CN104387279A - 一种简便合成3,3-二氟环己基甲胺的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种简便合成3,3-二氟环己基甲胺的方法。本发明的技术方案要点为:一种简便合成3,3-二氟环己基甲胺的方法,包括以下步骤:(1)3-硝基环己基酮的合成,向反应容器中依次加入溶解于有机溶剂的环己烯酮溶液、硝基甲烷和碱,搅拌混合均匀,氮气保护下室温搅拌反应;(2)1,1-二氟-3-硝甲基-环己烷的合成,向反应容器中加入3-硝基环己基酮的二氯甲烷溶液,氮气保护下在0℃滴加氟化试剂,滴加完毕后于室温反应;(3)3,3-二氟环己基甲胺的合成,向反应容器中依次加入溶解于有机溶剂的1,1-二氟-3-硝甲基-环己烷溶液和RaneyNi,通入氢气,室温反应得到浅黄色油状物3,3-二氟环己基甲胺。本发明成本低、低毒性、收率高、副产物少、易于分离且可操作性强。
Description
技术领域
本发明涉及一种氟代环己基甲胺的合成方法,具体涉及一种简便合成3,3-二氟环己基甲胺的方法。
背景技术
环己基甲胺是重要的有机合成原料,可用于医药、农药等的合成,如合成镇痛剂、二肽半胱天冬酶抑制剂、JNK抑制剂等。双氟代的环己基甲胺作为环己基甲胺的衍生物,在医药及农药方面有着潜在的应用价值,其合成方法也是科学工作者研究的重点之一。目前已知的类3,3-二氟环己基甲胺衍生物的合成方法如下:
1)1-(3,3-二氟-1,5,5-三甲基环己基)甲胺的合成
此方法是向异佛尔酮的DMF溶液中加入KCN、氯化铵和水,80℃反应20小时得到中间产物2;在中间产物2的DCM溶液中滴加Et2NSF3,室温反应2小时得到中间产物3;在中间产物3的THF溶液中滴加LiAlH4,还原得最终产物4。该方法需要用到剧毒物质KCN,安全系数低,滴加LiAlH4还原需要低温(0℃),滴加完成后需加热回流。若用上述合成方法合成3,3-二氟环己基甲胺不但需用到剧毒物质,而且还原后有大量的的副产物不宜分离,给产业化带来不便。
2)1-氨甲基-3,3-二氟-5,5-二甲基环己基醇的合成
此方法如上面所示,最终产物和本发明的产物很相似,但该路线步骤较多,后处理比较繁琐,若在该路线的基础上通过去除羟基得到3,3-二氟环己基甲胺,比较困难。
发明内容
本发明解决的技术问题是提供了一种合成过程简单、成本低廉、产率较高且无需使用剧毒物质的3,3-二氟环己基甲胺的合成方法。
本发明的技术方案为:一种简便合成3,3-二氟环己基甲胺的方法,其特征在于包括以下步骤:(1)3-硝基环己基酮的合成,向反应容器中依次加入溶解于有机溶剂的环己烯酮溶液、硝基甲烷和碱,搅拌混合均匀,氮气保护下室温搅拌反应,然后蒸馏,乙酸乙酯溶解,稀盐酸洗涤,有机相干燥,硅胶柱层析得到浅黄色油状物3-硝基环己基酮,所述的有机溶剂为乙腈、二氯甲烷或二甲基甲酰胺(DMF),所述的碱为N,N-二异丙基乙胺(DIEA)或三乙胺;(2)1,1-二氟-3-硝甲基-环己烷的合成,向反应容器中加入3-硝基环己基酮的二氯甲烷溶液,氮气保护下在0℃滴加氟化试剂,滴加完毕后于室温反应,然后加入冰水混合物萃灭,二氯甲烷萃取,有机相合并干燥,减压蒸馏,硅胶柱层析得浅黄色油状物1,1-二氟-3-硝甲基-环己烷,所述的氟化试剂为二乙胺基三氟化硫(DAST)或双(2-甲氧基乙基)氨基三氟化硫(BAST);(3)3,3-二氟环己基甲胺的合成,向反应容器中依次加入溶解于有机溶剂的1,1-二氟-3-硝甲基-环己烷溶液和Raney Ni,通入氢气,室温反应,过滤,减压蒸馏得到浅黄色油状物3,3-二氟环己基甲胺,所述的有机溶剂为乙醇或甲醇。
本发明与现有技术相比具有以下有益效果:成本低、低毒性、收率高、副产物少、易于分离且可操作性强。
具体实施方式
以下通过实施例对本发明的上述内容做进一步详细说明,但不应该将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实施例,凡基于本发明上述内容实现的技术均属于本发明的范围。
实施例1
(1)3-硝基环己基酮的合成
在500ml的三口瓶中,依次加入环己烯酮(20.6g,214.3mmol)的乙腈溶液,硝基甲烷(13.7g,225.39mmol)和DIEA(29g,224.39mmol),搅拌均匀,氮气保护下室温搅拌12小时,蒸馏,乙酸乙酯溶解,稀盐酸洗涤,有机相干燥,硅胶柱层析得到浅黄色油状物28.6g,收率85%。
1HNMR(400MHz,CDCl3):δ=1.471-1.552(m,1H, CH),1.677-1.992(m,2H,CH2),2.015-2.299(m,2H,CH2),2.319-2.636(m,4H,CH2),4.310-4.344(m,2H,NO2-CH2)。MS (m /z):158(M+1).
(2)1,1-二氟-3-硝甲基-环己烷的合成
在500ml的三口瓶中,加入3-硝基环己基酮(15g,95.44mmol)的二氯甲烷(200ml)溶液,氮气保护,在0℃下逐渐滴加DAST(31.5g,195.42 mmol),室温搅拌6小时,加入100ml冰水混合物萃灭,二氯甲烷萃取,有机相合并干燥,减压蒸馏,硅胶柱层析得浅黄色油状物15.48g,收率90.5%。
1HNMR(400MHz,CDCl3):δ=1.064-1.140(m,1H, CH),1.433-1.883(m,4H,2CH2),2.031-2.528(m,4H,2CH2-CF2),4.286-4.309(d,2H,J=7.2Hz,NO2-CH2)。MS (m /z):180(M+1).
(3)3,3-二氟环己基甲胺的合成
在250ml的三口瓶中,依次加入1,1-二氟-3-硝甲基-环己烷(15g,83.73mmol)的无水乙醇(100ml)溶液和Raney Ni(12g),通入氢气,室温反应12小时,过滤,减压蒸馏,得浅黄色油状物10.2g,收率82%。
1HNMR(400MHz,MeOD):δ=1.016-1.148(m,1H,CH),1.409-2.148(m,8H,CH2),2.844-2.867(d,2H,J=9.2Hz,CH2)。MS (m /z):150(M+1).
实施例2
(1)3-硝基环己基酮的合成
在500ml的三口瓶中,依次加入环己烯酮(20.6g,214.3mmol)的二氯甲烷溶液,硝基甲烷(13.7g,225.39mmol),三乙胺(TEA,29g,224.39mmol),搅拌均匀,氮气保护下室温搅拌12小时,蒸馏,乙酸乙酯溶解,稀盐酸洗涤,有机相干燥,硅胶柱层析得到浅黄色油状物28.1g,收率83.5%。
1HNMR(400MHz,CDCl3):δ=1.465-1.542(m,1H, CH),1.689-1.985(m,2H,CH2),2.008-2.291(m,2H,CH2),2.309-2.624(m,4H,CH2),4.280-4.314(m,2H,NO2-CH2)。MS (m /z):158(M+1).
(2)1,1-二氟-3-硝甲基-环己烷的合成
在500ml的三口瓶中,加入3-硝基环己基酮(15g,95.44mmol)的二氯甲烷(200ml)溶液,氮气保护,在0℃下逐渐滴加BAST(43.2g,195.42 mmol),室温搅拌6小时,加入100ml冰水混合物萃灭,二氯甲烷萃取,有机相合并干燥,减压蒸馏,硅胶柱层析得浅黄色油状物14.88g,收率87%。
1HNMR(400MHz,CDCl3):δ=1.056-1.137(m,1H, CH),1.424-1.876(m,4H,2CH2),2.011-2.515(m,4H,2CH2-CF2),4.256-4.294(d,2H,J=7.6Hz,NO2-CH2)。MS (m /z):180(M+1).
(3)3,3-二氟环己基甲胺的合成
在250ml的三口瓶中,依次加入1,1-二氟-3-硝甲基-环己烷(15g,83.73mmol)的甲醇(100ml)溶液和Raney Ni(12g),通入氢气,室温反应12小时,过滤,减压蒸馏,得浅黄色油状物10.3g,收率83%。
1HNMR(400MHz,MeOD):δ=1.012-1.148(m,1H,CH),1.407-2.137(m,8H,CH2),2.844-2.867(d,2H,J=9.2Hz,CH2)。MS (m /z):150(M+1).
以上显示和描述了本发明的基本原理,主要特征和优点,在不脱离本发明精神和范围的前提下,本发明还有各种变化和改进,这些变化和改进都落入要求保护的本发明的范围。
Claims (1)
1.一种简便合成3,3-二氟环己基甲胺的方法,其特征在于包括以下步骤:(1)3-硝基环己基酮的合成,向反应容器中依次加入溶解于有机溶剂的环己烯酮溶液、硝基甲烷和碱,搅拌混合均匀,氮气保护下室温搅拌反应,然后蒸馏,乙酸乙酯溶解,稀盐酸洗涤,有机相干燥,硅胶柱层析得到浅黄色油状物3-硝基环己基酮,所述的有机溶剂为乙腈、二氯甲烷或二甲基甲酰胺,所述的碱为N,N-二异丙基乙胺或三乙胺;(2)1,1-二氟-3-硝甲基-环己烷的合成,向反应容器中加入3-硝基环己基酮的二氯甲烷溶液,氮气保护下在0℃滴加氟化试剂,滴加完毕后于室温反应,然后加入冰水混合物萃灭,二氯甲烷萃取,有机相合并干燥,减压蒸馏,硅胶柱层析得浅黄色油状物1,1-二氟-3-硝甲基-环己烷,所述的氟化试剂为二乙胺基三氟化硫或双(2-甲氧基乙基)氨基三氟化硫;(3)3,3-二氟环己基甲胺的合成,向反应容器中依次加入溶解于有机溶剂的1,1-二氟-3-硝甲基-环己烷溶液和Raney Ni,通入氢气,室温反应,过滤,减压蒸馏得到浅黄色油状物3,3-二氟环己基甲胺,所述的有机溶剂为甲醇或乙醇。
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