KR101855611B1 - (r,s)-니코틴의 제조 방법 - Google Patents

(r,s)-니코틴의 제조 방법 Download PDF

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넥스트 제너레이션 랩스, 엘엘씨
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Abstract

염기 및 용매의 존재 하에 니코티네이트 에스테르를 N-비닐-2-피롤리디논과 반응시켜 제1 혼합물을 형성하고, 제1 혼합물을 산과 합하여 수성 층을 포함하는 제2 혼합물을 형성하고, 제2 혼합물로부터 수성 층을 분리하고, 분리된 수성 층을 산과 합하여 제3 혼합물을 형성하고, 제3 혼합물을 염기와 합하여 미오스민을 포함하는 제4 혼합물을 형성하고, 환원제를 사용하여 미오스민을 노르니코틴으로 환원시키고, 노르니코틴을 메틸화하여 R,S-니코틴을 수득하는 것을 포함하는, (R,S)-니코틴의 제조 방법이 제공된다.

Description

(R,S)-니코틴의 제조 방법 {PROCESS FOR THE PREPARATION OF (R,S)-NICOTINE}
<관련 출원과의 교차 참조>
본 출원은 발명의 명칭이 "PROCESS FOR PREPARATION OF (R,S) NICOTINE"인, 2014년 10월 22일에 출원된 미국 가출원 제62/067,196호를 우선권 주장하며, 상기 가출원은 그 전문이 이로써 본원에 명백히 참조로 포함된다.
<발명의 분야>
본 발명은 순수한 (R,S)-니코틴을 대규모로 제조하기 위한 합성 방법의 분야, 및 담배의 금연 치료 및/또는 기분전환용 사용을 위한 증기 중에서의 이의 용도에 관한 것이다.
니코틴은 현재, 패치 및 검과 같은 금연 장치뿐만 아니라 (통상적으로는 증발기로서 공지되어 있는) 증발 장치 내 용액에서, 전형적으로는 향료와 조합된, 묽은 용액으로서 사용된다. 최신 기술의 주목할만한 점은, 이들 "흡연 장치"에서 사용되는 본질적으로 모든 니코틴은, 통상적으로 용매로서 케로센을 사용하여 담배 나무로부터 추출된 후에 정제된, 담배로부터 제조된 니코틴 액이며, 담배 나무 추출물에서 또한 발견되는 화합물 중 다수를 제거하도록 이러한 추출물을 정제할 수 없다는 점이다. 따라서, 이들 오염물을 함유하지 않는 극히 순수한 니코틴은 존재하지 않고 상업적으로 입수 가능하지도 않으며, 상업적으로, 또는 심지어 연구를 위한 양으로도 제조하기에 매우 어렵다는 것으로 판명될 수 있다. 이들 오염물 중 다수가 인간의 건강에 좋지 못하며, 다수가 발암성인 것으로 밝혀지고 있고 "니코틴"의 중독성을 강화시킨다는 것을 유념하는 것이 중요하다.
오늘날 시장에서는 이들 질병 유발성 오염물을 함유하지 않는 니코틴 물질이 필요하다.
니코틴을 제조하는 여러 합성 방법이 공지되어 있지만, 합성 니코틴의 상업화는 이루어지지 않았다. 극히 순수한 합성 니코틴을 제조하는 공지된 방법은 산업적 규모에서 엄청나게 많은 비용이 든다. 예를 들어, EP 2487172를 참조하도록 한다.
따라서, 관련 기술분야에서는, 산업적 규모의 니코틴의 합성적 제조에 대해 이전에 보고되었던 방법이 갖는 난제들 중 다수를 회피/최소화함으로써, 허용 가능한 제조 비용을 들여서 상업적으로 실현 가능한 양의 순수한 니코틴을 제조하는, 니코틴의 합성이 필요하다.
<요약>
본 발명의 측면은 염기 및 용매의 존재 하에 니코티네이트 에스테르를 N-비닐-2-피롤리디논과 반응시켜 제1 혼합물을 형성하고, 제1 혼합물을 산과 합하여 수성 층을 포함하는 제2 혼합물을 형성하고, 제2 혼합물로부터 수성 층을 분리하고, 분리된 수성 층을 산과 합하여 제3 혼합물을 형성하고, 제3 혼합물을 염기와 합하여 미오스민을 포함하는 제4 혼합물을 형성하고, 환원제를 사용하여 미오스민을 노르니코틴으로 환원시키고, 노르니코틴을 메틸화하여 R,S-니코틴을 수득하는 것을 포함하는, (R,S)-니코틴의 제조 방법을 포함한다.
본 발명은 담배-유래된 니코틴의 모든 또는 대부분의 발암성 콩거를 함유하지 않는 순수한 (R,S)-니코틴을 제조하기 위한 비용-효과적인 방법을 제공함으로써 종래 기술이 갖는 난제들 중 다수를 극복한다.
본 발명의 한 측면은 상업적으로 실현 가능한 산업적 규모의 제조에 적용 가능한 제약상 순수한 USP 등급의 (R,S) 니코틴의 합성을 제공한다. 본 발명의 또 다른 측면은 담배-유래된 니코틴에서 통상적으로 발견되는 대부분의 또는 임의의 다른 비-니코틴 모이어티를 함유하지 않는 제약상 순수한 니코틴을 합성하기 위한 방법을 제공한다. 본 발명의 또 다른 측면은 99.5% 초과로 순수하고 미국 USP 모노그래프(the United States of America USP monograph)에서 니코틴에 대해 기술된 순도 요건을 충족시키거나 능가하는 RS-니코틴 제제를 제공한다. 본 발명의 또 다른 측면은, 전세계적으로 다량으로 용이하게 입수 가능한 출발 물질을 사용하고, 도매 시장에 유리한 가격 책정을 허용하는 비용이 제조업체에게 들고, 담배-유래된 니코틴에 대해 경쟁력을 갖는 RS-니코틴의 합성 경로를 제공한다.
본 발명의 일반적인 합성 방법의 도식은 식 1에 개략적으로 나타나 있다.
식 1
Figure 112017095777715-pct00002
바람직한 합성 경로는 제1 단계로서 무수 조건 하에서 수행되는 탄소-탄소 결합 형성 축합을 포함한다. 이러한 제1 반응 혼합물을 위한 물질은 적당한 니코티네이트 에스테르(1)이며, 이는 적합한 강염기, 전형적으로 금속 수소화물과 조합된 적합한 무수 용매를 사용하여 온화한 조건 하에서 적합한 N-비닐로구스-2-피롤리디논(2)과 축합할 수 있다. 이러한 제1 단계는 매우 우수한 수율의 축합 부가물을 (이의 금속 염으로서) 제공한다.
일부 실시양태에서, 반응 혼합물은 N-비닐-2-피롤리디논과 조합된 니코틴산의 알킬 에스테르, 및 적합한 무수 용매 중 금속 수소화물 염기를 사용한다. 일부 실시양태에서, 니코티네이트 알킬 에스테르는 단쇄 알킬 기 (바람직하게는 R1은 C1-3, 더 바람직하게는 C2임)를 포함한다. 바람직한 n-비닐로구스-2-피롤리디논은 단쇄 알킬 기를 갖는 비닐 치환기를 포함한다. 일부 실시양태에서, R2는 단쇄 (C1-10) 알킬 (예컨대 메틸, 이소프로필 등)이고, 또는 일부 바람직한 실시양태에서, R2는 수소 (H)이다. 일부 바람직한 실시양태에서, n-비닐로구스-2-피롤리디논은 n-비닐-2-피롤리디논이다.
1부의 니코티네이트 에스테르에 대해, 제1 반응 혼합물에서 사용된 금속 수소화물의 양 (상대 몰)은 약 0.1부 내지 약 2.5부, 더 바람직하게는 약 1.2부 내지 약 2.1부, 가장 바람직하게는 약 1.8부 내지 약 2부이고, 여기서 금속 수소화물 대 니코티네이트 에스테르의 몰비는 약 1 내지 4, 바람직하게는 약 1:2 내지 약 1.6:2, 가장 바람직하게는 2:2이다. 바람직한 금속은 리튬, 칼륨 또는 나트륨이고, 칼륨 또는 나트륨이 더 바람직하고, 나트륨이 가장 바람직하다.
제1 반응 혼합물 중 니코티네이트 에스테르의 양 (몰당량)에 대한 N-비닐로구스-2-피롤리디논의 양은 약 0.1부 내지 약 10부, 더 바람직하게는 약 0.5부 내지 약 3부, 가장 바람직하게는 약 1.0부 내지 약 1.2부이다.
1부 (몰당량)의 니코티네이트 에스테르에 대한 이러한 제1 반응 혼합물 중 용매의 양은 총 반응 혼합물의 약 1부 내지 약 15부, 바람직하게는 약 3부 내지 약 10부, 더 바람직하게는 약 4부 내지 약 8부, 가장 바람직하게는 약 5부 내지 약 7부이다. 바람직한 용매는 무수이다. 양극성 비양성자성 용매, 예컨대 디메틸포름아미드 (DMF)가 본 발명에서 유용하다. 에테르가 또한 사용될 수 있고, 에틸 에테르, 테트라히드로푸란 (THF), 또는 테트라히드로푸란 유도체, 폴리에테르, 예컨대 "글림" 또는 "디글림"이 또한 사용될 수 있고, 이들 용매들의 조합이 또한 제1 반응 혼합물에서 사용될 수 있다. 방향족 탄화수소, 또는 탄화수소 용매가 또한 본 발명의 한 측면에서 제1 반응 혼합물을 위한 용매로서 사용될 수 있고; 톨루엔, 크실렌, 벤젠이 제1 반응 혼합물을 위한 바람직한 방향족 탄화수소 용매이다. 제1 반응 혼합물을 위한 바람직한 용매는 알콜, 또는 알콜과 에테르의 조합이고, 또 다른 바람직한 용매는 THF, 또는 DMF와 에테르의 혼합물, 및/또는 DMF와 탄화수소 또는 방향족 탄화수소의 혼합물이고, 가장 바람직한 용매는 톨루엔 (또는 벤젠)이다. 알콜, 예컨대 에탄올, 메탄올, 프로판올이 제1 단계를 촉진하는 것을 돕기 위해 첨가될 수 있거나, 유일한 용매로서 사용될 수 있다. 알콜이 제1 반응 혼합물에서 용매 또는 공-용매로서 사용될 경우에, 금속 나트륨, 칼륨 또는 리튬은 니코티네이트 에스테르에 대해 화학량론적인 양 이하의 양으로 사용될 수 있다. 바람직한 첨가 시간은 약한 비등이 유지되도록 하고 첨가 공정 내내 50℃ 내지 80℃의 내부 온도가 유지되도록 하는 것이다. 첨가 시간은 부피에 따라 다양하지만, 통상적으로 수분 내지 수시간 내에 일어난다. 니코티네이트 에스테르 용액의 첨가 후에, 녹색을 띤 제1 반응 혼합물은, 반응을 완결하기 위해, 바람직하게는 불활성 분위기 하에서 적당한 양의 시간 동안 교반된다. 바람직한 방법에서 이러한 제1 반응 혼합물은 약 40℃ 내지 약 110℃, 더 바람직하게는 약 60℃ 내지 약 100℃, 가장 바람직하게는 약 80℃ 내지 약 95℃의 내부 온도로 가열된다.
제2 단계 전에, 및 니코티네이트 에스테르와 N-비닐로구스-2-피롤리디논의 반응 후에, 제1 반응 혼합물은 임의의 미반응 출발 물질 (니코티네이트 에스테르, n-비닐로구스-2-피롤리디논, 수소화나트륨)뿐만 아니라, 반응 생성물인, 니코티네이트-n-비닐로구스-2-피롤리디논 부가물 (축합 부가물이며, 금속 염으로서의 유기 2환형 화합물, 예를 들어 1-(1-알케닐)-3-니코티노일피롤리딘-2-온, 여기서 바람직하게는 알케닐은 에테닐임)인 주요 축합 생성물, 금속 염으로서의 알콜, 및 알콜로서의 니코티네이트 에스테르로부터 유래된 일부 알콜을 함유한다.
제2 단계로서, 제1 반응 혼합물의 작용의 결과로서 일어난 반응이 완결된 후에, 이러한 반응 생성물 혼합물은 산 용액에 직접 주입되어 (또는 부어져서) 제2 반응 혼합물을 형성한다. 이는 비등하는 산 용액 또는 차가운 산 수용액을 사용하여 수행될 수 있다. 바람직한 산은 염산 수용액이다. 산 용액의 바람직한 노르말 농도는 약 3 내지 12, 더 바람직하게는 약 4 내지 7, 가장 바람직하게는 약 5 내지 6이다.
제2 반응 혼합물을 위한 바람직한 방법에서는, 완성된 제1 반응 혼합물은 주위 온도로 냉각되고 이어서 차가운 산 용액에 주입된다. 산의 양은 제1 반응 혼합물의 부에 대해 약 0.25부 내지 약 5부, 더 바람직하게는 약 0.5부 내지 약 2부, 가장 바람직하게는 약 0.75부 내지 약 1.5부이다.
제2 반응 혼합물의 작용을 통해, 물에 가용성이고 유기 용매에 불용성인 양성자화된 2환형 피리딘-피롤리디논 부가물 (즉, 양성자화된 축합 부가물)이 존재하고 임의의 미반응 피롤리디논 출발 물질이 유기 층 내에 존재하는, 2상 혼합물이 수득된다. 반응물이 동요 없이 정치될 때, 두 개의 뚜렷한 수성 및 유기 (비-수성) 층이 형성되고, 반응 생성물은 수성 층 내에 존재하고, 이어서 이러한 수성 층은 분리되고 그 다음 단계에 적용된다.
산이 첨가된 후에, 수성 층과 유기 (비-수성) 층은 분리되고, 진한 산이 분리된 수성 층에 첨가됨으로써 제3 반응 혼합물을 형성한다. 이어서 이러한 제3 반응 혼합물은 적당한 시간 동안에 가열 환류되어 반응을 완결시킨다.
제3 반응 혼합물을 형성하도록 이러한 제2 반응 혼합물에 첨가되는 진한 산의 양은 1부의 제2 반응 혼합물에 대해 약 0.15부 내지 약 1.5부, 더 바람직하게는 약 0.2부 내지 약 0.5부, 가장 바람직하게는 약 0.25부 내지 약 0.5부이다. 바람직한 산은 12N 염산 (진한 염산 [약 37%])이다.
제3 반응 혼합물의 반응이 완결된 후에, 이러한 혼합물은 물, 산, 및 양성자화된 비환형 아민 염으로서의 생성물, 예를 들어, 양성자화된 3-(4-아미노부타닐-1-온)-피리딘으로 구성된다.
제3 반응 혼합물의 반응이 완결된 후에, 이는 -10℃ 내지 5℃로 냉각되고, 이어서 온도는 적당한 수준으로 유지되면서 이러한 산성 용액은 강염기성 (pH > 9)으로 되고, 이러한 단계가 완결될 때, 미오스민, 염기, 물, 및 제3 반응 혼합물로부터 유래된 임의의 남아 있는 미반응 물질뿐만 아니라 반응에 본래 내재하는 오염물로 구성된 제4 반응 혼합물이 생성된다. 생성된 염기성 수성 조성물은 제4 반응 혼합물을 포함하고, 유기 용매에 의해 완전히 추출되고, 이어서 용매가 증류 제거됨으로써, 조질 미오스민이 수득된다. 바람직한 유기 용매는 디클로로메탄이다. 유기 용매의 바람직한 양은 제4 반응 혼합물의 양에 대해 약 1부 내지 약 10부, 바람직하게는 약 1.5부 내지 약 5부, 가장 바람직하게는 염기성 제4 반응 혼합물에 대해 약 2부 내지 약 4부이다.
대안적인 방법에서는, 완성된 제1 반응 혼합물은 뜨거운 염산 용액에 직접 주입되고, 생성된 불균일 혼합물은 제2 반응 혼합물을 포함한다. 이러한 혼합물은 격렬한 환류가 가능한 외부 욕에 의해 가열되고, 여기서 반응이 완결될 때까지 이러한 격렬한 환류가 계속된다. 이러한 제2 단계의 대안적인 방법의 경우에, 제1 반응 혼합물을 위한 바람직한 용매는 톨루엔 또는 크실렌, 또는 고 비등점 용매, 예컨대 디글림이다.
조질 미오스민 생성물을 환원시켜 조질 노르니코틴 생성물을 형성하기 위해, 제5 반응 혼합물이 제조된다. 제5 반응 혼합물은 적당한 용매와의 용액 중의 조질 미오스민(3)에 적합한 양으로 첨가된 적합한 수소화 촉매에 의해 제조된다. 미오스민의 노르니코틴으로의 환원을 완결하기 위해, 이러한 제5 반응 혼합물은, 주위 압력 이상이지만 피리딘 환 내의 탄소를 환원시키기에 충분히 높지 않은 압력에서 수소 기체의 분위기에 노출된다.
제5 반응 혼합물을 위한 바람직한 용매는 알콜성 용매이고, 가장 바람직하게는 에탄올 또는 이소프로판올이지만, 수소화와 관련된 기술분야에 공지된 다른 용매도 사용될 수 있긴 하다. 용매의 양은 1부의 조질 미오스민에 대해 3부 내지 98부, 더 바람직하게는 약 4부 내지 약 60부, 가장 바람직하게는 약 5부 내지 약 20부 용매이다. 바람직한 촉매는 탄소 상 10% 팔라듐이지만, 촉매작용적 수소화와 관련된 기술분야에서 통상적인 다른 촉매가 또한 공-촉매로서 사용될 수 있거나 사용되지 않을 수 있다. 수소 기체의 압력은 주위 압력 내지 약 100 기압 수소, 더 바람직하게는 약 주위 압력 내지 약 75 기압일 수 있고, 가장 바람직하게는 약 10 내지 50 기압 수소이다.
제5 반응 혼합물의 대안에서는, 촉매작용적 수소화가 아닌 환원제를 위한 보로히드라이드 염, 및 상이한 반응 조건이 사용된다.
제5 반응 혼합물의 반응이 완결될 때, 이러한 혼합물은 노르니코틴 (환원 생성물), 촉매 및 용매뿐만 아니라, 임의의 미반응 출발 물질 (조질 미오스민) 및 오염 반응의 원치 않는 생성물로 구성된다.
물, 포름산 및 포름알데히드가 제5 반응 혼합물로부터 유래된 조질 노르니코틴(4) 생성물에 첨가될 때 제6 반응 혼합물이 형성된다. 이러한 제6 반응 혼합물은, 조질 니코틴을 우수한 수율로 획득하기 위해, 메틸화 반응의 완결을 허용하는 시간 동안 적당한 온도로 가열된다.
제6 반응 혼합물의 반응이 완결될 때, 이러한 혼합물은 조질 RS-니코틴 생성물, 용매 (물), 및 포름알데히드 및 포름산을 포함하는 임의의 미반응 출발 물질뿐만 아니라 반응을 오염시키는 부산물을 함유한다.
제6 반응 혼합물의 생성물인 조질 RS-니코틴(5)은 한 번 이상 고 진공 증류됨으로써 순수한 (95% 초과로 순수한, 더 바람직하게는 97% 초과로 순수한, 더 바람직하게는 99% 초과로 순수한, 더 바람직하게는 99.5% 순수한) RS-니코틴을 투명한 무색 비-점성 액으로서 우수한 내지 매우 우수한 총 수율로 제공한다.
실시예 1
질소 분위기 하에서 무수 THF 중 1-비닐-2-피롤리디논(2)의 교반된 용액에 1당량의 수소화칼륨을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 약 20분 동안 교반하고, 이어서 에틸 니코티네이트 (1당량)를 첨가하고 생성된 혼합물을 24시간 동안 섭씨 65도에서 교반하였다. 반응물을 냉각시키고 이어서 5% HCl을 사용하여 산성화시키고 이어서 진한 HCl을 첨가하고 이어서 이를 48시간 동안 환류하였다. 수산화나트륨을 사용하여 pH를 13으로 조절하고, 이어서 3 × 동일 부피의 디클로로메탄을 첨가하고, 매번 층을 분리하고, 합한 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 용매를 증발시켜 무정형 물질을 얻었다. 이를 3부의 에탄올에 용해시키고 이어서 첨가하고, 이어서 탄소 상 팔라듐을 첨가하고 (약 10%) 생성된 혼합물을 6시간 동안 수소 압력 (25 기압 초과)에 노출시키고, 이어서 잔여물을 더 많은 에탄올로 희석시키고 셀라이트를 통해 여과하였다. 용매를 진공 하에서 최소의 열을 사용하여 증발시켜 건조시키고, 이어서 잔여물을 포름산/포름알데히드 용액 (1:1)에 용해시키고 생성된 혼합물을 12시간 동안 섭씨 90도로 가열하고, 이어서 냉각시키고 수산화나트륨을 사용하여 pH > 10으로 중화시키고, 이어서 디클로로메탄을 사용하여 추출하고, 이어서 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 갈색 오일을 얻었다. 이러한 오일을 진공 증류시켜 순수한 RS 니코틴을 얻었다.
실시예 2
질소 분위기 하에서 무수 THF/DMF (3/1) 중 1-비닐-2-피롤리디논(2)의 교반된 용액에 1.2당량의 수소화나트륨을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 약 20분 동안 교반하고, 이어서 에틸 니코티네이트(1) (1당량)를 첨가하고 생성된 혼합물을 24시간 동안 섭씨 65도에서 교반하였다. 반응물을 냉각시키고 이어서 5% HCl을 사용하여 산성화시키고 이어서 여기에 진한 HCl을 첨가하고, 생성된 혼합물을 48시간 동안 환류하였다. pH를 6으로 조절하고 이어서 과량의 디클로로메탄을 첨가하고 층을 분리하였다. 수성 층을 과량의 디클로로메탄을 사용하여 두 번 추출하고, 추출물을 합하고 물로 세척하고, 이어서 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 이어서 용액을 여과하고 용매를 진공을 사용하여 제거하여 갈색을 띤 고체를 수득하였다. 이러한 고체를 에탄올 (약 5 내지 10 부)에 용해시키고 이어서 0.5부의 탄소 상 팔라듐을 첨가하고 생성된 혼합물을 6시간 동안 수소 압력 (25 기압 초과)에 노출시키고, 이어서 잔여물을 더 많은 에탄올로 희석시키고 셀라이트를 통해 여과하였다. 용매를 진공 하에서 최소의 열을 사용하여 증발시켜 건조시키고, 이어서 잔여물을 3부의 포름산 및 3부의 포름알데히드에 용해시키고, 생성된 용액을 24시간 동안 섭씨 100도로 가열하였다. 반응물을 냉각시키고 이어서 진공 증류시켜 순수한 RS 니코틴(5)을 투명한 무색 비-점성 오일로서 수득하였다.
실시예 3
질소 분위기 하에서 무수 DMF 중 1-비닐-2-피롤리디논(2)의 교반된 용액에 1당량의 수소화칼륨을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 약 20분 동안 교반하고, 이어서 에틸 니코티네이트 (1당량)를 첨가하고 생성된 혼합물을 24시간 동안 섭씨 65도에서 교반하였다. 반응물을 냉각시키고 이어서 5% HCl을 사용하여 산성화시키고 이어서 48시간 동안 환류하였다. pH를 6으로 조절하고 이어서 소듐 보로히드라이드의 이소프로판올 현탁액을 과량으로 첨가하고 반응물을 실온에서 24시간 동안 교반하고, 이어서 5% HCl을 사용하여 pH 약 3으로 산성화시키고, 이어서 약 15분 동안 교반하였다. 10부의 디클로로메탄을 첨가하고 층을 분리하고, 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 이어서 1.1당량의 탄산칼륨을 첨가하고 이어서 1.1당량의 메틸 아이오다이드를 첨가하고 반응물을 24시간 동안 교반하고, 여과하고 용매를 제거하여 오일을 수득하고, 이를 진공 증류시켜 순수한 RS 니코틴을 수득하였다.
실시예 4
질소 분위기 하에서 무수 THF 중 1-비닐-2-피롤리디논(2)의 교반된 용액에 1당량의 수소화칼륨을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 약 20분 동안 교반하고, 이어서 에틸 니코티네이트 (1당량)를 첨가하고 생성된 혼합물을 24시간 동안 섭씨 65도에서 교반하였다. 반응물을 냉각시키고 이어서 5% HCl을 사용하여 산성화시키고 이어서 진한 HCl을 첨가하고 생성된 혼합물을 48시간 동안 환류하였다. pH를 6으로 조절하고 이어서 소듐 보로히드라이드의 이소프로판올 현탁액을 과량으로 첨가하고 반응물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 이어서 약 10부의 포름산 및 약 10부의 포름알데히드를 첨가하고, 생성된 용액을 섭씨 약 100도에서 24시간 동안 교반하고 냉각시키고 이어서 수산화나트륨 용액을 첨가함으로써 pH 약 12로 만들고, 이어서 층을 분리하고 수성 층을 디클로로메탄으로 여러 번 세척하였다. 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고 용매를 제거하고 생성된 조질 오일을 진공 증류시켜 순수한 RS 니코틴을 투명한 무색 비-점성 액으로서 수득하였다.
실시예 5
톨루엔 중 1-비닐-2-피롤리디논(2)의 교반된 용액에 1.2당량의 수소화나트륨 (오일 중 60% 분산액)을 첨가하고, 여기에 톨루엔 중 에틸 니코티네이트 (1당량)의 진한 용액을 20분에 걸쳐 적가하고, 생성된 혼합물을 3시간 동안 가열 환류하였다. 이러한 조질 반응 혼합물을 얼음욕에서 냉각시키고, 이어서 과량의 진한 염산을 첨가하고 생성된 용액을 12시간 동안 섭씨 85 내지 110 도로 가열하고, 이어서 실온으로 냉각시키고, 이어서 상부 톨루엔 층을 제거하였다. 산성 수성 층에 수산화나트륨을 pH가 12를 초과할 때까지 첨가하고, 이어서 HCl을 사용하여 약 8로 조절하고, 이러한 교반된 용액에 (수산화나트륨을 사용하여 안정화된) 이소프로판올 중 2.5당량의 소듐 보로히드라이드 용액을 첨가하고, 생성된 혼합물을 6시간 동안 (완결 시까지) 교반하고, 이어서 여기에 과량의 포름산 및 포름알데히드를 첨가하고, 생성된 혼합물을 10시간 동안 환류하고, 이어서 중성 또는 약간 염기성인 pH로 만들고, 이어서 용매를 진공을 사용하여 제거하고 이어서 남아 있는 잔여물을 진공 증류시켜, 순수한 R,S, 니코틴 (bp = 0.5 mmHg에서 섭씨 74 내지 76도)을 수득하였다.
실시예 6
미오스민의 합성: 수소화나트륨 (1.25 ㎏, 31.2몰)을 불활성 분위기 (무수 질소 또는 아르곤 기체) 하에서 톨루엔의 교반된 용액 (10 ℓ)에 첨가하고, 이를 실온에서 약 15분 동안 교반하였다. 이어서, 톨루엔 1 ℓ 중 n-비닐 피롤리디논 (2 ㎏, 18.02몰)의 용액을 15분에 걸쳐 첨가 깔때기를 통해 첨가하고, 생성된 혼합물을 주위 온도에서 약 15분 동안 교반하였다. 이어서 톨루엔 2 ℓ중 에틸 니코티네이트 (2.5 ㎏, 16.56몰)의 용액을 분취량으로 나누어서 2시간에 걸쳐 첨가하였다. 발열 반응 그 자체를 약 60 내지 65℃에서 유지하는 동안에 약하게 비등하는 발열 반응 혼합물은 밝은 장미색으로 변하였고 이어서 밝은 녹색의 침전이 형성되었다. 첨가가 완결된 후에, 반응 혼합물을 약 16시간 동안 85℃로 가열하고, 이어서 실온으로 냉각시켜 녹색을 띤 불균일 혼합물을 수득하였다 (주: 이러한 혼합물은 매우 유동성이고 다이아프램 펌프를 갖는 ½" PE 관을 통해 용이하게 펌핑될 수 있음). 이러한 혼합물을 약 250 ㎖ 분취량으로 나누어서 비등하는 6N HCl 용액 25ℓ에 첨가하였다 (주: 첨가는 격렬한 비등과 함께 일어났고, 이는 반응 혼합물의 액적을 뜨거운 HCl에 첨가한 후에 수 분 이내에 진정되었음). 모든 반응 혼합물을 첨가한 후에, 생성된 진한 갈색의 2상 혼합물을 추가로 1시간 동안 교반 환류하였다. 이어서, 반응물을 냉각시키고, 층을 분리하였다. 수성 층을 냉각시키고, NaOH (50%)를 사용하여 염기성 (pH > 10)으로 만들고, 이어서 3 × 8 ℓ의 디클로로메탄으로 추출하고, 용매를 진공 증류 (T 욕 = 섭씨 약 45도)를 통해 제거하여, 진한 갈색의 비-점성 오일을 수득하였다.
노르니코틴의 합성: (상기에서 생성된) 조질 미오스민 전체를 에탄올 16 ℓ에 용해시키고, 탄소 상 10% 팔라듐 250그램을 첨가하고 이어서 생성된 혼합물을 수소 분위기 하에서 12시간 동안 교반하고, 이어서 셀라이트를 사용하여 여과하고, 에탄올로 세척하였다. 에탄올을 진공을 사용하여 제거하여 진한 갈색의 비-점성 오일을 얻었다.
RS-니코틴: RS 니코틴의 합성: 조질 노르니코틴에 포름알데히드 (37%) 2.0 ㎏ 및 포름산 (85%) 1.5 ㎏을 첨가하고, 생성된 갈색 용액을 15시간 동안 섭씨 85도의 내부 온도로 가열하고, 이어서 주위 온도로 냉각시켰다. 이를 섭씨 약 5도로 식히고, 이어서 NaOH를 첨가함으로써 염기성으로 만들었다. 이어서 이를 3 × 8 ℓ의 디클로로메탄으로 추출하고, 용매를 진공을 사용하여 제거하였다. 고 진공 증류 (0.5 mmHg에서 75 내지 76)를 사용하여 순수한 니코틴을 수득하여, 투명한 무색 비-점성 오일 (에틸 니코티네이트로부터 약 31%의 총 수율로)을 수득하였다.
미오스민으로부터 노르니코틴을 제조하는 대안적인 방법이 하기에 제공된다.
노르니코틴의 합성 - 방법 B. (상기에서 생성된) 조질 미오스민 전체를 메탄올 16 ℓ 및 아세트산 4 ℓ에 용해시키고, 생성된 용액을 섭씨 -40℃의 내부 온도로 냉각시키고, 이어서 소듐 보로히드라이드 (과립) 700그램을 분취량으로 나누어서 1시간에 걸쳐 첨가하였다. 반응물을 교반하면서 실온으로 가온하고, 이어서 진공 증류시켜 대부분의 용매를 제거하였다. 생성된 액에 물 25 ℓ를 첨가하였다. 이를 NaOH를 사용하여 pH > 10으로 만들었다. 이를 디클로로메탄 15 ℓ로 세 번 추출하고, 합한 추출물을 중등 진공 증류시켜 조질 비-점성 진한 갈색 오일을 얻었다.
실시예 7
반응의 다단계 절차에서 제1 단계의 대안이 하기에 기술된다.
상기 제1 반응 혼합물의 산성화와 유사하지만, 여기에서는, 초기 반응 혼합물을 뜨거운 산 용액에 직접 첨가하지 않고, 완성된 제1 반응 혼합물을 차가운 산에 주입하여 반응을 중단시키고, 이어서 제2 반응 혼합물을 제조하는 더 온화한 방법을 사용한다.
톨루엔 20 ℓ 중 교반된 현탁액으로서의 수소화나트륨 2.5 ㎏ (광유 중 60% 분산액)을 톨루엔 2.5 ㎏ 중 N-비닐 피롤리디논 (4.5 ㎏)의 용액을 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 약 15분 동안 교반하였다. 여기에 톨루엔 10 ㎏ 중 에틸 니코티네이트 5 ㎏을 일정한 느린 흐름의 액 (밝은 황금색)으로서 분취량으로 나누어서 첨가하고, 에틸 니코티네이트-톨루엔 용액의 첨가 속도를 통해 발열 반응을 약 60℃의 내부 온도에서 제어하였다. 이렇게 해서, 에틸 니코티네이트의 약 3분의 1이 첨가된 후에 녹색 침전을 얻었다. 첨가가 완결된 후에, 녹색 불균일 혼합물을 약 12시간 동안 85℃로 가열하였다. 이를 0℃에서 4N HCl 30 ℓ의 예비냉각된 용액에 주입하고 이어서 약 5분 동안 격렬하게 교반하였다. 층을 분리하고, 톨루엔 층을 4N HCl 2.5 ㎏으로 한 번 세척하였다. 합한 산성 수성 층을 진한 HCl 8 ℓ를 첨가하였고, 반응물을 약 3시간 동안 (또는 TLC에 의해 반응이 완결된 것이 확인될 때까지) 가열하여 비등시켰다. 반응물을 0℃로 냉각시키고, 이어서 내부 온도가 섭씨 35 내지 40 도를 초과하지 않게 하면서 50% 수산화나트륨 용액을 사용하여 중화시켰다. pH가 11 내지 13이 될 때까지 (리트머스지가 청색으로 될 때까지) 수산화나트륨 용액 (50%)을 첨가함으로써 pH를 매우 염기성으로 만들었다. 이를 4 × 15 ℓ의 디클로로메탄으로 추출하고, 합한 추출물을 중등 진공 증류시켜 갈색을 띤 비-점성 오일 (미오스민)을 수득하였다. 이러한 조질 미오스민 생성물에 무수 에탄올 40 ℓ을 첨가하고, 이러한 생성된 용액에 탄소 상 10% 팔라듐 2 ㎏을 첨가하고, 생성된 혼합물을 50 atm의 수소 압력에 노출시켰다. 반응이 12시간 이내에 완결되었다. 불균일 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 이어서 에탄올 10 ℓ로 두 번 세척하고, 조질 노르니코틴 생성물의 에탄올 용액을 합한 것을 50℃ 미만에서 진공 증류 (29 인치 Hg)시키고, 이어서 조질 진한 갈색 오일을 물 10 ℓ에 용해시키고, 여기에 포름알데히드 용액 (37%) 5 ℓ과 포름산 (85%) 4 ℓ의 용액을 첨가하고, 이러한 혼합물을 20시간 동안 90℃의 내부 온도로 가열하였다. 반응물을 -5℃로 냉각시키고, 이어서 수산화나트륨 용액 (50%)을 첨가함으로써 염기성 (pH > 10)으로 만들었다. 이어서 이러한 염기성 액을 3 × 15 ℓ의 디클로로메탄으로 추출하고, 합한 추출물을 중등 진공 증류시켜 조질 RS-니코틴 생성물을 수득하였다. 이러한 진한 갈색 오일을 두 번 고 진공 증류시켜 USP 순도 시험의 요건을 충족시키는 순도를 갖는 RS-니코틴을 수득하였다.

Claims (20)

  1. 염기 및 용매의 존재 하에 니코티네이트 에스테르를 N-비닐-2-피롤리디논과 반응시켜 제1 혼합물을 형성하는 단계,
    상기 제1 혼합물을 차가운 산 용액과 합하여 수성 층을 포함하는 제2 혼합물을 형성하는 단계,
    상기 제2 혼합물로부터 수성 층을 분리하는 단계,
    분리된 수성 층을 산과 합하여 제3 혼합물을 형성하는 단계,
    상기 제3 혼합물을 염기와 합하여 미오스민을 포함하는 제4 혼합물을 형성하는 단계,
    환원제를 사용하여 미오스민을 노르니코틴으로 환원시키는 단계, 및
    노르니코틴을 메틸화하여 R,S-니코틴을 수득하는 단계
    를 포함하는, (R,S)-니코틴의 제조 방법.
  2. 제1항에 있어서,
    R,S-니코틴을 정제하여 99% 초과로 순수한 R,S-니코틴을 수득하는 단계
    를 추가로 포함하는 방법.
  3. 제1항에 있어서, 니코티네이트 에스테르가 하기 화학식을 갖는 것인 방법.
    <화학식>
    Figure 112017095777715-pct00003

    상기 식에서, R1은 알킬 기이다.
  4. 제3항에 있어서, 알킬 기가 에틸 기인 방법.
  5. 제1항에 있어서, 염기가 금속 수소화물인 방법.
  6. 제5항에 있어서, 금속 수소화물 대 니코티네이트 에스테르의 몰비가 1 대 4인 방법.
  7. 제5항에 있어서, 금속 수소화물이 수소화리튬, 수소화칼륨, 및 수소화나트륨으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 방법.
  8. 제5항에 있어서, 금속 수소화물이 수소화나트륨인 방법.
  9. 제1항에 있어서, 용매가 무수 용매인 방법.
  10. 제1항에 있어서, 용매가 양극성 비양성자성 아미드, 에테르, 폴리에테르, 방향족 탄화수소, 알콜, 및 이것들의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 방법.
  11. 제1항에 있어서, 용매가 디메틸포름아미드, 에틸 에테르, 테트라히드로푸란, 글림, 디글림, 톨루엔, 크실렌, 벤젠, 에탄올, 메탄올, 프로판올, 및 이것들의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 방법.
  12. 제1항에 있어서,
    상기 제1 혼합물을 40℃ 내지 110℃의 내부 온도로 가열하는 단계
    를 추가로 포함하는 방법.
  13. 제1항에 있어서, 제1 혼합물과 합해진 차가운 산 용액이 염산 용액인 방법.
  14. 제13항에 있어서, 염산 용액의 노르말 농도가 3 내지 12인 방법.
  15. 제1항에 있어서, 제4 혼합물이 pH 9 이상을 포함하는 것인 방법.
  16. 제1항에 있어서,
    상기 제3 혼합물을 5℃ 내지 10℃의 온도로 냉각시키는 단계
    를 추가로 포함하는 방법.
  17. 제1항에 있어서, 환원제가 수소화 촉매 및 보로히드라이드 염으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 방법.
  18. 제17항에 있어서, 수소화 촉매가 탄소 상 팔라듐인 방법.
  19. 제17항에 있어서, 환원 단계가
    용매 및 환원제를 미오스민에 첨가하여 제5 혼합물을 형성하는 것, 및
    상기 제5 혼합물을 수소 기체에 노출시키는 것
    을 포함하는 것인 방법.
  20. 제1항에 있어서, 메틸화 단계가
    노르니코틴을 포름산 및 포름알데히드와 합하는 것
    을 포함하는 것인 방법.
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Acta Chem. Scand. B 30(1976), 93

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