CN104961710A - 一种呋虫胺的合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明为解决现有技术中呋虫胺及其中间体合成方法中存在的收率低、不易提纯，原料成本高，无法大规模生产等技术问题，提供了一种新的合成呋虫胺的方法。合成包括如下反应步骤。

Description

一种呋虫胺的合成方法
技术领域
本发明涉及一种呋虫胺的合成方法。
背景技术
呋虫胺是由Mitsui化学公司开发的新烟碱类杀虫剂，主要作用于昆虫神经结合部后膜，通过与乙酰胆碱受体结合使昆虫异常兴奋，全身痉挛、麻痹而死。对刺吸口器害虫有优异的防效，可防治多种半翅目害虫和其它一些重要害虫，不仅具有触杀、胃毒和根部内吸活性，而且具有内吸性强、用量少、速效好、活性高、持效期长、杀虫谱广等特点。对哺乳动物、鸟类及水生生物低毒。适宜的作物为水稻、果树、蔬菜等。与本品混配的农药有肟菌酯。产品于2002年首次在日本上市，用于水稻、果树和蔬菜，2003年3月在韩国上市，2004年将在美国获得登记，目前正开发在棉花、观赏作物、草坪、家庭和花园，以及公共卫生方面的用途。呋虫胺在我国的应用前景广阔因而其合成研究具有重要意义。目前,国内外报道合成呋虫胺及其中间体方法的文献较少。
WO2005/065689 A1中Gilbert等人使用丙二酸二乙酯和氯代乙酸乙酯反应生成2-乙氧酰基-丁二酸二乙酯，反应收率为64％(反应式1)；2-乙氧酰基-丁二酸二乙酯在硼氢化钠下还原生成2-羟甲基-1，4-丁二醇(反应式2)，该反应收率为66％，2-乙氧酰基-丁二酸二乙酯与硼氢化钠比例为1：6；2-羟甲基-1，4-丁二醇经酸性脱水得到3-羟甲基四氢呋喃(反应式3)。
使用丙二酸二乙酯合成2-乙氧酰基-丁二酸二乙酯(反应式1)不仅收率偏低，而且2-乙氧酰基-丁二酸二乙酯在后续反应(反应式2)中需要使用大量还原剂，不仅成本较高，而且还原反应放出大量氢气，操作比较危险。另外还原反应后还需进行脱水反应才能得到3-羟甲基四氢呋喃(反应式3)，增加了反应步骤。
关于环化反应，JP8291159A中使用对甲苯磺酸或对甲苯磺酸水合物进行脱水，反应后杂质较多，需柱层析才能分离纯化。
CN102276559A以γ-丁内酯为起始原料，先生成α-取代的γ-丁内酯；进而与金属硼氢化物在催化剂作用下发生还原反应，得到还原产物3-羟甲基四氢呋喃。该法步骤虽短，但还原一步要用到三氟化硼等路易斯酸易造成环境污染，且还原过程中极易开环得到中间体2-羟甲基-1，4-丁二醇，造成收率偏低，不利于工业化生产。
发明内容
本发明的目的是为了解决现有技术中呋虫胺及其中间体合成方法中存在的收率低、不易提纯，原料成本高，无法大规模生产等技术问题，提供一种新的合成呋虫胺的方法。
本发明的目的可以通过如下反应步骤达到：
步骤(1)，由丙二酸二乙酯和氯乙酸乙酯反应制备乙烷-1,1,2-三羧酸乙酯；
步骤(2)，由乙烷-1,1,2-三羧酸乙酯还原制备羟甲基-1,4-丁二醇；
步骤(3)，由羟甲基-1,4-丁二醇关环制备3-羟甲基四氢呋喃；
步骤(4)，由3-羟甲基四氢呋喃与甲基磺酰氯反应制备3-甲烷磺酸氧甲基四氢呋喃；
步骤(5)，由甲基硝基胍、甲胺和甲醛反应制备1，5-二甲基-2-硝基亚氨基六氢-1，3，5-三嗪；
步骤(6)，由3-甲烷磺酸氧甲基四氢呋喃和1，5-二甲基-2-硝基亚氨基六氢-1，3，5-三嗪反应制备1-甲基-2-硝基-3-(四氢-3-呋喃甲基)胍(即呋虫胺)。
另一方面，本发明对于步骤(3)的中间体3-羟甲基四氢呋喃还提供了另一种制备方法。
步骤(1’)，由丙二酸二乙酯和环氧乙烷反应，再关环反应制备得到α-乙氧羰基-γ-丁内酯；
步骤(2’)，由α-乙氧羰基-γ-丁内酯还原得到3-羟甲基四氢呋喃。
优选的，步骤(1)在碱的存在下反应，反应温度为0～90℃，反应时间0.5～8h，反应摩尔比为碱(以接受质子摩尔数计)：丙二酸二乙酯：氯乙酸乙酯＝0.8～1.5:0.8～1.5:1；所述碱优选氢氧化钠、氢氧化钾、乙醇钠、乙醇钾。
优选的，步骤(2)的还原体系选自NaBH4-CH3OH、KBH4-CH3OH、NaBH4-C2H5OH、NaBH4-C(CH3)3OH或NaBH4-CH3OH-C(CH3)3OH。
优选的，步骤(3)在酸性催化剂存在下反应，所述酸性催化剂优选对甲苯磺酸，对甲苯磺酰氯，浓硫酸。
优选的，步骤(4)在缚酸剂存在下反应，所述缚酸剂优选三乙胺。
优选的，步骤(5)反应温度为30～70℃。
优选的，步骤(6)在碱存在下反应，所述碱优选氢化钠。
优选的，步骤(1’)在碱存在下，在惰性气体保护下反应，所述碱优选甲醇钠或乙醇钠，所述惰性气体优选氮气。
优选的，步骤(2’)的还原体系选自NaBH4-CH3OH、KBH4-CH3OH、NaBH4-C2H5OH、NaBH4-C(CH3)3OH或NaBH4-CH3OH-C(CH3)3OH。
本发明方法以原料易得，反应选择性高，无副产物生成，操作简便；还原时由于甲酰基存在，反应可在较温和条件下进行，且金属硼氢化物消耗较少，适合于工业化生产；环和反应在较温和条件下进行，收率高，产生废水较少，副产物可回收利用。
具体实施方式
以下结合实施例对本发明做进一步说明。
实施例1
(1)乙烷-1,1,2-三羧酸乙酯的合成
向反应瓶中加入350ml乙醇，加入20g钠片。再加入128g丙二酸二乙酯。加毕，滴加88g氯乙酸乙酯。滴毕，继续回流3小时。冷却降温后，调节pH值为7，抽滤。蒸馏脱去乙醇，水洗，用乙酸乙酯萃取水相，合并有机相，用无水Na2SO4干燥，蒸馏得乙烷-1,1,2-三羧酸乙酯粗品200g。将粗品进行减压蒸馏得到乙烷-1,1,2-三羧酸乙酯纯品。
表1给出了实施例中第一步反应中所有物料的量。
表1
物料名称 物料的量
乙醇 350ml
钠片 20g
丙二酸二乙酯 128g
氯乙酸乙酯 88g
乙烷-1,1,2-三羧酸乙酯 200g
(2)羟甲基-1,4-丁二醇的合成
向反应瓶中加入450ml叔丁醇，投入46gNaBH4和100g含量为95％乙烷-1,1,2-三羧酸乙酯，升温至回流，回流1小时，降至室温25℃，盐酸调节pH为7，滴毕盐酸在25-30℃保温1.5小时。抽滤，滤饼用叔丁醇洗涤。蒸馏，脱去溶剂叔丁醇，得羟甲基-1,4-丁二醇粗品58g。采用NaBH4-CH3OH-C(CH3)3OH反应体系，平均收率为80％。
表2给出了实施例1中第二步反应中所有物料的量。
表2
物料的名称 物料的量
叔丁醇 450ml
NaBH4 46g
乙烷-1,1,2-三羧酸乙酯(95％) 100g
羟甲基-1,4-丁二醇 58g
(3)3-羟甲基四氢呋喃的合成
向反应瓶中加入35g羟甲基-1,4-丁二醇和催化剂A，升温至回流，反应6小时。加水冷却至室温，加入Na2CO3中和，调节pH＝7，抽滤。用乙酸乙酯萃取滤液多次。蒸馏脱乙酸乙酯得3-羟甲基四氢呋喃粗品。粗品减压蒸馏得3-羟甲基四氢呋喃纯品24g。
考察不同的催化剂：对甲苯磺酸，对甲苯磺酰氯，浓硫酸等。
第三步合环反应收率约60％，产品含量98％。
表3给出了实施例1中第三步反应中所有物料的量。
表3
物料的名称 物料的量
羟甲基-1,4-丁二醇 35g
3-羟甲基四氢呋喃 24g
(4)3-甲烷磺酸氧甲基四氢呋喃的合成
向反应瓶中加入150ml二氯甲烷，投入24g3-羟甲基四氢呋喃和32g甲基磺酰氯，滴加36g三乙胺，控制温度在0-5℃。滴毕，常温搅拌5小时。水洗后，用二氯甲烷萃取3次，合并有机相。有机相盐酸水洗后，再用100mL水洗两次至中性，蒸馏脱二氯甲烷，得产品3-甲烷磺酸氧甲基四氢呋喃40g。
第四步合成反应收率达到97％，气相归一化含量97％。
表4给出了实施例1中第四步反应中所有物料的量。
表4
物料的名称 物料的量
二氯甲烷 150ml
3-羟甲基四氢呋喃 24g
甲基磺酰氯 32g
三乙胺 36g
3-甲烷磺酸氧甲基四氢呋喃 40g
(5)1，5-二甲基-2-硝基亚氨基六氢-1，3，5-三嗪的合成
向反应瓶中加入18g甲基硝基胍，48.7g37％甲胺水溶液，升温至50℃，然后滴加37.2g30％甲醛水溶液，继续50℃反应10h。反应完毕冷却至室温，有大量白色固体析出，过滤水洗即得到所需产品1，5-二甲基-2-硝基亚氨基六氢-1，3，5-三嗪21g。
第五步合成反应，收率88.5％，含量98％。
表5给出了实施例1中第五步反应中所有物料的量。
表5
物料的名称 物料的量
甲基硝基胍 18g
37％甲胺水溶液 48.7g
30％甲醛水溶液 37.2g
1，5-二甲基-2-硝基亚氨基六氢-1，3，5-三嗪 21g
(6)1-甲基-2-硝基-3-(四氢-3-呋喃甲基)胍(即呋虫胺)的合成
将11.6g的1，5-二甲基-2-硝基亚氨基六氢-1，3，5-三嗪、20g含量为70％氢化钠、150mlDMF投入到三口瓶，待1，5-二甲基-2-硝基亚氨基六氢-1，3，5-三嗪溶解，升温到80℃滴加15.2g3-甲烷磺酸氧甲基四氢呋喃，滴毕，90℃左右保温6h。降温过滤，滴加盐酸调pH＝2，升温至50℃水解4h，减压浓缩。冷却，加氨水调pH＝7，减压浓缩。冷却，二氯甲烷萃取，无水Na2SO4干燥浓缩脱去二氯甲烷，在剩余母液中加入少量甲醇进行重结晶得到白色固体呋虫胺8.2g。
第六步合成反应收率46％，含量98％。
表6给出了实施例1中第六步中所有物料的量。
表6
物料的名称 物料的量
1，5-二甲基-2-硝基亚氨基六氢-1，3，5-三嗪 11.6g
70％氢化钠 20g
DMF 150ml
呋虫胺 8.2g
实施例2：
(1)α-乙氧羰基-γ-丁内酯的合成
在氮气保护下，44g金属钠加人到900ml无水乙醇中，搅拌溶解。冰水冷却下滴加320g丙二酸二乙酯，滴毕室温搅拌0.5h。然后滴加由200g环氧乙烷与300ml无水乙醇配制的混合溶液，控制反应温度在40℃～45℃之间。滴毕，室温搅拌15h。然后冰水冷却下缓缓加入冰醋酸，加完后减压浓缩回收溶剂，加入500mL水搅拌，分出有机层，无水硫酸钠干燥后减压蒸馏，得产品α-乙氧羰基-γ-丁内酯150g。
第一步合成反应收率收率80％，气相归一化含量达到92％。
表7给出了实施例2中第一步中所有物料的量。
表7
物料的名称 物料的量
金属钠 44g
无水乙醇 900ml
丙二酸二乙酯 320g
环氧乙烷 200g
无水乙醇 300ml
α-乙氧羰基-γ-丁内酯 150g
(2)3-羟甲基四氢呋喃的合成
向反应瓶中加入450ml叔丁醇，投入40g硼氢化钠和60gα-乙氧羰基-γ-丁内酯，升温至回流，回流1小时，降至室温25℃，滴加盐酸调节pH＝7，在30℃保温1.5小时。抽滤，滤饼用叔丁醇洗涤。蒸馏，脱去溶剂叔丁醇，得产品3-羟甲基四氢呋喃25g。
第二步合成反应收率75％，气相归一化含量95％。
表8给出了实施例2中第二步中所有物料的量。
表8
物料的名称 物料的量
叔丁醇 450ml
硼氢化钠 40g
α-乙氧羰基-γ-丁内酯 60g
3-羟甲基四氢呋喃 25g
在乙烷-1，l，2-三羧酸三乙酯的合成基础上，采用单因子试验考察原料配比、原料替代、加料顺序、催化剂用量及反应时间对反应产率的影响，其变化条件如下：
注：A-金属钠；B-丙二酸二乙酯；C-氯乙酸乙酯；D-溴乙酸乙酯。
以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均包含在本发明的保护范围之内。

Claims (9)

1.一种呋虫胺的合成方法，其特征在于，反应包含以下步骤：
2.一种呋虫胺的合成方法，其特征在于，反应包含以下步骤：
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤（1）在碱的存在下反应，反应温度为0～90℃，反应时间0.5～8h，反应摩尔比为碱：丙二酸二乙酯：氯乙酸乙酯=0.8～1.5:0.8～1.5:1；
步骤（2）的还原体系选自NaBH4-CH3OH、KBH4-CH3OH、NaBH4-C2H5OH、NaBH4-C(CH3)3OH或NaBH4-CH3OH-C(CH3)3OH；步骤（3）在酸性催化剂存在下反应。
4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，所述碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、乙醇钠或乙醇钾。
5.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，步骤（1’）在碱存在下，在惰性气体保护下反应；步骤（2’）的还原体系选自NaBH4-CH3OH、KBH4-CH3OH、NaBH4-C2H5OH、NaBH4-C(CH3)3OH或NaBH4-CH3OH-C(CH3)3OH。
6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，所述碱选自乙醇钠或乙醇钾。
7.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，步骤（4）在缚酸剂存在下反应，步骤（5）反应温度为30～70℃，步骤（6）在碱存在下反应。
8.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，所述缚酸剂选自三乙胺。
9.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，所述碱选自氢化钠。
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