CN102633773A - 一种(r,s)-烟碱的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明描述了一种(R,S)-烟碱的制备方法。1-(1-丁烯基)-2-吡咯烷酮与烟酸酯缩合得到1-(1-丁烯基)-3-烟酰-2-吡咯烷酮,其与一种酸和一种碱一同处理得到麦斯明。通过还原然后N-甲基化,将麦斯明转化为(R,S)-烟碱。
Description
技术领域
本发明描述了一种制备(R,S)-烟碱的合成方法。
背景技术
烟碱,(S)-3-(1-甲基-2-吡啶基)吡咯烷((S)-3-(1-methyl-2-pyrrolidinyl)pyridine),是一种主要存在于烟草中的的生物碱。吸烟造成烟碱依赖,并且会上瘾。吸烟还与肺部疾病(包括恶性肿瘤)有关。吸烟的危害具有世界范围性的认知。不幸的是,吸烟成瘾者发现成功戒烟非常困难。对烟碱的进一步依赖阻碍了控制吸烟的任何努力。为了克服这一难点,包含少量烟碱的产品已经开发出来,并且作为传统烟草产品像雪茄烟和香烟的替代品推广。治疗烟碱依赖需要烟碱的治疗性应用。通过皮肤贴片剂、口香糖、乳膏剂、锭剂、鼻用喷雾剂或电子烟将烟碱提供给病人,以使他们戒除吸烟。在临床上,烟碱还被用于治疗某些医学疾病,例如注意力缺失症、托莱氏综合症、精神分裂症、阿尔茨海默氏病、帕金森症等等。
烟碱的主要来源是烟草。从烟草中分离出的烟碱包含通过降解形成的杂质,另外还包含许多相关的微量生物碱杂质。欧洲药典关于烟碱的专题规定了对新烟草碱、毒藜碱、可替宁、麦斯明(myosmine)、β-二烯烟碱、烟碱-N-氧化物和烟碱杂质的限制,规定上述物质每种的最大量为0.3%,而其总含量限制在不超过0.8%。英国药典也提及了新烟草碱、可替宁、麦斯明、β-二烯烟碱、烟碱-N-氧化物作为杂质。虽然美国药典(USP)没有提及具体的杂质,但规定限制总杂质最高在1%,并且任何一种杂质不超过0.5%。出现在天然烟碱中的的杂质的不同取决于烟草的地域来源以及采集烟草的季节。因为它们非常相近,去除这些杂质是很困难的。因此药典认可了天然烟碱中杂质的不同特性和数量。
预期人工合成得到的烟碱不会含有天然烟碱中存在的杂质。更进一步,通过已被验证过的方法生产的具有充分表征的杂质分布的合成烟碱,与天然烟碱相比,具有不同的杂质分布,应该是一种优秀的API。
(S)-烟碱的几种合成已在文献中报道。通过使用昂贵的手性中间体,例如脯 氨(J.Org.Chem.1982,41,1069-1073)、特戊酰基-1-氨基-1-脱氧-β-D-半乳糖(pivaloyl-β-D-galactosylamine)(Tetrahedron Letters,1999,40,7847-7650),或使用手性催化剂(Synlett 2009,9,1413-1416),已生成手性中心。然而,这些方法昂贵,不适合工业生产。
发明内容
由于所述对映选择合成对工业规模来说太过昂贵,已开发合成(R,S)-烟碱然后拆分并外消旋化不受欢迎的(R)-烟碱的方法。
(R,S)-烟碱的拆分已在文献中被报道。Aceto等人已使用d-酒石酸分解外消旋烟碱(J.Med.Chem.1979,22,174-177)。DeTraglia和Tometsko已使用恶臭假单胞菌(Pseudomonas putida)培养物分解(R,S)-烟碱(Applied and Environmental Microbiology,1980,39,1067-1069)。(S)-烟碱的外消旋作用也已报道在文献中(Synthetic Communications,1982,12,871-879)。
我们已开发了一种新的并且高效的用于合成(R,S)-烟碱的方法。连同已知的用于不受欢迎的异构体的拆分和外消旋作用的方法,该方法为合成(S)-烟碱的生产提供了一种有吸引力并且经济的方法。它将替代天然烟碱(其具有如前所述的一些缺点)。
具体实施方式
(R,S)-烟碱的所述制备方法概述在以下方案3中:
方案3
大多数制备(R,S)-烟碱的便利方法是通过麦斯明(方案-3)。将麦斯明氢化得到(R,S)-降烟碱,(R,S)-降烟碱通过N-甲基化得到(R,S)-烟碱。
通过N-乙烯吡咯烷酮与烟碱酸乙酯缩合制备出麦斯明(Acta.Chem.Scand.B.1976,30,93)。然而,N-乙烯吡咯烷酮的制备牵涉到在高温及高压下乙炔气的使用。N-乙烯吡咯烷酮催泪并会刺激皮肤、肺和眼睛。现已知道它会造成角膜混浊。我们尝试寻找一种更安全的替代方法,结果选择了N-(1-丁烯基)-2-吡咯烷酮(I,方案-3)(其迄今还没有被用于制备麦斯明)。N-(1-丁烯基)-2-吡咯烷酮(I)是一种稳定、无色的液体,并且是不催泪的。如文献中所报道的,它的制备包括使用p-甲苯磺酸作为缩合剂在溶剂中使正丁醛与2-吡咯烷酮反应(Chemistry Letters,1992,247-250)。磺酸及其酯被认为是潜在的烷化剂,其发挥遗传毒性效应。正因为如此,在工业生产过程中避免使用p-甲苯磺酸。更早些的文献描述了几种其他的催化剂,例如硫酸和中性或酸性氧化铝,用于醛与2-吡咯烷酮的缩合(Chemistry Letters,1992,247-250)。在我们手中,这些催化剂都不能给出令人满意的结果。Kwon等人已使用五氧化二磷作为催化剂将(S)-焦谷氨酸乙酯与正丁醛进行缩合(J.Org.Chem.1992,57,6169-6173)得到(S)-N-(1-丁烯基)焦谷氨酸乙酯。当我们尝试五氧化二磷时,发现它是一种优秀的缩合剂,并且赋予I良好的收率。五氧化二磷在水中可溶,并且可在处理时通过碱洗去除以得到磷酸盐(其在稀释状态不会损害健康)。磷酸盐经常被用作肥料以及用于食品工业。在下一个阶段,在溶剂例如THF或DMF中,使用氢化钠,I与烟酸甲酯缩合得到具有良好收率的1-(1-丁烯基)-3-烟酰-2-吡咯烷酮(II)。据我们所知,II是一种新的分子,并且到目前为止没有在文献中被报道过。在加热状态下,II与强无机酸(例如盐酸)的反应导致酰胺氮的脱保护,随后脱羧得到伯胺中间体,该伯胺中间体与碱一起处理导致环化得到麦斯明。这是第一个从II开始制备麦斯明的报道。麦斯明的催化氢化作用导致了(R,S)-降烟碱。Haines等人使用乙醇中的氧化钯将麦斯明还原成(R,S)-降烟碱,并且分离仅以苦味酸盐形式存在的(R,S)-降烟碱(J.Amer.Chem.Soc.,1945,1258-1260)。Jacob使用甲醇-醋酸中的硼氢化钠还原相关化合物(5-溴代麦斯明)得到外消旋的5-溴代-降烟碱(J.Org.Chem.,1982,47,4165-4167)。Hatton等人使用甲醇中的钯/活性炭还原用稳定同位素标记的麦斯明([6-2H]-麦斯明)得到[6-2H]-降烟碱(J.Label Compd.Radiopharm.2009,52,117-122)。筛选众多催化剂之后,我们选定与甲醇共同存 在的钯/碳作为介质。常规处理后,通过高真空蒸馏,纯(R,S)-降烟碱被分离,具有较高的收率及高纯度。(R,S)-降烟碱到(R,S)-烟碱的转化正如文献所报道(J.Amer.Chem.Soc.,1993,115,381-387),使用甲醛和甲酸,通过N-甲基化进行。
本发明的实施方案在以下实施例中进行说明,其并不是用来以任何方式限制本发明的范围。
实施例
实施例-1:
A.1-(1-丁烯基)-2-吡咯烷酮(I)的制备:
使用Dean-Stark装置,将2-吡咯烷酮(50g,0.588mol)溶液、正丁醛(42.4g,0.588mol)和300ml甲苯中的P2O5(2g,0.014mol)一起回流10小时以收集析出的水。将得到的溶液冷却,用5%的碳酸氢钠溶液洗涤,并经无水硫酸钠干燥。在减压下去除溶剂后,通过蒸馏得到液体1-(1-丁烯基)-2-吡咯烷酮(I)。(68.2g,83.2%)。1H NMR(CDCl3):δ1.02(3H,t),2.03-2.15(4H,m),2.45(2H,t),3.5(2H,t),5.01(1H,m),和6.85(1H,d)。13C-NMR(CDCl3):δ172.52,122.91,113.8,45.09,31.07,23.03,17.27,和14.27。IR:2962,2930,1698,1663,1253Cm-1。
B.1-(1-丁烯基)-3-烟酰-2-吡咯烷酮(II)的制备:
用甲苯洗涤氢化钠(8.63g,0.36mol 60%分散在矿物油中)以去除矿物油。在其中加入20ml的二甲基甲酰胺(DMF)、1-(1-丁烯基)-2-吡咯烷酮(25g,0.1798mol)以及烟酸甲酯的15ml DMF溶液(20.94g,0.152mol)。将该反应混合物在90℃下加热2小时。在减压下部分去除DMF,加入50ml水,进一步冷却到0-10℃,并使用HCl将pH调节到7。使用乙酸乙酯提取该反应混合物,并经Na2SO4干燥。在减压下去除溶剂后,得到一种黄色固体,其采用异丙醚重结晶得到1-(1-丁烯基)-3-烟酰-2-吡咯烷酮(II,35.1g,收率94%),95%HPLC,M.R:65-66℃。1H NMR(CDCl3):δ9.3(1H,d),8.8(1H,d),8.41(1H,dt),7.4(1H,m),6.76(1H,d),5.0(1H,m),4.5(1H,m),3.57-3.67(2H,m),2.7(1H,m),2.3(1H,m),2.0(2H,m),和1.0(3H,t)。13C-NMR(CDCl3):δ194.4,167.1,153.7,150.4,137.0,134.4,131.2,123.3,114.9,51.7,44.2,23.2,22.3,和14.26。IR:2966,2937,2855,2847,1631,1613,1489Cm-1。
C.麦斯明的制备
将1-(1-丁烯基)-3-烟酰-2-吡咯烷酮(II)(40g,0.1639mol)、50ml水和85ml HCl的混合物一起回流12小时。将该反应混合物冷却至室温,用50ml x2乙酸乙酯洗涤,进一步冷却至0℃,并用NaOH将pH调节到>13。使用100mlx 3的二氯甲烷提取该反应混合物,并且经Na2SO4干燥提取物。在减压下去除溶剂后,通过高真空蒸馏提纯得到的粗制固体,得到无色固体麦斯明(16.75g,70%)。1H NMR(CDCl3):δ2.05(2H,m),2.94(2H,t),4.06(2H,t),7.34(1H,dd),8.18(1H,dt),8.64(1H,dd),和8.99(1H,d)。13C-NMR(CDCl3):δ170.56,151.1,149.1,134.6,130.0,123.3,61.5,34.7,和22.5。IR:2961,1620,和1590Cm-1。
D.降烟碱的制备:
在150ml甲醇中溶解麦斯明(32g,0.219mol),并在大气压下使用1.3g10%的钯/碳作为催化剂氢化麦斯明。5小时后,过滤该混合物,并浓缩滤液,得到一种褐色液体(32g,GC测试纯度为94.9)。通过0.1mm Hg真空蒸馏进一步提纯该液体,得到纯降烟碱(27.46g,收率84.7%,GC测试纯度为97.5%)。1HNMR(CDCl3):δ1.66-2.72(2H,m),3.0(2H,m),4.13(1H,t),7.24(1H,m),7.69(1H,dt),8.46(1H,dd),和8.59(1H,d)。13C-NMR(CDCl3):δ148.4,148.1,140.16,134.1,123.3,60.0,46.8,34.2,和25.4。IR:3291,2960,1641,1578Cm-1。
E.(R,S)-烟碱的制备:
将37%的甲醛(47.9g,1.656mol)和85%甲酸(37.26g 0.81mol)的混合物加入到降烟碱((50g 0.338mol)100ml水溶液中,并在85℃搅拌20小时。将该反应冷却,并用NaOH将pH调节至>13,使用二氯甲烷(100mlx3)提取,经Na2SO4干燥,并完全去除溶剂得到原油(52.5g,GC测试纯度为94.33%)。通过0.1mm Hg高真空蒸馏进一步提纯得到无色(R,S)-烟碱(44.54g,收率813%,GC测试纯度为99.1%)。1H NMR(CDCl3):δ1.72-2.0(3H,m),2.1(3H,s),2.25(1H,m),2.3(1H,m),3.08(1H,m),3.23(1h,t),7.25(1H,m),7.69(1H,dt),和8.5(2H,m)。13C-NMR(CDCl3):149.71,148.76,139,134.97,123.7,68.9,57.1,40.5,35.5,和22.83。IR:3233,1642,和1402Cm-1。
实施例-2:从I制备麦斯明:
使用甲苯(25mlx2)洗涤氢化钠(17.26g,0.72mol 60%分散在矿物油中)以去除矿物油,并将其加入到25ml DMF中。在其中加入包含1-(1-丁烯基)-2-吡咯烷酮(I,50g,0.3597mol)和烟酸甲酯(41.8g,0.3057mol)的50ml DMF 溶液。加热该反应混合物至90℃保持2小时。在减压下去除部分DMF,并加入100ml水和HCl(165ml)。将该反应混合物加热到110℃保持12小时,冷却,并用乙酸乙酯(50ml x 2)洗涤。将水层冷却至0℃,并用NaOH将pH调节至约14,用二氯甲烷(100ml x 4)提取,提取物经Na2SO4干燥,完全去除溶剂,并通过高真空蒸馏提纯该粗制固体得到麦斯明(34.38g,77.2%yield,GC测试纯度为98.5%)。
Claims (13)
1.一种用于制备(R,S)-烟碱的方法,其包括:
(a)使用五氧化二磷作为缩合剂使2-吡咯烷酮与正丁醛反应得到N-(1-丁烯基)-2-吡咯烷酮;
(b)在合适的溶剂中,使用碱使N-(1-丁烯基)-2-吡咯烷酮与烟酸酯反应得到1-(1-丁烯基)-3-烟酰-2-吡咯烷酮;
(c)将1-(1-丁烯基)-3-烟酰-2-吡咯烷酮与酸进行反应以实现脱羧,随后使用碱进行环化得到麦斯明;
(d)在催化剂存在条件下对所述麦斯明氢化得到(R,S)-降烟碱,并通过N-甲基化转化所述(R,S)-降烟碱得到(R,S)-烟碱。
2.如权利要求1所述的方法,其中,步骤(b)中所使用的烟酸酯为C1-C4醇的烷基酯。
3.如权利要求1所述的方法,其中,步骤(b)中所使用的溶剂为二甲基甲酰胺(DMF)或四氢呋喃(THF)。
4.如权利要求1所述的方法,其中,步骤(b)中所使用的碱为氢化钠。
5.如权利要求1所述的方法,其中,步骤(c)中所使用的酸为盐酸。
6.如权利要求1所述的方法,其中,步骤(c)中用酸处理后,加热反应物料至约100℃以实现脱羧。
7.如权利要求1所述的方法,其中,步骤(c)中所使用的碱为氢氧化钠。
8.如权利要求1所述的方法,其中,步骤(d)中用于氢化的所述催化剂为钯/碳。
10.一种用于制备如权利要求9所述化合物的方法,包括:在合适的溶剂中,用碱将烟酸酯与N-(1-丁烯基)-2-吡咯烷酮进行缩合。
11.如权利要求10所述的方法,其中所使用的溶剂为二甲基甲酰胺或四氢呋喃。
12.如权利要求10所述的方法,其中所使用的碱为氢化钠。
13.一种用于制备麦斯明的方法,包括将1-(1-丁烯基)-3-烟酰-2-吡咯烷酮与酸反应,随后与碱反应,所述酸优选是盐酸,所述碱优选是氢氧化钠。
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Cited By (14)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN107406411A (zh) * | 2014-10-22 | 2017-11-28 | 下代实验室有限责任公司 | (r,s)‑烟碱的制备方法 |
CN110256403A (zh) * | 2019-07-02 | 2019-09-20 | 深圳市馨艺坊生物科技有限公司 | 一种人工合成尼古丁的制备方法 |
CN110357853A (zh) * | 2019-08-05 | 2019-10-22 | 济南悟通生物科技有限公司 | (r,s-)尼古丁的合成方法 |
CN111511726A (zh) * | 2017-12-22 | 2020-08-07 | 斯福瑞股份有限公司 | 在醇化物碱存在下通过烟酸乙酯与n-乙烯基吡咯烷酮反应制备外消旋烟碱及后续处理步骤 |
CN112125883A (zh) * | 2020-10-22 | 2020-12-25 | 东莞市鸿馥生物科技有限公司 | 一种消旋烟碱的合成方法 |
CN112745294A (zh) * | 2020-12-30 | 2021-05-04 | 山东金城柯瑞化学有限公司 | (r,s-)尼古丁的合成方法 |
CN113087697A (zh) * | 2021-04-12 | 2021-07-09 | 深圳市优绿信生物科技有限公司 | 一种尼古丁的合成方法 |
CN113272289A (zh) * | 2018-11-16 | 2021-08-17 | 扎诺普瑞玛生命科学有限公司 | 由麦斯明制备(s)-烟碱的方法 |
CN113373188A (zh) * | 2020-03-10 | 2021-09-10 | 重庆博腾制药科技股份有限公司 | 一种(s)-尼古丁的合成方法 |
CN113475739A (zh) * | 2021-07-10 | 2021-10-08 | 深圳市真味生物科技有限公司 | 一种s-尼古丁的制备方法 |
CN114644614A (zh) * | 2021-04-21 | 2022-06-21 | 武汉中有药业有限公司 | 一种左旋烟碱的制备方法 |
WO2022127310A1 (zh) * | 2020-12-14 | 2022-06-23 | 山东金城医药化工有限公司 | 一种制备(s)-2-(3-吡啶)-吡咯烷的方法 |
CN114671852A (zh) * | 2022-04-24 | 2022-06-28 | 仙居两山生物科技有限公司 | 一种高纯度左旋烟碱医药中间体的制备方法 |
WO2022228535A1 (zh) * | 2021-04-30 | 2022-11-03 | 武汉中有药业有限公司 | 烟碱及其中间体的制备方法 |
Families Citing this family (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN103910712B (zh) * | 2014-04-02 | 2016-09-07 | 江南大学 | 一种过氧化氢活化剂及其应用 |
CA3048820A1 (en) * | 2015-12-30 | 2017-07-06 | Next Generation Labs, LLC | Nicotine replacement therapy products comprising synthetic nicotine |
US10421739B2 (en) | 2016-01-08 | 2019-09-24 | Council Of Scientific & Industrial Research | Process for the preparation of nicotine |
JP7030208B2 (ja) | 2017-12-22 | 2022-03-04 | ジークフリート アクチェンゲゼルシャフト | O,o’-二置換酒石酸エナンチオマーの添加によるラセミ体ニコチンのエナンチオマー分離 |
CN115073251B (zh) * | 2021-03-15 | 2023-06-27 | 凯特立斯(深圳)科技有限公司 | 一种不对称催化合成尼古丁的方法 |
KR20220142641A (ko) | 2021-04-15 | 2022-10-24 | 원국범 | 니코틴 전구체의 제조방법 및 이로부터 제조된 (r,s)-니코틴 |
CN113563308A (zh) * | 2021-07-28 | 2021-10-29 | 深圳市真味生物科技有限公司 | 一种消旋尼古丁的制备方法 |
-
2011
- 2011-04-06 US US13/080,995 patent/US8367837B2/en active Active
-
2012
- 2012-02-10 ES ES12154900.0T patent/ES2476372T3/es active Active
- 2012-02-10 EP EP12154900.0A patent/EP2487172B1/en active Active
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- 2012-10-08 US US13/647,039 patent/US8389733B2/en active Active
- 2012-10-08 US US13/647,031 patent/US8378110B1/en active Active
Non-Patent Citations (4)
Title |
---|
MICHAEL B. SMITH ET AL.: "A New Lactam Protecting Group", 《CHEMISTRY LETTERS》 * |
PEYTON JACOB III: "Resolution of (±)-5-Bromonornicotine. Synthesis of (R)-and (S)-Nornicotine of High Enantiomeric Purity", 《J. ORG. CHEM.》 * |
TAE WOO KWON,ET AL.: "Asymmetric Synthesis of (S)-4-Aminohex-5-enoic Acid: A Potent Inhibitor of 4-Aminobutyrate-2-oxoglutarate Aminotransferase", 《J. ORG. CHEM.》 * |
TOBIN J. DICKERSON ET AL.: "Aqueous Aldol Catalysis by a Nicotine Metabolite", 《J. AM. CHEM. SOC.》 * |
Cited By (20)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
KR101855611B1 (ko) | 2014-10-22 | 2018-05-04 | 넥스트 제너레이션 랩스, 엘엘씨 | (r,s)-니코틴의 제조 방법 |
CN107406411A (zh) * | 2014-10-22 | 2017-11-28 | 下代实验室有限责任公司 | (r,s)‑烟碱的制备方法 |
CN107406411B (zh) * | 2014-10-22 | 2021-04-09 | 下一代实验室有限责任公司 | (r,s)-烟碱的制备方法 |
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CN111511726A (zh) * | 2017-12-22 | 2020-08-07 | 斯福瑞股份有限公司 | 在醇化物碱存在下通过烟酸乙酯与n-乙烯基吡咯烷酮反应制备外消旋烟碱及后续处理步骤 |
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