KR20060097504A

KR20060097504A - 2-아미노티아졸 카르복사미드 유도체의 신규한 제조방법

Info

Publication number: KR20060097504A
Application number: KR1020050020754A
Authority: KR
Inventors: 황국상; 윤만영; 조군호
Original assignee: 주식회사 엘지생명과학
Priority date: 2005-03-11
Filing date: 2005-03-11
Publication date: 2006-09-14
Also published as: KR101142283B1; CN1830977A; CN1830977B

Abstract

본 발명은 염기의 존재하에 티오카바밀 화합물을 사용하여 하기 화학식 1의 2-아미노티아졸 카르복사미드 유도체를 제조하는 방법을 제공한다. 이러한 제조방법은 온화한 조건에서 단시간내에 높은 반응 수율로 화학식 1의 화합물을 제조할 수 있으며, 본 발명의 제조방법에서 제공되는 바람직한 용매를 선택함으로써 부반응을 억제할 수 있고 바람직한 염기의 사용량에 의해 생성물 등의 분해를 실질적으로 방지할 수 있는 효과도 가진다.

(1)

(R¹ 및 R²는 명세서에 정의되어 있는 바와 같다)

Description

2-아미노티아졸 카르복사미드 유도체의 신규한 제조방법 {Novel Process For Preparation Of 2-Aminothiazole Carboxamide Derivatives}

본 발명은 화학식 1의 2-아미노티아졸 카르복사미드 유도체의 신규한 제조방법에 관한 것으로, 더욱 상세하게는 반응의 출발물질로서 특정한 티오카바밀 화합물(화학식 2)을 사용하여 화학식 1의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다.

(1)

상기 식에서, R¹은 C_1-5직쇄 또는 측쇄알킬, C_1-5할로알킬 또는 C_3-6 사이클로알킬이고, R²는 C_1-3 알킬 또는 C_1-3할로알킬이다.

상기 화학식 1의 화합물은 역병균과 노균병균이 일으키는 식물병의 퇴치에 사용되는 살균물질로서, 대한민국 특허공개공보 제94-19960호(발명의 명칭: 신규 2-아미노티아졸 카르복사미드 유도체, 그의 제조방법 및 식물병원균 퇴치를 위한 그의 용도)에 공개되어 있다. 또한, 대한민국 특허공개공보 제97-24120호에는 상기 화학식 1의 화합물을 포함한 2-아미노티아졸 카르복사미드 유도체들의 제조방법이 개시되어 있다. 이 방법은 2-아미노티아졸 카르복실산을 중간체로 사용하는 방법으로, 공업적인 측면에서 볼 때 중간체 수득시 공정 단계의 수가 많고, 특히 생산성이 낮아 비경제적이라는 문제점을 가지고 있다.

이에 본 출원인은 이러한 문제점을 개선하는 방법으로서, 하기 화학식 3의 티오펜 아세트아미드 화합물과 하기 화학식 4의 이미노티오우레아 화합물을 반응시켜 상기 화학식 1의 화합물을 제조하는 방법을 대한민국 특허공개공보 제98-40539호 및 국제특허출원 WO 00/18766로 출원한 바 있다.

(4)

(3)

상기 식에서,

R¹ 및 R²는 화학식 1에서와 동일하고;

R⁷는 클로라이드, 메톡시, 에톡시, 페녹시 또는 니트로기에 의해 각각 독립 적으로 1 내지 5 치환되거나 비치환된 페닐이고;

Y 는 클로라이드, 브로마이드 등과 같은 이탈기이다.

이는 하기 반응식 1로서 표현될 수 있다.

반응식 1

2-아미노티아졸 카르복실산을 중간체로 사용하는 최초의 방법(대한민국 특허공개공보 제97-24120호)과 비교하여 볼 때, 상기 반응식 1의 방법은 공업적인 측면에서 보다 경제적인 진일보한 제조방법이다.

그러나, 반응식 1의 방법은 반응 수율(약 70~75%)이 높지 않으므로 이를 개선할 수 있는 더욱 경제적인 생산 공정이 요구된다. 또한, 용매로서 알코올 화합물만을 사용하므로 이러한 알코올의 부반응에 의해 부성분이 생성될 수 있고, 염기가 과량(1.5 당량)으로 사용됨으로 인해 반응물 및 생성물이 분해되는 점은 개선의 여지가 있다.

이에 본 발명자들은 심도있는 연구와 다양한 실험을 거듭한 끝에 전혀 새로운 제조방법을 발견하였고, 이러한 제조방법은 상기 설명한 바와 같은 종래기술의 문제점과 과거로부터 요청되어온 기술적 과제를 일거에 해결할 수 있음을 확인하였다. 즉, 본 발명에 따른 제조방법은 온화한 반응 조건에서 단시간내에 높은 반응 수율로 목적 화합물을 제조할 수 있으며, 더욱 바람직한 용매의 선택시에는 알코올을 사용하지 않음으로써 부반응을 억제할 수 있고, 소량의 염기를 사용할 때에는 반응물의 분해를 실질적으로 방지할 수 있다.

구체적으로 본 발명에 따른 화학식 1의 화합물의 제조방법은, 염기의 존재하에서 하기 화학식 2의 티오카바밀 화합물을 하기 화학식 3의 티오펜아세트아미드 화합물과 반응시키는 과정을 포함한다:

(1)

(2)

(3)

상기 식에서,

R¹은 C_1-5직쇄 또는 측쇄알킬, C_1-5할로알킬 또는 C_3-6 사이클로알킬이고;

R²는 C_1-3 알킬 또는 C_1-3할로알킬이고;

R³는 NH₂, NR⁴R⁵ 또는 OR⁶ 이고,

상기 식에서,

R⁴ 및 R⁵는 서로 독립적으로 C_1-3 알킬, 치환 또는 비치환된 페닐(phenyl), -(CH₂)n- 또는 -(CH₂)₂-X-(CH₂)₂- 이며, 여기서 n 은 4 또는 5이고, X 는 O, NH 또는 S이며;

R⁶는 C_1-3 알킬이고;

Y 는 이탈기로서, 예로서, 클로라이드, 브로마이드 등의 할로겐일 수 있다.

앞서 설명한 종래의 제조방법에서 출발물질로 사용된 화학식 4의 이미노티오우레아 화합물은 반응 이탈기로서 치환 또는 비치환된 페닐로 구성되는 1차 아민을 포함하고 있음에 반면에, 본 발명의 제조방법에서 출발물질로서 사용된 화학식 2의 화합물은 반응 이탈기로서 암모니아, 2차 아민 및 알코올을 포함하고 있음에 특징이 있다.

본 발명의 제조방법에 있어서, 목적 화합물인 화학식 1의 화합물은 염기의 존재 하에서 화학식 2의 화합물을 화학식 3의 화합물과 용매 중에서 반응시켜 제조될 수 있으며, 이를 개략적으로 나타내면 하기 반응식 2와 같다.

반응식 2

상기 반응 용매로는 메탄올, 에탄올, 이소프로필알콜 등의 알코올 화합물; 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등의 방향족 탄화수소 화합물; 디에틸에테르, 디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 테트라하이드로퓨란 등의 에테르 화합물; 아세톤, 메틸에틸케톤, 사이클로헥사논 등의 케톤 화합물; 아세토니트릴, 프로피오니트릴 등의 니트릴 화합물; 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 클로포룸 등의 할로겐화 탄화수소 화합물; 메틸아세테이트, 에틸아세테이트 등의 에스테르 화합물; N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 디메틸설폭사이드 등의 극성용매를 사용할 수 있으며, 그 중에서도 방향족 탄화수소 화합물인 톨루엔이 특히 바람직하다.

본 발명의 제조방법에 사용되는 염기는, 트리에틸아민, 트리부틸아민, 디이소프로필에틸아민, N,N-디메틸아닐린, 피리딘, 또는 4-디메틸아미노피리딘과 같은 유기 염기와, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산칼륨, 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨, 수소화나트륨, 또는 수소화칼륨과 같은 무기 염기로 구분될 수 있는 바, 그 중 유기 염기가 더욱 바람직하다. 유기 염기의 특히 바람직한 예로는 트리에틸아민, 트리부틸아민, 디이소프로필에틸아민과 같은 알킬 아민을 들 수 있다. 또한, 염기의 사용량은 0.2 내지 5 당량이 가능하지만, 바람직하게는 0.2 내지 1 당량이 적당하다.

반응은 20 내지 120℃의 온도에서 수행될 수 있으며, 특히 바람직한 반응온도는 30 내지 50℃이다. 반응 시간은 3 시간 내지 6 시간 정도가 적당하다.

본 발명은 화학식 1의 화합물의 제조를 위한 출발물질로 화학식 2의 티오카바밀 화합물을 사용함으로써 종래의 제조방법과 비교하여 다양한 장점을 제공한다.

첫째, 반응 수율이 90~95%로서 매우 높으므로 공정의 경제성이 우수하다.

둘째, 상대적으로 낮은 반응온도에서의 반응 수행이 가능하고, 반응 시간이 크게 단축되므로 온화한 조건에서 단시간내에 소망하는 목적 화합물을 제조할 수 있다.

더불어, 바람직한 반응용매로서 톨루엔 등의 방향족 탄화수소 화합물을 사용하는 경우에는 종래기술에서와 같이 용매로서 알코올을 사용할 때 발생하는 부반응 을 억제할 수 있다.

또한, 염기를 1.0 당량 이하로 사용하는 경우에는 다량의 염기를 사용함으로써 야기되는 반응물, 생성물의 분해를 실질적으로 방지할 수 있다.

한편, 상기 화학식 2의 티오카바밀 화합물의 R³의 치환체 종류(NH₂, NR⁴R⁵, OR⁶)에 따른 각각의 예시적인 제조방법들을 설명한다.

우선, 화학식 2에서 R³가 NR⁴R⁵인 하기 화학식 5의 티오카바밀 아미딘 화합물은,

(a) 하기 화학식 6의 아미드 화합물을 용매 중에서 할로겐화제와 반응시켜 하기 화학식 7의 빌스마이어 중간체로 변환시키는 단계(이하, 1 단계로 약칭함);

(b) 화학식 7의 빌스마이어 중간체를 암모니아와 반응시켜 클로라이드를 치환함으로써 하기 화학식 8의 아미딘 화합물로 변환시키는 단계(이하, 2 단계로 약칭함); 및

(c) 화학식 8의 아미딘 화합물을 염기 존재 하에서 하기 화학식 9의 이소티오시아네이트 화합물과 반응시켜 하기 화학식 5의 화합물을 제조하는 단계(이하, 3 단계로 약칭함);

를 포함하는 과정에 의해 제조될 수 있다.

(5)

(6)

(7)

(8)

R¹NCS (9)

상기 식에서, R¹, R², R⁴ 및 R⁵는 화학식 1 및 2에서와 동일하다.

상기 반응 과정은 하기 반응식 3으로 표현될 수 있다.

반응식 3

상기 반응식 3에 있어서, 화학식 7의 빌스마이어 중간체를 생성시키는 1 단계 반응에서 사용 가능한 할로겐화제로는, 예를 들어, 티오닐클로라이드(SOCl₂), 포스겐(COCl₂), 포스포러스옥시클로라이드(POCl₃) 등이 사용될 수 있고, 그것의 사용량은 1 내지 4 당량이 적당하다. 반응은 -20 내지 80℃, 바람직하게는 -5 내지 40℃의 온도범위에서 수행할 수 있으며, 반응 시간은 2 시간 내지 6 시간 정도가 적당하다. 반응 용매로는 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등의 방향족 탄화수소 화합물; 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 클로로포름 등의 할로겐화 탄화수소 화합물; 디에틸에테르, 디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 테트라하이드로퓨란 등의 에테르 화합물; 아세톤, 메틸에틸케톤, 사이클로헥사논 등의 케톤 화합물 등을 사용할 수 있으며, 그 중에서도 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 클로로포름 등의 할로겐화 탄화수소 화합물이 더욱 바람직하다. 경우에 따라서는 N,N-디메틸포름아미드를 촉매로 사용할 수 있다.

2 단계의 반응에서 상기 암모니아의 사용량은 2 내지 8 당량이 적당하다. -15 내지 30℃의 온도에서 3 시간 내지 6 시간 정도 반응시키는 것이 적당하다.

3 단계의 반응에서 상기 염기로는, 트리에틸아민, 트리부틸아민, 디이소프로필에틸아민, N,N-디메틸아닐린, 피리딘, 4-디메틸아미노피리딘과 같은 유기염기와, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화리튬, 수산화칼슘, 탄산칼륨, 탄산나트륨, 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨, 수소화나트륨, 수소화칼륨과 같은 무기염기가 사용될 수 있다. 바람직하게는 무기염기를 사용하며, 그 중에서도 수산화나트륨이 특히 바람직하다. 염기의 사용량은 1.0 내지 4 당량이 가능하지만, 바람직하게는 1.0 내지 2.0 당량이 적당하다. 화학식 9의 이소티오시아네이트 화합물의 사용량은 1 내지 2 당량이 적당하며, 반응은 0 내지 50℃의 온도범위에서 수행할 수 있지만, 10 내지 30℃에서 수행하는 것이 더욱 바람직하고, 반응 시간은 4 시간 내지 7 시간이 적당하다.

화학식 2에서 R³가 OR⁶인 하기 화학식 13의 티오카바밀 이미데이트 화합물은,

(a) 하기 화학식 10의 니트릴 화합물을 염산가스의 존재 하에서 하기 화학식 11의 알코올 화합물과 반응시켜 화학식 12의 이미데이트 화합물로 변환시키는 단계 (이하, 1 단계 반응으로 약칭함); 및

(b) 화학식 12의 화합물을 염기 존재 하에서 상기 화학식 9의 이소티오시아네이 트 화합물과 반응시켜 하기 화학식 13의 화합물을 제조하는 단계 (이하, 2 단계 반응으로 약칭함);

를 포함하는 과정에 의해 제조될 수 있다.

R²CN (10)

R⁶OH (11)

(12)

(13)

상기 식에서, R¹, R² 및 R⁶는 화학식 1 및 2에서와 동일하다.

상기 반응 과정은 하기 반응식 4로 표현될 수 있다.

반응식 4

1 단계 반응에서 염산가스의 사용량은 1 내지 5당량이고, 반응온도는 -10 내지 30℃가 적당하고, 반응 시간은 5 내지 15 시간이 적당하다. 화학식 11의 알코올 화합물은 실질적으로 용매로서의 역할도 병행한다.

2 단계 반응에서, 상기 용매로는 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등의 방향족 탄화수소 화합물; 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 클로로포름 등의 할로겐화 탄화수소 화합물; 디에틸에테르, 디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 테트라하이드로퓨란 등의 에테르 화합물; 아세톤, 메틸에틸케톤, 사이클로헥사논 등의 케톤 화합물; 메틸아세테이트, 에틸아세테이트 등의 에스테르 화합물 등을 사용할 수 있으며, 그 중에서도 톨루엔이 특히 바람직하다. 상기 염기로는 트리에틸아민, 트리부틸아민, 디이소프로필에틸아민, N,N-디메틸아닐린, 피리딘, 4-디메틸아미노피리딘과 같은 유기 염기와, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화리튬, 수산화칼슘, 탄산칼륨, 탄산나트륨, 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨, 수소화나트륨, 수소화칼륨과 같은 무기 염기가 사용될 수 있으며, 그 중에서도 유기 염기가 더 적합하다. 염기의 사용량은 1.0 내지 4 당량이 가능하다. 화학식 9의 이소티오시아네이트 화합물의 사용량은 1 내지 2 당량이 적당하다. 반응온도는 10 내지 120℃가 가능하며, 반응 시간은 2 내지 5 시간이 적당하다.

반응식 2에서 R³가 NH₂인 화학식 15의 티오카바밀 아미딘 화합물은,

(a) 하기 화학식 12의 이미데이트 화합물을 암모니아 가스와 반응시켜 하기 화학식 14의 아미딘 화합물로 변환시키는 단계 (이하, 1 단계 반응으로 약칭함); 및

(b) 화학식 14의 화합물을 용매 중에서 염기 존재 하에 상기 화학식 9의 이소티오시아네이트 화합물과 반응시켜 하기 화학식 15의 화합물을 제조하는 단계 (이하, 2 단계 반응으로 약칭함);

를 포함하는 과정에 의해 제조할 수 있다.

(14)

(15)

상기 식에서, R¹, R² 및 R⁶는 화학식 1 및 2에서와 동일하다.

상기 반응 과정은 하기 반응식 5로 표현될 수 있다.

반응식 5

1 단계 반응에서, 상기 암모니아의 사용량은 3 내지 7 당량이 적당하고, 반응온도는 -15 내지 25℃가 적당하며, 반응 시간은 1 시간 내지 5 시간이 적당하다.

2 단계 반응에서, 상기 용매로는 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등의 방향족 탄화수소 화합물; 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 클로로포름 등의 할로겐화 탄화수소 화합물; 디에틸에테르, 디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 테트라하이드로퓨란 등의 에테르 화합물; 아세톤, 메틸에틸케톤, 사이클로헥사논 등의 케톤 화합물; 아세토니트 릴, 프로피오니트릴 등의 니트릴 화합물; 메틸아세테이트, 에틸아세테이트 등의 에스테르 화합물 등을 사용할 수 있으며, 그 중에서도 니트릴 화합물이 특히 바람직하다. 상기 염기로는 트리에틸아민, 트리부틸아민, 디이소프로필에틸아민, N,N-디메틸아닐린, 피리딘, 4-디메틸아미노피리딘과 같은 유기 염기와, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화리튬, 수산화칼슘, 탄산칼륨, 탄산나트륨, 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨, 수소화나트륨, 수소화칼륨과 같은 무기 염기가 사용될 수 있으며, 그 중에서도 무기 염기가 더욱 적당하다. 염기의 사용량은 1.0 내지 4 당량이 가능하지만, 바람직하게는 1.0 내지 2.0 당량이 적당하다. 화학식 9의 이소티오시아네이트 화합물의 사용량은 1 내지 2 당량이 적당하다. 반응온도는 10 내지 120℃가 가능하며, 반응 시간은 2 내지 5 시간이 적당하다.

이상에서 설명한 합성법들은 후술하는 제조예에서 보다 구체적으로 설명될 것이며, 이에 따라 제조된 본 발명에 따른 화학식 2의 화합물 중 대표적인 것을 예시하면 하기 표 1과 같다.

한편, 상기 반응식 2에서 또다른 출발물질로 사용된 화학식 3의 티오펜아세트아미드 화합물은 그것의 제조방법이 대한민국 특허공개공보 제 98-40539호 및 국제특허출원 WO 00/18766에 공지되어 있으므로, 본 명세서에서는 이에 대해 별도로 설명하지 않는다. 따라서, 상기 출원들의 내용은 참조로서 본 발명의 내용에 합체된다.

이하, 본 발명을 하기 실시예에 의거하여 보다 구체적으로 설명한다. 그러나, 이들 실시예는 본 발명을 설명하기 위한 것이지 어떤 의미로든 본 발명의 범위가 이들 실시예로 한정되는 것은 아니다.

제조예 1: 1-에틸티오카바밀-2-에틸-3,3-디에틸 아미딘(표 1의 화합물 2)의 합성

디에틸프로피온아미드(12.92 g, 0.1 mol)를 디클로로메탄 50 ml에 용해시키고 10℃로 냉각시킨 후, 포스포러스옥시클로라이드(23 g, 0.15 mol)를 1 시간에 걸쳐 적가하였다. 30℃ 부근에서 4 시간 동안 교반하고 -10℃로 냉각한 후, 암모니아(13.6 g, 0.8 mol)를 20℃ 이하를 유지하면서 4 시간에 걸쳐 적가하였다. 생성된 백색의 고형물을 여과하고 디클로로메탄 1.5L로 세척하였다. 얻어진 디클로로메탄 용액에 수산화나트륨 수용액(0.1 mol)을 투입하고, 10℃ 이하를 유지하면서 에틸이소티오시아네이트(8.71 g, 0.1 mol)를 1 시간 동안 적가한 후, 상온에서 5 시간 동안 교반하였다. 층분리 후 물로 세척하고, 디클로로메탄을 진공증류로 제거한 후, 잔류물을 톨루엔-헥산을 사용하여 재결정하여 10℃에서 여과하였다. 건조 후, 밝은 황색고체의 표제 화합물(18.31 g, 85.0 mmol)을 85%의 수율로 얻었다.

¹H NMR (DMSO-d ⁶): δ 8.40(0.6H, s), 8.33(0.4H, s), 3.41(1.2H, qd,), 3.36~3.26(4H, m), 3.04(0.8H, qd), 2.83(0.8H, q), 2.60(1.2H, q), 1.1~0.97(12H, m)

제조예 2: 1-에틸티오카바밀-2-에틸-3-메틸-3-페닐 아미딘(표 1의 화합물 3)의 합성

N-메틸-N-페닐프로피온아미드(3.26 g, 20 mmol)를 디클로로메탄 10 ml에 용해시키고 10℃로 냉각시킨 후, 포스포러스옥시클로라이드(4.6 g, 30 mmol)를 1 시간에 걸쳐 적가하였다. 30℃ 부근에서 4 시간 동안 교반하고 -10℃로 냉각한 후, 암모니아(2.72 g, 0.16mol)를 20℃ 이하를 유지하면서 4 시간에 걸쳐 적가하였다. 생성된 백색의 고형물을 여과하고 디클로로메탄 0.3L로 세척하였다. 얻어진 디클로로메탄 용액에 수산화나트륨 수용액(20 mmol)을 투입하고, 10℃ 이하를 유지하면서 에틸이소티오시아네이트(1.74 g, 20 mmol)를 1 시간 동안 적가한 후, 상온에서 5 시간 동안 교반하였다. 층분리 후 물로 세척하고, 디클로로메탄을 진공증류로 제거한 후, 칼럼크로마토그래피법으로 분리하여, 표제 화합물(1.45 g, 6.7 mmol)을 34%의 수율로 얻었다.

화학식 5의 티오카바밀 아미딘 화합물 중, 표 1에 예시되어 있는 화합물 1 및 4~5의 티오카바밀 아미딘 화합물은 제조예 1과 유사하게 합성된다.

제조예 3: 1-에틸티오카바밀-2-에틸-3-에틸 이미데이트(표 1의 화합물 7)의 합성

프로피오니트릴(1.1 g, 20 mmol)을 에탄올 20 ml에 용해시키고 0℃에서 염산 기체(2.92 g, 80 mmol)를 1 시간 동안 투입한 후, 10 시간 동안 교반하여 이미데이트-염산염을 합성하였다. 에탄올용매를 진공증류하여 제거하고, 톨루엔 20 ml, 트리에틸아민(6.1 g, 60 mmol)과 에틸이소티오시아네이트(1.92 g, 22 mmol)을 투입한 후, 승온하여 3 시간 동안 환류하였다. 톨루엔을 진공증류하여 제거한 후, 칼럼크로마토그래피법으로 분리하여 표제 화합물(2.83 g, 15.0 mmol)을 75%의 수율로 얻었다.

제조예 4: 1-에틸티오카바밀-2-에틸 아미딘(표 1의 화합물 6)의 합성

프로피오니트릴(1.1 g, 20 mmol)을 에탄올 20 ml에 용해시키고 0℃에서 염산 기체(2.92 g, 80 mmol)를 1 시간 동안 투입한 후, 10 시간 동안 교반하여 이미데이트-염산염을 합성하였다.

-10℃로 냉각한 후, 20℃ 이하를 유지하면서 암모니아(2.04 g, 120 mmol)를 1 시간 동안 투입하여 아미딘 화합물로 변환시켰다. 에탄올 용매를 진공증류하여 제거하고, 아세토니트릴 30 ml, 탄산나트륨(4.24 g, 40 mmol)과 에틸이소티오시아네이트(1.92 g, 22 mmol)를 투입한 후, 승온하여 3 시간 동안 환류하였다. 아세토니트릴을 진공증류하여 제거한 후, 칼럼크로마토그래피법으로 분리하여 표제 화합물(0.86 g, 5.4 mmol)을 27%의 수율로 얻었다.

표 1의 화합물들을 출발물질로 하여 4-에틸 2-에틸아미노-티아졸-5-카르복실산 (시아노-티오펜-2-일-메틸)-아미드의 합성예가 다음의 실시예에 제시되어 있다.

실시예 1: 4-에틸 2-에틸아미노-티아졸-5-카르복실산 (시아노-티오펜-2-일-메틸)-아미드의 합성 (1-에틸티오카바밀-2-에틸-3,3-디에틸 아미딘(표 1의 화합물 2)의 사용)

1-에틸티오카바밀-2-에틸-3,3-디에틸 아미딘(21.54 g, 0.1 mol), 2-클로로-N-(시아노-티오펜-2-일-메틸)-아세트아미드(21.47 g, 0.1 mol), 트리에틸아민(2.02 g, 0.02 mol)을 차례대로 톨루엔 200㎖에 투입한 후, 상온에서 4 시간 동안 교반하여 반응을 완결하였다. 톨루엔을 진공 증류하여 제거한 후, 혼합물을 아세톤과 물을 사용하여 재결정하고 건조하여 표제 화합물(30.12 g, 94.0 mmol)을 94% 수율로 얻었다.

¹H NMR (CDCl₃): δ 7.38(1H, d), 7.33(1H, d), 7.04(1H, t), 6.43(1H, d), 5.94(1H, d, br), 5.59(1H, s, br), 3.26(2H, q), 2.93(2H, q), 1.26(6H, m)

실시예 2: 4-에틸 2-에틸아미노-티아졸-5-카르복실산 (시아노-티오펜-2-일-메틸)-아미드의 합성 (1-에틸티오카바밀-2-에틸-3-메틸-3-페닐 아미딘(표 1의 화합물 3)의 사용)

1-에틸티오카바밀-2-에틸-3-메틸-3-페닐 아미딘(2.49 g, 10 mmol), 2-클로로-N-(시아노-티오펜-2-일-메틸)-아세트아미드(2.15 g, 10 mmol), 트리에틸아민(1.11 g, 11 mmol)을 차례대로 아세토니트릴 20㎖에 투입한 후 상온에서 5 시간 동안 교반하여 반응을 완결하였다. 아세토니트릴을 진공 증류하여 제거한 후, 혼합물을 메탄올과 물을 사용하여 재결정하고 건조하여 표제 화합물(2.88 g, 9 mmol)을 90% 수율로 얻었다.

실시예 3: 4-에틸 2-에틸아미노-티아졸-5-카르복실산 (시아노-티오펜-2-일-메틸)-아미드의 합성 (1-에틸티오카바밀-2-에틸 아미딘(표 1의 화합물 6)의 사용)

1-에틸티오카바밀-2-에틸 아미딘(1.59 g, 10 mmol), 2-클로로-N-(시아노-티오펜-2-일-메틸)-아세트아미드(2.15 g, 10 mmol), 트리에틸아민(1.11 g,11 mmol)을 차례대로 메탄올 20 ml에 투입한 후, 60℃로 승온하여 5 시간 동안 교반하였다. 메탄올을 진공 증류하여 제거한 후, 혼합물을 메탄올과 물을 사용하여 재결정하고 건조하여 표제 화합물(1.09 g, 3.4 mmol)을 34%의 수율로 얻었다.

실시예 4: 4-에틸 2-에틸아미노-티아졸-5-카르복실산 (시아노-티오펜-2-일-메틸)-아미드의 합성 (1-에틸티오카바밀-2-에틸-3-에틸 이미데이트(표 1의 화합물 7)의 사용)

1-에틸티오카바밀-2-에틸-3-에틸 이미데이트(1.88 g, 10 mmol), 2-클로로-N-(시아노-티오펜-2-일-메틸)-아세트아미드(2.15 g, 10 mmol), 트리에틸아민(1.1 g, 11 mmol)을 차례대로 톨루엔 20 ml에 투입한 후 70℃로 승온하여 6 시간 동안 교반하였다. 톨루엔을 진공 증류하여 제거한 후, 혼합물을 메탄올과 물을 사용하여 재결정하고 건조하여 표제 화합물(17.7 g, 55.2 mmol)을 55.2%의 수율로 얻었다.

또한, 4-에틸 2-에틸아미노-티아졸-5-카르복실산 (시아노-티오펜-2-일-메틸)-아미드는 표 1의 화합물 1 및 4~5를 사용하여 상기 실시예에 제시된 바와 같은 방법으로 합성된다.

이상 설명한 바와 같이, 본 발명의 제조방법에 따르면, 티오카바밀 화합물(화학식 2)을 출발물질로 사용하여 온화한 조건에서 단시간내에 높은 반응 수율로 화학식 1의 화합물을 제조할 수 있다. 또한, 본 발명의 제조방법에서 바람직한 용매를 선택함으로써 부반응을 억제할 수 있고 바람직한 염기의 사용량에 의해 생성물 등의 분해를 실질적으로 방지할 수 있다.

본 발명이 속한 분야에서 통상의 지식을 가진 자라면, 상기의 내용을 바탕으로 본 발명의 범주 내에서 다양한 응용 및 변형을 행하는 것이 가능할 것이다.

Claims

염기의 존재하에서 하기 화학식 2의 티오카바밀 화합물을 하기 화학식 3의 티오펜아세트아미드 화합물과 반응시키는 과정을 포함하는, 하기 화학식 1의 2-아미노티아졸 카르복사미드 유도체의 제조방법:

(1)

(2)

(3)

상기 식에서,

R¹은 C_1-5직쇄 또는 측쇄알킬, C_1-5할로알킬 또는 C_3-6 사이클로알킬이고;

R²는 C_1-3 알킬 또는 C_1-3할로알킬이고;

R³는 NH₂, NR⁴R⁵ 또는 OR⁶ 이고,

상기 식에서,

R⁴ 및 R⁵는 서로 독립적으로 C_1-3 알킬, 치환 또는 비치환된 페닐(phenyl), -(CH₂)n- 또는 -(CH₂)₂-X-(CH₂)₂- 이며, 여기서 n 은 4 또는 5이고, X 는 O, NH 또는 S이며;

R⁶는 C_1-3 알킬이고;

Y 는 이탈기이다.
제 1 항에 있어서, 상기 반응은 용매로서 알코올 화합물, 방향족 탄화수소 화합물, 에테르 화합물, 케톤 화합물, 니트릴 화합물, 할로겐화 탄화수소 화합물, 에스테르 화합물, 또는 극성용매 중에서 수행되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
제 2 항에 있어서, 상기 용매는 방향족 탄화수소 화합물인 톨루엔인 것을 특징으로 하는 제조방법.
제 1 항에 있어서, 상기 염기는 유기 염기 또는 무기 염기인 것을 특징으로 하는 제조방법.
제 4 항에 있어서, 상기 염기는 유기 염기인 것을 특징으로 하는 제조방법.
제 5 항에 있어서, 상기 유기 염기는 알킬 아민인 것을 특징으로 하는 제조방법.
제 1 항에 있어서, 상기 염기의 사용량은 0.2 내지 5 당량인 것을 특징으로 하는 제조방법.
제 7 항에 있어서, 상기 염기의 사용량은 0.2 내지 1 당량인 것을 특징으로 하는 제조방법.
제 1 항에 있어서, 상기 반응은 20 내지 120℃의 온도에서 3 시간 내지 6 시간 동안 수행되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
제 9 항에 있어서, 상기 반응온도는 30 내지 50℃인 것을 특징으로 하는 제조방법.