1，126.7，129.4，130.4，130.6，132.9，146.5。ESI MS m/z 289。
顺-2-(4-氯苯基)-2-((甲氨基)甲基)环己醇(135)
Figure A200780008105D01303
[0326]可以分离对映体混合物(±)顺132c(例如，Regis O1柱；己烷:IPA:DEA＝90:10:0.1；μ＝25ml/分钟；以及 λ · = 280 nm )得到135 E1和135 E2。
反-2-(4-氯苯基)-2-((甲氨基)甲基)-环己醇(136)
[0327]分离了对映体混合物(±)反式132c(Regis O1柱；己烷:IPA:DEA＝90:10:0.1；μ＝25ml/分钟；以及 λ · = 280 nm )得到136 E1(保留时间＝6.8分钟)和136 E2(保留时间＝8.9分钟)。1HNMR(CDCl3)δ 1.28-1.47(m，4H)，1.64-1.87(m，3H)，1.96-2.02(m，1H)，2.31(s，3H)，2.98(d，J＝12.4Hz，1H)，3.29(d，J＝12.4Hz，1H)，4.24(dd，J＝10.0Hz，3.2Hz，1H)，7.30(d，J＝10.8Hz，2H)，7.58(d，J＝10.8Hz，2H)。13C NMR(CDCl3)δ21.9，24.4，32.4，36.7，37.5，45.7，57.1，74.3，128.6，128.9，132.1，144.6。ESI MS m/z 254。
顺-2-(3-氯苯基)-2-((甲氨基)甲基)环己醇(137)
Figure A200780008105D01311
[0328]可以分离对映体混合物(±)顺132d(例如，Regis O1柱；己烷:IPA:DEA＝90:10:0.1；μ＝25ml/分钟；以及 λ · = 280 nm )得到137 E1和137 E2。
反-2-(3-氯苯基)-2-((甲氨基)甲基)环己醇(138)
[0329]分离了对映体混合物(±)反式132d(Regis O1柱；己烷:IPA:DEA＝90:10:0.1；μ＝25ml/分钟；以及 λ · = 280 nm )得到138 E1(保留时间＝5.9分钟)和138 E2(保留时间＝7.6分钟)。1HNMR(CDCl3)δ 1.28-1.47(m，4H)，1.64-1.87(m，3H)，1.96-2.02(m，1H)，2.31(s，3H)，2.98(d，J＝12.4Hz，1H)，3.29(d，J＝12.4Hz，1H)，4.25(dd，J＝10.0Hz，3.2Hz，1H)，7.18-7.22(m，1H)，7.29-7.32(m，1H)，7.48-7.52(m，1H)，7.60(s，1H)。13CNMR(CDCl3)δ 22.1，24.4，32.5，36.7，37.5，45.9，57.2，74.1，125.3，126.7，127.4，134.8，148.3。ESI MS m/z 254。
顺-2-((甲氨基)甲基)-2-(4-甲氧基苯基)环己醇(139)
Figure A200780008105D01321
[0330]分离了对映体混合物(±)顺132e(Regis O1柱；己烷:IPA:DEA＝90:10:0.1；μ＝25ml/分钟；以及 λ · = 275 nm )得到139 E1(保留时间＝5.7分钟)和139 E2(保留时间＝7.1分钟)。1H NMR(CDCl3)δ 1.02-1.10(m，1H)，1.21-1.39(m，3H)，1.62-1.66(m，1H)，1.76-1.94(m，2H)，2.04-2.08(m，1H)，2.26(s，3H)，2.62(d，J＝12.4Hz，1H)，2.88(d，J＝12.4Hz，1H)，3.77(s，3H)，3.96(dd，J＝11.2Hz，4.0Hz，1H)，6.86(d，J＝8.8Hz，2H)，7.73(d，J＝8.8Hz，1H)。13C NMR(CDCl3)δ 21.4，25.0，30.0，35.8，36.7，46.2，55.3，67.1，81.9，113.8，130.4，133.7，157.8。ESI MSm/z 250.
(±)反-2-(4-甲氧基苯基)-2-((甲氨基)甲基)环己醇(140)
Figure A200780008105D01323
[0331]分离了对映体混合物(±)反式132e(ChiralPak AD柱；己烷:IPA:DEA＝90:10:0.1；μ＝25ml/分钟；以及 λ · = 275 nm )得到140 E1(保留时间＝5.3分钟)和140 E2(保留时间＝7.1分钟)。1HNMR(CDCl3)δ 1.23-1.46(m，4H)，1.62-1.87(m，3H)，1.92-2.00(m，1H)，2.28(s，3H)，2.95(d，J＝12.4Hz，1H)，3.24(d，J＝12.4Hz，1H)，3.78(s，3H)，4.25(dd，J＝10.4Hz，3.2Hz，1H)，6.87(d，J＝8.8Hz，2H)，7.48(d，J＝8.8Hz，2H)。13C NMR(CDCl3)δ 22.1，24.4，32.5，36.7，37.7，45.1，55.4，57.6，74.4，114.1，128.0，137.9，157.9。ESI MS m/z 250。
顺-2-(4-氯-3-氟苯基)-2-((甲氨基)甲基)环己醇(141)
[0332]分离了对映体混合物(±)顺132f(Regis O1柱；己烷:IPA:DEA＝95:5:0.1；μ＝25ml/分钟； λ · = 275 nm )得到141 E1(保留时间＝7.2分钟)和141 E2(保留时间＝10.8分钟)。1H NMR(CDCl3)δ1.28-1.50(m，4H)，1.64-1.86(m，3H)，1.98-2.02(m，1H)，2.32(s，3H)，2.97(d，J＝12.4Hz，1H)，3.30(d，J＝12.4Hz，1H)，4.19(dd，J＝10.0Hz，3.2Hz，1H)，7.32-7.38(m，2H)，7.42-7.52(m，1H)。13C NMR(CDCl3)δ 22.0，24.4，32.5，36.8，37.7，45.7，57.1，74.3，115.7，115.9，118.6，118.7，123.6，130.7，147.5，157.2，159.7。ESI MS m/z 272。
反-2-(4-氯-3-氟苯基)-2-((甲氨基)甲基)环己醇(142)
Figure A200780008105D01333
[0333]分离了对映体混合物(±)反式132f(Regis O1柱；己烷:IPA:DEA＝95:5:0.1；μ＝25ml/分钟； λ · = 275 nm )得到142 E1(保留时间＝6.7分钟)和142 E2(保留时间＝8.6分钟)。1H NMR(CDCl3)δ0.96-1.03(m，1H)，1.23-1.44(m，3H)，1.65-1.69(m，1H)，1.78-1.84(m，2H)，2.01-2.06(m，1H)，2.29(s，3H)，2.66(d，J＝13.6Hz，1H)，2.91(d，J＝13.6Hz，1H)，3.97(dd，J＝10.0Hz，3.2Hz，1H)，7.34(d，J＝8.4Hz，1H)，7.56(dd，J＝12.0，2.4Hz，1H)，7.74(dd，J＝12.0，2.4Hz，1H)。13C NMR(CDCl3)δ 21.3，24.9，29.9，35.9，36.7，46.8，67.0，81.5，118.0，118.3，125.9，126.0，130.4，143.4，156.9，159.3。ESI MS m/z 272。
顺-2-((甲氨基)甲基)-2-(4-(三氟甲基)苯基)环己醇(143)
Figure A200780008105D01341
[0334]分离了对映体混合物(±)顺132g(Regis O1柱；己烷:IPA:DEA＝95:5:0.1；μ＝25ml/分钟； λ · = 275 nm )得到143 E1(保留时间＝8.2分钟)和143 E2(保留时间＝11.8分钟)。1H NMR(CDCl3)δ1.05-1.13(m，1H)，1.26-1.36(m，2H)，1.45-1.52(m，2H)，1.61-1.70(m，1H)，1.79-1.85(m，1H)，1.93-1.99(m，2H)，2.03(s，6H)，2.67(d，J＝13.6Hz，1H)，3.28(d，J＝13.6Hz，1H)，3.95(dd，J＝10.0Hz，3.2Hz，1H)，7.58(d，J＝8.4Hz，2H)，7.74(d，J＝8.4Hz，1.2Hz，2H)。13C NMR(CDCl3)δ 22.0，24.4，32.5，36.8，37.7，46.0，57.1，74.2，123.1，125.6，125.7，125.9，127.5，128.5，128.8，150.3。ESI MS m/z 288。
反-2-((甲氨基)甲基)-2-(4-(三氟甲基)苯基)环己醇(144)
[0335]分离了对映体混合物(±)反式132g(Regis O1柱；己烷:IPA:DEA＝95:5:0.1；μ＝25ml/分钟； λ · = 275 nm )得到144 E1(保留时间＝7.9分钟)和144 E2(保留时间＝11.2分钟)。1H NMR(CDCl3)δ 0.91-1.02(m，1H)，1.27-1.43(m，3H)，1.65-1.69(m，1H)，1.83-1.88(m，2H)，2.11-2.16(m，1H)，2.28(s，3H)，2.68(d，J＝13.6Hz，1H)，2.97(d，J＝13.6Hz，1H)，4.02(dd，J＝10.0Hz，3.2Hz，1H)，7.58(d，J＝8.4Hz，2H)，7.98(d，J＝8.4Hz，2H)。13C NMR(CDCl3)δ 21.4，24.9，30.0，36.0，36.7，47.1，67.1，81.6，125.3，125.4，125.8，128.3，128.6，129.9，146.6。ESIMS m/z 288。
顺-2-((甲氨基)甲基)-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)环己醇(145)
Figure A200780008105D01351
[0336]分离了对映体混合物(±)顺132h(Regis O1柱；己烷:IPA:DEA＝95:5:0.1；μ＝25ml/分钟； λ · = 275 nm )得到145 E1(保留时间＝5.1分钟)和145 E2(保留时间＝8.2分钟)。1H NMR(CDCl3)δ1.05-1.13(m，1H)，1.26-1.36(m，2H)，1.45-1.52(m，2H)，1.30-1.48(m，4H)，1.68-1.88(m，3H)，1.99-2.03(m，1H)，2.32(s，3H)，3.02(d，J＝12.4Hz，1H)，3.31(d，J＝12.4Hz，1H)，4.27(dd，J＝10.4Hz，4.0Hz，1H)，7.19(d，J＝8.4Hz，2H)，7.64(d，J＝8.4Hz，2H)。13C NMR(CDCl3)δ 21.3，22.0，24.5，32.5，36.7，37.9，45.5，57.1，74.3，119.4，120.8，121.1，122.0，128.5，131.0，144.7，147.6。ESI MS m/z 304。
反-2-((甲氨基)甲基)-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)环己醇(146)
Figure A200780008105D01353
[0337]分离了对映体混合物(±)反式132h(Regis O1柱；己烷:IPA:DEA＝95:5:0.1；μ＝25ml/分钟； λ · = 275 nm )得到146 E1(保留时间＝4.4分钟)和146 E2(保留时间＝5.8分钟)。1H NMR(CDCl3)δ 0.96-1.04(m，1H)，1.25-1.42(m，3H)，1.65-1.69(m，1H)，1.81-1.88(m，2H)，2.07-2.16(m，1H)，2.29(s，3H)，2.68(d，J＝11.6Hz，1H)，2.95(d，J＝11.6Hz，1H)，4.00(dd，J＝10.0Hz，3.2Hz，1H)，7.18(d，J＝8.4Hz，2H)，7.87(d，J＝8.4Hz，2H)。13C NMR(CDCl3)δ 21.3，25.0，30.0，36.0，36.7，46.6，67.1，81.6，119.4，120.8，122.0，131.0，140.7，147.5。ESI MS m/z304。
顺-2-((二甲氨基)甲基)-2-(萘-2-基)环己醇(147)
Figure A200780008105D01361
[0338]分离了(±)顺132i的对映体混合物(ChiralPak AD柱；己烷:IPA:DEA＝90:10:0.1；μ＝60ml/分钟； λ · = 280 nm )得到147 E1(保留时间＝20.7分钟)和147 E2(保留时间＝28.2分钟)。1H NMR(CDCl3)δ 0.96-1.03(m，1H)，1.22-1.41(m，3H)，1.60-1.65(m，1H)，1.84-1.92(m，1H)，2.01-2.12(m，1H)，2.22(s，3H)，2.66(d，J＝13.6Hz，1H)，3.01(d，J＝13.6Hz，1H)，4.05(dd，J＝10.0Hz，3.2Hz，1H)，7.19-7.24(m，2H)，7.71-7.87(m，4H)，8.49(s，1H)。13C NMR(CDCl3)δ 21.6，25.1，30.1，35.9，36.7，47.1，66.7，81.9，126.0，126.1，126.6，127.5，128.3，128.5，129.5，132.1，133.6，139.3。ESI MS m/z 270。
反-2-((二甲氨基)甲基)-2-(萘-2-基)环己醇(148)
Figure A200780008105D01363
[0339]分离了对映体混合物(±)反式132i(ChiralPak AD柱；己烷:IPA:DEA＝90:10:0.1；μ＝60ml/分钟； λ · = 280 nm )得到148 E1(保留时间＝25.7分钟)和148 E2(保留时间＝40.8分钟)。1H NMR(CDCl3)δ 1.28-1.50(m，4H)，1.71-1.86(m，2H)，1.95-2.06(m，2H)，2.25(s，3H)，3.06(d，J＝12.4Hz，1H)，3.30(d，J＝12.4Hz，1H)，4.45(dd，J＝10.0Hz，3.2Hz，1H)，7.39-7.44(m，2H)，7.60-7.63(m，1H)，7.76-7.85(m，3H)，8.14(s，1H)。13C NMR(CDCl3)δ 22.1，24.6，32.7，36.8，37.7，45.9，57.1，74.4，124.8，125.9，126.2，126.3，127.5，128.4，128.5，132.2，133.8，143.2。ESI MS m/z 270。
顺-2-((甲氨基)甲基)-2-(萘-2-基)环己醇(149)
Figure A200780008105D01371
(a)顺-2-羟基-N-甲基-1-(萘-2-基)环己烷甲酰胺(300)
[0340]将(±)顺-2-羟基-1-(萘-2-基)环己烷甲酸(9.74g，36.1mmol)、PyBOP(18.8g，36.1mmol)、甲胺(2M在THF中，19.8mL，39.7mmol)、N-甲基吗啉(4.36mL，39.7mmol)和DMAP(4.84g，39.7mmol)的混合物在DMF(361mL)中在室温搅拌过夜。用EtOAc稀释混合物(1.5L)。分离层并用0.5M HCl(3 x 600mL)、饱和的NaHCO3水溶液(3 x 500mL)、盐水(300mL)洗涤有机层，干燥并浓缩。将残余物与二乙醚研磨，得到(±)顺-2-羟基-N-甲基-1-(萘-2-基)环己烷甲酰胺(7.36g，72％)，为浅黄色的固体。
(b)顺-2-((甲氨基)甲基)-2-(萘2-基)环己醇
[0341]可以由上述的酰胺，例如，根据一般性方法E制备标题化合物。
(±)反-2-((甲氨基)甲基)-2-(萘-2-基)环己醇(150)
Figure A200780008105D01372
(a)(±)反-2-羟基-N-甲基-1-(萘-2-基)环己烷甲酰胺(301)
[0342]将(±)反-2-羟基-1-(萘-2-基)环己烷甲酸(9.72g，36.0mmol)、PyBOP(18.7g，36.0mmol)、甲胺(2M在THF中，19.8mL，39.6mmol)、N-甲基吗啉(4.35mL，39.6mmol)和DMAP(4.83g，39.6mmol)的混合物在DMF(360mL)中在室温搅拌过夜。用EtOAc(1.5L)稀释混合物。分离层并用1M HCl(3 x 600mL)、饱和的NaHCO3水溶液(3 x 500mL)、盐水(500mL)洗涤有机层，干燥并浓缩，得到(±)-2-羟基-N-甲基-1-(萘-2-基)环己烷甲酰胺(8.66g，85％)，为浅黄色的固体。
(b)反-2-((甲氨基)甲基)-2-(萘-2-基)环己醇
[0343]可以由上述的酰胺，例如，根据一般性方法E制备标题化合物。
2.4.叔胺(151a至151i)的制备
[0344]甲基化试剂处理各自的甲胺132(方案29)，例如，丙酮或CH2Cl2中的碘甲烷和N，N’-二异丙基乙胺(DIEA)(改进的一般性方法F)，产生二甲胺顺151 E1，顺式151 E2，反式151 E1，和反式151E2。
方案29
Figure A200780008105D01381
[0345](改进的一般性方法F)向各自的N-甲胺132(例如，86mg.0.285mmol)和DIEA(例如，0.164ml，0.942mmol)在丙酮(0.5ml)中的溶液中添加CH3I(例如，0.020ml，0.314mmol)。将混合物在室温搅拌过夜然后真空除去溶剂。将残余物溶于CH2Cl2(例如，10ml)，用饱和的K2CO3溶液(例如，5ml)洗涤，用Na2SO4干燥，并真空蒸发。通过硅胶急骤色谱法使用例如，二氯甲烷/甲醇梯度纯化粗制的产物，得到各自的二甲胺151，收率为40至70％。
[0346]使用上文概述的改进的一般性方法F，或其稍微改进的形式，由相应的甲胺133-148制备了下面的化合物。
顺-2-(3，4-二氯苯基)-2-((二甲氨基)甲基)环己醇(152)
Figure A200780008105D01382
152 E1，152 E2
[0347]分别由133 E1和133 E2制备了标题化合物。1H NMR(CDCl3)δ 0.82-0.96(m，1H)，1.10-1.18(m，1H)，1.28-1.39(m，2H)，1.64-1.70(m，1H)，1.83-1.98(m，9H)，2.60(d，J＝13.2Hz，1H)，2.70(d，J＝13.2Hz，1H)，3.97(dd，J＝11.2，4.8Hz，1H)，7.37(d，J＝8.4Hz，1H)，7.73(dd，J＝8.4Hz，2.0Hz，1H)。7.98(d，J＝2Hz，1H)。13C NMR(CDCl3)δ 21.0，25.1，29.9，37.2，46.0，47.8，75.9，80.8，129.5，130.0，130.2，131.9，132.4，143.7。ESI MS m/z 303。
反-2-(3，4-二氯苯基)-2-((二甲氨基)甲基)环己醇(153)
Figure A200780008105D01391
153 E1，153 E2
[0348]分别由E1和134 E制备了标题化合物。1H NMR(CDCl3)δ1.21-1.35(m，2H)，1.42-1.48(m，2H)，1.56-1.66(m，1H)，1.77-1.98(m，3H)，2.03(s，6H)，2.58(d，J＝14.0Hz，1H)，3.25(d，J＝14.0Hz，1H)，4.18(dd，J＝9.6Hz，2.8Hz，1H)，7.38(d，J＝8.8Hz，1H)，7.46(dd，J＝8.8Hz，2.4Hz，1H)，7.73(d，J＝2.4Hz，1H)。13C NMR(CDCl3)δ 22.1，24.1，32.5，36.9，44.6，44.7，66.3，74.8，127.0，129.6，130.0，130.3，132.5，148.2。ESI MS m/z303。
反-2-(4-氯苯基)-2-((二甲氨基)甲基)环己醇(154)
Figure A200780008105D01392
154 E1，154 E2
[0349]分别由136 E1和136 E2制备了标题化合物。1H NMR(CDCl3)δ 1.21-1.35(m，2H)，1.42-1.48(m，2H)，1.56-1.66(m，1H)，1.77-1.84(m，1H)，1.89-1.98(m，2H)，2.03(s，6H)，2.58(d，J＝14.0Hz，1H)，3.20(d，J＝14.0Hz，1H)，4.26(dd，J＝9.6Hz，2.8Hz，1H)，7.30(d，J＝10.8Hz，2H)，7.58(d，J＝10.8Hz，2H)。13C NMR(CDCl3)δ 22.1，24.1，32.5，36.7，44.6，47.7，66.3，74.8，128.6，128.8，131.8，146.0。ESI MS m/z 268。
顺-2-((二甲氨基)甲基)-2-(4-甲氧基苯基)环己醇(155)
Figure A200780008105D01401
155 E1，155 E2
[0350]分别由139 E1和139 E2制备了标题化合物。1H NMR(CDCl3)δ 0.92-1.00(m，1H)，1.07-1.12(m，1H)，1.25-1.36(m，2H)，1.61-1.66(m，1H)，1.80-2.03(m，9H)，2.59(q，J＝13.2Hz，2H)，3.95(dd，J＝11.6Hz，4.0Hz，1H)，6.82(d，J＝8.4Hz，2H)，7.71(d，J＝8.4Hz，2H)。13C NMR(CDCl3)δ 21.1，25.3，30.0，37.1，45.5，47.7，55.3，76.0，81.5，113.6，130.7，134.6，157.6。ESI MS m/z 264。
反-2-((二甲氨基)甲基)-2-(4-甲氧基苯基)环己醇(156)
Figure A200780008105D01402
156 E1，156 E2
[0351]分别由140 E1和140 E2制备了标题化合物。1H NMR(CDCl3)δ 1.26-1.37(m，2H)，1.43-1.48(m，2H)，1.58-1.66(m，1H)，1.76-1.82(m，1H)，1.88-2.00(m，2H)，2.05(s，6H)，2.61(d，J＝14.0Hz，1H)，3.14(d，J＝14.0Hz，1H)，4.31(dd，J＝10.0Hz，3.2Hz，1H)，6.86(d，J＝8.8Hz，2H)，7.49(d，J＝8.8Hz，2H)。13C NMR(CDCl3)δ 22.2，13.7，32.4，36.1，44.0，47.7，55.4，67.4，74.9，113.7，128.2，139.1，157.7。ESI MS m/z 263。
顺-2-(4-氯-3-氟苯基)-2-((二甲氨基)甲基)环己醇(157)
Figure A200780008105D01411
157 E1，157 E2
[0352]分别由141 E1和141 E2制备了标题化合物。1H NMR(CDCl3)δ 1.21-1.35(m，2H)，1.42-1.48(m，2H)，1.56-1.66(m，1H)，1.77-1.98(m，3H)，2.03(s，6H)，2.56(d，J＝14.0Hz，1H)，3.25(d，J＝14.0Hz，1H)，4.18(dd，J＝9.6Hz，2.8Hz，1H)，7.32-7.35(m，2H)，7.43(d，J＝8.4Hz，1H)。13C NMR(CDCl3)δ22.1，24.1，32.5，36.9，44.6，44.7，66.4，74.9，115.8，116.1，118.2，118.4，123.8，130.3，148.9，157.0，159.5。ESI MS m/z286。
反-2-(4-氯-3-氟苯基)-2-((二甲氨基)甲基)环己醇(158)
Figure A200780008105D01412
158 E，158 E2
[0353]分别由142 E1和142 E2合成了标题化合物。1H NMR(CDCl3)δ 0.82-0.96(m，1H)，1.10-1.18(m，1H)，1.28-1.39(m，2H)，1.64-1.70(m，1H)，1.83-1.98(m，9H)，2.60(d，J＝13.2Hz，1H)，2.70(d，J＝13.2Hz，1H)，3.97(dd，J＝11.2，4.8Hz，1H)，7.28(t，J＝8.4Hz，1H)，7.55-7.58(m，1H)。7.75-7.79(m，1H)。13C NMR(CDCl3)δ 21.0，25.1，29.9，37.2，46.1，47.7，75.9，80.8，118.3，118.5，126.3，130.2，144.4，156.8，159.3。ESI MSm/z 286。
顺-2-((二甲氨基)甲基)-2-(4-(三氟甲基)苯基)环己醇(159)
Figure A200780008105D01421
159 E1，159 E2
[0354]分别由143 E1和143 E2制备了标题化合物。1H NMR(CDCl3)δ 1.05-1.13(m，1H)，1.26-1.36(m，2H)，1.45-1.52(m，2H)，1.61-1.70(m，1H)，1.79-1.85(m，1H)，1.93-1.99(m，2H)，2.03(s，6H)，2.67(d，J＝13.6Hz，1H)，3.28(d，J＝13.6Hz，1H)，3.95(dd，J＝10.0Hz，3.2Hz，1H)，7.58(d，J＝8.4Hz，2H)，7.74(d，J＝8.4Hz，2H)。13C NMR(CDCl3)δ 22.1，24.0，32.4，36.8，44.9，66.4，74.8，123.2，125.3，125.4，125.9，127.7，128.2，128.5，151.7。ESI MS m/z 302。
反-2-((二甲氨基)甲基)-2-(4-(三氟甲基)苯基)环己醇(160)
Figure A200780008105D01422
160 E1，160 E2
[0355]分别由144 E1和144 E2制备了标题化合物。1H NMR(CDCl3)δ 0.82-0.93(m，1H)，1.14-1.21(m，1H)，1.30-1.40(m，2H)，1.67-1.70(m，1H)，1.87-2.09(m，9H)，2.65-2.75(m，2H)，4.00-4.05(m，1H)，7.55(d，J＝8.4Hz，2H)，7.99(d，J＝8.4Hz，2H)。13C NMR(CDCl3)δ 21.1，25.2，30.0，37.4，46.4，47.6，76.0，81.0，125.1，125.2，125.9，128.0，128.4，130.2，131.8，147.6。ESI MS m/z 302。
顺-2-((二甲氨基)甲基)-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)环己醇(161)
Figure A200780008105D01423
161 E1，161 E2
[0356]分别由145 E1和145 E2制备了标题化合物。1H NMR(CDCl3)δ 1.26-1.37(m，2H)，1.43-1.50(m，2H)，1.59-1.68(m，1H)，1.78-1.84(m，1H)，1.92-1.97(m，2H)，2.03(s，6H)，2.61(d，J＝14.0Hz，1H)，3.24(d，J＝14.0Hz，1H)，4.28(dd，J＝10.0Hz，3.2Hz，1H)，7.16(d，J＝8.8Hz，2H)，7.63(d，J＝8.8Hz，2H)。13C NMR(CDCl3)δ 22.2，24.0，32.4，36.7，44.4，47.7，66.7，74.9，119.5，120.8，122.0，128.7，131.2，146.1，147.4。ESIMS m/z 302。
反-2-((二甲氨基)甲基)-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)环己醇(162)
Figure A200780008105D01431
162 E1，162 E2
[0357]分别由146 E1和146 E2制备了标题化合物。1H NMR(CDCl3)δ 0.90-0.97(m，1H)，1.12-1.19(m，1H)，1.29-1.39(m，2H)，1.65-1.69(m，1H)，1.84-2.04(m，9H)，2.60(d，J＝14.0Hz，1H)，2.70(d，J＝14.0Hz，1H)，4.00(dd，J＝11.6Hz，4.0Hz，1H)，7.14(d，J＝8.4Hz，2H)，7.88(d，J＝8.4Hz，2H)。13C NMR(CDCl3)δ 21.0，25.2，29.9，37.3，46.0，47.7，76.1，81.1，120.6，122.0，131.2，141.7，147.4。ESI MS m/z 318。
顺-2-((二甲氨基)甲基)-2-(萘-2-基)环己醇(163)
Figure A200780008105D01432
163 E1，163 E2
[0358]分别由147 E1和147 E2合成了标题化合物。1H NMR(CDCl3)δ 0.82-0.96(m，1H)，1.10-1.18(m，1H)，1.28-1.39(m，2H)，1.64-1.70(m，1H)，1.83-1.98(m，9H)，2.60(d，J＝13.2Hz，1H)，2.70(d，J＝13.2Hz，1H)，4.05(dd，J＝11.2，4.8Hz，1H)，7.37(d，J＝8.4Hz，1H)，7.73(dd，J＝8.4Hz，2.0Hz，1H)。7.98(d，J＝2Hz，1H)。13C NMR(CDCl3)δ 21.0，25.1，29.9，37.2，46.0，47.8，75.9，80.8，126.0，126.1，126.6，127.5，128.3，128.5，129.5，132.1，133.6，139.3。ESI MS m/z 284。
反-2-((二甲氨基)甲基)-2-(萘-2-基)环己醇(164)
Figure A200780008105D01441
164 E1，164 E2
[0359]分别由148 E1和148 E2制备了标题化合物。1H NMR(CDCl3)δ 1.29-1.42(m，2H)，1.47-1.54(m，2H)，1.65-1.74(m，1H)，1.80-1.86(m，1H)，1.97-2.10(m，3H)，2.03(s，6H)，2.72(d，J＝14.0Hz，1H)，3.26(d，J＝14.0Hz，1H)，4.49(dd，J＝9.6Hz，2.8Hz，1H)，7.41-7.48(m，2H)，7.61d，J＝8.8Hz，1H)，7.79-7.86(m，3H)，8.18(s，1H)。13C NMR(CDCl3)δ 22.3，24.0，32.5，36.4，44.8，47.8，66.6，75.1，125.5，125.8，126.0，126.2，127.5，127.8，128.5，132.1，133.8，144.6。ESI MS m/z 284。
2.5.4a-(3，4-二氯苯基)-3-甲基八氢-2H-苯并[e][1，3]噁嗪的制备
Figure A200780008105D01442
[0360]将各自的甲胺132(例如，26.5mg，0.0919mmol)在甲醛(例如，37％，2ml)和甲酸(例如，96％，2ml)中的溶液在100℃加热2小时。冷却至室温后，用己烷(例如，3 X 4ml)洗涤混合物。然后用5N KOH溶液使水溶液变成碱性至pH12。用叔丁基甲基醚(例如，3 X5ml)萃取混合物并用Na2SO4干燥合并的有机层，并除去溶剂。通过反相HPLC(C-18柱，CH3CN/水，CH3CN从5％至100％)纯化残余物，得到各自的噁嗪。
顺-4a-(3，4-二氯苯基)-3-甲基八氢-2H-苯并[e][1，3]噁嗪(165)
Figure A200780008105D01451
由133 E1制备165 E1
由133 E2制备165 E2
[0361]1H NMR(CDCl3)δ 0.97-1.17(m，1H)，1.23-1.45(m，3H)，1.72-1.90(m，3H)，2.03(s，3H)，2.15(d，J＝12.8Hz，1H)，2.81(d，J＝12.4Hz，1H)，3.32-3.43(m，1H)，3.72(d，J＝7.8Hz，1H)，4.57(d，J＝7.8Hz，1H)，4.89-4.97(m，1H)，7.35(d，J＝7.8Hz，1H)，7.60-7.68(m，1H)，7.81(s，1H)。13C NMR(CDCl3)δ21.2，26.0，27.8，35.6，41.0，42.8，69.1，85.1，88.7，129.5，129.9，130.4，131.8，132.0，144.6。ESI MS m/z 300。
反-4a-(3，4-二氯苯基)-3-甲基八氢-2H-苯并[e][1，3]噁嗪(166)
Figure A200780008105D01452
由134 E1制备166 E1
由134 E2制备166 E2
[0362]1H NMR(CDCl3)δ 1.25-1.41(m，2H)，1.48-1.79(m，4H)，1.88(d，J＝13.8Hz，1H)，1.98(d，J＝11.4Hz，1H)，2.13(s，3H)，2.58-2.68(m，2H)，3.62(d，J＝7.5Hz，1H)，4.00(s，1H)，4.55(d，J＝7.5Hz，1H)，7.20-7.27(m，1H)，7.39-7.46(m，2H)。13C NMR(CDCl3)δ 20.3，22.1，27.0，28.4，40.4，41.5，68.5，77.4，87.8，126.5，129.3，130.4，130.7，133.0，144.7。ESI MS m/z300。
2.6.顺-和反-3-(氨基甲基)-3-(3，4-二氯苯基)环戊醇(167)的合成
(a)1-(3，4-二氯苯基)环戊-3-烯腈的合成
Figure A200780008105D01461
[0363]向冰冷的DMSO(100mL)中分次添加60％NaH(1.0g，2.3eq)。移开冷却浴并将溶液在环境温度搅拌10分钟。添加2-(3，4-二氯苯基)乙腈(2.0g，10.75mmol)的DMSO(50mL)溶液。将棕色的溶液搅拌15分钟，然后添加顺-1，4-二氯丁烯(1.0mL，0.9eq)。将反应混合物搅拌过夜，然后倾入水中。用DCM萃取产物。将有机层用盐水洗涤，蒸发，稀释在含50％乙酸乙酯的己烷中，用水洗涤，并蒸发。在二氧化硅上分离残余的油，得到所述腈(966mg，43％)，为浅棕色油状物。GCMS Rt＝10.8分钟m/z＝237(M+)。1H NMR(CDCl3，δ)：7.51(d，J＝2.3Hz，1H)，7.39(d，J＝8.5Hz，1H)，7.28(dd，J＝2.3，8.5Hz，1H)，5.79(s，2H)，3.27(d，J＝14.7Hz，2H)，2.87(d，J＝14.7Hz，2H)。13C NMR(CDCl3，δ)：141.9，133.2，132.1，131.0，128.5，127.6，125.0，124.0，48.4。
(b)3-(氨基甲基)-3-(3，4-二氯苯基)环戊醇的合成
[0364]将1-(3，4-二氯苯基)环戊-3-烯腈(119mg，0.500mmol)和硼烷-THF(2mL，1M在THF中，2eq)的混合物在65℃加热2小时。用乙醇(0.5mL)，氢氧化钠(1mL，5M含水)小心地猝灭反应并搅拌2小时。然后将其用MTBE萃取并蒸发。通过HPLC纯化残余物，得到顺式167和反式167。
[0365]顺式167：LCMS Rt＝4.7分钟，m/z＝260(M+1)。1H NMR(CDCl3，δ)：7.39(d，J＝8.4Hz，1H)，7.37(d，J＝2.2Hz，1H)，7.13(dd，J＝2.2，8.4Hz，1H)，4.48(m，1H)，3.21(s，1H)，2.68(dd，J＝13.0，15.7Hz，2H)，2.32(dd，J＝6.4，13.7Hz，1H)，2.2-1.8(m，4H)，1.7(m，1H)，1.2(bs，2H)。13C NMR(CDCl3，δ)：147.9，132.2，130.1，129.2，126.6，72.9，52.6，51.9，45.4，34.3，33.0。
[0366]反式167：LCMS Rt＝5.7分钟，m/z＝260(M+1)。1H NMR(CDCl3，δ)：7.37(d，J＝8.4Hz，1H)，7.35(d，J＝2.3Hz，1H)，7.11(dd，J＝2.3，8.4Hz，1H)，4.33(m，1H)，2.86(d，J＝13.0Hz，1H)，2.74(d，J＝13.0Hz，1H)，2.5(bs，3H)，2.25(dd，J＝6.0，14.0Hz，1H)，2.2-1.7(m，5H)。13C NMR(CDCl3，δ)：149.2，132.2，130.1，129.9，128.8，126.1，72.6，52.7，52.1，46.7，36.2，32.8。
1-(1-(3，4-二氯苯基)环戊-3-烯基)-N-甲基甲胺(168)
Figure A200780008105D01471
(a)1-(3，4-二氯苯基)环戊-3-烯甲醛的合成
[0367]向-78℃腈(238mg，1mmol)的5mL甲苯溶液中逐滴添加二异丁基铝(2mL，2eq)。45分钟后，用乙酸乙酯(2mL)将冷却的溶液猝灭并在环境温度下搅拌30分钟。用乙酸乙酯稀释溶液并用3M HCl、水和盐水洗涤。用硫酸钠干燥有机层，过滤并蒸发。通过硅胶柱色谱法纯化粗制的产物，得到醛(161mg，67％)，为澄清的油。TLC Rf(25％EA/Hex)＝0.13.GCMS Rt＝7.7分钟m/z＝165(M+)。1H NMR(CDCl3，δ)：5.89(t，J＝3.1Hz，2H)，3.09(t，J＝2.8Hz，2H)，2.96(s，3H)，2.6(m，2H)，2.2(m，2H)。13C NMR(CDCl3，δ)：180.2，127.7，39.1，24.9，23.4。
(b)1-(1-(3，4-二氯苯基)环戊-3-烯基)-N-甲基甲胺(168)的合成
[0368]向醛(100mg，0.4154mmol)的甲胺(2.1mL，2M在THF中，10eq)溶液中添加乙酸(104ul，体积的5％)和足够的甲醇以变成澄清的溶液。将该溶液搅拌2小时。向该溶液中添加硼氢化钠(40mg，3eq)并继续搅拌30分钟。用碳酸钾水溶液猝灭反应并用MTBE萃取。分离有机相并真空除去溶剂。将残余物溶于MTBE并用3M HCl萃取。分离水相，在冰中冷却，并用KOH碱化。然后用MTBE萃取水相并真空除去溶剂。将残余物稀释在DCM中，通过氨基丙基筒过滤。再次除去溶剂得到标题化合物(75.1mg，71％)，为澄清的油。LCMS Rt(SCM)＝6.28分钟；m/z＝256(M+1)。1H NMR(CDCl3，δ)：7.36(d，J＝8.4Hz，1H)，7.35(d，J＝2.2Hz，1H)，7.10(dd，J＝2.2，8.4Hz，1H)，5.73(s，2H)，5.67(m，6H)，2.31(s，3H)。13C NMR(CDCl3，δ，多重峰)：148.6(0)，132.2(0)，130.1(1)，129.8(0)，129.2(1)，129.1(1)，126.5(1)，63.1(2)，50.6(0)，43.2(2)，37.1(3)。
2.7.2-羟基甲基类似物的合成
Figure A200780008105D01481
相对立体化学
芳基内酯的合成
Figure A200780008105D01482
 相对立体化学
[0369]一般性方法K：向内酯(5mmol)和Pd(dba)2(5mol％)以及甲苯(6mL)(其在氮气下在密封的管中搅拌)的溶液中添加三叔丁基膦(1M在甲苯中，5mol％)、LiHMDS(1M在己烷中，1.2eq)和芳基溴(1.5eq)。将溶液在微波中加热15分钟(最高温度＝140℃)。冷却后，将混合物用己烷稀释，用3M HCl洗涤，并蒸发。
[0370]可替代地，向火焰干燥的250mL圆底烧瓶中添加Pd(dba)2(1mol％)和甲苯。将该容器用氮气吹扫并密封，然后经由注射器添加三叔丁基膦(1M在甲苯中，1.1mol％)，接着添加甲苯(15mL)溶液形式的芳基溴(51.27mmol)。添加LiHMDS(1M在己烷中，1.3eq)并将该溶液在环境温度下搅拌15分钟。滴加甲苯(20mL)溶液形式的内酯(1.3eq)。让混合物在环境温度下搅拌过夜(16h)，然后分配在己烷和，连续地，10％HCl水溶液、10％K2CO3水溶液和盐水之间。真空除去挥发性组分，得到粗制的芳基化内酯。
(2-(3，4-二氯苯基)-2-((乙氨基)甲基)-环己基)甲醇(169)
Figure A200780008105D01491
169 E1，169 E2
(a)外消旋7a-(3，4-二氯苯基)六氢异苯并呋喃-1(3H)-酮的合成[0371]根据一般性方法K，以30％收率制备了标题化合物，为灰黄色油。GCMS Rt(SCM)＝13.0分钟；m/z＝284(M+)。1H NMR(CDCl3，δ)：7.50(d，J＝2.3Hz，1H)，7.43(d，J＝8.5Hz，1H)，7.25(dd，J＝2.3，8.5Hz，1H)，4.05(dd，J＝4.9，8.9Hz，1H)，3.94(dd，J＝2.4，8.9Hz，1H)，2.8(m，1H)，2.2(m，1H)，2.0(m，1H)，1.8-1.3(m，6H)。13C NMR(CDCl3，δ，多重峰)：177.7(0)，140.7(0)，133.0(0)，131.7(0)，130.7(1)，128.6(1)，125.9(1)，70.1(2)，51.7(1)，40.5(2)，34.0(2)，26.9(2)，23.0(2)，22.9(2)。
(b)(2-(3，4-二氯苯基)-2-((乙氨基)甲基)-环己基)甲醇
[0372]根据一般性方法AA，接着根据一般性方法E，由外消旋7a-(3，4-二氯苯基)六氢异苯并呋喃-1(3H)-酮和乙胺制备了标题化合物。使用手性柱(Chiracel OD柱；95:5:0.1己烷:IPA:DEA，λ＝254nm，1毫升/分钟)分离外消旋氨基醇，得到快移动的对映体169E1(Rt＝7.5分钟)和慢移动的对映体169E2(Rt＝9.7分钟)。LCMS Rt＝7.88分钟，m/z＝316(M+1)。1H NMR(CDCl3，δ)：7.4(m，2H)，7.17(dd，J＝2.4，8.5Hz，1H)，3.7(m，2H)，3.10(d，J＝12.3Hz，1H)，2.71(d，J＝12.3Hz，1H)，2.6(m，2H)，2.3(m，1H)，1.9-1.3(m，8H)，1.04(t，J＝7.2Hz，3H)。13C NMR(CDCl3，δ，多重峰)：146.5(0)，133.1(0)，130.8(1)，130.0(0)，128.5(1)，125.7(1)，63.2(2)，53.6(br，2)，45.4(0)，43.9(2)，41.9(1)，39.8(br，2)，26.1(2)，24.8(2)，22.0(2)，14.5(3)。
顺-(2-(3，4-二氯苯基)-2-((甲氨基)甲基)-环己基)甲醇(170)
Figure A200780008105D01501
170 E1，170 E2
[0373]根据一般性方法AA和E，由外消旋7a-(3，4-二氯苯基)-六氢异苯并呋喃-1(3H)-酮和甲胺制备了标题化合物。使用手性柱(ChiracelOD柱；95:5:0.1己烷:IPA:DEA，λ＝254nm，1毫升/分钟)分离外消旋氨基醇，得到快移动的对映体170 E1(Rt＝9.0分钟)和慢移动的对映体170 E2(Rt＝11.5分钟)。LCMS Rt＝6.46分钟，m/z＝302(M+1)。1H NMR(CDCl3，δ)：7.42-7.40(m，2H)，7.18(dd，J＝2.4，8.5Hz，1H)，3.7(m，2H)，3.05(d，J＝12.3Hz，1H)，2.67(d，J＝12.3Hz，1H)，2.35(s，3H)，2.0-1.2(m，9H)。13C NMR(CDCl3，δ，多重峰)：146.4(0)，133.0(0)，130.8(1)，130.0(0)，128.5(1)，125.7(1)，63.2(2)，62.5(2)，45.4(2)，42.4(0)，41.8(1)，36.0(3)，26.1(2)，24.8(2)，22.0(2)。
顺-(2-((二甲氨基)甲基)-2-苯基环己基)甲醇(171)
Figure A200780008105D01502
171 E1，171 E2
(a)7a-苯基-六氢-异苯并呋喃-1-酮的合成
Figure A200780008105D01503
[0374]根据一般性方法K，由六氢-异苯并呋喃-1-酮(10g，1.3eq)和苯基溴(5.4mL，51.27mmol)制备了标题化合物。其以澄清的油状物获得(7.40g，67％)。HPLC Rt(5-100-8)＝9.8分钟。1H NMR(CDCl3，δ)：7.4-7.2(m，5H)，4.05(dd，1H)，3.90(dd，1H)，2.8(m，1H)，2.3(m，1H)，2.0(m，1H)，1.8-1.3(m，6H)。13C NMR(CDCl3，δ，多重峰)：178.6(0)，140.5(0)，128.8(1)，127.3(1)，126.3(1)，70.3(2)，52.5(0)，41.0(1)，34.2(2)，27.5(2)，23.4(2)，23.2(2)。
(b)2-羟基甲基-1-苯基-环己烷甲酸二甲基酰胺的合成
Figure A200780008105D01511
[0375]根据一般性方法AA，由上述的内酯合成了所述酰胺。通过硅胶柱色谱法纯化粗制的产物，得到澄清的油状物(239mg，100％)。1HNMR(CDCl3，δ)：7.4-7.0(m，5H)，5.4(bs，1H)，3.5-3.2(m，4H)，3.0(m，1H)，2.6(m，1H)，2.4(m，1H)，2.2(m，1H)，2.1(m，1H)，1.9-1.7(m，3H)，1.6-1.3(m，3H)，1.17(t，3H)，0.90(t，3H)。13C NMR(CDCl3，δ，多重峰)：175.5(0)，142.9(0)，128.7(br)，126.8(1)，63.1(2)，57.3(0)，53.3(1)，43.1(2)，41.1(2)，35.2(2)，26.7(2)，26.6(2)，23.4(2)，13.0(3)，12.1(3)。
(c)顺-(2-((二甲氨基)甲基)-2-苯基环己基)甲醇的合成
[0376]根据一般性方法E，由上述的酰胺合成了标题化合物。在Chiracel OD semiprep柱(95:5:0.05Hex/IPA/DEA)上分离对映体胺，得到快移动的对映体171 E1(6.6mg，5.4％)和慢移动的对映体171 E2(6.0mg，4.9％)。LCMS Rt＝5.84分钟，m/z＝248(M+1)。1HNMR(CDCl3，δ)：7.42(d，J＝7.7Hz，2H)，7.31(t，J＝7.8Hz，2H)，7.18(t，J＝7.3Hz，1H)，3.95(dd，J＝6.6，11.5Hz，1H)，3.83(d，J＝11.5Hz，1H)，2.96(d，J＝13.5Hz，1H)，2.6(m，1H)，2.53(d，J＝13.5Hz，1H)，1.99(s，6H)，1.9-1.1(m，8H)。13C NMR(CDCl3，δ)：128.0，127.0，125.6，64.2，46.6，45.3，41.6，26.8，24.2，22.1。
顺-(2-(3，4-二氯苯基)-2-((二甲氨基)甲基)环己基)甲醇(172)
Figure A200780008105D01521
172 E，172 E2
[0377]将粉末状LAH(76mg，4eq)添加到1-(3，4-二氯苯基)-2-(羟基甲基)-N，N-二甲基环己烷甲酰胺(0.5mmol)的THF(5mL)溶液中。在环境温度1小时后，用氯化铵水溶液将反应猝灭，用MTBE洗涤，用KOH碱化，用MTBE萃取并蒸发得到粗制的胺(108mg)，为黄黑色的油状物。将粗制的油状物过滤(氨基丙基)并在Chiracel OD柱(98:2:0.1Hex/IPA/DEA)上分离对映体，得到快移动的对映体172 E1(30.1mg，19％)和慢移动的对映体172 E2(26.6mg，17％)。LCMS Rt＝8.33分钟，m/z＝316(M+1)。1H NMR(CDCl3，δ)：7.50(d，J＝2.4Hz，1H)，7.38(d，J＝8.6Hz，1H)，7.26(dd，J＝2.4，8.6Hz，1H)，3.92(dd，J＝6.5，11.6Hz，1H)，3.77(dd，J＝1.2，11.7Hz，1H)，2.95(d，J＝13.7Hz，1H)，2.5(m，2H)，2.02(s，6H)，1.8-1.1(m，8H)。13C NMR(CDCl3，δ，多重峰)：147.6，132.2，129.9，129.6，129.3，126.6，63.9，46.8，45.4，41.8，38.7，29.7，26.5，23.9，22.0。
顺-(2-(3，4-二氯苯基)-2-((甲氨基)甲基)-环戊基)甲醇(173)
外消旋173，173 E1，173 E2
(a)顺-6a-(3，4-二氯苯基)六氢-1H-环戊并[c]呋喃-1-酮的合成
Figure A200780008105D01523
相对立体化学
[0378]根据一般性方法K，由内酯(630mg，5mmol)和二氯苯基溴(1.69g，1.5eq)制备了标题化合物。通过硅胶柱色谱法分离了粗制的产物，得到内酯(578mg，44％)，为浅棕色油状物。TLC Rf(25％EA/hex)＝0.34.GC-MS Rt＝12.48分钟，m/z＝270(M+)。1H NMR(CDCl3，δ)：7.49(d，J＝2.3Hz，1H)，7.41(d，J＝8.4Hz，1H)，7.24(dd，J＝2.3，8.4Hz，1H)，4.50(dd，J＝7.3，9.6Hz，1H)，4.14(dd，J＝2.2，9.6Hz，1H)，3.1(m，1H)，2.60(ddd，J＝3.0，6.4，12.5Hz，1H)，2.2-1.6(m，5H)。13C NMR(CDCl3，δ，多重峰)：179.7(0)，140.6(0)，132.8(0)，131.5(0)，130.6(1)，128.3(1)，125.8(1)，72.7(2)，59.4(0)，46.2(1)，40.3(2)，34.4(2)，25.8(2)。
(b)顺-(2-(3，4-二氯苯基)-2-((甲氨基)甲基)-环戊基)甲醇的合成
[0379]根据一般性方法AA和E，由上述的内酯和甲胺制备了标题化合物，得到外消旋173，通过手性HPLC(AD柱；2:3:95:0.1MeOH:EtOH:Hex:DEA)将其分离，得到快移动的对映体173 E1(6.5分钟)和慢移动的对映体173 E2(8.5分钟)。LCMS(14分钟)Rt＝5.98分钟，m/z＝288(M+1)。1H NMR(CDCl3，δ)：7.6(m，1H)，7.4(m，2H)，6.8(bs，1H)，3.7(m，2H)，2.8(m，3H)，2.32(s，3H)，2.1-1.2(m，6H)。13C NMR(CDCl3，δ，多重峰)：147.3(0)，132.5(0)，130.2(1)，130.1(1)，129.3(0)，126.9(1)，63.7(2)，58.3(2)，52.9(0)，47.1(1)，41.6(2)，36.0(3)，28.6(2)，22.1(2)。
2.8.2-甲基-环烷基胺类的合成
(±)-顺-(1-(3，4-二氯苯基)-2-甲基环己基)甲胺盐酸盐(174)
Figure A200780008105D01531
[0380]根据一般性方法E，接着形成HCl盐，由1-(3，4-二氯苯基)-2-甲基环己烷腈(159mg，0.60mmol)合成了标题化合物。将粗制的HCl盐从CH3CN(1.5mL)中重结晶，得到标题化合物，为白色晶体。HPLC Rt＝8.86分钟；1H NMR(400mHz，MeOH-d4)7.60-7.59(m，1H)，7.58-7.50(m，1H)，7.39-7.35(m，1H)，3.32-3.13(m，2H)，2.13-2.04(m，1H)，1.73-1.33(m，8H)，0.86(d，J＝6.96Hz，3H)；LC-MS 8.8分钟，(M+1)+ 272 @ 9.0分钟。
(±)顺-1-(1-(3，4-二氯苯基)-2-甲基环己基)-N，N-二甲基甲胺盐酸盐(175)
Figure A200780008105D01541
[0381]将((+/-)-(顺)-1-(3，4-二氯苯基)-2-甲基环己基)-甲胺游离碱(110mg，0.41mmol)、低聚甲醛(ca.100mg)、聚合物结合的氰基硼氢化物(762mg，2.13mmol/g，1.62mmol)和浓AcOH(1mL)悬浮于10mL THF。将溶液振荡过夜，然后过滤并用EtOAc稀释。用3MNaOH(2 X 20mL)和盐水(20mL)洗涤有机相，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。将粗制的物质溶于Et2O(3mL)并添加HCl(ca.1.5mL，2.0M在Et2O中)。立即形成白色沉淀。将粗制的HCl盐从EtOAc(1.5mL)中重结晶，得到纯的((+/-)-(顺)-1-(3，4-二氯苯基)-2-甲基环己基)-N，N-二甲基甲胺盐酸盐，为白色晶体。HPLC Rt＝9.1分钟；1H NMR(400mHz，MeOH-d4)7.73(d，J＝2.2Hz，1H)，7.56(d，J＝8.8Hz，1H)，7.51-7.48(m，1H)，3.58-3.54(m，1H)，3.42-3.39(m，1H)，2.64-2.52(m，6H)，2.20-2.18(m，2H)，1.83-1.76(m，1H)，1.63-1.42(m，6H)，1.01(d，J＝7.33Hz，3H)；LC-MS 10.1分钟，(M+1)+ 300 @ 10.3分钟。
(±)顺-1-(1-(3，4-二氯苯基)-2-甲基环己基)-N-甲基甲胺(176)
[0382]将((+/-)-(顺)-1-(3，4-二氯苯基)-2-甲基环己基)-甲胺游离碱(421mg，1.55mmol)溶于3:1THF:H2O(8mL)并添加K2CO3(322mg，2.33mmol)。将溶液搅拌2分钟，然后添加BOC2O(338mg，1.55mmol)。2小时后，将溶液倾入H2O并分离层。用H2O(1 X 20mL)和盐水(1 X 20mL)洗涤有机层，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。将一部分N-BOC胺(113mg)直接用于下面的反应中。将LAH(34mg，0.9mmol)悬浮在无水THF(2mL)并滴加胺(113mg，0.30mmol)的无水THF(3mL)溶液。将溶液在MW(160℃，5分钟，FHT)中加热。用6M HCl(10mL)猝灭粗制的反应。将溶液用EtOAc(2 X 20mL)洗涤并将EtOAc洗液弃去。用3M NaOH将水相的pH调节至12后，再次用EtOAc(3 X 20mL)将其洗涤。干燥(Na2SO4)合并的“第二”有机洗液，过滤并浓缩。通过PTLC用10％MeOH/CH2Cl2纯化粗制的胺，得到((+/-)-(顺)-1-(3，4-二氯苯基)-2-甲基环己基)-N-甲基甲胺，为澄清的油状物。HPLC Rt＝8.91分钟；1H NMR(400mHz，CDCl3)7.48(d，J＝2.57Hz，1H)，7.39-7.36(m，1H)，7.25-7.23(m，1H)，2.71(s，2H)，2.38(s，3H)，2.11-2.03(m，1H)，1.85-1.73(m，2H)，1.70-1.60(m，1H)，1.53-1.33(m，5H)，0.83(d，J＝6.98Hz，3H)；LC-MS 8.70分钟，(M+1)+ 286 @ 8.97分钟。
(±)顺-N-((1-(3，4-二氯苯基)-2-甲基环己基)甲基)乙胺(177)
Figure A200780008105D01551
[0383]将叔丁基(1-(3，4-二氯苯基)-2-甲基环己基)-甲基氨基甲酸酯(97mg，0.261mmol)溶于无水DMF(3mL)并添加NaH(矿物油中的60％分散体，21mg，0.52mmol)。将溶液经由MW(75℃，5分钟)加热，并冷却至室温。添加乙基碘(62mL，0.78mmol)并将溶液经由MW(100℃，20分钟)加热。将黄色的混合物倾入H2O(20mL)并用Et2O(3 X 20mL)洗涤。将合并的有机洗液干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。通过硅胶柱色谱法用0→10％EtOAc/己烷纯化，得到叔丁基(1-(3，4-二氯苯基)-2-甲基环己基)甲基乙基氨基甲酸酯(32mg，0.08mmol)，为澄清的油。叔丁基(1-(3，4-二氯苯基)-2-甲基环己基)甲基乙基氨基甲酸酯(32mg，0.08mmol)溶于1:1CH2Cl2:TFA(3mL)并搅拌2小时，然后浓缩。将粗制的胺溶于EtOAc(20mL)并用3M NaOH(2 X 20mL)和盐水(20mL)洗涤，然后干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。通过PTLC用10％MeOH/CH2Cl2纯化粗制的胺，得到标题化合物，为澄清的油。HPLC Rt＝9.17分钟；1H NMR(400mHz，CDCl3)7.51(d，J＝2.2Hz，1H)，7.37(d，J＝8.43Hz，1H)，7.27-7.25(m，1H)，2.76(d，J＝1.47Hz，2H)，2.59(q，2H)，2.08-2.05(m，1H)，1.78-1.77(m，1H)，1.67-1.64(m，1H)，1.52-1.36(m，5H)，1.05(at，3H)，0.81(d，J＝6.97Hz，3H)；LC-MS 8.94分钟，(M+1)+ 300 @ 9.17分钟。
实施例3
3-取代的环己胺类似物的合成
Figure A200780008105D01561
3.1.3-(氨基甲基)-3-(3，4-二氯苯基)-环己醇类似物的合成
[0384]将3-(氨基甲基)-3-(3，4-二氯苯基)环己醇的合成概述在下面方案30中。3-乙氧基-2-环己烯-1-酮178与溴化3，4-二氯苯基镁在THF中反应，接着用稀H2SO4猝灭格利雅混合物，得到3-(3，4-二氯苯基)-2-环己烯1-酮179。通过在NH4Cl存在下在DMF水溶液中与KCN一起加热179，将CN-加成到α，β-不饱和的酮，得到氰基酮180，收率为30％。在0℃使用NaBH4在乙醇中将该酮还原为醇181。主要产物是顺非对映体，次要产物是反式非对映体。通过在室温用BH3-THF将所述腈还原过夜形成所述胺182，收率为83％。用Boc-酸酐保护氨基，得到183。然后使用反相HPLC分离非对映体。
方案30：3-(氨基甲基)-3-(3，4-二氯苯基)环己醇的合成
Figure A200780008105D01571
3.1.1.Boc保护的伯胺类14的制备
[0385]将伯胺182(顺和反式非对映体的混合物，1.8g，6.57mmol)添加到10％三乙胺的MeOH(40ml)溶液。在剧烈搅拌下向该混合物中添加二碳酸二叔丁酯(1.72g，7.88mmol)。将混合物在室温搅拌3小时。然后真空除去溶剂。将残余物溶于EtOAc(70ml)，用饱和的K2CO3溶液(3 X 40ml)，5％HCl(2 X 40ml)，盐水(40ml)洗涤，用Na2SO4干燥，并蒸发。通过硅胶柱色谱法(MeOH/CH2Cl2，MeOH从0至5％)纯化残余物，得到183(2.45g，97％)，为澄清的油。分离(C-18柱，50％乙腈，50％水)183的非对映体，得到顺式异构体顺183(1.83g)和反式异构体反式183(0.45g)。
顺式183：1H NMR(CDCl3)δ 1.19-1.31(m，4H)，1.37(s，9H)，1.68-1.72(m，1H)，1.87-1.90(m，1H)，2.13(d，J＝12.8Hz，1H)，2.41(d，J＝12.8Hz，1H)，2.58(brs，1H)，3.09-3.22(m，2H)，3.54-3.66(m，1H)，4.72(t，J＝6.0Hz，1H)，7.18-7.21(m，1H)，7.40-7.49(m，2H)。13C NMR(CDCl3)δ 20.2，28.5，32.7，35.8，42.0，44.8，53.5，66.8，79.7，126.7，129.4，130.6，130.8，133.0，143.9，156.3。ESI MS m/z 374。
反式183：1H NMR(CDCl3)δ 1.21-1.38(m，4H)，1.39(s，9H)，1.60-1.66(m，1H)，1.87-1.90(m，1H)，1.98(d，J＝10.8Hz，1H)，2.26(d，J＝10.8Hz，1H)，2.76(brs，1H)，3.30-3.45(m，2H)，398-4.08(m，1H)，7.06-7.18(m，1H)，7.39-7.43(m，2H)。13C NMR(CDCl3)δ 20.4，28.5，33.0，35.1，42.1，43.1，46.6，67.1，79.7，125.6，128.4，130.5，130.6，132.8，147.6，156.2。ESIMS m/z 374。
3.1.2.对映体的手性HPLC分离
Figure A200780008105D01581
[0386]使用制备型HPLC程序(ChiralPak OD柱；己烷:IPA＝90:10；8ml/分钟；λ＝280n m)分离顺式183的对映体，得到顺式183 E1(保留时间＝10分钟)和顺式183 E2(保留时间＝18分钟)。没有测定手性中心的绝对构型。
Figure A200780008105D01582
[0387]使用制备型HPLC程序(ChiralPak OD柱；己烷:IPA＝90:10；8ml/分钟；λ＝280nm)分离反式183的对映体，得到反式183 E1(保留时间＝15分钟)和反式183 E2(保留时间＝21分钟)。没有测定手性中心的绝对构型。
3.1.3.伯胺类182的制备(除去Boc-基团)
[0388]一般性方法U：在0℃向各自的Boc-保护的伯胺183(例如，38mg，0.102mmol)的CH2Cl2(例如，2ml)溶液中添加TFA(例如，2ml)。在0℃将混合物搅拌1小时并真空除去溶剂。将残余物溶于CH2-Cl2(10ml)，用饱和的K2CO3溶液(2 X 3ml)洗涤，用Na2SO4干燥，然后通过氨基丙基筒过滤。除去溶剂得到各自的伯胺182。
[0389]按照上文一般性方法U中概述的程序，制备了下面的化合物。
顺-3-(氨基甲基)-3-(3，4-二氯苯基)环己醇(184)
Figure A200780008105D01591
184 E1，184 E2
[0390]1H NMR(CDCl3)：δ 1.21-1.39(m，4H)，1.42-1.52(m，2H)，1.63-1.70(m，1H)，1.80-1.90(m，1H)，2.20(d，J＝12.8Hz，1H)，2.43(d，J＝12.8Hz，1H)，2.62(s，2H)，3.51-3.60(m，1H)，7.16-7.20(m，1H)，7.40-7.49(m，2H)。13C NMR(CDCl3)δ20.5，32.8，36.2，42.5，45.5，57.0，67.0，126.9，129.5，130.7，130.8，133.0，144.3。ESI MS m/z 274。
反-3-(氨基甲基)-3-(3，4-二氯苯基)环己醇(185)
Figure A200780008105D01592
185 E1，185 E2
[0391]1H NMR(CDCl3)：δ 1.21-1.30(m，4H)，1.42-1.58(m，3H)，1.77-1.82(m，1H)，2.00-2.05(m，2H)，2.34-2.40(m，1H)，2.85(d，J＝13.2Hz，1H)，2.90(d，J＝13.2Hz，1H)，3.85-3.93(m，1H)，7.18-7.20(m，1H)，7.40-7.43(m，2H)。13C NMR(CDCl3)δ 20.3，32.6，35.3，42.2，48.6，67.4，125.8，128.6，130.4，132.7，133.9，147.9。ESI MS m/z 274。
3.1.4.仲胺15的制备
Figure A200780008105D01601
[0392]一般性方法F1：将乙酸酐(例如，0.118ml，1.254mmol)和甲酸(例如，0.058ml，1.546mmol)在THF(例如，1.5ml)中的溶液在微波中在100℃加热5分钟。冷却至室温后，添加各自伯胺182(例如，107mg，0.392mmol)的THF(例如，1.5ml)溶液。将混合物在微波中在100℃加热5分钟。然后真空除去溶剂。将残余物溶于THF(例如，1.5ml)，并添加BH3-THF(例如，1ml，1.0mmol)。将混合物在微波中在60℃加热6分钟。然后通过添加MeOH(例如，2ml)和6NHCl(例如，1ml)将反应猝灭。真空除去溶剂。向残余物中添加1NNaOH溶液至pH 12。用CH2Cl2(例如，3 X 10ml)萃取水溶液。用Na2SO4干燥合并的有机相并真空蒸发。通过硅胶柱色谱法(MeOH/CH2Cl2，0-10％)纯化残余物，得到各自的仲胺186。
[0393]按照上文一般性方法F1中概述的程序，制备了下面的化合物。
顺-3-(3，4-二氯苯基)-3-((甲氨基)甲基)环己醇(187)
Figure A200780008105D01602
187 E1，187 E2
[0394]1H NMR(CDCl3)：δ 1.37-1.42(m，1H)，1.49-1.58(m，1H)，1.63-1.70(m，2H)，1.90-2.05(m，1H)，2.28(d，J＝12.8Hz，1H)，2.46(s，3H)，2.85(d，J＝12.4Hz，1H)，3.38(d，J＝12.4Hz，1H)，3.63-3.78(m，2H)，3.88-3.92(m，1H)，7.23(d，J＝7.2Hz，1H)，7.40-7.49(m，2H)。13C NMR(CDCl3)δ 20.3，30.1，33.7，35.1，45.5，61.4，62.9，65.9，126.3，129.0，131.2，131.4，133.3，144.1。ESI MS m/z 288。
反-3-(3，4-二氯苯基)-3-((甲氨基)甲基)环己醇(188)
Figure A200780008105D01611
[0395]1H NMR(CDCl3)：δ 1.15-1.26(m，1H)，1.36-1.44(m，2H)，1.52-1.63(m，1H)，1.76-1.82(m，1H)，2.03(t，J＝13.2Hz，1H)，2.29(s，3H)，2.41-2.45(m，1H)，2.68(d，J＝12.0Hz，1H)，2.78(d，J＝12.0Hz，1H)，3.84-3.91(m，1H)，7.20(dd，J＝8.4Hz，1.6Hz，1H)，7.38-7.44(m，2H)。13C NMR(CDCl3)δ 20.7，33.9，35.1，37.4，42.8，42.9，58.4，67.0，125.5，128.3，130.4，130.5，132.7，148.5。ESI MS m/z 288。
188 E1，188 E2
3.1.5.叔胺189的制备
Figure A200780008105D01612
[0396]一般性方法D1：在0℃将37％甲醛(例如，0.096ml，1.183mmol)和96％甲酸(例如，0.056ml，1.183mmol)在水(例如，2ml)中的混合物添加到各自的伯胺182(例如，130mg，0.473mmol)。将混合物加热至100℃过夜。然后用己烷(例如，3 X 10ml)洗涤反应混合物，并真空蒸发。通过反相HPLC(C-18柱，CH3CN/水，CH3CN从5％至100％)纯化残余物，得到各自的叔胺189。
[0397]根据上文一般性方法D1，制备了下面的化合物。
顺-3-(3，4-二氯苯基)-3-((二甲氨基)甲基)环己醇(190)
Figure A200780008105D01621
190 E1，190 E2
[0398]1H NMR(CDCl3)：δ 1.23-1.36(m2H)，1.46-1.53(m，1H)，1.59(dd，J＝12.8Hz，8Hz，1H)，1.68-1.73(m，1H)，1.81-1.85(m，1H)，2.05(s，6H)，2.07-2.10(m，1H)，2.27(d，J＝13.6Hz，1H)，2.37(d，J＝13.6Hz，1H)，2.43(m，1H)，2.63(brs，1H)，3.59-3.65(m，1H)，7.21(dd，J＝8.4Hz，2.0Hz，1H)，7.37(d，J＝8.4Hz，1H)，7.44(d，J＝2.0Hz，1H)。13C NMR(CDCl3)δ 20.2，33.7，35.7，42.2，45.0，48.4，66.9，73.5，126.9，129.4，129.8，130.3，132.5，146.2。ESI MS m/z 302。
反-3-(3，4-二氯苯基)-3-((二甲氨基)甲基)环己醇(191)
191 E1，191 E2
[0399]1H NMR(CDCl3)δ 1.16-1.26(m，1H)，1.34-1.45(m，2H)，1.50-1.61(m，1H)，1.75-1.81(m，1H)，1.95(s，6H)，1.99-2.03(m，1H)，2.14(brs，1H)，2.40-2.47(m，2H)，2.55(d，J＝13.6Hz，1H)，3.84-3.91(m，1H)，7.21(dd，J＝8.4Hz，2.0Hz，1H)，7.35(d，J＝8.4Hz，1H)，7.45(d，J＝2.0Hz，1H)。13C NMR(CDCl3)δ 20.6，33.8，35.1，42.6，43.0，48.2，66.3，67.7，125.8，128.5，129.8，130.0，132.2，150.0。ESI MS m/z 302。
3.1.6.顺-1-(3，4-二氯苯基)-3-甲氧基环己基)-甲胺(192)的合成
Figure A200780008105D01631
[0400]向1-(3，4-二氯-苯基)-3-甲氧基-环己烷甲腈(150mg，0.53mmoL)的THF(5mL)溶液中添加BH3.THF(1.0M，1.59mL，1.59mmoL)。将反应混合物搅拌过夜，然后浓缩。将残余物溶于MeOH(3mL)并经反相柱色谱法(CH3CN/H2O/0.1％甲酸＝5％至100％)得到期望的产物(109mg，72％)。
3.2.3-二取代的芳基-环己胺的合成
3-氨基甲基-3-(3，4-二氯-苯基)-1-甲基-环己醇(193)的合成
Figure A200780008105D01632
[0401]根据一般性方法Y，接着采用一般性方法E(方案31)，由1-(3，4-二氯苯基)-3-氧代-环己烷腈(1.0g，3.7mmol)合成了标题化合物。将粗制的产物溶于MeOH(4ML)并经受反相柱色谱法(CH3CN/H2O/0.1％甲酸＝5％至100％)，得到(±)3-氨基甲基-3-(3，4-二氯-苯基)-1-甲基-环己醇(0.57g，81％)。
方案31：3-二取代的环己胺的合成
Figure A200780008105D01633
193 E1，193 E2
[0402]向3-氨基甲基-3-(3，4-二氯-苯基)-1-甲基-环己醇(0.5g，1.74mmoL)的CH2Cl2(15mL)溶液中添加Et3N(528mg，727mL，5.22mmol)和(BOC)2O(567mg，2.60mmol)。在室温将反应混合物搅拌2小时，然后用饱和的NH4Cl溶液(10.0mL)猝灭。用CH2Cl2(2 x 15mL)萃取产物。用饱和的盐水洗涤合并的萃取物，干燥并浓缩。通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/己烷＝1:5)纯化残余物，得到(1-(3，4-二氯苯基)-3-羟基-3-甲基环己基)-甲基氨基甲酸(±)叔丁酯(0.61g，90％)。分离(手性AD柱用己烷/异丙醇/DEA＝95:5:0.1)对映体，得到快移动的对映体E1(0.22g，保留时间4.085分钟)和慢移动的对映体E2(0.32g，保留时间6.051分钟)。向各自的对映体E1(200mg，0.52mmol)或E2(200mg，0.52mmol)的CH2Cl2(4mL)溶液中添加TFA(2.0mL)。将反应混合物搅拌0.5小时，然后浓缩。通过反相柱色谱法(CH3CN/H2O)纯化各自混合物，得到胺193 E1和193 E2，收率为80％。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ 8.32(宽峰，1H)，7.58(d，J＝2.0Hz，1H)，7.53(d，J＝8.4Hz，1H)，7.37(dd，J＝2.0，8.4Hz，1H)，3.55(s，2H)，2.15(m，2H)1.88(m，1H)，1.74-1.58(m，4H)，1.40(m，1H)，1.21(m，3H)；13CNMR(100MHz，CD3OD)δ 146.42，132.75，131.01，130.83，128.41，125.97，69.31，46.48，44.85，40.15，37.81，32.81，32.54，30.91，18.17；ESI MS m/z＝288.4。
3.3.手性3-甲氧基-环己胺的合成
Figure A200780008105D01641
[0403]根据一般性方法W，接着一般性方法EE(方案32)，由1-(3，4-二氯-苯基)-3-氧代-环己烷腈(1.5g，5.61mmoL)合成了1-(3，4-二氯苯基)-3-甲氧基环己烷腈。通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/己烷＝1:7)纯化粗制的产物。
[0404]分离(手性OD柱；乙醇/甲醇/己烷/DEA＝1；1:98:0.1)顺对映体(170mg)，得到快移动的对映体E1(67mg)和慢移动的对映体E2(81mg)。
[0405]根据一般性方法E，将E1转化为192并将E2(120mg，0.42mmoL)转化为194。将粗制的产物溶于MeOH(3mL)并经受反相柱色谱法(CH3CN/H2O/0.1％甲酸＝5％至100％)，得到期望的产物(90.4mg，75％)。1HNMR(400MHz，CD3Cl)δ 7.46(m，2H)，7.20(m，1H)，3.02(s，3H)，3.08(m，1H)，2.83(s，2H)，2.46(m，1H)，2.22(m，1H)，1.92(m，1H)，1.76(m，1H)，1.46(m，2H)，1.24(m，2H)；13C NMR(100MHz，CD3Cl)δ 141.71，133.41，131.46，131.27，129.67，126.84，75.30，55.99，51.80，42.43，39.20，32.66，31.31，19.84；ESI MS m/z 288.1。
方案32
Figure A200780008105D01651
[0406]同样，使用手性OD柱(乙醇/甲醇/己烷/DEA＝1:1:98:0.1)分离甲基化反-对映体(100mg)，得到反式E1(43mg)和反式E2(38mg)。根据一般性方法E，将反式E2(38mg，0.13mmoL)转化为各自的胺。将粗制的产物溶于MeOH(1mL)并经受反相柱色谱法(CH3CN/H2O/0.1％甲酸＝5％至100％)，得到期望的产物195 E2(31.2mg，82％)。1H NMR(400MHz，CD3Cl)δ 7.47(m，2H)，7.22(m，1H)，3.04(s，3H)，3.10(m，1H)，2.85(s，2H)，2.49(m，1H)，2.20(m，1H)，1.94(m，1H)，1.74(m，1H)，1.49(m，2H)，1.26(m，2H)；13C NMR(100MHz，CD3Cl)δ 141.69，133.52，131.64，131.09，129.78，127.01，76.01，56.109，51.68，42.56，39.40，32.77，31.42，20.01；ESI MS m/z 288.1。
3.4.仲胺和叔胺的合成
[0407]根据一般性方法F，由所显示的胺制备了下表4中的化合物。
Figure A200780008105D01661
表4：
Figure A200780008105D01662
Figure A200780008105D01681
Figure A200780008105D01691
Figure A200780008105D01701
(1-(3，4-二氯苯基)-3，3-二氟环己基)-甲胺(204)
[0408]根据一般性方法CC，接着一般性方法E，由1-(3，4-二氯-苯基)-3-氧代-环己烷腈(0.60g，2.2mmol)合成了标题化合物。将粗制的产物溶于MeOH(3mL)并经受反相柱色谱法(CH3CN/H2O/0.1％甲酸＝5％至100％)，得到(86mg，72％)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.64(d，J＝7.4Hz，1H)，7.57(d，J＝8.4Hz，1H)，7.39(dd，J＝2.4，8.4Hz，1H)，3.23(s，2H)，2.4(m，2H)，2.52(m，2H)，1.95(m，2H)，1.80(m，2H)；13C NMR(100MHz，CD3OD)δ142.17，132.94，131.58，130.96，129.06，126.54，123.11，47.74，41.65，40.23，32.98，30.69，18.21，41.26；ESI MS m/z 294.0。
1-(1-(3，4-二氯苯基)-3，3-二氟环己基)-N-甲基甲胺(205)
205 E1，205 E2
[0409]根据一般性方法F，由204合成了标题化合物。将粗制的产物经受硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/己烷/DEA＝1:4:0.1)，得到一-甲基化的类似物(25mg，30％)和N，N-二甲基化的类似物(36mg，41％)。通过手性柱色谱法(OJ柱；己烷/异丙醇/DEA＝98/2/0.1)纯化一甲基化的类似物的外消旋混合物，得到快移动的对映体205 E1(5.2mg)和慢移动的对映体205 E2(6.3mg)。1H NMR(400MHz，CD3Cl)δ 7.42(d，J＝2.4Hz，1H)，7.41(d，J＝8.8Hz，1H)，7.18(dd，J＝2.4，8.8Hz，1H)，2.68(s，2H)，2.38-2.19(m，2H)，2.29(s，3H)，2.00-1.90(m，2H)，1.90-1.66(m，4H)；13C NMR(100MHz，CD3Cl)δ132.78，130.69，130.45，128.68，126.09，126.03，123.69，61.73，45.5，41.26，37.41，34.14，32.05，18.84；ESI MS m/z 308.1。
1-(1-(3，4-二氯苯基)-3，3-二氟环己基)-N，N-二甲基甲胺(206)
[0410]通过手性柱色谱法(OJ柱；己烷:异丙醇:DEA＝98:2:0.1)纯化二甲基化的类似物(上面实施例)的外消旋混合物，得到快移动的对映体206 E1(5.2mg)和慢移动的对映体206E2(6.3mg)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.41(d，J＝2.4Hz，1H)，7.36(d，J＝8.8Hz，1H)，7.18(dd，J＝2.4，8.8Hz，1H)，2.36(s，2H)，2.36-2.24(m，1H)，2.07(s，6H)，1.94-1.80(m，4H)，1.74-1.64(m，2H)；13CNMR(100MHz，CD3OD)δ 136.17，132.27，130.18，129.99，129.03，126.47，70.42，48.52，44.5，40.26，34.12，31.58，18.881；ESI MS m/z 332.1。
实施例4
4-取代的环己胺类似物的合成
Figure A200780008105D01721
4.1.芳基乙腈的合成
Figure A200780008105D01722
[0411]一般性方法V：向1.0M羧酸(1eq)的THF溶液中添加BH3/THF(3eq)。将反应混合物搅拌过夜，然后浓缩。向残余物中添加乙醚和NaOH溶液。分离有机层，干燥(Na2SO4)并浓缩。通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/己烷)纯化残余物，得到芳基醇。
[0412]向0.4M芳基醇(1eq)的CH2Cl2溶液中添加PBr3(2eq)。在室温将反应混合物搅拌3小时，然后用饱和的NH4Cl水溶液猝灭。分离有机层，干燥(Na2SO4)并浓缩。通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/己烷)纯化残余物，得到芳基烷基溴。
[0413]向0.2M芳基烷基溴(1eq)的CH3CN溶液中添加KCN(3eq)。将反应混合物加热至回流6小时，然后浓缩。向残余物中添加乙醚和H2O。分离有机层，干燥(Na2SO4)并浓缩。通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/己烷)纯化残余物，得到期望的芳基乙腈。
4.2.1-(芳基)-4-氧代环己烷腈的合成
Figure A200780008105D01731
[0414]根据上文方案，或WO 00/25770和WO 03/063797(为所有目的通过参考将它们的内容并入本文)中描述的方法，制备了芳基-4-氧代环己烷腈。适合时，使用所述方法的微小改进方法。例如，在步骤1中可以使用2.2当量的丙烯酸酯，在回流甲苯中进行NaH(矿物油中60％分散体)还原，并在最终脱羧步骤中将微波照射用于反应直到多克规模。1-(萘-2-基)-4-氧代环己烷腈的典型合成概述如下。
4.2.1.二甲基3-氰基-3-(萘-2-基)己烷二酸酯的合成
Figure A200780008105D01732
[0415]将2-萘基乙腈(3.45g，20.6mmol)和甲基丙烯酸酯(9.7ml，107mmol)悬浮于2-甲基-2-丙醇(10ml)。将热应用于反应容器直到溶液变得澄清。将混合物冷却至室温，此时添加2-甲基-2-丙醇：甲醇(1:2)溶液形式的(Bu)4NOH(6.9mmol，0.33当量)。在剧烈搅拌下将合并的反应混合物加热至回流4小时，此时GC-MS显示反应似乎完全。让反应冷却后，将混合物分配在H2O(75ml)和EtOAc(50ml)之间。除去水层并用EtOAc洗涤(2 x 50ml)。用NaHCO3(饱和水溶液)和盐水洗涤合并的有机相并用MgSO4干燥。过滤后真空除去溶剂。通过急骤柱色谱法(25％EtOAc在己烷中)纯化粗制的产物，以分离浅黄色油状物形式的标题化合物(5.75g，82％)。
4.2.2.甲基5-氰基-2-羟基-5-(萘-2-基)环己-1-烯羧酸酯的合成
Figure A200780008105D01741
[0416]向二酯腈(2.3g，6.77mmol)的无水甲苯(46ml)溶液中添加NaH(矿物油中的60％悬浮液，820mg，20.33mmol)。将反应混合物加热至回流3小时，此时没有原料剩余(GC-MS)。将反应冷却至室温，小心地用NH4Cl(aq.，100ml)猝灭并用EtOAc(3 x 50ml)萃取。用盐水洗涤合并的有机物，用MgSO4干燥，过滤，并真空除去溶剂。将悬浮在矿物油中的所得到的油状产物用己烷洗涤，得到期望的产物，为淡黄色固体(1.4g，67％收率)。在没有进一步纯化的情况下将该物质用于下面的步骤中。
4.2.3.1-(萘-2-基)-4-氧代环己烷腈的合成
Figure A200780008105D01742
[0417]将上述的酮酯(0.75g，2.44mmol)溶于DMSO(11ml)和H2O(0.5ml)并密封在20ml配有磁力搅拌棒的微波反应瓶中。在微波反应器中将反应混合物加热至160℃持续10分钟，此时通过HPLC观察到完全转化。用EtOAc(50ml)稀释反应并用10％LiCl(aq.，2 x 30ml)洗涤，接着用盐水洗涤。除去有机层，用MgSO4干燥，过滤，并真空除去溶剂。通过急骤柱色谱法(25％EtOAc在己烷中)进一步纯化产物，得到期望的酮(0.55g，90％收率)，为无色的油，其静置时固化。
4.3.4-羟基-1-芳基-环己烷腈的合成(NaBH4还原)
Figure A200780008105D01743
 相对立体化学
[0418]一般性方法W：在0℃向酮腈(1eq)的无水甲醇(大约0.1M)溶液中分次加NaBH4(4eq)。让混合物升温至22℃并在该温度下搅拌大约2小时，或直到反应完成(例如，HPLC)。将其用H2O稀释并用Et2O萃取水层。用盐水洗涤合并的有机层，用MgSO4干燥并过滤。真空除去溶剂，得到生成的醇，典型地为一种非对映体。
4.4.在C-4具有反立体化学的4-羟基-1-芳基-环己烷腈的合成(Mitsunobu反应)
Figure A200780008105D01751
   相对立体化学
[0419]一般性方法X：向PPh3(1.2eq)的无水甲苯(大约0.1M)溶液中添加p-NO2-苯甲酸(1.2eq)并将所得到的悬浮液冷却至-30℃。向混合物中一次性添加2M各自的腈醇(1eq)的甲苯(大约)溶液并在15分钟期间滴加1.0M DEAD(1.2eq)的甲苯溶液。让混合物升温至22℃并搅拌15小时，此时用饱和的NaHCO3水溶液猝灭反应。将水层用EtOAc萃取，用MgSO4干燥合并的有机层，过滤并真空除去溶剂，得到苯甲酸酯中间体，没有进一步纯化将其应用(0.61g，74％收率)。
[0420]向粗制的苯甲酸酯(1eq)的MeOH(大约0.1M)溶液中添加1.0M NaOMe(95％，1.11eq)的THF溶液并在22℃让混合物搅拌4小时。真空除去溶剂并将得到的残余物溶于H2O并用EtOAc萃取。用MgSO4干燥合并的有机物，过滤并真空除去溶剂。通过硅胶柱色谱法(己烷中的EtOAc)纯化粗制的产物，得到期望的腈醇。
4.5.叔醇类的合成
Figure A200780008105D01752
  相对立体化学
[0421]一般性方法Y：在-78℃向酮腈(1eq)的无水THF(大约0.4M)溶液中滴加MeLi(1.4M在Et2O中，2eq)，以便维持内部温度<-60℃。将反应混合物在-78℃搅拌3小时，然后用H2O(例如，1ml)猝灭反应。让反应混合物升温至22℃，然后用CH2Cl2稀释。用NaHCO3水溶液和盐水洗涤有机层，用MgSO4干燥，过滤并真空除去溶剂。通过急骤柱色谱法(例如，0-60％EtOAc在己烷中)纯化粗制的产物，以回收原料，快移动的非对映体以及慢移动的非对映体(主要产物)。除去溶剂得到期望的产物，为白色固体。
4.6.氯化
Figure A200780008105D01761
  相对立体化学
[0422]一般性方法Z：向含有10％(v/v)NEt3的氨基醇(1eq)的MeOH溶液中添加BOC2O(2eq)并将所得到的混合物在22℃搅拌3小时，此时真空除去溶剂。采用硅胶柱色谱法(例如，EtOAc在己烷中)，得到氨基甲酸酯，为澄清的油。
[0423]向纯化的氨基甲酸酯(1eq)的DMF(大约0.1M)和CCl4(1.5eq)溶液中添加KF(3eq)和PPh3(2eq)并将所得到的混合物在22℃搅拌3小时。然后添加饱和的NaHCO3水溶液以猝灭反应并用EtOAc萃取水层。用Na2SO4干燥合并的有机相，过滤并真空除去溶剂，得到卤化的混合物例如，3:1比例的氯化产物和α-消除产物(66％转化)。硅胶柱色谱法(例如，己烷中的EtOAc)得到氯化的氨基甲酸酯。
[0424]除去BOC基团并通过添加4M HCl(Et2O)至所述氨基甲酸酯制备了HCl盐。搅拌1小时后，滤出HCl盐。
4.7.氟化
Figure A200780008105D01762
   相对立体化学
[0425]一般性方法BB：在5分钟期间，在-15℃将0.2M腈醇(1eq)的CHCl3溶液滴加到0.1M三氟化吗啉代硫(4eq)的CHCl3(大约0.1M)溶液。将所得到的混合物在-30至-15℃搅拌30分钟，此时添加MeOH(5eq)和饱和的NaHCO3水溶液。将水层用EtOAc萃取，用Na2SO4干燥，过滤并真空除去溶剂。硅胶柱色谱法(例如，EtOAc在己烷中)得到氟化的和α-消除产物例如，1:1比例。
4.8.二氟化
Figure A200780008105D01771
 相对立体化学
[0426]一般性方法CC：在5分钟期间，在-30℃将0.5M酮腈(1eq)的CHCl3溶液滴加到2M三氟化吗啉代硫(4eq)的CHCl3溶液中。将所得到的混合物在-30至0℃搅拌2小时，此时添加MeOH和饱和的NaHCO3水溶液。将水层用EtOAc萃取，用Na2SO4干燥，过滤并真空除去溶剂。硅胶柱色谱法(例如，己烷中的EtOAc)得到二氟化产物和α-消除产物。
4.9.氟甲基类似物的合成
  相对立体化学
[0427]一般性方法DD：向酮腈(浓度大约为0.3M，1eq)和碘化三甲锍(1.5eq)的无水DMSO溶液中添加KOtBu(1.5eq)的无水DMSO(大约0.7M)溶液。在22℃将混合物搅拌5小时，此时GC-MS显示反应似乎完全。用盐水稀释反应混合物，并用EtOAc萃取。用MgSO4干燥合并的有机层，过滤，并真空除去溶剂。通过硅胶色谱法(例如，己烷中的EtOAc)纯化粗制的产物，得到两种非对映体环氧化物，命名为较快移动的非对映体(FMD)和较慢移动的非对映体(SMD)。
[0428]向清洁的玻璃反应烧瓶中的1M TBAF的THF(4eq)溶液中添加HF(48％在H2O中，4eq)。真空除去溶剂并将所得到的混合物添加到微波反应瓶中的上述的环氧化物(1eq)和KHF2(3eq)的混合物中。用庚烷(最小体积)将瓶侧面上的试剂洗下并将反应混合物在微波中在120℃加热15分钟(FHT)。反应混合物冷却至22℃后，用H2O和饱和的NaHCO3水溶液稀释混合物并用EtOAc萃取。用Na2SO4干燥合并的有机层，过滤并真空除去溶剂，得到粗制的氟甲基化的腈，将其纯化通过硅胶色谱法(己烷中的EtOAc)，得到纯的产物，为白色固体(>20:1区域选择性)。
4.10.甲胺的合成
[0429]一般性方法F2：向含有10％(v/v)NEt3的0.1M所述胺(1eq)的MeOH溶液中添加BOC2O(1.2eq)并将所得到的混合物在22℃搅拌3小时，此时真空除去溶剂。通过硅胶柱色谱法(己烷中的EtOAc)得到氨基甲酸酯。
[0430]向0.1M纯化的氨基甲酸酯(1eq)的THF溶液中添加LAH(1M THF，2eq)并将所得到的混合物加热至65℃持续6小时。反应完成后(H PLC)，添加6M HCl，接着添加饱和的K2CO3水溶液。用EtOAc萃取产物。将合并的有机物用MgSO4干燥，过滤并真空除去溶剂。通过Gilson RP-HPLC或通过转化为HCl盐并重结晶纯化粗制的一-甲胺。
4.11.醇的烷基化
[0431]一般性方法EE：向0.2M所述醇(1eq)的THF溶液中添加NaH(60％矿物油中，1.5eq)。将反应混合物搅拌20分钟，然后添加烷基卤(2eq)。将其搅拌4小时，然后用饱和的NH4Cl溶液猝灭。然后用二乙醚萃取产物。干燥(Na2SO4)合并的有机层，过滤并浓缩。通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/己烷)纯化残余物，得到O-烷基化产物。
4.12.缩酮的制备
[0432]一般性方法FF：向0.1M所述酮(1eq)的苯溶液中添加乙二醇(3eq)和TsOH-H2O(0.4eq)。将反应混合物回流加热6小时，然后浓缩。将残余物溶于EtOAc，用饱和的NaHCO3水溶液洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/己烷/DEA)纯化残余物得到缩酮。
4.13.4-取代的环烷基胺类的合成
[0433]根据所示的一般性方法，由各自的1-(芳基)-4-氧代环己烷腈合成了下表5中的化合物。
Figure A200780008105D01781
表5：4-取代的环烷基胺类的概述
Figure A200780008105D01791
Figure A200780008105D01801
Figure A200780008105D01811
Figure A200780008105D01821
Figure A200780008105D01841
Figure A200780008105D01851
仲胺和叔胺的合成
根据所示的一般性方法，由各自的1-(芳基)-4-氧代环己烷腈合成了下表6中的化合物。
Figure A200780008105D01852
表6：仲胺和叔胺的概述
Figure A200780008105D01853
Figure A200780008105D01861
Figure A200780008105D01871
Figure A200780008105D01881
Figure A200780008105D01901
Figure A200780008105D01911
Figure A200780008105D01921
Figure A200780008105D01931
Figure A200780008105D01951
Figure A200780008105D01961
Figure A200780008105D01971
Figure A200780008105D01981
Figure A200780008105D01991
3，4-二氯苯基-环己胺类似物
Figure A200780008105D01992
表7：3，4-二氯苯基-环己胺类似物的概述
Figure A200780008105D01993
Figure A200780008105D02001
Figure A200780008105D02011
Figure A200780008105D02021
Figure A200780008105D02031
Figure A200780008105D02041
Figure A200780008105D02051
Figure A200780008105D02061
Figure A200780008105D02071
Figure A200780008105D02081
Figure A200780008105D02091
Figure A200780008105D02111
顺-4-(3，4-二氯苯基)-4-((甲氨基)甲基)环己醇(287)
Figure A200780008105D02112
299至287
[0434]根据一般性方法F2，由(1s，4s)-4-(氨基甲基)-4-(3，4-二氯苯基)环己醇299(63mg，0.230mmol)制备了标题化合物。通过色谱法(SiO2，MeOH/CH2Cl2，0:100至10:90)纯化粗制的产物，得到(1s，4s)-4-(3，4-二氯苯基)-4-((甲氨基)甲基)环己醇(40mg，61％)，为澄清的油。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ 1.57-1.72(m 4H)，1.78-1.83(m，2H)，2.04-2.11(m，2H)，2.30(s，3H)，2.68(s，2H)，3.78-3.82(m，1H)，7.20(dd，J＝8.4，2.4Hz，1H)，7.38(d，J＝8.4Hz，1H)，7.44(s，1H)。ESI MS m/z 288。
(1s，4s)-4-(3，4-二氯苯基)-4-((二甲氨基)甲基)-环己醇(288)
Figure A200780008105D02113
299至288
[0435]根据一般性方法F2，由(1s，4s)-4-(氨基甲基)-4-(3，4-二氯苯基)环己醇(PharmaCore，63mg，0.230mmol)制备了标题化合物。通过反相HPLC(C-18柱，CH3CN/水，CH3CN由5％至100％)纯化粗制的产物，得到(1s，4s)-4-(3，4-二氯苯基)-4-((二甲氨基)甲基)环己醇(50mg，75％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ 1.57-1.68(m4H)，1.77-1.86(m，3H)，1.99(s，6H)，2.00-2.08(m，1H)，2.41(s，2H)，3.79-3.82(m，1H)，7.22(dd，J＝8.4，2.4Hz，1H)，7.36(d，J＝8.4Hz，1H)，7.45(s，1H)。13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ 29.5，30.2，42.4，48.6，68.0，70.4，126.8，129.4，129.7，130.1，132.3，147.1。ESI MS m/z 302。
4-(3，4-二氯-苯基)-4-甲氨基甲基-环己酮(289)
Figure A200780008105D02121
[0436]向270(20mg，0.060mmol)的丙酮-H2O(1:1，1.5mL)溶液中添加TsOH-H2O(12mg，0.060mmol)。将反应混合物搅拌过夜，然后浓缩。将残余物溶于MeOH(1mL)并经受反相柱色谱法(CH3CN:H2O:0.1％甲酸＝5％至100％)，得到4-(3，4-二氯-苯基)-4-甲氨基甲基-环己酮(8.5mg，50％)。ESI MS m/z 286.1。
反-4-(氨基甲基)-4-(3，4-二氯苯基)-N-乙基-N-甲基环己胺(290)
Figure A200780008105D02122
[0437]向1-(3，4-二氯苯基)-4-氧代环己烷腈(600mg，2.22mmol)的MeOH(10mL)溶液中添加MeNH2·HCl(1.0M在THF中，4.44mL，4.44mmol)，HCO2H(0.2mL)和NaB(CN)H3(420mg，6.66mmol)。将反应混合物搅拌过夜，然后浓缩。将残余物溶于MeOH(2mL)并经受反相柱色谱法(CH3CN/H2O/0.1％甲酸＝5％至100％)，得到顺-和反-异构体(446mg，71％)的混合物，其分离(OD柱，乙醇:甲醇:己烷:DEA＝3:2:95:0.1)，得到顺-类似物(88mg)和反-类似物(332mg)。
[0438]向上述的反-类似物(200mg，0.71mmol)的CH2Cl2(5mL)溶液中添加吡啶(0.5mL)和乙酰氯(80.3mg，72.2μL，1.06mmol)。将反应混合物搅拌2小时，然后用饱和的的NH4Cl猝灭。将产物用CH2Cl2(20mL x 2)萃取，干燥并浓缩。残余物经受硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/己烷＝1:10至1:1)得到反-1-(3，4-二氯苯基)-4-(乙基(甲基)氨基)环己烷腈(202mg，88％)。
[0439]根据一般性方法E，由上述的腈(150mg，0.46mmol)合成了标题化合物。将粗制的产物溶于MeOH(2mL)并经受反相柱色谱法(CH3CN:H2O:0.1甲酸＝5％至100％)(77mg，76％)。ESI MS m/z315.2。
(±)(1-(萘-2-基)环己-3-烯基)甲胺(291)
Figure A200780008105D02131
[0440]根据一般性方法BB制备了不饱和的胺(1-(萘-2-基)环己-3-烯腈)并与单氟化的中间体一起以1:1比例形成。
[0441]向1M LAH的THF(0.2ml，0.184mmol)溶液(用Et2O将其稀释到1ml)添加1-(萘-2-基)环己-3-烯腈(0.043g，0.184mmol)的Et2O(2ml)溶液，并将所得到的混合物在35℃搅拌16小时。然后用K2CO3(饱和水溶液，5ml)猝灭反应。将其用EtOAc(2 x 25ml)萃取并将合并的有机相用Na2SO4干燥，倾析并真空除去溶剂，得到产物(0.042g，96％)，通过HPLC将其纯化。
[0442]通过添加2M HCl(Et2O)至游离胺，制备了相应的HCl盐。搅拌1小时后，滤出白色沉淀，得到纯的(1-(萘-2-基)环己-3-烯基)甲胺。LC-MS(m/z+)238.1。
(±)N-甲基-1-(1-(萘-2-基)环己-3-烯基)甲胺(292)
Figure A200780008105D02141
[0443]在还原氟化的氨基甲酸酯中形成了标题化合物，为副产物。制备型HPLC分离(chiralpak-AD柱，95:2.5:2.5:0.1己烷:EtOH:MeOH:HNEt2)，得到粗制的产物，通过添加2M HCl(Et2O)至游离胺，将其转化为相应的HCl盐。搅拌1小时后，滤出白色沉淀，得到纯的N-甲基-1-(1-(萘-2-基)环己-3-烯基)甲胺盐酸盐(0.021g)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ 9.04(brs，1H)，8.67(brs，1H)，7.79-7.67(m，4H)，7.45(m，3H)，5.80(d，J＝8.0Hz，1H)，5.59(d，J＝7.5Hz，1H)，3.21(brs，1H)，3.12(brs，1H)，2.89(m，1H)，2.57(m，1H)，2.22-1.99(m，2H)，2.15(s，6H)，1.75(m，2H)。13C-NMR(100MHz，CDCl3)δ 138.6，133.5，132.6，129.1，128.6，127.7，127.2，126.9，126.6，126.5，124.3，59.7，40.0，35.6，33.7，31.4，22.5.LC-MS(m/z+)252.1。
N，N-二甲基(1-(萘-2-基)环己-3-烯基)甲胺(293)
Figure A200780008105D02142
[0444]根据一般性方法C，由292制备了标题化合物(0.023g，49％收率)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.81-7.74(m，4H)，7.54(dd，J＝9.0，2.0Hz，1H)，7.46-7.41(m，2H)，5.82(m，1H)，5.60(apd，J＝10.0Hz，1H)，2.70(d，J＝13.0Hz，1H)，2.63(d，J＝17.5Hz，1H)，2.53(d，J＝13.5Hz，1H)，2.43(m，1H)，2.02(m，2H)，1.98(s，6H)，1.72-1.70(m，2H)。13C-NMR(100MHz，CDCl3)δ132.0，128.3，127.5，127.2，125.8，125.8，125.6，125.5，125.4，70.8，48.5，34.4，31.9，22.9.LC-MS(m/z+)266.1。
4′，8-二甲基-8，9-二氢-7H-螺[[1，3]间二氧杂环戊烯[4，5-h]异喹啉-6，1′-环己]-4′-醇(非对映体1)(294)
Figure A200780008105D02151
[0445]在胺215的Eschweiler-Clark烷基化(一般性方法C)中分离了标题化合物，为副产物。通过反相制备型HPLC(CH3CN:H2O)分离两种产物，得到产物，为甲酸盐：1H-NMR(400MHz，CHCl3)δ 8.42(brs，1H)，6.57(s，1H)，5.92(s，1H)，3.91(s，2H)，3.18(s，2H)，2.79(s，3H)，1.92-1.87(m，2H)，1.74-1.60(m，6H)，1.39(s，3H)。LC-MS(m/z+)290.3。
4′，8-二甲基-8，9-二氢-7H-螺[[1，3]间二氧杂环戊烯[4，5-h]异喹啉-6，1′-环己]-4′-醇(非对映体2)(295)
Figure A200780008105D02152
[0446]在胺216的Eschweiler-Clark烷基化(一般性方法C)中分离了标题化合物，为副产物。通过反相制备型HPLC(CH3CN:H2O)分离两种产物。1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ 8.38(brs，1H)，7.02(s，1H)，6.59(s，1H)，5.93(s，2H)，4.07(s，2H)，3.34(s，2H)，2.91(s，3H)，2.23-2.19(m，2H)，1.65-1.53(m，6H)，1.26(s，3H)。13C-NMR(100MHz，CD3OD)δ 106.2，101.6，58.1，56.5，43.6，33.7，32.4，30.1.LC-MS(M+1)290.2。
2-(1-(3，4-二氯苯基)环己基)吡咯烷(296)
(a)(R)-N-(1-(1-(3，4-二氯苯基)环己基)-3-(1，3-二噁烷-2-基)丙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
Figure A200780008105D02162
[0447]在N2下将火焰干燥的烧瓶装以无水Et2O(5mL)和溴化(1，3-二噁烷-2-基乙基)-镁(0.5M在THF中，5.6mL，2.8mmol)并冷却至-78℃。滴加无水Et2O(3mL)中的(R，E)-N-((1-(3，4-二氯苯基)环己基)亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(460mg，1.28mmol)并将溶液在-78℃搅拌1小时，然后让其升温至室温过夜。20小时后，添加饱和的Na2SO4水溶液(4mL)并将悬浮液过滤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。在Biotage上用25M柱和乙酸乙酯/己烷(0.1％DEA)梯度(3CV期间0→100％EtOAc，5CV期间保持在100％EtOAc)纯化，得到纯的标题化合物(300mg，49％)，为澄清的油。HPLC Rt＝2.62分钟；1HNMR(400MHz，CDCl3)7.45-7.43(m，2H)，7.24-7.22(d，J＝8.43Hz，1H)，4.44-4.42(m，1H)，4.11-4.04(m，2H)，3.75-3.67(m，2H)，3.11-3.01(m，2H)，2.64(d，J＝12.8Hz，1H)，2.27(d，J＝13.9Hz，1H)，2.04-1.99(m，1H)，1.88-1.44(m，8H)，1.33-1.19(m，12H)，0.93-0.80(m，1H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)141.8，132.7，130.8，130.4，130.2，128.4，101.7，66.8，66.3，57.1，46.2，34.3，32.5，26.1，25.7(d)，23.1，22.2，21.8；LC-MS 10.5分钟，(M+1)+ 476 @ 10.6分钟。
(b)2-(1-(3，4-二氯苯基)环己基)吡咯烷甲酸酯
[0448]将上述的亚磺酰胺(58mg，0.13mmol)溶于湿丙酮(3mL)并添加6M HCl(1mL)。将澄清的反应搅拌16小时，倾入6M HCl并用Et2O(2 X 10mL)洗涤。将Et2O洗液弃取。用饱和的K2CO3水溶液使水相变为碱性(pH＝10-11)，此时出现了白色沉淀。用EtOAc(4 X 20mL)洗涤碱性水相并合并EtOAc洗液，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。将粗制的亚胺溶于产物瓶中的无水THF(4mL)中并添加聚合物结合的氰基硼氢化物(Argonaut，2.43mmol/g，327mg，0.796mmol)和冰醋酸(35mL，0.597mmol)。将稍带黄色的澄清溶液在室温振荡16小时并过滤。用CH2Cl2洗涤树脂并将合并的洗液浓缩。将粗制的胺溶于MeOH(3mL)并在Gilson上用标准方法纯化。将含有主要峰(Rt～3.4分钟)的级分在Genevac上浓缩并合并得到标题化合物，为甲酸盐(37mg，31％)。HPLC Rt＝1.5分钟；1H NMR(400MHz，CDCl3)8.45(s，1H)，7.48(d，J＝1.83Hz，1H)，7.45(d，J＝8.43Hz，1H)，7.28-7.26(m，1H)，3.48-3.43(m，1H)，3.17-3.11(m，1H)，3.04-2.98(m，1H)，2.31(d，J＝12.8Hz，2H)，1.84-1.51(m，10H)，1.26-1.16(m，2H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)168.1，141.2，133.3，131.2，131.0，130.5，127.8，69.4，45.3，43.7，33.1，31.0，25.9(d)，23.6，21.8(d)；LC-MS 8.35分钟，(M+1)+ 298 @ 8.51分钟。
2-(1-(萘-2-基)环己基)吡咯烷(297)
(a)(R)-N-(3-(1，3-二噁烷-2-基)-1-(1-(萘-2-基)环己基)丙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺的合成
Figure A200780008105D02181
在N2下将火焰干燥的烧瓶装以无水Et2O(3mL)和溴化(1，3-二噁烷-2-基乙基)-镁(0.5M在THF中，6.78mL，3.39mmol)并冷却至-78℃。滴加无水Et2O(3mL)中的(R，E)-2-甲基-N-((1-(萘-2-基)环己基)亚甲基)丙烷-2-亚磺酰胺(524mg，1.54mmol)并将溶液在-78℃搅拌1小时，然后让其升温至室温过夜。20小时后，添加饱和的Na2SO4水溶液(4mL)并过滤悬浮液，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。在Biotage上用25M柱和乙酸乙酯/己烷(0.1％DEA)梯度(3CV期间0→100％EtOAc，5CV期间保持以100％EtOAc)纯化，得到标题化合物(581mg，83％)，为澄清的油。HPLC(JPK方法)Rt＝2.61分钟；1H NMR(400MHz，CDCl3)7.85-7.80(m，4H)，7.53(d，J＝8.8Hz，1H)，7.48-7.45(m，2H)，4.38(t，J＝5.13Hz，1H)，4.10-3.99(m，2H)，3.77-3.62(m，2H)，3.25(d，J＝8.8Hz，1H)，3.15-3.10(m，1H)，2.88(d，J＝12.1Hz，1H)，2.51(d，J＝11.7Hz，1H)，2.03-1.90(m，2H)，1.64-1.59(m，4H)，1.49-1.42(m，2H)，1.31-1.23(m，4H)，1.12(s，9H)，0.87-0.83(m，1H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)138.5，133.6，132.0，128.2，128.1，127.5，126.9，126.2，126.0，102.1，67.0，66.7，57.0，46.4，35.0，34.8，32.8，26.2(d)，25.9，23.3，22.6，22.2；LC-MS 10.4分钟，(M+1)+ 458 @ 10.6分钟。
(b)2-(1-(萘-2-基)环己基)吡咯烷甲酸酯的合成
将上述的亚磺酰胺(317mg，0.694mmol)溶于湿丙酮(12mL)并添加6M HCl(4mL)。将澄清的反应搅拌16小时，倾入6M HCl并用Et2O(2 X 20mL)洗涤。弃去Et2O洗液。用饱和的K2CO3水溶液使水相变为碱性(pH＝10-11)，此时出现了白色沉淀。用EtOAc洗涤碱性水相(4 X 30mL)并合并EtOAc洗液，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。将粗制的亚胺溶于产物瓶中的无水THF(7mL)中并添加聚合物结合的氰基硼氢化物(Argonaut，2.43mmol/g，697mg，1.69mmol)和冰醋酸(73mL，1.27mmol)。将淡黄色的澄清溶液在室温振荡16小时并过滤。用CH2Cl2洗涤树脂并将合并的洗液浓缩。将粗制的胺溶于MeOH(3mL)并在Gilson上用标准方法纯化。将含有主要峰(Rt～3.4分钟)的级分在Genevac上浓缩并合并得到标题化合物，甲酸盐(96mg，49％)。HPLC Rt＝1.58分钟；1H NMR(400MHz，CDCl3)8.51(s，1H)，7.88-7.78(m，4H)，7.55-7.52(dd，J＝1.47，8.80Hz，1H)，7.48-7.42(m，2H)，3.61-3.57(m，1H)，3.04-2.99(m，1H)，2.86-2.82(m，1H)，2.56-2.53(m，2H)，1.84-1.53(m，9H)，1.39-1.25(m，3H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)168.3，137.7，133.6，132.2，128.7，128.3，127.8，127.4，126.3，126.2，125.5，69.5，45.2，43.8，33.4，31.1，26.0(d)，23.6，22.0(d)；LC-MS 8.14分钟，(M+1)+ 280 @ 8.23分钟。
实施例5
放大规模合成225、93、48 E1和277
5.1.放大规模合成(1s，4s)-4-((二甲氨基)甲基)-1-甲基-4-(萘-2-基)环己醇(225)
5.1.1.总则
[0449]按照从商业供应商接受时的状态使用试剂和溶剂。在BrukerAC 300光谱仪上分别在300和75MHz获得质子和核磁共振碳谱。在Agilent 1100系列仪器上进行高压液相色谱法。在Hewlett-PackardG1800A GCD系统上进行气相色谱法-质谱法。
[0450]按照下文方案33中概述的程序，制备了化合物225。
方案33：225盐酸盐的制备
Figure A200780008105D02201
5.1.2.二甲基4-氰基-4-(萘-2-基)庚烷二酸酯的制备
[0451]将装配有温度探针、回流冷凝器、添加漏斗和头置搅拌器的3升三颈烧瓶中装入2-萘基乙腈(300g，1.79mol)、甲基丙烯酸酯(600mL，6.65mol)和叔丁醇(900mL)。在30分钟期间通过添加漏斗缓慢地添加氢氧化四丁胺(1M；75mL，75m mol)的甲醇溶液(注：高度放热)。将所得到的澄清溶液在70℃搅拌2小时并通过TLC(3:7EtOAc/庚烷；使用Hanessian溶液染色)和GC测定。将反应混合物冷却至室温，然后减压下浓缩。将残余物分配在2M HCl(1L)和MTBE(4L)之间。分离相并用MTBE(500mL)萃取水相。将合并的有机相用盐水(1L)洗涤，用MgSO4干燥，过滤并在40-45℃减压浓缩得到残余物，将该残余物通过二氧化硅床(1:4EtOAc/庚烷)，得到标题化合物[569g，93％，100％(AUC)，通过GC]，为灰白色固体。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ 7.75(2d合并，2H)，7.45(dd，1H)，3.5(s，6H)，2.4-2.2(m，6H)，2.15-1.98(m，2H)。
5.1.3.甲基5-氰基-5-(萘-2-基)-2-氧代环己烷羧酸酯的制备
[0452]将装配有温度探针、回流冷凝器、添加漏斗和头置搅拌器的12升三颈烧瓶中装入叔丁醇钾(365g，3.2mol)和甲苯(2.4L)。通过添加漏斗添加4-氰基-4-(萘-2-基)庚烷二酸二甲酯(500g，1.4mol)的甲苯(4L)溶液。将反应混合物加热至90℃并搅拌1.5小时。通过TLC(3:7 EtOAc:庚烷)监测反应的进展。将反应混合物冷却至20℃，用2M HCl(2L)缓慢地猝灭并用EtOAc(4L)萃取。分离相并用盐水(2×1L)洗涤有机相，用MgSO4干燥，过滤并在40-45℃减压浓缩，得到化合物9(546g，120％)，为黄色固体。在没有进一步纯化的情况下将其用于下一步。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ 8.1(s，1H)，8.0-7.9(m，4H)，7.7(dd，1H)，7.5(m，2H)，7.3(dd，1H)，7.2(m，1H)，3.7(s，3H)，3.4(s，1H)，3(d，1H)，2.9-2.6(m，2H)，2.5(d，1H)，2.8-2.5(m，2H)，2.48-2.3(m，6H)。
5.1.4.1-(萘-2-基)-4-氧代环己烷腈的制备
[0453]将装配有温度探针、回流冷凝器和头置搅拌器的12-L四颈烧瓶中装入5-氰基-5-(萘-2-基)-2-氧代环己烷甲酸甲酯(600g，1.9mol)、盐水(1L)和DMSO(6L)。将混合物加热至135℃并搅拌12小时。通过TLC(2:3EtOAc/庚烷)监测反应的进展。12小时后，将反应混合物冷却至室温，用水(6L)稀释并用MTBE(5L，3L)萃取两次。将合并的有机相用盐水(4×3L)洗涤，用MgSO4干燥并过滤。在40-45℃减压浓缩滤液得到残余物，将该残余物与庚烷/MTBE(1:1，2L)研磨。将所得到的於浆搅拌2小时，过滤并高真空干燥12小时，得到标题化合物(301g，62％)，为灰白色固体。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ 8.1(s，1H)，8.0-7.9(m，4H)，7.8(dd，1H)，7.6(m，2H)，7.3(dd，1H)，7.2(m，1H)，3.1(s，1H)，2.8(m，2H)，2.2-2.6(m，8H)，1.2(s，2H)。
5.1.5.顺-4-羟基-4-甲基-1-(萘-2-基)环己烷腈的制备
[0454]在无水氛围下使用导管将装配有温度探针、添加漏斗、氮气管线和头置搅拌器的干燥5升三颈烧瓶中装入1M MeLi的乙醚(800mL，1.23mol)溶液。(注：Me Li高度可燃；需要严格无水条件)。将溶液冷却至-70℃并在40分钟期间缓慢地添加到1-(萘-2-基)-4-氧代环己烷腈(160g，0.642mol)的无水THF(1,600mL)溶液中，维持温度低于-50℃。在-70℃将混合物搅拌1小时。通过TLC(2:3EtOAc/庚烷)和GC监测反应的进展。当通过GC显示原料<15％时，用饱和的氯化铵溶液(700mL)小心地猝灭反应。通过GC显示的原料：(a)：(b)的典型比例是1:7:2。TLC显示期望的顺-腈(a)是主要和更极性的化合物。将反应混合物逐渐地升温至室温，用EtOAc(500mL)，DI水(200mL)稀释，并将混合物搅拌5分钟。分离相并用EtOAc(500mL)萃取水相。将合并的有机相用盐水(1L)洗涤，用MgSO4干燥，过滤并在40-45℃减压浓缩，得到残余物，通过色谱法(庚烷中的10-40％EtOAc)将其纯化。将TLC确定的最极性化合物的纯级分混合并浓缩，得到顺-腈(a)[88.5g，52％，99％(AUC)，通过GC]，为灰白色固体。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ 8.1(s，1H)，8.0-7.8(m，3H)，7.75(dd，1H)，7.58(2H，dd)，4.65(s，1H)，2.3-2.0(m，4H)，1.8(dt，2H)，1.68(dd，2H)，1.2(s，3H)。
5.1.6.顺-4-(氨基甲基)-1-甲基-4-(萘-2-基)环己醇的制备
[0455]在无水氛围下使用导管，将干燥的装配有温度探针、添加漏斗、氮气管线和头置搅拌器的5升三颈烧瓶装入1.0M BH3·THF(1.29L，1.29mol)的溶液。(注：BH3·THF高度可燃；需要严格无水条件)。将溶液冷却至10℃并在30分钟期间缓慢地添加到腈(a)(114g，0.429mol)的无水THF(1.2L)溶液中，维持温度低于25℃。在室温将混合物搅拌16小时。用6M HCl(250mL)直到pH1-2，小心地猝灭反应。(注：氢气逸出；需要适合的通风口)。减压浓缩反应混合物得到残余物，将其用MTBE(600mL)和水(300mL)稀释。将沉淀的硼盐过滤并分离滤液的相。使用6M NaOH溶液将水相调节至pH9-10并用二氯甲烷(3×400mL)萃取。将合并的有机相用盐水(300mL)洗涤，用MgSO4干燥，过滤并在40-45℃减压浓缩，得到伯胺(92.1g，80％)，为泡沫状固体，在没有进一步纯化的情况下降其用于下一步。1HNMR(CD3OD，300MHz)：δ 7.95-7.8(m，4H)，7.6(d，1H)，7.5-7.4(m，2H)，2.7(s，2H)，2.3(dd，2H)，1.9(dt，2H)，1.6(dd，2H)，1.4(dt，2H)，1.05(s，3H)。
5.1.7.225的制备
[0456]将装配有温度探针，氮气管线、冷凝器、加热外罩和头置搅拌器的3升三颈烧瓶装入顺-4-(氨基甲基)-1-甲基-4-(萘-2-基)环己醇(92g，0.341mol)、37％甲醛水溶液(300mL)、甲酸(46mL)和水(300mL)。将混合物加热至85℃并搅拌过夜。(注：在60℃观察到气体逸出(CO2))。通过TLC(9:1DCM/MeOH)监测反应。16小时后，将反应混合物冷却至室温，用水(400mL)稀释并用庚烷(2×300mL)洗涤。使用6M HCl将水相调节至pH2.0并用二氯甲烷(2×100mL)洗涤。使用6M NaOH将水相调节至pH9-10并用二氯甲烷(3×400mL)萃取。将合并的有机相用盐水(500mL)洗涤，用MgSO4干燥，过滤并在40-45℃减压浓缩，得到225(71.1g，70.3％)，为灰白色固体，在没有进一步纯化的情况下将其用于盐形成步骤。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ 7.92-7.8(m，4H)，7.65(d，1H)，7.5-7.4(m，2H)，2.45(s，2H)，2.3(dd，2H)，1.99(s和dd合并，8H)，1.6(dd，2H)，1.5(dt，2H)，1.1(s，3H)。
5.1.8.225盐酸盐的制备
[0457]将装配有温度探针，加热外罩，氮气管线和头置搅拌器的2升三颈烧瓶装入225(83g，0.28mol)、乙醇(300mL)并加热至50℃直到获得澄清的溶液。将溶液冷却至室温并在10分钟期间缓慢地添加到2 M HCl的乙醚(150mL)溶液中。在室温将沉淀的固体搅拌1小时并过滤。将滤饼用MTBE/EtOH的混合物(2:1，100mL)洗涤，高真空下干燥过夜以提供225盐酸盐[60.4g，66％，97.7％(AUC)，通过HPLC]。1H NMR(CD3OD，300MHz)：δ 8.1(m，4H)，.7.7(d，1H)，7.6(dd，2H)，3.5(s，2H)，2.55(s，6H)，2.45(dd，2H)，2.1(dt，2H)，1.75(dd，2H)，1.5(dt，2H)，1.1(s，3H)。13C NMR(CD3OD，300MHz)：δ 138.1，135.3，134.3，130.8，129.7，129.2，128.9，128.1，126.2，73.3，69.5，47.5，42.8，35.6，31.3，30.89。
5.2.放大规模合成N-甲基-1-(1-(萘-2-基)环己基)甲胺(93)
Figure A200780008105D02231
[0458]根据下面的方案34，合成了标题化合物。
方案34：
Figure A200780008105D02241
5.2.1.2-萘基乙腈的合成
[0459]向搅拌的氰化钠(10.5g，0.214mol)的H2O(20mL)溶液中添加2-(溴甲基)萘(40.0g，0.181mol)的EtOH(170mL)溶液。将所得到的混合物回流加热3小时，然后真空旋转蒸发。将残余物分配在H2O(175mL)和CH2Cl2(200mL)之间。进一步用CH2Cl2(3 x 200mL)萃取水层。用MgSO4(5g)干燥合并的有机层并真空旋转蒸发成固体。将该成固体溶于回流的EtOH(100mL)。在3℃将澄清的溶液贮藏16小时。通过过滤收集固体并真空干燥至恒重，得到的24.8g(81.9％)适合于进一步转化的产物。以这种方式总共制备了257.2g物质。
5.2.2.1-(2-萘基)环己烷腈的合成
[0460]向搅拌的NaH(12.0g，0.3mol)(60wt％油分散体)的DMSO(480mL)悬浮液中滴加1(20.0g，0.120mol)的DMSO(120mL)溶液，其为稀薄的乳膏剂。将所得到的混合物在25℃搅拌1小时。将混合物冷却至15℃并滴加1，5-二溴戊烷(41.2g，0.179mol)，同时将温度维持在≤22℃。将所得到的混合物在25℃搅拌18小时。将混合物冷却至15℃并用饱和的NH4Cl水溶液(100mL)猝灭。将所得到的混合物分配在H2O(1.2L)和叔丁基甲醚(MTBE)(300mL)之间。将水层进一步用MTBE(200mL)萃取。将合并的有机层用盐水(200mL)洗涤，用MgSO4(5g)干燥并真空旋转蒸发为油状物。将该油状物在填充的硅胶柱(1.0kg)上进行色谱分析，并用己烷-EtOAc(4:1)(8.0L)洗脱。将通过TLC测定的适合的级分合并，并真空旋转蒸发为油状物，其被泵抽时固化，得到27.4g(97.0％)的纯化产物。以这种方式总共制备了240.2g适合于进一步转化的产物。
5.2.3.1-(2-萘基)环己烷甲醛)的合成
[0461]向冷的(-78℃)搅拌的2(140.9g，0.5988mol)在甲苯(1.85L)中的混合物中滴加氢化二异丁基铝(DIBAL-H)(1.0M in甲苯)(1.273L)，该滴加以这样的速度进行，该速度使温度维持在≤-65℃。将所得到的混合物在-78℃搅拌3小时。添加EtOAc(1.5L)，接着滴加1MHCl水溶液(1.5L)。将所得到的混合物过滤以除去明胶状固体。分离双相滤液。用EtOAc(3 x 500mL)洗涤滤饼。将合并的有机层用盐水(500mL)洗涤，用MgSO4(20g)干燥并真空旋转蒸发得到127.0g(89.0％)适合于进一步转化的产物。以这种方式总共制备了197.7g的产物。
5.2.4.N-甲基(1-(萘-2-基)环己基)-甲胺的合成
[0462]向搅拌的3(127.0g，0.5329mol)的2.0M甲胺(在THF中)(1.8L，3.6mol)溶液中添加20滴乙酸。将所得到的混合物在25℃搅拌3小时。添加硼氢化钾(64.2g，1.19mol)，并在25℃持续搅拌18小时。通过小心添加1M HCl水溶液至pH～2将混合物猝灭。将所得到的双相混合物分离。用1M HCl水溶液(2 x 500mL)萃取有机层。用6M NaOH将合并的水层碱化至pH～10，并用EtOAc(3 x 1.0L)萃取。将合并的有机层用盐水(750mL)洗涤，用MgSO4(20g)干燥并真空旋转蒸发得到88.4g(65.5％)的粗制的游离碱，为油状物。将该物质与61.3的类似物质合并，并在装入的硅胶垫(1.5kg)上进行色谱法，并用CH2Cl2-MeOH(6:1)(12.2L)洗脱。将通过TLC测定的适合的级分合并并真空旋转蒸发得到141.0g(94.2％回收率)的油状物。将该油状物溶于CH2Cl2(500mL)。缓慢地添加1.0M HCl(在Et2O中)溶液(600mL)。将所得到的悬浮液过滤。将该固体悬浮于温的(38℃)CH2Cl2(500mL)中，然后通过过滤再收集并在25℃真空干燥至恒重，得到91.1g的93HCl盐，mp；228-230℃(dec.，未校对)。
5.3.放大规模不对成合成48 E1
[0463]根据下文方案35总概述的合成路线，经由不对称合成制备了标题化合物。没有测定胺α位手性中心的绝对构型。相反，经由手性HPLC使最终物质与48 E1和48 E2的真实样品关联并且通过模拟指定了中间体。
方案35：不对成合成48 E1
Figure A200780008105D02261
5.3.1.1-(1-(3，4-二氯苯基)环己基)乙酮的合成
[0464]将2升圆底烧瓶装入磁力搅拌棒和100.8g(396.6mmol)的1-(3，4-二氯-苯基)-环己烷腈并用N2冲洗。然后用960mL的无水甲苯溶解固体并将混合物冷却至-78℃。然后将冷却的均匀溶液用300mL的1.6M MeLi(在Et2O中)溶液处理。让所得到的淡黄色溶液缓慢地升温至室温并让其搅拌12小时。然后将混合物冷却-20℃并用2N HCl猝灭。将双相混合物用MTBE萃取(2x)。将合并的有机层连续用饱和的K2HCO3溶液和盐水洗涤，然后用Na2SO4干燥。将干燥的混合物过滤并减压将全部挥发性物质除去，得到107.5g(396.6mmol)的标题化合物，为淡黄色的油状物，纯度>90％(通过反相LCMS测定)。在没有进一步纯化的情况下将该物质用于后续步骤：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.41-7.39(m，2H)，7.14(d，1小时，J＝8.4Hz)，2.31-2.28(m，2H)，1.91(s，3H)，1.79-1.74(m，2H)，1.69-1.54(m，3H)，1.51-1.41(m，2H)，1.35-1.26(m，1H)。
5.3.2.N-(1-(1-(3，4-二氯苯基)环己基)亚乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺的合成
[0465]在N2气氛下，将(R)-TBSA的10.53g(38.8mmol)1-(1-(3，4-二氯苯基)环己基)-乙酮(7.02g，57.9mmol)、16.1mL的Ti(OEt)4和80mL的无水甲苯的混合物加热至110℃持续2天。将混合物冷却至室温，倾入剧烈搅拌的盐水溶液并将所得到的双相混合物用EtOAc萃取。干燥(Na2SO4)合并的有机层，过滤并减压浓缩。将所得到的残余物在SiO2上使用己烷/EtOAc(9:1)进行色谱法，得到9.5g(65％)的标题化合物：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.43-7.39(m，2H)，7.17(dd，1小时，J＝8.7，2.4Hz)，2.25-2.15(m，2H)，2.06(s，3H)，1.95-1.88(m，2H)，1.61-1.50(m，6H)，1.31(s，9H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ 187.1，144.2，133.1，131.2，130.8，129.3，126.7，57.1，53.9，34.5，34.3，26.0，22.92，22.89，22.7，19.7。
5.3.3.N-(1-(1-(3，4-二氯苯基)环己基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺的合成
[0466]2-甲基-丙烷-2-亚磺酸{1-[1-(3，4-二氯-苯基)-环己基]-乙基}-酰胺：将56g(149.6mmol)的2-甲基-丙烷-2-亚磺酸{1-[1-(3，4-二氯-苯基)-环己基]-亚乙基}-酰胺溶于1升THF中。将该溶液冷却至-20℃并用49g(190mmol)Cp2ZrHCl处理。让混合物升温至室温并让其搅拌过夜，然后冷回至-20℃并用饱和的NH4Cl溶液猝灭。将该混合物升温至室温，用EtOAc(3x)萃取。将合并的有机层用H2O，盐水洗涤，然后用Na2SO4干燥。然后减压除去全部挥发性物质。将所得到的混合物悬浮于MTBE并过滤。再次减压除去全部挥发性物质得到54g(96％)标题化合物，为白色固体，化学纯度>90％，并且在没有进一步纯化的情况下将其使用。测定非对映体的比为>98％(反相HPLC：对称C18柱；溶剂梯度使用含有0.05％TFA的H2O:CAN)：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.45-7.41(m，2H)，7.20(dd，1小时，J＝8.6，2.3Hz)，3.34-3.25(m，1H)，3.01(d，1小时，J＝6.9Hz)，2.50-2.44(m，1H)，2.23-2.17(m，1H)，1.65-1.48(m，5H)，1.34-1.17(m，3H)，1.13(s，9H)，0.98(d，3小时，J＝6.6Hz)；13CNMR(75MHz，CDCl3)δ 141.9，132.8，131.1，130.6，130.4，128.5，60.6，56.1，46.5，33.7，33.0，26.6，22.8，22.3，22.1，16.8。
5.3.4.1-(1-(3，4-二氯苯基)环己基)乙胺的合成
[0467]将54g(143.5mmol)2-甲基-丙烷-2-亚磺酸{1-[1-(3，4-二氯-苯基)-环己基]-乙基}-酰胺溶于300mL MeOH，冷却至0℃并添加300mL 4N HCl溶液(在二噁烷中)。3小时后，将溶液减压浓缩。将所得到的於浆悬浮于1.2L Et2O并在室温让其搅拌过夜，然后通过过滤收集固体。将所得到的淡黄色固体用Et2O洗涤并干燥。将该固体溶于CH2Cl2并用20％K2HCO3洗涤。将有机层分离，用盐水洗涤并减压浓缩，得到38g(97％)2E1，ee>99％(Chiralpak AD，使用庚烷/EtOH/DEA 95:5:0.1作为洗脱剂)。
5.3.5.N-(1-(1-(3，4-二氯苯基)环己基)-乙基)甲酰胺的合成
[0468]N-{1-[1-(3，4-二氯-苯基)-环己基]-乙基}-甲酰胺：将50g(184.4mmol)的1-[1-(3，4-二氯-苯基)-环己基]-乙胺溶于1L乙基甲酸酯并让其在N2气氛下搅拌24小时，然后减压除去全部挥发性物质。将所得到的固体通过SiO2塞(使用CH2Cl2/MeOH(20:1)作为洗脱剂)过滤，除去全部挥发性物质后得到51.32g(93％)的标题化合物。在没有进一步纯化的情况下将该物质用于后续步骤中。
5.3.6.1-(1-(3，4-二氯苯基)环己基)-N-甲基乙胺盐酸盐(48E1)的合成
Figure A200780008105D02281
[0469]向回流的N-{1-[1-(3，4-二氯-苯基)-环己基]-乙基}-甲酰胺(5.2g，17.32mmol)的无水THF(75mL)溶液中缓慢地添加BH3.SMe2(2NTHF溶液，26mL，51.96mmol)。将溶液在70℃搅拌20分钟，然后装上蒸馏头。将溶液回流2小时，在此期间蒸馏SMe2，将溶液冷却至室温并使用旋转蒸发器浓缩。将淡黄色残余物冷却至0℃并缓慢地添加到甲醇(20mL)以破坏过量的硼烷。所得到的澄清溶液添加至6NHCl水溶液(50mL)并加热至回流40分钟，然后冷却至室温。过滤形成的固体并用水(2 x 50mL)洗涤，接着在乙醚(200mL)中成浆并过滤，得到48 E1为白色固体(4.04g，72.5％)。注：在50g规模上运行相同的反应，收率为70％。
5.4.放大规模合成277
5.4.1.总的实验细节
[0470]按照从商业供应商接受时的状态使用试剂和溶剂。在BrukerAC 300光谱仪上分别在300和75MHz获得质子和碳核磁共振谱。在Agilent 1100系列仪器上进行高压液相色谱法。在Hewlett-PackardG1800A GCD系统上进行气相色谱法-质谱法。
方案36：277盐酸盐的制备
Figure A200780008105D02291
5.4.2.二甲基4-氰基-4-(3，4-二氯苯基)-庚烷二酸酯的合成
[0471]向装配有温度探针、回流冷凝器、添加漏斗和头置搅拌器的2升三颈烧瓶装入3，4-二氯苯基乙腈(100g，0.54mol)、甲基丙烯酸酯(139.56g，1.62mol)和叔丁醇(475mL)。向混合物中非常缓慢地添加(高度放热)1.0M氢氧化四丁胺(11mL，0.011mol)的甲醇溶液。添加完成后，温度从21.1℃升至68.4℃。所得到的澄清溶液在70℃搅拌2小时并通过TLC(3:7EtOAc/庚烷；使用Hanessian溶液染色)和GC测定。将反应混合物冷却至室温，然后减压浓缩。将残余物分配在2 M HCl(500mL)、盐水(200mL)和MTBE(1.5L)之间。分离相并用MTBE(250mL)萃取水相。将合并的有机相用盐水(500mL)洗涤，用MgSO4干燥并过滤。在40-45℃减压浓缩滤液，得到标题化合物[192.1g，99％，通过GC确定的100％(AUC)]，为灰白色固体。1HNMR(DMSO-d6，300MHz)：δ 7.75(m，2H)，7.45(dd，1H)，3.5(s，6H)，2.4-2.2(m，6H)，2.15-1.98(m，2H)。
5.4.3.5-氰基-5-(3，4-二氯苯基)-2-氧代环己烷甲酸甲酯的合成
[0472]向装配有温度探针、回流冷凝器、添加漏斗和头置搅拌器的12升三颈烧瓶装入叔丁醇钾(266g，2.3mol)和甲苯(1L)。通过添加漏斗添加二甲基4-氰基-4-(3，4-二氯苯基)-庚烷二酸酯(402g，粗制的，理论值386g，1.07mol)的甲苯(3L)溶液。将反应混合物加热至90℃并搅拌1小时。通过TLC(4:6EtOAc/庚烷；使用Hanessian溶液染色)监测反应的进展。1小时后，将反应混合物冷却至15℃并用2 M HCl(2.3L)缓慢地猝灭。分离相并将水相瓶用MTBE(1L)萃取。将合并的有机相用盐水(2×1L)洗涤，用MgSO4干燥，过滤并在40-45℃减压浓缩，得到标题化合物(424g，>100％)，为黄色固体。在没有进一步纯化的情况下将该粗品用于下一步。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ7.8(d，1H)，7.7(d，1H)，7.6(dd，1H)，3.7(s，3H)，2.9(d，1H)，2.8-2.5(m，3H)，2.4-2.3(m，3H)。
5.4.4.1-(3，4-二氯苯基)-4-氧代环己烷腈的合成
[0473]向装配有温度探针，回流冷凝器和头置搅拌器的12升四颈烧瓶装入甲基5-氰基-5-(3，4-二氯苯基)-2-氧代环己烷羧酸酯(424g，粗制的，理论值350g，1.07mol)、盐水(500mL)和DMSO(3.4L)。将混合物加热至135℃并搅拌12小时。通过TLC(4:6EtOAc/庚烷；使用Hanessian溶液染色)监测反应的进展。将反应混合物冷却至室温并与来自先前145g批反应的粗制的混合物合并，用水(6L)稀释，用MTBE(6L)萃取，然后EtOAc/MTBE(3:5，8L)萃取。将有机物合并，并用盐水(4×2.5L)洗涤，用MgSO4干燥，过滤并在40-45℃减压浓缩，得到残余物，将该残余物与庚烷/MTBE(1:1，1.2L)研磨。将所得到的於浆搅拌0.5小时，过滤并高真空干燥2小时，得到标题化合物[313g，2步骤77％，100％(AUC)，通过GC]，为灰白色固体。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ 7.9(d，1H)，7.75(dd，1H)，7.6(dd，1H)，2.8-2.5(m，2H)，2.48-2.3(m，6H)。
5.4.5.1-(3，4-二氯苯基)-4-羟基-4-甲基环己烷腈的合成
[0474]在无水氛围下，使用导管(注：MeLi高度可燃；需要严格无水条件)向干燥的装配有温度探针、添加漏斗、氮气管线和头置搅拌器的5升三颈烧瓶中装入1.0M MeLi的乙醚(680mL，1.04mol)溶液。将溶液冷却至-70℃并在45分钟期间缓慢地添加1-(3，4-二氯苯基)-4-氧代环己烷腈(198g，0.738mol)的无水THF(1,600mL)溶液，同时维持温度低于-50℃。在-70℃将混合物搅拌1小时。通过TLC(2:3EtOAc/庚烷；使用Hanessian溶液染色)和GC监测反应的进展。用饱和的氯化铵溶液小心地猝灭反应(700mL)，此时通过GC显示原料为<15％。通过GC显示原料：(a):(b)的典型比为3.1:70.5:26.4。通过TLC，期望的顺-腈(a)为主要的和更极性的化合物。将反应混合物用EtOAc(600mL)，DI水(300mL)稀释，并搅拌5分钟。分离相并用EtOAc(600mL)萃取水相。将合并的有机相用盐水(1L)洗涤，用MgSO4干燥并过滤。在40-45℃减压浓缩滤液，得到残余物，将其通过色谱法(庚烷中的10-40％EtOAc)纯化。将TLC的最极性化合物的纯级分混合并浓缩，得到顺式腈(a)[114g，54.5％，100％(AUC)，通过GC]，为灰白色固体。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ 7.85(s，1H)，7.7(d，1H)，7.55(dd，1H)，4.6(s，1H)，2.15-1.85(m，4H)，1.8(dt，2H)，1.6(dd，2H)，1.15(s，3H)。
5.4.6.顺-4-(氨基甲基)-4-(3，4-二氯苯基)-1-甲基环己醇的合成
[0475]在无水氛围下使用导管(注：BH3·THF高度可燃；需要严格无水条件)向干燥的装配有温度探针、添加漏斗、氮气管线和头置搅拌器的5升三颈烧瓶中装入1.0M BH3·THF(980mL，0.984mol)的溶液。将溶液冷却至10-15℃并在30分钟期间缓慢地添加到顺-腈(a)(114g，0.401mol)的无水THF(1,400mL)溶液中，同时维持温度低于25℃。将混合物在室温搅拌过夜。用6 M HCl(300mL)直到pH2-2.0小心地猝灭反应。减压浓缩反应混合物并将残余物装入装配有头置搅拌器和添加漏斗的5升烧瓶中。将DI水(500mL)添加到该烧瓶中并使用6 M NaOH溶液将pH调节至9-10。用二氯甲烷(3×500mL)萃取水相。将合并的有机相装入另一个5升烧瓶中并缓慢地装入6 M HCl(400ml)。将沉淀的HCI盐过滤并将滤液装入分离漏斗中。将水相装入5升烧瓶中并装入水(2L)和HCl盐。使用6M NaOH溶液将混合物的pH调节至9-10并用二氯甲烷(2L)萃取。将合并的有机相用盐水(1L)洗涤，用MgSO4干燥并过滤。在40-45℃减压浓缩滤液，得到标题化合物(104g，90％)，为泡沫状固体，在没有进一步纯化的情况下降其用于下一步。1H NMR(CD3OD，300MHz)：δ 7.45(d和s合并，2H)，7.25(dd，1H)，2.5(s，2H)，1.95(dt，2H)，1.7(ddd，2H)，1.45(dt，2H)，1.15(ddd，2H)，0.9(s，3H)。
5.4.7.4-(3，4-二氯苯基)-4-((二甲氨基)甲基)-1-甲基环己醇(277)的合成
[0476]向装配有温度探针，氮气管线和头置搅拌器的3升三颈烧瓶中装入顺-4-(氨基甲基)-4-(3，4-二氯苯基)-1-甲基环己醇(99g，0.343mol)、37％甲醛水溶液(80mL)、甲酸(80mL)并冷却至5-10℃。分次添加氰基硼氢化钠(72g，1.14mol)并在室温搅拌1小时。通过TLC(9:1:0.1DCM/MeOH/TEA)监测反应的进展。2小时后，反应未完成。添加另外的37％甲醛水溶液(3.2mL)、甲酸(3.2mL)和氰基硼氢化钠(2.88g，4.58mmol)。将反应用6M NaOH溶液(100mL)猝灭并减压浓缩，得到残余物，将其用二氯甲烷(2L)、6M NaOH溶液(500mL)和盐水(500mL)稀释。分离相并用二氯甲烷(1L)萃取水相。用MgSO4干燥合并的有机相并过滤。在40-45℃减压浓缩滤液，得到277(104g，96％)，为灰白色固体，在没有进一步纯化的情况下将其用于盐形成步骤。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ 7.45(s，1H)，7.4(d，1H)，7.2(dd，1H)，2.3(s，2H)，2.05(dd，1H)，2.0(s，6H)，1.9(ddd，2H)，1.55(dd，2H)，1.3(m，3H)，1.1(s，3H)。
5.4.8.4-(3，4-二氯苯基)-4-((二甲氨基)甲基)-1-甲基环己醇277盐酸盐的制备
[0477]向装配有温度探针，氮气管线和头置搅拌器的3升三颈烧瓶中装入277的游离碱(来自先前反应的粗品，0.328mol)和乙醇(500mL)。将混合物加热至50℃直到获得澄清的溶液。将溶液冷却至室温并缓慢地添加到2 M HCl的乙醚(200mL)溶液。5分钟后，观察到HCl盐沉淀。在室温将於浆搅拌1小时并过滤。将滤饼用MTBE/EtOH的混合物(2:1，200mL)洗涤并在高真空下干燥一夜，得到277盐酸盐[80.8g，70％，98.0％(AUC)，通过HPLC]。1HNMR(D2O，300MHz)：δ 7.65(d，1H)，7.55(d，1H)，7.5(dd，1H)，3.5(s，2H)，2.5(s，6H)，2.15(dd，2H)，1.85(dt，2H)，1.5(dd，2H)，1.3(dt，2H)，0.05(s，3H)。
实施例6
体外分析(单胺摄取试验)
[0478]分别检测本发明化合物对从大鼠的完整的脑、下丘脑或纹状体制备的突触体中5-羟色胺(5-HT)、去甲肾上腺素(NE)和多巴胺(DA)的功能性摄取的抑制作用，和/或如下文所述使用重组人转运蛋白检测本发明化合物。最初将化合物以10μM一式两份试验。如将显示≥50％摄取抑制的化合物进一步一式两份以10个不同的浓度试验，以便获得完整的抑制曲线。然后通过抑制曲线的非线性回归分析测定IC50值(抑制对照活性50％的浓度)。结果总结在下表8中。
6.1.对于大鼠再摄取转运蛋白的5-羟色胺功能性摄取试验
[0479]使用从雄性Wistar大鼠的脑皮层分离的在0.32M蔗糖缓冲液中的突触体进行5-HT摄取的量化。通过在试验化合物和[3H]5-羟色胺(血清素；0.1μCi/点)的存在下将突触体(100μg蛋白质/点)和放射性标记的5-HT在37℃孔中孵育15分钟，使突触体摄取放射性标记的5-HT。
[0480]突触体和[3H]5-羟色胺在包含25mM NaHCO3、11mM葡萄糖和50μM抗坏血酸的pH 7.4的Krebs缓冲液中制备。在孵育之前的5分钟过程中，将这个孵育缓冲液氧合。在4℃孵育基础对照15分钟，以避免任何摄取。在这个孵育之后，通过unifilter 96孔GFBPackard板过滤终止摄取，用包含25mM NaHCO3的Krebs缓冲液洗涤以便除去游离的[3H]5-羟色胺。然后使用闪烁流体用微量培养板闪烁计数器(Topcount，Packard)测量相当于摄取的保留在unifilter上的与突触体结合的放射性。在过量的冷的未标记配体的存在下测量非特异性的结合。通过从总的结合减去非特异性结合得到特异性结合。
[0481]参考化合物是丙米嗪，其以10-11M到10-5M的10个浓度进行试验以便得到IC50值。参见，Perovics和Müller，Arzeim.Forsch./DrugRes.，45：1145-1148(1995)。
6.2.对于人再摄取转运蛋白的5-羟色胺功能性摄取试验
[0482]使用公开的方法(Gu H等人，J.Biol.Chem.269(10)：7124-7130，1994))用HEK-293细胞中表达的重组人5-羟色胺转运蛋白试验对人5-羟色胺再摄取转运蛋白的抑制。在试验之前将表达人5-羟色胺转运蛋白的HEK-293细胞铺板。将试验化合物和/或媒介物与细胞在改进的HEPES缓冲液pH 7.1或pH 7.4中在18到25℃预孵育20分钟，然后加入65nM的[3H]5-羟色胺，进行另外的孵育时间(十到三十分钟)。将具有内在化的[3H]5-羟色胺的细胞洗涤并且使用液体闪烁计数器计算摄取到细胞中的氚的量，以测定[3H]5-羟色胺摄取。在包含10μM氟西汀的对照反应中测量氚的非特异性结合，并且将其从试验的计数中减去，以修正氚的非特异性结合。相对于未受抑制的对照反应的50％或更大(≥50％)的[3H]5-羟色胺摄取减少表示显著的抑制活性。化合物以10、1、0.1、0.01和0.001μM进行筛选。试验的参考化合物是氟西汀，在典型的实验中得到其IC50值为7.1nM。
6.3.对于大鼠再摄取转运蛋白的多巴胺功能性摄取试验
[0483]使用从雄性Wistar大鼠的纹状体分离的在0.32M蔗糖缓冲液中的突触体进行多巴胺摄取的量化。通过在试验化合物和[3H]多巴胺(0.1μCi/点)的存在下将突触体(20μg蛋白质/点)和放射性标记的多巴胺在37℃孵育15分钟使突触体摄取放射性标记的多巴胺。实验在深孔中进行。
[0484]突触体和[3H]多巴胺在包含25mM NaHCO3、11mM葡萄糖和50μM抗坏血酸的pH 7.4的Krebs缓冲液中制备。在孵育之前的5分钟，将这个孵育缓冲液氧化。在4℃孵育基础对照15分钟，以避免任何摄取。在这个孵育之后，通过过滤通过用包含25mM NaHCO3的Krebs缓冲液洗涤的unifilter 96孔GFB Packard板终止摄取，以便除去游离的[3H]多巴胺。然后使用闪烁流体用微量培养板闪烁计数器(Topcount，Packard)测量相当于摄取的保留在unifilter上的与突触体结合的放射性。
[0485]参考化合物是GRB12909，其以10-11M到10-6M的8个浓度进行试验以便得到IC50值。参见，Jankowsky等人，J.Neurochem，46：1272-1276(1986)。
6.4.对于人再摄取转运蛋白的多巴胺功能性摄取试验
[0486]使用公开的方法(Pristupa，Z.B.，Wilson，J.M.，Hoffman，B.J.，Kish，S.J.and Niznik，H.B.Pharmacological heterogeneity of thecloned and native human dopamine transporter：disassociation of[3H]GBR 12，935binding.Mol.Pharmacol.45：125-135，1994)使用在CHO-K1或HEK293细胞中表达的重组人多巴胺转运蛋白试验对人多巴胺再摄取转运蛋白的抑制。在试验之前将表达人重组体多巴胺转运蛋白的CHO-K1或HEK293细胞铺板。将试验化合物和/或媒介物与细胞在改进的HEPES缓冲液pH 7.1或pH 7.4中在18到25℃预孵育20分钟，然后加入50nM的[3H]多巴胺，进行另外的孵育时间(10到30分钟)。在洗涤细胞以除去未内在化的[3H]多巴胺之后，将细胞溶解，并且使用液体闪烁计数器测量裂解液中氚的量，以测定[3H]多巴胺摄取。在包含10μM诺米芬辛的对照反应中测量氚的非特异性结合，并且将其从试验的计数中减去，以修正氚的非特异性结合。相对于未受抑制的对照反应的50％或更大(≥50％)的[3H]多巴胺摄取减少表示显著的抑制活性。化合物以10，1，0.1，0.01和0.001μM进行筛选。试验的参考化合物是诺米芬辛，在典型的实验中得到其IC50值为11nM。
6.5.对于大鼠再摄取转运蛋白的去甲肾上腺素功能性摄取试验
[0487]使用从雄性Wistar大鼠的下丘脑分离的在0.32M蔗糖缓冲液中的突触体进行去甲肾上腺素摄取的量化。通过在试验化合物和[3H]-去甲肾上腺素(0.1μCi/点)的存在下将突触体(100μg蛋白质/点)和放射性标记的去甲肾上腺素在37℃孵育20分钟使突触体摄取放射性标记的去甲肾上腺素。实验在深孔中进行。
[0488]突触体和[3H]-去甲肾上腺素在包含25mM NaHCO3、11mM葡萄糖和50μM抗坏血酸的pH 7.4的Krebs缓冲液中制备。在孵育之前的5分钟，将这个孵育缓冲液氧化。在4℃孵育基础对照20分钟，以避免任何摄取。在这个孵育之后，通过过滤通过用包含25mMNaHCO3的Krebs缓冲液洗涤的unifilter 96孔GFB Packard板终止摄取，以便除去游离的[3H]-去甲肾上腺素。然后使用闪烁流体用微量培养板闪烁计数器(Topcount，Packard)测量相当于摄取的保留在unifilter上的与突触体结合的放射性。
[0489]参考化合物是普罗替林，其以10-11M到10-5M的13个浓度进行试验以便得到IC50值。参见，Perovics和Muller，Arzeim.Forsch./DrugRes.，45：1145-1148(1995)。
6.6.对于人再摄取转运蛋白的去甲肾上腺素功能性摄取试验
[0490]使用公开的方法(GalliA等人，J.Exp.Biol.198：2197-2212，1995)用在HEK293或MDCK细胞中表达的重组人去甲肾上腺素转运蛋白试验对人去甲肾上腺素再摄取转运蛋白的抑制。在试验之前将细胞铺板。将试验化合物和/或媒介物与细胞在改进的HEPES缓冲液pH7.1或pH 7.4中在18到25℃预孵育20分钟。在预孵育之后，加入25nM[3H]去甲肾上腺素，保持另外的孵育时间(10至20分钟)。在洗涤细胞以除去未内在化的[3H]去甲肾上腺素之后，将细胞溶解，并且使用液体闪烁计数器测量裂解液中氚的量，以测定[3H]去甲肾上腺素摄取。在包含10μM丙米嗪(或10μM尼索西汀)的对照反应中测量氚的非特异性结合，并且将其从试验的计数中减去，以修正氚的非特异性结合。相对于未受抑制的对照反应的50％或更大(≥50％)的[3H]去甲肾上腺素摄取减少表示显著的抑制活性。化合物以10、1、0.1、0.01和0.001μM进行筛选。试验的参考化合物是地昔帕明和尼索西汀，在典型的实验中得到其IC50值分别为1.9nM和5.3nM。
6.7.单胺摄取试验的结果
[0491]单胺摄取试验的结果提供在下表8中。
表8：体外单胺摄取试验结果的概述
 
化合物编号 hSERT 人IC50(nM)hNET hDAT rSERT 大鼠IC50(nM)rNET rDAT
73 2240 6 1 710 15 6
74 19 4 1 30 6 10
27 201 273 150 500 150 95
75 169 85 21 110 20 58
76 156 9 1
77 158 19 4
170 E1 1030 189 1190
170 E2 673 26 427
78 651 36 2
172 E1 51 4 66
172 E2 89 127 762
174 246 2495 2781
175 55 15 125
176 533 612 775
177 3220 84 322
28 4560 1840 707
29 5240 1480 195
30 4520 >10,000 5870
31 >10,000 >10,000 >10,000
80 9170 >10,000 >10,000
79 768 270 884
101 96 529 268
102 195 586 420
 
化合物编号 hSERT 人IC50(nM)hNET hDAT rSERT 大鼠IC50(nM)rNET rDAT
100 1500 6630 3410
103 3540 5090 7740
81 2720 2190 3640
88 829 171 93
89 278 63 9
32 949 902 424
87 1470 334 139
82 55 9990 42
83 57 61 57
33 305 232 83
98 >10,000 782 419
105 1530 28 625
107 224 146 546
104 9490 516 5160
106 8330 816 1770
34 >10,000 6690 5320
35 >10,000 2970 4710
36 6550 1630 >10,000
37 >10,000 5760 >10,000
84 1870 326 395
85 102 51 26
96 688 137 170
97 31 10 11
95 480 160 324
91 >10,000 8550 1830
90 839 1850 3360
92 33 206 125
93 34 295 90
94 3 7 3
99 145 26 17
86 249 346 384
133 E1 969 217 355
133 E2 342 374 886
134 E1 260 179 598
134 E2 1260 132 149
 
化合物编号 hSERT 人IC50(nM)hNET hDAT rSERT 大鼠IC50(nM)rNET rDAT
173 1550 277 412
1 1290 175 103
41 898 22 82
165 E1 1580 183 66
165 E2 661 620 978
166 E1 176 310 245
166 E2 90 32 99
173 E1 1660 1350 388
173 E2 406 174 280
2 543 316 69
169 E2 332 22 87
169 E1 1100 242 778
152 E1 405 32 18
152 E2 77 157 585
153 E1 17 19 85
153 E2 64 135 25
42 935 280 761
顺式121E1 >10,000 2060 3390
顺式121E2 3160 6580 >10,000
反式121E1 247 303 687
反式121E2 8150 392 665
2 E1 406 167 180
2 E2 821 1040 770
108 65 36 85
43 15 7 64
3 331 888 <1
109 9674 114 12
4 637 2783 75
110 7932 790 2
111 8571 232 1.7
112 299 39 <1
 
化合物编号 hSERT 人IC50(nM)hNET hDAT rSERT 大鼠IC50(nM)rNET rDAT
298 >10,000 6730 76
184 E1 >10,000 2977 213
184 E2 >10,000 3385 789
187 E1 1896 1095 209
187 E2 376 928 17
116 2060 633 3
117 7903 405 33
115 >10,000 41 <1
114 >10,000 1813 16
113 2574 2217 285
185 E1 >10,000 >10,000 421
185 E2 >10,000 >10,000 121
190 E1 2962 442 24
190 E2 44 17 3 120 340 45
191 E1 2532 747 42
191 E2 426 74 2
45 5936 964 9
46 >10,000 >10,000 349
188 E1 4479 10000 426
188 E2 >10,000 5287 66
44 E1 12 10 36 14 2.2 150
顺式167 >10,000 >10,000 2217
反式167 4912 1092 145
168 1465 732 108
253 906 949 37
254 294 19 <1 190 2.4 100
71 1298 1342 123
72 136 63 1.7
299 3873 2377 720
44 E2 239 570 219 210 44 1800
5 7115 5004 1522
287 1037 335 192
255 1421 2472 170
256 69 39 157 280 130 990
288 84 18 22 67 11 370
 
化合物编号 hSERT 人IC50(nM)hNET hDAT rSERT 大鼠IC50(nM)rNET rDAT
47 364 2894 5171
48 E2 149 441 297 230 74 550
48 E1 81 57 30 54 5.1 170
257 2075 6546 1999
259 5892 1179 665
6 >10,000 >10,000 1000
7 255 3987 527
260 2146 1772 306
261 30 62 7
262 >10,000 >10,000 4283
263 674 187 498
8 855 8733 996
9 >10,000 9987 >10,000
49 286 9217 739
10 1905 7446 2928
264 1052 194 17
11 7549 2811 532
265 109 3464 1454
266 168 2811 859
12 1517 5761 6043 1100 480 1900
57 1079 3177 1777 2200 740 2300
51 2948 >10,000 >10,000
50 1069 950 499
顺式124 6857 5934 5313
反式124E1 2489 842 1475
反式124E2 227 288 187
14 2953 257 46
267 1290 3256 147
268 704 241 27
269 787 36 <1
300 >10,000 7625 1733
301 >10,000 >10,000 8785
顺式125 684 399 871
 
化合物编号 hSERT 人IC50(nM)hNET hDAT rSERT 大鼠IC50(nM)rNET rDAT
反式125E1 6 158 1408
反式125E2 32 783 1113
52 44 1063 176
13 377 324 122
194 330 1832 2369
196 1445 732 911
197 227 67 450
192 >10,000 >10,000 1957
200 2051 3742 1100
201 261 518 88
204 2253 3457 296
205 E1 4208 999 800
205 E2 1714 326 12
顺式132i 708 5555 153
反式132i 28 353 140
15 1398 >10,000 >10,000
206 E1 72 121 59
206 E2 306 7 <1
147 E1 94 5764 1391 18 370 1200
147 E2 2500 9706 1344 1700 1200 1500
148 E1 97 538 464 36 81 250
148 E2 229 1136 289 330 4900 680
53 <1 20 1 6.5 2.9 6.1
54 2387 857 85
55 <1 61 72
163 E1 43 2793 413 260 4200 1100
163 E2 139 2650 309 1900 3200 1500
164 E1 2 152 36 9.6 500 230
164 E2 13 194 40 45 720 140
195 E2 45 >10,000 5320
270 469 515 376
271 79 42 197
289 469 1467 282
 
化合物编号 hSERT 人IC50(nM)hNET hDAT rSERT 大鼠IC50(nM)rNET rDAT
290 992 >10,000 1388
17 657 119 29
16 1764 4034 4085
13 E1 187 528 66
18 3892 794 184
19 107 3177 2316
13 E2 60 779 108
56 E1 <1 21 28 2.9 2.3 24
56 E2 63 468 145 120 79 100
272 >10,000 9572 2601
273 830 474 528
274 809 321 251
275 1187 943 518
276 210 55 71 360 17 190
277 34 13 41 42 2.7 43
58 E1 6 23 63 9.5 3.6 22
58 E2 118 341 176 100 33 160
140 E1 2688 >10,000 8819
140 E2 >10,000 >10,000 5667
139 E1 >10,000 >10,000 >10,000
139 E2 >10,000 >10,000 >10,000
20 24 5847 275
20 E1 40 6439 369
20 E2 60 >10,000 437
21 2095 7192 43
207 142 3602 1025
209 1158 >10,000 4758
222 609 5347 2090
225 7 23 167
223 73 145 874
22 296 3727 141
155 E1 2986 >10,000 >10,000
155 E2 6281 >10,000 >10,000
136 E1 >10,000 6497 2871
136 E2 >10,000 >10,000 3375
 
化合物编号 hSERT 人IC50(nM)hNET hDAT rSERT 大鼠IC50(nM)rNET rDAT
138 E1 >10,000 1341 918
138 E2 6996 3946 2539
21 E1 9661 7606 234
21 E2 1235 6041 64
193 E2 957 >10,000 3163
193 E1 416 897 266
198 2324 >10,000 1940
202 868 1625 58
199 2188 2585 462
203 56 166 1.4
156 E1 76 >10,000 1310
156 E2 653 >10,000 3996
226 44 737 278
23 62 7678 682
22 E1 63 2624 136
22 E2 101 5566 112
208 1987 >10,000 7667
227 742 4103 5778
228 96 387 1565
229 11 33 40
224 69 665 993
154 E1 2170 3679 795
154 E2 439 981 888
16 E1 1755 1291 1286
16 E2 7296 1910 9248
211 55 1274 195
230 30 104 11
231 E1 1276 136 460
231 E2 63 19 83
291 185 784 72
212 91 948 75
213 283 2031 337
17 E1 355 66 71
17 E2 709 93 5
60 E1 184 86 748
 
化合物编号 hSERT 人IC50(nM)hNET hDAT rSERT 大鼠IC50(nM)rNET rDAT
60 E2 4632 3304 6740
61 E1 5947 1504 959
59 E2 4396 2197 3875
59 E1 1589 486 1754
61 E2 9442 1555 116
293 42 33 4
232 744 904 25
233 37 64 3
62 E1 3176 414 39
62 E2 4241 121 4
19 E1 1514 1901 696
19 E2 398 4027 735
234 E1 3382 820 346
234 E2 18 33 21
63 E2 2 1110 1818
64 E1 58 2797 >10,000
64 E2 32 2647 3640
63 E1 194 5946 6537
235 9 256 92
292 360 903 89
236 38 718 444
38 472 >10,000 9647
65 1618 3644 1936
66 221 587 355
278 5143 >10,000 3193
279 383 2477 1449
280 7 371 242
25 78 1029 90
26 740 2102 238
214 >10,000 10000 >10,000
237 7296 >10000 9129
238 1178 3533 5715
215 4192 >10000 6243
239 8661 7372 9451
240 1812 3694 9029
 
化合物编号 hSERT 人IC50(nM)hNET hDAT rSERT 大鼠IC50(nM)rNET rDAT
39 295 6644 2237
67 230 3149 1761
68 19 603 343
294 >10,000 >10,000 >10,000
281 256 788 384
282 296 289 186
283 20 41 37
216 >10,000 >10,000 >10,000
241 >10,000 >10,000 >10,000
242 7656 >10,000 >10,000
295 >10,000 >10,000 >10,000
217 47 1838 1975
243 26 293 851
244 14 59 334
24 364 6380 1370
141 E1 3687 2229 1252
141 E2 2771 10000 3665
142 E1 1898 >10,000 5247
142 E2 2315 >10,000 7852
218 480 >10,000 5587
245 538 10000 2274
246 43 984 282
40 753 7668 2324
69 930 2290 605
70 29 261 214
157 E1 1303 3725 575
157 E2 290 3446 849
158 E1 8439 7497 945
158 E2 2991 >10,000 5023
145 E1 75 10000 4726
145 E2 220 >10,000 6520
146 E1 4545 >10,000 >10,000
146 E2 2284 >10,000 >10,000
219 269 >10,000 >10,000
247 707 9690 10000
 
化合物编号 hSERT 人IC50(nM)hNET hDAT rSERT 大鼠IC50(nM)rNET rDAT
248 159 5689 7252
220 6150 10000 >10,000
249 405 >10,000 >10,000
250 47 1669 10000
284 7896 6662 2462
285 1139 4038 1897
286 46 182 198
162 E2 247 >10,000 >10,000
162 E1 495 >10,000 >10,000
161 E2 1.1 4395 4609
161 E1 9 8626 9950
221 61 5825 182
251 199 2131 107
252 11 108 6
252 12 134 5
143 E1 8611 >10,000 8787
143 E2 7172 >10,000 8630
144 E1 5626 >10,000 10000
144 E2 8748 >10,000 9858
159 E1 1255 >10,000 3801
159 E2 42 10000 2310
160 E1 7193 >10,000 9725
160 E2 5091 >10,000 >10,000
296 73 87 27
297 40 57 13
[0492]在表8中，化合物成员对应于上述实施例中所使用的那些。另外，在表I中使用了下面的缩写：SERT(5-羟色胺转运蛋白)、NET(去甲肾上腺素转运蛋白)和DAT(多巴胺转运蛋白)。
[0493]上述的结果显示，本发明的化合物对NE、DA和/或5-HT的神经元摄取表现出强效抑制，并且有利地可与各种现有的治疗剂的效价相比。例如，已批准并上市的药物的报道的效价(IC50或Ki值)包括：氟西汀对于抑制人5-HT再摄取转运蛋白，为7nM；哌甲酯
Figure A200780008105D02481
对于抑制人多巴胺和去甲肾上腺素再摄取转运蛋白，分别为193nM和38nM(Eshleman等人，J.Pharmacol.Exp.Ther.1999，289：877-885)；阿米替林对于抑制人去甲肾上腺素和5-羟色胺再摄取转运蛋白，分别为63nM和67nM以及文拉法辛(
Figure A200780008105D02483
所谓的5-羟色胺去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRI))对于抑制人5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取转运蛋白，分别为145和1420nM(Vaishnavi等人，Biol.Psychiatry.2004，55：320-322)。本发明化合物显示的对NE，DA和/或5-HT的神经元摄取的多重抑制为临床医生提供了通过同时升高脑中各种单胺水平并在相同剂量范围内不需要滴定单独的药物，来更有效治疗CNS障碍的能力，该障碍包括但不限于情感性障碍、脑功能障碍、焦虑症、神经病性疼痛和偏头痛。
实施例7
体内结合试验
[0494]使用[3H]尼索西汀、[3H]西酞普兰和[3H]WIN 35428结合，分别测定了外周给予化合物后中枢去甲肾上腺素(NA)、5-HT和多巴胺(DA)转运蛋白位点的受体占据。使用液体闪烁计数量化放射性。
7.1.方法
[0495]对C57BL/6小鼠(25-30g)口服给予载体或4个剂量水平的化合物。处理后60分钟处死小鼠。取出全脑并解剖出皮质和纹状体，然后在干冰上冷冻。将脑组织储存在-20℃直到测定的那天。将来自各半球的皮质单独冷冻。一个用于测定NA转运蛋白位点的占据，另一个用于测定5-HT转运蛋白位点的占据。纹状体用于测定DA转运蛋白位点的占据。
7.2.膜制备物
[0496]使用紧密吻合的玻璃/特氟隆(Teflon)匀浆器将来自各半球的前皮质或纹状体在冰冷的测定缓冲液中单独均化并立即用于结合试验中。
[3H]西酞普兰与小鼠脑中的5-HT转运蛋白(SERT)位点结合
[0497]在27℃将皮质膜(400μl；相当于1.25mg湿重组织/试管)与单浓度为1.3nM的50μl[3H]西酞普兰和50μl缓冲液(total结合)或50μl帕罗西汀(0.5μM；非特异性结合)孵育1小时。对于每只动物，使用三个试管测定总结合和三个试管测定非特异性结合。
[3H]尼索西汀与小鼠脑中的去甲肾上腺素转运蛋白(NET)位点结合
[0498]在4℃将皮质膜(400μl；相当于6.0mg湿重组织/试管)与单浓度为0.6nM 50μl[3H]尼索西汀与50μl缓冲液(总结合)或50μl马吲哚(1μM；非特异性结合)孵育4小时。对于每只动物，使用三个试管测定总结合和三个试管测定非特异性结合。
[3H]WIN 35428与小鼠脑中的DA转运蛋白(DAT)位点结合
[0499]在4℃将纹状体膜(200μl；相当于2mg湿重组织/试管)与单浓度为24nM的25μl[3H]WIN 35428和25μl缓冲液(总结合)或25μl GBR12935(1μM；非特异性结合)孵育2小时。对于每只动物，使用两个试管测定总结合和两个试管测定非特异性结合。
[0500]通过预浸在0.5％PEI中的Skatron 11731滤器真空过滤，使用Skatron细胞收集器，回收膜结合的放射性。用冰冷的磷酸盐缓冲液快速洗涤滤器并通过液体闪烁计数(1ml Packard MV Gold闪烁仪)测定放射性(dpm)。
7.3.数据分析
[0501]对于每只动物，通过从平均总结合(dpm)中减去平均非特异性结合(dpm)产生特异结合的值(dpm)。数据表示为平均特异结合(dpm)并将载体-处理的对照的百分比作为100％。
7.4.结果概述
[0502]对于所选的本发明化合物，产生离体SERT、NET和DAT结合/受体占据数据。结果概述在下表9中。结果显示，所述化合物表现出不同的SERT、NET和DAT抑制率。
表9：小鼠中的离体结合特性
Figure A200780008105D02501
Figure A200780008105D02511
＊p<0.05，与介质(0)相比；单因素ANOVA
实施例8
体内分析
8.1.大鼠强迫游泳实验
[0503]检测抗抑郁活性的本方法按照Porsolt等人(Eur.J.Pharmacol.，47，379-391，1978)所述的方法和Lucki等人(Psychopharm.，121，66-72，1995)的改进方法进行。强迫在它们不能快速逃离的环境中游泳的大鼠变得不动。抗抑郁药缩短不动性的持续时间。另外，在该实验中选择性抑制去甲肾上腺素(NE)和5-羟色胺(5-HT)摄取的抗抑郁药产生主动行为的不同模式。选择性NE再摄取抑制剂通过增加攀爬行为来降低不动性，而选择性5-HT再摄取抑制剂通过增加游泳行为来降低不动性。
[0504]在实验的第一天(阶段1)，将大鼠单独放入含有22cm水(25℃)的圆柱体(高＝40cm；直径＝20cm)中15分钟，然后在24小时后将其放回水中进行5分钟实验(阶段2)。给所述阶段录像并测量5分钟实验期间不动性的持续时间以及游泳和攀爬行为。在每组中测试12只大鼠。发法进行实验。通常以3剂量(1-30mg/kg)评价化合物，口服给予2次：测试(阶段2)前24小时和30-60分钟，并与载体对照组比较。将在相同实验条件下给予的地昔帕(20mg/kgi.p.)用作阳性参照物物质。
[0505]通过单因素方差分析(ANOVA)，适合时接着进行post-hoc比较，来分析数据。如果p<0.05，则认为效应显著。数据表示为平均值和平均值的标准误(s.e.m)。
8.2.小鼠悬尾实验
[0506]检测抗抑郁活性的本方法按照Stéru等人(Psychopharmacology，85，367-370，1985)所述的方法进行。尾悬挂的啮齿动物很快变得不动。抗抑郁药降低不动性的持续时间。
[0507]使用与Stéru等人(Prog.Neuropsychopharmacol.Exp.Psychiatry，11，659-671，1987)开发的装置类似的计算机化装置(Med-Associates Inc.)，自动记录动物的行为5分钟。每组中测试10至12只小鼠。盲法进行实验。通常以3个剂量(1-30mg/kg)评价化合物，口服给予一次：实验前30-60分钟，并与载体对照组比较。将在相同实验条件下给予的地昔帕(100mg/kg)用作阳性参照物物质。
[0508]通过单因素方差分析(ANOVA)，适合时接着进行post-hoc比较，来分析数据。如果p<0.05，则认为效应显著。数据表示为平均值和平均值的标准误(s.e.m)。
8.3.运动活性
[0509]为了确保化合物对不动性时间的作用与对基线运动活性的一般刺激作用无关，使用光电管监测笼(Med-Associates Inc.)评价了运动活性。各实验隔室装配了红外光电管束以测量动物的运动。测量水平和垂直活动。
[0510]将大鼠或小鼠用载体或实验化合物预处理并放回到栖息笼中，然后将它们单独放入活动笼中并以5分钟间隔监测活动直到60分钟。
[0511]通过单因素方差分析(ANOVA)，适合时接着进行post-hoc比较，来分析数据。如果p<0.05，则认为效应显著。数据表示为平均值和平均值的标准误(s.e.m)。
8.4.结果概述
[0512]在小鼠悬尾和运动活性实验中评价了所选的本发明化合物(表10)。结果显示，所有测试的化合物表现出抗抑郁样特性(即，显著降低不动性时间)，MED在3-30mg/kg，PO的范围内。在悬尾实验中有效的剂量下，没有观察到基线运动活性的变化或降低，这表明抗抑郁样活性不是由一般刺激效应引起的。
[0513]在大鼠强迫游泳和运动活性实验中评价了所选的本发明化合物(表11)。所有测试的化合物表现出抗抑郁样作用，MED在10-30mg/kg，PO的范围内。这些化合物产生的不动性降低似乎是由于增加游泳和攀爬行为所致，这表示混合的转运蛋白活性(即，SNRI特性)。结论是，在至少三种动物模型，即小鼠悬尾实验和大鼠运动活性实验以及大鼠强迫游泳实验中，所测试的本发明化合物表现出抗抑郁样特性。
表10：小鼠悬尾和运动活性结果
Figure A200780008105D02531
Figure A200780008105D02541
Figure A200780008105D02551
＊p<0.05，与介质(0)相比；单因素ANOVA
表11：大鼠强迫游泳和运动活性结果
Figure A200780008105D02552
＊p<0.05，与介质(0)相比；单因素ANOVA
[0514]本发明的范围不受在实施例中公开的具体实施方案的限制，所述具体实施方案意在说明本发明的几个方面，并且功能上等价的任何实施方案都在本发明的范围内。实际上，除了本文中表示和描述的那些之外的各种修饰对于本领域技术人员来说是显而易见的并且意在都被包括在随后的权利要求的范围内。

Claims (33)

1.具有根据式结构的化合物(I)，及其药学上可接受的盐、溶剂合物、对映体、非对映体、外消旋混合物、对映体富集的混合物和对映体纯的形式
Figure A200780008105C00021
其中
n是0至2的整数；
s是1至3的整数；
m是0至12的整数，条件是当n是0时，那么m不大于8；以及
当n是1时，那么m不大于10；
Ar是选自如下的成员：被取代的或未被取代的芳基、被取代的或未被取代的杂芳基和稠合的环系；
每个X是独立地选自如下的成员：H、卤素、CN、CF3、OR5、SR5、酰基、C(O)OR5、C(O)NR6R7、S(O)2R5、S(O)2NR6R7、NR6R7、NR6S(O)2R5、NR6C(O)R5、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的芳基、被取代的或未被取代的杂芳基和被取代的或未被取代的杂环烷基，
其中
R5、R6和R7各自是独立地选自如下的成员：H、酰基、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的芳基和被取代的或未被取代的杂芳基，
其中R5、R6和R7中的两个与它们所连接的原子一起任选结合形成3-至7-元环；
R1和R2各自是独立地选自如下的成员：H、卤素、CN、CF3、OR8、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的芳基、被取代的或未被取代的杂芳基和被取代的或未被取代的杂环烷基，
其中
R8是选自如下的成员：H、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的芳基、被取代的或未被取代的杂芳基和被取代的或未被取代的杂环烷基；以及
R3和R4是独立地选自如下的成员：H、OR9、酰基、C(O)OR9、S(O)2R9、N＝N、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的芳基、被取代的或未被取代的杂芳基和被取代的或未被取代的杂环烷基，条件是当R3和R4之一是N＝N时，那么另一个成员不存在，
其中
R9是选自如下的成员：H、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的芳基、被取代的或未被取代的杂芳基和被取代的或未被取代的杂环烷基；
其中
R1、R2、R3、R4和X中的至少两个与它们所连接的原子一起任选结合形成3-至7-元环；
R1、R2、R3和R4中的至少一个任选与Ar结合形成5-至7-元环。
2.根据权利要求1的化合物，其中所述的化合物是手性的。
3.根据权利要求1的化合物，其具有的结构式是选自如下的成员：式(II)和式(III)：
Figure A200780008105C00031
和
Figure A200780008105C00032
4.根据权利要求3的化合物，该化合物具有的结构式为选自如下的成员：
Figure A200780008105C00041
Figure A200780008105C00042
以及
Figure A200780008105C00043
其中X1和X2是独立地选自如下的成员：H、OR5、SR5、卤素、CN、CF3、S(O)2R5、NR6R7、NR6S(O)2R5、NR6C(O)R5、酰基、被取代的或未被取代的C1-C4烷基和被取代的或未被取代的C1-C4杂烷基，
其中R1、R3、R4、X1和X2中的至少两个与它们所连接的原子一起任选结合形成3-至7-元环。
5.根据权利要求4的化合物，其中X1和X2是独立地选自如下的成员：H、甲基、乙基、正丙基、OH、OMe、OEt、F、Cl、CN、CH2OH、CH2OMe和CF3。
6.根据权利要求4的化合物，其中R1是H或被取代的或未被取代的C1-C4烷基。
7.根据权利要求4的化合物，其中R3和R4是独立地选自如下的成员：被取代的或未被取代的烷基和被取代的或未被取代的杂烷基。
8.根据权利要求3的化合物，其中Ar是选自如下的成员：被取代的或未被取代的苯基和被取代的或未被取代的萘基。
9.根据权利要求8的化合物，其中Ar有的结构为选自如下的成员：
Figure A200780008105C00051
以及
Figure A200780008105C00052
其中
Y、Z、Y1和Z1是独立地选自如下的成员：H、卤素、CF3、CN、OR11、SR11、NR12R13、NR12S(O)2R11、NR12C(O)R11、S(O)2R11、酰基、C(O)OR11、C(O)NR12R13、S(O)2NR12R13、NR12S(O)2R11、NR12C(O)R11、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的芳基、被取代的或未被取代的杂芳基、被取代的或未被取代的杂环烷基，
其中
Y、Z、Y1和Z1中的两个与它们所连接的原子一起任选结合形成5-至7-元环；以及
R11、R12和R13各自是独立地选自如下的成员：H、酰基、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的芳基、被取代的或未被取代的杂芳基、被取代的或未被取代的杂环烷基，
其中R11、R12和R13中的两个与它们所连接的原子一起任选结合形成3-至7-元环。
10.权利要求9的化合物，其中Y、Z、Y1和Z1是独立地选自如下的成员：H、CF3、OR11、SR11，OCF3、卤素和CN。
11.权利要求9的化合物，其中Ar具有如下结构：
12.一种组合物，其包含根据权利要求1的化合物的第一立体异构体和至少一种另外的立体异构体，其中所述的第一立体异构体以相对于所述的至少一种另外的立体异构体至少80％非对映体过量存在。
13.一种药物组合物，其包含权利要求1的化合物和药学上可接受的载体。
14.抑制单胺转运蛋白配体与单胺转运蛋白结合的方法，该方法包括使所述的单胺转运蛋白与权利要求1的化合物接触。
15.抑制至少一种单胺转运蛋白的活性的方法，该方法包括使所述的单胺转运蛋白和权利要求1的化合物接触。
16.权利要求14或15的方法，其中所述的单胺转运蛋白是选自如下的成员：5-羟色胺转运蛋白(SERT)、多巴胺转运蛋白(DAT)、去甲肾上腺素转运蛋白(NET)及其组合。
17.权利要求15的方法，其中所述化合物抑制至少两种不同单胺转运蛋白的活性。
18.抑制细胞摄取至少一种单胺的方法，该方法包括使所述的细胞和权利要求1的化合物接触。
19.权利要求18的方法，其中所述的单胺是选自如下的成员：5-羟色胺、多巴胺、去甲肾上腺素及其组合。
20.权利要求18的方法，其中所述化合物抑制至少两种不同的单胺的摄取。
21.权利要求18的方法，其中所述的细胞是神经元细胞。
22.通过抑制至少一种单胺转运蛋白的活性治疗抑郁症的方法，该方法包括将权利要求1的化合物给予哺乳动物受治疗者。
23.权利要求22的方法，其中所述的哺乳动物受治疗者是人。
24.权利要求22的方法，其中所述化合物抑制所述的至少两种不同单胺转运蛋白的活性。
25.治疗中枢神经系统障碍的方法，该方法包括将治疗上有效量的权利要求1的化合物给予有此需要的受治疗者。
26.权利要求25的方法，其中所述的受治疗者是人。
27.权利要求25的方法，其中所述的中枢神经系统障碍是选自如下的成员：抑郁症、认知缺陷、纤维肌痛、疼痛、睡眠障碍、注意力缺乏症(ADD)、注意涣散多动症(ADHD)、多动腿综合征、精神分裂症、焦虑症、强迫观念与行为障碍、创伤后应激障碍、月经前烦躁不安和神经变性疾病。
28.根据权利要求27的方法，其中所述的抑郁症是选自如下的成员：重度抑郁症(MDD)、单相抑郁症、双相情感障碍、季节性情感障碍(SAD)和精神抑郁症。
29.根据权利要求27的方法，其中所述的神经变性疾病是帕金森氏病。
30.根据权利要求27的方法，其中所述的睡眠障碍是睡眠呼吸暂停。
31.权利要求27的方法，其中所述的疼痛是神经病性疼痛。
32.具有如下结构的化合物，其为选自如下的成员，及其任意盐形式、溶剂合物、对映体、非对映体、外消旋混合物、对映体富集的混合物和对映体纯的形式：
Figure A200780008105C00071
和
Figure A200780008105C00072
其中
n是0至2的整数；
p是0至2的整数；
m是0至12的整数，条件是当n是0时，那么m不大于8；以及当n是1时，那么m不大于10；
Ar是选自如下的成员：被取代的或未被取代的芳基、被取代的或未被取代的杂芳基和稠合的环系；
每个X是独立地选自如下的成员：H、卤素、CN、CF3，OR5、SR5、酰基、C(O)OR5、C(O)NR6R7、S(O)2R5、S(O)2NR6R7、NR6R7、NR6S(O)2R5、NR6C(O)R5、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的芳基、被取代的或未被取代的杂芳基和被取代的或未被取代的杂环烷基，
其中
R5、R6和R7各自是独立地选自如下的成员：H、酰基、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的芳基和被取代的或未被取代的杂芳基，
其中R5、R6和R7中的两个与它们所连接的原子一起任选结合形成3-至7-元环；
R1和R2各自是独立地选自如下的成员：H、卤素、CN、CF3，OR8、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的芳基、被取代的或未被取代的杂芳基和被取代的或未被取代的杂环烷基，
其中
R8是选自如下的成员：H、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的芳基、被取代的或未被取代的杂芳基和被取代的或未被取代的杂环烷基；以及
其中
R1、R2和X中的至少两个与它们所连接的原子一起任选结合形成3-至7-元环；
R1和R2中的至少一个任选与Ar结合形成5-至7-元环。
33.权利要求32的化合物，其中p是0。
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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104387279A (zh) * 2014-10-29 2015-03-04 河南师范大学 一种简便合成3,3-二氟环己基甲胺的方法
CN105085436A (zh) * 2014-04-19 2015-11-25 广东东阳光药业有限公司 磺酰胺类衍生物及其在药物上的应用

Families Citing this family (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7488747B2 (en) 2003-12-29 2009-02-10 Sepracor Inc. Pyrrole and pyrazole DAAO inhibitors
MX2008000250A (es) 2005-07-06 2008-03-19 Sepracor Inc Combinaciones de eszopiclona y trans-4-(3,4-diclorofenil)-1,2,3,4- tetrahidro-n-metil-1-naftalenamina o trans 4-(3,4-diclorofenil)-1, 2,3,4-tetrahidro-1-naftalenamina y metodos de tratamiento de menopausia y trastornos del estado de animo, ansiedad y
CN101426372A (zh) * 2006-01-06 2009-05-06 塞普拉柯公司 基于四氢萘酮的单胺再摄取抑制剂
CN101394847B (zh) 2006-01-06 2017-05-24 塞普拉柯公司 作为单胺重摄取抑制剂的环烷基胺类
CA2648121C (en) 2006-03-31 2013-08-06 Sepracor Inc. Preparation of chiral amides and amines
AU2007236115A1 (en) 2006-04-11 2007-10-18 Novartis Ag Organic compounds
US7884124B2 (en) 2006-06-30 2011-02-08 Sepracor Inc. Fluoro-substituted inhibitors of D-amino acid oxidase
US7579370B2 (en) * 2006-06-30 2009-08-25 Sepracor Inc. Fused heterocycles
AU2007296074B2 (en) 2006-09-15 2012-07-12 Reviva Pharmaceuticals, Inc. Synthesis, methods of using, and compositions of cycloalkylmethylamines
US20080082066A1 (en) * 2006-10-02 2008-04-03 Weyerhaeuser Co. Crosslinked carboxyalkyl cellulose fibers having non-permanent and temporary crosslinks
EP2124913A1 (en) * 2006-12-22 2009-12-02 Novartis AG 1-aminomethyl- l- phenyl- cyclohexane derivatives as ddp-iv inhibitors
MX2009007410A (es) * 2007-01-18 2009-09-09 Sepracor Inc Inhibidores de d-aminoacido oxidasa.
US7902252B2 (en) * 2007-01-18 2011-03-08 Sepracor, Inc. Inhibitors of D-amino acid oxidase
CN101686672A (zh) 2007-05-31 2010-03-31 塞普拉柯公司 苯基取代的环烷胺作为一元胺再摄取抑制剂
US20100120740A1 (en) * 2008-08-07 2010-05-13 Sepracor Inc. Prodrugs of fused heterocyclic inhibitors of d-amino acid oxidase
US8389559B2 (en) * 2009-02-09 2013-03-05 Sunovion Pharmaceuticals Inc. Pyrrolidine triple reuptake inhibitors
US20110021928A1 (en) * 2009-07-23 2011-01-27 The Boards Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Methods and system of determining cardio-respiratory parameters
US20110034434A1 (en) * 2009-08-07 2011-02-10 Sepracor Inc. Prodrugs of fused heterocyclic inhibitors of d-amino acid oxidase
SG186885A1 (en) 2010-06-04 2013-02-28 Albany Molecular Res Inc Glycine transporter-1 inhibitors, methods of making them, and uses thereof
WO2012003501A2 (en) 2010-07-02 2012-01-05 Reviva Pharmaceuticals, Inc. Compositions, synthesis, and methods of using cycloalkylmethylamine derivatives
WO2012142067A2 (en) * 2011-04-13 2012-10-18 Sunovion Pharmaceuticals Inc. Formulations, salts, and solid forms of substituted cyclohexylmethanamines, processes for preparation, and uses thereof
MX352874B (es) 2011-12-30 2017-12-13 Reviva Pharmaceuticals Inc Composiciones, sintesis, y metodos para usar derivados de fenilcicloalquilmetilamina.
UY35338A (es) 2013-02-21 2014-08-29 Bristol Myers Squibb Company Una Corporación Del Estado De Delaware Compuestos bicíclicos moduladores de la actividad de s1p1 y composiciones farmacéuticas que los contienen
WO2014141110A2 (en) * 2013-03-14 2014-09-18 Curadev Pharma Pvt. Ltd. Aminonitriles as kynurenine pathway inhibitors
US20150057443A1 (en) * 2013-08-21 2015-02-26 Prexa Pharmaceuticals, Inc. Cycloalkyl Amine Compounds
TWI689487B (zh) 2014-08-20 2020-04-01 美商必治妥美雅史谷比公司 經取代雙環化合物
RU2637928C2 (ru) * 2016-02-08 2017-12-08 Закрытое Акционерное Общество "Вертекс" Производные арилциклоалкиламинов, нейропротектор (варианты), вещество, обладающее сочетанным нейропротекторным, анальгетическим и антидепрессивным действием, фармацевтические композиции на его основе
CN110343050B (zh) * 2018-04-04 2021-09-24 上海键合医药科技有限公司 芳香类化合物及其制备方法和用途
EP3950664A4 (en) * 2019-10-29 2022-05-11 API Corporation HIGH PURITY 2-NAPHTYLACETONITRILE AND METHOD FOR PRODUCING IT
WO2023069455A1 (en) * 2021-10-19 2023-04-27 Kirkland Justin Mesembrine derivatives

Family Cites Families (148)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE112485C (zh)
BE616646A (zh)
US1124485A (en) * 1913-07-08 1915-01-12 Standard Knitting Mills Company Undergarment.
DE1124485B (de) * 1960-02-12 1962-03-01 Hoechst Ag Verfahren zur Herstellung von analeptisch wirksamen Phenylcycloalkylmethylaminen
DE1518545A1 (de) * 1965-04-01 1970-01-15 Boehringer Mannheim Gmbh Verfahren zur Herstellung neuer Phenylcyclohexylalkylamine und ihrer Salze
SE7600674L (sv) 1975-02-05 1976-08-06 Rohm & Haas Fungicider
US4105762A (en) 1975-02-05 1978-08-08 Rohm And Haas Company Metal salt complexes of 1-substituted aralkyl imidazoles, and methods and compositions for controlling phytopathogenic fungi using them
US4065573A (en) * 1976-06-03 1977-12-27 The Upjohn Company 4-Amino-4-phenylcyclohexanone ketal compositions and process of use
JPS6033106B2 (ja) 1977-10-07 1985-08-01 住友化学工業株式会社 カルボン酸エステル、その製造法およびそれを有効成分とする殺虫、殺ダニ剤
US4369184A (en) * 1980-01-24 1983-01-18 Janssen Pharmaceutica N.V. 1-(Cyclohexyl)-4-aryl-4-piperidinecarboxylic acid derivatives
ZA817261B (en) 1980-10-23 1982-09-29 Schering Corp Carboxyalkyl dipeptides,processes for their production and pharmaceutical compositions containing them
US4540690A (en) 1982-02-09 1985-09-10 The Upjohn Company 2-(Phenylmethylene)cycloalkylamines and -azetidines
JPS58177915A (ja) 1982-04-12 1983-10-18 Green Cross Corp:The 抗血栓剤
EP0100426A1 (en) * 1982-07-28 1984-02-15 American Cyanamid Company 3a-(substituted-phenyl)-hexaloctahydro-4,7-alkanoisoindoles
WO1986000896A1 (en) 1984-07-30 1986-02-13 Schering Corporation NOVEL PROCESS FOR THE PREPARATION OF CIS, ENDOOCTAHYDROCYCLOPENTA ADb BDPYRROLE-2-CARBOXYLATE
DE3431541A1 (de) 1984-08-28 1986-03-06 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Cis,endo-2-azabicycloalkan-3-carbonsaeure-derivate, verfahren zu deren herstellung, deren verwendung sowie zwischenprodukte bei deren herstellung
US4738709A (en) 1985-01-10 1988-04-19 Ppg Industries, Inc. Herbicidally active substituted benzisoxazoles
US5015644A (en) * 1987-06-02 1991-05-14 Warner-Lambert Company Antihyperlipidemic and antiatherosclerotic urea and carbamate compounds
JPS6416786A (en) 1987-07-09 1989-01-20 Sumitomo Chemical Co Thienopyrrolopyrroles and preparation thereof
US4751231A (en) 1987-09-16 1988-06-14 Merck & Co., Inc. Substituted thieno[2,3-b]pyrrole-5-sulfonamides as antiglaucoma agents
JPH01172388A (ja) 1987-12-25 1989-07-07 Sumitomo Chem Co Ltd チエノ〔３，２−ｂ〕ピロロ〔２，３−ｄ〕ピロール類およびその製法
ES2051927T3 (es) * 1988-06-14 1994-07-01 Searle & Co 1,2-diariletilaminas para el tratamiento de daños neurotoxicos.
US4981870A (en) 1989-03-07 1991-01-01 Pfizer Inc. Use of 4-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalenamine derivatives in the treatment of psychosis, inflammation and as immunosuppressants
PT93943A (pt) 1989-05-05 1991-02-08 Searle & Co Processo para a preparacao de composicoes contendo compostos indole-2-carboxilato para tratamento de perturbacoes do snc
WO1990015047A1 (en) 1989-05-31 1990-12-13 The Upjohn Company Therapeutically useful 2-aminotetralin derivatives
JPH0477476A (ja) 1990-07-19 1992-03-11 Sankyo Co Ltd 抗潰瘍剤
US5086054A (en) 1990-07-31 1992-02-04 Sri International Novel arylcycloalkanepolyalkylamines
SK279958B6 (sk) * 1992-04-02 1999-06-11 Smithkline Beecham Corporation Zlúčeniny s protialergickým a protizápalovým účink
GB9208492D0 (en) 1992-04-16 1992-06-03 Glaxo Spa Heterocyclic compounds
WO1994010158A1 (en) 1992-10-28 1994-05-11 Toyama Chemical Co., Ltd. Novel 1,2-benzisoxazole derivative or salt thereof, and brain protective agent comprising the same
GB9304500D0 (en) 1993-03-05 1993-04-21 Glaxo Spa Heterocyclic compounds
ES2081747B1 (es) 1993-09-07 1997-01-16 Esteve Labor Dr Amidas derivadas de tienopirroles, su preparacion y su aplicacion como medicamentos.
GB9321221D0 (en) 1993-10-14 1993-12-01 Glaxo Spa Heterocyclic compounds
GB9326284D0 (en) 1993-12-23 1994-02-23 Erba Carlo Spa Pyrrolydenemethyl-derivatives and process for their preparation
CN1047384C (zh) 1994-07-28 1999-12-15 北京大学 雷米普利的合成方法
KR970705549A (ko) 1994-08-30 1997-10-09 가와무라 요시부미 이속사졸류(isoxazoles)
US5484763A (en) 1995-02-10 1996-01-16 American Cyanamid Company Substituted benzisoxazole and benzisothiazole herbicidal agents
US5620997A (en) 1995-05-31 1997-04-15 Warner-Lambert Company Isothiazolones
US5859042A (en) 1995-09-27 1999-01-12 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Five membered heterocyclic compounds
BR9711342A (pt) * 1996-08-22 1999-08-17 Warner Lambert Co Antagonistas de receptor de bombesina nÆo-pept¡do
GB9619757D0 (en) 1996-09-21 1996-11-06 Knoll Ag Chemical process
GB9705428D0 (en) * 1997-03-15 1997-04-30 Knoll Ag Therapeutic agents
DE19711785A1 (de) 1997-03-21 1998-09-24 Merck Patent Gmbh Endothelin-Rezeptor-Antagonisten
EP0884640A1 (en) * 1997-06-13 1998-12-16 Eastman Kodak Company Processing of photographic elements using N,N-dialkylhydroxylamine antioxidants in photographic color developers
US6080760A (en) * 1997-06-18 2000-06-27 Merck & Co., Inc. Alpha 1A adrenergic receptor antagonists
GB9717804D0 (en) 1997-08-22 1997-10-29 Zeneca Ltd Chemical compounds
AU9275498A (en) 1997-10-03 1999-04-27 Chirotech Technology Limited Chiral amines
GB9803226D0 (en) 1998-02-17 1998-04-08 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9803228D0 (en) 1998-02-17 1998-04-08 Zeneca Ltd Chemical compounds
WO1999048868A2 (en) 1998-03-26 1999-09-30 Sugen, Inc. Heterocyclic classes of compounds for the modulating tyrosine protein kinase
US6476078B2 (en) * 1999-08-11 2002-11-05 Sepracor, Inc. Methods of using sibutramine metabolites in combination with a phosphodiesterase inhibitor to treat sexual dysfunction
US6632836B1 (en) * 1998-10-30 2003-10-14 Merck & Co., Inc. Carbocyclic potassium channel inhibitors
US6828460B2 (en) 1999-03-22 2004-12-07 Pfizer Inc. Resorcinol derivatives
US20020058606A1 (en) * 1999-05-10 2002-05-16 Gonzalez Maria Isabel Treatment of sexual dysfunction
FR2795733B1 (fr) 1999-06-30 2001-09-07 Aventis Pharma Sa Derives de streptogramines, leur preparation et les compositions qui les contiennent
ATE257480T1 (de) 1999-09-30 2004-01-15 Pfizer Prod Inc Bicyclische pyrrolylamide als glycogenphosphorylase-inhibitoren
EP1391460A1 (en) 1999-09-30 2004-02-25 Pfizer Products Inc. Tricyclic pyrrolyl amides as glycogen phosphorylase inhibitors
CA2387016C (en) 1999-10-08 2010-09-28 William H. Miller Acrylamide derivatives as fab i inhibitors
DE19960917A1 (de) 1999-12-17 2001-06-21 Bayer Ag Neue 3-Oxo-2,1-benzisoxazol-1(3H)-carboxamide zur Behandlung von ZNS-Erkrankungen
JP2001247462A (ja) 2000-03-07 2001-09-11 Otsuka Pharmaceut Co Ltd ウレアーゼ阻害剤
US6632417B2 (en) * 2000-03-07 2003-10-14 Chevron U.S.A. Inc. Process for preparing zeolites
EP1136071A3 (en) 2000-03-22 2003-03-26 Pfizer Products Inc. Use of glycogen phosphorylase inhibitors
US6632948B2 (en) 2000-04-19 2003-10-14 Kaneka Corporation Azetidine derivative and process for preparation thereof
GB0012214D0 (en) 2000-05-19 2000-07-12 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
CN100491253C (zh) * 2000-05-31 2009-05-27 切夫里昂美国公司 Ssz-53沸石
US6395762B1 (en) * 2000-07-17 2002-05-28 American Home Products Corporation Phenyl amino squarate and thiadiazole dioxide beta-3 adrenergic receptor agonists
RU2272030C2 (ru) * 2000-08-01 2006-03-20 Оно Фармасьютикал Ко., Лтд. Производные 3,4-дигидроизохинолина и фармацевтический агент, включающий его в качестве активного ингредиента
JP2004505982A (ja) 2000-08-04 2004-02-26 イーライ・リリー・アンド・カンパニー 新規なｓＰＬＡ２インヒビター
GB0021831D0 (en) 2000-09-06 2000-10-18 Astrazeneca Ab Chemical compounds
EP1318988A2 (en) * 2000-09-11 2003-06-18 Sepracor, Inc. Ligands for monoamine receptors and transporters, and methods of use thereof (neurotransmission)
FR2814073B1 (fr) 2000-09-21 2005-06-24 Yang Ji Chemical Company Ltd Composition pharmaceutique antifongique et/ou antiparasitaire et nouveaux derives de l'indole a titre de principes actifs d'une telle composition
EP1330515A4 (en) 2000-10-06 2005-12-07 Affinium Pharm Inc METHOD FOR AGONIZATION AND ANTAGONIZATION OF FABK
TWI283575B (en) 2000-10-31 2007-07-11 Eisai Co Ltd Medicinal compositions for concomitant use as anticancer agent
IL155703A0 (en) * 2000-11-17 2003-11-23 Warner Lambert Co Treatment of sexual dysfunction with non peptide bombesin receptor antagonists
DE10063992A1 (de) 2000-12-21 2002-07-04 Max Planck Gesellschaft Tryptophan-Analoga in Proteinen, Peptiden und peptidischen Leitstrukturen
US6372919B1 (en) 2001-01-11 2002-04-16 Dov Pharmaceutical, Inc. (+)-1-(3,4-dichlorophenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane, compositions thereof, and uses as an anti-depressant agent
US20020123490A1 (en) 2001-03-01 2002-09-05 Pfizer Inc. Combination treatment for anxiety, depression, obsessive compulsive disorder and psychosis
DE10110051C2 (de) * 2001-03-02 2003-07-03 Clariant Gmbh Verfahren zur Herstellung von Boron- und Borinsäuren
WO2003000657A1 (fr) 2001-06-20 2003-01-03 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Derives de diamine
NZ529973A (en) * 2001-06-27 2006-01-27 Smithkline Beecham Corp Fluoropyrrolidines as dipeptidyl peptidase inhibitors
US6603000B2 (en) 2001-07-11 2003-08-05 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Synthesis for heteroarylamine compounds
US6464956B1 (en) 2001-07-13 2002-10-15 Chevron U.S.A. Inc. Zeolite SSZ-59 composition of matter and synthesis thereof
EP1415992B1 (en) 2001-08-09 2012-05-02 Daiichi Sankyo Company, Limited Diamine derivatives
US7045543B2 (en) 2001-11-05 2006-05-16 Enzrel Inc. Covalent conjugates of biologically-active compounds with amino acids and amino acid derivatives for targeting to physiologically-protected sites
US20030162825A1 (en) 2001-11-09 2003-08-28 Sepracor Inc. D-amino acid oxidase inhibitors for learning and memory
WO2003048113A1 (en) 2001-11-30 2003-06-12 Sepracor Inc. Tramadol analogs and uses thereof
TW200307539A (en) 2002-02-01 2003-12-16 Bristol Myers Squibb Co Cycloalkyl inhibitors of potassium channel function
DE10303638B4 (de) * 2002-02-28 2018-10-04 Merck Patent Gmbh Axial substituiertes Cyclohexylenderivat und flüssigkristallines Medium
GB0205170D0 (en) 2002-03-06 2002-04-17 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0205165D0 (en) 2002-03-06 2002-04-17 Astrazeneca Ab Chemical compounds
US6995144B2 (en) 2002-03-14 2006-02-07 Eisai Co., Ltd. Nitrogen containing heterocyclic compounds and medicines containing the same
WO2003091213A1 (fr) 2002-04-25 2003-11-06 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Derives d'amide ou sels de ces derives
JP2005538047A (ja) * 2002-05-03 2005-12-15 ワーナー−ランバート・カンパニー、リミテッド、ライアビリティ、カンパニー ボンベシンアンタゴニスト
US7576204B2 (en) 2002-07-31 2009-08-18 Mercian Corporation Heterocyclic macrolide pharmaceutical agent, a method of producing the same and use of the same
PT1543011E (pt) 2002-09-06 2006-08-31 Janssen Pharmaceutica Nv Composto de tienopirrolilo e furanopirrolilo e sua utilizacao como ligandos do receptor h4 da histamina
AU2003272461A1 (en) 2002-09-16 2004-04-30 Sepracor Inc. TREATMENT OF CNS DISORDERS WITH trans 4-(3,4-DICHLOROPHENYL)-1,2,3,4-TETRAHYDRO-N-METHYL-1-NAPTHALENAMINE
MXPA05002700A (es) 2002-09-16 2005-09-08 Sepracor Inc Tratamiento de trastornos del sistema nervioso central con trans 4-(3,4-diclorofenil)-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenamina y su formamida.
AU2003284005B2 (en) 2002-10-03 2009-12-17 Forest Laboratories Holdings Limited Dosage escalation and divided daily dose of anti-depressants to treat neurological disorders
GB0222909D0 (en) 2002-10-03 2002-11-13 Astrazeneca Ab Novel process and intermediates
GB0222912D0 (en) 2002-10-03 2002-11-13 Astrazeneca Ab Novel process and intermediates
US20040097554A1 (en) 2002-10-30 2004-05-20 Pfizer Inc Heteroaryl-hexanoic acid amide derivatives as immonomodulatory agents
WO2004041780A2 (en) 2002-11-07 2004-05-21 Pfizer Products Inc. N-(indole-2-carbonyl) amides as anti-diabetic agents
DE60323133D1 (de) * 2002-12-13 2008-10-02 Smithkline Beecham Corp Cyclohexylverbindungen als ccr5-antagonisten
WO2004067509A1 (ja) 2003-01-31 2004-08-12 Sanwa Kagaku Kenkyusho Co., Ltd. ジペプチジルペプチダーゼivを阻害する化合物
JP2006522746A (ja) 2003-04-11 2006-10-05 ノボ　ノルディスク　アクティーゼルスカブ 置換されたアミドの薬学的使用
CA2521962A1 (en) 2003-04-30 2004-11-11 Pfizer Products Inc. Anti-diabetic agents
WO2004113345A1 (ja) 2003-06-20 2004-12-29 Japan Tobacco Inc. 縮合ピロール化合物及びその医薬用途
ES2286393T3 (es) 2003-06-30 2007-12-01 Les Laboratoires Servier Nuevo procedimiento de sintesis de perindopril y de sus sales farmaceuticamente aceptables.
KR20060033780A (ko) 2003-07-07 2006-04-19 시바 스페셜티 케미칼스 홀딩 인크. 푸로피롤의 제조방법
JP2005060375A (ja) * 2003-07-28 2005-03-10 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd 含酸素複素環化合物
CA2534342C (en) 2003-07-29 2016-05-10 V. Ravi Chandran Amino acid prodrugs
GB0318463D0 (en) 2003-08-07 2003-09-10 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0319759D0 (en) 2003-08-22 2003-09-24 Astrazeneca Ab Chemical compounds
WO2005020986A1 (en) 2003-08-29 2005-03-10 Astrazeneca Ab Heterocyclic amide derivatives which posses glycogen phosphorylase inhibitory activity
GB0320422D0 (en) 2003-08-30 2003-10-01 Astrazeneca Ab Chemical compounds
CN1886393A (zh) * 2003-10-08 2006-12-27 沃泰克斯药物股份有限公司 含有环烷基或吡喃基基团的atp－结合弹夹转运蛋白的调控剂
US7396940B2 (en) 2003-10-23 2008-07-08 Hoffmann-La Roche Inc. Combinatorial library of 3-aryl-1H-indole-2-carboxylic acid
ES2282586T3 (es) 2003-11-19 2007-10-16 Les Laboratoires Servier Procedimiento de sintesis de perindopril y de sus sales farmaceuticamente aceptables.
PL380766A1 (pl) 2003-12-29 2007-03-19 Sepracor Inc. Benzo[d]izooksazol-3- olowe inhibitory DAAO
US7488747B2 (en) 2003-12-29 2009-02-10 Sepracor Inc. Pyrrole and pyrazole DAAO inhibitors
AU2005206437B2 (en) * 2004-01-23 2010-08-12 Mitsui Chemicals Agro, Inc. 3-(dihydro(tetrahydro)isoquinolin-1-yl)quinolines
JP2007529468A (ja) 2004-03-16 2007-10-25 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ ベンズイソオキサゾール
JPWO2005097738A1 (ja) * 2004-04-06 2008-02-28 大日本住友製薬株式会社 新規スルホンアミド誘導体
US7772232B2 (en) 2004-04-15 2010-08-10 Bristol-Myers Squibb Company Quinazolinyl compounds as inhibitors of potassium channel function
CN1950351B (zh) * 2004-05-07 2012-01-18 沃尼尔·朗伯有限责任公司 适用作h3配体的3-或4-单取代酚及苯硫酚衍生物
US20050261327A1 (en) * 2004-05-20 2005-11-24 Bock Mark G 2-(Bicyclo)alkylamino-derivatives as mediatores of chronic pain and inflammation
US20100234409A1 (en) 2004-05-21 2010-09-16 Lihu Yang Amino cyclopentyl heterocyclic and carbocyclic modulators of chemokine receptor activity
EP1757591A4 (en) 2004-05-26 2010-05-05 Eisai R&D Man Co Ltd ZIMTSÄUREAMIDVERBINDUNG
WO2005123677A1 (en) 2004-06-16 2005-12-29 Actelion Pharmaceuticals Ltd 4-carbonyl substituted 1,1,2-trimethyl-1a,4,5,5a-tetrahydro-1h-4-aza-cyclopropa'a!pentalene derivatives as agonists for the g-protein-coupled receptor s1p1/edg1 and immunosuppressive agents
US7932250B2 (en) 2004-07-01 2011-04-26 Daiichi Sankyo Company, Limited Thienopyrazole derivative having PDE7 inhibitory activity
US7276631B2 (en) 2004-07-20 2007-10-02 Bristol-Myers Squibb Company Cyclopentylamine and cyclohexylamine derivatives as NK-1/SSRI antagonists
JO2629B1 (en) 2004-08-19 2012-06-24 افينتيس فارما سوتيكالز انك Branched carboxylic acid amides containing thienobirol, carboxylic acid amides containing pyrolithiazole, and the like as kinase inhibitors casein epsilon
US20090069384A1 (en) 2005-01-19 2009-03-12 Biolipox Ab Thienopyrroles useful in the treatment of inflammation
CN100391945C (zh) 2005-05-31 2008-06-04 浙江大学 一种s-(-)-吲哚啉-2-羧酸的合成方法
EP1942885A1 (en) 2005-10-06 2008-07-16 Merck Sharp & Dohme Ltd. Use of fused pyrrole carboxylic acids for the treatment of neurodegenerative and psychiatric diseases as d-amino acid oxidase inhibitors
UA95788C2 (en) 2005-12-15 2011-09-12 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Fused pyrrole derivatives
CN101426372A (zh) 2006-01-06 2009-05-06 塞普拉柯公司 基于四氢萘酮的单胺再摄取抑制剂
CN101394847B (zh) 2006-01-06 2017-05-24 塞普拉柯公司 作为单胺重摄取抑制剂的环烷基胺类
CA2648121C (en) 2006-03-31 2013-08-06 Sepracor Inc. Preparation of chiral amides and amines
US20080058395A1 (en) 2006-06-30 2008-03-06 Sepracor Inc. Fused heterocyclic inhibitors of D-amino acid oxidase
US7884124B2 (en) 2006-06-30 2011-02-08 Sepracor Inc. Fluoro-substituted inhibitors of D-amino acid oxidase
EP2057162A2 (en) 2006-06-30 2009-05-13 Sepracor Inc. Fused heterocyclic inhibitors of d-amino acid oxidase
US7579370B2 (en) 2006-06-30 2009-08-25 Sepracor Inc. Fused heterocycles
CN1962656A (zh) 2006-11-29 2007-05-16 沈阳药科大学 吲哚美辛5－氟尿嘧啶甲酯药用化合物及其制剂和制备方法
MX2009007410A (es) 2007-01-18 2009-09-09 Sepracor Inc Inhibidores de d-aminoacido oxidasa.
US7902252B2 (en) 2007-01-18 2011-03-08 Sepracor, Inc. Inhibitors of D-amino acid oxidase
CN101686672A (zh) 2007-05-31 2010-03-31 塞普拉柯公司 苯基取代的环烷胺作为一元胺再摄取抑制剂
US20100120740A1 (en) 2008-08-07 2010-05-13 Sepracor Inc. Prodrugs of fused heterocyclic inhibitors of d-amino acid oxidase

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105085436A (zh) * 2014-04-19 2015-11-25 广东东阳光药业有限公司 磺酰胺类衍生物及其在药物上的应用
CN105085436B (zh) * 2014-04-19 2019-08-16 广东东阳光药业有限公司 磺酰胺类衍生物及其在药物上的应用
CN104387279A (zh) * 2014-10-29 2015-03-04 河南师范大学 一种简便合成3,3-二氟环己基甲胺的方法
CN104387279B (zh) * 2014-10-29 2016-04-06 河南师范大学 一种简便合成3,3-二氟环己基甲胺的方法

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