CN101985448A - 药物中间体吡啶[2,3-d]嘧啶-4(3H)-酮及其制备 - Google Patents

药物中间体吡啶[2,3-d]嘧啶-4(3H)-酮及其制备 Download PDF

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CN101985448A CN 201010572169 CN201010572169A CN101985448A CN 101985448 A CN101985448 A CN 101985448A CN 201010572169 CN201010572169 CN 201010572169 CN 201010572169 A CN201010572169 A CN 201010572169A CN 101985448 A CN101985448 A CN 101985448A
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梁军灵
权正军
姬鹏燕
杨国俊
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Abstract

本发明提供了一种新的药物中间体吡啶[2,3-d]嘧啶-4(3H)-酮，属于化学合成技术领域。本发明以碳酸二甲酯(DMC)作甲基化试剂，MgO为催化剂，DMSO为助催化剂，以四丁基溴化铵为氧化剂，将2-巯基-5,7-二芳基吡啶[2,3-d]嘧啶-4(3H)-酮经聚焦微波辐射，成功合成了一类吡啶[2,3-d]嘧啶-4(3H)-酮。实验证明，吡啶[2,3-d]嘧啶-4(3H)-酮具有广谱的生物活性，特别在杀菌、消炎、抗痛风、抗兴奋剂、抗叶酸、抗病毒等方面表现出良好的生物活性。本发明的合成工艺中，碳酸二甲酯(DMC)既作为反应物参与反应，同时也是反应的溶剂，不需其他有机溶剂，既节约了成本，又利用环保。有较好的应用前景。

Description

药物中间体吡啶[2,3-d]嘧啶-4(3H)-酮及其制备
技术领域
本发明属于化学合成技术领域，涉及一种新的药物中间体吡啶[2,3-d]嘧啶-4(3H)-酮的合成方法。
背景技术
单甲基化或二甲基化的嘧啶-2-(硫)酮类化合物具有良好的钙拮抗活性，也是合成N3烷基化/酰基化等嘧啶衍生物的关键中间体，在含有嘧啶结构的合成和天然产物中占有比较重要的位置。有关利用嘧啶酮为原料制备烷基化嘧啶衍生物的文献方法并不多，主要包括在碱性试剂存在下，嘧啶硫酮与烷基卤化合物或硫酸二甲酯反应。Atwal改进的Biginelli反应来制备烷基化嘧啶衍生物。然而，在制备这些烷基化嘧啶衍生物时，都要用到剧毒的卤代烃或硫酸二甲酯，并且需要在强碱存在下于有毒的有机溶剂（如，DMF、DMSO和甲醇等）中反应较长的时间。
碳酸二酯尤其是碳酸二甲酯（DMC）被认为是卤代甲烷或硫酸二甲酯的环境友好的替代试剂，在近年来得到了广泛的关注和应用。
发明内容
本发明的目的是针对现有技术中存在的问题，提供一种新的药物中间体吡啶[2,3-d]嘧啶-4(3H)-酮。
本发明的另一目的是提供一种吡啶[2,3-d]嘧啶-4(3H)-酮的合成方法。
本发明药物中间体吡啶[2,3-d]嘧啶-4(3H)-酮的结构如下：
                                                  
Figure 2010105721696100002DEST_PATH_IMAGE001
R1 = H, 4-Br, 4-Cl, 4-CH3, 4-CH3O, 4-F, 2-CH3O
R2 = H, 4-Br, 4-Cl, 4-CH3, 4-CH3O, 4-F, 2-CH3O。
本发明的药物中间体吡啶[2,3-d]嘧啶-4(3H)-酮，其结构既具有吡啶环，又具有单甲基化和双甲基化的嘧啶酮，将吡啶环和甲基化的嘧啶酮的生物活性叠加，进一步增强了其生物活性。
实验证明，吡啶[2,3-d]嘧啶-4(3H)-酮具有广谱的生物活性，特别在杀菌、消炎、抗痛风、抗兴奋剂、抗叶酸、抗病毒等方面表现出良好的生物活性，因此，作为药物中间体广泛应用在生物医药的制备。
本发明药物中间体吡啶[2,3-d]嘧啶-4(3H)-酮的制备方法，是以碳酸二甲酯作甲基化试剂，MgO为催化剂，以DMSO（二甲亚砜）为助催化剂，以四丁基溴化铵为氧化剂，将2-巯基-5,7-二芳基吡啶[2,3-d]嘧啶-4(3H)-酮用功率为8~10 W的聚焦微波，在120~180℃下持续辐射10~15 min，冷却至室温，用水和乙醇析出固体，抽滤，用乙醇-DMF重结晶，得吡啶[2,3-d]嘧啶-4(3H)-酮。
所述2-巯基-5,7-二芳基吡啶[2,3-d]嘧啶-4(3H)-酮主要有以下几种：
2-巯基-5-（4-甲氧基-苯基）-7-（4-溴-苯基）吡啶[2,3-d]嘧啶-4(3H)-酮；2-巯基-5-（4-溴-苯基）-7-（4-溴-苯基）吡啶[2,3-d]嘧啶-4(3H)-酮；2-巯基-5-（4-氟-苯基）-7-苯基吡啶[2,3-d]嘧啶-4(3H)-酮；2-巯基-5,7-二苯基吡啶[2,3-d]嘧啶-4(3H)-酮；2-巯基-5-（4-氯-苯基）-7-（4-溴-苯基）吡啶[2,3-d]嘧啶-4(3H)-酮；2-巯基-5-（4-甲基-苯基）-7-（4-溴-苯基）吡啶[2,3-d]嘧啶-4(3H)-酮；2-巯基-5-（4-甲氧基-苯基）-7-苯基吡啶[2,3-d]嘧啶-4(3H)-酮；2-巯基-5-（4-甲基-苯基）-7-苯基吡啶[2,3-d]嘧啶-4(3H)-酮或2-巯基-5-（4-氯-苯基）-7-苯基吡啶[2,3-d]嘧啶-4(3H)-酮。
所述甲基化试剂碳酸二甲酯的用量为2-巯基-5,7-二芳基吡啶[2,3-d]嘧啶-4(3H)-酮摩尔量的0.8~1.2或8~12倍。当碳酸二甲酯的用量为2-巯基-5,7-二芳基吡啶[2,3-d]嘧啶-4(3H)-酮摩尔量的0.8~1.2倍，得到的产品为单甲基化嘧啶酮；当碳酸二甲酯的用量为2-巯基-5,7-二芳基吡啶[2,3-d]嘧啶-4(3H)-酮摩尔量的8~12倍，得到的产品为双甲基化嘧啶酮。
所述催化剂MgO的用量为2-巯基-5,7-二芳基吡啶[2,3-d]嘧啶-4(3H)-酮摩尔量的0.8~1.2倍。
所述氧化剂四丁基溴化铵的用量为2-巯基-5,7-二芳基吡啶[2,3-d]嘧啶-4(3H)-酮摩尔量的0.8~1.2倍。
所述DMSO的用量为2-巯基-5,7-二芳基吡啶[2,3-d]嘧啶-4(3H)-酮摩尔量的0.5~0.8倍。
所述2-巯基-5,7-二芳基吡啶[2,3-d]嘧啶-4(3H)-酮的制备方法如下：以氢氧化钾为碱性催化剂，以DMF为溶剂，将2-氨基-3-甲酰氨基-4,6-二芳基吡啶与二硫化碳（CS2）以1:1~1:2的摩尔比混合，用功率为8~10 W的聚焦微波，在120~180℃下持续辐射10~15 min，反应完全后，冷却至室温，用水析出固体，抽滤，用乙醇-DMF重结晶得产品。氢氧化钾的用量为2-氨基-3-甲酰氨基-4,6-二芳基吡啶摩尔量的2~4倍。
2-氨基-3-甲酰氨基-4,6-二芳基吡啶主要有：2-氨基-3-甲酰氨基-4-（4-甲氧基-苯基）-6-（4-溴-苯基）吡啶；2-氨基-3-甲酰氨基-4-（4-溴-苯基）-6-（4-溴-苯基）吡啶；2-氨基-3-甲酰氨基-4-（4-氟-苯基）-6-苯基吡啶；2-氨基-3-甲酰氨基-4,6-二苯基吡啶；2-氨基-3-甲酰氨基-4-（4-氯-苯基）-6-（4-溴-苯基）吡啶；2-氨基-3-甲酰氨基-4-（4-甲基-苯基）-6-（4-溴-苯基）吡啶；2-氨基-3-甲酰氨基-4-（4-甲氧基-苯基）-6-苯基吡啶；2-氨基-3-甲酰氨基-4-（4-甲基-苯基）-6-苯基吡啶；2-氨基-3-甲酰氨基-4-（4-氯-苯基）-6-苯基吡啶。
上述2-氨基-3-甲酰氨基-4,6-二芳基吡啶的制备参见文献（Chin. Chem. Lett. 2009, 20, 37；J. Med. Chem. 2007, 50, 828）。
本发明药物中间体吡啶[2,3-d]嘧啶-4(3H)-酮的合成路线如下：
Figure 964001DEST_PATH_IMAGE002
本发明反应产物经核磁共振检测，产物为纯品。
本发明相对现有技术相比具有以下优点：
1、本发明以碳酸二甲酯（DMC）作甲基化试剂，MgO为催化剂，DMSO为助催化剂，以四丁基溴化铵为氧化剂，将2-巯基-5,7-二芳基吡啶[2,3-d]嘧啶-4(3H)-酮经微波辐射，成功合成了一种新的药物中间体——吡啶[2,3-d]嘧啶-4(3H)-酮。实验证明，吡啶[2,3-d]嘧啶-4(3H)-酮具有广谱的生物活性，特别在杀菌、消炎、抗痛风、抗兴奋剂、抗叶酸、抗病毒等方面表现出良好的生物活性。
2、本发明的合成工艺中，使用无毒的碳酸二甲酯取代了卤代甲烷或硫酸二甲酯为甲基化试剂，碳酸二甲酯（DMC）既作为反应物参与反应，同时也是反应的溶剂，不需其他有机溶剂，即节约了成本，又利用环保。
3、本发明的合成工艺中，采用聚焦微波辐射技术，具有反应快，操做简便，产率高等特点。
具体实施方式
实施例1、2-甲硫基-5，7-二苯基吡啶[2,3-d]嘧啶-4(3H)-酮的制备
（1）2-巯基-5,7-二苯基吡啶[2,3-d]嘧啶-4(3H)-酮的制备
将1 mmol 2-氨基-3-甲酰氨基-4,6-二苯基吡啶，2 mmol CS2，3 mmol KOH，2 mL DMF加入到一个10 mL的带磁搅拌子的密封管中。设定聚焦微波辐射功率为10 W，温度迅速从室温上升到150 ℃，持续辐射15 min。TLC检测，反应停止后，将反应液冷却至室温，加入5 mL水，大量固体析出，抽滤，用乙醇-DMF重结晶得产品。收率为81%。
经1HNMR,13CNMR，FT-IR，Anal. Calcd检测，其产品为纯品。其各性能指标或表征数据如下：1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6)δ 13.20 (br, 1H), 12.40 (br, 1H), 8.24 (d, J=6.4 Hz, 2H), 7.65-7.43 (m, 9H). 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6) δ175.5,159.3, 159.1, 154.1, 153.5, 138.7, 136.8, 130.8, 129.0, 128.7, 128.1, 127.6, 127.5, 118.7, 108.2. FT-IR (KBr)n (cm-1) 3478, 3107, 3051, 2892, 1682, 1597, 1555, 1496, 1406, 1177, 766. Anal. Calcd for C19H13N3OS: C, 68.86; H, 3.95; N, 12.68. Found: C, 68.98; H, 4.08; N, 12.60。
（2）2-甲硫基-5，7-二苯基吡啶[2,3-d]嘧啶-4(3H)-酮的制备
将1 mmol 2-巯基-5,7-二苯基吡啶[2,3-d]嘧啶-4(3H)-酮，1 mmol碳酸二甲酯，1 mmol MgO，1 mmol四丁基溴化铵和0.1 mL DMSO加入到一个10 mL的带磁搅拌子的密封管中，置于微波炉中。设定微波辐射功率为10 W，温度迅速从室温上升到180 ℃，持续辐射12 min。TLC检测，反应停止后，将反应液冷却至室温，加入乙醇和水，大量固体析出；抽滤，用乙醇-DMF重结晶得产品。收率为82%。
经1HNMR,13CNMR，FT-IR，HRMS检测，其产品为纯品。其各性能指标或表征数据如下： 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6)δ 13.20 (br, 1H), 8.24 (d, J=6.4 Hz, 2H), 7.65-7.43 (m, 9H), 3.66 (s, 3H). 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6) δ175.5,159.3, 159.1, 154.1, 153.5, 138.7, 136.8, 130.8, 129.0, 128.7, 128.1, 127.6, 127.5, 118.7, 108.2, 23.8. FT-IR (KBr)n (cm-1) 3107, 3051, 2926, 2892, 1682, 1597, 1555, 1496, 1406, 1177, 766.HRMS (ESI) calcd for C20H16N3OS[M+H]+: 346.0903, Found: 346.0900, Error: 0.9 ppm。
其结构式如下：
Figure DEST_PATH_IMAGE003
实施2、2-甲硫基-5-（4-氯-苯基）-7-苯基吡啶[2,3-d]嘧啶-4(3H)-酮的制备
（1）2-巯基-5-（4-氯-苯基）-7-苯基吡啶[2,3-d]嘧啶-4(3H)-酮的制备
将1 mmol 2-氨基-3-甲酰氨基-4-（4-氯-苯基）-6-苯基吡啶，2 mmol CS2，3 mmol KOH，2 mL DMF加入到一个10 mL的带磁搅拌子的密封管中。设定聚焦微波辐射功率为10 W，温度迅速从室温上升到150 ℃，持续辐射15 min。TLC检测，反应停止后，将反应液冷却至室温，加入5 mL水，大量固体析出，抽滤，用乙醇-DMF重结晶得产品。收率为88%。
经1HNMR,13CNMR，FT-IR，Anal. Calcd检测，其产品为纯品。其各性能指标或表征数据如下：
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6)δ 13.14 (br, 1H), 12.43 (br, 1H), 8.24 (m, 2H), 7.66-7.49 (m, 8H). 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6)δ175.3,159.5, 158.8, 152.7, 152.3, 137.2, 136.5, 133.2, 131.0, 130.7, 129.0, 127.7, 127.5, 119.0, 108.1. FT-IR (KBr)n (cm-1) 3453, 3125, 3047, 2899, 2539, 1676, 1597, 1555, 1494, 1176, 772. Anal. Calcd for C19H12ClN3OS: C, 62.38; H, 3.31; N, 11.49. Found: C, 62.12; H, 3.37; N, 11.40.
（2）2-甲硫基-5-（4-氯-苯基）-7-苯基吡啶[2,3-d]嘧啶-4(3H)-酮的制备
将1 mmol 2-巯基-5-（4-氯-苯基）-7-苯基吡啶[2,3-d]嘧啶-4(3H)-酮，1 mmol碳酸二甲酯，1 mmol MgO，1 mmol四丁基溴化铵和0.1 mL DMSO加入到一个10 mL的带磁搅拌子的密封管中，置于微波炉中。设定微波辐射功率为10 W，温度迅速从室温上升到180 ℃，持续辐射12 min。TLC检测，反应停止后，将反应液冷却至室温，加入乙醇和水，大量固体析出；抽滤，用乙醇-DMF重结晶得产品。收率为85%。
经1HNMR,13CNMR，FT-IR，HRMS检测，其产品为纯品。其各性能指标或表征数据如下：1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6)δ 13.14 (br, 1H), 8.24 (m, 2H), 7.66-7.49 (m, 8H), 3.68 (s, 3H). 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6)δ175.3,159.5, 158.8, 152.7, 152.3, 137.2, 136.5, 133.2, 131.0, 130.7, 129.0, 127.7, 127.5, 119.0, 108.1, 23.0. FT-IR (KBr)n (cm-1) 3125, 3047, 2945, 2899, 2539, 1676, 1597, 1555, 1494, 1176, 772. HRMS (ESI) calcd for C20H15ClN3OS[M+H]+: 380.0560, Found: 380.0564, Error: 1.1 ppm.
其结构如下：
Figure 881141DEST_PATH_IMAGE004
实施例3、2-甲硫基-5-（4-甲基-苯基）-7-苯基吡啶[2,3-d]嘧啶-4(3H)-酮的制备
（1）2-巯基-5-（4-甲基-苯基）-7-苯基吡啶[2,3-d]嘧啶-4(3H)-酮的制备
将1 mmol 2-氨基-3-甲酰氨基-4-（4-甲基-苯基）-6-苯基吡啶，2 mmol CS2，3 mmol KOH，2 mL DMF加入到一个10 mL的带磁搅拌子的密封管中。设定聚焦微波辐射功率为10 W，温度迅速从室温上升到150 ℃，持续辐射15 min。TLC检测，反应停止后，将反应液冷却至室温，加入5 mL水，大量固体析出，抽滤，用乙醇-DMF重结晶得产品。收率为93%。
经1HNMR,13CNMR，FT-IR，Anal. Calcd检测，其产品为纯品。其各性能指标或表征数据如下：
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.09 (br, 1H), 12.38 (br, 1H), 8.23 (m, 2H), 7.61-7.23 (m, 8H), 2.38 (s, 3H). 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6) δ175.2,159.3, 158.7, 153.9, 152.7, 137.8, 136.6, 135.4, 130.9, 129.0, 128.9, 128.2, 127.7, 119.3, 108.0, 21.0. FT-IR (KBr)n(cm-1) 3400, 3055, 2910, 1701, 1601, 1555, 1170, 776. Anal. Calcd for C20H15N3OS: C, 69.54; H, 4.38; N, 12.17. Found: C, 69.67; H, 4.51; N, 12.10。
（2）2-甲硫基-5-（4-甲基-苯基）-7-苯基吡啶[2,3-d]嘧啶-4(3H)-酮的制备
将1 mmol 2-巯基-5-（4-甲基-苯基）-7-苯基吡啶[2,3-d]嘧啶-4(3H)-酮，1 mmol碳酸二甲酯，1 mmol MgO，1 mmol四丁基溴化铵和0.1 mL DMSO加入到一个10 mL的带磁搅拌子的密封管中，置于微波炉中。设定微波辐射功率为10 W，温度迅速从室温上升到180 ℃，持续辐射12 min。TLC检测，反应停止后，将反应液冷却至室温，加入乙醇和水，大量固体析出；抽滤，用乙醇-DMF重结晶得产品。收率为90%。
经1HNMR,13CNMR，FT-IR，HRMS检测，其产品为纯品。其各性能指标或表征数据如下：1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.09 (br, 1H), 8.23 (m, 2H), 7.61-7.23 (m, 8H), 3.59 (s, 3H), 2.38 (s, 3H). 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6) δ175.2,159.3, 158.7, 153.9, 152.7, 137.8, 136.6, 135.4, 130.9, 129.0, 128.9, 128.2, 127.7, 119.3, 108.0, 36.6, 21.0. FT-IR (KBr)n(cm-1) 3122, 3055, 2910, 1701, 1601, 1555, 1170, 776. HRMS (ESI) calcd for C21H18N3OS[M+H]+: 360.1160, Found: 360.1166, Error: 1.7 ppm。 
其结构如下：
Figure 2010105721696100002DEST_PATH_IMAGE005
实施例4、2-甲硫基-5-（4-甲氧基-苯基）-7-苯基吡啶[2,3-d]嘧啶-4(3H)-酮的制备
（1）2-巯基-5-（4-甲氧基-苯基）-7-苯基吡啶[2,3-d]嘧啶-4(3H)-酮的制备
将1 mmol 2-氨基-3-甲酰氨基-4-（4-甲氧基-苯基）-6-苯基吡啶，2 mmol CS2，3 mmol KOH，2 mL DMF加入到一个10 mL的带磁搅拌子的密封管中。设定聚焦微波辐射功率为10 W，温度迅速从室温上升到150 ℃，持续辐射15 min。TLC检测，反应停止后，将反应液冷却至室温，加入5 mL水，大量固体析出，抽滤，用乙醇-DMF重结晶得产品。收率为80%。
经1HNMR,13CNMR，FT-IR，Anal. Calcd检测，其产品为纯品。其各性能指标或表征数据如下：1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 14.49 (br, 1H), 13.32 (br, 1H), 8.29 (m, 2H), 7.80-6.91 (m, 8H), 3.81 (s, 3H). 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6)δ175.4,159.5, 158.6, 152.6, 151.4, 137.6, 135.5, 133.0, 130.0, 129.5, 128.1, 127.7, 127.9, 119.2, 108.0, 58.9. FT-IR (KBr)n (cm-1) 3455, 3120, 3050, 2900, 2538, 1676, 1600, 1492, 1495, 1176, 778. Anal. Calcd for C20H15N3O2S: C, 66.46; H, 4.18; N, 11.63. Found: C, 66.65; H, 4.27; N, 11.52。
（2）2-甲硫基-5-（4-甲氧基-苯基）-7-苯基吡啶[2,3-d]嘧啶-4(3H)-酮的制备
将1 mmol 2-巯基-5-（4-甲氧基-苯基）-7-苯基吡啶[2,3-d]嘧啶-4(3H)-酮，1 mmol碳酸二甲酯，1 mmol MgO，1 mmol四丁基溴化铵和0.1 mL DMSO加入到一个10 mL的带磁搅拌子的密封管中，置于微波炉中。设定微波辐射功率为10 W，温度迅速从室温上升到180 ℃，持续辐射12 min。TLC检测，反应停止后，将反应液冷却至室温，加入乙醇和水，大量固体析出；抽滤，用乙醇-DMF重结晶得产品。收率为80%。
经1HNMR,13CNMR，FT-IR，HRMS检测，其产品为纯品。其各性能指标或表征数据如下：1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 14.49 (br, 1H), 8.29 (m, 2H), 7.80-6.91 (m, 8H), 3.81 (s, 3H), 3.68 (s, 3H). 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6)δ175.4,159.5, 158.6, 152.6, 151.4, 137.6, 135.5, 133.0, 130.0, 129.5, 128.1, 127.7, 127.9, 119.2, 108.0, 58.9, 36.6. FT-IR (KBr)n (cm-1) 3120, 3050, 2900, 2538, 1676, 1600, 1492, 1495, 1176, 778. HRMS (ESI) calcd for C21H18N3O2S[M+H]+: 376.1047, Found: 376.1052, Error: 1.3 ppm。
其结构如下：
Figure 847829DEST_PATH_IMAGE006
实施例5、2-甲硫基-5-（4-甲基-苯基）-7-（4-溴-苯基）吡啶[2,3-d]嘧啶-4(3H)-酮的制备
（1）2-巯基-5-（4-甲基-苯基）-7-（4-溴-苯基）吡啶[2,3-d]嘧啶-4(3H)-酮的制备
将1 mmol 2-氨基-3-甲酰氨基-4-（4-甲基-苯基）-6-（4-溴-苯基）吡啶，2 mmol CS2，3 mmol KOH，2 mL DMF加入到一个10 mL的带磁搅拌子的密封管中。设定聚焦微波辐射功率为10 W，温度迅速从室温上升到150 ℃，持续辐射15 min。TLC检测，反应停止后，将反应液冷却至室温，加入5 mL水，大量固体析出，抽滤，用乙醇-DMF重结晶得产品。收率为95%。
经1HNMR,13CNMR，FT-IR，Anal. Calcd检测，其产品为纯品。其各性能指标或表征数据如下：1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.18 (br, 1H), 12.47 (br, 1H), 8.24 (m, 2H), 7.65-7.33 (m, 7H), 2.40 (s, 3H). 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6)δ174.1,158.5, 157.7, 152.8, 151.7, 136.8, 135.6, 134.5, 129.9, 128.0, 127.9, 126.4, 125.7, 118.3, 108.0, 19.7. FT-IR (KBr)n (cm-1) 3375, 3156, 3042, 2911, 2482, 1590, 1553, 1510, 1493, 1152, 812, 712. Anal. Calcd for C20H14BrN3OS: C, 56.61; H, 3.33; N, 9.90. Found: C, 56.81; H, 3.41; N, 9.87。
（2）2-甲硫基-5-（4-甲基-苯基）-7-（4-溴-苯基）吡啶[2,3-d]嘧啶-4(3H)-酮的制备
将1 mmol 2-巯基-5-（4-甲基-苯基）-7-（4-溴-苯基）吡啶[2,3-d]嘧啶-4(3H)-酮，1 mmol碳酸二甲酯，1 mmol MgO，1 mmol四丁基溴化铵和0.1 mL DMSO加入到一个10 mL的带磁搅拌子的密封管中，置于微波炉中。设定微波辐射功率为10 W，温度迅速从室温上升到180 ℃，持续辐射12 min。TLC检测，反应停止后，将反应液冷却至室温，加入乙醇和水，大量固体析出；抽滤，用乙醇-DMF重结晶得产品。收率为95%。
经1HNMR,13CNMR，FT-IR，HRMS检测，其产品为纯品。其各性能指标或表征数据如下：1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.18 (br, 1H), 8.24 (m, 2H), 7.65-7.33 (m, 7H), 3.59 (s, 3H), 2.40 (s, 3H). 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6)δ174.1,158.5, 157.7, 152.8, 151.7, 136.8, 135.6, 134.5, 129.9, 128.0, 127.9, 126.4, 125.7, 118.3, 108.0, 36.5, 19.7. FT-IR (KBr)n (cm-1) 3156, 3042, 2911, 2482, 1590, 1553, 1510, 1493, 1152, 812, 712. HRMS (ESI) calcd for C21H17BrN3OS[M+H]+: 438.0290, Found: 438.0291, Error: 0.2 ppm。
其结构如下：
Figure DEST_PATH_IMAGE007
实施例6、3-甲基-2-甲硫基-5，7-二苯基吡啶[2,3-d]嘧啶-4(3H)-酮的制备
（1）2-巯基-5,7-二苯基吡啶[2,3-d]嘧啶-4(3H)-酮的制备同实施例1（1）。
（2）3-甲基-2-甲硫基-5，7-二苯基吡啶[2,3-d]嘧啶-4(3H)-酮的制备
将1 mmol 2-巯基-5,7-二苯基吡啶[2,3-d]嘧啶-4(3H)-酮，10 mmol碳酸二甲酯，1 mmol MgO，1 mmol四丁基溴化铵和0.1 mL DMSO加入到一个10 mL的带磁搅拌子的密封管中，置于微波炉中。设定微波辐射功率为10 W，温度迅速从室温上升到180 ℃，持续辐射12 min。TLC检测，反应停止后，将反应液冷却至室温，加入乙醇和水，大量固体析出；抽滤，用乙醇-DMF重结晶得产品。收率为80%。
经1HNMR,13CNMR，FT-IR，HRMS检测，其产品为纯品。其各性能指标或表征数据如下：
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6)δ 8.24 (d, J=6.4 Hz, 2H), 7.65-7.43 (m, 9H), 3.44 (s, 3H), 2.73 (s, 3H). 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6) δ175.5,159.3, 159.1, 154.1, 153.5, 138.7, 136.8, 130.8, 129.0, 128.7, 128.1, 127.6, 127.5, 118.7, 108.2, 36.1, 23.4. FT-IR (KBr)n (cm-1) 3057, 2922, 1680, 1559, 1536, 1496, 1406, 1177, 766. HRMS (ESI) calcd for C21H18N3OS[M+H]+: 360.1165, Found: 360.1159, Error: 1.7 ppm。
其结构式如下：
Figure 243038DEST_PATH_IMAGE008
实施例7、3-甲基-2-甲硫基-5-（4-氯-苯基）-7-苯基吡啶[2,3-d]嘧啶-4(3H)-酮的制备
（1）2-巯基-5-（4-氯-苯基）-7-苯基吡啶[2,3-d]嘧啶-4(3H)-酮的制备方法同实施例2（1）。
（2）3-甲基-2-甲硫基-5-（4-氯-苯基）-7-苯基吡啶[2,3-d]嘧啶-4(3H)-酮的制备
将1 mmol 2-巯基-5-（4-氯-苯基）-7-苯基吡啶[2,3-d]嘧啶-4(3H)-酮，10 mmol碳酸二甲酯，1 mmol MgO，1 mmol四丁基溴化铵和0.1 mL DMSO加入到一个10 mL的带磁搅拌子的密封管中，置于微波炉中。设定微波辐射功率为10 W，温度迅速从室温上升到180 ℃，持续辐射12 min。TLC检测，反应停止后，将反应液冷却至室温，加入乙醇和水，大量固体析出；抽滤，用乙醇-DMF重结晶得产品。收率为88%。
经1HNMR,13CNMR，FT-IR，HRMS检测，其产品为纯品。其各性能指标或表征数据如下：1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6)δ 8.24 (m, 2H), 7.66-7.49 (m, 8H), 3.42 (s, 3H), 2.71 (s, 3H). 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6)δ175.3,159.5, 158.8, 152.7, 152.3, 137.2, 136.5, 133.2, 131.0, 130.7, 129.0, 127.7, 127.5, 119.0, 108.1, 36.5, 23.0. FT-IR (KBr)n (cm-1) 3047, 2926, 2849, 2539, 1676, 1597, 1555, 1494, 1176, 772. HRMS (ESI) calcd for C21H17ClN3OS [M+H]+: 394.0798, Found: 394.0794, Error: 1.0 ppm。
其结构如下：
Figure DEST_PATH_IMAGE009
实施例8、3-甲基-2-甲硫基-5-（4-甲基-苯基）-7-苯基吡啶[2,3-d]嘧啶-4(3H)-酮的制备
（1）2-巯基-5-（4-甲基-苯基）-7-苯基吡啶[2,3-d]嘧啶-4(3H)-酮的制备方法同实施例3（1）
（2）3-甲基-2-甲硫基-5-（4-甲基-苯基）-7-苯基吡啶[2,3-d]嘧啶-4(3H)-酮的制备
将1 mmol 2-巯基-5-（4-甲基-苯基）-7-苯基吡啶[2,3-d]嘧啶-4(3H)-酮，10 mmol碳酸二甲酯，1 mmol MgO，1 mmol四丁基溴化铵和0.1 mL DMSO加入到一个10 mL的带磁搅拌子的密封管中，置于微波炉中。设定微波辐射功率为10 W，温度迅速从室温上升到180 ℃，持续辐射12 min。TLC检测，反应停止后，将反应液冷却至室温，加入乙醇和水，大量固体析出；抽滤，用乙醇-DMF重结晶得产品。收率为95%。
经1HNMR,13CNMR，FT-IR，HRMS检测，其产品为纯品。其各性能指标或表征数据如下：1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.23 (m, 2H), 7.61-7.23 (m, 8H), 3.45 (s, 3H), 2.75 (s, 3H), 2.38 (s, 3H). 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6) δ175.2,159.3, 158.7, 153.9, 152.7, 137.8, 136.6, 135.4, 130.9, 129.0, 128.9, 128.2, 127.7, 119.3, 108.0, 55.2, 36.5, 21.0. FT-IR (KBr)n(cm-1) 3055, 2910, 1701, 1601, 1555, 1170, 776. HRMS (ESI) calcd for C22H20N3OS[M+H]+: 374.1292, Found: 374.1291, Error: 0.3 ppm。
其结构如下：
Figure 995094DEST_PATH_IMAGE010
实施例9、3-甲基-2-甲硫基-5-（4-甲氧基-苯基）-7-苯基吡啶[2,3-d]嘧啶-4(3H)-酮的制备
（1）2-巯基-5-（4-甲氧基-苯基）-7-苯基吡啶[2,3-d]嘧啶-4(3H)-酮的制备方法同实施例4（1）
（2）3-甲基-2-甲硫基-5-（4-甲氧基-苯基）-7-苯基吡啶[2,3-d]嘧啶-4(3H)-酮的制备
将1 mmol 2-巯基-5-（4-甲氧基-苯基）-7-苯基吡啶[2,3-d]嘧啶-4(3H)-酮，10 mmol碳酸二甲酯，1 mmol MgO，1 mmol四丁基溴化铵和0.1 mL DMSO加入到一个10 mL的带磁搅拌子的密封管中，置于微波炉中。设定微波辐射功率为10 W，温度迅速从室温上升到180 ℃，持续辐射12 min。TLC检测，反应停止后，将反应液冷却至室温，加入乙醇和水，大量固体析出；抽滤，用乙醇-DMF重结晶得产品。收率为80%。
经1HNMR,13CNMR，FT-IR，HRMS检测，其产品为纯品。其各性能指标或表征数据如下：1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.29 (m, 2H), 7.80-6.91 (m, 8H), 3.81 (s, 3H), 3.46 (s, 3H), 2.78 (s, 3H). 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6)δ175.4,159.5, 158.6, 152.6, 151.4, 137.6, 135.5, 133.0, 130.0, 129.5, 128.1, 127.7, 127.9, 119.2, 108.0, 58.9, 36.0, 22.9. FT-IR (KBr)n (cm-1) 3050, 2900, 2538, 1676, 1600, 1492, 1495, 1176, 778. HRMS (ESI) calcd for C22H20N3O2S [M+H]+: 390.1264, Found: 390.1269, Error: 1.3 ppm。
其结构如下：
Figure DEST_PATH_IMAGE011
实施例10 、3-甲基-2-甲硫基-5-（4-甲基-苯基）-7-（4-溴-苯基）吡啶[2,3-d]嘧啶-4(3H)-酮的制备
（1）2-巯基-5-（4-甲基-苯基）-7-（4-溴-苯基）吡啶[2,3-d]嘧啶-4(3H)-酮的制备方法同实施例5（1）
（2）3-甲基-2-甲硫基-5-（4-甲基-苯基）-7-（4-溴-苯基）吡啶[2,3-d]嘧啶-4(3H)-酮的制备
将1 mmol 2-巯基-5-（4-甲基-苯基）-7-（4-溴-苯基）吡啶[2,3-d]嘧啶-4(3H)-酮，10 mmol碳酸二甲酯，1 mmol MgO，1 mmol四丁基溴化铵和0.1 mL DMSO加入到一个10 mL的带磁搅拌子的密封管中，置于微波炉中。设定微波辐射功率为10 W，温度迅速从室温上升到180 ℃，持续辐射12 min。TLC检测，反应停止后，将反应液冷却至室温，加入乙醇和水，大量固体析出；抽滤，用乙醇-DMF重结晶得产品。收率为83%。
经1HNMR,13CNMR，FT-IR，HRMS检测，其产品为纯品。其各性能指标或表征数据如下：1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.24 (m, 2H), 7.65-7.33 (m, 7H), 3.49 (s, 3H), 2.82 (s, 3H), 2.40 (s, 3H). 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6)δ174.1,158.5, 157.7, 152.8, 151.7, 136.8, 135.6, 134.5, 129.9, 128.0, 127.9, 126.4, 125.7, 118.3, 108.0, 55.2, 36.6, 19.7. FT-IR (KBr)n (cm-1) 3042, 2911, 2482, 1590, 1553, 1510, 1493, 1152, 812, 712. HRMS (ESI) calcd for C22H19BrN3OS[M+H]+: 452.0438, Found: 452.0437, Error: 0.2 ppm。
其结构如下：
Figure 817556DEST_PATH_IMAGE012
。

Claims (10)

1.一种吡啶[2,3-d]嘧啶-4(3H)-酮，其结构如下：
Figure 2010105721696100001DEST_PATH_IMAGE001
R1 = H，4-Br，4-Cl，4-CH3，4-CH3O，4-F，2-CH3O；
R2 = H，4-Br，4-Cl，4-CH3，4-CH3O，4-F，2-CH3O。
2.如权利要求1所述吡啶[2,3-d]嘧啶-4(3H)-酮的制备方法，是以碳酸二甲酯作甲基化试剂，MgO为催化剂，DMSO为助催化剂，以四丁基溴化铵为氧化剂，将2-巯基-5,7-二芳基吡啶[2,3-d]嘧啶-4(3H)-酮用功率为8~12 W的聚焦微波，在120~180℃下持续辐射10~15 min，冷却至室温，用水和乙醇析出固体，抽滤，用乙醇-DMF重结晶，得吡啶[2,3-d]嘧啶-4(3H)-酮。
3.如权利要求2所述吡啶[2,3-d]嘧啶-4(3H)-酮的制备方法，其特征在于：所述2-巯基-5,7-二芳基吡啶[2,3-d]嘧啶-4(3H)-酮为：
2-巯基-5-（4-甲氧基-苯基）-7-（4-溴-苯基）吡啶[2,3-d]嘧啶-4(3H)-酮，
或2-巯基-5-（4-溴-苯基）-7-（4-溴-苯基）吡啶[2,3-d]嘧啶-4(3H)-酮，
或 2-巯基-5-（4-氟-苯基）-7-苯基吡啶[2,3-d]嘧啶-4(3H)-酮，
或 2-巯基-5,7-二苯基吡啶[2,3-d]嘧啶-4(3H)-酮，
或2-巯基-5-（4-氯-苯基）-7-（4-溴-苯基）吡啶[2,3-d]嘧啶-4(3H)-酮，
或2-巯基-5-（4-甲基-苯基）-7-（4-溴-苯基）吡啶[2,3-d]嘧啶-4(3H)-酮，
或2-巯基-5-（4-甲氧基-苯基）-7-苯基吡啶[2,3-d]嘧啶-4(3H)-酮，
或2-巯基-5-（4-甲基-苯基）-7-苯基吡啶[2,3-d]嘧啶-4(3H)-酮，
或2-巯基-5-（4-氯-苯基）-7-苯基吡啶[2,3-d]嘧啶-4(3H)-酮。
4.如权利要求2所述吡啶[2,3-d]嘧啶-4(3H)-酮的制备方法，其特征在于：所述甲基化试剂碳酸二甲酯的用量为2-巯基-5,7-二芳基吡啶[2,3-d]嘧啶-4(3H)-酮摩尔量的0.8~1.2或8~12倍。
5.如权利要求2所述吡啶[2,3-d]嘧啶-4(3H)-酮的制备方法，其特征在于：所述催化剂MgO的用量为2-巯基-5,7-二芳基吡啶[2,3-d]嘧啶-4(3H)-酮摩尔量的0.8~1.2倍。
6.如权利要求2所述吡啶[2,3-d]嘧啶-4(3H)-酮的制备方法，其特征在于：所述氧化剂四丁基溴化铵的用量为2-巯基-5,7-二芳基吡啶[2,3-d]嘧啶-4(3H)-酮摩尔量的0.8~1.2倍。
7.如权利要求2所述吡啶[2,3-d]嘧啶-4(3H)-酮的制备方法，其特征在于：所述DMSO的用量为2-巯基-5,7-二芳基吡啶[2,3-d]嘧啶-4(3H)-酮摩尔量的0.5~0.8倍。
8.如权利要求2所述吡啶[2,3-d]嘧啶-4(3H)-酮的制备方法，其特征在于：所述2-巯基-5,7-二芳基吡啶[2,3-d]嘧啶-4(3H)-酮的制备方法为：以氢氧化钾为碱性催化剂，以DMF为溶剂，将2-氨基-3-甲酰氨基-4,6-二芳基吡啶与二硫化碳以1:1~1:2的摩尔比混合，用功率为8~10 W的聚焦微波，在120~180℃下持续辐射10~15 min，反应完全后，冷却至室温，用水析出固体，抽滤，用乙醇-DMF重结晶得产品。
9.如权利要求8所述吡啶[2,3-d]嘧啶-4(3H)-酮的制备方法，其特征在于：氢氧化钾的用量为2-氨基-3-甲酰氨基-4,6-二芳基吡啶摩尔量的2~4倍。
10.如权利要求8所述吡啶[2,3-d]嘧啶-4(3H)-酮的制备方法，其特征在于：
所述2-氨基-3-甲酰氨基-4,6-二芳基吡啶为：
2-氨基-3-甲酰氨基-4-（4-甲氧基-苯基）-6-（4-溴-苯基）吡啶，
或2-氨基-3-甲酰氨基-4-（4-溴-苯基）-6-（4-溴-苯基）吡啶，
或2-氨基-3-甲酰氨基-4-（4-氟-苯基）-6-苯基吡啶，
或2-氨基-3-甲酰氨基-4,6-二苯基吡啶，
或2-氨基-3-甲酰氨基-4-（4-氯-苯基）-6-（4-溴-苯基）吡啶，
或2-氨基-3-甲酰氨基-4-（4-甲基-苯基）-6-（4-溴-苯基）吡啶，
或2-氨基-3-甲酰氨基-4-（4-甲氧基-苯基）-6-苯基吡啶，
或2-氨基-3-甲酰氨基-4-（4-甲基-苯基）-6-苯基吡啶，
或2-氨基-3-甲酰氨基-4-（4-氯-苯基）-6-苯基吡啶。
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