JP5757665B2 - イマチニブ塩基を調製する新規な方法 - Google Patents
イマチニブ塩基を調製する新規な方法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP5757665B2 JP5757665B2 JP2012122748A JP2012122748A JP5757665B2 JP 5757665 B2 JP5757665 B2 JP 5757665B2 JP 2012122748 A JP2012122748 A JP 2012122748A JP 2012122748 A JP2012122748 A JP 2012122748A JP 5757665 B2 JP5757665 B2 JP 5757665B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- reaction
- formula
- following formula
- represented
- methyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
- C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
- C07D241/04—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
Description
本発明は、イマチニブ塩基を調製する新規な方法に関し、より詳細には反応中間体として新規なチオエステル化合物を使用してイマチニブ塩基を調製する方法に関する。
メシル酸イマチニブ(化学名:4−(4−メチルピペラジン−1−イルメチル)−N−[4−メチル−3−[(4−ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イルアミノ]フェニル]ベンズアミドメシル酸塩)は、Novartisの商標名グリベックとして周知である抗腫瘍剤である。
nは0、1、又は2であり;
R1、R2、R3、及びR4はそれぞれ独立に、水素、C1−C6アルキル基、ハロゲン基、及びニトロ基からなる群から選択され;かつ
X、Y、及びZは、それぞれ独立に、C1−C6アルキル基及び置換又は非置換のアリール基のうちいずれか1つである。
(a)下記式(2)により表される4−[(4−メチル−1−ピペラジニル)メチル]安息香酸化合物を、下記式(6)により表されるホスフィン誘導体の存在下で、下記式(5)により表される2,2’−ジベンゾチアゾリルジスルフィド誘導体と反応させて、下記式(4)により表されるチオエステル化合物を生成する工程;及び
(b)工程(a)で生成した下記式(4)で表されるチオエステル化合物を、下記式(3)により表されるN−(5−アミノ−2−メチルフェニル)−4−(3−ピリジル)−2−ピリミジンアミンと反応させて、下記式(1)により表されるイマチニブ塩基を調製する工程
を含む、イマチニブ塩基を調製する方法も提供する。
nは0、1、又は2であり;
R1、R2、R3、及びR4はそれぞれ独立に、水素、C1−C6アルキル基、ハロゲン基、及びニトロ基からなる群から選択され;かつ
X、Y、及びZは、それぞれ独立に、C1−C6アルキル基及び置換又は非置換のアリール基のうちいずれか1つである。
(i)工程(b)の反応の完了後、反応溶媒を除去して、濃縮物を形成する工程;(ii)前記濃縮物を水に溶かし、得られた溶液のpHを1〜6に調整する工程;(iii)工程(ii)のpH調整後、有機溶媒を使用して有機層から不純物を除去する工程;(iv)工程(iii)の不純物除去の後、得られた溶液のpHを8〜14に調整する工程;及び(v)工程(iv)のpH調整後、固体を生成するか、又は有機溶媒を使用して水層を除去する工程
を、さらに含み得る。
nは、0、1、又は2であり;
本発明は、大量のイマチニブ及びその種々の塩を製造するために非常に穏やかな条件下で実施できる、イマチニブ塩基を、特に医薬として使用されるイマチニブメシル酸塩を調製する、新規な方法に関する。さらに、本発明の方法は、各工程の後の単純な精製プロセスにより高収率で実施可能である。
式(2)の化合物を、式(6)の化合物の存在下で、式(5)の化合物と反応させて、式(4)のチオエステル化合物を調製する工程;及び
式(4)の化合物を式(3)の化合物によりアミド化して、式(1)の化合物を調製する工程:
下記式(2)により表される4−[(4−メチル−1−ピペラジニル)メチル]安息香酸化合物を、下記式(6)により表されるホスフィン誘導体の存在下で、下記式(5)により表される2,2’−ジベンゾチアゾリルジスルフィド誘導体と反応させて、式(4)に表されるチオエステル化合物を調製する。
工程(a)で得られた式(4)のチオエステル化合物を、下記式(3)により表されるN−(5−アミノ−2−メチルフェニル)−4−(3−ピリジル)−2−ピリミジンアミンと反応させて、下記式(1)により表されるイマチニブ塩基を調製する。
(i)工程(b)の反応の完了後、反応溶媒を除去して、濃縮物を形成する工程;
(ii)前記濃縮物を水に溶かし、前記溶液のpHを8〜14に調整する工程;
(iii)工程(ii)のpH調整後、有機溶媒を使用して有機層から不純物を除去する工程;
(iv)有機層に水を加え、前記溶液のpHを1〜6に調整する工程;
(v)工程(iv)のpH調整後、有機溶媒を使用して、水層から不純物を除去する工程;及び
(vi)前記水層のpHを8〜14に調整して、固体を生成し、前記固体を濾過する工程。
(i)工程(b)の反応の完了後、反応溶媒を除去して、濃縮物を形成する工程;
(ii)前記濃縮物を水に溶かし、得られた溶液のpHを1〜6に調整する工程;
(iii)工程(ii)のpH調整後、有機溶媒を使用して有機層から不純物を除去する工程;
(iv)工程(iii)の不純物除去の後、得られた溶液のpHを8〜14に調整する工程;及び
(v)工程(iv)のpH調整後、固体を生成するか、又は有機溶媒を使用して水層を除去する工程。
(i)反応生成物を濾過して、非精製固体生成物を得る工程;
(ii)前記固体生成物を塩化水素により溶解させ、有機物質を使用して前記溶液から不純物を除去し、水酸化ナトリウム溶液を使用して不純物が除去された溶液から固体生成物を作り、次いで、有機物質を使用して固体生成物を分離し、それにより純度が99.5%であるイマチニブを得る工程;
(iii)イマチニブをメタンスルホン酸により処理して、イマチニブ塩を得る工程;及び
(iv)イマチニブメシル酸塩を中和して、中和されたイマチニブ塩を水素酸及び水酸化ナトリウムにより精製して、それにより純度が99.5%以上の高純度イマチニブを得る工程。
以下で、本発明を説明する。しかし、以下の実施例及び参考実施例は、本発明のよりよい理解のために与えられるものであり、本発明の範囲はこれらの実施例に限定されない。
参考実施例1−1:実施例1で調製された式(2)の化合物を分析する方法
本発明のプロセス分析は、以下の表1に示されるHPLC分析条件下で実施した。
本発明のプロセス分析は、以下の表2に示されるHPLC分析条件下で実施した。
350mlのエタノールを、155g(1.547mol)のN−メチルピペラジンに加えた。室温で(25±3℃)、60g(0.351mol)の4−クロロメチル安息香酸を加え、6〜7時間攪拌した。反応をHPLCにより分析し、次いで反応溶液を減圧蒸留してエタノールを除去し、60mlの1−ブタノールをそれに加えた。混合物を、70±2℃で共沸蒸留して濃縮すると、固体が生成された。600mlの2−プロパノールをそれに加え、混合物を室温で(25±3℃)30分間攪拌し、還流下で15分間撹拌し、次いで、ゆっくりと冷却しながら室温で(25±3℃)12時間攪拌した。生成した沈殿物を19±3℃に冷却し、1時間攪拌し、次いで濾過した。濾液を50mlの冷2−プロパノールで洗浄し、60℃のオーブン中で乾燥させ、それにより式(2)の白色化合物を得た(60g、収率:72%、純度:95%以上)。
HPLC純度:99.123%(デスメチル不純物:0.042%、出発物質0.42%)。
薄層クロマトグラフィー:メタノール−ジクロロメタン(7:5)、Rf:0.2。
100ml丸底フラスコ中で、トリフェニルホスフィン(2.39g、9.113mmol)をトルエン(32ml)に溶かした。室温で(25±3℃)、2,2’−ジベンゾチアゾリルジスルフィド(2.92g、8.792mmol)をそれに加え、室温(25±3℃)で20分間攪拌した。反応溶液に、4−[(4−メチル−1−ピペラジニル)メチル]安息香酸(2.0g、8.536mmol)をゆっくりと加えた(約3℃の熱の発生)。次いで、反応溶液を室温で(25±3℃)3時間攪拌し、HPLCにより分析した。反応完了後、反応温度を0℃に下げ、生成した沈殿物を濾過し、次いで2mlの冷トルエンで洗浄し、それにより2.66gの式(6)の白色結晶化合物(2.66g、収率:85%)を得た。
HPLC純度:99.93%
薄層クロマトグラフィー:メタノール−ジクロロメタン(7:5)、Rf:0.3。
実施例2で得た式4の化合物を、30mlのトルエンに溶かしてスラリーを形成し、室温で(25±3℃)、N−(5−アミノ−2−メチルフェニル)−4−(3−ピリジル)−2−ピリミジンアミン(1.79g、6.487mmol)をそれに滴加した。混合物を50±5℃で3〜4時間攪拌した。反応をHPLCにより分析し、次いで反応溶液を10〜15℃に冷却し、30分間攪拌した。生成した固体を濾過し、3mlの冷トルエンで2回洗浄した。濾過された固体に28mlの水を加え、25℃で攪拌しながら、約9mlの3N−塩化水素溶液をゆっくりとそれに滴加して、固体溶液のpHを3〜4に調整した。次いで、固体溶液を36mlのクロロホルムで3回洗浄した。約24mlの1N水酸化ナトリウム水溶液により、水層をpH9〜12に調整し、36mlのクロロホルムを加えて層に分離した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物を10mlの酢酸エチルに溶かし、室温で15分間攪拌し、濾過した。得られた固体を60℃で乾燥させ、それにより2.89gのイマチニブを得た(2.89g、収率:80.15%、純度:99.56%)。
HPLC純度:99.75%。
薄層クロマトグラフィー:メタノール−ジクロロメタン(1:9)。Rf:0.2。
100ml丸底フラスコ中で、式(6)のトリフェニルホスフィン(4.98g)をトルエン(74.0ml)に溶かした。室温で(25±5℃)、式(5)の2,2’−ジベンゾチアゾリルジスルフィド(6.08g)をそれに加え、20分間攪拌した。反応溶液に、式(2)の4−[4−メチル−1−ピペラジニル)メチル]安息香酸(4.16g)をゆっくりと加えた。同じ温度で、混合物を2〜3時間攪拌した。反応完了後、式(3)の化合物(3.74g)を反応溶液にゆっくりと加え、次いで、混合物を50±5℃に加熱し、その温度で3〜5時間攪拌し、次いで25℃に下がるまで攪拌した。次いで、攪拌された溶液を12.5±2.5℃に冷却し、生成した固体を濾過し、トルエン(7.2g)で洗浄し、それにより薄黄色の固体を得た。
薄層クロマトグラフィー:メタノール−ジクロロメタン(1:9)。Rf:0.2。
Claims (16)
- 下記式(2)により表される4−[(4−メチル−1−ピペラジニル)メチル]安息香酸化合物を、テトラヒドロフラン、ハロゲン化炭化水素、芳香族炭化水素、及びこれらの混合物からなる群から選択される反応溶媒中で、下記式(6)により表されるホスフィン誘導体の存在下で、下記式(5)により表される2,2’−ジベンゾチアゾリルジスルフィド誘導体と反応させて、下記式(4)により表されるチオエステル化合物を調製する工程を含む、チオエステル化合物を調製する方法。
(式中、HAは酸を表し;
nは0、1、又は2であり;
R1、R2、R3、及びR4は、水素を表し;かつ
X、Y、及びZは、フェニル基を表す。) - 前記反応溶媒が、トルエン、キシレン、ベンゼン、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、及びこれらの混合物からなる群から選択される、請求項1に記載の方法。
- 前記工程における反応が2〜4時間実施される、請求項1又は請求項2に記載の方法。
- 前記工程における反応が3時間実施される、請求項3に記載の方法。
- 前記式(5)により表される2,2’−ジベンゾチアゾリルジスルフィド誘導体が0.1〜4.0当量の量で使用される、請求項1〜請求項4のいずれか一項に記載の方法。
- 前記工程における反応が10℃〜60℃の温度で実施される、請求項1〜請求項5のうちいずれか一項に記載の方法。
- 請求項1〜請求項6のうちいずれか一項に記載の方法により調製された、下記式(4)により表されるチオエステル化合物。
(式中、R1、R2、R3、及びR4は水素を表す。) - (a)下記式(2)により表される4−[(4−メチル−1−ピペラジニル)メチル]安息香酸化合物を、テトラヒドロフラン、ハロゲン化炭化水素、芳香族炭化水素、及びこれらの混合物からなる群から選択される反応溶媒中で、下記式(6)により表されるホスフィン誘導体の存在下で、下記式(5)により表される2,2’−ジベンゾチアゾリルジスルフィド誘導体と反応させて、下記式(4)により表されるチオエステル化合物を調製する工程;及び
(b)前記工程(a)で調製した下記式(4)で表されるチオエステル化合物を、テトラヒドロフラン、ハロゲン化炭化水素、芳香族炭化水素、及びこれらの混合物からなる群から選択される反応溶媒中で、下記式(3)により表されるN−(5−アミノ−2−メチルフェニル)−4−(3−ピリジル)−2−ピリミジンアミンと反応させて、下記式(1)により表されるイマチニブ塩基を調製する工程
を含む、イマチニブ塩基を調製する方法。
(式中、HAは酸を表し;
nは0、1、又は2であり;
R1、R2、R3、及びR4は水素を表し;かつ
X、Y、及びZはフェニル基を表す。) - 前記反応溶媒が、トルエン、キシレン、ベンゼン、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、及びこれらの混合物からなる群から選択される、請求項8に記載の方法。
- 前記工程(a)における反応が2〜4時間実施される、請求項8又は請求項9に記載の方法。
- 前記工程(a)における反応が3時間実施される、請求項10に記載の方法。
- 前記工程(a)中の前記式(5)により表される2,2’−ジベンゾチアゾリルジスルフィド誘導体が0.1〜4.0当量の量で使用される、請求項8〜請求項11のいずれか一項に記載の方法。
- 前記工程(a)における反応が10℃〜60℃の温度で実施される、請求項8〜請求項12のいずれか一項に記載の方法。
- 前記工程(b)中の前記式(3)により表されるN−(5−アミノ−2−メチルフェニル)−4−(3−ピリジル)−2−ピリミジンアミンが0.1〜3.0当量の量で使用される、請求項8〜請求項13のいずれか一項に記載の方法。
- 前記工程(b)における反応が20℃〜60℃の温度で実施される、請求項8〜請求項14のいずれか一項に記載の方法。
- (i)前記工程(b)の反応の完了後、反応溶媒を除去して、濃縮物を形成する工程;
(ii)前記濃縮物を水に溶かし、得られた溶液のpHを1〜6に調整する工程;
(iii)前記工程(ii)のpH調整後、有機溶媒を使用して有機層から不純物を除去する工程;
(iv)前記工程(iii)の不純物除去の後、得られた溶液のpHを8〜14に調整する工程;及び
(v)前記工程(iv)のpH調整後、固体を生成するか、又は有機溶媒を使用して水層を除去する工程
をさらに含む、請求項8〜請求項15のいずれか一項に記載の方法。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
KR10-2011-0051516 | 2011-05-30 | ||
KR1020110051516A KR101139431B1 (ko) | 2011-05-30 | 2011-05-30 | 이매티닙 염기의 신규한 제조방법 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2012246291A JP2012246291A (ja) | 2012-12-13 |
JP5757665B2 true JP5757665B2 (ja) | 2015-07-29 |
Family
ID=46144079
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2012122748A Expired - Fee Related JP5757665B2 (ja) | 2011-05-30 | 2012-05-30 | イマチニブ塩基を調製する新規な方法 |
Country Status (5)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US8563720B2 (ja) |
EP (1) | EP2530077B1 (ja) |
JP (1) | JP5757665B2 (ja) |
KR (1) | KR101139431B1 (ja) |
ES (1) | ES2452940T3 (ja) |
Families Citing this family (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
KR102299990B1 (ko) * | 2014-11-03 | 2021-09-08 | 주식회사 람다트 | 4-((3-아미노-2-히드록시프로필)-아미노카보닐)-페닐보로닉산의 제조 방법 |
CN107245070B (zh) * | 2017-07-31 | 2020-05-19 | 江苏创诺制药有限公司 | 一种伊马替尼的纯化方法 |
KR102453655B1 (ko) * | 2017-10-25 | 2022-10-12 | (주)헥사파마텍 | 아코티아미드의 개선된 제조방법 |
Family Cites Families (13)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS4830601B1 (ja) * | 1969-11-19 | 1973-09-21 | ||
EP0037380B1 (en) * | 1980-03-28 | 1984-09-12 | BIOCHEMIE Gesellschaft m.b.H. | New process for the production of cephalosporin antibiotics, and novel intermediates used in such process and their production |
JPS63225368A (ja) * | 1986-10-29 | 1988-09-20 | Takeda Chem Ind Ltd | γ−ラクトンカルボン酸誘導体およびその製造法 |
MA21969A1 (fr) * | 1989-10-05 | 1991-07-01 | Beecham Group Plc | Procede de preparation de nouveaux composes contenant un cycle beta - lactame . |
DE4007079A1 (de) | 1990-03-07 | 1991-09-12 | Behringwerke Ag | Monoklonale antikoerper gegen komplexierte und nicht komplexierte komplexbildner zur entfernung von schwermetallen aus waessrigen loesungen |
WO1992007840A1 (en) * | 1990-11-02 | 1992-05-14 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | Thiazole thioester derivative |
KR940002011B1 (ko) * | 1991-09-19 | 1994-03-14 | 영진약품공업 주식회사 | 녹용추출액의 제조방법 |
KR100565384B1 (ko) | 2003-08-12 | 2006-04-28 | (주)서현컨스텍 | 빔 연결부재와 강재가로보를 이용한 프리캐스트 피에스씨빔의 연속화 구조 및 이를 이용한 교량시공방법 |
KR100686695B1 (ko) * | 2005-06-11 | 2007-02-26 | 주식회사 에스텍파마 | 프란루카스트 또는 그의 수화물의 제조방법 및 그의 합성중간체 |
KR20090061068A (ko) | 2006-10-26 | 2009-06-15 | 시코르, 인크. | 이매티닙의 제조 방법 |
CA2680249A1 (en) * | 2007-03-12 | 2008-09-18 | Dr. Reddy's Laboratories, Inc. | Imatinib mesylate |
US7550591B2 (en) * | 2007-05-02 | 2009-06-23 | Chemagis Ltd. | Imatinib production process |
KR101000362B1 (ko) * | 2008-07-22 | 2010-12-13 | 하나제약 주식회사 | 이토프라이드의 새로운 제조방법 |
-
2011
- 2011-05-30 KR KR1020110051516A patent/KR101139431B1/ko active IP Right Grant
-
2012
- 2012-05-30 US US13/483,750 patent/US8563720B2/en active Active
- 2012-05-30 JP JP2012122748A patent/JP5757665B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2012-05-30 ES ES12169931.8T patent/ES2452940T3/es active Active
- 2012-05-30 EP EP12169931.8A patent/EP2530077B1/en not_active Not-in-force
-
2013
- 2013-07-08 US US13/936,553 patent/US9045456B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JP2012246291A (ja) | 2012-12-13 |
EP2530077A1 (en) | 2012-12-05 |
US8563720B2 (en) | 2013-10-22 |
ES2452940T3 (es) | 2014-04-03 |
US20130324726A1 (en) | 2013-12-05 |
EP2530077B1 (en) | 2014-01-08 |
KR101139431B1 (ko) | 2012-04-27 |
US20120330014A1 (en) | 2012-12-27 |
US9045456B2 (en) | 2015-06-02 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP2009503120A (ja) | イマチニブの調製方法 | |
KR101420892B1 (ko) | 이마티닙 및 그들의 중간체 및 그 제조방법 | |
CN1630648A (zh) | N-苯基-2-嘧啶胺衍生物 | |
JP5805880B2 (ja) | 1−(4−(4−(3,4−ジクロロ−2−フルオロフェニルアミノ)−7−メトキシキナゾリン−6−イルオキシ)ピペリジン−1−イル)−プロパ−2−エン−1−オン塩酸塩の製造方法および該方法で用いられる中間体 | |
JP2015531403A (ja) | ベンズアミド化合物の合成に有用な化合物 | |
WO2021111462A1 (en) | An improved process for the preparation of osimertinib mesylate | |
JP2022145951A (ja) | (4s)-4-[4-シアノ-2-(メチルスルホニル)フェニル]-3,6-ジメチル-2-オキソ-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボニトリルの製造方法 | |
JP5757665B2 (ja) | イマチニブ塩基を調製する新規な方法 | |
JP7144873B2 (ja) | スガマデクスナトリウム塩の製造方法 | |
JP6174161B2 (ja) | 2−アミノニコチン酸ベンジルエステル誘導体の製造方法 | |
JP4231479B2 (ja) | 9−[4−アセトキシ−3−(アセトキシメチル)ブタ−1−イル]−2−アミノプリンの製造方法 | |
EP2608791A1 (en) | A process for the preparation of imatinib base | |
JP5065020B2 (ja) | レボフロキサシンまたはその水和物の製造方法 | |
WO2016121777A1 (ja) | ピラジンカルボキサミド化合物の製造方法及びその合成中間体 | |
JP2012020970A (ja) | {2−アミノ−1,4−ジヒドロ−6−メチル−4−(3−ニトロフェニル)−3,5−ピリジンジカルボン酸3−(1−ジフェニルメチルアゼチジン−3−イル)エステル5−イソプロピルエステル}の製造方法 | |
KR20130134407A (ko) | 게피티닙의 제조방법 및 이의 제조에 사용되는 중간체 | |
JP5205971B2 (ja) | テトラヒドロピラン化合物の製造方法 | |
WO2022180416A1 (en) | Process for obtaining avapritinib and its intermediates | |
JP4449211B2 (ja) | 6−(1−フルオロエチル)−5−ヨード−4−ピリミドン及びその製法 | |
JPWO2005026119A1 (ja) | スルホンアミド含有インドール化合物の製造方法 | |
JP2004250340A (ja) | 4−ヒドラジノテトラヒドロピラン化合物又はその酸塩の製法 | |
JPH0899965A (ja) | 2−(n−シアノイミノ)チアゾリジン誘導体及びそれを用いるトリアジン誘導体の合成方法 | |
JP2006001847A (ja) | 2,5−ジアミノ−4,6−ジクロロピリミジンの製造方法 | |
KR20060087891A (ko) | 8-(2-피리미디닐)-8-아자-5-아조니아스피로[4.5]데칸설포네이트 염을 이용하여 아자피론 또는 그의 염을제조하는 방법 및 상기 방법에 사용되는 중간체 | |
KR20060109626A (ko) | (-)-2-[2-[4-[(4-클로로페닐)페닐메틸]-1-피페라지닐]에톡시]-아세트산의 제조방법 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20131126 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20131128 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20140226 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20140930 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20141225 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20150526 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20150601 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 5757665 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |