CN105367483A - 盐酸多奈哌齐的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种化合物的合成方法，具体涉及一种盐酸多奈哌齐的制备方法。所述方法如下：(1)向苄醇中滴加二氯亚砜，升温反应；(2)加入无水乙醇、碳酸氢钠和2,3-二氢-5,6-二甲氧基-2-(4-哌啶基)甲基-1-茚酮，反应，降温抽滤；(3)用乙酸乙酯洗涤，合并滤液，然后用盐水洗涤，收集有机相，浓缩；(4)降温，滴加饱和氯化氢乙酸乙酯溶液调节pH，继续搅拌，过滤，洗涤，干燥，得粗品；(5)用甲醇溶解后加入活性炭脱色，降温析晶，过滤，滤饼用甲醇洗涤后，加入无水乙醇搅拌，过滤，洗涤，用乙酸乙酯浸泡滤饼，过滤，烘干，得盐酸多奈哌齐精制品。所述方法绿色环保，收率高，纯度高，适合工业化生产。

Description

盐酸多奈哌齐的制备方法
技术领域
本发明涉及一种化合物的合成方法，具体涉及一种盐酸多奈哌齐的制备方法。
背景技术
(±)2,3-双羟基-5,6-双甲氧基-2-{1-(苯甲基)-4-哌啶基甲基}-1H-茚-1-酮盐酸盐是一种重要的化合物，最近的研究发现该化合物对神经元乙酰胆碱酯酶有高度选择性，具有剂量小、半衰期长、不良反应小等优点，临床上用于治疗轻度或中度阿尔茨海默型痴呆症状；同时研究显示，盐酸多奈哌齐不影响茶碱、西米替丁、华法林或地高辛的清除；与拟胆碱药和其他抑制剂有协同作用，而与抗胆碱药有拮抗作用，是一种市场前景广阔的新型药物。
目前，(±)2,3-双羟基-5,6-双甲氧基-2-{1-(苯甲基)-4-哌啶基甲基}-1H-茚-1-酮盐酸盐的合成路线主要以下三条路线：
路线一：卫材制药有限公司涉及的合成路线
路线二：浙江大学药学院涉及的合成路线
路线三：辉瑞公司专利路线
其中，路线一采用了催化剂，制备工艺比较复杂，而且成本较高；路线二采用氢气进行还原，工业上使用安全危险系数较大，而且催化剂价格也比较昂贵；路线三采用了溴化物，在工业生产中造成后处理困难。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明的目的是提供一种盐酸多奈哌齐的制备方法，具有收率高，成本低，绿色环保，适合工业化生产的特点。
本发明所述的盐酸多奈哌齐的制备方法，包括如下步骤：
(1)向反应器中加入苄醇，搅拌下滴加二氯亚砜，滴加完毕，升温反应；
(2)向步骤(1)得到的反应液中依次加入无水乙醇、碳酸氢钠和2,3-二氢-5,6-二甲氧基-2-(4-哌啶基)甲基-1-茚酮，首先保温反应，然后回流反应，TLC或HPLC监测反应，反应完毕，降温抽滤；
(3)用乙酸乙酯洗涤步骤(2)抽滤得到的滤饼，洗涤得到的滤液与步骤(2)得到的滤液合并，然后用盐水洗涤，收集有机相，干燥后进行浓缩；
(4)将步骤(3)得到的浓缩液降温，滴加饱和氯化氢乙酸乙酯溶液调节pH，继续搅拌，过滤，用乙酸乙酯洗涤滤饼，干燥，得盐酸多奈哌齐粗品；
(5)将盐酸多奈哌齐粗品用甲醇溶解后加入活性炭脱色，趁热过滤，降温析晶，过滤，滤饼用甲醇洗涤后，加入无水乙醇搅拌，过滤，用冷无水乙醇洗涤，再用乙酸乙酯浸泡滤饼，过滤，烘干，得盐酸多奈哌齐精制品。
其中，优选的技术方案如下：
步骤(1)中，苄醇与二氯亚砜的摩尔比为1：1.1。
步骤(1)中，升温反应温度为60±5℃，反应时间为3±0.5小时。
苄醇与2,3-二氢-5,6-二甲氧基-2-(4-哌啶基)甲基-1-茚酮的摩尔比为1：1.1。
步骤(2)中，2,3-二氢-5,6-二甲氧基-2-(4-哌啶基)甲基-1-茚酮、碳酸氢钠与无水乙醇的质量比为1：2：8。
步骤(2)中，保温反应温度为60～65℃，反应时间为0.5小时。
步骤(4)中，调节pH至2～3。
2,3-二氢-5,6-二甲氧基-2-(4-哌啶基)甲基-1-茚酮与活性炭的质量比为30：1。
步骤(5)中采用的无水乙醇与2,3-二氢-5,6-二甲氧基-2-(4-哌啶基)甲基-1-茚酮的质量比为1：1，其中，冷无水乙醇的用量为步骤(5)中所用无水乙醇总质量的30％。
步骤(5)中所述的烘干为：在55±5℃鼓风烘干4±0.5小时，研细，然后升温至75±5℃鼓风干燥15小时以上。
所述的制备方法优选为：
(1)向反应器中加入苄醇，开动搅拌，缓慢滴加二氯亚砜，滴加完毕，升温至60℃，反应3小时；
(2)向步骤(1)得到的反应液中依次加入无水乙醇、碳酸氢钠和2,3-二氢-5,6-二甲氧基-2-(4-哌啶基)甲基-1-茚酮，60～65℃保温反应半小时，升温至78℃，回流反应6小时，TLC/HPLC监测反应(二氯甲烷：甲醇＝10：1，GF254)至原料反应完毕，降温至40℃，减压抽滤；
(3)向步骤(2)抽滤得到的滤饼中加入乙酸乙酯，搅拌30min，过滤，用乙酸乙酯洗涤两次滤饼，洗涤得到的滤液与步骤(2)得到的滤液合并，滤液依次加入3.8％盐水分次洗涤，分出有机层，加无水硫酸镁干燥，过滤，50℃减压浓缩至料液体积约剩余三分之一；
(4)用冰水浴将步骤(3)得到的浓缩液降温至10℃以下，慢慢滴加饱和氯化氢乙酸乙酯溶液调节pH至2～3，继续在0～5℃搅拌1小时后，过滤，用乙酸乙酯洗涤(以乙酸乙酯盖过产品为宜)，鼓风60℃干燥5～6小时，得盐酸多奈哌齐粗品；
(5)向反应瓶中加入盐酸多奈哌齐粗品，加入甲醇加热至回流使粗品溶解，加入活性炭，保温搅拌1小时，趁热过滤，用甲醇洗涤滤饼，自然降至室温，然后冷却至-5～-10℃静置析晶20小时，过滤，抽干，滤饼用(0～-10℃)甲醇洗涤，抽干，滤饼加入无水乙醇，0℃搅拌1小时，过滤，用冷(约-10～0℃)无水乙醇洗涤，抽干，再分次用乙酸乙酯浸泡滤饼，抽干，在55℃鼓风(注意生产时避免使用裸露电热丝加热的烘箱，以防火灾的发生)烘干4小时，研细，然后再升至75℃鼓风干燥15小时以上，直至干湿合格为止，得盐酸多奈哌齐精制品。
其反应式如下：
综上所述，本发明的有益效果如下：
(1)采用氯化苄与2,3-二氢-5,6-二甲氧基-2-(4-哌啶基)甲基-1-茚酮进行反应，接着进行取代反应并成盐，直接生成目标产物，不但大大提高了收率，同时大大减少了有机废液的生成，实现了绿色环保。氯化苄制备过程与盐酸多奈哌齐的制备在同一反应容器中进行，节约工业成本，适于工业化生产，用于制备氯化苄的苄醇原料易得，成本低。
(2)本发明所述制备方法，收率高，可达90％以上，制备得到的盐酸多奈哌齐纯度高，可达99.9％以上。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步说明。
实施例中用到的所有原料除特殊说明外，均为市购。
实施例1
(1)向反应器中加入苄醇7.0g，开动搅拌，缓慢滴加二氯亚砜8.4g，滴加完毕，升温至55℃，反应2.5小时；
(2)向步骤(1)得到的反应液中依次加入无水乙醇235mL、碳酸氢钠46.4g和2,3-二氢-5,6-二甲氧基-2-(4-哌啶基)甲基-1-茚酮23.2g，65℃保温反应0.5小时，升温至回流，TLC(二氯甲烷：甲醇＝10：1)监测反应至原料反应完毕，降温至40℃，减压抽滤；
(3)向步骤(2)抽滤得到的滤饼中加入乙酸乙酯400mL，搅拌30min，过滤，用200mL乙酸乙酯洗涤两次滤饼，洗涤得到的滤液与步骤(2)得到的滤液合并，滤液依次加入3.8％盐水340mL，260mL和200mL洗涤，分出有机层，加硫酸镁35g干燥，过滤，50℃减压浓缩至料液体积约300mL；
(4)用冰水浴将步骤(3)得到的浓缩液降温至8℃，慢慢滴加入饱和氯化氢乙酸乙酯溶液调节pH至2，继续在2℃下搅拌1小时后，过滤，用30mL乙酸乙酯洗涤，鼓风60℃干燥5小时，得盐酸多奈哌齐粗品；
(5)向反应瓶中加入盐酸多奈哌齐粗品，加入甲醇加热至回流使粗品溶解，加入活性炭0.8g，保温搅拌1小时，趁热过滤，用5mL甲醇洗涤滤饼，自然降至室温，然后冷却至-10℃静置析晶20小时，过滤，抽干，滤饼用10mL(-10℃)甲醇洗涤，抽干，滤饼加入20mL无水乙醇，0℃搅拌1小时，过滤，用冷(0℃)无水乙醇9mL洗涤，抽干，再分别用15mL和10mL乙酸乙酯浸泡滤饼，抽干，在50℃鼓风烘干3.5小时，研细，然后再升至70℃鼓风干燥25小时，得盐酸多奈哌齐精制品。收率为91.3％，纯度为99.92％。
实施例2
(1)向反应器中加入苄醇7.0g，开动搅拌，缓慢滴加二氯亚砜8.4g，滴加完毕，升温至60℃，反应3小时；
(2)向步骤(1)得到的反应液中依次加入无水乙醇235mL、碳酸氢钠46.4g和2,3-二氢-5,6-二甲氧基-2-(4-哌啶基)甲基-1-茚酮23.2g，60℃保温反应0.5小时，升温至回流，TLC(二氯甲烷：甲醇＝10：1)监测反应至原料反应完毕，降温至40℃，减压抽滤；
(3)向步骤(2)抽滤得到的滤饼中加入乙酸乙酯400mL，搅拌30min，过滤，用200mL乙酸乙酯洗涤两次滤饼，洗涤得到的滤液与步骤(2)得到的滤液合并，滤液依次加入3.8％盐水340mL，260mL和200mL洗涤，分出有机层，加硫酸镁35g干燥，过滤，50℃减压浓缩至料液体积约300mL；
(4)用冰水浴将步骤(3)得到的浓缩液降温至8℃，慢慢滴加入饱和氯化氢乙酸乙酯溶液调节pH至3，继续在2℃下搅拌1小时后，过滤，用30mL乙酸乙酯洗涤，鼓风60℃干燥5小时，得盐酸多奈哌齐粗品；
(5)向反应瓶中加入盐酸多奈哌齐粗品，加入甲醇加热至回流使粗品溶解，加入活性炭0.8g，保温搅拌1小时，趁热过滤，用5mL甲醇洗涤滤饼，自然降至室温，然后冷却至-10℃静置析晶20小时，过滤，抽干，滤饼用10mL(-10℃)甲醇洗涤，抽干，滤饼加入20mL无水乙醇，0℃搅拌1小时，过滤，用冷(0℃)无水乙醇9mL洗涤，抽干，再分别用15mL和10mL乙酸乙酯浸泡滤饼，抽干，在55℃鼓风烘干4小时，研细，然后再升至75℃鼓风干燥16小时，得盐酸多奈哌齐精制品。收率为89.6％，纯度为99.7％。
实施例3
(1)向反应器中加入苄醇7g，开动搅拌，缓慢滴加二氯亚砜8.4g，滴加完毕，升温至65℃，反应3.5小时；
(2)向步骤(1)得到的反应液中依次加入无水乙醇235mL、碳酸氢钠46.4g和2,3-二氢-5,6-二甲氧基-2-(4-哌啶基)甲基-1-茚酮23.2g，62℃保温反应0.5小时，升温至回流，HPLC(GF254)监测反应至原料反应完毕，降温至40℃，减压抽滤；
(3)向步骤(2)抽滤得到的滤饼中加入乙酸乙酯400mL，搅拌30min，过滤，用200mL乙酸乙酯洗涤两次滤饼，洗涤得到的滤液与步骤(2)得到的滤液合并，滤液依次加入3.8％盐水340mL，260mL和200mL洗涤，分出有机层，加硫酸镁35g干燥，过滤，50℃减压浓缩至料液体积约300mL；
(4)用冰水浴将步骤(3)得到的浓缩液降温至8℃，慢慢滴加入饱和氯化氢乙酸乙酯溶液调节pH至2.5，继续在2℃下搅拌1小时后，过滤，用30mL乙酸乙酯洗涤，鼓风60℃干燥5小时，得盐酸多奈哌齐粗品；
(5)向反应瓶中加入盐酸多奈哌齐粗品，加入甲醇加热至回流使粗品溶解，加入活性炭0.8g，保温搅拌1小时，趁热过滤，用5mL甲醇洗涤滤饼，自然降至室温，然后冷却至-10℃静置析晶20小时，过滤，抽干，滤饼用10mL(-10℃)甲醇洗涤，抽干，滤饼加入20mL无水乙醇，0℃搅拌1小时，过滤，用冷(0℃)无水乙醇9mL洗涤，抽干，再分别用15mL和10mL乙酸乙酯浸泡滤饼，抽干，在60℃鼓风烘干4.5小时，研细，然后再升至80℃鼓风干燥20小时，得盐酸多奈哌齐精制品。收率为90.8％，纯度为99.8％。

Claims (10)

1.一种盐酸多奈哌齐的制备方法，其特征在于：包括如下步骤：
(1)向反应器中加入苄醇，搅拌下滴加二氯亚砜，滴加完毕，升温反应；
(2)向步骤(1)得到的反应液中依次加入无水乙醇、碳酸氢钠和2,3-二氢-5,6-二甲氧基-2-(4-哌啶基)甲基-1-茚酮，首先保温反应，然后回流反应，TLC或HPLC监测反应，反应完毕，降温抽滤；
(3)用乙酸乙酯洗涤步骤(2)抽滤得到的滤饼，洗涤得到的滤液与步骤(2)得到的滤液合并，然后用盐水洗涤，收集有机相，干燥后进行浓缩；
(4)将步骤(3)得到的浓缩液降温，滴加饱和氯化氢乙酸乙酯溶液调节pH，继续搅拌，过滤，用乙酸乙酯洗涤滤饼，干燥，得盐酸多奈哌齐粗品；
(5)将盐酸多奈哌齐粗品用甲醇溶解后加入活性炭脱色，趁热过滤，降温析晶，过滤，滤饼用甲醇洗涤后，加入无水乙醇搅拌，过滤，用冷无水乙醇洗涤，再用乙酸乙酯浸泡滤饼，过滤，烘干，得盐酸多奈哌齐精制品。
2.根据权利要求1所述的盐酸多奈哌齐的制备方法，其特征在于：步骤(1)中，苄醇与二氯亚砜的摩尔比为1：1.1。
3.根据权利要求1所述的盐酸多奈哌齐的制备方法，其特征在于：步骤(1)中，升温反应温度为60±5℃，反应时间为3±0.5小时。
4.根据权利要求1所述的盐酸多奈哌齐的制备方法，其特征在于：苄醇与2,3-二氢-5,6-二甲氧基-2-(4-哌啶基)甲基-1-茚酮的摩尔比为1：1.1。
5.根据权利要求1所述的盐酸多奈哌齐的制备方法，其特征在于：步骤(2)中，2,3-二氢-5,6-二甲氧基-2-(4-哌啶基)甲基-1-茚酮、碳酸氢钠与无水乙醇的质量比为1：2：8。
6.根据权利要求1所述的盐酸多奈哌齐的制备方法，其特征在于：步骤(2)中，保温反应温度为60～65℃，反应时间为0.5小时。
7.根据权利要求1所述的盐酸多奈哌齐的制备方法，其特征在于：步骤(4)中，调节pH至2～3。
8.根据权利要求1所述的盐酸多奈哌齐的制备方法，其特征在于：2,3-二氢-5,6-二甲氧基-2-(4-哌啶基)甲基-1-茚酮与活性炭的质量比为30：1。
9.根据权利要求1所述的盐酸多奈哌齐的制备方法，其特征在于：步骤(5)中采用的无水乙醇与2,3-二氢-5,6-二甲氧基-2-(4-哌啶基)甲基-1-茚酮的质量比为1：1，其中，冷无水乙醇的用量为步骤(5)中所用无水乙醇总质量的30％。
10.根据权利要求1所述的盐酸多奈哌齐的制备方法，其特征在于：步骤(5)中所述的烘干为：在55±5℃鼓风烘干4±0.5小时，研细，然后升温至75±5℃鼓风干燥15小时以上。
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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN107188845A (zh) * 2017-05-18 2017-09-22 芜湖耄智生物科技有限公司 盐酸多奈哌齐的提纯方法
CN110183374A (zh) * 2018-12-31 2019-08-30 山东诚汇双达药业有限公司 一种盐酸多奈哌齐中间体的制备方法

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1030752A (zh) * 1987-06-22 1989-02-01 卫材株式会社 一类环胺化合物的制备方法
CN1280273A (zh) * 2000-02-17 2001-01-17 苏宏文 暖气火炕
WO2005003092A1 (en) * 2003-07-01 2005-01-13 Hetero Drugs Limited Preparation of intermediates for acetyl cholinesterase inhibitors
EP1531151A1 (en) * 2003-11-17 2005-05-18 USV Limited A process for the preparation of 1-benzyl-4-[(5,6-dimethoxy-1-indanon)-2-yl] methyl piperidine hydrochloride (donepezil hcl)
CN1280273C (zh) * 2003-11-05 2006-10-18 天津和美生物技术有限公司 合成多奈哌齐及其衍生物的方法
WO2007135408A1 (en) * 2006-05-18 2007-11-29 Pliva Hrvatska D.O.O. Impurities of donepezil

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1030752A (zh) * 1987-06-22 1989-02-01 卫材株式会社 一类环胺化合物的制备方法
CN1280273A (zh) * 2000-02-17 2001-01-17 苏宏文 暖气火炕
WO2005003092A1 (en) * 2003-07-01 2005-01-13 Hetero Drugs Limited Preparation of intermediates for acetyl cholinesterase inhibitors
CN1280273C (zh) * 2003-11-05 2006-10-18 天津和美生物技术有限公司 合成多奈哌齐及其衍生物的方法
EP1531151A1 (en) * 2003-11-17 2005-05-18 USV Limited A process for the preparation of 1-benzyl-4-[(5,6-dimethoxy-1-indanon)-2-yl] methyl piperidine hydrochloride (donepezil hcl)
WO2007135408A1 (en) * 2006-05-18 2007-11-29 Pliva Hrvatska D.O.O. Impurities of donepezil

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
SHAILENDRA KUMAR DUBEY ET AL.: "A New Commercially Viable Synthetic Route for Donepezil Hydrochloride: Anti-Alzheimer"s Drug", 《CHEM. PHARM. BULL.》 *
王晓琴，等.: "盐酸多奈哌齐的合成研究", 《化学试剂》 *
黄宪,等.: "《新编有机合成化学》", 31 January 2003, 北京：化学工业出版社 *

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN107188845A (zh) * 2017-05-18 2017-09-22 芜湖耄智生物科技有限公司 盐酸多奈哌齐的提纯方法
CN110183374A (zh) * 2018-12-31 2019-08-30 山东诚汇双达药业有限公司 一种盐酸多奈哌齐中间体的制备方法

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