KR20090061068A - 이매티닙의 제조 방법 - Google Patents

이매티닙의 제조 방법 Download PDF

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KR20090061068A
KR20090061068A KR1020097008519A KR20097008519A KR20090061068A KR 20090061068 A KR20090061068 A KR 20090061068A KR 1020097008519 A KR1020097008519 A KR 1020097008519A KR 20097008519 A KR20097008519 A KR 20097008519A KR 20090061068 A KR20090061068 A KR 20090061068A
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KR1020097008519A
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피터 린드세이 맥도널드
피에르루이지 로세토
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시코르, 인크.
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Abstract

본 발명은 이매티닙의 제조를 위한 중간체의 제조 방법을 비롯한, 이매티닙 및 이매티닙 염의 제조 방법을 제공한다.

Description

이매티닙의 제조 방법{PROCESS FOR THE PREPARATION OF IMATINIB}
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 미국 가출원 제60/854,774호(2006년 10월 26일 출원); 제60/874,420호(2006년 12월 11일 출원); 제60/958,367호(2007년 7월 5일 출원); 제60/963,238호(2007년 8월 2일 출원); 제60/967,617호(2007년 9월 5일 출원); 제60/995,332호(2007년 9월 25일 출원); 제60/860,624호(2006년 11월 22일 출원); 제60/979,256호(2007년 10월 11일 출원); 제60/934,911호(2007년 6월 14일 출원); 및 제60/997,849호(2007년 10월 5일 출원)에 대해 우선권을 주장한다. 이들 출원의 내용은 본원에 참고로서 포함된다.
기술 분야
본 출원은 이매티닙, 이의 약학적으로 허용되는 염 및 이매티닙의 제조에 유용한 중간체의 제조 방법에 관한 것이다.
이매티닙은 이매티닙 염기, 예컨대 이매티닙 메실레이트의 제조를 위한 중간체이다. 하기 화학 구조의 화합물인 이매티닙 메실레이트, 즉, 4-(4-메틸피페라진-1-일메틸)-N-[4-메틸-3-[(4-피리닌-3-일)피리미딘-2-일로아미노]페닐]벤즈아미드 메실레이트는 단백질-티로신 키나제 억제제로서, 특히 다양한 종류의 암 치료에 유 용하고 또한 죽상동맥경화증, 혈전증, 재협착 또는 섬유증의 치료에 사용될 수 있다. 그러한 이매티닙 메실레이트로서 비악성 질환의 치료에 또한 사용될 수 있다. 이매티닙 메실레이트는 대개 적합한 염의 형태, 예를 들어 이매티닙 메실레이트의 형태로 경구 투여된다.
Figure 112009025100809-PCT00001
유럽 특허 제0564409호에 보고된 바와 같이 이매티닙의 제조 방법은 하기의 반응식으로 표시되는 N-(5-아미노-2-메틸페닐)-4-(3-피리딜)-2-피리딘아민과 4-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]벤조일 클로라이드 사이의 커플링 반응을 기재하고 있다.
Figure 112009025100809-PCT00002
상기 반응은 출발 아민(N-(5-아미노-2-메틸페닐)-4-(3-피리딜)-2-피리딘아민)에 대해 고비율(약 40부 v/w인 약 138 당량)의 피리딘 존재하에 수행하고, 그러한 방법에서 ICH 지침서에 따라 독성 용매로 공지된 피리딘을 다량 사용하게 된다. 잔존하는 피리딘의 증발, 물을 사용한 처리 및 디클로로메탄/메탄올 혼합물 중의 슬러리화 단계에 의해 반응의 후처리를 수행한다. 그 후, 수득된 생성물을 크로마 토그래피에 의해 정제하는데, 이는 비용이 비싸고 시간이 많이 소비되기 때문에 산업적인 규모의 공정에서는 매우 바람직하지 않다.
유사한 합성 접근법이 보다 최근에 발행된 특허 출원, 미국 특허 출원 제2006/0149061호 및 미국 특허 출원 제20060223817호에 보고되어 있다. 이들 발행된 출원들은 유사한 피리딘/출발 아민 비(약 41부 v/w인 140 당량) 및 유럽 특허 제0564409호에 기재된 피리딘 양의 사용을 기재하고 있다. 뿐만 아니라, 상기 발행물들에 기재된 방법들은 또한 잔존하는 피리딘의 증발 및 이어서 디클로로메탄을 사용한 염기성 수층으로부터의 생성물의 추출에 의해 수득된 생성물의 회수를 보고하고 있다. 그 다음, 수득된 생성물을 에틸아세테이트 중의 슬러리화에 의해 정제한다.
다른 유사한 합성 접근법은 WO2004/074502에 보고되어 있다. 이 발행물은 비활성 유기 용매, 예컨대 디메틸포름아미드(DMF), 디메틸아세트아미드(DMA), N-메틸피롤리돈(NMP), 설포란, 디글라임, 디옥산 및 테트라히드로푸란(THF) 중 아실 클로라이드(4-[(4-메틸-1- 피페라지닐)메틸]벤조일 클로라이드)와 아민(N-(5-아미노-2-메틸페닐)-4-(3-피리딜)-2-피리딘아민)의 반응을 기재하고 있는데, 이는 이어서 이매티닙 유리 염기로, 그 다음 이매티닙 메실레이트로 전환되는 이매티닙의 히드로할라이드 염을 제공한다.
상기 접근법에 있어서는 4-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]벤조일 클로라이드 또는 이의 유도체가 사용되고, 미국 특허 제4,623,486호(제조법 C)에는 4-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]벤조일 클로라이드의 염을 제조하는 방법이 기재되어 있다. 그 문헌에 있어서 상기 벤조일 클로라이드는 EtOH 중에서 제조하고, 디히드로클로라이드를 분리한다. 또한, EP208404(제조법 A)는 이의 모노히드로클로라이드를 분리하는 방법을 기재하고 있다.
다른 접근법이 미국 특허 출원 제2004/0248918호에 개시되어 있으며, 이는 하기의 반응식으로 표시된다.
Figure 112009025100809-PCT00003
상기 반응식에서 기술한 반응의 마지막 단계는 반응 용매로서 테트라히드로푸란(THF)의 존재하에 그리고 염기로서 피리딘의 존재하에 수행한다. 상기 반응을 12 시간 동안 환류시키고, 그 생성물을 컬럼 크로마토그래피(용리액: 클로로포름/메탄올, 3:1 v/v)에 의해 정제(대용량의 반응을 수행하는 경우 적합한 정제법이 아님)한 후, 결정화한다.
따라서, 대용량화에 적합하고 다량의 피리딘을 사용할 필요가 없으며 정제의 수단으로서 크로마토그래피를 이용할 필요가 없는, 이매티닙을 제조하기 위한 대안적인 방법에 대한 요구가 존재한다.
[발명의 개요]
일 실시양태에 있어서, 본 발명은
a) 하기 화학식 III의 아민을 하기 화학식 IV의 4-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]벤조일 유도체 및 화학식 III의 화합물의 그램당 약 2배∼약 10배 부피(7∼35 당량), 바람직하게는 약 4배∼약 7배 부피, 더 바람직하게는 약 5배∼약 6배 부피의 양의 피리딘을 반응시키는 단계; 및
b) 경우에 따라 하기 화학식 I의 이매티닙을 회수하는 단계
를 포함하는 화학식 I의 이매티닙을 제조하는 방법을 포함한다:
Figure 112009025100809-PCT00004
Figure 112009025100809-PCT00006
(식 중, n은 0, 1 또는 2이고; R1은 H, Cl 및 Br로 이루어진 군에서 선택되는 이탈기이며, 바람직하게는 R1은 Cl이고; R은 H 또는 탄화수소기이고, 바람직하게는 H이며, HA는 HCl, HBr, HI, 메탄설폰산 및 파라-톨루엔설폰산으로 이루어진 군에서 선택되는 산이고, 바람직하게는 HA는 HCl임).
다른 일 실시양태에 있어서, 본 발명은, 본 발명의 방법에 의해 화학식 I의 이매티닙을 제조하는 단계, 및 그것을 이매티닙 염으로 전환시키는 단계를 포함하는 이매티닙 염의 제조 공정을 포함한다. 바람직하게는, 상기 이매티닙 염은 이매티닙 메실레이트이다.
또 다른 일 실시양태에 있어서, 본 발명은
a) 하기 화학식:
Figure 112009025100809-PCT00007
의 4-벤조산 유도체를 하기 화학식:
Figure 112009025100809-PCT00008
의 N-메틸피페라진(바람직하게는 약 4∼5 당량)과 반응시키는 단계; 및
b) 경우에 따라, 하기 화학식 II의 4-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]벤조산을 전환시키는 단계
를 포함하는, 화학식 II의 4-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]벤조산의 제조 방법을 포함한다:
Figure 112009025100809-PCT00009
식 중, X는 Cl, Br, I, 메실옥시 및 토실옥시로 이루어진 군에서 선택되는 이탈기이고, 바람직하게는 X는 Cl이며; n은 0이고, HX는 HCl, HBr, HI, 메탄설폰산, 파라-톨루엔설폰산으로 이루어진 군에서 선택되는 산이며, 바람직하게는 HA는 HCl이다.
다른 일 실시양태에 있어서, 본 발명은, 본 발명의 방법에 의해 화학식 II의 4-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]벤조산을 제조하는 단계, 및 그것을 이매티닙 염으로 전환시키는 단계를 포함하는 하기 화학식의 이매티닙 염의 제조 방법을 포함한다:
Figure 112009025100809-PCT00010
(식 중, HB는 산이고, 바람직하게는 메탄설폰산임).
[상세한 설명]
본 발명은 이매티닙, 이의 중간체 및 이의 약학적으로 허용되는 염의 제조 방법에 관한 것이다. 본 발명의 방법은 고수율 및 고순도의 이매티닙을 제공한다. 또한, 이 방법은, 용매로서 피리딘을 사용할 경우, 그것이 소량으로 사용되고, 실질적으로 순수한 생성물의 회수가 단순하고 시간이 걸리지 않기 때문에 산업적인 규모에 용이하게 채택될 수 있다.
상기 방법은 하기의 반응식으로 표시할 수 있다:
Figure 112009025100809-PCT00011
(식 중, X는 Cl, Br, I, 메실옥시 또는 토실옥시이고, 바람직하게는 X는 Cl이며; n은 0, 1 또는 2이고, 바람직하게는 n은 0이며; HX는 HCl, HBr, HI, 메탄설폰산 및 파라-톨루엔설폰산으로 이루어진 군에서 선택되는 산이고, 바람직하게는 HX는 HCl이며; R1은 H, Cl 및 Br로 이루어진 군에서 선택되는 이탈기이고; R은 H 또는 탄화수소기이며, 바람직하게는 H임).
바람직하게는, 상기 탄화수소기는 알킬기 또는 아릴기이다. 바람직하게는, 상기 알킬기는, 경우에 따라 헤테로 원자에 의해 치환된다. 더 바람직하게는, 상기 알킬기는 C3-8 시클로알킬, C4-8 시클로알케닐 또는 C3-8 알콕시이다. 바람직하게는, 상기 아릴기는 페닐이다.
이 방법에서 제1 단계는 하기 화학식 II의 4-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]벤조산을 제조하는 단계를 포함한다.
Figure 112009025100809-PCT00012
이 방법은
a) 하기 화학식:
Figure 112009025100809-PCT00013
의 4-벤조산 유도체를 하기 화학식:
Figure 112009025100809-PCT00014
의 N-메틸피페라진과 반응시키는 단계; 및
b) 경우에 따라, 화학식 II의 4-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]벤조산을 회수하는 단계를 포함한다.
식 중, X는 Cl, Br, I, 메실 또는 토실로 이루어진 군에서 선택되는 이탈기이고, 바람직하게는 X는 Cl이며, n은 0이고, HX는 HCl, HBr, HI, 메탄설폰산 및 파라-톨루엔설폰산으로 이루어진 군에서 선택되는 산이며, 바람직하게는 HX는 HCl이다.
단계 a)의 반응에서 N-메틸피페라진의 양은 그것이 함께 반응하는 벤조산 유도체 양의 약 3∼약 6, 바람직하게는 약 4∼약 5 당량이다.
본 발명의 상기 방법에 있어서, 상기 반응은 유기 용매의 존재하에 수행한다. 바람직하게는, 상기 유기 용매는 양성자성 유기 용매이고, 더 바람직하게는 알코올이며, 더 더욱 바람직하게는 C1-6 알코올이고, 더 바람직하게는 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소-프로판올, n-부탄올, 이소-부탄올, sec-부탄올, n-펜탄올, 이소-펜탄올, sec-펜탄올, n-헥산올 및 이들의 혼합물이며, 가장 바람직하게는 n-부탄올이다.
2종의 반응물과 상기 용매의 혼합은 용액을 제공한다. 이 용액을 약 15℃∼약 30℃, 바람직하게는 약 20℃∼약 25℃의 온도에서 유지한다. 바람직하게는, 상기 용액을 약 2 시간∼약 10 시간, 더 바람직하게는 약 3 시간∼약 6 시간 동안 유지하여; 이 시간 동안에 화학식 II의 4-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]벤조산이 형성되는 것으로 예상된다.
화학식 II의 화합물은 임의의 공지된 방법, 바람직하게는 상기 혼합물로부터 용매를 증발시키는 단계; 양성자성 유기 용매를 첨가하여 제2 혼합물을 얻는 단계; 제2 혼합물을 약 70℃∼약 90℃, 바람직하게는 약 70℃∼약 82℃, 더 바람직하게는 약 80℃∼약 82℃의 온도에서 가열하는 단계; 가열된 제2 혼합물을 냉각시켜 침전물을 얻는 단계, 및 이 침전물을 여과하는 단계에 의해 회수될 수 있다.
바람직하게는, 상기 유기 용매는 양성자성 유기 용매, 더 바람직하게는 알코올, 더 더욱 바람직하게는 C1-6 알코올, 가장 바람직하게는 메탄올, 에탄올, n- 프로판올, 이소-프로판올, n-부탄올, 이소-부탄올, sec-부탄올, n-펜탄올, 이소-펜탄올, sec-펜탄올, n-헥산올 및 이들의 혼합물, 더 가장 바람직하게는 이소-프로판올이다.
바람직하게는, 가열된 제2 혼합물을 약 15℃∼약 30℃, 더 바람직하게는 약 20℃∼약 25℃의 온도로 냉각시켜 침전물을 얻는다. 회수는 여과된 침전물을 세정하는 단계, 및 건조하는 단계를 더 포함할 수 있다.
화학식 II의 4-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]벤조산의 제조 방법은 하기 화학식의 이매티닙 염으로의 화학식 II의 4-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]벤조산의 전환을 더 포함할 수 있다:
Figure 112009025100809-PCT00015
(식 중, HB는 산이고, 바람직하게는 메탄설폰산임). 그것의 산 염 형태 대신에 화학식 II의 화합물을 사용하는 것은 반응 매체 중 그것의 용해도로 인해 이매티닙 또는 이의 염을 제조하는 방법의 성능을 개선시킨다.
이매티닙 염으로의 화학식 II의 화합물의 전환은 예를 들어, 유럽 특허 제208404호(제조법 P)에 개시된 방법으로 수행할 수 있다. 이 방법은 화학식 II의 산의 히드로클로라이드 염을 화학식 IV의 활성화된 산 유도체 4-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]벤조일 유도체 또는 하기 화학식의 이의 염으로 전환시키는 단계를 포함하고, 화학식의 화합물은 분리된다:
Figure 112009025100809-PCT00016
(식 중, X 및 R1은 전술한 바와 같음).
바람직한 실시양태에 있어서, 화학식 IV의 4-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]벤조일 유도체 또는 이의 염으로부터 이매티닙을 제조하는 방법은,
a) 하기 화학식 III의 아민을 하기 화학식 IV의 4-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]벤조일 유도체 또는 이의 염 및 화학식 III의 화합물 그램당 약 2배∼약 10 배 부피(7∼35 당량), 바람직하게는 약 4 배∼약 7배 부피, 더 바람직하게는 약 5배∼약 6배 부피의 피리딘을 반응시키는 단계; 및
b) 경우에 따라 화학식 I의 이매티닙을 회수하는 단계를 포함한다:
Figure 112009025100809-PCT00017
Figure 112009025100809-PCT00018
(식 중, n은 0, 1 또는 2이고; R1은 H, Cl, Br, 메실 및 토실로 이루어진 군에서 선택되는 이탈기이며, 바람직하게는 R1은 Cl이고; R은 H 또는 탄화수소기이며, 바람직하게는 H이고, HA는 HCl, HBr, HI, 메탄설폰산, 파라-톨루엔설폰산이며, 바람직하게는 상기 산은 HCl임).
상기 반응은 용매 및 염기로서 제공될 수 있는, 그램당 약 2배∼약 10배 부피(7∼35 당량), 바람직하게는 약 4배∼약 7배 부피, 더 바람직하게는 약 5배∼약 6배 부피의 최소량의 피리딘의 존재하에 수행한다.
화학식 III의 아민을 피리딘과 혼합하여 용액을 얻는다. 그 다음 이 용액에 화학식 IV의 4-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]벤조일 유도체를 첨가한다. 이 첨가 단계는 불순물의 형성을 피하기 위해 저온에서 수행할 수 있다. 바람직하게는, 상기 첨가 단계는 약 0℃∼약 25℃, 더 바람직하게는 약 15℃∼약 25℃의 온도에서 수행한다.
상기 첨가 단계는 반응 혼합물을 제공한다. 바람직하게는, 이 반응 혼합물을 약 10℃∼약 30℃, 더 바람직하게는 약 15℃∼약 25℃의 온도에서 유지한다. 바람직하게는, 상기 반응 혼합물을 약 30 분∼약 4 시간, 더 바람직하게는 약 1 시간 동안 유지하여; 이 시간 동안 하기 화학식의 이매티닙 염의 형성이 일어난다:
Figure 112009025100809-PCT00019
(식 중, R1은 화학식 IV의 화합물로부터 유도되고, 바람직하게는 Cl임). 이매티닙은 이매티닙 염을 포함하는 반응 혼합물과 물을 혼합하는 단계 및 염기와 반응시키는 단계를 포함하는 방법에 의해 상기 혼합물로부터 회수된다.
바람직하게는, 염기의 수용액이 사용된다. 바람직하게는, 상기 염기는 수산화암모늄, 수산화나트륨 및 수산화칼륨으로 이루어진 군에서 선택되고, 바람직하게는 암모늄이다. 바람직하게는, 염기를 첨가하기 전에 약 30℃∼약 50℃, 더 바람직하게는 약 40℃의 온도까지 가열한다. 가열을 수행하여 용액을 얻을 수 있다. 염기의 첨가는 이매티닙을 제공하며, 이는 추가분의 물을 첨가하여 침전된다. 바람직하게는, 제2 양의 물을 첨가한 후, 이 혼합물을 15℃∼약 25℃에서 유지하여 침전된 이매티닙의 수율을 증가시킨다. 또한, 수율을 더 더욱 증가시키기 위해, 상기 혼합물을 밤을 새는 기간 동안 유지하는데, 바람직하게는 밤을 새는 기간은 약 12 시간∼약 16 시간이다.
이매티닙의 회수 방법은 침전된 이매티닙을 여과하는 단계, 세정하는 단계 및 건조하는 단계를 더 포함할 수 있다.
출발 물질인 4-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]벤조일 유도체는 n이 0인 경우에 유리 염기일 수 있거나, 또는 n이 1 또는 2인 경우에 상응하는 염 유도체일 수 있다. 따라서, n이 2이고 X가 Cl인 경우, 화학식 IV의 화합물은 하기 화학식의 4-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]벤조일 디히드로클로라이드에 해당한다.
Figure 112009025100809-PCT00020
화학식 IV의 화합물 중 R1은 전술한 바와 같이 이탈기이고, 바람직하게는 R1은 Cl이다. 따라서, n이 0이고 R1이 Cl인 경우에, 화학식 IV의 화합물은 하기 화학식의 4-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]벤조일 클로라이드에 해당한다.
Figure 112009025100809-PCT00021
n이 2이고 R1이 Cl인 경우에, 화학식 IV의 화합물은 하기 화학식의 4-[(4- 메틸-1-피페라지닐)메틸]벤조일 클로라이드 디히드로클로라이드에 해당한다.
Figure 112009025100809-PCT00022
유리 염기인 화학식 IV의 4-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]벤조일 유도체는 본 출원에서 전술한 방법에 의해, 또는 당업계에 공지된 임의의 방법에 의해 얻어질 수 있다. 염은 일반적으로 히드로클로라이드 염이고, 바람직하게는 디히드로클로라이드이다. 이 디히드로클로라이드 염은 상업적인 공급원으로부터 얻을 수 있다.
이매티닙의 제조 방법은 이매티닙 염으로의 이매티닙의 전환을 더 포함할 수 있다. 바람직하게는, 상기 염은 메실레이트 염이다. 이매티닙 염으로의 이매티닙의 전환은, 2007년 4월 27일 출원한 미국 출원 번호 제11/796,573호에서 예시한 바와 같이, 이매티닙을 산과 반응시켜 수행할 수 있다.
예를 들어, 상기 전환은 C1-C4 알코올, 바람직하게는 에탄올과 물을 혼합시킴으로써 수행할 수 있다. 온도는 실온 이하, 예컨대 약 -10℃∼0℃로 낮출 수 있다. 그 다음, MeSO3H의 공급원, 예컨대 C1-C4 알코올 중 MeSO3H의 용액을 첨가한다. 이 반응 혼합물을 시딩할 수 있다. 그 다음 상기 반응 혼합물을 유지하여 메실레이트의 수율을 증가시킨다. 상기 메실레이트는 반응 혼합물로부터 용매를 증발시킴으로써 회수하여 잔류물을 얻을 수 있다.
지금까지 본 발명을 바람직한 특정 실시양태와 관련하여 기술하였으나, 명세서를 참작할 때 당업자에게는 다른 실시형태도 명백할 것이다. 이 특허에서 언급된 참고 문헌의 개시는 본원에 참고로서 포함된다. 본 발명은 본 발명의 방법 및 조성물을 상세히 설명하는 하기 실시예와 관련하여 추가로 정의된다. 당업자에게는 재료 및 방법에 대한 다수의 변형예가 본 발명의 범위로부터 벗어남이 없이 실시될 수 있음이 명백할 것이다.
실시예 1: 이매티닙의 제조
피리딘(400 g) 중 N-(5-아미노-2-메틸페닐)-4-(3-피리딜)-2-피리딘아민(80 g)의 용액에, 0℃에서 4-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]벤조일 클로라이드 디히드로클로라이드(1.1 eq)를 첨가한다. 이 반응을 15∼20℃에서 1 시간 동안 교반을 계속한 후, 물(400 mL)을 첨가한다. 이 혼합물을 40℃까지 가열하고, 그 다음 26% NH4OH(200 g) 및 물(900 g)을 첨가한다. 이 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반을 계속한다. 고체를 여과하고, 물로 세정하고, 75℃에서 진공하에 3∼4 시간 동안 건조한다. 이매티닙을 황색 분말로서 얻는다(135 g, 95% 수율, >98% 순도).
실시예 2: 이매티닙의 제조
피리딘(400 g) 중 4-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]벤조산(84 g)의 현탁액에, 0℃에서 SOCl2(44.8 g, 1.05 eq)를 첨가하고, 이 혼합물을 30∼50℃에서 1∼2 시간 동안 교반을 계속한다. 0℃에서 냉각 후, N-(5-아미노-2-메틸페닐)-4-(3-피리딜)-2-피리딘아민(80 g)을 첨가한다. 이 반응을 15∼20℃에서 1 시간 동안 교반을 계속한 후, 물(400 mL)을 첨가한다. 이 혼합물을 40℃까지 가열하고, 그 다음 26% NH4OH(200 g) 및 물(900 mL)을 첨가한다. 이 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반을 계속한다. 고체를 여과하고, 물로 세정하고, 75℃에서 진공하에 3∼4 시간 동안 건조한다. 이매티닙을 황색 분말로서 얻는다(125 g, 88% 수율, >98% 순도).
실시예 3: 이매티닙의 제조
피리딘(100 g) 중 4-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]벤조산 디히드로클로라이드(30 g)의 현탁액에, 0℃에서 SOCl2(11.5 g, 1.05 eq)를 첨가하고, 이 혼합물을 45∼50℃에서 1∼2 시간 동안 교반을 계속한다. 0℃에서 냉각 후, N-(5-아미노-2-메틸페닐)-4-(3-피리딜)-2-피리딘아민(20 g)을 첨가한다. 이 반응을 15∼20℃에서 1 시간 동안 교반을 계속한 후, 물(100 mL)을 첨가한다. 이 혼합물을 40℃까지 가열하고, 그 다음 26% NH4OH(50 g) 및 물(225 mL)을 첨가한다. 이 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반을 계속한다. 고체를 여과하고, 물로 세정하고, 75℃에서 진공하에 3∼4 시간 동안 건조한다. 이매티닙을 황색 분말로서 얻는다(32 g, 90% 수율, <98% 순도).
실시예 4: 이매티닙의 제조
CH2Cl2(400 g) 중 4-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]벤조산(10 g)의 현탁액에, 실온에서 DCC(9.6 g) 및 HOBT(9 g)를 첨가한다. 18 시간 교반 후, 고체를 여과하고 CH2Cl2(100 g)로 세정한다. 합한 여과액에 N-(5-아미노-2-메틸페닐)-4-(3-피리딜)-2-피리딘아민(9.5 g)을 첨가하고, 이 용액을 15∼25℃에서 1 시간 동안 교반한 후, DMAP(1 g)를 첨가하고 2일 동안 교반을 계속한다. 물(200 g)과 26% NH4OH(20 g)의 첨가 후, 유기 층을 분리하여 증발시킨다. 잔류물을 IPA(100 g)로 처리한다. 생성물을 여과하고, IPA로 세정하고, 건조한다(13.5 g, 77% 수율, 96.3% 순도).
실시예 5: 4-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]벤조산의 합성
n-BuOH(580 g) 중 N-메틸피페라진(150 g)의 용액에 실온에서 4-(클로로메틸)벤조산(58 g)을 첨가한다. 3∼6 시간 교반 후, 용매를 감압하에 증발시키고, 잔류물을 IPA(440 g)로 처리한다. 이 혼합물을 교반하면서 15 분간 환류시키고, 그 다음 실온에서 24 시간 동안 교반한다. 고체를 여과하고, IPA(2×58 g)로 세정하고, 진공하에 70℃에서 밤새 건조한다. 목적하는 생성물을 백색 고체로서 얻는다(59.5 g, 75% 수율).
실시예 6: 미국 특허 제6,894,051호에 따른 이매티닙 메실레이트의 합성
4-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]-N-[4-메틸-3-[[4-(3-피리디닐)-2-피리미디닐]아미노페닐]벤즈아미드(98.2 g)를 EtOH(1.4 L)에 첨가한다. 이 현탁액에 메탄설폰산(19.2 g)을 적가한다. 이 용액을 65℃에서 맑게 여과한다. 용매를 증발시키고 잔류물을 EtOH(2.2 L)로 처리하고 물(30 mL)을 첨가하여 환류하에 용해시킨다. 상기 용액을 냉각시키고 밤새 25℃에서 유지한다. 고체를 여과하고 65℃에서 건조한다. 표제 생성물을 옅은 베이지 결정으로서 얻는다.
실시예 7: 4-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]벤조일 클로라이드 디히드로클로라이드의 합성
톨루엔(35 mL) 및 DMF(1 mL) 중 화합물 II(n=2, A=Cl)(20 g)의 현탁액에, N2 하에 60℃에서, SOC12(20 g)를 1 시간의 시간에 걸쳐 첨가하였다. 이 혼합물을 20 시간 동안 62℃에서 교반을 계속하였다. 20℃에서 냉각 후, 톨루엔(20 mL)을 첨가하고 이 혼합물을 0.5 시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하고, 톨루엔(50 mL)으로 세정하고, 진공하에 15 시간 동안 65℃에서 건조하였다. 생성물을 백색 분말(21 g)로서 얻었다.
실시예 8: 이매티닙 메실레이트의 제조
이매티닙 염기(60 g, 0.1216 mol)를 EtOH(900∼1200 mL)에 현탁시키고, 교반하면서 물(EtOH에 대해 2∼5% v/v)을 첨가하였다. 온도를 -10/-5℃로 조정하고, 온도를 -10/-5℃에서 유지하면서 EtOH(79.8 mL 10% v/v; 0.1213 mol) 중 MeSO3H의 용액을 2 분 안에 첨가하였다.
상기 반응 혼합물을 이매티닙 메실레이트 X형(300∼500 mg)으로 시딩하고, 3 시간 동안 -5℃에서 교반을 계속하였다. 온도를 0℃ 이하로 유지하면서 현탁액을 MTBE(750∼1000 mL)로 희석하였다. 고체를 여과하고, MTBE로 세정하고, 질소 분위기에서 여과기 상으로 진공하에 건조하여 유리 EtOH을 제거하였다. 약 7% EtOH을 함유하는 결정질 이매티닙 메실레이트를 92∼95% 수율로 얻었다.
실시예 9: 이매티닙 메실레이트의 제조
이매티닙 염기(60 g; 0.1216 몰)를 1200 ml의 에탄올 중에서 현탁시키고 교반하였다. 모든 실험 동안 반응기에 질소를 계속 흘려주었다(시간당 6 리터). 그 다음, 상기 현탁액에 24 ml의 물을 첨가하고, 온도를 -15℃에서 조정하였다. 이 반응 혼합물에 메탄설폰산(79.8 ml 10% V/V; 0.1213 몰)의 에탄올 용액을 2 분 동안 첨가하였다. 용액의 온도를 10 분 동안 -10℃에서 설정하고, 이매티닙 염기를 용해시키고, X형의 시드 물질(2 g)을 첨가하였다. 결정화 단계는 교반하면서 190 분간 계속하고, 온도를 -5℃까지 연속적으로 상승시켰다. 이 현탁액을 냉동기에서 밤새 대략 -27℃에서 저장하였다. 그 다음, 현탁액을 1000 ml TBME로 희석하고, 질소압으로 여과하고, 수득된 결정질 부분을 400 ml TBME로 세정하였다. 생성된 결정질 형태를 여과기를 통해 질소를 흘려주어 건조하여 유리 에탄올을 제거하였다. 에탄올 함량은 약 7.5%였다(수율은 67.95 g; 85%임).

Claims (27)

  1. 하기 화학식 III의 아민을 하기 화학식 IV의 4-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]벤조일 유도체 및 화학식 III의 화합물 그램당 약 2배∼약 10배 부피의 양의 피리딘과 반응시키는 단계를 포함하는 하기 화학식 I의 이매티닙의 제조 방법:
    Figure 112009025100809-PCT00023
    Figure 112009025100809-PCT00024
    Figure 112009025100809-PCT00025
    (식 중, n은 0, 1 또는 2이고; R1은 H, Cl, Br, 메실 및 토실로 이루어진 군에서 선택되는 이탈기이며; R은 H 또는 탄화수소기이고; HA는 산임).
  2. 제1항에 있어서, R1이 Cl이고 n이 0인 제조 방법.
  3. 제1항에 있어서, R1이 Cl이고 n이 2인 제조 방법.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 IV의 4-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]벤조일 유도체는
    a) 하기 화학식:
    Figure 112009025100809-PCT00026
    의 4-벤조산 유도체를 하기 화학식:
    Figure 112009025100809-PCT00027
    의 N-메틸피페라진과 반응시켜 하기 화학식 II:
    Figure 112009025100809-PCT00028
    (식 중, n은 0임)
    의 4-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]벤조산을 얻는 단계; 및
    b) 화학식 II의 4-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]벤조산을 전환시켜 화학식 IV의 4-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]벤조일 유도체를 얻는 단계
    에 의해 제조하는 것인 제조 방법.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 IV의 4-[(4-메틸-1-피페 라지닐)메틸]벤조일 유도체 또는 이의 염을 약 0℃∼약 25℃의 온도에서 피리딘 중 화학식 III의 아민의 용액에 첨가하여 반응 혼합물을 얻는 것인 제조 방법.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 반응 혼합물을 약 10℃∼약 30℃의 온도에서 유지하여 하기 화학식의 이매티닙 염을 얻는 것인 제조 방법:
    Figure 112009025100809-PCT00029
    .
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 물을 생성물 혼합물과 혼합하는 단계 및 이매티닙 염을 염기와 반응시켜 이매티닙을 얻는 단계를 포함하는, 하기 화학식의 이매티닙의 염을 포함하는 생성물 혼합물로부터 이매티닙을 회수하는 단계를 더 포함하는 것인 제조 방법:
    Figure 112009025100809-PCT00030
    (식 중, R1은 화학식 II의 화합물로부터 유도됨).
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 염기가 무기 염기인 제조 방법.
  9. 제8항에 있어서, 상기 무기 염기는 수산화암모늄, 수산화나트륨 및 수산화칼륨으로 이루어진 군에서 선택되는 것인 제조 방법.
  10. 제9항에 있어서, 상기 무기 염기가 암모늄인 제조 방법.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 이매티닙은 추가분의 물을 첨가하여 침전시키는 것인 제조 방법.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 I의 이매티닙을 이매티닙 염으로 전환시키는 단계를 포함하는 이매티닙 염의 제조 공정을 더 포함하는 것인 제조 방법.
  13. 제12항에 있어서, 상기 염이 메실레이트 염인 제조 방법.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 피리딘이 화학식 III의 화합물 그램당 약 4배∼약 7배 부피인 제조 방법.
  15. 제14항에 있어서, 상기 피리딘이 화학식 III의 화합물 그램당 약 5배∼약 6 배 부피인 제조 방법.
  16. 하기 화학식:
    Figure 112009025100809-PCT00031
    의 4-벤조산 유도체를 하기 화학식:
    Figure 112009025100809-PCT00032
    의 N-메틸피페라진과 반응시키는 단계
    를 포함하는 하기 화학식 II의 4-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]벤조산의 제조 방법
    Figure 112009025100809-PCT00033
    (식 중, X는 Cl, Br, I, 메실 또는 토실이고, n은 0임).
  17. 제16항에 있어서, X가 Cl이고 n이 0인 제조 방법.
  18. 제16항 또는 제17항에 있어서, 단계 a)의 반응을 양성자성 유기 용매 중에서 수행하는 것인 제조 방법.
  19. 제18항에 있어서, 상기 양성자성 유기 용매가 C1-6 알코올인 제조 방법.
  20. 제19항에 있어서, 상기 C1-6 알코올은 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소-프로판올, n-부탄올, 이소-부탄올, sec-부탄올, n-펜탄올, 이소-펜탄올, sec-펜탄올, n-헥산올 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되고, 가장 바람직하게는 n-부탄올인 제조 방법.
  21. 제20항에 있어서, 상기 C1-6 알코올이 n-부탄올인 제조 방법.
  22. 제18항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 2종의 반응물과 양성자성 유기 용매의 용액을 약 15℃∼약 30℃의 온도에서 유지하여 화학식 II의 화합물을 얻는 것인 제조 방법.
  23. 제22항에 있어서, 상기 온도가 약 20℃∼약 25℃인 제조 방법.
  24. 제16항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 II의 4-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]벤조산을 회수하는 단계를 더 포함하는 것인 제조 방법.
  25. 제24항에 있어서, 회수 단계 b)는
    a) 상기 혼합물로터 용매를 증발시키는 단계;
    b) 양성자성 유기 용매를 첨가하여 제2 혼합물을 얻는 단계;
    c) 상기 제2 혼합물을 약 70℃∼약 90℃의 온도에서 가열하는 단계;
    d) 가열된 제2 혼합물을 냉각시켜 침전물을 얻는 단계; 및
    e) 상기 침전물을 여과하여 화학식 II의 4-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]벤조산을 얻는 단계
    를 포함하는 것인 제조 방법.
  26. 제18항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 II의 4-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]벤조산 및 이의 염을 이매티닙 염으로 전환시킴으로써 하기 화학식의 이매티닙 염을 제조하는 단계를 더 포함하는 것인 제조 방법:
    Figure 112009025100809-PCT00034
    (식 중, HB는 산임).
  27. 제26항에 있어서, HB가 메탄설폰산인 제조 방법.
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