CN103333117A - 一种4[(4-氯-2-嘧啶基)氨基]苯腈的制备方法 - Google Patents
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Abstract
一种4[(4-氯-2-嘧啶基)氨基]苯腈的制备方法，该化合物是合成利匹韦林的一个关键中间体。包括以下步骤：1)2-巯基-4-羟基嘧啶与甲基化试剂在碱性条件下发生甲基化反应生成2-甲巯基-4-羟基嘧啶；2)2-甲巯基-4-羟基嘧啶与对氰基苯胺在溶剂中发生取代反应生成4[(4-羟基-2-嘧啶基)氨基]苯腈；3)4[(4-羟基-2-嘧啶基)氨基]苯腈与氯代试剂发生反应得到目标化合物。该发明提供的制备方法，降低了反应温度，减少了生产成本，具有较大的实施价值。
Description
技术领域
本发明涉及一种4[(4-氯-2-嘧啶基)氨基]苯腈的制备方法，该化合物是合成利匹韦林的一个关键中间体。
背景技术
利匹韦林(Rilpivirine)是由美国Tibotec公司开发的新一代非核苷逆转录酶抑制剂，商品名为Edurant，于2011年5月20日获美国食品药品管理局(FDA)批准用于治疗无治疗史的HIV-1型感染的成人患者。它既可单独，也可联合其他同类药物使用。临床使用结果表明，它具有疗效显著、抗病毒活性强、口服生物利用度高、对人体中枢神经系统的副作用低等优点。
4[(4-氯-2-嘧啶基)氨基]苯腈是合成利匹韦林的一个关键中间体，如下面化学反应式所示。
关于4[(4-氯-2-嘧啶基)氨基]苯腈的合成已有一些报道，如世界专利WO2006125809A1公布了它的一种合成方法：
该方法路线较长，且第三步关环反应和第四步脱羧反应温度较高，虽然专 利声称是条适合放大的合成路线，但我们重复该方法时并未取得满意的结果。
专利WO2012147091A2公布了另一种合成方法：
该方法也存在合成路线长、第二步反应有副产物、第四步反应温度高等缺点，不适合放大。
文献Syn.Commun.，1997，27(11)，1943-1949；Bioorg.Med.Chem.Lett.，2001(11)，2235-2239；Bioorg.Med.Chem.，2011(19)，5117-5124和世界专利WO2004016581A1、WO2011103457A1则报道了另一条合成路线：
该路线较短，只有三步，但上述文献和专利报道的合成方法中，第一步均使用价格较高的碘甲烷作甲基化试剂，导致成本较高；第二步取代反应在二甘醇二甲醚或无溶剂中进行，反应温度高达180-190℃，反应时间较长，对反应设备要求较高，且能耗较高。因此上述文献报道的合成方法不适合放大生产。
发明内容
本发明的目的是提供一种成本低、反应条件温和、适合放大的4[(4-氯-2-嘧啶基)氨基]苯腈的制备方法。
本发明提供的4[(4-氯-2-嘧啶基)氨基]苯腈的制备方法，包括以下步骤：1)2-巯基-4-羟基嘧啶与甲基化试剂在碱性条件下发生甲基化反应生成2-甲巯基-4-羟基嘧啶；2)2-甲巯基-4-羟基嘧啶与对氰基苯胺在溶剂中发生取代反应生成4[(4-羟基-2-嘧啶基)氨基]苯腈；3)4[(4-羟基-2-嘧啶基)氨基]苯腈与氯代试剂(如：三氯氧磷)发生氯代反应得到目标化合物。反应路线如下式所示：
其中，所述的甲基化试剂为硫酸二甲酯和碳酸二甲酯中的一种；所述的甲基化反应所用的碱为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯中的一种。
所述的甲基化试剂为碳酸二甲酯时，甲基化反应在相转移催化剂作用下进行；所述的相转移催化剂为四甲基氯化铵、四甲基溴化铵、四乙基氯化铵、四乙基溴化铵、四丁基氢氧化铵、四丁基氯化铵、四丁基溴化铵、苄基三乙基氯化铵中的一种，其用量为2-巯基-4-羟基嘧啶重量的0.05-0.5倍。
所述的取代反应中，2-甲巯基-4-羟基嘧啶和对氰基苯胺的摩尔比为0.9-1.2。
所述的取代反应的溶剂为乙酸、二氯乙酸、三氯乙酸、丙酸、正丁酸、异丁酸、正戊酸、正己酸中的一种。
所述的取代反应的温度为80-130℃，反应时间为4-16小时。
所述的氯代反应在无溶剂中或在甲苯、二氯乙烷、二氧六环、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺和N-甲基吡咯烷酮中的一种溶剂中进行，反应温度为80-120℃，反应时间2-8小时。
本发明提供的制备方法，针对研究较多的三步法合成路线存在的缺点，进行了有益的改进和优化，第一步反应采用价廉易得的甲基化试剂代替碘甲烷以降低成本，第二步反应采用有机酸代替二甘醇二甲醚作溶剂，大幅降低反应温度，以使反应条件温和并降低能耗。
本发明的优点是：反应条件温和、生产成本低、产品纯度高、适合放大，具有较大的实用价值。
具体实施方式
下面通过具体实施例对本发明的技术方案进行详细说明，所列举的实施例在于详细说明本发明的技术方案，而非限制本发明的保护范围。
实施例1
将128g2-巯基-4-羟基嘧啶、28g四丁基氯化铵、212g碳酸钠加入到盛有900g碳酸二甲酯的2L反应瓶中，搅拌、加热回流，TLC监测反应进程。反应结束后，过滤除去碳酸钠，反应液用水洗洗涤两次，水相再用乙酸乙酯萃取一次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩至四分之一体积，自然冷却析出116g类白色固体即为2-甲巯基-4-羟基嘧啶，HPLC＞96％，粗品收率81.6％。
往1L反应瓶中加入600g异戊酸、116g2-甲巯基-4-羟基嘧啶和98g对氰基 苯胺。加完搅拌、升温至120℃反应10小时，TLC检测原料反应完全。降温至室温，析出固体过滤，依次用异戊酸和二氯甲烷洗涤，得121g淡黄色固体即为4[(4-羟基-2-嘧啶基)氨基]苯腈，HPLC＞95％，粗品收率69.9％。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ11.26(brs，1H，OH)，9.58(brs，1H，NH)，7.97(d，2H，BzH)，7.88(d，1H，PyrH)，7.88(d，2H，BzH)，5.94(d，1H，PyrH)。异戊酸母液重蒸回收。
将121g4[(4-羟基-2-嘧啶基)氨基]苯腈、0.5L三氯氧磷加入到1L反应瓶中，搅拌下加热升温至回流2小时，TLC检测原料反应完全。减压蒸除大部分三氯氧磷，将残余液倒入碎冰中搅拌破坏，然后用氨水缓慢调pH至7-8。析出固体过滤，依次用冰水、甲醇搅洗、过滤得粗品。粗品用四氢呋喃重结晶得103g黄色固体即为目标产物4[(4-氯-2-嘧啶基)氨基]苯腈，HPLC＞98％，产率78.3％。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ10.58(s，1H，NH)，8.55(d，1H，PyrH)，7.93(d，2H，BzH)，7.77(d，2H，BzH)，7.13(d，1H，PyrH)。
实施例2
将80g氢氧化钠1L水中，加入到2L反应瓶中，冰水浴冷却至20℃以下。然后加入128g2-巯基-4-羟基嘧啶。加完冰水浴降温至10℃以下，滴加126g硫酸二甲酯，滴加时保持温度＜10℃。加完继续保温搅拌，TLC显示剩余原料基本反应完全。用醋酸调pH至5-6，搅拌10分钟，过滤，滤饼用水搅洗两次，过滤、干燥，得112g类白色固体即为2-甲巯基-4-羟基嘧啶，HPLC＞96％，粗品收率78.8％。
往1L反应瓶中加入550g丙酸、112g2-甲巯基-4-羟基嘧啶和89g对氰基苯胺。加完搅拌、升温至105℃反应过夜，TLC检测原料反应完全。降温至室温，析出固体过滤，依次用丙酸和二氯甲烷洗涤，得122g淡黄色固体即为4[(4-羟基-2-嘧啶基)氨基]苯腈，HPLC＞95％，粗品收率73.0％。丙酸母液重蒸回收。
将0.6L乙腈加入到1L反应瓶中，然后加入122g4[(4-羟基-2-嘧啶基)氨基]苯腈和91g三氯氧磷，搅拌下加热升温至回流5小时，TLC检测原料反应完全。减压蒸除溶剂和剩余三氯氧磷，将残余液倒入碎冰中搅拌破坏，然后用氨水缓慢调pH至7-8。析出固体过滤，依次用冰水、甲醇搅洗、过滤得粗品。粗品用四氢呋喃重结晶得98g黄色固体即为目标产物4[(4-氯-2-嘧啶基)氨基]苯腈，HPLC＞98％，产率73.8％。
Claims (7)
1.一种4[(4-氯-2-嘧啶基)氨基]苯腈的制备方法，包括以下步骤：1)2-巯基-4-羟基嘧啶与甲基化试剂在碱性条件下发生甲基化反应生成2-甲巯基-4-羟基嘧啶；2)2-甲巯基-4-羟基嘧啶与对氰基苯胺在溶剂中发生取代反应生成4[(4-羟基-2-嘧啶基)氨基]苯腈；3)4[(4-羟基-2-嘧啶基)氨基]苯腈与氯代试剂进行氯代反应得到4[(4-氯-2-嘧啶基)氨基]苯腈。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征是所述的甲基化试剂为硫酸二甲酯或碳酸二甲酯；所述的甲基化反应所用的碱为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征是所述的甲基化试剂为碳酸二甲酯时，其特征是甲基化反应在相转移催化剂作用下进行，所述的相转移催化剂为四甲基氯化铵、四甲基溴化铵、四乙基氯化铵、四乙基溴化铵、四丁基氢氧化铵、四丁基氯化铵、四丁基溴化铵或苄基三乙基氯化铵，用量为所述2-巯基-4-羟基嘧啶重量的0.05-0.5倍。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征是所述的取代反应中，2-甲巯基-4-羟基嘧啶和对氰基苯胺的摩尔比为0.9-1.2。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征是所述的取代反应的溶剂为乙酸、二氯乙酸、三氯乙酸、丙酸、正丁酸、异丁酸、正戊酸或正己酸。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征是所述的取代反应的温度为80-130℃，反应时间为4-16小时。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征是所述的氯代反应在无溶剂中或在甲苯、二氯乙烷、二氧六环、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺和N-甲基吡咯烷酮中的一种溶剂中进行，反应温度为80-120℃，反应时间2-8小时。
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