CN115073534A - 一种甲维盐的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种甲维盐的合成方法，包括以下步骤：(1)选择性保护；(2)氧化；(3)胺化；(4)脱保护；(5)成盐。其中，在步骤(1)中使用价廉易得的硝基取代苯甲酰基进行选择性保护，大大减少了生产成本；在步骤(3)中生成纯度很高的希夫碱，同时使用三乙氧基硼氢化钠(NaBH(OAc)3)或者三乙氧基硼氢化钾(KBH(OAc)3)还原希夫碱中间体，不仅提高了工艺安全性、缩短生产时间，且极大的降低了副反应的发生，提高了最终甲维盐收率和纯度。本发明合成的甲维盐产品收率高且纯度高，能极大的满足市场的需求。
Description
技术领域
本发明属于抗生素农药合成技术领域，特别是涉及一种甲维盐的合成方法。
背景技术
甲维盐又称甲氨基阿维菌素苯甲酸盐，是由日本北里大学大村智等和美国默克公司于1976年开发，自20世纪80年代由默克公司首次推入市场以来，目前已成为全球用量最大、使用技术最成熟的绿色生物农药，具有高效、低毒、低残留、绿色环保等特点。甲维盐是生物发酵产物阿维菌素的衍生物，与母体相比，其生物活性高于阿维菌素。甲维盐的杀虫谱较广，对棉铃虫、甜菜夜蛾、灰翅夜蛾、烟草夜蛾等都有很好的毒杀作用，特别是对鳞翅目害虫，杀虫效果极佳。甲维盐的分子结构如下：
目前国内生产厂家采用的甲维盐合成工艺都是以阿维菌素B1(a和b)为初始原料，经过选择性羟基保护、氧化、胺化(含希夫碱还原)、脱保护反应和成盐反应，得到阿维菌素B1的甲氨基阿维菌素苯甲酸盐粗品(甲维盐)。该工艺是基于美国默克公司发表的公开文献(J.Med.Chem.,1982,25,658-663及J.Org.Chem.,1994,59,7704-770)及其专利基础上，进行了局部工艺条件优化。虽然已经成熟，但是仍然存在以下不足之处：
(1)在选择性保护5位羟基过程中，现有技术中常常使用氯甲酸烯丙酯(Alloc)作为保护基团，该保护基团在脱保护时需要用到催化剂四(三苯基磷)钯或其它钯试剂，该催化剂价格昂贵，大大地增加了生产成本；
(2)胺化生产过程中使用昂贵的七甲基二硅氮烷及三氟乙酸锌(或氯化锌)，且易发生副反应，降低甲维盐质量，增加生产成本；
(3)希夫碱还原生产过程中，需要用到硼氢化钠(钾)。加料过程中，会产生大量氢气，具有极大的安全隐患。
由于上述缺点的存在，目前甲维盐大规模工业化生产的产品收率较低、纯度不高、成本高，很难满足市场对产品的需求。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术的缺陷，提供一种甲维盐的合成方法，该方法工艺简单、环保安全、生产周期短且合成收率高。
为了实现上述目的，本发明提供了一种甲维盐的合成方法，包括以下步骤：
(1)选择性保护：在第一碱和第一有机溶剂的存在下，式A所示的阿维菌素和酰化试剂(R1)p-Z反应，得到式B所示化合物；
(2)氧化：使式B所示化合物的4’-羟基氧化成4’-羰基，得到式C所示化合物；
(3)胺化：在催化剂W的存在下，式C所示化合物与胺化试剂反应，得到式D-1所示的希夫碱，然后加入还原剂Y，得到式D-2所示化合物；
(4)脱保护：使得式D-2所示化合物中的5’位保护基R1脱除，得到式E所示的化合物；
(5)成盐：使式E所示的化合物与苯甲酸反应成盐，即得甲氨基阿维菌素苯甲酸盐；
其中，在上述结构式或通式中，R为甲基或乙基；
R1为
或者
其中，X独立地选自NO2、F和CN，Y独立地选自H、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、苯基和苯氧基，所述杂环为吡啶环、嘧啶环、吡嗪环或呋喃环，m和n分别独立地为1～5的整数，且1≤m+n≤5；优选地，R1为3-硝基苯甲酰基(MNB)、4-硝基苯甲酰基(PNB)或3,5-二硝基-2-甲基苯甲酰基(DNMB)；
Z选自O、Cl、Br；
p为1或2。
根据本发明，式A所示的阿维菌素，可以为阿维菌素B1a和阿维菌素B1b中的一种或两种的任意比例的混合物。阿维菌素B1a中R代表乙基，阿维菌素B1b中R代表甲基。优选地，式A所示的阿维菌素为阿维菌素B1a和阿维菌素B1b的混合物，二者的重量比可以为任意比例，例如可以≥20，≥30，更优选为≥35。
根据本发明，所述酰化试剂选自3-硝基苯甲酰氯、3-硝基苯甲酸酐、4-硝基苯甲酰氯、4-硝基苯甲酸酐、3,5-二硝基-2-甲基苯甲酰氯、3,5-二硝基-2-甲基苯甲酸酐中的至少一种。例如，3-硝基苯甲酰氯、4-硝基苯甲酰氯、3,5-二硝基-2-甲基苯甲酰氯。
根据本发明，所述酰化试剂与式A化合物的摩尔当量比值为1.1～5，优选地，所述酰化试剂与式A化合物的摩尔当量比值为1.5～4.5、1.8～4、2～3.2、2.2～2.8、2.4～2.6，优选为2.2。
根据本发明，所述酰化试剂配制成酰化试剂溶液加入；优选地，采用所述第一有机溶剂配制酰化试剂溶液。例如，酰化试剂溶液的浓度可以为0.1～5mmol/mL，例如0.5～4mmol/mL，1～3mmol/mL，1～2mmol/mL。
根据本发明，所述酰化试剂溶液可以采用滴加方式加入。优选地，所述酰化试剂溶液的滴加速率为0.5～3mL/min，优选为0.5～1mL/min，例如1.5mL/min。
根据本发明，步骤(1)中所述第一碱为第一有机碱或者第一无机碱，优选地，所述第一有机碱选自三乙胺、三丁胺、N,N-二异丙基乙基胺(DIEA)、N,N,N',N'-四甲基乙二胺(TMEDA)和三乙烯二胺(DABCO)中的至少一种，优选为四甲基乙二胺(TMEDA)或三乙胺。优选地，所述第一无机碱选自碳酸钾、碳酸钠等中的至少一种。
根据本发明，步骤(1)中所述第一碱与式A化合物的摩尔当量比值为1.1～5，优选为1.5～4.5、1.8～4、2～3.2、2.2～2.8、2.4～2.6，示例性为2、2.5、3、3.5、4、4.5、5。
根据本发明，在步骤(1)中，在酰化反应完成后，加水淬灭，分层后保留有机相；优选地，水相再用有机溶剂萃取1～2遍后，合并有机相。优选地，所述经合并的有机相经饱和食盐水洗涤1～3遍，优选洗2遍。
根据本发明，在步骤(2)中，在第二碱、第二有机溶剂和氧化剂的存在下，式B所示化合物的4’-羟基被氧化为羰基。优选地，式B所示化合物在第二有机溶剂中被氧化。优选地，氧化反应完成后，调整pH，萃取得到含有式C所示化合物的有机相溶液。
根据本发明，步骤(2)中，所述第二碱为三乙胺、三丁胺、N,N-二异丙基乙基胺(DIEA)、N,N,N',N'-四甲基乙二胺(TMEDA)和三乙烯二胺(DABCO)中的至少一种，优选为N,N,N',N'-四甲基乙二胺(TMEDA)及三乙胺。
根据本发明，步骤(2)中，所述氧化剂与式A化合物的摩尔当量比值为1.2～2.5。优选为2。
根据本发明，步骤(2)中，所述氧化剂为四丙基高钌酸铵(TPAP)。
根据本发明，步骤(2)中，所述氧化剂为二甲基亚砜/二氯化磷酸苯酯复合氧化试剂(Pfitzner-Moffat氧化)。优选地，所述二甲基亚砜和二氯化磷酸苯酯的摩尔比没有特别限制，例如可以为12.5:9。例如，二甲基亚砜、二氯化磷酸苯酯分别加入，且二氯化磷酸苯酯采用滴加方式加入；例如，二氯化磷酸苯酯的滴加速率可以为0.1～5mol/h，例如0.3～3mol/h，0.5～2mol/h，0.9mol/h等，滴加温度可以为-5～-15℃。
根据本发明，步骤(2)中，所述氧化试剂也可以为斯文氧化(Swern)试剂，优选为吡啶三氧化硫。
根据本发明，步骤(3)还存在第三有机溶剂，在第三有机溶剂和催化剂W的存在下，式C所示化合物与胺化试剂反应，式C所示化合物中上的4’-羰基被胺化为式D-1所示的希夫碱，再加入还原剂Y，还原得4’-甲胺基，得到式D-2所示化合物。优选地，在与胺化试剂反应前，还可以向第三有机溶剂中加入干燥剂进行干燥处理。优选地，步骤(3)的反应完成后，加入水并调整pH，萃取，干燥，浓缩得到式D-2所示化合物。
根据本发明，步骤(3)中所述胺化试剂为甲胺气体或者甲胺溶液。优选地，所述甲胺溶液为甲胺甲苯溶液、甲胺醇溶液、甲胺四氢呋喃溶液中的至少一种，优选为甲胺四氢呋喃溶液。优选地，所述甲胺溶液中甲胺的质量分数为10～60％，例如20～50％。
根据本发明，步骤(3)中所述胺化试剂与式A所示化合物的摩尔当量比值为3～10，优选为4～8、5～7，示例性为3、4、5、6、7、8、9、10。
根据本发明，步骤(3)中所述催化剂W为路易斯酸(Lewis acid)，优选为常用的氯化锌(ZnCl2)、氯化铈(CeCl3)、四氯化锡(SnCl4)、三氯化铁(FeCl3)、三溴化铁(FeBr3)、四氯化钛(TiCl4)、钛酸四异丙酯(Ti(OiPr)4)、钛酸四丁酯(Ti(OBu)4)、钛酸四乙酯(Ti(OEt)4)，钛酸四甲酯(Ti(OMe)4)中的至少一种。
作为本发明的优选方案，所述催化剂W为四氯化钛(TiCl4)或者钛酸四异丙酯(Ti(OiPr)4)中的至少一种。
根据本发明，步骤(3)中所述催化剂W与式A所示化合物的摩尔当量比值为0.3～1.5，优选为0.7～1.2、0.9～1.1，示例性为0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1.0、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5。
根据本发明，步骤(3)中所述还原剂Y为三乙氧基硼氢化钠(NaBH(OAc)3)、三乙氧基硼氢化钾(KBH(OAc)3)、三甲酸基硼氢化钠(NaBH(HCO2)3)中的至少一种，优选为三乙氧基硼氢化钠(NaBH(OAc)3)或者三乙氧基硼氢化钾(KBH(OAc)3)。
根据本发明，步骤(3)中所述还原剂Y与式A所示化合物的摩尔当量比值为0.8～5，优选为1～4.5、2.8～4.2、3.2～3.7，示例性为0.8、1、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5。
根据本发明，步骤(4)中，在第三碱的存在下，式D-2所示化合物中的5’位保护基R1脱除，得到5’位为羟基的式E所示化合物；优选地，式D-2所示化合物需溶解在第四有机溶剂中。
根据本发明，步骤(4)中所述第三碱为第三有机碱或第三无机碱。优选地，所述第三有机碱可以为甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾中的至少一种，优选为甲醇钠或者乙醇钠。优选地，所述第三无机碱为氢氧化锂或碳酸钠(钾)。
根据本发明，步骤(4)中所述第三碱与式A所示化合物的摩尔当量比值为0.3～1.2，优选为0.5～1、0.6～0.8，示例性为0.3、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1.1、1.2。
优选地，步骤(4)还包括对式E化合物的纯化处理，例如可包括以下步骤：甲胺酸化、多步萃取、干燥。优选地，甲胺酸化是指采用pH调节剂调节反应体系pH值至3～4。优选地，多步萃取步骤如下，加入萃取试剂后保留水相，采用碱性调节剂调节水相pH为8～9后，再次加入萃取试剂，保留有机相。进一步的，所述萃取试剂采用乙酸乙酯或乙酸异丙酯。所述碱性调节剂优选为碳酸钠或碳酸氢钠。
根据本发明，步骤(5)中所述苯甲酸与式A所示化合物的摩尔当量比值为0.07～1.1，优选为0.75～1.05，示例性为0.8、0.9、1、1.1。优选地，式E所示的化合物可溶解于第五有机溶剂中，与苯甲酸反应成盐。
根据本发明，上述步骤(1)、(2)、(3)、(4)中经萃取后得到的有机相还需进行干燥，所述干燥是指采用干燥剂进行干燥或者浓缩干燥。优选地，所述干燥剂为无水分子筛、无水硫酸钠或者无水硫酸镁中的至少一种。
根据本发明，上述步骤(2)、(3)、(4)中pH调节剂可以是常用的各种浓度的无机酸或有机酸，例如磷酸、盐酸、硫酸或者乙酸中的至少一种。优选地，所述pH调节剂的浓度为5～10％重量。
根据本发明，上述步骤(1)、(2)、(3)、(4)、(5)中所述的第一有机溶剂、第二有机溶剂、第三有机溶剂、第四有机溶剂和第五有机溶剂可以相同或不同，可以独立地为常用的二氯甲烷(DCM)、氯仿、1,2-二氯乙烷(DCE)、甲苯、二甲苯、乙酸乙酯(EA)、醋酸异丙酯(iPAc)、N,N’-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲亚砜(DMSO)、甲醇、乙醇、四氢呋喃、丙酮、叔丁基甲基醚中的至少一种。优选地，步骤(1)中所述第一有机溶剂、步骤(2)中所述第二有机溶剂以及步骤(3)中所述第三有机溶剂相同，可以为二氯甲烷(DCM)、1,2-二氯乙烷(DCE)、甲苯、二甲苯中的至少一种。优选地，步骤(4)中所述第四有机溶剂可以为甲醇、乙醇、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、丙酮中的至少一种。优选地，步骤(5)中所述的第五有机溶剂为叔丁基甲基醚、乙酸乙酯、甲苯、四氢呋喃、二氯甲烷中的至少一种。
本发明的有益效果在于：
1.步骤(1)使用价廉易得的硝基取代苯甲酰基选择性保护C5位羟基，相对于现有生产工艺采用的烯丙氧羰基(Alloc)，成本低廉。
2.在步骤(4)的C5位脱保护时，仅仅使用常用的甲醇钠(乙醇钠)醇溶液即可脱去保护基R1，相对于现有的烯丙氧羰基脱保护条件四三苯基膦钯/硼氢化钠，大大减少了生产成本，且提高了工艺的安全性。
3.步骤(3)使用甲胺作为胺化试剂，在路易斯酸存在条件下，生成纯度很高的希夫碱，极大的降低了副反应的发生，提高了最终甲维盐收率和纯度。
4.步骤(3)使用三乙氧基硼氢化钠(NaBH(OAc)3)或者三乙氧基硼氢化钾(KBH(OAc)3)还原希夫碱中间体，一方面提高了工艺安全性；另一方面可缩短生产时间，极大的提高了生产效率。
5.通过本发明的合成方法制备的甲维盐，产品收率高且纯度高，能极大的满足市场的需求。
具体实施方式
下文将结合具体实施例对本发明的技术方案做更进一步的详细说明。应当理解，下列实施例仅为示例性地说明和解释本发明，而不应被解释为对本发明保护范围的限制。凡基于本发明上述内容所实现的技术均涵盖在本发明旨在保护的范围内。
除非另有说明，以下实施例中使用的原料和试剂均为市售商品，或者可以通过已知方法制备。
下述实施例中使用的阿维菌素Bl，购买自宁夏泰益欣生物科技有限公司，批号202005106，其中，B1a的含量为92重量％，B1b的含量为2重量％。
实施例1
(1)选择性保护：向350mL二氯甲烷中加入46.4g(0.05mol)阿维菌素Bl(B1a的含量为92重量％，B1b的含量为2重量％)，然后降温至0℃。维持在0±5℃下，开始滴加0.11mol间硝基苯甲酰氯(即3-硝基苯甲酰氯)的二氯甲烷溶液(90mL,1小时滴完)，搅拌反应1h后。再历时0.5小时缓慢滴加0.15mol四甲基乙二胺，加入完毕后反应1h。向反应液中加入250mL水，淬灭反应，搅拌，分液。水相再用150mL二氯甲烷萃取一遍，合并有机相。经合并的有机相用饱和食盐水洗涤(250mL×2)，经无水硫酸钠干燥，过滤，少量二氯甲烷洗涤干燥剂，得到含式B所示化合物的溶液。经LCMS检测，式B化合物溶液的纯度为94.1％(面积％，下同)，MS：[M+H]1021.95。
(2)氧化：冷却步骤(1)所得的含式B所示化合物的溶液至-15℃，滴加0.125mol二甲亚砜和0.1mol四甲基乙二胺的混合液，搅拌10min，然后缓慢滴加0.09mol二氯化磷酸苯酯，历时1h滴加完毕。此滴加过程中控制温度在-10±5℃，滴加结束后继续保温反应2h。加入适量5％稀盐酸淬灭反应，并调节水相pH值为6，搅拌，分液。水相再用150mL二氯甲烷萃取一遍，合并有机相。经合并的有机相用250mL饱和食盐水洗涤2遍，经无水硫酸钠干燥，过滤，少量二氯甲烷洗涤干燥剂，得到含式C所示化合物的溶液。经LCMS检测，式C化合物溶液的纯度为94.8％，MS：[M+H]1019.90。
(3)胺化：冷却步骤(2)所得的含式C所示化合物的溶液至0℃，加入50g无水分子筛及0.04mol四氯化钛(TiCl4)，然后通入0.25mol甲胺气体，搅拌反应4小时。向反应液中加入0.05mol三乙氧基硼氢化钠，加料过程中反应体系保持-10±5℃。反应体系用温度计监测温度变化，温度上升值小于5℃，同时通过气球监测反应体系生产气体的情况，未发现气球明显膨胀，该加料过程中未观察到明显温度变化及气体释放。加料结束后，继续保温反应6h。加入适量5％稀盐酸淬灭反应，并调节水相pH值为6，搅拌，分液。水相再用150mL二氯甲烷萃取一遍，合并有机相。经合并的有机相再用250mL饱和食盐水洗涤2遍，经无水硫酸钠干燥，过滤，用少量二氯甲烷洗涤干燥剂，过滤，浓缩得到51.5克淡黄色式D-2所示化合物。经LCMS检测，式D-2化合物的纯度为89.4％，MS：[M+H]1035.55。
(4)脱保护：加入200mL甲醇溶解以上式D-2所示化合物，降温至0℃，缓慢加入0.025mol甲醇钠。0.5小时后加毕，升温至室温，继续反应4h，加入适量5％稀盐酸，调节反应体系pH值为3。加入乙酸乙酯萃取反应液(2×100mL)，保留水相。然后向水相中加入少量碳酸钠固体，调节水相至pH为8。用乙酸乙酯萃取水相(3×100mL)，合并有机相，经无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到38.3克淡黄色式E所示化合物。经LCMS检测，式E化合物的纯度为90.1％，MS：[M+H]886.45。从步骤(1)到步骤(4)的总收率为78.3％。
(5)成盐：加入165mL叔丁基甲基醚溶解以上式E所示化合物，然后加入0.039mol苯甲酸，常温搅拌1h后，减压旋干得到淡黄色固体43.5g，即得到甲维盐产物，本步骤收率为100％。甲维盐产物的LCMS检测纯度为90.2％，MS：[M+H]：886.50。
实施例2
(1)选择性保护：向350mL二氯甲烷中加入46.4g(0.05mol)阿维菌素Bl(B1a的含量为92重量％，B1b的含量为2重量％)，然后降温至0℃。维持在0±5℃下，开始滴加0.11mol对硝基苯甲酰氯(即4-硝基苯甲酰氯)的二氯甲烷溶液(90mL，1小时滴完)，搅拌反应1h后，再历时约0.5小时缓慢滴加0.3mol三乙胺，加入完毕后反应1h。向反应液中加入250mL水，淬灭反应，搅拌，分液。水相再用150mL二氯甲烷萃取一遍，合并有机相。经合并的有机相用饱和食盐水洗涤(250mL×2)，经无水硫酸钠干燥，过滤，少量二氯甲烷洗涤干燥剂，得到含式B所示化合物的溶液。经LCMS检测式B化合物的纯度为94.8％，MS：[M+H]1022.00。
(2)氧化：冷却步骤(1)所得的含式B所示化合物的溶液至-15℃，滴加0.125mol二甲亚砜和0.2mol三乙胺的混合液，搅拌10min，然后缓慢加入0.12mol吡啶三氧化硫，历时1h滴加完毕。此滴加过程中控制温度在-10±5℃，滴加结束后继续保温反应2h。加入适量5％稀盐酸淬灭反应，并调节水相pH值为6，搅拌，分液。水相再用150mL二氯甲烷萃取一遍，合并有机相。经合并的有机相用250mL饱和食盐水洗涤2遍，经无水硫酸钠干燥，过滤，少量二氯甲烷洗涤干燥剂，得到含式C所示化合物的溶液。经LCMS检测，式C所示化合物的纯度为95.1％，MS：[M+H]1019.95。
(3)胺化：冷却步骤(2)所得的含式C所示化合物的溶液至0℃，加入50g无水分子筛及0.04mol的钛酸四异丙酯(Ti(iOPr)4)，然后加入0.28mol甲胺四氢呋喃溶液，搅拌反应5h。向反应液中加入0.05mol四乙氧基硼氢化钠，加料过程中反应体系保持-10±5℃。反应体系用温度计监测温度变化，温度上升值小于5℃，同时通过气球监测反应体系生产气体的情况，未发现气球明显膨胀，该加料过程中未观察到明显温度变化及气体释放。加料结束后，继续保温反应6h。加入适量5％稀盐酸淬灭反应，并调节水相pH值为6，搅拌，分液。水相再用150mL二氯甲烷萃取一遍，合并有机相。经合并的有机相用250mL饱和食盐水洗涤2遍，经无水硫酸钠干燥，过滤，少量二氯甲烷洗涤干燥剂，过滤，浓缩得到52.5克淡黄色式D-2所示化合物。经LCMS检测纯度为87.9％，MS：[M+H]1035.60。
(4)脱保护：加入200mL甲醇溶解以上式D-2所示化合物溶液，降温至0℃，缓慢加入0.025mol乙醇钠。加毕，升温至室温，继续反应4h。加入适量5％稀盐酸调节反应体系pH值为3。加入乙酸乙酯萃取反应液(2×100mL)，保留水相。然后向水相中加入少量碳酸钠固体，调节至pH为8。用乙酸乙酯萃取水相(3×100mL)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到39.1克淡黄色式E所示化合物。经LCMS检测，式E化合物的纯度为88.2％，MS：[M+H]886.50。从步骤(1)到步骤(4)的总收率为78.7％。
(5)成盐：加入165mL叔丁基甲基醚溶解以上式E所示化合物，然后加入0.039mol苯甲酸，常温搅拌1h后，减压旋干得到淡黄色固体44.5g，即得到甲维盐产物，本步骤收率为100％。甲维盐产物的LCMS检测纯度为88.8％，MS：[M+H]：886.50。
实施例3
(1)选择性保护：向350mL甲苯中加入46.4g(0.05mol)阿维菌素Bl(B1a的含量为92重量％，B1b的含量为2重量％)，然后降温至0℃。维持在0±5℃下，开始滴加0.11mol对硝基苯甲酰氯的甲苯溶液(90mL，1小时滴完)，搅拌反应1h后，再历时0.5小时缓慢滴加0.3mol四甲基乙二胺，加入完毕后反应1h。向反应液中加入250mL水，淬灭反应，搅拌，分液。水相再用150mL甲苯萃取一遍，合并有机相。经合并的有机相用饱和食盐水洗涤(250mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，少量甲苯洗涤干燥剂，得到含式B所示化合物的溶液。经LCMS检测，式B化合物的纯度为94.5％，MS：[M+H]1021.95。
(2)氧化：冷却步骤(1)所得的含式B所示化合物的溶液至-15℃，滴加0.125mol二甲亚砜和0.1mol三乙胺的混合液，搅拌10min，然后缓慢加入0.08mol二氯化磷酸苯酯，历时1h滴加完毕。此滴加过程中控制温度在-10±5℃，滴加结束后继续保温反应2h。加入适量5％稀盐酸淬灭反应，并调节水相pH值为6，搅拌，分液。水相再用150mL甲苯萃取一遍，合并有机相。经合并的有机相用250mL饱和食盐水洗涤2遍，无水硫酸钠干燥，过滤，少量甲苯洗涤干燥剂，得到含式C所示化合物的溶液。经LCMS检测，式C化合物的纯度为95.0％，MS：[M+H]1019.90。
(3)胺化：冷却步骤(2)所得的含式C所示化合物的溶液至0℃，加入0.04mol的四氯化钛(TiCl4)，然后通入0.25mol甲胺气体溶液，搅拌反应4小时。向反应液中加入0.05mol三乙氧基硼氢化钠，加料过程中反应体系保持-10±5℃。反应体系用温度计监测温度变化，温度上升值小于5℃，同时通过气球监测反应体系生产气体的情况，未发现气球明显膨胀，该加料过程中未观察到明显温度变化及气体释放。加料结束后，继续保温反应6h。加入适量5％稀盐酸淬灭反应，并调节水相pH值为6，搅拌，分液。水相再用150mL甲苯萃取一遍，合并有机相。经合并的有机相用250mL饱和食盐水洗涤2遍，无水硫酸钠干燥，过滤，少量甲苯洗涤干燥剂，过滤，浓缩得到51.9克淡黄色式D-2所示化合物溶液。经LCMS检测，式D-2化合物的纯度为88.5％，MS：[M+H]1035.55。
(4)脱保护：加入200mL甲醇溶解以上式D-2所示化合物溶液，降温至0℃，缓慢加入0.025mol乙醇钠。加毕，升温至室温，继续反应4h。加入适量5％稀盐酸，调节反应体系pH值为3，。加入乙酸乙酯萃取反应液(2×100mL)，保留水相。然后向水相中加入碳酸钠固体，调节pH为8。用乙酸乙酯萃取水相(3×100mL)，合并有机相，经无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到38.6克淡黄色式E所示化合物。经LCMS检测，式E化合物的纯度为89.7％，MS：[M+H]886.45。从步骤(1)到步骤(4)的总收率为78.8％。
(5)成盐：加入165mL叔丁基甲基醚溶解以上式E所示化合物，然后加入0.039mol苯甲酸，常温搅拌1h后，减压旋干得到淡黄色固体43.7g，即得到甲维盐产物，本步骤的收率为100％。甲维盐产物的的LCMS检测纯度为90.1％，MS：[M+H]：886.50。
实施例4
(1)选择性保护：向350mL1,2-二氯乙烷(DCE)中加入46.4g(0.05mol)阿维菌素Bl(B1a的含量为92重量％，B1b的含量为2重量％)，然后降温至0℃。维持0±5℃下，开始滴加0.11mol 3,5-二硝基-2-甲基苯甲酰氯的1,2-二氯乙烷(DCE)溶液(90mL，1小时滴完)，搅拌反应1h后，再历时0.5小时缓慢滴加0.3mol四甲基乙二胺，加入完毕后反应1h。向反应液中加入250mL水至，淬灭反应，搅拌，分液。水相再用150mL DCE萃取一遍，合并有机相。经合并的有机相用饱和食盐水洗涤(250mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，少量1,2-二氯乙烷洗涤干燥剂，得到含式B所示化合物的溶液。经LCMS检测，式B化合物的纯度为94.6％，MS：[M+H]1081.05。
(2)氧化：冷却步骤(1)所得的含式B所示化合物的溶液至-15℃，滴加0.125mol二甲亚砜和0.2mol三乙胺的混合液，搅拌10min，然后缓慢加入0.08mol二氯化磷酸苯酯，历时1h滴加完毕。此滴加过程中控制温度在-10±5℃，滴加结束后继续保温反应2h。加入适量5％稀盐酸淬灭反应，并调节水相pH值为6，搅拌，分液。水相再用150mL DCE萃取一遍，合并有机相。经合并的有机相用250mL饱和食盐水洗涤2遍，无水硫酸钠干燥，过滤，少量DCE洗涤干燥剂，得到含式C所示化合物的溶液。经LCMS检测，式C化合物的纯度为94.8％，MS：[M+H]1079.10。
(3)胺化：冷却步骤(2)所得的含式C所示化合物的溶液至0℃，加入50g无水分子筛及0.04mol的四氯化钛(TiCl4)，再加入0.25mol甲胺甲醇溶液，搅拌反应6小时。向反应液中加入0.05mol三乙氧基硼氢化钠，加料过程中反应体系保持-10±2℃。反应体系用温度计监测温度变化，温度上升值小于5℃，同时通过气球监测反应体系生产气体的情况，未发现气球明显膨胀，该加料过程中未观察到明显温度变化及气体释放。加料结束后，继续保温反应5h。加入适量5％稀盐酸淬灭反应，并调节水相pH值为6，搅拌，分液。水相用150mL DCE萃取一遍，合并有机相。经合并的有机相用250mL饱和食盐水洗涤2遍，无水硫酸钠干燥，过滤，少量二氯甲烷洗涤干燥剂，过滤，浓缩得到54.7克淡黄色式D-2所示化合物。经LCMS检测，式D-2化合物的纯度为89.2％，MS：[M+H]1094.05。
(4)脱保护：加入200mL甲醇溶解以上式D-2所示化合物，降温至0℃，缓慢加入0.025mol甲醇钠。加毕，升温至室温，继续反应4h。加入适量5％稀盐酸，调节反应体系pH值为3。加入乙酸异丙酯萃取反应液(2×100mL)，保留水相。然后加入少量碳酸钠固体，调节水相至pH为8。用乙酸乙酯萃取水相(3×100mL)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到38.1克淡黄色式E所示化合物。经LCMS检测，式E化合物的纯度为90.5％，MS：[M+H]886.45。从步骤(1)到步骤(4)的总收率为78.3％。
(5)成盐：加入165mL叔丁基甲基醚溶解以上式E所示化合物，然后加入0.039mol苯甲酸，常温搅拌1h后，减压旋干得到淡黄色固体43.1g，即得到甲维盐产物，本步骤收率为100％。甲维盐产物的LCMS检测纯度为90.7％，MS：[M+H]：886.50。
以上，对本发明的实施方式进行了说明。但是，本发明不限定于上述实施方式。凡在本发明的精神和原则之内，所做的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种甲维盐的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)选择性保护：在第一碱和第一有机溶剂的存在下，式A所示的阿维菌素和酰化试剂(R1)p-Z反应，得到式B所示化合物；
(2)氧化：使式B所示化合物的4’-羟基氧化成4’-羰基，得到式C所示化合物；
(3)胺化：在催化剂W的存在下，式C所示化合物与胺化试剂反应，得到式D-1所示的希夫碱，然后加入还原剂Y，得到式D-2所示化合物；
(4)脱保护：使得式D-2所示化合物中的5’位保护基R1脱除，得到式E所示的化合物；
(5)成盐：使式E所示的化合物与苯甲酸反应成盐，即得甲氨基阿维菌素苯甲酸盐；
在上述结构式或通式中，R为甲基或乙基；
R1为
或者
其中，X独立地选自NO2、F和CN，Y独立地选自H、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、苯基和苯氧基，所述杂环为吡啶环、嘧啶环、吡嗪环或呋喃环，m和n分别独立地为1～5的整数，且1≤m+n≤5；
Z选自O、Cl、Br；
p为1或2。
2.根据权利要求1所述甲维盐的合成方法，其特征在于，式A所示的阿维菌素，其中，R代表乙基是为阿维菌素B1a，R代表甲基时为阿维菌素B1b；式A所示的阿维菌素为阿维菌素B1a和阿维菌素B1b中的任一种或两种任意比例的混合物；
优选地，R1为3-硝基苯甲酰基(MNB)、4-硝基苯甲酰基(PNB)或3,5-二硝基-2-甲基苯甲酰基(DNMB)。
3.根据权利要求1或2所述甲维盐的合成方法，其特征在于，所述酰化试剂选自3-硝基苯甲酰氯、3-硝基苯甲酸酐、4-硝基苯甲酰氯、4-硝基苯甲酸酐、3,5-二硝基-2-甲基苯甲酰氯、3,5-二硝基-2-甲基苯甲酸酐中的至少一种；
优选地，所述酰化试剂与式A化合物的摩尔当量比值为1.1～5，优选地，所述酰化试剂与式A化合物的摩尔当量比值为1.5～4.5、1.8～4、2～3.2、2.2～2.8、2.4～2.6。
4.根据权利要求1-3中任一项所述甲维盐的合成方法，其特征在于，步骤(1)中所述第一碱为第一有机碱或者第一无机碱；
优选地，所述第一有机碱选自三乙胺、三丁胺、N,N-二异丙基乙基胺(DIEA)、N,N,N',N'-四甲基乙二胺(TMEDA)和三乙烯二胺(DABCO)中的至少一种；优选地，所述第一无机碱选自碳酸钾、碳酸钠等中的至少一种；
优选地，步骤(1)中所述第一碱与式A化合物的摩尔当量比值为1.1～5，优选为1.5～4.5、1.8～4、2～3.2、2.2～2.8、2.4～2.6。
5.根据权利要求1-4中任一项所述甲维盐的合成方法，其特征在于，在步骤(2)中，在第二碱、氧化剂的存在下，式B所示化合物的4’-羟基被氧化为羰基；
优选地，步骤(2)中，所述第二碱为三乙胺、三丁胺、N,N-二异丙基乙基胺(DIEA)、N,N,N',N'-四甲基乙二胺(TMEDA)和三乙烯二胺(DABCO)中的至少一种；
优选地，步骤(2)中，所述氧化剂与式A化合物的摩尔当量比值为1.2～2.5；
优选地，步骤(2)中，所述氧化剂为四丙基高钌酸铵(TPAP)；
优选地，步骤(2)中，所述氧化剂为二甲基亚砜/二氯化磷酸苯酯复合氧化试剂(Pfitzner-Moffat氧化)；
优选地，步骤(2)中，所述氧化试剂为斯文氧化(Swern)试剂，优选为吡啶三氧化硫；
优选地，步骤(2)在第二有机溶剂的存在下进行。
6.根据权利要求1-5中任一项所述甲维盐的合成方法，其特征在于，步骤(3)中所述胺化试剂为甲胺气体或者甲胺溶液；优选地，所述甲胺溶液为甲胺甲苯溶液、甲胺醇溶液、甲胺四氢呋喃溶液中的至少一种；优选地，所述甲胺溶液中甲胺的质量分数为10～60％，例如20～50％；
优选地，步骤(3)中所述胺化试剂与式A所示化合物的摩尔当量比值为3～10，优选为4～8、5～7；
优选地，步骤(3)中所述催化剂W为路易斯酸(Lewis acid)，优选为常用的氯化锌(ZnCl2)、氯化铈(CeCl3)、四氯化锡(SnCl4)、三氯化铁(FeCl3)、三溴化铁(FeCl3)、四氯化钛(TiCl4)、钛酸四异丙酯(Ti(OiPr)4)、钛酸四丁酯(Ti(OBu)4)、钛酸四乙酯(Ti(OEt)4)、钛酸四甲酯(Ti(OMe)4)中的至少一种；
优选地，所述催化剂W为四氯化钛(TiCl4)或者钛酸四异丙酯(Ti(OiPr)4)中的至少一种；
优选地，步骤(3)中所述催化剂W与式A所示化合物的摩尔当量比值为0.3～1.5，优选为0.7～1.2、0.9～1.1；
优选地，步骤(3)中所述还原剂Y为三乙氧基硼氢化钠(NaBH(OAc)3)、三乙氧基硼氢化钾(KBH(OAc)3)、三甲酸基硼氢化钠(NaBH(HCO2)3)中的至少一种，优选为三乙氧基硼氢化钠(NaBH(OAc)3)或者三乙氧基硼氢化钾(KBH(OAc)3)；
优选地，步骤(3)中所述还原剂Y与式A所示化合物的摩尔当量比值为0.8～5，优选为1～4.5、2.8～4.2、3.2～3.7；
优选地，步骤(3)在第三有机溶剂存在下进行。
7.根据权利要求1-6中任一项所述甲维盐的合成方法，其特征在于，步骤(4)在第三碱的存在下进行，得到式E所示化合物；优选地，式D-2所示化合物需溶解在第四有机溶剂中；
优选地，步骤(4)中所述第三碱为第三有机碱或第三无机碱；优选地，所述第三有机碱可以为甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾中的至少一种；优选地，所述第三无机碱为氢氧化锂或碳酸钠(钾)；
优选地，步骤(4)中所述第三碱与式A所示化合物的摩尔当量比值为0.3～1.2，优选为0.5～1、0.6～0.8。
8.根据权利要求1-7中任一项所述甲维盐的合成方法，其特征在于，步骤(5)中所述苯甲酸与式A所示化合物的摩尔当量比值为0.7～1.1，优选为0.75～1.05。
9.根据权利要求1-8中任一项所述甲维盐的合成方法，其特征在于，所述步骤(2)和(3)中，调整反应混合物的pH值为5～7；优选地，所述步骤(4)中，调整反应混合物的pH值为3～4。
10.根据权利要求1-9中任一项所述甲维盐的合成方法，其特征在于，所述步骤(1)中所述第一有机溶剂、步骤(2)中所述第二有机溶剂、步骤(3)中所述第三有机溶剂、步骤(4)中所述第四有机溶剂和步骤(5)中所述第五有机溶剂可以相同或不同，可以独立地为常用的二氯甲烷(DCM)、氯仿、1,2-二氯乙烷(DCE)、甲苯、二甲苯、乙酸乙酯(EA)、醋酸异丙酯(iPAc)、N,N’-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲亚砜(DMSO)、甲醇、乙醇、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、丙酮、叔丁基甲基醚中的至少一种；
优选地，步骤(1)中所述第一有机溶剂、步骤(2)中所述第二有机溶剂以及步骤(3)中所述第三有机溶剂相同，优选为二氯甲烷(DCM)、1,2-二氯乙烷(DCE)、甲苯、二甲苯中的至少一种；优选地，步骤(4)中所述第四有机溶剂可以为甲醇、乙醇、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、丙酮中的至少一种；优选地，步骤(5)中所述的第五有机溶剂为叔丁基甲基醚、乙酸乙酯、甲苯、四氢呋喃、二氯甲烷中的至少一种。
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