JP2018535240A - ベンゾピラン誘導体の精製方法、ベンゾピラン誘導体の結晶形およびベンゾピラン誘導体の結晶形の製造方法 - Google Patents

ベンゾピラン誘導体の精製方法、ベンゾピラン誘導体の結晶形およびベンゾピラン誘導体の結晶形の製造方法 Download PDF

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Abstract

本発明は、非晶質体の（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−６−アミノ−４−［Ｎ−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］−３−ヒドロキシ−２−メチル−２−ジメトキシメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピランを結晶形に転換する工程を含む、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−６−アミノ−４−［Ｎ−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］−３−ヒドロキシ−２−メチル−２−ジメトキシメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピランの精製方法を提供する。また、本発明は、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−６−アミノ−４−［Ｎ−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］−３−ヒドロキシ−２−メチル−２−ジメトキシメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピランの新規結晶形およびその製造方法を提供する。

Description

本発明は、粗ベンゾピラン誘導体の精製方法に関する。さらに詳しくは、本発明は、非晶形の粗ベンゾピラン誘導体を結晶形に転換する工程を含む、ベンゾピラン誘導体の精製方法に関する。また、本発明は、前記ベンゾピラン誘導体の新規結晶形およびその製造方法に関する。
以下の化学式１で表されるベンゾピラン誘導体は、その化学名が（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−６−アミノ−４−［Ｎ−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］−３−ヒドロキシ−２−メチル−２−ジメトキシメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピランで表され、がん、関節リウマチなどに治療効果を有する化合物として知られている（韓国特許第１０−０４９２２５２号）。また、化学式１の化合物は、低分子物質を基剤とした点眼剤としても調製することができ、抗体注射療法のように患部に直接注射することを必要とせずに、黄斑変性の予防および治療に有用に適用することができる（韓国特許公開第１０−２０１２−０１１２１６２号）。
化学式１で表される化合物の製造方法は、韓国特許第１０−０４９２２５２号に開示されている。具体的には、化学式１で表される化合物の製造方法は、以下の反応式１に示すように、化学式４ａのオレフィン化合物を化学式３ａのエポキシド化合物に転換する工程；化学式３ａのエポキシド化合物を（４−クロロフェニル）（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミンと反応させて化学式２ａの化合物を得る工程；および化学式２ａの化合物を還元して化学式１の化合物を得る工程を含む。
前記製造方法で製造された化学式１の化合物は、還元によって得られた反応混合物を濾過して固体を除去し、濾液を濃縮した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することによって単離される。
本発明者らは、韓国特許第１０−０４９２２５２号に開示されている方法に従って製造された化学式１の化合物について分析を行った結果、得られた生成物の純度が低く（無水物として９７ｗｔ／ｗｔ％以下）かつ含水量が高い（１ｗｔ／ｗｔ％以上）ことを見出した。特に、韓国特許第１０−０４９２２５２号に開示されている方法に従って製造された化学式１の化合物は、製造過程に由来する残留不純物（例えば、有機不純物、無機不純物、残留溶媒など）または製造直後に分解された分解産物を含むため、その純度は、食品医薬品安全処の医薬品認可規定に準拠した適切な範囲（例えば、９９．０％以上）に合致せず、医薬有効成分として直接使用することができないという問題があった。また、韓国特許第１０−０４９２２５２号に開示されている方法に従って製造された化学式１の化合物は、非常に高い吸湿性も示す。例えば、この化合物の含水量は、加速条件下において１日で２．３０ｗｔ／ｗｔ％にまで増加するため、厳しい保存条件が要求される。さらに、製造直後の生成物自体も高い含水量を示すことから、医薬有効成分としての使用に適さない。
本発明者らは、先行技術による方法に従って製造されたベンゾピラン誘導体（すなわち、化学式１で表される粗化合物）の純度が低く、含水量が高い（さらに吸湿性も高い）という問題を根本的に解決することができる製造方法を開発するために様々な研究を行った。驚くべきことに、先行技術による方法（韓国特許第１０−０４９２２５２号）に従って製造された生成物は非晶質形態で得られることが見出された。さらに、この非晶質生成物を結晶形（例えば、特定のＸＲＰＤパターン、特定のＤＳＣサーモグラムまたは特定のＴＧＡサーモグラムを示す結晶形Ａ）に転換した場合、生成物の純度を顕著に増加させることができ、得られた結晶形の残留含水量を顕著に低下させて０．２ｗｔ／ｗｔ％以下にすることができることが見出された。また、得られた結晶形は実質的に吸湿性を示さないことから、吸湿性を示す非晶質形態に伴う問題を根本的に解決することができることが見出された。
したがって、本発明は、粗ベンゾピラン誘導体（すなわち、化学式１で表される化合物）を結晶形に転換する工程を含む、化学式１で表される化合物の精製方法を提供することを目的とする。
また、本発明は、化学式１で表される化合物の結晶形を提供することを目的とする。
さらに、本発明は、化学式１で表される化合物の結晶形の製造方法を提供することを目的とする。
本発明の一態様によれば、化学式１で表される粗化合物を結晶形に転換する工程を含む、化学式１で表される化合物の精製方法が提供される。
本発明の別の一態様によれば、化学式１で表される化合物の結晶形が提供される。一実施形態において、化学式１で表される化合物の結晶形は、２θ＝１２．２７°、１２．６５°、１６．０７°、１９．０６°および２６．４８°±０．２°の位置にピークを有するＸＲＰＤパターンを有する結晶形Ａであってもよい。
本発明のさらに別の一態様によれば、化学式１で表される化合物の結晶形の製造方法であって、化学式１で表される非晶質化合物を有機溶媒に溶解して溶液を得る工程；前記溶液を撹拌、蒸留もしくは冷却して固体を形成させるか、または前記溶液を蒸留した後に冷却して固体を形成させる工程；および前記固体を単離する工程を含む方法が提供される。
本発明のさらに別の一態様によれば、化学式１で表される化合物の結晶形の製造方法であって、化学式１で表される非晶質化合物を有機溶媒に溶解して溶液を得る工程；前記溶液を貧溶媒に加えて固体を形成させるか、または貧溶媒を前記溶液に加えて固体を形成させる工程；および前記固体を単離する工程を含む方法が提供される。
本発明のさらに別の一態様によれば、化学式１で表される化合物の結晶形の製造方法であって、化学式１で表される非晶質化合物に酸を加えて水中に溶解させて溶液を得る工程；前記溶液に塩基を加えて固体を形成させる工程；および前記固体を単離する工程を含む方法が提供される。
先行技術による方法（すなわち、韓国特許第１０−０４９２２５２号に開示されている方法）により得られる化学式１の化合物は、純度が低く、含水量が高い（さらには吸湿性が高い）非晶質形態で得られることが本発明により見出された。本発明の精製方法によれば、純度が高くかつ含水量が低い結晶形で化学式１の化合物を提供することができる。また、本発明の精製方法は、大規模工業生産に容易に適用することができるという利点を有する。さらに、前記結晶形（例えば、化学式１の化合物の結晶形Ａ）は、特定のＸＲＰＤパターン、特定のＤＳＣサーモグラムまたは特定のＴＧＡサーモグラムを示し、製造直後に優れた特性を示す（すなわち、純度が高く、かつ含水量が低い）。特に、化学式１の化合物の結晶形Ａは、実質的に吸湿性を示さず、加熱加速条件下でも結晶度が変化することなく安定な形態を維持することができる。したがって、化学式１の化合物の結晶形Ａは、治療投与形態への製剤化に適した特性を有しており、このことから、医薬有効成分を損失することなく長期保存可能な製剤を効率的に調製できるという利点がある。
韓国特許第１０−０４９２２５２号に開示されている方法に従って製造されたベンゾピラン誘導体（すなわち化学式１の化合物）の１Ｈ−ＮＭＲスペクトルを示す。 韓国特許第１０−０４９２２５２号に開示されている方法に従って製造されたベンゾピラン誘導体（すなわち化学式１の化合物）のＸＲＰＤスペクトルを示す。 韓国特許第１０−０４９２２５２号に開示されている方法に従って製造されたベンゾピラン誘導体（すなわち化学式１の化合物）のＤＳＣサーモグラムを示す。 韓国特許第１０−０４９２２５２号に開示されている方法に従って製造されたベンゾピラン誘導体（すなわち化学式１の化合物）のＴＧＡサーモグラムを示す。 本発明に従って製造された化学式１で表される化合物の結晶形Ａの１Ｈ−ＮＭＲスペクトルを示す。 本発明に従って製造された化学式１で表される化合物の結晶形ＡのＸＲＰＤスペクトルを示す。 本発明に従って製造された化学式１で表される化合物の結晶形ＡのＤＳＣサーモグラムを示す。 本発明に従って製造された化学式１で表される化合物の結晶形ＡのＴＧＡサーモグラムを示す。
本発明は、化学式１で表される粗化合物を結晶形に転換する工程を含む、化学式１で表される化合物の精製方法を提供する。
本明細書において「化学式１の粗化合物」とは、無水物としての化学式１の化合物の含量が９７ｗｔ／ｗｔ％以下、好ましくは９８ｗｔ／ｗｔ％未満である化合物を意味する。例えば、化学式１の粗化合物は、韓国特許第１０−０４９２２５２号に開示されている方法に従って得られる化合物であってもよい。一実施形態において、化学式１の粗化合物は、韓国特許第１０−０４９２２５２号に開示されている方法に従って得られる化学式１の非晶質化合物であってもよい。
先行技術による方法（すなわち、韓国特許第１０−０４９２２５２号に開示されている方法）により得られる化学式１の化合物は、純度が低く、含水量が高い（さらには吸湿性が高い）非晶質形態で得られることが本発明により見出された。本発明の精製方法によれば、純度が高くかつ含水量が低い結晶形で化学式１の化合物を提供することができる。また、本発明の精製方法は、大規模工業生産に容易に適用することができるという利点を有する。本明細書において「純度が高い化学式１の化合物」とは、無水物としての化学式１の化合物の含量が９８ｗｔ／ｗｔ％以上、好ましくは９９ｗｔ／ｗｔ％以上である化学式１の化合物を意味する。また、「含水量が低い化学式１の化合物」とは、含水量が０．５ｗｔ／ｗｔ％以下、好ましくは０．３ｗｔ／ｗｔ％以下、より好ましくは０．２ｗｔ／ｗｔ％以下である化学式１の化合物を意味する。
本発明の精製方法において、前記結晶形は結晶形Ａであってもよく；結晶形Ａは２θ＝１２．２７°、１２．６５°、１６．０７°、１９．０６°および２６．４８°±０．２°の位置に特徴的なピークを有する粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを有していてもよい。好ましくは、化学式１で表される化合物の結晶形Ａは、２θ＝１２．２７°、１２．６５°、１６．０７°、１６．４８°、１７．８９°、１８．８９°、１９．０６°、１９．３１°および２６．４８°±０．２°の位置にピークを有するＸＲＰＤパターンを有していてもよい。より好ましくは、化学式１で表される化合物の結晶形Ａは、図６に示すＸＲＰＤパターンを有していてもよい。
また、化学式１で表される化合物の結晶形Ａは、２４０℃〜２５０℃に吸熱ピークを有する示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを示すものであってもよく、例えば図７に示すＤＳＣサーモグラムを示すものであってもよい。
また、化学式１で表される化合物の結晶形Ａは、３００℃〜３１０℃で重量減少を示す熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラムを示すものであってもよく、例えば図８に示すＴＧＡサーモグラムを示すものであってもよい。
本発明は化学式１で表される化合物の結晶形を提供する。
化学式１で表される化合物の結晶形Ａは、製造直後に優れた特性を示す（すなわち、純度が高く、かつ含水量が低い）。特に、化学式１で表される化合物の結晶形Ａは、実質的に吸湿性を示さず、加熱加速条件下でも結晶度が変化することなく安定な形態を維持することができる。したがって、化学式１で表される化合物の結晶形Ａは、治療投与形態への製剤化に適した特性を有しており、このことから、医薬有効成分を損失することなく長期保存可能な製剤を効率的に調製できるという利点がある。
本明細書において「実質的に吸湿性を示さない化合物」とは、加速条件下（４０℃、７５％ＲＨ）で２週間保存した場合における含水量の変化（Δ含水量＝２週間保存後の含水量−保存開始時の含水量）が０．０５ｗｔ／ｗｔ％以下、好ましくは０．０３ｗｔ／ｗｔ％以下、より好ましくは０．０２ｗｔ／ｗｔ％以下である化合物；または加熱条件下（１００℃）で２週間保存した場合の含水量の変化（Δ含水量＝２週間保存後の含水量−保存開始時の含水量）が０．０５ｗｔ／ｗｔ％以下である化合物；または湿潤条件下（２５℃、９８％ＲＨ）で２週間保存した場合の含水量の変化（Δ含水量＝２週間保存後の含水量−保存開始時の含水量）が０．３ｗｔ／ｗｔ％以下、好ましくは０．２ｗｔ／ｗｔ％以下である化合物を意味する。
化学式１で表される化合物の結晶形は、結晶形Ａであってもよく；結晶形Ａは、２θ＝１２．２７°、１２．６５°、１６．０７°、１９．０６°および２６．４８°±０．２°の位置にピークを有するＸＲＰＤパターンを有していてもよい。好ましくは、化学式１で表される化合物の結晶形は、２θ＝１２．２７°、１２．６５°、１６．０７°、１６．４８°、１７．８９°、１８．８９°、１９．０６°、１９．３１°および２６．４８°±０．２°の位置にピークを有するＸＲＰＤパターンを有していてもよい。より好ましくは、化学式１で表される化合物の結晶形Ａは、図６に示すＸＲＰＤパターンを有していてもよい。
また、化学式１で表される化合物の結晶形Ａは、２４０℃〜２５０℃に吸熱ピークを有する示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを示すものであってもよく、例えば図７に示すＤＳＣサーモグラムを示すものであってもよい。
また、化学式１で表される化合物の結晶形Ａは、３００℃〜３１０℃で重量減少を示す熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラムを示すものであってもよく、例えば図８に示すＴＧＡサーモグラムを示すものであってもよい。
本発明は、大規模工業生産に容易に適用することができる、化学式１で表される化合物の結晶形の製造方法を提供する。
本発明の化学式１で表される化合物の結晶形の製造方法は、出発物質として化学式１の非晶質化合物を使用するが、この非晶質化合物は、韓国特許第１０−０４９２２５２号に開示されている方法に従って製造されたものであってもよい。
一実施形態において、本発明は、化学式１で表される化合物の結晶形の製造方法であって、化学式１で表される非晶質化合物を有機溶媒に溶解して溶液を得る工程；前記溶液を撹拌、蒸留もしくは冷却して固体を形成させるか、または前記溶液を蒸留した後に冷却して固体を形成させる工程；および前記固体を単離する工程を含む方法（すなわち、再結晶化による製造方法）を提供する。前記有機溶媒は、化学式１で表される非晶質化合物を溶解させることができる溶媒であればどのようなものであってもよく、１種の有機溶媒を使用してもよく、２種以上の有機溶媒の組み合わせを使用してもよい。例えば、前記有機溶媒は、メタノール、エタノール、イソプロパノール、アセトン、メチルエチルケトン、アセトニトリル、酢酸エチル、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミドおよびＮ−メチル−２−ピロリドンからなる群から選択される１種以上であってもよい。好ましくは、前記有機溶媒は、メタノール、エタノール、イソプロパノール、アセトン、アセトニトリル、ジクロロメタン、酢酸エチルおよびメチルエチルケトンからなる群から選択される１種以上であってもよい。前記溶解は、室温から使用溶媒の還流温度までの温度範囲で行ってもよい。前記固体の形成は、前記溶液を撹拌、蒸留もしくは冷却することによって行ってもよく、または前記溶液を蒸留して溶媒の量を減少させた後、得られた溶液を冷却することによって行ってもよい。前記固体（すなわち結晶形）の単離は、通常の濾過（例えば、減圧濾過）、乾燥（例えば、約５０℃での乾燥）などによって行ってもよい。
別の一実施形態において、本発明は、化学式１で表される化合物の結晶形の製造方法であって、化学式１で表される非晶質化合物を有機溶媒に溶解して溶液を得る工程；前記溶液を貧溶媒に加えて固体を形成させるか、または貧溶媒を前記溶液に加えて固体を形成させる工程；および前記固体を単離する工程を含む方法（すなわち、溶媒／貧溶媒を用いる製造方法）を提供する。前記有機溶媒は、化学式１で表される非晶質化合物を溶解させることができる溶媒であればどのようなものであってもよく、１種の有機溶媒を使用してもよく、２種以上の有機溶媒の組み合わせを使用してもよい。例えば、前記有機溶媒は、メタノール、エタノール、イソプロパノール、アセトン、メチルエチルケトン、アセトニトリル、酢酸エチル、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミドおよびＮ−メチル−２−ピロリドンからなる群から選択される１種以上であってもよい。前記溶解は、室温から使用溶媒の還流温度までの温度範囲で行ってもよい。前記貧溶媒は、水、ヘキサン、ヘプタン、ジエチルエーテル、イソプロピルエーテル、ジ−ｎ−ブチルエーテルおよびトルエンからなる群から選択される１種以上であってもよいが、これらに限定されない。前記固体（すなわち結晶形）の単離は、通常の濾過（例えば、減圧濾過）、乾燥（例えば、約５０℃での乾燥）などによって行ってもよい。
さらにまた別の一実施形態において、本発明は、化学式１で表される化合物の結晶形の製造方法であって、化学式１で表される非晶質化合物に酸を加えて水中に溶解させて溶液を得る工程；前記溶液に塩基を加えて固体を形成させる工程；および前記固体を単離する工程を含む方法（すなわち、ｐＨ調整による結晶化を利用した製造方法）を提供する。前記酸は、ｐＨを酸性に調整可能な酸であればどのようなものであってもよい。例えば、前記酸は、塩酸、酢酸およびギ酸からなる群から選択される１種以上であってもよいが、これらに限定されない。また、前記塩基は、使用した酸を中和して固体を形成させることができる塩基であればどのようなものであってもよい。例えば、前記塩基は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、重炭酸ナトリウムおよび炭酸ナトリウムからなる群から選択される１種以上であってもよいが、これらに限定されない。前記酸および／または塩基は、通常、水溶液の形態で使用することができる。
本発明の化学式１で表される化合物の結晶形の製造方法により得られる結晶形は、結晶形Ａで得られる。結晶形Ａは、２θ＝１２．２７°、１２．６５°、１６．０７°、１９．０６°および２６．４８°±０．２°の位置に特徴的なピークを有するＸＲＰＤパターンを有していてもよい。好ましくは、化学式１で表される化合物の結晶形Ａは、２θ＝１２．２７°、１２．６５°、１６．０７°、１６．４８°、１７．８９°、１８．８９°、１９．０６°、１９．３１°および２６．４８°±０．２°の位置にピークを有するＸＲＰＤパターンを有していてもよい。より好ましくは、化学式１で表される化合物の結晶形Ａは、図６に示すＸＲＰＤパターンを有していてもよい。また、化学式１で表される化合物の結晶形Ａは、２４０℃〜２５０℃に吸熱ピークを有する示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを示すものであってもよく、例えば図７に示すＤＳＣサーモグラムを示すものであってもよい。また、化学式１で表される化合物の結晶形Ａは、３００℃〜３１０℃で重量減少を示す熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラムを示すものであってもよく、例えば図８に示すＴＧＡサーモグラムを示すものであってもよい。
以下、実施例および試験例を参照することによって本発明をさらに詳細に説明する。しかし、これらの実施例および試験例は、本発明を一例として説明するためのものであり、本発明の範囲はこれらによって限定されない。
以下の実施例および試験例において、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）分析は以下の条件で行った。
−分析カラム：Ｃ１８、４．６×２５０ｍｍ、５μｍ
−移動相：緩衝液／アセトニトリル＝４０／６０（ｖ／ｖ）
−緩衝液：ギ酸アンモニウム（０．６５７ｇ）を秤取し、１Ｌのメスフラスコに入れ、標線まで水を加えてギ酸アンモニウムを溶解させた。得られた溶液のｐＨを希ギ酸でｐＨ５．５±０．２に調整した。
−波長：２５４ｎｍ
−カラム温度：３０℃
−流速：１．０ｍＬ／分
−注入量：１０μＬ
PANalytical社製のエキスパートプロ粉末Ｘ線回折装置を用いて粉末Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）分析を行った。４０ｍＡおよび４０ｋＶの条件で発生させたＣｕＫα１線（λα１＝１．５４０６０Å）を使用し、２θ角走査範囲３〜８０°、走査速度３°／秒の条件で測定を行った。
メトラー・トレド社製のＤＳＣ ８２３ｅ示差走査熱量計を用いて示差走査熱量測定（ＤＳＣ）分析を、開始温度１０℃、終了温度３００℃、加熱速度１０℃／分、およびパージ用窒素ガスの流速５０ｍＬ／分の条件で行った。
メトラー・トレド社製のＴＧＡ／ＳＤＴＡ ８５１熱重量分析計を用いて熱重量分析（ＴＧＡ）を、開始温度２５℃、終了温度７００℃、および加熱速度１０℃／分の条件で行った。
製造例：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−６−アミノ−４−［Ｎ−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］−３−ヒドロキシ−２−メチル−２−ジメトキシメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン（化学式１の化合物）
公知の方法（韓国特許第１０−０４９２２５２号の実施例２３）に従って製造を行った。前記特許文献に記載のニトロ化合物（５２．１０ｇ、１０６．５６ｍｍｏｌ）をメタノール（３００ｍＬ）に溶解し、１０％Ｐｄ／Ｃ（５．０ｇ）を加えた。３気圧のＨ２雰囲気下で１２時間かけて水素化を行った。セライトパッドで反応液を濾過して固体を除去し、濾液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール：ジクロロメタン＝５：９５（ｖ／ｖ））で精製して、表題化合物３６．５２ｇ（収率：７５％）を得た。得られた生成物の融点、純度（生成物中の化学式１で表される化合物の（無水物としての）含量）、含水量および１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（図１）を以下に示す。
融点：１９１〜１９５℃
純度：９６．９６ｗｔ／ｗｔ％
含水量：１．０５ｗｔ／ｗｔ％
1H-NMR(400 MHz, CD3OD) δ (ppm) : 1.309(s. 3H), 3.509(s. 3H), 3.554(s. 3H), 4.288(m. 2H), 4.443-4.492(d. 2H), 4.964-4.988(d. 1H), 6.437-6.442(d. 1H), 6.562-6.591(m, 1H), 6.626-6.647(d, 1H), 6.727-6.746(d, 2H), 6.925(s, 2H), 7.025-7.047(d, 2H).
また、得られた生成物のＸＲＰＤスペクトル、ＤＳＣサーモグラムおよびＴＧＡサーモグラムを図２〜図４にそれぞれ示す。測定したＸＲＰＤスペクトルにおいて、回折角度、結晶面間距離および相対強度を示す特徴的なピークは観察されなかったことから、得られた生成物は非晶質化合物であることがわかった。また、得られた生成物は、約１４８℃〜約１５８℃に発熱ピークを有し、約２２９℃〜約２３９℃に吸熱ピークを有するＤＳＣパターンを示し（図３）、約１００℃〜約１１０℃および約２７４℃〜約２８４℃において特徴的な重量減少を示すＴＧＡパターンを示した（図４）。
実施例１：再結晶化による化学式１の化合物の精製およびその特性分析
前記製造例で得られた化学式１の化合物（５．００ｇ）を還流下でメタノール（５０ｍＬ）に溶解させた。得られた溶液を蒸留して固体を形成させ、室温まで冷却させた後、減圧下で濾過した。得られた固体を５０℃で１８時間真空乾燥して、化学式１の化合物３．５３ｇを得た（収率：７０．６０％）。得られた生成物の融点、純度（生成物中の化学式１で表される化合物の（無水物としての）含量）、含水量および１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（図５）を以下に示す。
融点：２２７〜２３１℃
純度：９９．４３ｗｔ／ｗｔ％
含水量：０．１６ｗｔ／ｗｔ％
1H-NMR(400 MHz, CD3OD) δ (ppm) : 1.310(s. 3H), 3.508(s. 3H), 3.552(s. 3H), 4.289(m. 2H), 4.442-4.493(d. 2H), 4.966-4.989(d. 1H), 6.436-6.442(d. 1H), 6.560-6.588(m, 1H), 6.625-6.647(d, 1H), 6.727-6.746(d, 2H), 6.923(s, 2H), 7.024-7.046(d, 2H).
また、得られた生成物のＸＲＰＤスペクトル、ＤＳＣサーモグラムおよびＴＧＡサーモグラムを図６〜図８にそれぞれ示す。測定されたＸＲＰＤスペクトルにおいて観察された回折角度（２θ：°）、結晶面間距離（ｄ）および相対強度（最大ピークの強度（Ｉ０）に対する各ピークの相対強度（Ｉ）、Ｉ／Ｉ０）を以下の表１に示す。
表１の結果から特徴的なピークを示す結晶パターンが確認され、前記生成物は結晶形であることがわかった。この結晶形を「化学式１で表される化合物の結晶形Ａ」と称する。
実施例２〜８
以下の表２に示した条件に従って様々な溶媒を用いたこと以外は実施例１と同様の方法で化学式１の化合物を精製した。収率および純度（生成物中の化学式１で表される化合物の（無水物としての）含量）を表２に示す。また、得られた生成物はいずれも、図６に示したＸＲＰＤスペクトルと実質的に同一なＸＲＰＤスペクトルを示したことから、得られた生成物はいずれも結晶形Ａであることがわかった。
実施例９：溶媒／貧溶媒を用いた化学式１の化合物の精製およびその特性分析
前記製造例で得られた化学式１の化合物（５．００ｇ）を還流下でメタノール（５０ｍＬ）に溶解させた。得られた溶液に精製水（３０ｍＬ）を加えた。この混合物を室温まで冷却させた後、減圧下で濾過した。得られた固体を５０℃で１８時間真空乾燥して、化学式１の化合物４．４２ｇを得た（収率：８８．４０％）。純度（生成物中の化学式１で表される化合物の（無水物としての）含量）は９９．６１ｗｔ／ｗｔ％であった。また、得られた生成物は、図６に示したＸＲＰＤスペクトルと実質的に同一なＸＲＰＤスペクトルを示したことから、結晶形Ａであることがわかった。
実施例１０〜１８
以下の表３に示した条件に従って様々な溶媒／貧溶媒を用いたこと以外は実施例９と同様の方法で化学式１の化合物を精製した。収率および純度（生成物中の化学式１で表される化合物の（無水物としての）含量）を表３に示す。また、得られた生成物はいずれも、図６に示したＸＲＰＤスペクトルと実質的に同一なＸＲＰＤスペクトルを示したことから、得られた生成物はいずれも結晶形Ａであることがわかった。
実施例１９：ｐＨ調整による結晶化を利用した化学式１の化合物の精製およびその特性分析
前記製造例で得られた化学式１の化合物（３．００ｇ）を精製水に加え、１Ｎ塩酸溶液でｐＨを１．０に調整することによって溶解させた。得られた溶液のｐＨを１Ｎ水酸化ナトリウム溶液でｐＨ７．０に調整することによって固体を形成させた。得られた混合物を減圧下で濾過した。得られた固体を５０℃で１８時間真空乾燥して、化学式１の化合物２．８１ｇを得た（収率：９３．６７％）。純度（生成物中の化学式１で表される化合物の（無水物としての）含量）は９９．５５ｗｔ／ｗｔ％であった。また、得られた生成物は、図６に示したＸＲＰＤスペクトルと実質的に同一なＸＲＰＤスペクトルを示したことから、結晶形Ａであることがわかった。
実施例２０：溶媒／貧溶媒を用いた化学式１の化合物の精製およびその特性分析
前記製造例で得られた化学式１の化合物（３．００ｇ）をジクロロメタン（３０ｍＬ）に溶解させた。得られた溶液をヘキサン（３００ｍＬ）に滴下し、減圧下で濾過した。得られた固体を５０℃で１８時間真空乾燥して、化学式１の化合物２．９３ｇを得た（収率：９７．６７％）。純度（生成物中の化学式１で表される化合物の（無水物としての）含量）は９９．４７ｗｔ／ｗｔ％であった。また、得られた生成物は、図６に示したＸＲＰＤスペクトルと実質的に同一なＸＲＰＤスペクトルを示したことから、結晶形Ａであることがわかった。
実施例２１〜２４
以下の表４に示した条件に従って様々な溶媒／貧溶媒を用いたこと以外は実施例２０と同様の方法で化学式１の化合物を精製した。収率および純度（生成物中の化学式１で表される無水化合物の含量）を表４に示す。また、得られた生成物はいずれも、図６に示したＸＲＰＤスペクトルと実質的に同一なＸＲＰＤスペクトルを示したことから、得られた生成物はいずれも結晶形Ａであることがわかった。
試験例１：加速安定性試験
実施例１で得られた化学式１の化合物の結晶形Ａおよび製造例で得られた化学式１の非晶質化合物を加速条件（４０℃、７５％ＲＨ）で２週間保存して、その安定性を評価した。この結果を以下の表５および表６に示す。
上記の表５に示したように、化学式１の化合物の結晶形Ａは、加速条件下において外観に変化は見られず、白色の結晶性粉末として安定に維持された。含水量に有意な増加傾向は見られず、０．１６％〜０．１８％の範囲で維持された。また、分解産物の含量も有意な増加傾向は見られず、０．０３０％〜０．０４１％の範囲で維持された。さらに、試験期間においてエナンチオマーは検出されなかった。純度は９９．４３％〜９９．３４％の範囲であり、適切とされる基準範囲内（すなわち、９８．５％〜１０１．０％）に収まっており、実験誤差レベルの低下のみが観察された。ＸＲＰＤ分析では、結晶形Ａのまま維持された。
これに対して、上記の表６に示したように、化学式１の非晶質化合物は、その結晶形よりも試験開始時の含水量が高く（すなわち１．０５％）、保存期間を経るに従って含水量が２．６４％まで増加し、非常に高い吸湿性を示した。外観、分解産物の含量、およびエナンチオマーは試験開始時の状態のまま維持されたが、試験開始時における無水物としての純度（９６．９６％）は基準に適合せず、保存期間を経てもこの純度のまま維持された。したがって、化学式１の非晶質化合物は２週間の加速条件下において、非常に高い吸湿性を示すことがわかる。
試験例２：熱安定性試験
実施例１で得られた化学式１の化合物の結晶形Ａおよび製造例で得られた化学式１の非晶質化合物を加熱条件（１００℃）で２週間保存して、その安定性を評価した。この結果を以下の表７および表８に示す。
上記の表７に示したように、化学式１の化合物の結晶形Ａの外観は、加熱条件（１００℃）下において１週目から淡黄色に変化した。含水量に有意な増加傾向は見られず、０．１１％〜０．１６％の範囲で維持された。また、分解産物の含量も有意な増加傾向は見られず、０．０３１％〜０．０５５％の範囲で維持された。さらに、試験期間においてエナンチオマーは検出されなかった。純度は９９．４３％〜９９．２５％の範囲であり、適切とされる基準範囲内（すなわち、９８．５％〜１０１．０％）に収まっており、実験誤差レベルの低下のみが観察された。ＸＲＰＤ分析では、結晶形Ａのまま維持された。
これに対して、上記の表８に示したように、化学式１の非晶質化合物は、その結晶形よりも試験開始時の含水量が高かったが（すなわち１．０５％）、保存期間を経るに従って含水量が０．３４％まで低下した。また、外観は１日目から褐色に変化したため、基準に適合しなかった。分解産物の含量は試験開始時の０．０４７％から１．８１１％まで増加した。試験期間中においてエナンチオマーは検出されなかった。試験開始時における無水物としての純度（９６．９６％）は基準に適合せず、９２．３４％まで低下し、基準に不適合であった。したがって、化学式１の非晶質化合物は２週間の加熱条件下において、その特性（特に、外観、分解産物の含量および純度）が顕著に低下することがわかる。
試験例３：湿潤条件における安定性試験
実施例１で得られた化学式１の化合物の結晶形Ａおよび製造例で得られた化学式１の非晶質化合物を湿潤条件（２５℃、９８％ＲＨ）で２週間保存して、その安定性を評価した。この結果を以下の表９および表１０に示す。
上記の表９に示したように、化学式１の化合物の結晶形Ａは、湿潤条件（２５℃、９８％ＲＨ）下において外観に変化は見られず、白色の結晶性粉末として安定に維持された。含水量に有意な増加傾向は見られず、０．１６％〜０．２９％の範囲でわずかに増加した。また、分解産物の含量も有意な増加傾向は見られず、０．０２９％〜０．０３６％の範囲で維持された。さらに、試験期間中においてエナンチオマーは検出されなかった。純度は９９．４３％〜９９．３２％の範囲であり、適切とされる基準範囲内（すなわち、９８．５％〜１０１．０％）に収まっており、実験誤差レベルの低下のみが観察された。ＸＲＰＤ分析では、結晶形Ａのまま維持された。
これに対して、上記の表１０に示したように、化学式１の非晶質化合物は、その結晶形よりも試験開始時の含水量が高く（すなわち１．０５％）、保存期間を経るに従って含水量が３．９０％まで増加し、非常に高い吸湿性を示した。外観はほぼ白色の粉末のまま変化しなかったが、分解産物の含量は試験開始時の０．０４７％から０．０９０％まで増加した。試験期間中においてエナンチオマーは検出されなかった。試験開始時における無水物としての純度（９６．９６％）は基準に適合せず、保存期間中に変化しなかった。したがって、化学式１の非晶質化合物は、２週間の湿潤条件下で吸湿性を示すことがわかる。

Claims (23)

  1. 化学式１で表される粗化合物を結晶形に転換する工程を含む、化学式１で表される化合物の精製方法。
  2. 化学式１で表される粗化合物が非晶質形態であることを特徴とする、請求項１に記載の精製方法。
  3. 前記結晶形が、２θ＝１２．２７°、１２．６５°、１６．０７°、１９．０６°および２６．４８°±０．２°の位置にピークを有するＸＲＰＤパターンを有する化学式１の化合物の結晶形Ａであることを特徴とする、請求項１に記載の精製方法。
  4. 前記結晶形が、２θ＝１２．２７°、１２．６５°、１６．０７°、１６．４８°、１７．８９°、１８．８９°、１９．０６°、１９．３１°および２６．４８°±０．２°の位置にピークを有するＸＲＰＤパターンを有する化学式１の化合物の結晶形Ａであることを特徴とする、請求項１に記載の精製方法。
  5. 前記結晶形が、２４０℃〜２５０℃に吸熱ピークを有する示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを示す化学式１の化合物の結晶形Ａであることを特徴とする、請求項１に記載の精製方法。
  6. 前記結晶形が、３００℃〜３１０℃で重量減少を示す熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラムを示す化学式１の化合物の結晶形Ａであることを特徴とする、請求項１に記載の精製方法。
  7. 化学式１で表される化合物の結晶形。
  8. 化学式１で表される化合物の結晶形が、２θ＝１２．２７°、１２．６５°、１６．０７°、１９．０６°および２６．４８°±０．２°の位置にピークを有するＸＲＰＤパターンを有する結晶形Ａであることを特徴とする、請求項７に記載の結晶形。
  9. 化学式１で表される化合物の結晶形が、２θ＝１２．２７°、１２．６５°、１６．０７°、１６．４８°、１７．８９°、１８．８９°、１９．０６°、１９．３１°および２６．４８°±０．２°の位置にピークを有するＸＲＰＤパターンを有する結晶形Ａであることを特徴とする、請求項７に記載の結晶形。
  10. 化学式１で表される化合物の結晶形が、２４０℃〜２５０℃に吸熱ピークを有する示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを示す結晶形Ａであることを特徴とする、請求項７に記載の結晶形。
  11. 化学式１で表される化合物の結晶形が、３００℃〜３１０℃で重量減少を示す熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラムを示す結晶形Ａであることを特徴とする、請求項７に記載の結晶形。
  12. 化学式１で表される化合物の結晶形の製造方法であって、
    化学式１で表される非晶質化合物を有機溶媒に溶解して溶液を得る工程；
    前記溶液を撹拌、蒸留もしくは冷却して固体を形成させるか、または前記溶液を蒸留した後に冷却して固体を形成させる工程；および
    前記固体を単離する工程
    を含む方法。
  13. 前記有機溶媒が、メタノール、エタノール、イソプロパノール、アセトン、メチルエチルケトン、アセトニトリル、酢酸エチル、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミドおよびＮ−メチル−２−ピロリドンからなる群から選択される１種以上であることを特徴とする、請求項１２に記載の製造方法。
  14. 化学式１で表される化合物の結晶形の製造方法であって、
    化学式１で表される非晶質化合物を有機溶媒に溶解して溶液を得る工程；
    前記溶液を貧溶媒に加えて固体を形成させるか、または貧溶媒を前記溶液に加えて固体を形成させる工程；および
    前記固体を単離する工程
    を含む方法。
  15. 前記有機溶媒が、メタノール、エタノール、イソプロパノール、アセトン、メチルエチルケトン、アセトニトリル、酢酸エチル、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミドおよびＮ−メチル−２−ピロリドンからなる群から選択される１種以上であることを特徴とする、請求項１４に記載の製造方法。
  16. 前記貧溶媒が、水、ヘキサン、ヘプタン、ジエチルエーテル、イソプロピルエーテル、ジ−ｎ−ブチルエーテルおよびトルエンからなる群から選択される１種以上であることを特徴とする、請求項１４に記載の製造方法。
  17. 化学式１で表される化合物の結晶形の製造方法であって、
    化学式１で表される非晶質化合物に酸を加えて水中に溶解させて溶液を得る工程；
    前記溶液に塩基を加えて固体を形成させる工程；および
    前記固体を単離する工程
    を含む方法。
  18. 前記酸が、塩酸、酢酸およびギ酸からなる群から選択される１種以上であることを特徴とする、請求項１７に記載の製造方法。
  19. 前記塩基が、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、重炭酸ナトリウムおよび炭酸ナトリウムからなる群から選択される１種以上であることを特徴とする、請求項１７に記載の製造方法。
  20. 化学式１で表される化合物の結晶形が、２θ＝１２．２７°、１２．６５°、１６．０７°、１９．０６°および２６．４８°±０．２°の位置にピークを有するＸＲＰＤパターンを有する結晶形Ａであることを特徴とする、請求項１２〜１９のいずれかに記載の製造方法。
  21. 化学式１で表される化合物の結晶形が、２θ＝１２．２７°、１２．６５°、１６．０７°、１６．４８°、１７．８９°、１８．８９°、１９．０６°、１９．３１°および２６．４８°±０．２°の位置にピークを有するＸＲＰＤパターンを有する結晶形Ａであることを特徴とする、請求項１２〜１９のいずれかに記載の製造方法。
  22. 化学式１で表される化合物の結晶形が、２４０℃〜２５０℃に吸熱ピークを有する示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを示す結晶形Ａであることを特徴とする、請求項１２〜１９のいずれかに記載の製造方法。
  23. 化学式１で表される化合物の結晶形が、３００℃〜３１０℃で重量減少を示す熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラムを示す結晶形Ａであることを特徴とする、請求項１２〜１９のいずれかに記載の製造方法。
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