CN113373188B - 一种(s)-尼古丁的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种(S)‑尼古丁的合成方法，所述合成方法包括：在辅酶循环系统的条件下，以辅酶为供氢体，以亚胺还原酶为催化剂，催化还原麦斯明为(S)‑去甲烟碱，(S)‑去甲烟碱再经甲基化反应得到所述(S)‑尼古丁。本发明所涉及的(S)‑尼古丁的合成方法操作简单、安全可靠，收率高，成本低，且具有极好的化学选择性，产品的纯度可高达99.5％以上，还具有极好的对映选择性，光学纯度可达到99.5％以上。
Description
技术领域
本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种(S)-尼古丁的合成方法，尤其涉及一种高化学纯度和高光学纯度的(S)-尼古丁的合成方法。
背景技术
(S)-尼古丁(烟碱)是一种存在于茄科植物(茄属)中的生物碱，也是烟草的重要成分。烟叶中含有1.5％-3.5％的(S)-尼古丁，从烟叶从提取烟碱是目前获取烟碱的最主要方法，虽然已经有化学合成法的相关报道，但是化学合成方法还不成熟，其成本远高于提取法。目前已经报道的化学合成方法包括化学拆分法、不对称氢化法、手性辅助试剂法等。
专利US20160326134报道了以烟酸甲酯为原料，经过与NMP缩合，分子内重排，还原，手性拆分得到(S)-尼古丁的方法，其合成线路如下所示。
文献(Peyton Jacob,Resolution of(±)-5-Bromonornicotine.Synthesis of(R)-and(S)-Nornicotine of High Enantiomeric Purity,The Journal of OrganicChemistry 1982,4165-4167)报道了利用手性酸为拆分剂，通过拆分、还原脱溴等过程得到(S)-去甲烟碱的方法，(S)-去甲烟碱可进一步方便地通过甲基化反应得到(S)-尼古丁，其合成路线如下所示。但化学拆分法的不足是收率低，成本高。
文献(Gui Guo,Dong-Wei Sun,Shuang Yang,et al,Iridium-CatalyzedAsymmetric Hydrogenation of 2-Pyridyl Cyclic Imines:A Highly EnantioselectiveApproach to Nicotine Derivatives,Journal of the American Chemical Society,2015,90-93)报道了利用不对称催化氢化方法合成尼古丁的线路，其合成路线如下所示。
但不对称催化氢化法需使用昂贵的手性金属催化剂，因而成本高，且反应需要在高压下进行，设备投入大，氢气的使用也存在着安全隐患。另外，从文献看，仅对6-取代底物的催化性能较好，而对麦斯明的直接氢化还未实现技术突破。
文献(Teck-Peng Loh,Jian-Rong Zhou,Xu-Ran Li,Keng-Yeow Sim,A novelreductive aminocyclization for the syntheses of chiral pyrrolidines:stereoselective syntheses of(S)-nornicotine and 2-(2’-pyrrolidl)-pyridines,Tetrahedron Letters,1999,7847-7850)报道了以氨基半乳糖为手性辅助试剂合成(S)-去甲烟碱的方法，它可进一步反应得到(S)-尼古丁，其合成路线如下所示。
但该方法的手性辅助试剂法需要用化学计量的手性辅助试剂，且不能回收，导致成本高昂，没有实际应用价值。
综上所述，现有技术中各种(S)-尼古丁的化学合成方法均存在着不足，需要开发更经济、有效、安全的合成方法。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种(S)-尼古丁的合成方法，尤其提供一种高化学纯度和高光学纯度的(S)-尼古丁的合成方法。
为达到此发明目的，本发明采用以下技术方案：
本发明提供一种(S)-尼古丁的合成方法，所述合成方法包括：
在辅酶循环系统的条件下，以辅酶为供氢体，以亚胺还原酶为催化剂，催化还原麦斯明为(S)-去甲烟碱，(S)-去甲烟碱再经甲基化反应得到所述(S)-尼古丁。
本发明所涉及的合成方法可以由如下反应式表示：
该合成方法操作简单、安全可靠，收率高，成本低，且具有极好的化学选择性，产品的纯度可高达99.5％以上，还具有极好的对映选择性，光学纯度可达到99.5％以上。
本发明所涉及的麦斯明化学名称为3-(3,4-二氢-2H-吡咯-5-基)吡啶，(S)-去甲烟碱化学名称为(S)-3-(吡咯烷-2-基)吡啶。
优选地，所述辅酶循环系统包括辅酶、葡萄糖和葡萄糖脱氢酶。
优选地，所述辅酶包括NADP盐和/或NAD盐，优选NADP盐。
优选地，所述葡萄糖脱氢酶包括GDH101-GDH109中的任意一种或至少两种的组合，具体地，所述葡萄糖脱氢酶包括GDH101、GDH102、GDH103、GDH104、GDH105、GDH106、GDH107、GDH108或GDH109中的任意一种或至少两种的组合。优选GDH109(批号：S20191121)。上述这些葡萄糖脱氢酶购于上海尚科生物医药有限公司。
优选地，所述亚胺还原酶包括IRED101-IRED112、IRED1321104、IRED1321108、IRED1321110或IRED1321114中的任意一种或至少两种的组合，具体地，所述亚胺还原酶包括IRED101、IRED102、IRED103、IRED104、IRED105、IRED106、IRED107、IRED108、IRED109、IRED110、IRED111、IRED112、IRED1321104、IRED1321108、IRED1321110或IRED1321114中的任意一种或至少两种的组合。优选IRED103(批号：S20191121)或IRED1321110。其中IRED101-IRED112购自于上海尚科生物医药有限公司，IRED1321104、IRED1321108、IRED1321110或IRED1321114为自主从基因库中挖掘得到。
具体地，IRED1321104来自Streptomyces Kanamyceticus，IRED1321108来自Mesorhizobium sp.L2C084，IRED1321110来自Salinispora pacifica，IRED1321114来自Mesorhizobium ciceri。以上被选择的亚胺还原酶送至基因合成公司进行合成并装载在质粒pET28(a)中，诱导导入至E.coli BL21中构建大肠杆菌重组菌种。取上述重组菌种接种于高压灭菌的LB培养基(氯化钠10g/L、胰蛋白胨10g/L、酵母粉5g/L)中，于37℃，220RPM培养至OD600至2-3。加入0.1M IPTG于25℃诱导16h。离心收集细胞，超声破碎后离心去除细胞碎片后得酶液。冷冻干燥后得自制酶粉。
优选地，所述催化还原反应的温度为15-45℃，例如15℃、20℃、25℃、30℃、35℃、40℃或45℃等，范围内的其他具体点值均可选择，在此便不再一一赘述。优选25-30℃。
优选地，所述催化还原反应的时间为8-72h，例如8h、10h、12h、16h、24h、30h、48h、56h、60h或72h等，范围内的其他具体点值均可选择，在此便不再一一赘述。
优选地，所述催化还原反应在搅拌条件下进行，所述搅拌的转速为150-400r/min，例如150r/min、200r/min、250r/min、300r/min、350r/min或400r/min等，范围内的其他具体点值均可选择，在此便不再一一赘述。
优选地，所述催化还原反应在缓冲液体系中进行，所述缓冲液包括磷酸盐缓冲液、三羟甲基甲胺-盐酸缓冲液或三乙醇胺-盐酸缓冲液。
优选地，所述缓冲液的pH值为5.0-9.0，例如pH＝5.0、pH＝5.5、pH＝6.0、pH＝6.5、pH＝7.0、pH＝7.5、pH＝8.0、pH＝8.5或pH＝9.0等，范围内的其他具体点值均可选择，在此便不再一一赘述。优选5.8-6.5。
优选地，所述甲基化反应包括：将(S)-去甲烟碱与甲醛和甲酸混合反应，得到所述(S)-尼古丁。
优选地，所述甲基化反应的温度为55-80℃，例如55℃、60℃、65℃、70℃、75℃或80℃等，范围内的其他具体点值均可选择，在此便不再一一赘述。
优选地，所述甲基化反应的时间为8-48h，例如9h、12h、18h、26h、32h、38h、46h或48h等，范围内的其他具体点值均可选择，在此便不再一一赘述。
作为本发明的优选技术方案，所述(S)-尼古丁的合成方法包括：
将麦斯明、辅酶、葡萄糖、葡萄糖脱氢酶、缓冲液与亚胺还原酶混合后，在15-45℃下反应8-72h，得到(S)-去甲烟碱，然后将(S)-去甲烟碱与甲醛和甲酸混合后在55-80℃下反应8-48h，得到所述(S)-尼古丁。
优选地，麦斯明、辅酶和亚胺还原酶的质量比为1:(0.001-0.05):(0.05-0.1)。
优选地，辅酶、葡萄糖、葡萄糖脱氢酶的质量比为(0.001-0.05):(1.2-2.4):(0.01-0.05)。在上述质量关系下，该制备方法具有更好的化学选择性。
相对于现有技术，本发明具有以下有益效果：
本发明所涉及的(S)-尼古丁的合成方法操作简单、安全可靠，收率高，成本低，且具有极好的化学选择性，产品的纯度可高达99.5％以上，还具有极好的对映选择性，光学纯度可达到99.5％以上。
附图说明
图1是实施例1中麦斯明样品的核磁氢谱表征图；
图2是实施例1中麦斯明样品的化学纯度的液相色谱图；
图3是实施例2中(S)-去甲烟碱样品的核磁氢谱表征图；
图4是实施例2中(S)-去甲烟碱样品的化学纯度的液相色谱图；
图5是去甲烟碱外消旋体样品的手性色谱图；
图6是实施例2中(S)-去甲烟碱样品的手性色谱图；
图7是实施例3中(S)-去甲烟碱样品的化学纯度的液相色谱图；
图8是实施例3中(S)-去甲烟碱样品的手性色谱图；
图9是实施例6中(S)-去甲烟碱样品的化学纯度的液相色谱图；
图10是实施例6中(S)-去甲烟碱样品的手性色谱图；
图11是实施例7中(S)-尼古丁样品的核磁氢谱表征图；
图12是实施例7中(S)-尼古丁样品化学纯度的液相色谱图；
图13是尼古丁外消旋体样品的手性色谱图；
图14是实施例7中(S)-尼古丁样品的手性色谱图；
图15是实施例8中(S)-尼古丁样品化学纯度的液相色谱图；
图16是实施例8中(S)-尼古丁样品的手性色谱图。
具体实施方式
下面通过具体实施方式来进一步说明本发明的技术方案。本领域技术人员应该明了，所述实施例仅仅是帮助理解本发明，不应视为对本发明的具体限制。
实施例1
本实施例制备化合物麦斯明，其合成方法参照专利文献EP2487172A1中的方法进行，对所得产物进行核磁氢谱表征，表征图如图1所示，核磁数据结果为：1H-NMR(400MHz,CDCl3):δppm 8.97(1H,d),8.64(1H,dd),8.17(1H,dt),7.29-7.34(m,1H),4.06(2H),2.91-2.96(m,2H),2.01-2.09(m,2H)。表明麦斯明被成功合成。样品经高效液相色谱分析检测，其纯度为99.3％，色谱表征图如图2所示。
实施例2
本实施例提供一种(S)-去甲烟碱的合成方法，操作方法如下：
向50mL三口圆底烧瓶中加入3g麦斯明，加入10mL 0.1M的磷酸盐缓冲液，调节pH至6.0。再向反应瓶中加入5.5g葡萄糖，搅拌至完全溶解。在另一个50mL烧瓶中加入0.2g亚胺还原酶IRED103，0.04g葡萄糖脱氢酶GDH109和0.008g NADP盐，搅拌至完全溶解。然后将第二个烧瓶中的溶液缓慢加入第一个烧瓶中，升温至25℃，以300r/min搅拌反应24h。过滤，滤液用氯仿萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩后得(S)-去甲烟碱2.2g。
对制备得到的(S)-去甲烟碱进行核磁氢谱表征，表征图如图3所示，核磁数据结果为：1H-NMR(400MHz,CDCl3):δppm 8.56(1H,d),8.44(1H,dd),7.68(1H,dt),7.19-7.22(m,1H),4.12(1H,t),3.13-3.19(1H,m),2.98-3.00(1H,m),2.15-2.23(1H,m),2.02(1H,s),1.80-1.93(2H,m),1.58-1.67(1H,m)。表明(S)-去甲烟碱被成功合成。
利用高效液相色谱仪对制得的(S)-去甲烟碱分别进行化学纯度检测，如图4所示，纯度为93.6％。利用高效液相色谱仪和手性色谱柱对样品的光学纯度进行了检测，图5是去甲烟碱外消旋体的手性分离谱图，(R)-去甲烟碱出峰时间是20.08min,(S)-去甲烟碱出峰时间是21.79min，其峰面积分别是49.9％和50.1％；图6是产品的手性色谱图，未检测到有(R)-去甲烟碱，只检测到21.6min的(S)-去甲烟碱峰，即样品的光学纯度接近100％。
实施例3
本实施例提供一种(S)-去甲烟碱的合成方法，操作方法如下：
向50mL三口圆底烧瓶中加入3g麦斯明，加入15mL 0.1M磷酸盐缓冲液，调节pH至5.8。再向反应瓶中加入5.5g葡萄糖，搅拌至完全溶解。在另一个50mL烧瓶中加入0.3g亚胺还原酶IRED103，0.04g葡萄糖脱氢酶GDH102和0.01g NADP盐，搅拌至完全溶解。然后将第二个烧瓶中溶液缓慢加入第一个烧瓶中，升温至37℃，搅拌24h。过滤，滤液用氯仿萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩后得(S)-去甲烟碱2.4g。
利用高效液相色谱仪对制得的(S)-去甲烟碱分别进行化学纯度和光学纯度的测定，具体操作方法同实施例2，色谱图如图7所示，计算得到其化学纯度为97.2％；手性色谱图如图8所示，光学纯度接近100％。
实施例4
本实施例提供一种(S)-去甲烟碱的合成方法，操作方法如下：
向50mL三口圆底烧瓶中加入3g麦斯明，加入15mL 0.1M磷酸盐缓冲液，调节pH至5.8。再向反应瓶中加入9g葡萄糖，搅拌至完全溶解。在另一个50mL烧瓶中加入0.3g亚胺还原酶IRED1321110，0.03g葡萄糖脱氢酶GDH109和0.01g NADP盐，搅拌至完全溶解。然后将第二个烧瓶中溶液缓慢加入第一个烧瓶中，升温至37℃，搅拌24h。过滤，滤液用氯仿萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩后得(S)-去甲烟碱2.2g。光学纯度99.5％。
实施例5
本实施例提供一种(S)-去甲烟碱的合成方法，操作方法如下：
向50mL三口圆底烧瓶中加入3g麦斯明，加入15mL 0.1M磷酸盐缓冲液，调节pH至5.8。再向反应瓶中加入5.5g葡萄糖，搅拌至完全溶解。在另一个50mL烧瓶中加入0.3g亚胺还原酶IRED13121110，0.06g葡萄糖脱氢酶GDH102和0.006g NADP盐，搅拌至完全溶解。然后将第二个烧瓶中溶液缓慢加入第一个烧瓶中，升温至37℃，搅拌24h。过滤，滤液用氯仿萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩后得(S)-去甲烟碱2.3g。光学纯度99.5％。
实施例6
本实施例提供一种(S)-去甲烟碱的合成方法，操作方法如下：
向1000mL三口圆底烧瓶中加入100g麦斯明，加入650mL 0.1M的磷酸盐缓冲液，调节pH至6.2。再向反应瓶中加入180g葡萄糖，搅拌至溶液清澈。在500mL烧瓶中加入100g浓度为10％的亚胺还原酶液IRED103，50g浓度为10％的GDH102葡萄糖脱氢酶液和5g NADP盐，搅拌至溶液清澈。然后将瓶中溶液缓慢加入1000mL三口圆底烧瓶中，升温至37℃，搅拌36h。过滤，滤液用氯仿萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩后得(S)-去甲烟碱75g。
利用高效液相色谱仪对制得的(S)-去甲烟碱分别进行化学纯度和光学纯度的测定，具体操作方法同实施例2，色谱图如图9所示，计算得到其化学纯度为95.9％；手性色谱图如图10所示，光学纯度99.9％。
实施例7
本实施例提供一种(S)-尼古丁的合成方法，操作方法如下：
向三个500mL三口瓶中均加入40g(S)-去甲烟碱，32g 37％甲醛溶液，25g85％甲酸溶液，升温到60℃反应24h。反应完成后，加入氢氧化钠，调节pH＝12。水相用甲叔醚萃取，合并萃取液，浓缩，减压蒸馏，得无色液体29g，即(S)-尼古丁。
对制备得到的(S)-尼古丁进行核磁氢谱表征，表征图如图11所示，核磁数据结果为：1H-NMR(400MHz,CDCl3):δppm 8.54(1H,d),8.50(1H,dd),7.70(1H,dt),7.24-7.27(1H，m),3.22-3.27(1H,m),3.08(1H,t),2.27-2.34(1H,m),2.17-2.24(1H,m),2.16(3H,m),1.91-2.02(1H,m),1.79-1.87(1H,m),1.68-1.76(1H,m)。表明(S)-尼古丁被成功合成。
利用高效液相色谱仪对制得的(S)-尼古丁样品的化学纯度进行了检测，结果如图12所示，检测纯度为99.9％。利用高效液相色谱仪和手性色谱柱对样品的光学纯度进行了检测，图13是尼古丁外消旋体的手性谱图，5.43min是(S)-尼古丁，6.17min是(R)-尼古丁，其峰面积比例分别是50.1％和49.9％；图14是样品的手性色谱图，从检测谱图可见5.43min峰的面积是99.65％，即(S)-尼古丁的纯度是99.65％。
实施例8
本实施例提供一种(S)-尼古丁的合成方法，操作方法如下：
向三个500mL三口瓶中均加入107g(S)-去甲烟碱，80g 37％甲醛溶液，升温到75℃。滴加60g 85％甲酸溶液，滴加完毕后，保温反应24h。反应完成后，加入氢氧化钠，调节pH＝12。水相用甲叔醚萃取，合并萃取液，浓缩，减压蒸馏，得无色液体80g，即(S)-尼古丁。
利用高效液相色谱仪对制得的(S)-尼古丁分别进行化学纯度和光学纯度的测定，具体操作同实施例5，色谱图如图15所示，计算得到其化学纯度为99.7％；手性色谱图如图16所示，光学纯度99.87％。
实施例9
本实施例对亚胺还原酶的优选类型进行讨论，操作方法如下：
分别称取10mg IRED酶粉于2mL反应瓶中，每个小瓶中分别加入9.2mg葡萄糖，1mgNAD钠盐，1mg NADP钠盐，2mg葡萄糖脱氢酶GDH105和900μL0.1M pH7.0的磷酸盐缓冲液，充分震荡至溶清。然后向每个小瓶中加入5mg麦斯明和100μLDMSO。将上述小瓶盖紧置于30℃恒温摇床中震荡过夜。取样经HPLC分析转化率及手性，结果如表1所示：
表1
| 亚胺还原酶 | Conv.％ | e.e％ | 亚胺还原酶 | Conv.％ | e.e％ |
| IRED101 | 90.6 | 100 | IRED109 | 36.4 | -89.4 |
| IRED102 | 0 | 0 | IRED110 | 0 | 0 |
| IRED103 | 100 | 100 | IRED111 | 99.8 | -27 |
| IRED104 | 51.1 | 100 | IRED112 | 99.8 | -43.4 |
| IRED105 | 4.1 | 0 | IRED1321104 | 100 | 93.4 |
| IRED106 | 29.2 | 83.8 | IRED1321108 | 100 | 65 |
| IRED107 | 84.7 | 100 | IRED1321110 | 99.6 | 99.9 |
| IRED108 | 99.2 | 38 | IRED1321114 | 100 | 95.4 |
由表1数据可知：IRED103和IRED1321110是更优选的亚胺还原酶类型。
实施例10
本实施例对葡萄糖脱氢酶的优选类型进行讨论，操作方法如下：
分别称取2mg GDH酶粉于2mL反应瓶中，每个小瓶中分别加入9.2mg葡萄糖，1mgNAD钠盐，1mg NADP钠盐，10mg IRED103和900μL0.1M pH7.0的磷酸盐缓冲液，充分震荡溶清。然后向每个小瓶中加入150mg麦斯明和100μL DMSO。将上述小瓶盖紧置于30℃恒温摇床中震荡过夜。取样经HPLC分析转化率，结果如表2所示下：
表2
| 葡萄糖脱氢酶 | Conv.％ | 葡萄糖脱氢酶 | Conv.％ |
| GDH101 | 55 | GDH106 | 20 |
| GDH102 | 96.6 | GDH107 | 21 |
| GDH103 | 2.7 | GDH108 | 0 |
| GDH104 | 16 | GDH109 | 100 |
| GDH105 | 27 |
由表2数据可知：GDH109是更优选的葡萄糖脱氢酶类型。
实施例11
本实施例对辅酶的优选类型进行讨论，操作方法如下：
分别称取1mg NAD钠盐，1mg NADP钠盐于两个2mL反应瓶中，每个小瓶中分别加入9.2mg葡萄糖，2mg GDH109酶粉，10mg IRED103和900μL0.1M pH7.0的磷酸盐缓冲液，充分震荡溶清。然后向每个小瓶中加入150mg麦斯明和100μL DMSO。将上述小瓶盖紧置于30℃恒温摇床中震荡过夜。取样经HPLC分析转化率，结果如表3所示：
表3
| 辅酶 | Conv.％ |
| NAD钠盐 | 25.9 |
| NADP钠盐 | 100 |
由表3数据可知：NADP钠盐是更优选的辅酶类型。
申请人声明，本发明通过上述实施例来说明本发明的一种(S)-尼古丁的合成方法，但本发明并不局限于上述实施例，即不意味着本发明必须依赖上述实施例才能实施。所属技术领域的技术人员应该明了，对本发明的任何改进，对本发明产品各原料的等效替换及辅助成分的添加、具体方式的选择等，均落在本发明的保护范围和公开范围之内。
以上详细描述了本发明的优选实施方式，但是，本发明并不限于上述实施方式中的具体细节，在本发明的技术构思范围内，可以对本发明的技术方案进行多种简单变型，这些简单变型均属于本发明的保护范围。
另外需要说明的是，在上述具体实施方式中所描述的各个具体技术特征，在不矛盾的情况下，可以通过任何合适的方式进行组合，为了避免不必要的重复，本发明对各种可能的组合方式不再另行说明。
Claims (17)
1.一种(S)-尼古丁的合成方法，其特征在于，所述合成方法包括：
在辅酶循环系统的条件下，以辅酶为供氢体，以亚胺还原酶为催化剂，催化还原麦斯明为(S)-去甲烟碱，(S)-去甲烟碱再经甲基化反应得到所述(S)-尼古丁；
所述亚胺还原酶为IRED101、IRED103、IRED104、IRED106-IRED108中的任意一种或至少两种的组合，所述亚胺还原酶来源于上海尚科生物医药有限公司。
2.如权利要求1所述的(S)-尼古丁的合成方法，其特征在于，所述辅酶循环系统包括辅酶、葡萄糖和葡萄糖脱氢酶。
3.如权利要求1所述的(S)-尼古丁的合成方法，其特征在于，所述辅酶为NADP盐和NAD盐。
4.如权利要求2所述的(S)-尼古丁的合成方法，其特征在于，所述葡萄糖脱氢酶为GDH101、GDH102、GDH104-GDH107、GDH109中的任意一种或至少两种的组合，所述葡萄糖脱氢酶来源于上海尚科生物医药有限公司。
5.如权利要求4所述的(S)-尼古丁的合成方法，其特征在于，所述葡萄糖脱氢酶为GDH109。
6.如权利要求1所述的(S)-尼古丁的合成方法，其特征在于，所述亚胺还原酶为IRED103。
7.如权利要求1所述的(S)-尼古丁的合成方法，其特征在于，所述催化还原反应的温度为15-45℃。
8.如权利要求7所述的(S)-尼古丁的合成方法，其特征在于，所述催化还原反应的温度为25-30℃。
9.如权利要求1所述的(S)-尼古丁的合成方法，其特征在于，所述催化还原反应的时间为8-72 h。
10.如权利要求1所述的(S)-尼古丁的合成方法，其特征在于，所述催化还原反应在搅拌条件下进行，所述搅拌的转速为150-400 r/min。
11.如权利要求1所述的(S)-尼古丁的合成方法，其特征在于，所述催化还原反应在缓冲液体系中进行，所述缓冲液包括磷酸盐缓冲液、三羟甲基甲胺-盐酸缓冲液或三乙醇胺-盐酸缓冲液。
12.如权利要求11所述的(S)-尼古丁的合成方法，其特征在于，所述缓冲液的pH值为5.0-9.0。
13.如权利要求12所述的(S)-尼古丁的合成方法，其特征在于，所述缓冲液的pH值为5.8-6.5。
14.如权利要求1所述的(S)-尼古丁的合成方法，其特征在于，所述甲基化反应包括：将(S)-去甲烟碱与甲醛和甲酸混合反应，得到所述(S)-尼古丁。
15.如权利要求1所述的(S)-尼古丁的合成方法，其特征在于，所述甲基化反应的温度为55-80℃。
16.如权利要求1所述的(S)-尼古丁的合成方法，其特征在于，所述甲基化反应的时间为8-48 h。
17.如权利要求1所述的(S)-尼古丁的合成方法，其特征在于，所述合成方法包括：
将麦斯明、辅酶、葡萄糖、葡萄糖脱氢酶、缓冲液与亚胺还原酶混合后，在15-45℃下反应8-72h，得到(S)-去甲烟碱，其中麦斯明、辅酶和亚胺还原酶的质量比为1:(0.001-0.05):(0.05-0.1)；然后将(S)-去甲烟碱与甲醛和甲酸混合后在55-80℃下反应8-48 h，得到所述(S)-尼古丁；
所述亚胺还原酶为IRED101、IRED103-IRED104、IRED106-IRED108中的任意一种或至少两种的组合，所述亚胺还原酶购于上海尚科生物医药有限公司。
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Citations (3)
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|---|---|---|---|---|
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Patent Citations (3)
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|---|---|---|---|---|
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| WO2014174505A2 (en) * | 2013-04-22 | 2014-10-30 | Perrigo Api Ltd. | A process for the preparation of nicotine comprising the enzymatic reduction of 4- (methylamino) -1- (pyridin-3- yl) butan-1-one |
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Non-Patent Citations (4)
| Title |
|---|
| Combined Imine Reductase and Amine Oxidase Catalyzed Deracemization of Nitrogen Heterocycles;Rachel S. Heath等;ChemCatChem;第8卷;第117-120页 * |
| Scott P. France等.Biocatalytic Routes to Enantiomerically Enriched Dibenz[c,e]azepines.Angew. Chem. Int. Ed..2017,第56卷第15589-15593页. * |
| Structure and Activity of NADPH-Dependent Reductase Q1EQE0 from Streptomyces kanamyceticus, which Catalyses the R-Selective Reduction of an Imine Substrate;Maria Rodriguez-Mata等;ChemBioChem;第14卷;第1372 – 1379页 * |
| 生物催化还原亚胺类化合物制备手性胺的研究进展;陈永正;;遵义医学院学报;第39卷(第02期);第107-113页 * |
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