JP6768065B2 - ベンゾピラン誘導体の精製方法、ベンゾピラン誘導体の結晶形およびベンゾピラン誘導体の結晶形の製造方法 - Google Patents
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Description
−分析カラム:C18、4.6×250mm、5μm
−移動相:緩衝液/アセトニトリル=40/60(v/v)
−緩衝液:ギ酸アンモニウム(0.657g)を秤取し、1Lのメスフラスコに入れ、標線まで水を加えてギ酸アンモニウムを溶解させた。得られた溶液のpHを希ギ酸でpH5.5±0.2に調整した。
−波長:254nm
−カラム温度:30℃
−流速:1.0mL/分
−注入量:10μL
公知の方法(韓国特許第10−0492252号の実施例23)に従って製造を行った。前記特許文献に記載のニトロ化合物(52.10g、106.56mmol)をメタノール(300mL)に溶解し、10%Pd/C(5.0g)を加えた。3気圧のH2雰囲気下で12時間かけて水素化を行った。セライトパッドで反応液を濾過して固体を除去し、濾液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール:ジクロロメタン=5:95(v/v))で精製して、表題化合物36.52g(収率:75%)を得た。得られた生成物の融点、純度(生成物中の化学式1で表される化合物の(無水物としての)含量)、含水量および1H−NMRスペクトル(図1)を以下に示す。
融点:191〜195℃
純度:96.96wt/wt%
含水量:1.05wt/wt%
1H-NMR(400 MHz, CD3OD) δ (ppm) : 1.309(s. 3H), 3.509(s. 3H), 3.554(s. 3H), 4.288(m. 2H), 4.443-4.492(d. 2H), 4.964-4.988(d. 1H), 6.437-6.442(d. 1H), 6.562-6.591(m, 1H), 6.626-6.647(d, 1H), 6.727-6.746(d, 2H), 6.925(s, 2H), 7.025-7.047(d, 2H).
前記製造例で得られた化学式1の化合物(5.00g)を還流下でメタノール(50mL)に溶解させた。得られた溶液を蒸留して固体を形成させ、室温まで冷却させた後、減圧下で濾過した。得られた固体を50℃で18時間真空乾燥して、化学式1の化合物3.53gを得た(収率:70.60%)。得られた生成物の融点、純度(生成物中の化学式1で表される化合物の(無水物としての)含量)、含水量および1H−NMRスペクトル(図5)を以下に示す。
融点:227〜231℃
純度:99.43wt/wt%
含水量:0.16wt/wt%
1H-NMR(400 MHz, CD3OD) δ (ppm) : 1.310(s. 3H), 3.508(s. 3H), 3.552(s. 3H), 4.289(m. 2H), 4.442-4.493(d. 2H), 4.966-4.989(d. 1H), 6.436-6.442(d. 1H), 6.560-6.588(m, 1H), 6.625-6.647(d, 1H), 6.727-6.746(d, 2H), 6.923(s, 2H), 7.024-7.046(d, 2H).
以下の表2に示した条件に従って様々な溶媒を用いたこと以外は実施例1と同様の方法で化学式1の化合物を精製した。収率および純度(生成物中の化学式1で表される化合物の(無水物としての)含量)を表2に示す。また、得られた生成物はいずれも、図6に示したXRPDスペクトルと実質的に同一なXRPDスペクトルを示したことから、得られた生成物はいずれも結晶形Aであることがわかった。
前記製造例で得られた化学式1の化合物(5.00g)を還流下でメタノール(50mL)に溶解させた。得られた溶液に精製水(30mL)を加えた。この混合物を室温まで冷却させた後、減圧下で濾過した。得られた固体を50℃で18時間真空乾燥して、化学式1の化合物4.42gを得た(収率:88.40%)。純度(生成物中の化学式1で表される化合物の(無水物としての)含量)は99.61wt/wt%であった。また、得られた生成物は、図6に示したXRPDスペクトルと実質的に同一なXRPDスペクトルを示したことから、結晶形Aであることがわかった。
以下の表3に示した条件に従って様々な溶媒/貧溶媒を用いたこと以外は実施例9と同様の方法で化学式1の化合物を精製した。収率および純度(生成物中の化学式1で表される化合物の(無水物としての)含量)を表3に示す。また、得られた生成物はいずれも、図6に示したXRPDスペクトルと実質的に同一なXRPDスペクトルを示したことから、得られた生成物はいずれも結晶形Aであることがわかった。
前記製造例で得られた化学式1の化合物(3.00g)を精製水に加え、1N塩酸溶液でpHを1.0に調整することによって溶解させた。得られた溶液のpHを1N水酸化ナトリウム溶液でpH7.0に調整することによって固体を形成させた。得られた混合物を減圧下で濾過した。得られた固体を50℃で18時間真空乾燥して、化学式1の化合物2.81gを得た(収率:93.67%)。純度(生成物中の化学式1で表される化合物の(無水物としての)含量)は99.55wt/wt%であった。また、得られた生成物は、図6に示したXRPDスペクトルと実質的に同一なXRPDスペクトルを示したことから、結晶形Aであることがわかった。
前記製造例で得られた化学式1の化合物(3.00g)をジクロロメタン(30mL)に溶解させた。得られた溶液をヘキサン(300mL)に滴下し、減圧下で濾過した。得られた固体を50℃で18時間真空乾燥して、化学式1の化合物2.93gを得た(収率:97.67%)。純度(生成物中の化学式1で表される化合物の(無水物としての)含量)は99.47wt/wt%であった。また、得られた生成物は、図6に示したXRPDスペクトルと実質的に同一なXRPDスペクトルを示したことから、結晶形Aであることがわかった。
以下の表4に示した条件に従って様々な溶媒/貧溶媒を用いたこと以外は実施例20と同様の方法で化学式1の化合物を精製した。収率および純度(生成物中の化学式1で表される無水化合物の含量)を表4に示す。また、得られた生成物はいずれも、図6に示したXRPDスペクトルと実質的に同一なXRPDスペクトルを示したことから、得られた生成物はいずれも結晶形Aであることがわかった。
実施例1で得られた化学式1の化合物の結晶形Aおよび製造例で得られた化学式1の非晶質化合物を加速条件(40℃、75%RH)で2週間保存して、その安定性を評価した。この結果を以下の表5および表6に示す。
実施例1で得られた化学式1の化合物の結晶形Aおよび製造例で得られた化学式1の非晶質化合物を加熱条件(100℃)で2週間保存して、その安定性を評価した。この結果を以下の表7および表8に示す。
実施例1で得られた化学式1の化合物の結晶形Aおよび製造例で得られた化学式1の非晶質化合物を湿潤条件(25℃、98%RH)で2週間保存して、その安定性を評価した。この結果を以下の表9および表10に示す。
Claims (20)
- 化学式1で表される粗化合物を結晶に転換する工程を含む、化学式1で表される化合物の精製方法であって、
前記化学式1で表される粗化合物が、無水物としての化学式1の化合物の含量が97wt/wt%以下の非晶質化合物である精製方法。
- 前記結晶が、2θ=12.27°、12.65°、16.07°、19.06°および26.48°±0.2°の位置にピークを有するXRPDパターンを有する化学式1の化合物の結晶Aであることを特徴とする、請求項1に記載の精製方法。
- 前記結晶が、2θ=12.27°、12.65°、16.07°、16.48°、17.89°、18.89°、19.06°、19.31°および26.48°±0.2°の位置にピークを有するXRPDパターンを有する化学式1の化合物の結晶Aであることを特徴とする、請求項1に記載の精製方法。
- 前記結晶が、240℃〜250℃に吸熱ピークを有する示差走査熱量測定(DSC)サーモグラムを示す化学式1の化合物の結晶Aであることを特徴とする、請求項1に記載の精製方法。
- 前記結晶が、300℃〜310℃で重量減少を示す熱重量分析(TGA)サーモグラムを示す化学式1の化合物の結晶Aであることを特徴とする、請求項1に記載の精製方法。
- 化学式1で表される化合物の結晶。
- 化学式1で表される化合物の結晶が、2θ=12.27°、12.65°、16.07°、19.06°および26.48°±0.2°の位置にピークを有するXRPDパターンを有する結晶Aであることを特徴とする、請求項6に記載の結晶。
- 化学式1で表される化合物の結晶が、2θ=12.27°、12.65°、16.07°、16.48°、17.89°、18.89°、19.06°、19.31°および26.48°±0.2°の位置にピークを有するXRPDパターンを有する結晶Aであることを特徴とする、請求項6に記載の結晶。
- 化学式1で表される化合物の結晶が、240℃〜250℃に吸熱ピークを有する示差走査熱量測定(DSC)サーモグラムを示す結晶Aであることを特徴とする、請求項6に記載の結晶。
- 化学式1で表される化合物の結晶が、300℃〜310℃で重量減少を示す熱重量分析(TGA)サーモグラムを示す結晶Aであることを特徴とする、請求項6に記載の結晶。
- 化学式1で表される化合物の結晶の製造方法であって、
化学式1で表される非晶質化合物を、メタノール、エタノール、イソプロパノール、アセトン、メチルエチルケトン、アセトニトリル、酢酸エチル、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミドおよびN−メチル−2−ピロリドンからなる群から選択される1種以上の有機溶媒に溶解して溶液を得る工程;
前記溶液を蒸留した後に冷却して固体を形成させる工程;および
前記固体を単離する工程
を含む方法。
- 化学式1で表される化合物の結晶の製造方法であって、
化学式1で表される非晶質化合物を、メタノール、エタノール、イソプロパノール、アセトン、メチルエチルケトン、アセトニトリル、酢酸エチル、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミドおよびN−メチル−2−ピロリドンからなる群から選択される1種以上の有機溶媒に溶解して溶液を得る工程;
前記溶液を、水、ヘキサン、ヘプタン、ジエチルエーテル、イソプロピルエーテル、ジ−n−ブチルエーテル、シクロヘキサンおよびトルエンからなる群から選択される1種以上の貧溶媒に加えて固体を形成させる工程;および
前記固体を単離する工程
を含む方法。
- 化学式1で表される化合物の結晶の製造方法であって、
化学式1で表される非晶質化合物を、メタノール、エタノール、イソプロパノール、アセトン、メチルエチルケトン、アセトニトリル、酢酸エチル、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミドおよびN−メチル−2−ピロリドンからなる群から選択される1種以上の有機溶媒に溶解して溶液を得る工程;
水、ヘキサン、ヘプタン、ジエチルエーテル、イソプロピルエーテル、ジ−n−ブチルエーテル、シクロヘキサンおよびトルエンからなる群から選択される1種以上の貧溶媒を、前記溶液に加えて固体を形成させる工程;および
前記固体を単離する工程
を含む方法。
- 化学式1で表される化合物の結晶の製造方法であって、
化学式1で表される非晶質化合物に酸を加えて水中に溶解させて溶液を得る工程;
前記溶液に塩基を加えて固体を形成させる工程;および
前記固体を単離する工程
を含む方法。
- 前記酸が、塩酸、酢酸およびギ酸からなる群から選択される1種以上であることを特徴とする、請求項14に記載の製造方法。
- 前記塩基が、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、重炭酸ナトリウムおよび炭酸ナトリウムからなる群から選択される1種以上であることを特徴とする、請求項14に記載の製造方法。
- 化学式1で表される化合物の結晶が、2θ=12.27°、12.65°、16.07°、19.06°および26.48°±0.2°の位置にピークを有するXRPDパターンを有する結晶Aであることを特徴とする、請求項11〜16のいずれかに記載の製造方法。
- 化学式1で表される化合物の結晶が、2θ=12.27°、12.65°、16.07°、16.48°、17.89°、18.89°、19.06°、19.31°および26.48°±0.2°の位置にピークを有するXRPDパターンを有する結晶Aであることを特徴とする、請求項11〜16のいずれかに記載の製造方法。
- 化学式1で表される化合物の結晶が、240℃〜250℃に吸熱ピークを有する示差走査熱量測定(DSC)サーモグラムを示す結晶Aであることを特徴とする、請求項11〜16のいずれかに記載の製造方法。
- 化学式1で表される化合物の結晶が、300℃〜310℃で重量減少を示す熱重量分析(TGA)サーモグラムを示す結晶Aであることを特徴とする、請求項11〜16のいずれかに記載の製造方法。
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