JPS63502903A - 治療学的抗潰瘍活性を有する化合物の合成方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 治療学的抗潰瘍活性を有する化合物の合成方法本発明は、下記一般式 式中、Ｒ１は水素であるか又はＲ２と一緒になって５個又は６個の随時置換され ていてもよい炭素原子を有する環状脂肪族又は複素環式環の残基を表し、 Ｒ２は、Ｉ（、アルキル、非置換のもしくは置換された芳沓族環又は非置換のも しくは置換された複素環式環により置換されたアルキルを表し、Ａｒは、非置換 のもしくは置換されたフェニル基又は非置換のもしくは置換された複葉環式芳昏 族基を表し、ｎは１，２，３，４，５．又は６であり、ＸはＣＨ−Ｎｏ、、Ｓ％ Ｎ−ＣミＮを表す、を有する抗潰瘍活性を持った化合物の合成方法に関する。

上記一般式に包含されそして周知されている化合物には、（１）上記式において 、 であるラニチジン（ｒａｎｉｔｉｄｉｎｅ）、であるニベａチノ＞　（ｎｉｐｅ ｒｏｔｉｄｉｎｅ）であるシメチジン（ｃｉｍｅｔｉｄｉｎｅ）、が包含される 。

故に、工業的に有利な方法によるこれらの化合物の製造には強い興味が持たれて いる。

この方法は、下記の合成式 式中、Ｒ，はＨであり、 Ｒ２は、フルキル、置換されたフルキル、例えば非置換のもしくは置換された芳 昏族環又は非置換のもしくは置換された複素環式環により置換されたメチルを表 し、 Ｒ，とＲ２は一緒になって、Ｓａ又は６個の原子を有する随意に置換されていで もよい環状脂肪族又は複素環式環の残基、例えば、ピペリジン、ピペラジン又は ピロリジンを表すこともでき、ＺはＨ％Ｎ　Ｏ２、ハロゲンである、 に従って得られた良（知られた出発中間体によって特徴付けられる。

この製造は、有機溶媒又は有機溶媒の混合物、例えばクロロホルム又はピリジン 中で、塩基の存在下に０℃乃至２５℃の温度で反応させることにより行なわれ、 反応混合物は４−２０時間攪拌される。

化合物＜１）は、置換基Ｚによって単ａされるか又は単離しないで次の工程（化 合物■の合成）に使用される。実際、ＺがＮＯ２である場合には、中間体は水に 不安定であり（ｈｙｄｒｏｌａｂｉ　ｌｅ）、故に湿度に鋭敏である。

次いで化合＊（１）を下記式 式中、Ｒ，及びＲ２は前記した′！！味を有し、Ｒ３は−（ＣＨ：）ｎＡｒ、− （ＣＨｚ）ｎ−３Ｈ，−（ＣＨｚ）ｎ−Ｙ、−（ＣＨ：）ｎＳ　ＣＨ＊Ａｒであ り、 ｎは１．２，３，４，５．６であり、 Ａｔは・フェニル基又は置換されたフェニル基、芳香族複素環式基又は置換され た芳香族複葉環式基であり、Ｙはハロゲンである、 に従って第二アミンと反応させて２１ｉ！換された尿素を生成させる。

Ｒ１がＨである式（Ｉｔ）の化合物から、式（Ｖ）の誘導体が更に２つの工程を 経て得られる。即ち、 ａ）式（Ｉｔ） ＩＩ の尿素を、酸受容体の存在下に、式 ％式％ を有する対応するカルボジイミドに転化することができる化合物と反応させるこ と及び ｂ）式（Ｖｌ）のカルボジイミドを強塩基の存在下のニトロメタン及びシアナミ ドの塩誘導体（ｓａｌｉｎｅ　ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅ）から選ばれた化合物と反 応させて対応する式（Ｖ）の化合物を生成させること。

上記式から分かるとおり、本発明に従う方法は、Ｒ２及びＡｒの意味に依存して 、第２工程で強塩基の存在下にニトロメタンを使用する場合には、ラニチジン又 はニベロチクンを、又は第２工程でシアナミドの塩誘導体を使用する場合にはシ メチジンを直接得ることを可能とする。

かくして本発明に従う方法は下記の合成反応式により表すことができる。

本発明に記載の方法により得られる化合物の例は特に、Ｘ＝ＣＭ−８０２ラニチ ジン Ｘ　＝ＣＨ−Ｎｏ　ｚ　ニヘａチジン Ｘ＝Ｎ−ＣｆＮ′　シメチジン の化合物である。

上記化合物において、Ｒ１が水素とは異なる場合には、本方法の最後の２つの工 程は対応して異なるであろう。

本発明の方法の第１の態様に従えば、化合物（ＩＩ）の製造は、化合物＜１）を 例えばシステアミン（ｎ＝２）、３−メルカプト−プロピオニル−アミン（Ｎ＝ ３）及びシスタミンの如きＲ３が−（ＣＨ，）。−８Ｈである場合のＲｓ−Ｎ　 Ｈｚのアミンと反応させることにより行なわれ、それにより化合物（Ｉ［ｌ）が 得られる。

反応は、有機溶媒、好ましくはピリジン中で又は特にアミンが水溶性である場合 には、有機溶媒と水との混合物中で行なわれる。

反応は室温乃至溶媒の沸騰温度で行なわれる。

好ましくは、反応は、５０−６０℃のオーダーの温度で、温度及びアミンの種類 に依存して４−２０時間行なわれて、式の化合物が得られる。

シスタミンを使用すべき場合に、−３Ｈ−基の存在により副生物の問題が起こり ）る場合には、化合物（１）を好ましくはピリジン中で４０−５０シスタミンの 温度で、最初にシスタミン８２Ｎ−（ＣＨ２）ｔ−３−Ｓ−（ＣＨ２）ｔ−ＮＨ ｚと反応させ、化合物（■）を得る。後者は４を属亜鉛及び酢酸による還元によ って化合物（Ｉｌｌ）に転化される。

中間体としての化合物（■）も新規であり、本発明の目的である。

沈澱した反応生成物（Ｉ［［）を通常の方法により精製しそして、例えば水素化 ナトリウムの如き適当な塩基による活性化の後、極性溶媒・好ましくはツメチル ホルムアミＹ又は低沸点脂肪族アルコール中で、熱い間に攪拌しながら、５−（ Ｎ、Ｎ’−ジノチル７ミノメチル）−２−クロルメチル−７ランと反応させて下 記の化合物化合物（Ｉｔ、） 即ち、 である化合物（Ｉｆ）を得る。

５−メチル−４−クロルメチルーイミグゾールを使用して化合物（Ｎ）に対して 行えば、同じ反応で中間体 化合物（Ｉｌｃ） 即ち、 である化合物（Ｉｉ）を生成する。

本発明の方法の第２の態様に従えば、化合物＜１）から出発する１ｂ合物（ｎ） の製造は、 Ｒ１が−（ＣＨＩ）ｎ−５−ＣＨｔ−Ａｒであり、Ａｒが、前述のとおこのよう なアミンの例は、 により表される。

反応は、極性有情溶媒中で、室温乃至該溶媒の沸謄温度、通常は５゜−６０℃の オーダーの温度で行なわれる。

反応時間は、温度及びアミンの性質に依存して４時間乃至２０時間である。

得られる生成物（ｎ）は単ａされそして通常の方法により精製され、次いで下記 する如くして反応させて所望の最終生成物を得る。

本発明の方法の第３の！！様に従えば、化合物（１）を、Ｒ７が である７ミンＲ３−ＮＨ２と反応させて式この反応は第２の態様で説明した方法 と同じ方法により行なわれる。

反応生ｒ＆物＜ＩＶ）を卑離しそして無水アルコール性媒体中で該アルコール性 媒体の還流温度で４時間乃至９Ｑ＠間ジ／チルアミン塩酸塩及びホルムアルデヒ ドと反応させて、前述の化合物（Ｉｂ）を得る。

中間体（Ｉｔ）の本発明に従う所望の最終生成物への転化をここで詳細に考察し てみると、Ｒｒ　＝　Ｈである尿素（Ｉｔ）を対応するカルボジイミド（■）に 転化することができる反応体は、）リフェニルホスフィンＰｂ３Ｐ、塩化スル７ リル５Ｏ２Ｃ１！及び塩化チオニル５ＯＣｉａから選ばれるということがＩＪＳ ｌに指摘される。トリフェニルホスフィンの場合には、臭素が存在しなければな らずそしてすべての場合に、酸受容体好ましくは有機塩基、更に好ましくはトリ エチルアミンが存在しなければならな−）。

反応溶媒は、尿素（ＩＩ）を溶解することができる非プロトン性溶媒、好ましく は塩素化炭化水素、例えばジクロルメタン、クロロホルム及びその他である。

反応は低温で行なわれそして、反応溶媒に溶解したトリフェニルホスフィン、塩 化チオニル又は塩化スルフｖルから選ばれた化合物から出発　′して必要に応じ て臭素を添加しそして酸受容体特にトリエチルアミンを添加して、反応器中で既 に形成された反応媒体中に、反応溶媒中の尿素（Ｉｆ）の溶液を５℃のオーダー の温度で非常にゆっ（９と導入することによって行なわれる。

前記した反応媒体は、幾つかの反応体をゆっくりと導入しながら低温特に０℃以 下でも形成される。

尿素（Ｉｔ）が添加されると、反応は５℃乃至１０℃の温度で約２時間で良好な 収率で完了し、然る後カルボジイミドが公知の方法で単離される。

尿素（ｎ）が導入される反応媒体は、軟化のために化学量論的に必要な量よりも 過剰であることが好ましい。

ｔＪ＆２反応工程において、ラニチジン又はニペロチジンを製造することが望ま れる場合には、極性非プロトン性溶媒、好ましくはジノチルホルムアミド及びジ メチルスルホキシドの如き二極性溶媒中の溶液のカルボジイミド（■）を、予め ｇ製されておりそして例えば水素化ナトリウムの如き強塩基を含有する同じ溶媒 中の二）ロメタンの溶液にゆっくりと加える。

ニトロメタンは、カルボジイミドよりも過剰モルであることが好ましい、後者の 添加が終了すると、反応混合物を７５−８０℃の温度に加熱しそして反応は、反 応体が不純物を含まない場合には、定量的収率で約２時間で終了する。シメチジ ンを製造することが望まれる場合には、化合物ＣＩりをシアナミドの塩Ｎ：Ｊ体 、好ましくはナトリウム塩と反応させる。

下記の実施例及び前記の一般的考察から明らかなとおり、本発明に従う方法は、 新規な中間体、即ち、変化しないままで置換基Ｒ３、Ｒ２及びＲ５の化学的構造 の修正を許容する大きい安定性と、高い工業的収率と最も重要なその所望の生！ ＆物への転化の容易さとを合わせ持つ尿素前駆体（ｎ）の製造により先ず第１に 特徴付けられる。

更に特定的には、最終化合物（Ｖ）を得るための鍛！％段階に関して、反応体の あり）る不純物が唯一の妨害であるので、定量的収率が達成されるということが 指摘されるべきである。

カルボジイミド中間体（Ｖｌ）も新規であり、従って本発明の目的であるという ことが更に留意される。

下記の実施例は、ニベロチジンの合成に適用される本発明の目的を一般的に且つ 非限定的に説明する。

実施例ＩＡ Ｏ−バフェトロフェニルーＮ−ピペロニルーカルバノーシ（Ｒ，がＨであり、Ｒ ２が（３，４−メチレンジオキシ）−ベンジルであり、Ｚ＊ｔＮＯｉである化合 物ｌ） ７ラスコに、無水ベンゼン７５Ｉ１１中のバラニトロフェニルクロルホルミエー ）１０．０８ｇ（０，０５モル）（溶１！Ａ）を入れる。別に、ピベロニルアミ ン？、ｓｓｇ　（０，，０５モル）７１Ｌ（／）リエチルアミン７輸ｌ（ｏ、ｏ ｓモル）の無水ベンゼン溶ａ（溶ＱＢ）を調製する。溶液Ａを０℃乃至１２℃に 冷却しそして溶液Ｂをゆっくりと導入する。導入が終わると、攪拌を室温で４時 間続ける。この中間体（化合物ｌ）を単離しないで、同じ反応Ｒ境で次の反応を 行う。

実施例ＩＢ Ｎ−［２−［［［５−［（ジメチルアミ／）メチル］−２−７ラニルｌメチル］ チオＪエチル］　−Ｎ’　−（３，４−メチレンジオキシベンジル）−尿素（化 合物ｕｂ） 実施例ＩＡに従って得られた溶液に、２−［［［５−［（ジノチル７ミノ）エチ ル］−２−７ラニル］メチル］チオ］エチルアミン１０．７ｇ（０，０５モル） を含有するベンゼン懸濁液（３０論りを加える。

得られた混合物を６時間攪件しながら加熱して保つ、＠Ｓ！物質をＨ２０／ＨＣ Ｉ中に導入する０分離した水性相をベンゼンで洗浄し、ＮａＨＣＯ３で処理しモ してＣＨＣｌ　３で再び抽出する。

有機溶液を無水にしそして＠製油が得られるまで蒸発させる。この粗製油は、質 量分析法、ＮＭＲ及（／ＩＲにより分析すると、下記の構造を示す。

化合物ｎｂ ｉｉＭクロマトグラフィー： １暑１．Ｅ＜ｆ＝０．５ 実施例ＩＣ Ｎ−［２−［［［５−［（ジメチル７ミノ）エチル］　−２−７ラエルＪメチル １チオ】エチル１−Ｎ’　−（３，４−メチレンジオキシベンジル）−２−二） ａ−１，ｌ−エテンジアミン（化合物Ｖｂ）。

氷及び塩の俗に浸漬した７ラスフに、ニトロメタン（３，５ｇ、０゜０５モル） 及び先に調製した尿素（１９，５ｇ、０．０５モル）を導入する。この混合物に メタノール（５０ｍＮ）及び等容量の冷水中の水酸化ナトリウム（２，１ｇ）の 溶液を加え、その際後者の溶液は、温度が１０−１５℃を越えないようにゆつ（ ９と加える。添加をイブうにつれて徐々に沈澱が形成され、この沈澱を更にメタ ノールで希釈することができる。

１時間の攪拌の後、中性になるまで希塩酸を加え、次いで僅かな！’）が生じる まで水を加える。冷たい場所に一夜放置した後、結晶化した物質を集め、そして 十分に純粋でないならば、水性エタノール（１６，９ｇ。

７７．８％）から再結晶する。融点９８−１２０℃（＠正していない）。

実施例２Ａ Ｏ−フェニル−Ｎ−ピペロニル力ルパメ−）（Ｚ＝Ｈである（ＦＭＩ　ｌ　）７ フスコにりａｈホルム３０ｍ１及びフェニルクロルホルミエート１５ｇ（０，０ ６モル）を入れる。この溶液に、クロロホルム１０纏ｌに溶解されそして化学量 論約１のピリジン又はトリエチルアミンを含有するピペロニルアミン（１３ｇ、 ０．０８６モル）を導入する。

反応を５℃乃至２５℃で哲う。

導入が終わると攪拌を２０時間続ける。クロロホルム溶液を水で繰り返し洗浄し 、次いで乾燥しそしてＦＩ４ｆｉｌする。白色の固体が得られ、このものをエチ ルアルコールから再結晶し、ろ過しそして乾燥する。結晶化によって融点９０− ９２℃の生成物１５ｇが得られる。生成物は７七トン及び酢酸エチルに完全に可 溶性であり、水に不溶性である。

実施例２Ｂ Ｎ−（２−メルカプトエチル）−Ｎ’　−（３，４−メチレンジオキシベンノル ）尿素（化合物１１１ｂ） 実ｍ１１２Ａの如（Ｌ″′Ｃ′Ｃ調製ェニルピペロニルカルパノ−）６ｇ（０， ０２２モル）を、ピリジン中に入れ、不均一なＷＡ濁液を得る。別に、システア ミン（ｃｙｓｔｅａｍｉｎｅ）塩酸塩２．７５ｇ（０，０２４モル）及びＮａ　 ＯＨ（０，９６ｇ、０．０２４毫ル）から窒素流の中でつくられた溶液を調製す る。このようにして得られたシステアミン溶液を７エ二ルピペセニルカルパメー ト溶液に加えそして８時間攪拌しながら加熱する。

溶液を冷却させそして白色の結晶性生成物が沈澱する。水１００診！を加え、溶 液を２時間攪件しそしてろ過する。それを７七トン（５〇−１）から結晶化させ 、次いでろ過しそしてオーブンで乾燥する。融点１９２−１９５℃の白色生成物 ４．５ｇが得られる。

実施例２Ｃ Ｎ−１２−［［［５−［（ジノチル７ミノ）メチルｌ　−２−７フニル１メチル ］チオ］エチル］　−Ｎ’　−（３ｔ４−メチレンジオキシベンシル）尿素（化 合物ｎｂ＞ 無水のエタノール及びジメチルホルムアミド（２０ｍｆ）に、Ｎａ　Ｈ（オイル に分散させた８０重１％）１．３２ｇ　（０，０４４モル）を加える。

この混合物に、Ｎ′（２−メルカプトエチル）Ｎ’　（３，４−メチレンジオキ シベンシル）尿素５．ｏｓｇ　（０，０２モル）を加えそして中　。

位の温度で１時間攪袢した後５−（ジメチルアミ／メチル）−２−クロルメチル ７ラン４．２ｇ（０，０２モル）を加える。

反応混合物を８時間攪袢及び加熱する。

反応混合物をろ過しで生成したＮ　Ａ　ＣＩを諏去しセして等容量のＨ２０／Ｈ ＣＩで処理する。溶液をクロロホルムで抽出し、水性相をクロロホルムで数回洗 浄する０次いで水性相を中性のｐＨになるまでＮａＨＣＯ。

で処理しそして再びクロロホルムで抽出する。無水にした有機溶液を蒸発させて 生成物（ＩＩｃ）５．８ｇが得られ、このものは分析すると実施例ＩＢで得られ た生成物と同じ化学的及び物理的特性を示す。

実施例２Ｄ Ｎ−［２−［、［［５−［（ツメチルアミノ）メチル］−２−７？ニル］メチル 】チオ］エチル］　−Ｎ’　−（３，４−メチレンジオキシベンジル）−２−二 トロー１．１−エテンジアミン（Ｖｂ）実施例２０で得られた生成物を実施例Ｉ Ｃの如くして処理してニベロチジンを得る。

実施例３Ａ Ｎ−２−［（フルフリル）−チオ１−エチル−Ｎ’　−（３ｔ４−メチレンジオ キシベンジル）−尿素（化合物Ｎｂ）０−７二二ルーＮ−ピベロニル力ルパメー ト５．４４ｇ　（０，０２モル）のピリジン溶液（１５ｍｆ）に、２［（（２− ７ラニル）−エチル】チオ】−エチルアミン３．１４ｇ（０，０２モル）を含有 する他のピリジン溶液（１５輸りを加える。

導入が終わるとそれを８時間攪袢しながら加熱する１反応の終わりにピリジンの 大部分を蒸留により除去し、次いでＩＮ塩酸の溶液４００■ｌを残りの粗反応生 成物に注ぐ。

この溶液を次いでクロロホルムで抽出しそして得られた有＊＊液を無水にし、次 いで蒸発させて油５．２を得る。この油は質量分析法、ＮＭＲ及びＩＨによれば 、下記の構造を有する。

実施例３Ｂ Ｎ−［２−［［Ｌ　５−［（ジメチルアミノ）メチル］　−２−７ラニル】メチ ル】チオ１エチル］　−Ｎ’　−（３，４−メチレンジオキシベンジル）−尿素 （化合物ｎＧ） 実施例３Ａにおける如（して得られた生成物６．７ｇ　（０，０２モル）を無水 のエタノール（Ｓｏｍｅ＞に溶解し、この溶液にジノチルアミン塩酸塩１．８ｇ （０，０２２モル）及びパラホルムアルデヒド０．７２ｇ（０，０２４モル）を 加える。溶液を２乃至５時間攪拌及び加熱する。

終わりに溶媒を蒸発させそして水５Ｏｔａｌを反応７フ入コに注ぐ。

分１＆漏斗に入れたこの溶液に、Ｎａ０８１Ｂを含有する水５−！を更に加え、 そして生成物をクロロホルムで抽出する。有機相を無水にしそして蒸発させて生 成物４．３ｇを得、このものは分析すると実施例ＩＢ及Ｖ２Ｃで得られたものと 同じである。

実施例３Ｃ Ｎ−［２−［［［５−［＜　ｙメチルアミノ）メチル］−２−７ラニル〕メチル ］チオ］エチル］　−Ｎ’　−（３，４−メチレンジオキシベンジル）−２−二 トロー１，１−エテンジアミン（Ｖｂ）反応３Ｂから得られた生成物を実施例Ｉ Ｃの如くして処理してニベロチジンを得る。

実施例４Ａ Ｎ−［２−［［［５−［（ツメチルアミ／）エチル］−２−７？ニル１ノチル】 チオ】エチル］　−Ｎ’　−（３，４−メチレンジオキシベンシル）カルボジイ ミド ２００ｗＮの三つロア？スコにジクロルメタン１００＋ｓｆを入れそしてトリフ ェニルホスフィン１５ｇ！導入する０反応７２スコのまわりの水浴によって内部 温度を約０℃にする。連続した機械的攪拌下に、ジクロルメタン１０−１に溶解 した臭素３暑！の溶液の導入を開始する。

導入は内部温度を０℃乃至＋５℃に保ちながら非常にゆつ（ワとなされなければ ならない、臭素溶液の導入が終わると、ジクロルメタン１〇−ｌに溶解したトリ エチルアミン１６．５−２の添加を、温度を０℃乃至＋５℃に保ちながらゆっく りと且つ着実に開始する。

次いでジクロルメタン３０論ｉに溶解した尿素１５ｇの導入を開始する。導入は ０℃乃至＋５℃の温度でゆっくりと行なわれる。導入後約２時間攪拌しながら反 応を続けそして温度がゆつ（９と室温に上昇する。

含有された無機塩を除去するためにジクロロメタン有機相を水で洗浄し、硫酸ナ トリウムで乾燥し、次いで浴温が３０℃を越えないように注意して、真空下に小 容積となるまで濃縮する０次いでジクロルメタン溶液をエーテル溶液（ジクロル メタンの容積の約４倍）中に注ぐ、エチルエーテルには殆ど完全に不溶性である ので、トリフェニルホスフィン及びトリフよニルホスフィンオキサイドは沈澱し 、一方エチルエーテルに極めて可溶性であるカルボジイミド（収率：３ｉ！論値 の８０％）はすべてエーテル性相に打（。

カルボジイミドのピーク（２１２Ｏｃ論−１）を検査するＩＲ分光法及び、ＴＬ Ｃ（溶出剤：酢酸エチル／ツタノール／３６％ＮＨ，ＯＨ（９１０，５１０，１ ）　、検出剤：セリウムホスホモリプデートの８ｍ）により分析を行う。

実施例４Ｂ Ｎ−［２−［［［５−［（ツメチルアミノ）メチル］−２−７ラニルｌメチル］ チオＪエチル］　−Ｎ’　−（３，４−メチレンジオキシベンジル）−２−ニト ロ−１，１−エテンジアミン（ｖｂ）ジメチルホルムアミド４０ｓｌに、油性恩 濁浪中の８０％Ｎａ８１゜２ｇ（１モル＋２０％）を攪拌しながらゆっくりと導 入する。添加は分割して行う、攪拌しながら導入が終わると、ニトロメタン５． １ｍ１（３な黄色に変わるまで室温で攪拌を続ける。この着色は２０℃乃至３０ ℃の温度で３−４時間以内に完了する。

前記の如くして調製したニトロメタン溶液に、ジメチルホルムアミド（２０ｍｆ ｆｉ）中のカルボジイミド１０ｇ（１（ル）のＰ８液をゆっくりと導入する。

導入が終了すると、反応をＴＬＣ（溶出剤：酢酸エチル／／夕／−ル／３５％Ｎ Ｈ，ＯＨ（９１０，５１０，２）；検出剤：セリウムホスホモリプデー））によ り監視しながら、混合物を７５−８０℃に約２時間加熱する。粗製二ペロチシン が理論値の８５％の収率で得られる１反応混合物をジメチルホルム７ミドから真 空下に濃縮し、次いで粗製二ペロチジンを精製プロセスに通す。

実施例５Ａ Ｎ、Ｎ’−ジー［Ｎ−（３，４−メチレンジオキシベンジル）−力ルパモイル］ 　２，２’−ジチオビセタナミン機械的攪拌器を備えた三つ口７ラスコに、０− ｙｘニル−Ｎ−（３゜４−メチレンジオキシペンシル）−カルパメー）４０８及 びピリジンｌ５Ｏｔａｌを入れる。次いで反応混合物を４５℃にする。

シスタミンニ塩酸塩１６．５８及び水素化す■リウム５．８３ｇを含有する水性 溶液（３２ｓ１）を別に調製する。

水性溶液をピリジン溶液に滴下し、終わりに反応混合物を約２０時間９０−９５ ℃に加熱する。白色物質の沈澱を伴う冷却の後、反応混合物を水４００ｍ１に注 ぎ、Ｚｖｆ間の激しい攪拌の後沈澱した物質をろ過しそして酢酸で酸性化した水 で洗浄する。

生成物を水中で！９返しどろどろにつよしくｍａｓｈ）そしてろ過して痕跡量の ピリジンを除去し、次いでそれを７七トン６０−１に注いで痕跡のフェノールを 除去する。それをろ過しそして６Ｏ−７０℃で１２時間真空乾燥する。・ 生成物３３．が８８．７％の収率で得られモして＠点は１８１−１８３℃である 。

実施例５Ｂ Ｎ−（２−メルカプトエチル）−Ｎ’　−（３，４−メチレンジオキシペンシル ）−尿素（ＩＩＩ） 氷酢酸５００謡Ｐ及び実施例５Ａで得られた如きノチオ尿素５０．を１０１００ Ｏの四つロフラスコに仕込み、反応混合物を生成物の溶解を完了するまで機械的 攪拌下に加熱する（８０℃）。

溶解が終了すると、金属亜鉛粉末１３ｇを加えそして反応混合物を１００℃の温 度で５時間激しく攪拌する。

冷却の後３６％ＨＣｌ３８ｍ１を加えて反応塊を可溶化する。未反応の亜鉛を真 空ろ遇しそして透明な溶液を２５００ｓＮの水に注ぎ、その際窒素を吹き込んで ありうる痕跡の酸素を除去する。

混合物を３０分間攪攪拌そして真空下にろ過する。得られた生成物を更に２５０ ０ｍ１’の水で洗浄しそして真空下にオーブンの中で１００℃で８時間乾燥する 。予測された化学的及び物理的性質を持った化合物（■）（収率９８％）４９． ７．が得られる。

国際調査報告 一一一−−り帥−ｍ−ｍ、　ＰＣＴ／ＥＰ　８７１００１７２ＡＮＮＥＸ　Ｔｏ 　ＴＥＸ　ＺＮＴＥＲＮＡＴＩＯＮＡＬ　５ＥＡＲＣ！（ＲＥＦＯＲＴ　ＯＮ

Claims (40)

【特許請求の範囲】
1. １．式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中Ｒ１及びＲ２は下記するとおりである、のアミンと、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、ＺはＨ、ＮＯ２又はハロゲンを表す、の化合物と反応させて、式 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）の化合物を生成させ、 （ｂ）このようにして得られた化合物を、ＺがＨである場合には単離した後、式 Ｒ３−ＮＨ２ 式中、Ｒ３は −（ＣＨ２）ｎＡｒ，−（ＣＨ２）ｎ−ＳＨ，（ＣＨ２）ｎ−Ｓ−Ｓ−（ＣＨ２ ）ｎ，（ＣＨ２）ｎ−Ｙ，−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ−ＣＨ２Ａｒ，であり、 ｎ及びＡｒは下記する意味を有し、そしてＹはハロゲンを表す、のアミンと反応 させて、式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩ）式中、Ｒ１及びＲ２は下記するとお りであり、そしてＲ３は前記したとおりである、 の化合物を生成させ、 （ｃ）Ｒ１がＨである場合の式（ＩＩ）の尿素を、それを酸受容体の存在下に、 式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＶ）を有する対応するカルボジイミドに 転化することができる化合物と反応させ、 （ｄ）カルボジイミド（ＶＩ）を強塩基の存在下のニトロメタン及びシアナミド の塩誘導体から選はれた化合物と反応させて対応する式（Ｖ）の化合物を生成さ せることを特徴とする、一般式 Ｘ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ）式中、Ｒ１は水素であるか又はＲ２ と一緒になって５個又は６個の随時置換されていてもよい炭素原子を有する環状 脂肪族文は複素環式環の残基を表し、 Ｒ２は、Ｈ、アルキル、非置換のもしくは置換された芳香族環又は非置換のもし くは置換された複素環式環により置換されたアルキルを表し、Ａｒは、非置換の もしくは置換されたフェニル基又は非置換のもしくは置換された複素環式芳香族 基を表し、ｎは１，２，３，４，５，又は６であり、ＸはＣＨ−ＮＯ２、Ｓ、Ｎ −Ｃ≡Ｎを表す、を有する抗潰瘍活性を持った化合物の合成方法。
2. ２．工程（ａ）の反応を、有機溶媒又は有機溶媒の混合物中で０乃至２５℃の温 度で行い、その際反応混合物を４乃至２０時間撹拌することを特徴とする請求の 範囲第１項記載の方法。
3. ３．式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の前記アミンが、ピペロニルアミン、アルキルアミン、ピペリジン、ピペラジン 及びピロリジンから選ばれることを特徴とする請求の範囲第２項記載の方法。
4. ４．前記アミンがピペロニルアミンであることを特徴とする請求の範囲第３項記 載の方法。
5. ５．前記反応を、ベンゼン中でピペロニルアミンとパラニトロフェニルクロルホ ルミエートとの間でトリエチルアミンの存在下に０−１２℃の初期反応温度で起 こさせ、該反応を室温で４時間撹拌しながら完了させるることを特徴とする請求 の範囲第４項記載の方法。
6. ６．前記反応を、クロロホルム中でピペロニルアミンとフェニルクロルホルミエ ートとの間でピリジン又はトリエチルアミンの存在下に起こさせそして２０時面 撹拌しながら完了させることを特徴とする請求の範囲第４項記載の方法。
7. ７．反応混合物を次の工程（ｂ）にそのまま使用することを特徴とする請求の範 囲第５項記載の方法。
8. ８．０−フェニル−Ｎ−ピペロニルカルバメートを次の工程（ｂ）の前に単離す ることを特徴とする請求の範囲第６項記載の方法。
9. ９．前記化合物（Ｉ）を、式Ｒ３−ＮＨ２、ここにＲ３は（ＣＨ２）ｎ−ＳＨで ある、のアミンと反応させて、化合物▲数式、化学式、表等があります▼ を生成させることを特徴とする請求の範囲第１項記載の方法。
10. １０．前記アミンＲ３−ＮＨ２はシステアミン、３−メルカプトプロヒオニル− アミンから選ばれることを特徴とする請求の範囲第９項記載の方法。
11. １１．反応を、有機溶媒又は有機溶媒の混合物中で室温乃至該溶媒の沸騰温度で ４−２０時間行うことを特徴とする請求の範囲第１０項記載の方法。
12. １２．有機溶媒がビリジンであることを特徴とする請求の範囲第１１項記載の方 法。
13. １３．反応するアミンが水溶性である場合には、前記溶媒媒体が有機溶媒と水と の混合物であることを特徴とする請求の範囲第１１項記載の方法。
14. １４．塩基による活性化の後得られた化合物を、５−（Ｎ，Ｎ′−ジメチルアミ ノメチル）−２−クロルメチルフランと、極性溶媒中で撹拌しながら高温で反応 させて、 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩａ）式中Ｒ１及びＲ２は前記した意味 を有する、を生成させることを特徴とする請求の範囲第９項記載の方法。
15. １５．前記塩基が水素化ナトリウムであることを特徴とする請求の範囲第１４項 記載の方法。
16. １６．前記極性溶媒がジメチルホルムアミド及び低沸点脂肪族アルコールから選 はれることを特徴とする請求の範囲第１４項記載の方法。
17. １７．前記化合物（Ｉ）を、式Ｒ３−ＮＨ２、ここにＲ３は−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ −ＣＨ２−Ａｒであり、Ａｒ及びｎは前記した意味を有する、のアミンと反応さ せ、この反応を、極性有機溶媒中で室温乃至該溶媒の沸騰温度で４−２０時間行 うことを特徴とする請求の範囲第１項記載の方法。
18. １８．極性有機溶媒がピリジンであることを特徴とする請求の範囲第１７項記載 の方法。
19. １９．化合物（Ｉ）を式 ▲数式、化学式、表等があります▼ のアミンと反応させ、この反応を、極性有機溶媒中で室温乃至該溶媒の沸騰温度 で４−２０時間行って、 ▲数式、化学式、表等があります▼ を生成させ、このものを単離しそして無水のアルコール媒体中で４−２０時間該 アルコール媒体の還流温度でジメチルアミン塩酸塩及びホルムアルデヒドと反応 させて化合物（ＩＩａ）を生成させることを特徴とする請求の範囲第１項記載の 方法。
20. ２０．極性有機溶媒がピリジンであることを特徴とする請求の範囲第１９項記載 の方法
21. ２１．工程（ｃ）において、尿素（ＩＩ）を対応するカルボジイミド（ＶＩ）に 転化することができる前記化合物が、トリフェニルホスフィン、塩化スルフリル 及び塩化チオニルから選はれることを特徴とする請求の範囲第１項記載の方法。
22. ２２．トリフェニルホスフインを使用する場合には、臭素も存在していること特 徴とする請求の範囲第２１項記載の方法。
23. ２３．工程（ｃ）を非プロトン性溶媒中で行うことを特徴とする請求の範囲第１ 項記載の方法。
24. ２４．前記非プロトン性溶媒が、塩素化炭化水素、好ましくはクロロホルム又は ジクロルメタンかち選ばれることを特徴とする請求の範囲第２３項記載の方法。
25. ２５．工程（ｃ）を５℃乃至１０℃の温度で行うことを特徴とする請求の範囲第 １項記載の方法。
26. ２６．尿素（ＩＩ）を対応するカルボジイミド（ＶＩ）に転化することができる 前記化合物が、化学量論的量よりも、好ましくは１．５モル過剩のモル存在して いることを特徴とする請求の範囲第２１項記載の方法。
27. ２７．前記酸受容体がトリエチルアミンであることを特徴とする請求の範囲第１ 項記載の方法。
28. ２８．工程（ｄ）を極性非プロトン性溶媒中で行うことを特徴とする請求の範囲 第１項記載の方法。
29. ２９．前記溶媒が二極住非プロトン性溶媒、好ましくはジメチルホルムアミド又 はジメチルスルホキシドであることを特徴とする請求の範囲第２８項記載の方法 。
30. ３０．工程（ｄ）において、ラニチジン又はニペロチジンを製造することが望ま れる場合には、強塩基を含有するニトロメタンの溶液を使用することを特徴とす る請求の範囲第１項記載の方法。
31. ３１．前記強塩基が水素化ナトリウムであることを特徴とする請求の範囲第３０ 項記載の方法。
32. ３２．反応混合物を７５−８０℃の温度に加熱することにより工程（ｄ）を行う ことを特徴とする請求の範囲第３０項記載の方法。
33. ３３．シメチジンを製造することが望まれる場合には、カルボジイミド（ＶＩ） をシアナミドの塩誘導体と反応させることにより工程（ｄ）を行うことを特徴と する請求の範囲第１項記載の方法。
34. ３４．前記塩誘導体がナトリウムシアナミドであることを特徴とする請求の範囲 第１４項記載の方法。
35. ３５．前記化合物（Ｉ）をシスタミンと反応させて、化合物▲数式、化学式、表 等があります▼（ＶＩＩ）を生成させそして化合物ＶＩＩを還元して化合物（Ｉ ＩＩ）を生成させることを特徴とする請求の範囲第１項記載の方法。
36. ３６．シスタミンとの反応をピリジン中で４０−５０℃の温度で行うことを特徴 とする請求の範囲第３５項記載の方法。
37. ３７．化合物（ＶＩＩ）を金属亜鉛及び酢酸と反応させることによって前記還元 工程を行うことを特徴とする請求の範囲第３５項記載の方法。
38. ３８．式（Ｖ）の化合物の製造における中間反応体として有用な式▲数式、化学 式、表等があります▼ の化合物。
39. ３９．式（Ｖ）の生成物の製造において中間反応化合物として有用な式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩ）式中、Ａｒ、Ｒ１、Ｒ２及びｎは請 求の範囲第１項に記載した意味を有する、 の化合物。
40. ４０．請求の範囲第１項記載の合成における中間体として有用な式▲数式、化学 式、表等があります▼ 式中、Ａｒ、ｎ及びＲ２は請求の範囲第１項に記載した意味を有する、を有する カルボジイミド。