CN104387279B - 一种简便合成3,3-二氟环己基甲胺的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种简便合成3,3-二氟环己基甲胺的方法。本发明的技术方案要点为：包括以下步骤：（1）3-硝基甲基环己酮的合成，向反应容器中依次加入溶解于有机溶剂的环己烯酮溶液、硝基甲烷和碱，搅拌混合均匀，氮气保护下室温搅拌反应；（2）1,1-二氟-3-硝甲基-环己烷的合成，向反应容器中加入3-硝基甲基环己酮的二氯甲烷溶液，氮气保护下在0℃滴加氟化试剂，滴加完毕后于室温反应；（3）3,3-二氟环己基甲胺的合成，向反应容器中依次加入溶解于有机溶剂的1,1-二氟-3-硝甲基-环己烷溶液和Raney？Ni，通入氢气，室温反应得到浅黄色油状物3,3-二氟环己基甲胺。本发明成本低、低毒性、收率高、副产物少、易于分离且可操作性强。

Description

一种简便合成3,3-二氟环己基甲胺的方法
技术领域
本发明涉及一种氟代环己基甲胺的合成方法，具体涉及一种简便合成3,3-二氟环己基甲胺的方法。
背景技术
环己基甲胺是重要的有机合成原料，可用于医药、农药等的合成，如合成镇痛剂、二肽半胱天冬酶抑制剂、JNK抑制剂等。双氟代的环己基甲胺作为环己基甲胺的衍生物，在医药及农药方面有着潜在的应用价值，其合成方法也是科学工作者研究的重点之一。目前已知的类3,3-二氟环己基甲胺衍生物的合成方法如下：
1）1-(3,3-二氟-1,5,5-三甲基环己基)甲胺的合成
此方法是向异佛尔酮的DMF溶液中加入KCN、氯化铵和水，80℃反应20小时得到中间产物2；在中间产物2的DCM溶液中滴加Et2NSF3，室温反应2小时得到中间产物3；在中间产物3的THF溶液中滴加LiAlH4，还原得最终产物4。该方法需要用到剧毒物质KCN，安全系数低，滴加LiAlH4还原需要低温（0℃），滴加完成后需加热回流。若用上述合成方法合成3,3-二氟环己基甲胺不但需用到剧毒物质，而且还原后有大量的的副产物不宜分离，给产业化带来不便。
2）1-氨甲基-3,3-二氟-5,5-二甲基环己基醇的合成
此方法如上面所示，最终产物和本发明的产物很相似，但该路线步骤较多，后处理比较繁琐，若在该路线的基础上通过去除羟基得到3,3-二氟环己基甲胺，比较困难。
发明内容
本发明解决的技术问题是提供了一种合成过程简单、成本低廉、产率较高且无需使用剧毒物质的3,3-二氟环己基甲胺的合成方法。
本发明的技术方案为：一种简便合成3,3-二氟环己基甲胺的方法，其特征在于包括以下步骤：（1）3-硝基甲基环己酮的合成，向反应容器中依次加入溶解于有机溶剂的环己烯酮溶液、硝基甲烷和碱，搅拌混合均匀，氮气保护下室温搅拌反应，然后蒸馏，乙酸乙酯溶解，稀盐酸洗涤，有机相干燥，硅胶柱层析得到浅黄色油状物3-硝基甲基环己酮，所述的有机溶剂为乙腈、二氯甲烷或二甲基甲酰胺（DMF），所述的碱为N,N-二异丙基乙胺（DIEA）或三乙胺；（2）1,1-二氟-3-硝甲基-环己烷的合成，向反应容器中加入3-硝基甲基环己酮的二氯甲烷溶液，氮气保护下在0℃滴加氟化试剂，滴加完毕后于室温反应，然后加入冰水混合物萃灭，二氯甲烷萃取，有机相合并干燥，减压蒸馏，硅胶柱层析得浅黄色油状物1,1-二氟-3-硝甲基-环己烷，所述的氟化试剂为二乙胺基三氟化硫（DAST）或双(2-甲氧基乙基)氨基三氟化硫（BAST）；（3）3,3-二氟环己基甲胺的合成，向反应容器中依次加入溶解于有机溶剂的1,1-二氟-3-硝甲基-环己烷溶液和RaneyNi，通入氢气，室温反应，过滤，减压蒸馏得到浅黄色油状物3,3-二氟环己基甲胺，所述的有机溶剂为乙醇或甲醇。
本发明与现有技术相比具有以下有益效果：成本低、低毒性、收率高、副产物少、易于分离且可操作性强。
具体实施方式
以下通过实施例对本发明的上述内容做进一步详细说明，但不应该将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实施例，凡基于本发明上述内容实现的技术均属于本发明的范围。
实施例1
（1）3-硝基甲基环己酮的合成
在500ml的三口瓶中，依次加入环己烯酮（20.6g，214.3mmol）的乙腈溶液，硝基甲烷（13.7g，225.39mmol）和DIEA（29g，224.39mmol），搅拌均匀，氮气保护下室温搅拌12小时，蒸馏，乙酸乙酯溶解，稀盐酸洗涤，有机相干燥，硅胶柱层析得到浅黄色油状物28.6g，收率85%。
1HNMR（400MHz，CDCl3）：δ=1.471-1.552（m，1H，CH），1.677-1.992（m，2H，CH2），2.015-2.299（m，2H，CH2），2.319-2.636（m，4H，CH2），4.310-4.344（m，2H，NO2-CH2）。MS(m/z):158(M+1).
（2）1,1-二氟-3-硝甲基-环己烷的合成
在500ml的三口瓶中，加入3-硝基甲基环己酮（15g，95.44mmol）的二氯甲烷（200ml）溶液，氮气保护，在0℃下逐渐滴加DAST（31.5g，195.42mmol），室温搅拌6小时，加入100ml冰水混合物萃灭，二氯甲烷萃取，有机相合并干燥，减压蒸馏，硅胶柱层析得浅黄色油状物15.48g，收率90.5%。
1HNMR（400MHz，CDCl3）：δ=1.064-1.140（m，1H，CH），1.433-1.883（m，4H，2CH2），2.031-2.528（m，4H，2CH2-CF2），4.286-4.309（d，2H，J=7.2Hz，NO2-CH2）。MS(m/z):180(M+1).
（3）3,3-二氟环己基甲胺的合成
在250ml的三口瓶中，依次加入1,1-二氟-3-硝甲基-环己烷（15g，83.73mmol）的无水乙醇（100ml）溶液和RaneyNi（12g），通入氢气，室温反应12小时，过滤，减压蒸馏，得浅黄色油状物10.2g，收率82%。
1HNMR（400MHz，MeOD）：δ=1.016-1.148（m，1H，CH），1.409-2.148（m，8H，CH2），2.844-2.867（d，2H，J=9.2Hz，CH2）。MS(m/z):150(M+1).
实施例2
（1）3-硝基甲基环己酮的合成
在500ml的三口瓶中，依次加入环己烯酮（20.6g，214.3mmol）的二氯甲烷溶液，硝基甲烷（13.7g，225.39mmol），三乙胺（TEA，29g，224.39mmol），搅拌均匀，氮气保护下室温搅拌12小时，蒸馏，乙酸乙酯溶解，稀盐酸洗涤，有机相干燥，硅胶柱层析得到浅黄色油状物28.1g，收率83.5%。
1HNMR（400MHz，CDCl3）：δ=1.465-1.542（m，1H，CH），1.689-1.985（m，2H，CH2），2.008-2.291（m，2H，CH2），2.309-2.624（m，4H，CH2），4.280-4.314（m，2H，NO2-CH2）。MS(m/z):158(M+1).
（2）1,1-二氟-3-硝甲基-环己烷的合成
在500ml的三口瓶中，加入3-硝基甲基环己酮（15g，95.44mmol）的二氯甲烷（200ml）溶液，氮气保护，在0℃下逐渐滴加BAST（43.2g，195.42mmol），室温搅拌6小时，加入100ml冰水混合物萃灭，二氯甲烷萃取，有机相合并干燥，减压蒸馏，硅胶柱层析得浅黄色油状物14.88g，收率87%。
1HNMR（400MHz，CDCl3）：δ=1.056-1.137（m，1H，CH），1.424-1.876（m，4H，2CH2），2.011-2.515（m，4H，2CH2-CF2），4.256-4.294（d，2H，J=7.6Hz，NO2-CH2）。MS(m/z):180(M+1).
（3）3,3-二氟环己基甲胺的合成
在250ml的三口瓶中，依次加入1,1-二氟-3-硝甲基-环己烷（15g，83.73mmol）的甲醇（100ml）溶液和RaneyNi（12g），通入氢气，室温反应12小时，过滤，减压蒸馏，得浅黄色油状物10.3g，收率83%。
1HNMR（400MHz，MeOD）：δ=1.012-1.148（m，1H，CH），1.407-2.137（m，8H，CH2），2.844-2.867（d，2H，J=9.2Hz，CH2）。MS(m/z):150(M+1).
以上显示和描述了本发明的基本原理，主要特征和优点，在不脱离本发明精神和范围的前提下，本发明还有各种变化和改进，这些变化和改进都落入要求保护的本发明的范围。

Claims (1)

1.一种简便合成3,3-二氟环己基甲胺的方法，其特征在于包括以下步骤：（1）3-硝基甲基环己酮的合成，向反应容器中依次加入溶解于有机溶剂的环己烯酮溶液、硝基甲烷和碱，搅拌混合均匀，氮气保护下室温搅拌反应，然后蒸馏，乙酸乙酯溶解，稀盐酸洗涤，有机相干燥，硅胶柱层析得到浅黄色油状物3-硝基甲基环己酮，所述的有机溶剂为乙腈、二氯甲烷或二甲基甲酰胺，所述的碱为N,N-二异丙基乙胺或三乙胺；（2）1,1-二氟-3-硝甲基-环己烷的合成，向反应容器中加入3-硝基甲基环己酮的二氯甲烷溶液，氮气保护下在0℃滴加氟化试剂，滴加完毕后于室温反应，然后加入冰水混合物萃灭，二氯甲烷萃取，有机相合并干燥，减压蒸馏，硅胶柱层析得浅黄色油状物1,1-二氟-3-硝甲基-环己烷，所述的氟化试剂为二乙胺基三氟化硫或双(2-甲氧基乙基)氨基三氟化硫；（3）3,3-二氟环己基甲胺的合成，向反应容器中依次加入溶解于有机溶剂的1,1-二氟-3-硝甲基-环己烷溶液和RaneyNi，通入氢气，室温反应，过滤，减压蒸馏得到浅黄色油状物3,3-二氟环己基甲胺，所述的有机溶剂为甲醇或乙醇。
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