CN103709126B - 杀虫剂呋虫胺中间体3‑羟甲基四氢呋喃的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种杀虫剂呋虫胺中间体3‑羟甲基四氢呋喃的合成方法：化合物丁二酸二烷基酯与甲酸烷基酯在强碱存在下反应得到化合物III，然后进行还原反应得到化合物II，最后再在酸性催化存在下进行脱水环合反应制备式I化合物，其中R或R′分别独立地表示C1～5烷基。本发明原料成本较低，反应操作简便，污染较小，各步收率较高，均在80%以上，还原步骤可达99%，适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于新烟碱类杀虫剂合成领域，具体涉及一种3-羟甲基四氢呋喃的新合成方法。
背景技术
3-羟甲基四氢呋喃是第三代新烟碱类杀虫剂呋虫胺的关键中间体，呋虫胺是由Ｍｉｔｓｕｉ化学公司开发的新烟碱类杀虫剂，主要作用于昆虫神经结合部后膜，通过与乙酰胆碱受体结合使昆虫异常兴奋，全身痉挛、麻痹而死。对刺吸口器害虫有优异的防效，可防治多种半翅目害虫和其它一些重要害虫，不仅具有触杀、胃毒和根部内吸活性，而且具有内吸性强、用量少、速效好、活性高、持效期长、杀虫谱广等特点。对哺乳动物、鸟类及水生生物低毒。适宜的作物为水稻、果树、蔬菜等。与本品混配的农药有肟菌酯。产品于2002年首次在日本上市，用于水稻、果树和蔬菜，2003年3月在韩国上市，2004年将在美国获得登记，目前正开发在棉花、观赏作物、草坪、家庭和花园，以及公共卫生方面的用途。呋虫胺在我国的应用前景广阔因而其合成研究具有重要意义。
对于3-羟甲基四氢呋喃的制备，文献报道的相关合成方法如下：
专利WO2005065689中Gilbert等人以丙二酸二乙酯和氯代乙酸乙酯反应得2-乙酰氧基-丁二酸二乙酯，反应收率为64%；接着2-乙酰氧基-丁二酸二乙酯用硼氢化钠还原生成2-羟甲基-1，4-丁二醇，该反应收率为66%，2-羟甲基-1，4-丁二醇经酸性脱水得到3-羟甲基四氢呋喃；合成方法如下：
使用丙二酸二乙酯合成2-乙酰氧基-丁二酸二乙酯选择性较差，易生成2，2-二乙酰氧基-丁二酸二乙酯，导致收率偏低，而且后续还原需要消耗大量还原剂硼氢化物，成本较高，而且还原反应放出氢气较多危险性也较大，不利于工业化生产。
环化反应JP82911159A中使用对甲苯磺酸或对甲苯磺酸水合物脱水，反应时间很长，反应不充分，杂质较多，需柱层析分离纯化，无法满足工业化。
CN102276559以γ-丁内酯为起始原料，先生成α-取代的γ-丁内酯；进而与金属硼氢化物在催化剂作用下发生还原反应，得到还原产物3-羟甲基四氢呋喃。
该法步骤虽短，但还原一步要用到三氟化硼等路易斯酸易造成环境污染，且还原过程中极易开环得到中间体2-羟甲基-1，4-丁二醇，造成收率偏低，不利于工业化生产。
发明内容
本发明的目的是为了解决现有3-羟甲基四氢呋喃合成方法中存在的收率低、不易提纯，原料成本高，中间体不易提纯，无法大规模生产等技术问题，提供一种新的合成3-羟甲基四氢呋喃的方法。
本发明的目的可以通过以下措施达到：
一种杀虫剂呋虫胺中间体3-羟甲基四氢呋喃的合成方法：化合物丁二酸二烷基酯与甲酸烷基酯在强碱存在下反应得到化合物III，然后进行还原反应得到化合物II，最后再在酸性催化存在下进行脱水环合反应制备式I化合物，其反应路线为：
其中R或R′分别独立地表示C1～5烷基。
本发明的步骤1是缩合反应，其具体为：以丁二酸二烷基酯为起始原料，在强碱作用下与甲酸烷基酯反应；
步骤1所述强碱为有机氨基碱金属，如二异丙基氨基锂或者有机氨基碱土金属如二异丙基氨基镁，烷氧基碱金属，如氨基钠、氨基锂或氨基钾；烷氧基碱金属如甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、甲醇钾、乙醇钾或叔丁醇钾；或碱金属氢化物如氢化钠或氢化钾。优选乙醇钠。
步骤1中，丁二酸烷基酯与甲酸烷基酯或多聚甲醛的摩尔比为1：1～2.0，反应温度为-5℃-60℃，反应时间为0.5～20h，反应在溶剂A中进行，所述溶剂A为C5-C15的烷烃，C4-C10的醚类或简单芳烃等；优选甲苯。
本发明的步骤2是还原反应，其具体为：将所得的2-甲酰基-丁二酸二烷基酯与金属硼氢化物进行还原反应，得还原产物，再加酸中和，过滤，浓缩即得2-羟甲基-1,4-丁二醇；
步骤2中所述金属硼氢化物为碱金属硼氢化物，如硼氢化锂、硼氢化钠和硼氢化钾。优选硼氢化钾。2-甲酰基-丁二酸二烷基酯与金属硼氢化物的摩尔比为1：1～1：3，优选1：1-2.5。还原的溶剂为醚类（如THF、二异丙基醚、甲基叔丁基醚）或醇类（如甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇或正丁醇等），或二者的混合物。反应温度为-5-100℃，优选20-90℃,反应时间为0.5-10小时。
还原反应结束后的后处理可以为：降温，用浓酸（如浓盐酸或浓硫酸）调节反应液的pH值至酸性（如pH=3-4），会有大量白色固体析出，待析晶完全后过滤，收集滤液进行反复浓缩析晶直至滤液无固体析出，抽干得到淡黄色粘稠油状液体即反应产物。
本发明的步骤3是脱水环合反应，其具体为：2-羟甲基-1,4-丁二醇在酸性催化剂作用下进行环合反应，生成环合产物，再加碱中和，提取、浓缩，得到3-羟甲基四氢呋喃。
步骤3中所述酸性催化剂选自硫酸、浓盐酸、磷酸、甲磺酸、对甲苯磺酸，特别是浓盐酸、90%浓硫酸、85%磷酸、对甲苯磺酸或甲磺酸。优选85%磷酸，2-羟甲基-1，4-丁二醇与磷酸的摩尔比为1：0.1-2.0.环合反应的温度为10-150℃，优选100℃，反应时间为0.5-24小时。反应溶剂为简单芳烃如甲苯、二甲苯或不加溶剂。
脱水环合反应结束的后处理可以为：向反应溶剂中加入碱的水溶液（如K2CO3水溶液）至反应溶液至中性附近，用有机溶剂（如乙酸乙酯）萃取，将有机层减压浓缩或进一步蒸馏即可得到最终产物。
上述三步的收率在65%-75%。
本发明方法以化合物丁二酸二烷基酯为原料，缩合产物2-甲酰基-丁二酸二烷基酯反应选择性高，无副产物生成，操作简便；还原时由于甲酰基存在，反应可在较温和条件下进行，且金属硼氢化物消耗较少，适合于工业化生产；环和反应在较温和条件下进行，环合收率高，产生废水较少，副产物可回收利用。
本发明原料成本较低，反应操作简便，污染较小，各步收率较高，均在80%以上，还原步骤可达99%，适合工业化生产。
具体实施
以下结合实施例对本发明做进一步说明。
实施例1
化合物2-甲酰基-丁二酸二乙酯的合成：
干燥10L四口瓶中，加入甲苯1800ml，乙醇钠407g，微热搅拌使基本全溶；降温至20℃以下，保温滴加丁二酸二乙酯871g及甲酸乙酯445g的混和液；滴毕，室温搅拌反应至原料基本消失（GC监控），反应大约需要18～24小时；反应完毕，降温至10℃以下，加冰水2kg，搅拌20min使基本全溶，分离，甲苯层以水反提两次，每次300ml，合并水层；水层以浓盐酸调pH2-3，搅拌20min至pH稳定，油水分离，水层以乙酸乙酯提取三次，合并有机层，饱和盐水洗涤，有机层减压浓干回收乙酸乙酯至尽，得938g棕黄色透明液体；收率92.6%。
化合物2-羟甲基-1，4-丁二醇的合成：
在装置机械搅拌、温度计、回流冷凝管、冰水浴及恒压低液漏斗的2L四口瓶中，加入2-甲酰基-丁二酸二乙酯202.21g，t-BuOH850ml，开启搅拌降温至20℃以下；开始分批加134.5gKBH4，温度微上升加毕，保温20-25℃搅拌反应1h；开始滴加甲醇有大量气泡放出，约1h滴完，滴毕，温度65℃，开始缓慢升温至回流反应12h；反应完毕，冰浴降温至20℃，以浓盐酸调pH=3-4，有大量白色固体析出，搅拌30min使反应析晶完全，过滤，滤渣以无水乙醇洗涤三次，每次850ml，收集滤液；
滤液减压浓干回收溶剂，有固体析出，过滤，乙醇洗，滤液浓干，重复上述步骤至无固体析出，抽干得119.7g淡黄色粘稠油状液体；收率99.6%。
化合物3-羟甲基四氢呋喃的合成：
250ml干燥四口瓶中，加入85%磷酸220g，2-羟甲基-1，4-丁二醇120g，搅拌保温100℃搅拌反应12至原料基本消失（TLC监控：展开剂PE:EA=1:1）；反应完毕，缓慢倒入280gK2CO3溶于水280g中的混合液，搅拌放气完全并测定pH约为中性，加乙酸乙酯150ml搅拌提取，分离，水层再以乙酸乙酯提取两次，每次120ml，合并有机层，减压浓干得92.2g棕褐色油状液体；减压蒸馏收集50～60℃/500Pa的馏分，得84.9g无色油状液体，收率83.1%，纯度99%。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)1.634-1.652(m,1H),1.956-2.041(m,1H),2.388-2.50(m,1H),2.712(m,1H),3.497-3.621(m,3H),3.688-3.746(m,1H),3.793-3.862(m,2H)。
实施例2：
化合物2-甲酰基-丁二酸二甲酯的合成：
干燥10L四口瓶中，加入甲苯1800ml，甲醇钠324g，微热搅拌使基本全溶；降温至20℃以下，并保温滴加丁二酸二甲酯730.7g及甲酸甲酯360.3g的混和液；滴毕，室温搅拌反应18h至原料基本消失（GC监控）；反应完毕，降温至10℃以下，加冰水2kg，搅拌20min使基本全溶，分离，甲苯层以水反提两次，每次300ml，合并水层；水层以浓盐酸调pH2-3，搅拌20min至pH稳定，油水分离，水层以乙酸乙酯提取三次，合并有机层，饱和盐水洗涤，有机层减压浓干回收乙酸乙酯至尽，得816.8g黄色透明液，收率93.8%。
化合物2-羟甲基-1，4-丁二醇的合成：
2L干燥四口瓶中，加入2-甲酰基-丁二酸二甲酯174.15g，t-BuOH850ml，开启搅拌降温至20℃以下；开始分批加134.5gKBH4，，温度微上升加毕，保温20～25℃搅拌反应1h；开始滴加甲醇有大量气泡放出并有温度上升，约1h滴完，滴毕，温度65℃，开始缓慢升温至回流搅拌反应18h；反应完毕，冰浴降温至20℃，以浓盐酸调pH=5，有大量白色固体析出，搅拌30min使反应析晶完全，过滤，滤渣以无水乙醇洗涤三次（每次850ml），分别收集滤液；
滤液分别减压浓干回收溶剂，有固体析出，过滤，乙醇洗，滤液复浓干，重复上述步骤至无固体析出，抽干得121g淡黄色粘稠油状液体,收率：100%。
化合物3-羟甲基四氢呋喃的合成：
250ml干燥四口瓶中，加入甲磺酸148g，2-羟甲基-1，4-丁二醇120g，搅拌保温100-120℃搅拌反应12h至原料基本消失（TLC监控：展开剂PE:EA=1:1）；反应完毕，控温不超20℃缓慢滴入30%氢氧化钠溶液调pH为中性，加乙酸乙酯150ml搅拌提取，分离，水层再以乙酸乙酯提取两次，每次120ml，合并有机层，减压浓干得88.2g棕褐色油状液体，减压蒸馏收集50～60℃/500Pa的馏分，得82.9g无色油状液体，收率81.2%，纯度96%。
实施例3：
化合物2-甲酰基-丁二酸二乙酯的合成：
干燥10L四口瓶中，加入甲苯1800ml，60%氢化钠200g，微热搅拌使基本分散；降温至20℃以下，并保温滴加丁二酸二乙酯871g及甲酸乙酯445g的混和液；滴毕，保温室温搅拌反应16h至原料基本消失（GC监控）；反应完毕，降温至10℃以下，加冰水2kg，搅拌20min使基本全溶，分离，甲苯层以水反提两次，每次300ml，合并水层；水层以浓盐酸调pH3-4，搅拌20min至pH稳定，油水分离，水层以乙酸乙酯提取三次，合并有机层，饱和盐水洗涤，有机层减压浓干回收乙酸乙酯至尽，得960g棕黄色透明液体，收率95.1%。
化合物2-羟甲基-1，4-丁二醇的合成：
2L干燥四口瓶中，加入2-甲酰基-丁二酸二乙酯202.21g，t-BuOH850ml，开启搅拌降温至20℃以下；开始分批加95gNaBH4，温度微上升加毕，保温20～25℃搅拌反应1h；开始滴加甲醇有大量气泡放出并有温度上升，约1h滴完，滴毕，温度65℃，开始缓慢升温至回流（80-84℃）搅拌反应18h；反应完毕，冰浴降温至20℃，以浓盐酸调pH=3-4，有大量白色固体析出，搅拌30min使反应析晶完全，过滤，滤渣以无水乙醇洗涤三次，收集滤液；滤液减压浓干回收溶剂，有固体析出，过滤，乙醇洗，滤液复浓干，重复上述步骤至无固体析出，抽干得123g淡黄色粘稠油状液体,收率99.6%。
化合物3-羟甲基四氢呋喃的合成：
250ml干燥四口瓶中，加入85%磷酸220g，2-羟甲基-1，4-丁二醇120g，搅拌保温100℃搅拌反应12至原料基本消失（TLC监控：展开剂PE:EA=1:1）；反应完毕，缓慢倒入280gK2CO3溶于水280g中的混合液，搅拌放气完全并测定pH约为中性，加乙酸乙酯150ml搅拌提取，分离，水层再以乙酸乙酯提取两次，每次120ml，合并有机层，减压浓干得90.7g棕褐色油状液体；减压蒸馏收集50～60℃/500Pa的馏分，得81.5g无色油状液体，收率79.8%，纯度99%。
Claims (14)
1.一种杀虫剂呋虫胺中间体3-羟甲基四氢呋喃的合成方法，其特征在于化合物丁二酸二烷基酯与甲酸烷基酯在强碱存在下反应得到化合物III，然后进行还原反应得到化合物II，最后再在酸性催化剂存在下进行脱水环合反应制备式I化合物，其反应路线为：
其中R或R′分别独立地表示C1～5烷基。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤1中，所述强碱为有机氨基碱金属、有机氨基碱土金属、烷氧基碱金属、烷氧基碱土金属或碱金属氢化物。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于步骤1中，所述强碱为乙醇钠、甲醇钠或氢化钠。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤1中，丁二酸二烷基酯与甲酸烷基酯的摩尔比为1：1～2，反应温度为-5℃～60℃。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤1中，反应溶剂为C5～15烷烃、C4～10醚类或芳烃。
6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于步骤1中，反应溶剂为甲苯。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤2中，化合物III与金属硼氢化物进行还原反应制备化合物II。
8.根据权利要求7所述的方法，其特征在于步骤2中，化合物III与金属硼氢化物反应摩尔比为1：1～1：3，反应温度为-5℃～100℃。
9.根据权利要求7所述的方法，其特征在于步骤2中，所述金属硼氢化物为硼氢化锂、硼氢化钠或硼氢化钾；还原反应的溶剂选自醚类或醇类溶剂中的一种或几种。
10.根据权利要求9所述的方法，其特征在于步骤2中，还原反应的溶剂选自THF、二异丙基醚、甲基叔丁基醚、甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇或正丁醇中的一种或几种。
11.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤3中，环合反应的酸性催化剂选自硫酸、浓盐酸、磷酸、甲磺酸或对甲苯磺酸。
12.根据权利要求11所述的方法，其特征在于步骤3中，环合反应的酸性催化剂采用85％磷酸。
13.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤3中，脱水环合反应的温度为10～150℃，脱水环合反应的反应溶剂为甲苯、二甲苯或不加反应溶剂。
14.根据权利要求13所述的方法，其特征在于步骤3中，脱水环合反应的温度为100～120℃。
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Legal Events
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| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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Address after: No. 309 Changfeng River Road, Nanjing Chemical Industrial Park, Liuhe District, Nanjing, Jiangsu Applicant after: Jiangsu Zhongqi Polytron Technologies Inc Address before: No. 309 Changfeng River Road, Nanjing Chemical Industrial Park, Liuhe District, Nanjing, Jiangsu Applicant before: Jiangsu Flag Chemical Industry Co., Ltd. |
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| CB02 | Change of applicant information | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant |