CN103613597A - 一种枸橼酸爱地那非的制备工艺 - Google Patents

一种枸橼酸爱地那非的制备工艺 Download PDF

Info

Publication number
CN103613597A
CN103613597A CN201310610777.5A CN201310610777A CN103613597A CN 103613597 A CN103613597 A CN 103613597A CN 201310610777 A CN201310610777 A CN 201310610777A CN 103613597 A CN103613597 A CN 103613597A
Authority
CN
China
Prior art keywords
reaction
add
stirring
washing
hours
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
CN201310610777.5A
Other languages
English (en)
Inventor
周如国
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
ANHUI YOUCARE KAIYUE PHARMACEUTICAL Co Ltd
Original Assignee
ANHUI YOUCARE KAIYUE PHARMACEUTICAL Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by ANHUI YOUCARE KAIYUE PHARMACEUTICAL Co Ltd filed Critical ANHUI YOUCARE KAIYUE PHARMACEUTICAL Co Ltd
Priority to CN201310610777.5A priority Critical patent/CN103613597A/zh
Publication of CN103613597A publication Critical patent/CN103613597A/zh
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明涉及制药技术领域，具体是一种枸橼酸爱地那非的制备工艺，包括以下步骤：4-(2-乙氧基-3，5-二甲基哌嗪-1-磺酰基)-1-甲基-3-正丙基吡唑-5-甲酰胺(II)的制备；1-[3-(6，7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)-4-乙氧基本磺酰基]-顺式-3，5-二甲基哌嗪(III)的制备；枸橼酸爱地那非的制备，本发明所得产品适合制剂工艺过程和长期储存，原料易得且便宜，适合工业化生产。

Description

一种枸橼酸爱地那非的制备工艺
技术领域
本发明涉及制药技术领域，具体是一种枸橼酸爱地那非的制备工艺。
背景技术
枸橼酸爱地那非对男性勃起功能障碍(ED)的治疗有很好的疗效。现有技术中没有涉及到枸橼酸爱地那粗产品及其制备方法，现提供一种在工业生产上具有优越性，适合制剂工艺过程和长期储存的枸橼酸爱地那粗产品及其制备方法。
发明内容
本发明的目的在于提供一种枸橼酸爱地那非的制备工艺。
本发明的目的可以通过以下技术方案实现：
一种枸橼酸爱地那非的制备工艺，包括以下步骤：
(1)4-(2-乙氧基-3，5-二甲基哌嗪-1-磺酰基)-1-甲基-3-正丙基吡唑-5-甲酰胺(II)的制备：在装有搅拌、冷凝器、温度计的反应瓶中，加入4-氨基-1-甲基-3-正丙基吡唑-5-甲酰胺、三乙胺、4-二甲氨基吡啶及二氯甲烷，搅拌，冰水浴冷却至10℃以下，开始分次加入2-乙氧基-5-(顺式-3，5-二甲基哌嗪-1-磺酰基)苯甲酰氯，约2小时加完，撤去冰水浴，反应温度升至23～27℃，保温反应2小时，反应结束后，蒸出二氯甲烷至尽，油状残余物加入水搅拌，得松散固体，过滤，洗涤，干燥，得灰白色固体，即化合物(II)，精制；
(2)1-[3-(6，7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)-4-乙氧基本磺酰基]-顺式-3，5-二甲基哌嗪(III)的制备：在装有搅拌、冷凝器、温度计的反应瓶中，加入叔丁醇，开动搅拌，分次加入金属钾，待金属钾反应完毕后，加入步骤(1)中所得式(II)，加热升温至回流，计时反应8小时，反应毕，冷却反应液至室温，加入水，搅拌下用盐酸水溶液调PH至7，析出白色固体，5℃～10℃继续搅拌2小时，结束后，过滤，得化合物(III)，洗涤，干燥，得式(III)，精制；
(3)枸橼酸爱地那非的制备：在装有冷凝器、搅拌、温度计的反应瓶中，加入步骤(2)中所得式(III)、无水乙醇，搅拌升温至回流，溶清后加入枸橼酸，回流反应约1小时20分钟，反应毕，冷却至室温，过滤，洗涤，干燥，得枸橼酸爱地那非粗品。
所述步骤(1)中的洗涤方法为水洗两次，每次50ml，乙酸乙酯洗三次，每次50ml，精制方法为化合物(II)按照质量体积比加入8倍量水和4倍量甲醇混合，加热溶解后降温析晶。
所述步骤(2)洗涤方法为每次用100ml冰水，洗涤三次，精制方法为将所得式(III)中加入无水乙醇，加热使其溶解后，加入活性炭，搅拌10分钟后趁热过滤，滤液室内放置24小时后再过滤。
所述步骤(3)洗涤方法为每次用100ml乙醇，洗涤三次。
本发明的有益效果：本发明原料易得且便宜，适合工业化生产。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步详细描述。
实施例1
一种枸橼酸爱地那非的制备工艺，包括以下步骤：
(1)4-(2-乙氧基-3，5-二甲基哌嗪-1-磺酰基)-1-甲基-3-正丙基吡唑-5-甲酰胺(II)的制备：在装有搅拌、冷凝器、温度计的1000ml反应瓶中，加入70.5g4-氨基-1-甲基-3-正丙基吡唑-5-甲酰胺、78.3g三乙胺、2.8g4-二甲氨基吡啶及970ml二氯甲烷，搅拌，冰水浴冷却至10℃以下，开始分次加入200g2-乙氧基-5-(顺式-3，5-二甲基哌嗪-1-磺酰基)苯甲酰氯，约2小时加完，撤去冰水浴，反应温度升至23～27℃，保温反应2小时，反应结束后，蒸出二氯甲烷至尽，油状残余物加入500ml水搅拌，得松散固体，过滤，用水洗两次，每次50ml，乙酸乙酯洗三次，每次50ml，干燥，得灰白色固体148g即化合物(II)，精制，精制方法为化合物(II)按照质量体积比加入8倍量水和4倍量甲醇混合，加热溶解后降温析晶。
(2)1-[3-(6，7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)-4-乙氧基本磺酰基]-顺式-3，5-二甲基哌嗪(III)的制备：在装有搅拌、冷凝器、温度计的3000ml反应瓶中，加入1235ml叔丁醇，开动搅拌，分次加入23.3g金属钾，待金属钾反应完毕后，加入250g步骤(1)中所得式(II)，加热升温至回流，计时反应8小时，反应毕，冷却反应液至室温，加入1235ml水，搅拌下用0.5mol／L的盐酸水溶液调PH至7，析出白色固体，5℃～10℃继续搅拌2小时，结束后，过滤，得(III)，每次用100ml冰水，洗涤三次；干燥，得(III)175g，精制；
精制方法为，150g化合物(III)，加入3750ml无水乙醇，加热使其溶解后，加入3g活性炭，搅拌10分钟后趁热过滤，滤液室内放置24小时后过滤。干燥，得化合物(III)134.0g。
(3)枸橼酸爱地那非的制备：在装有冷凝器、搅拌、温度计的10L反应瓶中，加入300g步骤(2)中所得式(III)、7.5L无水乙醇，搅拌升温至回流，溶清后加入150g枸橼酸，回流反应约1小时20分钟，反应毕，冷却至室温，过滤，每次用100ml乙醇，洗涤三次，干燥。得枸橼酸爱地那非粗品351g。

Claims (4)

1.一种枸橼酸爱地那非的制备工艺，其特征在于，包括以下步骤：
(1)4-(2-乙氧基-3，5-二甲基哌嗪-1-磺酰基)-1-甲基-3-正丙基吡唑-5-甲酰胺(II)的制备：在装有搅拌、冷凝器、温度计的反应瓶中，加入4-氨基-1-甲基-3-正丙基吡唑-5-甲酰胺、三乙胺、4-二甲氨基吡啶及二氯甲烷，搅拌，冰水浴冷却至10℃以下，开始分次加入2-乙氧基-5-(顺式-3，5-二甲基哌嗪-1-磺酰基)苯甲酰氯，约2小时加完，撤去冰水浴，反应温度升至23～27℃，保温反应2小时，反应结束后，蒸出二氯甲烷至尽，油状残余物加入水搅拌，得松散固体，过滤，洗涤，干燥，得灰白色固体，即化合物(II)，精制；
(2)1-[3-(6，7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)-4-乙氧基本磺酰基]-顺式-3，5-二甲基哌嗪(III)的制备：在装有搅拌、冷凝器、温度计的反应瓶中，加入叔丁醇，开动搅拌，分次加入金属钾，待金属钾反应完毕后，加入步骤(1)中所得式(II)，加热升温至回流，计时反应8小时，反应毕，冷却反应液至室温，加入水，搅拌下用盐酸水溶液调PH至7，析出白色固体，5℃～10℃继续搅拌2小时，结束后，过滤，得1-[3-(6，7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)-4-乙氧基本磺酰基]-顺式-3，5-二甲基哌嗪(III)，洗涤，干燥，精制；
(3)枸橼酸爱地那非的制备：在装有冷凝器、搅拌、温度计的反应瓶中，加入步骤(2)中所得式(III)、无水乙醇，搅拌升温至回流，溶清后加入枸橼酸，回流反应约1小时20分钟，反应毕，冷却至室温，过滤，洗涤，干燥，得枸橼酸爱地那非粗品。
2.根据权利要求1所述的一种枸橼酸爱地那非的制备工艺，其特征在于，所述步骤(1)洗涤方法为水洗两次，每次50ml，乙酸乙酯洗三次，每次50ml，精制方法为化合物(II)，按照质量体积比加入8倍量水和4倍量甲醇混合，加热溶解后降温析晶。
3.根据权利要求1所述的一种枸橼酸爱地那非的制备工艺，其特征在于，所述步骤(2)洗涤方法为每次用100ml冰水，洗涤三次，精制方法为所得式(III)中加入无水乙醇，加热使其溶解后，加入活性炭，搅拌10分钟后趁热过滤，滤液室内放置24小时后再过滤。
4.根据权利要求1所述的一种枸橼酸爱地那非的制备工艺，其特征在于，所述步骤(3)洗涤方法为每次用100ml乙醇，洗涤三次。
CN201310610777.5A 2013-11-22 2013-11-22 一种枸橼酸爱地那非的制备工艺 Withdrawn CN103613597A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201310610777.5A CN103613597A (zh) 2013-11-22 2013-11-22 一种枸橼酸爱地那非的制备工艺

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201310610777.5A CN103613597A (zh) 2013-11-22 2013-11-22 一种枸橼酸爱地那非的制备工艺

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN103613597A true CN103613597A (zh) 2014-03-05

Family

ID=50164326

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201310610777.5A Withdrawn CN103613597A (zh) 2013-11-22 2013-11-22 一种枸橼酸爱地那非的制备工艺

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN103613597A (zh)

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN112745323A (zh) * 2020-12-30 2021-05-04 北京悦康科创医药科技股份有限公司 枸橼酸爱地那非晶型h及其制备方法和用途
CN115054585A (zh) * 2022-07-11 2022-09-16 北京悦康科创医药科技股份有限公司 含有枸橼酸爱地那非的片剂及其制备方法和用途
WO2023109513A1 (zh) * 2021-12-14 2023-06-22 真奥金银花药业有限公司 爱地那非或其盐在制备预防或治疗缺血性脑损伤的药物中的应用

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN112745323A (zh) * 2020-12-30 2021-05-04 北京悦康科创医药科技股份有限公司 枸橼酸爱地那非晶型h及其制备方法和用途
WO2023109513A1 (zh) * 2021-12-14 2023-06-22 真奥金银花药业有限公司 爱地那非或其盐在制备预防或治疗缺血性脑损伤的药物中的应用
CN115054585A (zh) * 2022-07-11 2022-09-16 北京悦康科创医药科技股份有限公司 含有枸橼酸爱地那非的片剂及其制备方法和用途
CN115054585B (zh) * 2022-07-11 2022-11-18 北京悦康科创医药科技股份有限公司 含有枸橼酸爱地那非的片剂及其制备方法和用途

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN104447515B (zh) 制备色瑞替尼的新中间体及其制备方法
CN101219997B (zh) 一种2-氯-5-氨基嘧啶的合成方法
JP2017523163A (ja) ３−（３−クロロ−１ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジンの製造方法
CN101560183B (zh) 5-溴-2-甲基吡啶的制备方法
CN103613597A (zh) 一种枸橼酸爱地那非的制备工艺
CN102229581B (zh) 非布司他中间体的制备方法
CN105294583A (zh) 5-甲基-2-(2h-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酸的合成方法
CN102351790B (zh) 7-溴-6-氯-4(3h)-喹诺酮的合成方法
CN103483324A (zh) 拉帕替尼的新制备方法
CN104086545A (zh) 1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲脒盐酸盐的合成方法
CN102311394B (zh) 一种5-乙基-5-苯基巴比妥酸的制备方法
CN102898360A (zh) 3,5-二溴-4-氟吡啶的合成
CN104496825B (zh) 2-氟乙胺盐酸盐的制备方法
CN103333117A (zh) 一种4[(4-氯-2-嘧啶基)氨基]苯腈的制备方法
CN104649966A (zh) 一种有机中间体5-氰基-3甲基吡啶甲酸的合成方法
CN105367483A (zh) 盐酸多奈哌齐的制备方法
CN104557724A (zh) 替米沙坦不定形晶型及其制备方法
CN104478974A (zh) 一种20,23-二哌啶基-5-o-碳霉胺糖基-泰乐内酯的合成方法
CN104230739B (zh) 用均苯三甲酸生产n, nˊ,nˊˊ-三环己基-1,3,5-苯酰胺的工艺
CN103724348B (zh) 一种可可碱的制备方法
CN102329317B (zh) 一种可可碱的合成方法
CN104370757A (zh) 一种3-二甲胺基-1,2-丙二醇的制备方法
CN104557922A (zh) 6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-8-甲酸的合成方法
CN103772282B (zh) 一种3-叔丁基-1h-吡唑-4-甲醛的制备方法
CN103664885A (zh) 苯并咪唑型质子泵抑制剂中间体的制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C04 Withdrawal of patent application after publication (patent law 2001)
WW01 Invention patent application withdrawn after publication

Application publication date: 20140305