CN104262290B - 一种甲磺酸普立地诺的制备方法 - Google Patents
一种甲磺酸普立地诺的制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN104262290B CN104262290B CN201410439948.7A CN201410439948A CN104262290B CN 104262290 B CN104262290 B CN 104262290B CN 201410439948 A CN201410439948 A CN 201410439948A CN 104262290 B CN104262290 B CN 104262290B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- pridinol
- reaction
- complete
- preparation
- cooled
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
- C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
- C07D295/092—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings with aromatic radicals attached to the chain
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
本发明公开了一种甲磺酸普立地诺的制备方法，以丙烯酸甲酯与哌啶反应得到3‑(1‑哌啶基)丙酸甲酯，将其与苯基溴化镁（格氏试剂）反应得到普立地诺，普立地诺在乙醚等溶剂中与甲磺酸成盐得到最终产物甲磺酸普立地诺。该工艺路线合成步骤简单，反应路线短，收率高，经济实用。
Description
技术领域
本发明属于化学合成领域，具体涉及一种甲磺酸普立地诺的制备方法。
背景技术
甲磺酸普立地诺(Pridinol Mesylate)，其化学名称为1,1-二苯基-3-哌啶基-1-丙醇甲磺酸盐，和盐酸普立地诺一样，都是一种具有骨骼肌松弛作用的中枢性抗胆碱药。甲磺酸普立地诺的制剂，更为广泛应用于治疗肌肉痉挛及伴有疼痛或收缩的运动障碍疾病(如腰背疼痛、颈肩腕综合征、肩关节炎、脊椎变形等)和帕金森症。
中国专利CN201210035389报道的甲磺酸普立地诺合成工艺中，以氯乙醇为原料与哌啶反应，得到2-哌啶基乙醇，2-哌啶基乙醇经过卤代再与镁反应得到格氏试剂，格氏试剂再与二苯甲酮进行反应得到普立地诺中间体，普立地诺在乙醇中与甲磺酸成盐，得到甲磺酸普立地诺。该工艺的路线较长，报道中的收率也较低。
发明内容
本发明的目的在于提供一种更为简便、高收率的制备甲磺酸普立地诺的方法。该工艺原料成本低、合成步骤简单、反应路线短、收率高、经济实用，合成制备的甲磺酸普立地诺作为一种具有骨骼肌松弛作用的中枢性抗胆碱药，具有十分广泛的用途和潜在的经济效益。
本发明采用以下技术方案来实现本发明的目的：
以丙烯酸甲酯为起始原料，与哌啶反应制得3-(1-哌啶基)丙酸甲酯；再将其与苯基溴化镁(格氏试剂)反应得到普立地诺中间体，最后普立地诺与甲磺酸成盐得到最终产物甲磺酸普立地诺。其反应过程如下：
一种甲磺酸普立地诺的制备方法，包括以下步骤：
(1)室温下，将哌啶通过恒压滴液漏斗滴加到丙烯酸甲酯中，其中，哌啶和丙烯酸甲酯的摩尔比为1:1；滴加完毕，将反应体系升温，进行回流反应，气相色谱跟踪反应进度，至反应体系中的丙烯酸甲酯消失，停止反应，然后减压蒸馏收集72～75℃/2mmHg的馏分，得到3-(1-哌啶基)丙酸甲酯；
(2)将步骤(1)制备得到的3-(1-哌啶基)丙酸甲酯溶解在四氢呋喃中，然后冷却至0℃，滴加苯基溴化镁；滴加完毕，将反应体系升温，回流搅拌反应3h；再将反应体系冷却至0℃，滴加HCl溶液进行水解，水解完毕，纯化，干燥，得到普立地诺；
(3)将步骤(2)得到的普立地诺溶解在乙醚中，冷却至-15℃，然后向其滴入溶解有甲磺酸的乙醚溶液，其中，普立地诺与甲磺酸的摩尔比为2：3；滴加完毕保温搅拌30min，反应完毕；过滤，纯化，真空干燥，即得到甲磺酸普立地诺。
所述步骤(2)中3-(1-哌啶基)丙酸甲酯和苯基溴化镁的摩尔比为5：13。
所述步骤(3)中的乙醚可由二氯甲烷代替，冷却至-20℃。
本发明的合成方法，以丙烯酸甲酯为原料，经过三步反应得到甲磺酸普立地诺。整个反应原料成本降低，合成路线短，后处理简单，通过减压蒸馏，重结晶等实验方法即可得产物，反应温度升高10～30℃，反应时间缩短到2～3h，每步反应收率可提高到79～99.8％。
具体实施方式
以下通过实施例的具体实施方式，再对本发明的上述内容作出进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。在不脱离本发明上述技术思想情况下，根据本领域普通技术知识和惯用手段做出的各种替换或变更，均应包括在本发明的范围内。
实施例1
1L的三口烧瓶中加丙烯酸甲酯(688.72g，8mol)，将哌啶(681.2g，8mol)加入到恒压滴液漏斗，30min内快速滴加到三口烧瓶中，滴加完毕。加热到110℃，反应体系回流，GC跟踪反应。反应大约2-3h,反应体系中的丙烯酸甲酯消失。减压蒸馏，收集72-75℃/2mmHg的馏分，得无色透明液体3-(1-哌啶基)丙酸甲酯(1367.3g，收率99.81％)，待用。
实施例2
在装有机械搅拌回流冷凝管和干燥管的三口烧瓶中加入镁(36.5g，1.50mol)和少量碘。溴苯(204.12g，1.30mol)加1L四氢呋喃配制成溴苯的四氢呋喃溶液，在反应体系中滴加溴苯的四氢呋喃溶液，保持体系内有回流，滴加完毕后保温回流反应5h，制得苯基溴化镁格氏试剂。
在装有机械搅拌和干燥管的三口烧瓶中加入实施例1制备得到的3-(1-哌啶基)丙酸甲酯(85.70g，0.50mol)加300mL四氢呋喃冷却至0℃，开始滴加苯基溴化镁格氏试剂，滴加完毕，升温至66℃，回流搅拌反应3h。再将反应体系冷却至0℃，滴加1L的4M HCl溶液水解。水解完毕，分液，水相用3×400ml氯仿萃取，合并有机相，有机相用500ml饱和氯化钠溶液洗涤，分液，有机相用无水硫酸钠干燥。旋蒸除去四氢呋喃和氯仿，干燥后，得到淡黄色固体普立地诺(123.73g，收率83.77％)。将123.73g加入到500ml乙醇中重结晶，可以得到淡黄色针状晶体普立地诺(117.71g，收率79.69％)。
实施例3
在1L三口烧瓶中加入普立地诺(110.21g，0.37mol)和600ml乙醚，冷却至-15℃。甲磺酸(53.35g，0.56mol)中加200ml乙醚配成甲磺酸乙醚溶液，滴加甲磺酸乙醚溶液到三口烧瓶中，滴加过程中会有白色固体析出，滴加完毕保温搅拌30min。反应完毕，过滤，滤饼用2×200ml乙醚洗涤，70℃真空干燥，得到白色固体甲磺酸普立地诺(124.7g，收率86.08％)。
实施例4
在1L三口烧瓶中加入普立地诺(110.21g，0.37mol)和300ml二氯甲烷，冷却至-20℃。甲磺酸(53.35g，0.56mol)中加200ml二氯甲烷配成甲磺酸二氯甲烷溶液，滴加甲磺酸二氯甲烷溶液到三口烧瓶中，滴加过程中会有白色固体析出，滴加完毕保温搅拌30min。反应完毕，过滤，滤饼用2×200ml二氯甲烷洗涤，70℃真空干燥，得到白色固体甲磺酸普立地诺(118.1g，收率81.53％)。
Claims (3)
1.一种甲磺酸普立地诺的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)室温下，将哌啶通过恒压滴液漏斗滴加到丙烯酸甲酯中，其中，哌啶和丙烯酸甲酯的摩尔比为1:1；30min内滴加完毕，将反应体系升温到110℃，进行回流反应2-3h，气相色谱跟踪反应进度，至反应体系中的丙烯酸甲酯消失，停止反应，然后减压蒸馏收集72～75℃/2mmHg的馏分，得到3-(1-哌啶基)丙酸甲酯；
(2)将步骤(1)制备得到的3-(1-哌啶基)丙酸甲酯溶解在四氢呋喃中，然后冷却至0℃，滴加苯基溴化镁；滴加完毕，将反应体系升温至66℃，回流搅拌反应3h；再将反应体系冷却至0℃，滴加HCl溶液进行水解，水解完毕，氯仿萃取，干燥，旋蒸除去四氢呋喃和氯仿后，干燥，用乙醇重结晶，得到普立地诺；
(3)将步骤(2)得到的普立地诺溶解在乙醚中，冷却至-15℃，然后向其滴入溶解有甲磺酸的乙醚溶液，其中，普立地诺与甲磺酸的摩尔比为2：3；滴加完毕保温搅拌30min，反应完毕；过滤，滤饼用乙醚洗涤，70℃真空干燥，即得到甲磺酸普立地诺。
2.根据权利要求1所述的甲磺酸普立地诺的制备方法，其特征在于：所述步骤(2)中3-(1-哌啶基)丙酸甲酯和苯基溴化镁的摩尔比为5：13。
3.根据权利要求1所述的甲磺酸普立地诺的制备方法，其特征在于：所述步骤(3)中的乙醚可由二氯甲烷代替，冷却至-20℃。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201410439948.7A CN104262290B (zh) | 2014-09-01 | 2014-09-01 | 一种甲磺酸普立地诺的制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201410439948.7A CN104262290B (zh) | 2014-09-01 | 2014-09-01 | 一种甲磺酸普立地诺的制备方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN104262290A CN104262290A (zh) | 2015-01-07 |
| CN104262290B true CN104262290B (zh) | 2017-01-11 |
Family
ID=52153905
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201410439948.7A Expired - Fee Related CN104262290B (zh) | 2014-09-01 | 2014-09-01 | 一种甲磺酸普立地诺的制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN104262290B (zh) |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP3739806B2 (ja) * | 1993-05-26 | 2006-01-25 | 埼玉第一製薬株式会社 | 骨格筋弛緩経皮吸収剤 |
| CN103254154A (zh) * | 2012-02-17 | 2013-08-21 | 重庆北碚现代应用药物研究所 | 一种新的制备甲磺酸普立地诺的方法 |
-
2014
- 2014-09-01 CN CN201410439948.7A patent/CN104262290B/zh not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN104262290A (zh) | 2015-01-07 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN111944006B (zh) | 新的7-酮-6β-烷基胆烷酸衍生物在制备奥贝胆酸以及其在医药领域的用途 | |
| CN105859721B (zh) | 一种伊布鲁替尼的制备方法 | |
| CN103755688A (zh) | 一种阿法替尼化合物的制备方法 | |
| CN106365986B (zh) | 化合物及其制备方法和在合成布瓦西坦中的用途 | |
| CN103709023A (zh) | 3,5-二氯-2-戊酮的合成方法 | |
| CN104529710B (zh) | 一种利用手性衍生试剂对dl‑薄荷醇进行柱前衍生高效液相色谱手性拆分的方法 | |
| CN104262290B (zh) | 一种甲磺酸普立地诺的制备方法 | |
| CN106008316B (zh) | 一种合成雷迪帕韦手性中间体的方法 | |
| CN106699722B (zh) | 一种2,2-二氟-1,3-苯并二恶茂-4-甲醛的合成方法 | |
| CN102911107B (zh) | 米格列奈钙的制备方法 | |
| KR20190036705A (ko) | (2r)-2-(2-메톡시페닐)-2-(옥산-4-일옥시)에탄-1-올 화합물의 신규 제조방법 및 이에 사용되는 중간체 | |
| CN104193701B (zh) | 一种3-羟甲基四氢呋喃的合成方法 | |
| CN103819478B (zh) | 阿拉格列汀中间体2-甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧酸的制备方法 | |
| CN104262441B (zh) | 二氯氟米松乙酯一步合成卤米松的方法 | |
| CN104447355A (zh) | 一种制备盐酸溴己新的新方法 | |
| CN103664940A (zh) | 一种莫西沙星杂质的制备方法 | |
| CN104003929B (zh) | 一种α,α-二苯基-4-哌啶甲醇的合成方法 | |
| CN103922948A (zh) | 2-氨基-3-硝基苯甲酸的制备方法 | |
| CN104387279B (zh) | 一种简便合成3,3-二氟环己基甲胺的方法 | |
| CN105440030B (zh) | 一种胆碱m受体拮抗剂阿地溴铵及其制备方法 | |
| CN101397247B (zh) | 用于环氯茚酸的原料药的茚满-1-羧酸合成方法 | |
| CN103012049A (zh) | 一种高立体选择性合成薄荷基卤代物的方法 | |
| CN103709092B (zh) | 米格列奈钙的制备方法 | |
| CN104478756B (zh) | 一种(s)-异丙甲草胺的合成方法 | |
| CN104262301B (zh) | 一种合成s-(+)-四氢呋喃-3-甲醇的方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20170111 Termination date: 20190901 |
|
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |