CN103254154A - 一种新的制备甲磺酸普立地诺的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种新的合成甲磺酸普立地诺的制备方法，以氯乙醇为原料，与哌啶反应后得到2-哌啶基乙醇，2-哌啶基乙醇经溴代后再与镁反应制备得到格式试剂，格式试剂再与二苯甲酮反应得到普立地诺，普立地诺在乙醇中与甲磺酸成盐得到最终产物甲磺酸普立地诺。该工艺路线反应简单，原料常见易得，反应条件温和安全，比较经济实用。
Description
技术领域
本发明属于含有机有效成分的化学药品，具体涉及一种新的制备甲磺酸普立地诺的方法。甲磺酸普立地诺为临床上常用的中枢作用性肌肉松弛药。
背景技术
甲磺酸普立地诺(1，1-Diphenyl-3-piperidino-1-propanol methanesulfonate，分子式：C20H25NO·CH3SO3H，分子量：391.52)是一种具有骨骼肌松弛作用的中枢性抗胆碱药，已报道的合成工艺有：①以丙烯酸乙酯为原料，与哌啶反应得到3-哌啶基丙烯酸乙酯，3-哌啶基丙烯酸乙酯再与经卤代苯制得的格式试剂反应得到普立地诺。②以1，2-二苯乙烯为原料，与金属钠反应得到1，2-二苯基-1，2-二钠乙烷，1，2-二苯基-1，2-二钠乙烷与二苯甲酮反应得到二苯甲醇钠，二苯甲醇钠再与2-哌啶基-1-卤代乙烷反应，然后水解得到普立地诺。③以2-哌啶基-苯乙酮为原料，与溴苯的格式试剂反应得到普立地诺。
本发明人以氯乙醇为原料，经过五步得到甲磺酸普立地诺，整个反应条件比较温和，所用试剂常见易得，反应安全，收率较高，比较经济实用。
发明内容
本发明目的在于提供一种新的制备甲磺酸普立地诺的方法，采用以下技术方案来实现本发明目的的：以氯乙醇为起始原料，与六氢吡啶反应制得2-哌啶基乙醇，2-哌啶基乙醇经溴代后再与镁反应制备得到格式试剂，格式试剂再与二苯甲酮反应得到普立地诺，最后普立地诺与甲磺酸成盐得到最终产物甲磺酸普立地诺。化学反应过程如下：
与现有技术相比，本发明原料常见易得，反应条件简单且较温和安全，收率较高，比较经济实用。
具体实施方式
通过下述市实例将有助于理解本发明，但本发明内容并不限于所举实例。
实施例：甲磺酸普立地诺的制备
第一步：2-哌啶基乙醇盐酸盐的制备
室温下，在500ml烧瓶中加入42.5g哌啶，200ml乙腈，82.7g碳酸钾，滴加48.2g氯乙醇的乙腈(50ml)溶液。室温搅拌半小时后加热至50℃反应6h。反应结束后，冷却至室温，过滤除去无机盐，蒸出乙腈，得到2-哌啶基乙醇70g。
第二步：2-哌啶基溴乙烷的制备
在250ml烧瓶中，加入30ml水，39.8g浓硫酸，混合均匀后冷却至室温，依次加入上述制备得到的2-哌啶基乙醇，83.7g溴化钠，加热至回流反应，4h后结束反应，冷却至室温后加入32.5g氢氧化钠除去酸，静置分层，水层用乙酸乙酯100ml萃取一次，有机层蒸除溶剂，再用盐水洗涤(100×3)，无水硫酸钠干燥3h，过滤，得到2-哌啶基溴乙烷82g。
第三步：2-哌啶基溴乙烷镁格式试剂的制备
取上述制备得到的2-哌啶基溴乙烷22g，氩气保护下，在250ml三口瓶中加入2.5g镁条，10ml干燥好的四氢呋喃，1粒碘，室温搅拌下，加入2ml 2-哌啶基溴乙烷，剧烈搅拌，待碘的颜色褪去后缓慢滴加剩余的2-哌啶基溴乙烷与四氢呋喃混合溶液100ml，滴完后加热回流至镁条消失，反应结束后冰水浴冷却。
第四步：普立地诺的制备
冰浴下，在250ml烧瓶中，加入二苯甲酮9g，四氢呋喃50ml，将上述制备得到的格式试剂滴加到烧瓶中，滴完后回流12h，冷却至室温后，加入100ml饱和氯化铵溶液，溶液分层，水层用乙酸乙酯萃取(100×3)，合并有机层，有机层用无水硫酸镁干燥1h，过滤，滤液蒸除溶剂，得到粘稠的液体8g。
第五步：甲磺酸普立地诺的制备
将上述制备得到的普立地诺加入到100ml烧瓶中，加入无水乙醇20ml，搅拌，冰浴下，缓慢滴加2.3g甲磺酸，有固体析出，过滤，收集滤饼，将滤饼溶于15ml无水乙醇中重结晶，得到5g白色固体。
Claims (5)
1.甲磺酸普立地诺新的制备方法，其特征在于以氯乙醇为原料。
2.根据权利要求1，氯乙醇与六氢吡啶反应，得到2-哌啶基乙醇。
3.根据权利要求1，2-哌啶基乙醇经卤代得到2-哌啶基卤代乙烷，最好是溴代。
4.根据权利要求1，2-哌啶基卤代乙烷与镁反应制得格式试剂，制备格式试剂需无水无氧。
5.根据权利要求1，制得的格式试剂与二苯甲酮反应先冰水浴反应后回流反应。
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Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN104262290A (zh) * | 2014-09-01 | 2015-01-07 | 湖北工业大学 | 一种甲磺酸普立地诺的制备方法 |
| CN110551079A (zh) * | 2019-09-10 | 2019-12-10 | 株洲千金药业股份有限公司 | 一种高纯度盐酸地芬尼多的制备方法 |
| CN115960065A (zh) * | 2023-01-06 | 2023-04-14 | 山东鲁西药业有限公司 | 一种盐酸黄酮哌酯制备方法 |
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2012
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