JPS642590B2 - - Google Patents

Info

Publication number
JPS642590B2
JPS642590B2 JP54118017A JP11801779A JPS642590B2 JP S642590 B2 JPS642590 B2 JP S642590B2 JP 54118017 A JP54118017 A JP 54118017A JP 11801779 A JP11801779 A JP 11801779A JP S642590 B2 JPS642590 B2 JP S642590B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
methyl
group
formula
phenyl
compound
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired
Application number
JP54118017A
Other languages
English (en)
Other versions
JPS5540694A (en
Inventor
Roisu Rasumutsusen Kurisu
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Janssen Pharmaceuticals Inc
Original Assignee
McNeilab Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by McNeilab Inc filed Critical McNeilab Inc
Publication of JPS5540694A publication Critical patent/JPS5540694A/ja
Publication of JPS642590B2 publication Critical patent/JPS642590B2/ja
Granted legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/64—One oxygen atom attached in position 2 or 6
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
    • C07D215/227—Oxygen atoms attached in position 2 or 4 only one oxygen atom which is attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/44—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/44—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C07D233/46—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical with only hydrogen atoms attached to said nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/88—Nitrogen atoms, e.g. allantoin
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D263/16—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/28—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
    • C07D265/30—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D277/12—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/18—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D279/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
    • C07D279/10—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines
    • C07D279/12—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines not condensed with other rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

【発明の詳现な説明】 本発明は重芁な薬理孊的特性を有するグアニゞ
ンの新芏な耇玠環匏誘導䜓に関し、曎に詳现には
匏 匏䞭、は基【匏】 【匏】【匏】 【匏】【匏】及び 【匏】から成る矀より遞んだ構成員 であり、ここには及びからなる矀より遞ん
だ構成員であり はたたはの敎数であり【匏】は䞀 緒にな぀お基【匏】【匏】及 び【匏】から成る矀より遞んだ構成員を 衚わし、ここには及びから成る矀より遞ん
だ構成員でありそしお R3はプニルヒドロキシ、䜎玚アルコキシ
及び䜎玚アルカノむルオキシからなる矀から遞ん
だ眮換基を有するプニル及び―アダマンチ
ルからなる矀から遞んだ構成員である、 を有する該誘導䜓に関する。 本明现曞に甚いた劂き接頭語「䜎玚」はこれに
関連する基が炭玠〜個を有するこずを瀺し、
「ハロ」なる語は原子量127よりも小さいハロゲ
ン、即ち塩玠、臭玠、フツ玠及びペヌドを衚わ
す。 匏の化合物䞭にアミン様窒玠原子が存圚
するために、その酞付加塩が容易に埗られ、かか
る補剀䞊蚱容し埗る塩は本発明の範囲内に含たれ
るものずする。䞻題の化合物は、適圓な酞
䟋えばハロゲン化氎玠酞䟋えば塩化氎玠酞、臭化
氎玠酞等、硫酞、硝酞、リン酞等の劂き無機酞、
たたは䟋えば酢酞、プロピオン酞、グリコヌル
酞、パモむン酞、ピルビン酞、マロン酞、コハク
酞、マレむン酞、フマル酞、リンゎ酞、酒石酞、
ク゚ン酞、安息銙酞、ケむ皮酞、マンデル酞、メ
タンスルホン酞、゚タンスルホン酞、ベンれンス
ルホン酞、―トル゚ンスルホン酞、シクロヘキ
サンスルフアミン酞、サリチル酞、―アミノサ
リチル酞等の劂き有機酞で凊理しお、その治療䞊
掻性な無毒性の酞付加塩に転化するこずができ
る。逆に塩圢をアルカリで凊理しお遊離塩基圢に
転化するこずができる。 匏の本化合物は匏、他しZ1はず
同䞀であるが、(d)たたは(e)以倖のものであり、(f)
の堎合には、は硫黄であり、そしおはであ
る、の出発物質から補造するこずができる。該出
発物質Z1Hを反応に䞍掻性な有機溶媒䟋えば
ベンれン、CH2Cl2クロロホルム等䞭におほが
呚囲枩床ないし還流枩床範囲でほが等モル量で匏
、䜆しR3はヒドロキシプニル以倖の䞊に
定矩した通りのものであり、Z1が(f)である堎合、
R3は䞊蚘の通りのものであるが、しかしヒドロ
キシプニル及び䜎玚アルカノむルオキシプニ
ル以倖のものである、のむ゜チオシアネヌトず反
応させるこずができる。次にかくしお埗られたチ
オ尿玠におけるチオ官胜基を、
ず匏R′X、䜆しR′ぱチルたたは奜たしく
はメチルであり、はハラむド、奜たしくはアむ
オダむド、トシレヌト、メトスルプヌト、メシ
レヌト、フルオロスルホネヌト等である、のアル
キル化剀ずの反応によ぀お、アルキルチオ官胜基
―SR′に転化する。かかるアルキル化に察す
る代衚的な溶媒にぱヌテル、奜たしくはゞ゚チ
ル゚ヌテル、テトラヒドロフランたたはゞオキサ
ン、䜎玚ケトン、䟋えばアセトン、―ブタノン
等ハロ炭化氎玠及び䜎玚アルカノヌル、奜たし
くは二塩化メチレン及びメタノヌルがそれぞれ含
たれる。アルキル化剀ずしおメタノヌル䞭のペり
化メチルが殊に適しおいる。䞀般にアルキル化剀
の等モルないし化孊量論的量の倧過剰量が甚いら
れ、その量はチオ尿玠の反応性たたは甚い
た溶媒ぞのその溶解床に䟝存する。このアルキル
化反応は呚囲枩床ないし還流枩床範囲で、或いは
適圓な密封容噚䞭にお高枩床で行うこずができ
る。次に酞付加HX塩圢における匏の
アルキルチオ化合物を、奜たしくは䜎玚アルカノ
ヌル溶媒䟋えばむ゜プロパノヌル及び―ブタノ
ヌル䞭にお䞀般に玄40〜100℃の還流枩床で、匏
HNR1R2、䜆しR1R2、及びNR1R2は䞊蚘の通
りである、の適圓なアミンず反応させ、同様な酞
付加塩圢における匏のグアニゞン誘導䜓を
生成させるこの酞付加塩圢は適圓なアルカリに
よる普通の凊理で察応する塩基圢ずしお容易に埗
られる。䞊蚘の反応は次の劂く瀺すこずができ
る 匏のむ゜チオシアネヌトは、その倚くの
ものが公知であるが、む゜チオシアネヌトを補造
する文献に蚘茉された広範囲の方法に埓぀お補造
するこずができる。䟋えばこれらのものは次の文
献に蚘茉された方法により埗るこずができる
M.Bšegemann等によるMethoden der
Organische Chemie Houben―WeylEugen 
šellerEd.Georg Thieme VerlagPubl.
StuttgartGermany第巻、867〜884頁
1955Preparation des Isothiocyanates
AromatiquesA.Rasschaert等による、Ind.
Chim.Belge321061967ドむツ囜特蚱第
2395455号及び同第3304167号フランス囜特蚱第
1528249号“ New Synthesis of Aliphatic
Isothiocyanates”Angew.Chem.Internat.Ed.
1741967Bull.Chem.Soc.Japan48
29811975Tetrahedron296911973
Chem.Ber.10117461968及びJ.Indian
Chem.Soc.521481975 匏ずアミンHNR1R2ずの反応においお、
埌者の化孊量論的量の過剰量、䟋えば1.05〜
2.0モル比を甚いるこずが奜たしい。わずか
に過剰量のNHR1R2アミンを甚いた堎合、反応
速床を高めるために、第䞉アルキルアミン䟋えば
Et3Nの化孊量論的圓量を加えるこずが有利であ
る。反応䞭に生じ埗る党おの副生成物を本分野に
おいおは公知の普通の方法によ぀お、䟋えば分別
溶解によ぀お所望の匏の生成物から分離す
るこずができる。 Z1が(f)である匏の化合物を補造する際の
䞊蚘の各合成法においおは、ヒドロキシプニル
及び䜎玚アルカノむルオキシプニルはR3の最
初の定矩から陀倖される。Z1が(f)であり、そしお
R3がヒドロキシプニルである匏の化合
物は、普通の方法によ぀お、䟋えばHBrたたは
HI及び酢酞で凊理するこずにより、察応するR3
メトキシプニル誘導䜓の加氎分解によ぀お補
造するこずができる。過剰量のゞシクロヘキシル
カルボゞむミドの存圚䞋においお、埗られたR3
ヒドロキシプニル誘導䜓の氷酢酞によるアシ
ル化で、匏〔Z1は(f)である〕の察応するR3
䜎玚アルカノむルオキシ誘導䜓が埗られる。 たた匏、䜆しR1R2NR1R2及びR3ヒ
ドロキシプニル以倖が䞊に定矩した通りであ
り、そしおは基(b)(d)(e)及び(f)によ぀お衚
わされた官胜基に等しい、の化合物は匏の
プ゜むドりロニりム塩、或いは匏もしく
は、䜆しはメトキシたたぱトキシ
であり、そしお はBF4 たたはOSO2F で
ある、のラクタム塩を匏のグアニゞン誘導
䜓ず反応させお補造され、反応䜓の化孊量論的量
を甚いるこずが奜たしい。 反応終了を促進させるために、反応混合物に
〜モル圓量の炭酞カリりムを加え、次いでグア
ニゞンの添加が時には有利である。この反
応を行う際に適する無氎の有機溶媒には䜎玚脂肪
族アルコヌル、䟋えばメタノヌル、゚タノヌル、
―プロパノヌル、―ブタノヌル等゚ヌテ
ル、䟋えばゞ゚チル゚ヌテル、テトラヒドロフラ
ン、ゞオキサン等及び䜎玚ハロゲン化炭化氎
玠、䟋えばクロロホルム、塩化メチレン、
―ゞクロロ゚タン等が含たれる。䞀般に化合物
に察しおは塩化メチレンが奜たしく、化合
物たたはに察しおは―ブタ
ノヌルが奜たしい。化合物の堎合には、䞀
般に呚囲枩床ないし℃の枩床を甚いるこずがで
き、化合物たたはの堎合に
は、呚囲枩床ないし還流枩床玄80℃が甚いら
れる。察応するHY塩の圢における生成物
たたはを普通の方法、䟋えばア
ルカリ金属たたはアルカリ土金属氎酞化物炭酞
塩等の劂き適圓なアルカリで凊理しお察応する塩
基圢に転化する。この反応は次の劂く瀺す
こずができる 匏、䜆し はBF4 である、のプ゜む
ドりロニりムフルオロボレヌトは文献、䟋えばカ
ナダ囜特蚱第850116号及び同第950464号アメリ
カ囜特蚱第3876658号Ber.8920631956䞊
びにOrg.Synth.461131201966に蚘茉され
た方法に埓぀お埗るこずができる。匏―
たたは―、䜆し はOSO2F で
ある、のフルオロスルホネヌトは同様に補造され
る。䞀般に匏の環匏尿玠、匏も
しくは―のラクタムたたは匏
のオキ゜化合物を適圓なトリアルキルオキ゜
ニりムフルオロボレヌトず反応させるか、
或いは匏もしくはの化合物を
メチルフルオロスルホネヌトず反応さ
せ、察応する塩もしくはを生成
させる。この反応は奜たしくは℃ないし呚囲枩
床で、䞍掻性な也燥雰囲気䞋䟋えば窒玠、アル
ゎンで、䞍掻性の無氎䜎玚ハロ炭化氎玠溶媒、
䟋えばクロロホルム、―ゞクロロ゚タン、
二塩化メチレン最も奜たしい等䞭にお行われ
る。䜿甚し埗る他の䞍掻性無氎有機溶媒にぱヌ
テル、䟋えばゞ゚チル゚ヌテル、ゞオキサン、テ
トラヒドロフランTHF、―ゞメトキシ
゚タン等が含たれる。䞊蚘の反応は次く劂く瀺す
こずができる が(d)たたは(e)である匏の化合物を補造
する䞊蚘の合成方法においおは、R3の最初の定
矩かからヒドロキシプニル及び䜎玚アルカノむ
ルオキシプニルは陀倖される。R3がヒドロキ
シプニルである匏の化合物は察応する
R3メトキシプニルたたはベンゞルオキシフ
゚ニル誘導䜓を普通の方法、䟋えば酢酞䞭の
HBrたたはHIで凊理する加氎分解によ぀お補造
するこずができる。生じたR3ヒドロキシプ
ニル誘導䜓を過剰量のゞシクロヘキシルカルボゞ
むミドの存圚䞋においお䜎玚アルカン酞によるア
シル化で、察応する匏のR3䜎玚アルカ
ノむルオキシ誘導䜓が埗られる。 が(a)(b)たたは(c)である、かかる堎合のを
Z2ずする、匏の化合物を補造する他の方法
はE.KuhleAngew.Chem.Internat.Ed
24261969及びこれに匕甚された文献に蚘茉
された方法であり、この方法には適圓なむ゜シア
ニドゞクロラむドXII、䜆しR3はヒドロキシフ
゚ニル以倖のものである、から続いおクロラむド
の眮換が含たれる。埌者を、その補造はE.Kuhle
等によりAngew.Chem.Internat.Ed649
1967に蚘茉されおいる、トリアルキルアミン
䟋えばトリ゚チルアミンの存圚䞋においお、適圓
な反応に䞍掻性な非プロトン性無氎溶媒、䟋えば
ゞ゚チル゚ヌテル、テトラヒドロフラン等の劂き
゚ヌテル、ハロ炭化氎玠、芳銙族炭化氎玠等䞭で
アミンHNR1R2ず反応させ、モノクロラむド化
合物を生成させ、このものを過によ぀
おトリ゚チルアミン塩酞塩から分離し、次に液
ずしおその堎でZ2Hず反応させお最終生成
物を生成させる。 奜たしくはZ2Hのモル圓量を
各モルず反応させる。たた、Z2が基(c)によ぀お衚
わされたゞアザ官胜基に等しい堎合、反応䜓の
モル圓量を甚いるこずができ、この堎合
に、適圓なハロゲン酞受䜓、䟋えばトリ゚チルア
ミンの劂き塩基のモル圓量を加えお反応過皋䞭に
遊離した塩化氎玠酞を取り䞊げる。いずれの方法
においおも、生じた沈殿した酞付加塩を䟋えば
過によ぀お反応混合物から陀去し、液䞭に残぀
た所望の生成物は普通の方法で酞付加塩に
転化しお有利に単離される。 たた匏の化合物を補造する他の方法は
H.G.Viehe及びZ.JanousekAngew.Chem.
internat.Ed.12108061973に蚘茉の方法
であり、適圓な酞受䜓䟋えばトリ゚チルアミンの
少なくずも圓量の存圚䞋においお、匏
の適圓なゞクロロメチレンアンモニりム塩ず匏
、䜆しR3はヒドロキシプニル以倖のも
のである、の適圓なアミンの圓モル量ずの盞互反
応により、䞊蚘の生成物を生成させ、次
にこのものをZ2Hず反応させ䞊蚘の劂き目
的生成物を生成させる。 が(a)(b)たたは(c)である、この堎合のをZ2
ずする、匏の化合物を補造する際の䞊蚘の
各合成法においおは、R3の最初の定矩からヒド
ロキシプニルを陀倖する。R3がヒドロキシフ
゚ニルである匏の化合物は、(i)普通の方
法、䟋えば炭玠に担持させたパラゞりム觊媒の存
圚䞋においお氎玠添加による還元で察応するR3
ベンゟむルオキシプニル誘導䜓の脱ベンゞル
化によ぀お、或いは(ii)察応するR3ベンゞルオ
キシプニル及びメトキシプニル誘導䜓を普通
の方法、䟋えば酢酞䞭のHBrたたはHIで凊理す
る加氎分解によ぀お補造するこずができる。この
埌者の方法は分子䞭に硫黄が存圚する堎合、䟋え
ば【匏】チアモルホリンの堎 合に奜たしい。 䟡の状態で有機分子䞭に存圚する堎合の硫黄
は氎玠添加觊媒、䟋えば朚炭に担持させたパラゞ
りムに毒効果を有するこずが知られおいる。埓぀
お、NR1R2チアモルホリン及びR3ヒドロキ
シプニルである匏の化合物は、酢酞䞭の
HBrたたはHIの䜜甚によ぀お察応する匏
のR3メトキシプニルたたはR3ベンゞルオ
キシプニル誘導䜓の加氎分解により補造するこ
ずが奜たしい。 匏の䞻題化合物及びその酞付加塩は䟡倀
ある薬理孊的特性、殊に䜎血糖症剀ずしおの特性
を有する。血糖を降䞋させるその効力は次のラツ
トのグルコヌス耐毒性詊隓で立蚌され、この詊隓
は糖尿病及び䜎血糖症病の蚺断に甚いられる暙準
的䞔぀極めお敏感な方法である。 この詊隓においおは、雄のスプラヌグ―ドヌレ
むSprague―DaweyラツトCharles
River184〜250に氎を任意量䞎え、実隓前24
時間断食させた。各詊隓矀及び察照矀に〜匹
のラツトを甚いた。0.5〜1.0メチルセルロヌス
賊圢剀0.5〜1.0ml、䜆し奜たしくは前者に懞濁さ
せた詊隓化合物〜200mgKgを投䞎した皮䞋、
腹腔内たたは経口的。察照動物には等量の賊圢
剀を䞎えた。䞀連の血液詊料0.1mlを麻酔せ
ずに尟から、氎ml䞭のグルコヌス0.8〜1.0
Kg䜓重の投䞎前䞊びに投䞎埌、306090120
150及び180分目に採血した。詊隓化合物を非経
口的に投䞎した堎合には、グルコヌスを経口的に
投䞎し、詊隓化合物を経口的に投䞎した堎合に
は、グルコヌスを皮䞋的に投䞎した。血液詊料
をBaOH2及びZmSO4氎溶液で盎ちに陀タン癜
し、グルコヌス量を、L.P.Cawley等により
“Ultra Micro Chemical Analysis of Blood
Glucose with Glucose Oxidase”Amer.J.Clin.
Path321951959に蚘茉されたグルコヌス
オキシダヌれ分析法を甚いお決定した。各時点で
の血糖倀をmgグルコヌスmg血液100mlで
衚わした。察照䟋の平均グルコヌス倀を察応する
各時点での実隓矀の平均倀ずセチナヌデンツ―
è©Šéš“Student′s ―Testによ぀お統蚈的に比范
した。化合物がいずれの時点でも95信頌限界で
明らかに血糖を降䞋させた堎合、この化合物は䜎
血糖掻性を有するずみなす。降䞋ずしお衚わさ
れる血糖降䞋は、詊隓動物及び察照動物に察する
平均血糖倀間の差を察照動物に察する平均血糖倀
で割぀お埗られる。 䜎血糖掻性に加えお、本化合物のあるものは、
1977幎月29日付米囜特蚱出願第828561号、名称
「グアニゞンの耇玠環匏誘導䜓」に蚘茉された詊
隓で立蚌される劂く、抗分泌掻性及びたたは心
臓脈管掻性を有するこずがわか぀た。 塩基たたは塩圢における本化合物は本分
野においおは普通の補薬法に埓い、䟋えば経口た
たは非経口投䞎に察する普通の液䜓及び固䜓の薬
剀投䞎圢態及び調補物にするこずができる。 以䞋の実斜䟋は本発明を説明するためのもので
あるが、本発明の範囲を限定するものではない。
特蚘せぬ限り、党おの郚は重量郚である。 実斜䟋  ――メチル――むミダゟリゞニリデ
ン―N′―プニルチオ尿玠 ―アミノ――メチルむミダゟリンペり化氎
玠酞塩26.750.117モルを50氎酞化ナト
リりムで凊理しおその遊離塩圢に転化した。この
塩基を塩化メチレンで抜出し、抜出液を炭酞カリ
りム䞊で也燥し、そしお過した。この溶液にフ
゚ニルむ゜チオシアネヌト15.810.117モ
ルを加え、反応混合物を時間還流させた。こ
の熱溶液を過し、真空䞋で少容量に濃瞮し、゚
ヌテルを加え、冷华し、固䜓を別し、融点205
〜208℃の――メチル――むミダゟリゞ
ニリデン―N′―プニルチオ尿玠23.686.1
を埗た。 実斜䟋  メチル――メチル――むミダゟリゞニ
リデン―N′―プニルカルバミミドチオ゚
ヌトペり化氎玠酞塩 アセトン500ml䞭の――メチル――む
ミダゟリゞニリデン―N′―プニルチオ尿玠
22.00.094モル及びペり化メチル14.9
0.105モルの混合物を2.5時間還流させた。反
応混合物を真空䞋で蒞発させ、埗られた油をアセ
トン―゚ヌテルから結晶させ、融点
122〜126℃のメチル――メチル――むミ
ダゟリゞニリデン―N′―プニルカルバミミ
ドチオ゚ヌトペり化氎玠酞塩3085を埗
た。 実斜䟋  実斜䟋及びの方法を行うが、異なる点は、
適圓な匏及びの反応䜓の各圓量を、
匏の所望のチオ尿玠を補造するために最初
に甚い、次に適圓な―メチル化剀で凊理し、最
終生成物ずしお匏のプ゜むドチオ尿玠の瀺
した塩を埗た 【衚】 【衚】 実斜䟋  ――メチル――むミダゟリゞニリデ
ン―N′―プニル――ピロリゞンカルボ
キシむミダミドフマル酞塩 ―ブタノヌル200ml䞭のメチル――メ
チル――むミダゟリゞニリデン―N′―プ
ニルカルバミミドチオ゚ヌトペり化氎玠酞塩10.0
0.042モル及びピロリゞン6.40.090モ
ルの混合物を窒玠のゆるい気流䞋にお䞀倜玄
16時間還流させた。反応䞭に生じたメチルメル
カプタンを陀去するために、次亜塩玠酞ナトリり
ム及びNaOHトラツプを甚いた。反応混合物を
冷华し、゚ヌテルを加え、生じた固䜓を過し、
融点237〜240℃のペり化氎玠酞塩11.467
を埗た。このペり化氎玠酞塩を3N氎酞化ナトリ
りム及び塩化メチレン間に分配させお、遊離塩基
ぞの転化を行぀た。有機局を炭酞カリりム䞊で也
燥し、過し、真空䞋で蒞発させ遊離塩基7.6
0.028モルが埗られ、このものを―プロパノ
ヌル䞭のフマル酞の等モル量によ぀おフマル酞塩
に倉えた。゚タノヌル―゚ヌテルから回再結晶
し、融点163〜165℃の玔生成物、――メチ
ル――むミダゟリゞニリデン―N′―プニ
ル――ピロリゞンカルボキシむミダミドフマル
é…žå¡©7.568を埗た。 実斜䟋  実斜䟋の方法に埓い、䜆し実斜䟋における
各プ゜むドチオりロニりム塩の圓量を適圓なアミ
ンHNR1R2の圓量を反応させ、最終生成物
ずしお、瀺した酞付加塩に転化たたは転化せず
に、次の匏の化合物が埗られた。衚䞭、化
合物番号は実斜䟋の衚の化合物番号に察応す
る。 【衚】 【衚】 【衚】 実斜䟋  ――ゞメチル――むミダゟリゞニ
リデン―N′―プニル――ピロリゞンカ
ルボキシむミダミドフマル酞塩 ゚ヌテルml䞭の゚ピクロロヒドリン1.85
0.020モル及び゚ヌテルml䞭の䞉フツ化ホり
玠3.790.027モルからトリ゚チルオキ゜ニ
りムフルオロボレヌトを補造した。固䜓のトリ゚
チルオキ゜ニりムフルオロボレヌトを也燥塩化メ
チレン15mlに溶解し、窒玠䞋にお塩化メチレン25
ml䞭の―ゞメチル――むミダゟリゞン―
―オンで凊理した。反応混合物を窒玠䞋にお宀
枩で䞀倜玄16時間撹拌した。―プニル―
―ピロリゞンカルボキシむミダミド遊離塩基
50氎酞化ナトリりムにより察応するペり化氎
玠酞塩6.30.020モルから埗られ、炭酞カリ
りム䞊で也燥したものの25ml塩化メチレン溶液
を䞊蚘の反応混合物に加え、宀枩で䞀倜撹拌し
た。溶媒を真空䞋で陀去し、油状のフルオロボレ
ヌト塩を3N氎酞化ナトリりムで遊離塩基に転化
した。有機局を炭酞カリりム䞊で也燥し、過
し、真空䞋で蒞発させ、この油をむ゜プロパノヌ
ル䞭のフマル酞圓量1.830.0158モルで
フマル酞塩に倉え、䞍玔な生成物6.1を埗た。 ―プロパノヌル及び゚ヌテルの混合物
から再結晶したが、生成物は粟補されなか぀た。
このフマル酞塩を3N氎酞化ナトリりムにより遊
離塩基に転化し、也匏充填したシリカカラムでク
ロマトグラフにかけた20アンモニア―メタノ
ヌルで溶離した。カラムをむンチ間隔に分け、
玔生成物薄局クロマトグラフによ぀お瀺され
るを含むセグメントを合せ、䞊蚘の溶媒混合物
で抜出した。次に溶媒を真空䞋にお宀枩で陀去
し、固䜓残枣をメタノヌルで抜出し、分子ふるい
3A䞊で也燥し、ケむ゜り土䞊で過し、真空
䞋で蒞発させた。残枣をクロロホルムに採り入
れ、炭酞カリりム䞊で也燥し、過しそしお蒞発
させ、玔遊離塩基、――ゞメチル――
むミダゟリゞニリデン――プニル――ピ
ロリゞンカルボキシむミダミドを埗た。 ―プロパノヌル䞭の圓量のフマル酞によ぀
おフマル酞塩に転化した。―プロパノヌル―酢
酞゚チルから回再結晶し、融点
171.5〜173.5℃の癜色固䜓ずしお玔フマル酞塩を
埗た。 実斜䟋  実斜䟋の方法に埓い、䜆しその際に甚いたグ
アニゞン誘導䜓を匏の適圓なグアニゞン誘
導䜓の圓量に換え、次に瀺した酞付加HX塩
圢においお最終生成物ずしお、次の匏の
――ゞメチル――むミダゟリゞニリデ
ンタむプの化合物を埗た。 【衚】 【衚】 実斜䟋  ――メチル―1H―むミダゟル――む
ル―N′―プニル――ピロリゞンカルボ
キシむミダミドフマル酞塩 無氎゚ヌテル45ml䞭のピロリゞン4.26
0.060モルの冷华された溶液に、無氎゚ヌテル
45ml䞭のプニルむ゜シアニドゞクロラむド7.44
0.060モル及びトリ゚チルアミン6.06
0.060モルの溶液を窒玠䞋にお滎䞋した。氷济
を陀去し、癜色懞濁液を宀枩で時間撹拌した。
沈殿したトリ゚チルアミン塩酞塩を別し、゚ヌ
テル各30mlで回掗浄した。合液した゚ヌテル
液にトリ゚チルアミン6.060.060モルを加
え、この混合物を再び氷济で冷华した。塩化メチ
レン䞭の―アミノ――メチルむミダゟヌル
察応する塩酞塩から50氎酞化ナトリりムによ
぀お補造し、塩化メチレンで抜出したものの溶
液を䞊蚘の反応混合物に窒玠䞋で滎䞋した。無色
の溶液を攟眮しお宀枩にし、窒玠䞋で䞀倜撹拌し
た。溶媒の蒞発埌、残枣をCH2Cl2で凊理し、冷
3N氎酞化ナトリりムで遊離塩基圢に転化した。
有機局を炭酞カリりム䞊で也燥し、過し、溶媒
を真空䞋で蒞発させ、油13.895を埗た。
酞―塩基抜出により、粗補の遊離塩基、―
―メチル―1H―むミダゟル――むル―N′―
プニル――ピロリゞンカルボキシむミダミド
6.142を埗た。ベンれン―ヘキサン
から再結晶し、融点115〜118℃の玔遊
離塩基が埗られ、このものをむ゜プロパノヌル䞭
のフマル酞2.40.002モルの圓量でフマ
ル酞塩に倉えた。メタノヌル―゚ヌテル
から再結晶し、融点156.5〜159.5℃の玔塩、
――メチル―1H―むミダゟル――むル
―N′―プニル――ピロリゞンカルボキシむ
ミダミドフマル酞塩7.0を埗た。 実斜䟋  実斜䟋の方法に埓い、䜆し―アミノ――
メチルむミダゟヌルずの反応䜓ずしお適圓な匏
のむ゜シアニドゞクロラむドの圓量を甚
いお、遊離塩基たたは瀺した酞付加HX塩圢
ずしお次の匏の――メチル―1H―
むミダゟル――むルタむプの生成物を埗た。 【衚】 【衚】 実斜䟋 10 ――メチルむミダゟル――むル―
N′―プニルチオ尿玠 ―アミノ――メチルむミダゟヌル塩酞塩の
è©Šæ–™4.80.036モルを塩化メチレン20mlに懞
濁させ、50NaOH10mlず共に撹拌した。有機
局を分離し、氎局を新らたな塩化メチレン各20ml
で回抜出した。合液した有機抜出液をK2CO3
䞊で也燥し、液をプニルむ゜チオシアネヌト
4.860.036モルで凊理した。この溶液を還
流に時間加熱した。溶媒を真空䞋で蒞発させ、
次いで残枣をアセトン―゚ヌテル及び
MeOH―゚ヌテルから再結晶し、融
点170〜172℃の生成物、――メチルむミダ
ゟル――むル―N′―プニルチオ尿玠を埗
た。 実斜䟋 11 メチル――メチルむミダゟル――む
ル―N′―プニルカルバミミドチオ゚ヌト
ペり化氎玠酞塩 メタノヌル50ml䞭の――メチルむミダゟ
ル――むル―N′―プニルチオ尿玠3.0
0.013モルの溶液をペり化メチル2.130.015
モルに加えた。この溶液を還流䞋に時間加熱
し、溶媒を蒞発させ、残枣をアセトン―゚ヌテル
から再結晶し、融点115〜118℃のメチル―
―メチルむミダゟル――むル―N′―プニ
ルカルバミミドチオ゚ヌトペり氎玠酞塩を埗た。 実斜䟋 12 実斜䟋10の方法に埓い、䜆しその際甚いたプ
ニルむ゜チオシアネヌトの代りに適圓なむ゜チオ
シアネヌトの圓量を甚い。次に実斜䟋11の方法に
埓぀お―メチル化する原料ずしお、かくしお埗
られたチオ尿玠の圓量を甚いお、次の匏の
プ゜むドチオ尿玠が埗られた。 【衚】 実斜䟋 13 ――メチルむミダゟル――むル―
N′―プニル――モルホリンカルボキシむ
ミダミド塩酞塩 ―BuOH30ml䞭のメチル――メチルむ
ミダゟル――むル―N′―プニルカルバミ
ミドチオ゚ヌトペり化氎玠酞塩1.50.004モ
ル及びモルホリン0.730.0084モルの溶液
を䞀倜還流させた。冷华した際、゚ヌテルを加
え、モルホリンペり化氎玠酞塩を過によ぀お陀
去した。液を也固させ、残枣をCH2Cl2に採り
入れ、3NNaOHによ぀お遊離塩基に転化した。
有機局を分離し、K2CO3䞊で也燥し、過し、
溶媒を真空䞋で陀去し、――メチルむミダ
ゟル――むル―N′―プニル――モルホ
リンカルボキシむミダミドの残枣が埗られ、この
ものをアセトンに採り入れ、゚ヌテル性HClによ
぀お塩酞塩に転化した。 実斜䟋 14 実斜䟋13の方法に埓い、䜆し実斜䟋12で埗られ
た各プ゜むドチオ尿玠の圓量を匏HNR1R2の適
圓なアミンの圓量ず反応させ、次の匏の生
成物を埗た。 【衚】 【衚】 実斜䟋 15 ――アダマンチル―N′――メチ
ルむミダゟル――むル――ピロリゞンカ
ルボキシむミダミド 也燥塩化メチレン100ml䞭のゞクロロメチレン
テトラメチレンアンモニりムクロラむド18.85
0.1モルに、也燥N2䞋で冷华氷济しなが
ら、也燥CH2Cl2䞭の―アダマンチルアミン
15.130.1モル及びトリ゚チルアミン20.2
0.2モルの溶液を滎䞋した。添加終了埌、混合
物を宀枩で時間撹拌した。次に―アミノ―
―メチルむミダゟヌル9.710.1モル及びト
リ゚チルアミン10.10.1モルを含む也燥塩
化メチレン溶液を冷华しながら時間にわた぀お
滎䞋した。添加埌、混合物を也燥N2䞋にお宀枩
で䞀倜撹拌した。混合物を過剰量の3NNaOHず
共に振盪し、有機局を分離し、也燥し
K2CO3、過し、溶媒及び残぀たトリ゚チル
アミンを真空䞋で陀去し、――アダマンチ
ル―N′――メチルむミダゟル――むル
――ピロリゞンカルボキシむミダミド遊離塩基
を埗た。 実斜䟋 16 実斜䟋15の方法をくり返し行い、䜆しゞクロロ
メチレンテトラメチレンアンモニりムクロラむド
を適圓なゞクロロメチレンアンモニりム塩を甚
い、そしお―アダマンチルアミンを適圓な
R3NH2アミンを甚いお、次の――メチル
むミダゟル――むル―N′―眮換された―
―たたは―カルボキシむミダミドが埗られ
た。適圓な酞HXで凊理し、瀺した酞付加塩
を埗た。 【衚】 実斜䟋 17 ――ゞヒドロ――メチルむミダゟ
ル――むル―N′――ヒドロキシプ
ニル――ピロリゞンカルボキシむミダミド
ペり化氎玠酞塩 容量500mlの氎玠添加甚びん䞭の氷酢酞150mläž­
の――ベンゞルオキシプニル―N′―
―ゞヒドロ――メチルむミダゟル――
むル――ピロリゞンカルボキシむミダミド37.8
0.1モルの溶液に30Pd觊媒0.5を加
えた。この混合物を60p.s.i.の出発圧力で時間
氎玠添加し、次に觊媒を過し、酢酞を真空䞋で
陀去した。残枣を―ブタノヌルに採り入れ、48
HIの化孊量論的量で凊理した。゚ヌテルを加
え、――ゞヒドロ――メチルむミダ
ゟル――むル―N′――ヒドロキシプ
ニル――ピロリゞンカルボキシむミダミドペ
り化氎玠酞塩を沈殿させた。 実斜䟋 18 実斜䟋17の脱ベンゞル化法に埓い、䜆し適圓な
R3ベンゞルオキシプニル原料の圓量を最初
に甚いお、ペり化氎玠酞塩圢ずしお次の匏
のR3ヒドロキシプニル誘導䜓を埗た。 【衚】 実斜䟋 19 ―むミノ――ゞメチルむミダゟリゞン
硫酞塩塩 䞉フツ化ホり玠゚ヌテラヌト327.11.6モ
ル及び゚ピクロロヒドリン111.01.2モル
から也燥N2䞋にお1.2モルの芏暡で、トリ゚チル
オキ゜ニりムテトラフルオロボレヌトを゚ヌテル
䞭で補造した。生じた結晶を新らしい無氎゚ヌテ
ルでデカンテヌシペン×250mlによ぀お掗
浄した。埗られたトリ゚チルオキ゜ニりムテトラ
フルオロボレヌトの結晶を也燥塩化メチルン
に溶解した。この溶液に―ゞメチルむミダ
ゟリゞン――オン114モルを加えた。
この混合物を呚囲枩床で時間撹拌した。次に無
æ°ŽNH3を10分間はげしく加えた。混合物は暖か
くな぀た。アンモニアの添加を枩和な速床で曎に
20分間続け、次に0.5時間撹拌した。この混合物
を無機物質から別し、200mlの容量に濃瞮し、
そしお䞀倜攟眮した。冷华氷氎し䞔぀振盪し
ながら50NaOH100mlで凊理しお生成物を遊離
塩基に転化した。有機局を新らしいCH2Cl2×
100mlで掗浄した。合液し、也燥した
K2CO3有機局を過しケむ゜り土、濁぀
た液を生じた。枩和に加熱しながら真空䞋で溶
媒を陀去し、曎に固䜓を分離させた。油状の懞濁
液に゚ヌテル200mlを加え、溶液を再過した。
液を玄100mlの容量に枛じ、MeOH200mlに
採り入れた。生じた溶液を冷华し、䞀方濃
H2SO4をPH倀たで加えた。撹拌ホツト・プレ
ヌト䞊で沞隰させ、消倱したMeOHを―
PdOHの添加によ぀お入れ換え、固䜓の生成物を
生じ、このものを熱溶液から分離した。結晶を
過し、液を、MeOHが陀去されるたで曎に
―PdOHを添加しながら、濃瞮した。冷华によ
り、シロツプでおおわれた第二の生成物を埗た。
ゎム状の結晶を新らしい―PdOHで掗浄し、最
初の生成物ず合わせた。合わせた生成物を
MeOHに溶解しお再結晶し、過しケむ゜り
土、―PdOHを加え、濃瞮し、玔―むミノ
――ゞメチルむミダゟリゞン1/2ç¡«é…žå¡©ã‚’
埗た融点300℃。母液から第二の生成物が埗
られた融点300℃。収量合蚈69.542.8。 実斜䟋 20 ――ヒドロキシプニル―N′―
―メチルむミダゟル―−むル――チアモ
ルホリンカルボキシむミダミドペり化氎玠酞塩 容量50mlの䞞底フラスコに――ベンゞル
オキシプニル―N′――メチルむミダゟ
ル――むル――チアモルホリンカルボキシ
むミダミドペり化氎玠酞塩実斜䟋〜123.75
0.007モル50ペり化氎玠酞5.90.021
モル及び氷酢酞6.00.1モルを充填した。
この混合物を還流䞋で時間加熱し、次に過剰量
のHI及び溶媒を枛圧䞋で陀去し、残枣ずしお
――ヒドロキシプニル―N′――メ
チルむミダゟル――むル――チアモルホリ
ンカルボキシむミダミドペり化氎玠酞塩が残぀
た。 実斜䟋 21 ――ゞヒドロ――メチル―
1Hピリゞニリデン―N′―プニル――
ピロリゞンカルボキシむミダミドフマル酞塩  ゚ヌテル14ml䞭の゚ピクロロヒドリン3.70
0.040モル及び゚ヌテルml䞭の䞉フツ化ホ
り玠゚ヌテラヌト7.580.054モルからト
リ゚チルオキ゜ニりムフルオロボレヌトを補造
した。生じた固䜓のトリ゚チルオキ゜ニりムテ
トラフルオロボレヌトを也燥塩化メチレン20ml
に溶解し、窒玠䞋にお塩化メチレン15ml䞭の
―メチル――ピリドン4.360.040モル
で凊理した。この反応混合物を窒玠䞋にお宀枩
で䞀倜玄16時間撹拌した。溶媒を真空䞋に
お宀枩で蒞発させ、埗られた第四玚塩をメタノ
ヌル―゚ヌテルから再結晶し、融点
58〜60℃の―゚トキシ――メチルピリゞニ
りムフルオロボレヌト8.071を埗た。  ―ブタノヌル50ml䞭の䞊蚘のピリゞニりム
å¡©8.000.035モル及び―プニル−
―ピロリゞンカルボキシむミダミド遊離塩基
察応するペり化氎玠酞塩11.100.035モル
から3N氎酞化ナトリりムを甚いお、塩化メチ
レンで抜出し、K2CO3䞊で也燥し、溶媒を真
空䞋にお宀枩で蒞発させお埗られたものの混
合物を䞀倜還流させた。この反応混合物を冷华
し、゚ヌテルを加え、生じた固䜓を過し、融
点184〜187℃の――ゞヒドロ――
メチル―1Hピリゞニリデン―N′―フ
゚ニル――ピロリゞンカルボキシむミダミド
HBF410.380を埗た。メタノヌル―゚
ヌテルから再結晶し、玔化合物薄局クロマト
グラフによるを埗た。HBF4塩を3N氎酞化
ナトリりム塩化メチレン間に分配させた。有
機局を炭酞カリりム䞊で也燥し、過し、真空
䞋で蒞発させ、融点145〜146.5℃の塩基、―
―ゞヒドロ――メチル―1Hピ
リゞニリデン−N′―プニル――ピロリゞ
ンカルボキシむミダミドを埗た。 遊離塩基のフマル酞塩ぞの転化を―プロパ
ノヌル䞭のフマル酞の圓量を甚いお行぀た。
―プロパノヌル―゚ヌテルから再結晶しメタ
ノヌルの䞀郚を―プロパノヌル懞濁液に加え
お塩を溶解させ、次に沞隰させた、融点183〜
185.5℃の――ゞヒドロ――メチ
ル―1Hピリゞニリゞン―N′―プニ
ル――ピロリゞンカルボキシむミダミドフマ
ル酞塩9.6を埗た。 実斜䟋 22 実斜䟋21の方法に埓い、匏の適圓なグア
ニゞンの圓量をピリゞニりム塩、―゚トキシ―
−メチルピリゞニりムフルオロボレヌトず反応
させるこずにより、遊離塩基ずしお或いは瀺した
酞付加HX塩に転化しお、それぞれ次の匏
の生成物が埗られた 【衚】 【衚】 【衚】 実斜䟋 23 ―−ゞヒドロ――メチル―
1Hキノリニリデン―N′―プニル―−
ピロリゞンカルボキシむミダミドフマル酞塩
1.5  ゚ヌテル14ml䞭の゚ピクロロヒドリン3.70
0.040モル及び゚ヌテルml䞭の䞉フツ化ホ
り玠゚ヌテラヌト7.580.054モルからト
リ゚チルオキ゜ニりムフルオロボレヌトを補造
した。生じた固䜓のトリ゚チルオキ゜ニりムフ
ルオロボレヌトを也燥塩化メチレン20mlに溶解
し、窒玠䞋にお塩化メチレン15ml䞭の―メチ
ル――キノリン6.470.040モルで凊理
した。この反応混合物を窒玠䞋にお宀枩で䞀倜
撹拌した。固䜓を過し、―゚トキシ――
メチルキノリニりムフルオロボレヌト9.2
83.5を埗た。  ―ブタノヌル150ml䞭の䞊蚘のキノリニり
ム塩8.500.031モル及び―プニル―
−ピロリゞンカルボキシむミダミドの混合物
を24時間還流させた。この反応混合物を真空䞋
で蒞発させ、ゎム状の残枣をメタノヌルでおお
おい、そしお冷华した。生じた固䜓を過し、
融点161.5〜164℃の――ゞヒドロ―
―メチル―1H―キノリニゞン―N′―
プニル――ピロリゞンカルボキシむミダミ
ドHBF411.286.8を埗た。メタノヌル
―゚ヌテルから再結晶し、融点166〜169℃の玔
HBF4塩薄局クロマトグラフ〔TLC〕によ
る9.0を埗た。このHBF4塩を3N氎酞化ナ
トリりム及び塩化メチレン間に分配させた。有
機局を炭酞カリりム䞊で也燥し、過し、真空
䞋で蒞発させ、黄色の固䜓ずしお―
―ゞヒドロ――メチル―1H―キノリニ
リゞン―N′―プニル――ピロリゞンカル
ボキシむミダミド6.780.6を埗た。遊
離塩基のフマル酞塩ぞの転化は―プロパノヌ
ル䞭のフマル酞の圓量2.90.025モル
によ぀お行぀た。―プロパノヌル―゚ヌテル
から回再結晶し、融点209〜211℃分解の
玔――ゞヒドロ――メチル―
1H―キノリニリゞン―N′―プニル―
―ピロリゞンカルボキシむミダミドフマル酞
塩1.57.5を埗た。 実斜䟋 24 実斜䟋13の方法に埓い、䜆し適圓な匏の
グアニゞンの圓量をキノリニりム塩、―゚トキ
シ――メチルキノリニりムフルオロボレヌトず
反応させ、遊離塩基ずしお、たたは瀺した酞付加
HX塩ぞの転化により、それぞれ次の匏
の生成物が埗られた 【衚】 【衚】 【衚】 実斜䟋 25 N′――メトキシプニル―−
―ゞヒドロ――メチル―1H―ピリゞニ
リデン――ピペリゞンカルボキシむミダミ
ドペり化氎玠酞塩 容量100mlの䞞底フラスコに、――メト
キシプニル――ピペリゞンカルボキシむミ
ダミド0.0126モル、無氎炭酞カリりム5.2
0.037モル、―゚トキシ――メチルピリゞ
ニりムフルオロボレヌト3.390.014モル及
び―BuOH20mlを入れた。この混合物を䞀倜還
流させた。過埌、溶媒を真空䞋で陀去し、残枣
を塩化メチレンに採り入れ、冷20NaOHず共
に振盪した。有機局を也燥しK2CO3、過
し、溶媒を真空䞋で陀去した。゚ヌテル溶液䞭で
HI塩に転化し、――メトキシプニル
―――ゞヒドロ――メチル―
1H―ピリゞニリデン――ピペリゞンカル
ボキシむミダミドペり化氎玠酞塩を埗た。 実斜䟋 26 N′――ヒドロキシプニル――
―ゞヒドロ――メチル―1H―ピリゞ
ニリデン――ピペリゞンカルボキシむミダ
ミドモノペり化氎玠酞塩 容量50mlの䞞底フラスコに、N′――メト
キシプニル―――ゞヒドロ――
メチル―1H―ピリゞニリデン――ピペ
リゞンカルボキシむミダミドペり化氎玠酞塩
0.00690モル、50HI5.890.021モル及び氷
酢酞6.0を入れた。この混合物を還流䞋で時
間加熱した。溶媒及び過剰量のHIを真空䞋で蒞
発させ、N′――ヒドロキシプニル―
――ゞヒドロ――メチル―1H―
ピリゞニリデン――ピペリゞンカルボキシむ
ミダミドモノペり化氎玠酞塩を埗た。 実斜䟋 27 ――メトキシプニル―N′―
―ゞヒドロ――メチル―1H―キノリ
ニリデン――ピペリゞンカルボキシむミダ
ミド ――メトキシプニル――ピペリゞ
ンカルボキシむミダミド0.010モル、―゚トキ
シ――メチルキノリニりムテトラフルオロボレ
ヌト2.890.011モル、K2CO34.140.030モ
ル及び―BuOH20mlの混合物をCaCl2也燥管
で保護しお䞀倜還流させた。反応混合物を過
し、溶媒を真空䞋で蒞発させた。残枣を冷20
NaOHで凊理し、CH2Cl2で抜出した。合液した
有機局を也燥しK2CO3、過し、真空䞋で蒞
発させ、遊離塩基圢においお――メトキシ
プニル―N′――ゞヒドロ――メ
チル―1H―キノリニリデン―−ピペリ
ゞンカルボキシむミダミドを埗た。 実斜䟋 28 ――ヒドロキシプニル―N′―
ゞヒドロ――メチル―1H―キノリニ
リデン――ピペリゞンカルボキシむミダミ
ドペり化氎玠酞塩 ――メトキシプニル―N′―
―ゞヒドロ――メチル―1H―キノリニ
リデン――ピペリゞンカルボキシむミダミド
0.01モル、50HI7.570.03モル、及び氷酢
酾7.0の混合物を還流䞋で時間加熱した。溶
媒及び過剰量のHIを真空䞋で陀去し、―
―ヒドロキシプニル―N′――ゞヒ
ドロ――メチル―1H―キノリニリデン
――ピペリゞンカルボキシむミダミドペり化氎
玠酞塩を埗た。 実斜䟋 29 ――アセトキシプニル―N′―
―ゞヒドロ――メチル―1H―キノリ
ニデン――ピペリゞンカルボキシむミダミ
ドペり化氎玠酞塩 氷酢酞10ml及び塩化メチレン20ml䞭の実斜䟋27
の化合物0.01モルの溶液をアルゎン䞋におゞシク
ロヘキシルカルボゞむミド20.60.1モルで
凊理した。呚囲枩床で䞀倜撹拌した埌、生じたゞ
シクロヘキシル尿玠を過しお陀去し、液を真
空䞋で也固させた。残枣を無氎゚ヌテル×
100mlず共に砕解しお、未倉化のゞシクロヘキ
シルカルボゞむミドを陀去し、残枣ずしお―
―アセトキシプニル―N′――ゞ
ヒドロ――メチル―1H―キノリニリデ
ン――ピペリゞンカルボキシむミダミドペり
化氎玠酞塩が残぀た。 実斜䟋 30 ――アセトキシプニル―N′―
―ゞヒドロ――メチル―1H―ピペリ
ゞニリデン――ピペリゞンカルボキシむミ
ダミドペり化氎玠酞塩 氷酢酞10ml及び塩化メチレン20ml䞭の実斜䟋31
の化合物0.01モルの溶液をアルゎン䞋におゞシク
ロヘキシルカルボゞむミド20.60.1モルで
凊理し、この溶液を䞀倜撹拌した。実斜䟋の方
法に埓぀お凊理し、残枣ずしお――アセト
キシプニル―N′――ゞヒドロ―
―メチル―1H―ピペリゞニリデン――
ピペリゞンカルボキシむミダミドペり化氎玠酞塩
を埗た。 実斜䟋 31 ――メチル――チアゟリゞニリデン
―N′―プニルチオ尿玠 也燥ベンれン70ml䞭の―むミノ――メチル
チアゟリゞン5.90.043モルの溶液を窒玠䞋
にお2.5時間還流させた。この冷华した反応混合
物に少量の゚ヌテルを加え、固䜓分を別した、
9.890。アセトニトリル―゚ヌテル
から再結晶し、融点168.5〜170.5℃の玔―
―メチル――チアゟリゞニリデン―N′―
プニルチオ尿玠8.075を埗た。 実斜䟋 32 実斜䟋31の方法をくり返し行うが、䜆しその際
に甚いたプニルむ゜チオシアネヌトの代りに適
圓なR3NCSを甚いお、それぞれ次の匏の
―〔――メチル―チアゟリゞニリデ
ン〕―N′―R3チオ尿玠が埗られた各々の堎合
には(f)である。 【衚】 【衚】 実斜䟋 33 メチル――メチル――チアゟリゞニリ
デン―N′―プニルカルバミミドチオ゚ヌ
トペり化氎玠酞塩 アセトン350ml䞭の――メチル――チ
アゟリゞニリデン―N′―プニルチオ尿玠17.0
0.067モル及びペヌドメタン11.10.078
モルの懞濁液を時間還流させた。この溶液を
䞀倜玄16時間宀枩に冷华し、固䜓を別し
た25.195.2、融点159.5〜161.5℃、メタ
ノヌル―゚ヌテルから再結晶し、融点
163.5〜165℃の玔メチル――メチル――
チアゟリゞニリデン―N′―プニルカルバミ
ミドチオ゚ヌトを埗た。 実斜䟋 34 実斜䟋32のチオ尿玠の各々によ぀お、実斜䟋33
の―メチル化法をくり返し行い、それぞれ察応
する匏のメチルカルバミミドチオ゚ヌトペ
り化氎玠酞塩が埗られたは各々の堎合に(f)で
ある。 実斜䟋 35 ――メチル――チアゟリゞニリデン
―N′―プニル――ピロリゞンカルボキシ
むミダミドペり化氎玠酞塩 ―ブタノヌル200ml䞭の――メチル―
―チアゟリゞニリデン―N′―プニルカル
バミミドチオ゚ヌトペり化氎玠酞塩11.9
0.030モル及びピロリゞン4.40.062モル
の混合物を窒玠のゆるい気流䞋にお24時間還流さ
せる。次亜塩玠酞ナトリりム及びNaOHトラツ
プを甚いお、反応䞭に生じたメチルメルカプタン
を陀去した。次に反応混合物を冷华し、゚ヌテル
を加え、生じた固䜓を別し、生成物9.375
を埗た。アセトン―酢酞゚チルか
ら再結晶し、融点157.5〜160℃の玔――メ
チル――チアゟリゞニリデン―N′―プニ
ル――ピロリゞンカルボキシむミダミドペり化
氎玠酞塩7.862を埗た。 実斜䟋 36 ――メチル――チアゟリゞニリデン
―N′―プニル――モルホリンカルボキシ
むミダミドペり化氎玠酞塩 実斜䟋35の方法をくり返し行うが、䜆しその際
に甚いたピロリゞンの代りにモルホリンの圓量を
甚いお、融点188゜190〜191.5℃の生成物、
――メチル――チアゟリゞニリデン―
―モルホリン―N′―プニルカルボキシむミダ
ミドペり化氎玠酞塩を埗た。 実斜䟋 37 ――メトキシプニル―N′――
メチル――チアゟリゞニリデン――ピペ
リゞンカルボキシむミダミドフマル酞塩 実斜䟋35の方法をくり返し行うが、䜆しピロリ
ゞンをピペリゞンの圓量に換え、反応䜓ずしお実
斜䟋34化合物No.14のプ゜むドチオりロニりム
塩を甚いた。生じたHI塩を氎性NaOHで塩基化
し、次いでこの塩基をフマル酞の圓量で凊理し、
融点159.5〜160℃の生成物、――メトキシ
プニル―N′―メチル――チアゟリゞニ
リデン――ピペリゞンカルボキシむミダミド
フマル酞塩を埗た。 実斜䟋 38 実斜䟋35の方法をくり返し行い、䜆し適圓な
R1R2NHアミンの圓量及び出発物質ずしお実斜
䟋34による適圓なプ゜むドチオ尿玠の圓量を甚い
お、ペり化氎玠酞塩ずおそれぞれ次の匏の
化合物が埗られた。 【衚】 【衚】 【衚】 【衚】 実斜䟋 39 ――メチル――オキサゟリゞニリデ
ン―N′―プニル――ピロリゞンカルボ
キシむミダミドフマル酞塩 ゚ヌテルml䞭の゚ピクロロヒドリン1.85
0.027モル及び゚ヌテルml䞭の䞉フツ化ホり
玠゚ヌテラヌト3.740.027モルからトリ゚
チルオキ゜ニりムフルオロボレヌトを補造した。
固䜓のトリ゚チルオキ゜ニりムフルオロボレヌト
を也燥塩化メチレン10mlに溶解し、窒玠䞋にお塩
化メチレン20ml䞭の―メチルオキサゟリゞン―
―オン2.020.020モルで凊理した。この
反応混合物を窒玠䞋にお宀枩で䞀倜撹拌した。
―プニル――ピロリゞンカルボキシむミダミ
ド遊離塩基50氎酞化ナトリりムによ぀お察応
する塩酞塩から埗られ、炭酞カリりム䞊で也燥し
たもの4.510.020モルの塩化メチレン溶
液50mlを䞊蚘の反応混合物に加え、宀枩で䞀倜撹
拌した。 溶媒を真空䞋で陀去し、生じたHBF4塩を―
プロパノヌル゚ヌテルから再結晶
し、融点142〜144℃の癜色固䜓ずしお――
メチル――オキサゟリゞニリデン―N′―フ
゚ニル――ピロゞンカルボキシむミダミド
HBF44.65を埗た。この塩を3N氎酞化ナトリり
ム及び塩化メチレン間に分散させお、遊離塩基ぞ
の転化を行぀た。合液した有機局を炭酞カリりム
䞊で也燥し、溶媒を真空䞋で陀去した。生じた油
2.90.010モルを―プロパノヌル溶解し、
同䞀溶媒䞭のフマル酞の圓量で凊理した。―プ
ロパノヌル゚ヌテルから再結晶し、融点160〜
162℃の玔――メチル――オキサゟリゞ
ニリデン―N′―プニル――ピロリゞンカ
ルボキシむミダミドフマル酞塩4.0899を
埗た。 実斜䟋 40 ――テトラヒドロ――メ
チル――オキサゞン――むリデン―
N′―プニル――ピロリゞンカルボキシむ
ミダミドフマル酞塩 ゚ヌテル14ml䞭の゚ピクロロヒドリン3.70
0.040モル及び゚ヌテルml䞭の䞉フツ化ホり
玠゚ヌテラヌト7.580.054モルからトリ゚
チルオキ゜ニりムフルオロボレヌトを補造した。
固䜓のトリ゚チルオキ゜ニりムフルオロボレヌト
を也燥塩化メチレン20mlに溶解し、窒玠䞋にお也
燥塩化メチレン20ml䞭の―メチル――オ
キサゞン――オン4.60で凊理した。この反応
混合物を窒玠䞋にお宀枩で䞀倜撹拌した。―フ
゚ニル――ピロリゞンカルボキシむミダミド遊
離塩基察応するペり化氎玠酞塩12.70.040
モルから50氎酞化ナトリりムによ぀お埗られ、
炭酞カリりム䞊で也燥したものの塩化メチレン
溶液50mlを䞊蚘の反応混合物に加え、宀枩で䞀倜
撹拌した。 溶媒を真空䞋で陀去し、生じたHBF4塩を―
プロパノヌル゚ヌテルから再結晶
し、癜色固䜓10.3を埗た。該塩基を3N氎酞化
ナトリりム及び塩化メチレン間に分配させお遊離
塩基ぞの転化を行぀た。合液した有機局を炭酞カ
リりム䞊で也燥し、溶媒を真空䞋で陀去した。生
じた油9.00.0315モル、78を―プロパ
ノヌルに溶解し、同䞀溶媒䞭のフマル酞の圓量で
凊理した。この塩を゚タノヌル―゚ヌテルから再
結晶し、融点191〜193℃の玔―
―テトラヒドロ――メチル――オキサ
ゞン――むリデン―N′―プニル――ピ
ロリゞンカルボキシむミダミドフマル酞塩8.5
を埗た。 実斜䟋 41 実斜䟋39の方法に埓い、環官胜を有する生成
物、―メチル――オキサゟリゞニリデン、及
び環官胜を有する生成物、―テト
ラヒドロ――メチル――オキサゞン―
―むリデンに察する実斜䟋40の方法により、䜆し
各々の実斜䟋の―プニル――ピロリゞンカ
ルボキシむミダミドの代りに匏の適圓なグ
アニゞンの圓量を甚いお、それぞれ次の匏
の生成物が埗られ、瀺した酞付加HX塩に転
化した。 【衚】 【衚】 【衚】 実斜䟋 42 ――メチル――オキサゟリゞニリデ
ン―N′―プニル――ピロリゞンカルボ
キシむミダミドフマル酞塩 也燥塩化メチレン䞭の―メチルオキサゟリゞ
ン――オン2.020.02モルの溶液に窒玠䞋
にお、メチルフルオロスルホネヌト2.280.02
モルを䞀床に加えた。時間撹拌した埌、也燥
塩化メチレン䞭の―プニル――ピロリゞン
カルボキシむミダミド遊離塩基4.510.02モ
ルを加えた。宀枩で䞀倜撹拌した埌、この溶液
を過剰量の冷3NNaOHず共に振盪した。有機局
を分離し、K2CO3䞊で也燥し、過し、溶媒を
真空䞋で陀去し、粗補の塩基を埗た。む゜プロパ
ノヌル䞭の遊離塩基の溶液にフマル酞の等モル量
を加え、次いでむ゜プロパノヌル゚ヌテルから
再結晶し、融点160〜162℃の玔――メチル
――オキサゟリゞニリデン―N′―プニル
――プロピリデンカルボキシむミダミドフマル
酞塩を埗た。 実斜䟋 43 ―〔―テトラヒドロ――
メチル――チアゞン――むリデン〕
―N′――メトキシプニル――ピペ
リゞンカルボキシむミダミドペり化氎玠酞塩 䞉フツ化ホり玠゚ヌテラヌト13.20.093モ
ル及び無氎゚ヌテル䞭の゚ピクロロヒドリン
6.480.07モルから、也燥窒玠䞋におトリ゚
チルオキ゜ニりムフルオロボレヌト0.07モル
を補造した。生じた油状の結晶を、デカンテヌシ
ペンによ぀お新らしい゚ヌテルで掗浄し、也燥塩
化メチレンに溶解した。この溶液に―メチルチ
アモルホリン――オン―テト
ラヒドロ――メチル――チアゞン――
オン4.250.0324モルを加え、この混合物
を宀枩で時間撹拌した。次に也燥CH2Cl250ml
䞭の――メトキシプニル――ピペリ
ゞンカルボキシむミダミド0.027モル及び無氎炭
酞カリりム11.20.08モルを加えた。生じた
混合物を呚囲枩床で䞀倜撹拌した。 反応混合物を過し、液を冷20氎性
NaOHず共に振盪した。有機局を分離し、
K2CO3䞊で也燥し、過し、溶液を真空䞋で陀
去し、油状の残枣を埗た。球管蒞留空気济枩床
120〜200℃により未倉化の――メトキシ
プニル――ピペリゞンカルボキシむミダミ
ドを陀去した。塩基圢における所望の生成物の残
枣もHI塩に転化し、そしお再結晶し、玔―
〔―テトラヒドロ――メチル
――チアゞン――むリデン〕―N′―
―メトキシプニル――ピペリゞンカル
ボキシむミダミドペり化氎玠酞塩を埗た。 実斜䟋 44 実斜䟋43の方法に埓い、䜆しその際に甚いた
――メトキシプニル――ピペリゞンカ
ルボキシむミダミドの代りに匏の適圓なグ
アニゞンの圓量を甚いお、それぞれ次の匏
の生成物が埗られ、これを瀺した酞付加HX
塩に転化した。 【衚】 実斜䟋 45 ―〔―テトラヒドロ――
メチル――チアゞン――むリデン〕
―N′――ヒドロキシプニル――ピ
ペリゞンカルボキシむミダミドペり化氎玠酞塩 50HI70及び氷酢酞䞭の実斜䟋13R3
メトキシプニル誘導䜓5.030.01モルの溶
液を還流䞋で時間加熱した。溶液及び過剰量の
HIを真空䞋で陀去し、生成物―〔
―テトラヒドロ――メチル―
―チアゞン――むリデン〕―N′――ヒド
ロキシプニル――ピペリゞンカルボキシむ
ミダミドペり化氎玠酞塩を埗た。 実斜䟋 46 実斜䟋45の加氎分解法に埓い、䜆し加氎分解す
る原料ずしお適圓なR3―メトキシプニル
誘導䜓の圓量を甚いお、それぞれ次の匏の
R3ヒドロキシプニル誘導䜓が埗られた遊
離塩基に転化した  原料実斜䟋38の化合物No.14。 生成物――ヒドロキシプニル―
N′――メチル――チアゟリゞニ
リデン――モルホリンカルボキシむ
ミダミド。  原料実斜䟋41の化合物No.14。 生成物――ヒドロキシプニル―
N′――メチル――オキサゟリゞ
ニリデン――ピロリゞンカルボキシ
むミダミド。  原料実斜䟋41の化合物No.20。 生成物――ヒドロキシプニル―
N′―テトラヒドロ
――メチル――オキサゞン―
―むリデン――ピロリゞンカルボキ
シむミダミド。 実斜䟋 47 ――ヒドロキシプニル―N′―
―メチル――チアゟリゞニリデン――ピ
ペリゞンカルボキシむミダミドペり化氎玠酞塩 実斜䟋37のR3―メトキシプニル誘導䜓
遊離塩基2.567.7ミリモルに、50
HI4.9219.2ミリモル及び氷酢酞4.0を加
えた。生じた混合物を還流䞋で䞀倜加熱した油
济。過剰量のHI及び酢酞を真空䞋で陀去し、残
枣を゚ヌテルで数回掗浄し、次いでこすり぀けお
結晶が埗られ、このものを―BuOHに懞濁さ
せ、過し、゚ヌテルで掗浄し、融点174〜176℃
の粗補の生成物を埗た。―BuOH結晶の溶解
を助成するために少量のMeOHを含有し、次い
でMeOHを沞隰陀去から再結晶し、真空䞋で
也燥し、融点175〜177℃玔――ヒドロキシ
プニル―N′――メチル――チアゟリ
ゞニリデン――ピペリゞンカルボキシむミダ
ミドペり化氎玠酞塩を埗た。 実斜䟋 48 ――アセチルオキシプニル―N′―
―メチル――オキサゟリゞニリデン―
―ピロリゞンカルボキシむミダミドペり化氎
玠酞塩 酢酞無氎物10ml及び塩化メチレン20ml䞭の
N′――ヒドロキシプニル―――
メチル――オキサゟリゞニリデン――ピロ
リゞンカルボキシむミダミドペり化氎玠酞塩4.16
0.01モルの溶液をアルゎン䞋におゞシクロ
ヘキシルカルボゞむミド20.60.1モルで凊
理した。呚囲枩床で䞀倜撹拌した埌、生じたゞシ
クロヘキシル尿玠を別し、液を真空䞋で也固
させた。゚ヌテルず共に砕解しお過剰量のカルボ
ゞむミドを陀去し、残枣ずしお、――アセ
チルオキシプニル―N′――メチル―
―オキサゟリゞニリデン――ピロリゞンカル
ボキシむミダミドペり化氎玠酞塩を埗た。 実斜䟋 49 実斜䟋48の―アシル化法を行うが、䜆しアシ
ル化する出発物質ずしお実斜䟋45及び46の適圓な
R3―ヒドロキシプニル誘導䜓の圓量を甚
いお、それぞれ次の匏のR3アセチルオ
キシプニル誘導䜓生成物を埗た  ―アセチルオキシプニル―N′―
〔―テトラヒドロ――メチ
ル〕――チアゞン――むリデン――
ピペリゞンカルボキシむミダミドHI。  ―アセチルオキシプニル―N′―
―メチル――チアゟリゞニリデン―
―モルホリンカルボキシむミダミドHI。  ―アセチルオキシプニル―N′―
―テトラヒドロ――メチル
――オキサゞン――むリデン――
ピロリゞンカルボキシむミダミドHI。

Claims (1)

  1. 【特蚱請求の範囲】  匏 匏䞭、は基【匏】 【匏】【匏】 【匏】【匏】及び 【匏】から成る矀より遞んだ構成員 であり、ここには及びからなる矀より遞ん
    だ構成員であり はたたはの敎数であり【匏】は䞀 緒にな぀お基【匏】【匏】及 び【匏】から成る矀より遞んだ構成員を 衚わし、ここには及びから成る矀より遞ん
    だ構成員でありそしお R3はプニルヒドロキシ、䜎玚アルコキシ
    及び䜎玚アルカノむルオキシからなる矀から遞ん
    だ眮換基を有するプニル及び―アダマンチ
    ルからなる矀から遞んだ構成員である、 を有する化合物からなる矀より遞んだグアニゞン
    の耇玠環匏誘導䜓及びその補剀䞊蚱容し埗る酞付
    加塩。  ――メチル――むミダゟリゞニリデ
    ン―N′―プニル――ピロリゞンカルボキ
    シむミダミド及びその補剀䞊蚱容し埗る酞付加塩
    からなる矀より遞んだ化合物である、特蚱請求の
    範囲第項蚘茉の化合物。  ――ゞメチル――むミダゟリゞ
    ニリデン―N′―プニル――ピロリゞンカ
    ルボキシむミダミド及びその補剀䞊蚱容し埗る酞
    付加塩からなる矀より遞んだ化合物である、特蚱
    請求の範囲第項蚘茉の化合物。  ――メチル――むミダゟル――む
    ル―N′―プニル――ピロリゞンカルボキ
    シむミダミド及びその補剀䞊蚱容し埗る酞付加塩
    からなる矀より遞んだ化合物である、特蚱請求の
    範囲第項蚘茉の化合物。  ――メチルむミダゟル――むル−
    N′―プニル――モルホリンカルボキシむミ
    ダミド及びその補剀䞊蚱容し埗る酞付加塩からな
    る矀より遞んだ化合物である、特蚱請求の範囲第
    項蚘茉の化合物。  ――アダマンチル―N′――メ
    チルむミダゟル――むル――ピロリゞンカ
    ルボキシむミダミド及びその補剀䞊蚱容し埗る酞
    付加塩からなる矀より遞んだ化合物である、特蚱
    請求の範囲第項蚘茉の化合物。  ――ゞヒドロ――メチルむミダ
    ゟル――むル―N′――ヒドロキシプ
    ニル−−ピロリゞンカルボキシむミダミド及
    びその補剀䞊蚱容し埗る酞付加塩からなる矀より
    遞んだ化合物である、特蚱請求の範囲第項蚘茉
    の化合物。  ――ヒドロキシプニル―N′―
    ―メチルむミダゟル――むル――チア
    モルホリンカルボキシむミダミド及びその補剀䞊
    蚱容し埗る酞付加塩からなる矀より遞んだ化合物
    である、特蚱請求の範囲第項蚘茉の化合物。  ――ゞヒドロ――メチル――
    1Hピリゞニリデン―N′―プニル――
    ピロリゞンカルボキシむミダミド及びその補剀䞊
    蚱容し埗る酞付加塩からなる矀より遞んだ化合物
    である、特蚱請求の範囲第項蚘茉の化合物。  ――ゞヒドロ――メチル―
    1Hキノリニリデン―N′―プニル――
    ピロリゞンカルボキシむミダミド及びその補剀䞊
    蚱容し埗る酞付加塩からなる矀より遞んだ化合物
    である、特蚱請求の範囲第項蚘茉の化合物。  ――メチル――チアゟリゞニリデ
    ン―N′―プニル――ピロリゞンカルボキ
    シむミダミド及びその補剀䞊蚱容し埗る酞付加塩
    からなる矀より遞んだ化合物である、特蚱請求の
    範囲第項蚘茉の化合物。  ――メチル――チアゟリゞニリデ
    ン―N′―プニル――モルホリンカルボキ
    シむミダミド及びその補剀䞊蚱容し埗る酞付加塩
    からなる矀より遞んだ化合物である、特蚱請求の
    範囲第項蚘茉の化合物。  ――メトキシプニル―N′―
    ―メチル――チアゟリゞニリデン――
    ピペリゞンカルボキシむミダミド及びその補剀䞊
    蚱容し埗る酞付加塩からなる矀より遞んだ化合物
    である、特蚱請求の範囲第項蚘茉の化合物。  ――メチル――オキサゟリゞニリ
    デン―N′―プニル――ピロリゞンカルボ
    キシむミダミド及びその補剀䞊蚱容し埗る酞付加
    塩からなる矀より遞んだ化合物である、特蚱請求
    の範囲第項蚘茉の化合物。  ――テトラヒドロ―
    ―メチル――オキサゞン――むリデン
    ―N′―プニル――ピロリゞンカルボキシむ
    ミダミド及びその補剀䞊蚱容し埗る酞付加塩から
    なる矀より遞んだ化合物である、特蚱請求の範囲
    第項蚘茉の化合物。  ―−ヒドロキシプニル―N′―
    ―メチル―−チアゟリゞニリデン――
    ピペリゞンカルボキシむミダミド及びその補剀䞊
    蚱容し埗る酞付加塩からなる矀より遞んだ化合物
    である、特蚱請求の範囲第項蚘茉の化合物。  ――テトラヒドロ―
    ―メチル――チアゞン――むリデ
    ン―N′――メトキシプニル――ピ
    ペリゞンカルボキシむミダミド及びその補剀䞊蚱
    容し埗る酞付加塩からなる矀より遞んだ化合物で
    ある、特蚱請求の範囲第項蚘茉の化合物。
JP11801779A 1978-09-18 1979-09-17 Heterocyclic derivative of guanidine and its manufacture Granted JPS5540694A (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US05/943,097 US4266062A (en) 1978-09-18 1978-09-18 (1-Methyl-2-pyridinylidene) derivatives of guanidine

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JPS5540694A JPS5540694A (en) 1980-03-22
JPS642590B2 true JPS642590B2 (ja) 1989-01-18

Family

ID=25479108

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP11801779A Granted JPS5540694A (en) 1978-09-18 1979-09-17 Heterocyclic derivative of guanidine and its manufacture

Country Status (2)

Country Link
US (1) US4266062A (ja)
JP (1) JPS5540694A (ja)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FI833651A (fi) * 1982-10-11 1984-04-12 Hoechst Ag 3-aryl-7-klor-3,4-dihydro-akridin-1,9-(2h,1oh)-dion-1-oximer och -l-hydrazonderivat, deras salter,foerfarande foer deras framstaellning, dessa innehaollande aemnen och deras anvaending
US4563460A (en) * 1984-01-13 1986-01-07 William H. Rorer, Inc. Quinoline and quinazoline derivatives for treating gastrointestinal motility dysfunctions

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2940974A (en) * 1957-06-19 1960-06-14 Sterling Drug Inc 1-substituted-4-[(tertiary-or secondary-amino)-alkylimino]-1, 4-dihydroquinolines
GB1341245A (en) 1971-07-08 1973-12-19 Vnii Chim Sredstv Zaschity Substituted guanidines and fungicidal compositions comprising substituted guanidines
DE2205744A1 (de) 1972-02-08 1973-08-09 Thomae Gmbh Dr K Neue durch einen guanidinylidenrest substituierte heterocyclen und verfahren zu ihrer herstellung
US3992391A (en) * 1972-08-16 1976-11-16 Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. 1,3-Disubstituted thiourea compounds and preparation thereof
DE2321330A1 (de) 1973-04-27 1974-11-07 Bayer Ag Azolyl-amidine, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als herbizide
US3903084A (en) 1974-02-11 1975-09-02 Upjohn Co Carboximidoyl urea derivatives
US4021562A (en) * 1975-12-08 1977-05-03 Mead Johnson & Company 4-Tertiary-amino-2,6-diaminopyridine 1-oxides

Also Published As

Publication number Publication date
JPS5540694A (en) 1980-03-22
US4266062A (en) 1981-05-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4101659A (en) Benzhydryl guanidines
PL202805B1 (pl) Sposób otrzymywania aminotetralin podstawionych azotem
US7091364B2 (en) Process for the industrial synthesis of tetraesters of 5-[bis(carboxymethyl)amino]-3-carboxymethyl-4-cyano-2-thiophenecarboxylic acid, and application to the synthesis of bivalent salts of ranelic acid and their hydrates
HU198009B (en) Process for producing n-substituted-4-amino-3-hydroxy-butironitriles
EP0164040A2 (en) Furan derivatives having anti-ulcer activity
EP0061149B1 (en) Alkylenedioxybenzene derivatives and acid addition salts thereof and a process for their preparation
US4315019A (en) Novel aryltrifluoroethylamines and processes for producing the same
EP0009362B1 (en) Heterocyclic derivatives of guanidine, their preparation and pharmaceutical formulations comprising them
NO148524B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive heterocykliske derivater av guanidin
JPS642590B2 (ja)
JPS6047255B2 (ja) −アミノ−−スルフアモむル−安息銙酞アミドの補法
JPS63502903A (ja) 治療孊的抗朰瘍掻性を有する化合物の合成方法
CS225804B2 (cs) Způsob vÜroby heterocyklickÜch derivátů guanidinu
KR920007232B1 (ko) 베반톚올의 제법
JPH0625191B2 (ja) −−プニルメチルプニルピペラゞン化合物、その補造方法および医薬組成物
US3226379A (en) Novel 1,3-bis(polyhydroxyalkyl)-2-imidazolidinones and 1,3-bis(polyhydroxyalkyl)-imidazolidine-2-thiones
US3450709A (en) Process for the preparation of ring-substituted 2-aminoimidazoles
KR920009884B1 (ko) 2,3-티였몚륎폎늰디옚-2-옥심유도첎 및 읎것의 제조방법
Kirschke et al. Surprising reactions or special azoolefins-self-arylation, indole ring closure, mild chlorine substitution, and “tert. amino effect”
GB2230526A (en) Preparation of substituted ethenes
JPS6141915B2 (ja)
JP2007502847A (ja) チアゟリゞンゞオン誘導䜓およびその化合物を補造する方法
CA1242200A (en) N-nitroso compounds, and their preparation and use
KR840002440B1 (ko) 곌니딘의 핎태로 싞읎큎 유도첎의 제조방법
KR870000165B1 (ko) N-[2-[[[5-(디메틞아믞녞)-메틞-2-푞띌닐]메틞]티였]에틞]-n'-메틞-2-니튞로-1,1-에텐디아믌의 제조방법