CS225804B2 - Způsob výroby heterocyklických derivátů guanidinu - Google Patents
Způsob výroby heterocyklických derivátů guanidinu Download PDFInfo
- Publication number
- CS225804B2 CS225804B2 CS771755A CS175577A CS225804B2 CS 225804 B2 CS225804 B2 CS 225804B2 CS 771755 A CS771755 A CS 771755A CS 175577 A CS175577 A CS 175577A CS 225804 B2 CS225804 B2 CS 225804B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- carbon atoms
- methyl
- formula
- pyrrolidinylidene
- phenyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
- C07D207/26—2-Pyrrolidones
- C07D207/273—2-Pyrrolidones with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to other ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C279/00—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
- C07C279/18—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of guanidine groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/72—Nitrogen atoms
- C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D223/02—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D223/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D223/12—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
- C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
- C07D241/04—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
- C07D295/125—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
- C07D295/13—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
- C07D295/20—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof
- C07D295/215—Radicals derived from nitrogen analogues of carbonic acid
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
- C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
- C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
- C07D317/62—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
- C07D317/66—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
- C07C2601/10—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being unsaturated
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
- C07C2601/14—The ring being saturated
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
- C07C2603/02—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems
- C07C2603/04—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings
- C07C2603/06—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members
- C07C2603/10—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members containing five-membered rings
- C07C2603/12—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members containing five-membered rings only one five-membered ring
- C07C2603/18—Fluorenes; Hydrogenated fluorenes
Abstract
Vynález se týká způsobu výroby 5-, 6- nebo 7ělenných zcela nasycených 1-azakarbocyklo-
-2-ylidenových derivátů guanidinu, které mají sekreční a hypoglykemickou účinnost.
V britském patentu č. 1 409 768 jsou popsány některé heterocyklické deriváty guanidinu,
ve kterých je heterocyklický zbytek 5- nebo óčlenný nasycený 1,3-diazakarbocyklo-2-
-yliden. Tyto deriváty jsou nesubstituované na iminovém dusíku guanidinové části.
Na rozdíl od toho se sloučeniny vyráběné způsobem tohoto vynálezu liší tím, že to jsou
nasycené monoazaheterocyklieké deriváty guanidinu a navíc mají objemný substituent na iminovém
dusíku guanidinového zbytku. Další stav techniky, ale vzdálenější, může být představen
německým zveřejňovacím spisem č. 2 321 330 a č. 2 502 397.
Předmětem vynálezu je způsob výroby nových heterocyklických derivátů guanidinu obecného
vzorce
R3—π” /R4 CD
n2—kN^=N-C-N
I
kde
n je celé číslo 1, 2 nebo 3,
R1 je vodík, alkyl s 1 až 8 uhlíkovými atomy, cykloalkyl s 3 až 6 uhlíkovými atomy
Description
Vynález se týká způsobu výroby 5-, 6- nebo 7ělenných zcela nasycených 1-azakarbocyklo-2-ylidenových derivátů guanidinu, které mají sekreční a hypoglykemickou účinnost.
V britském patentu č. 1 409 768 jsou popsány některé heterocyklické deriváty guanidinu, ve kterých je heterocyklický zbytek 5- nebo óčlenný nasycený 1,3-diazakarbocyklo-2-yliden. Tyto deriváty jsou nesubstituované na iminovém dusíku guanidinové části.
Na rozdíl od toho se sloučeniny vyráběné způsobem tohoto vynálezu liší tím, že to jsou nasycené monoazaheterocyklieké deriváty guanidinu a navíc mají objemný substituent na iminovém dusíku guanidinového zbytku. Další stav techniky, ale vzdálenější, může být představen německým zveřejňovacím spisem č. 2 321 330 a č. 2 502 397.
Předmětem vynálezu je způsob výroby nových heterocyklických derivátů guanidinu obecného vzorce R3—π” /R4 CD n2—kN^=N-C-N
I kde n je celé číslo 1, 2 nebo 3,
R1 je vodík, alkyl s 1 až 8 uhlíkovými atomy, cykloalkyl s 3 až 6 uhlíkovými atomy (výhodně cyklopentyl a cyklohexyl), alken-2-yl s 3 až 5 uhlíkovými atomy, hydroxyalkyl s 1 až 4 uhlíkovými atomy (výhodně hydroxyetyl), aralkyl se 7 až 14 uhlíkovými atomy (výhodně benzyl) a aryl, (výhodně fenyl), se 6 až 10 uhlíkovými atomy, íb, je vodík, alkyl a 1 až 6 uhlíkovými atomy a aryl se 6 až 10 uhlíkovými atomy (výhodně fenyl),
R^ je vodík, alkyl s 1 až 8 uhlíkovými atomy a aryl se 6 až 10 uhlíkovými atomy (výhodně fenyl),
R4 je vodík, metyl a etyl,
Rg je alkyl s 1 až 4 uhlíkovými atomy, cykloalkyl se 3 až 7 uhlíkovými atomy (výhodně cyklopentyl a cyklohexyl), aralkyl se 7 až 14 uhlíkovými atomy (výhodně benzyl) a aryl se 6 až 10 uhlíkovými atomy (výhodně fenyl a substituovaný fenyl), nebo
kovými atomy, společně představuje 3- až 7členný nasycený heterocyklický kruh, který je případně přerušen kyslíkem nebo atomem síry nebo dalším dusíkovým atomem, kterýžto další dusíkový atom je případně substituován alkylem s 1 až 4 uhlífenylem nebo benzylem nebo ,
R butyl, je alkyl se 4 až 10 uhlíkovými atomy (výhodně rozvětvený) jako je například terc.neopentyl, 1,1,3,3-tetrametylbutyl a podobně;
cykloalkyl s až 8 uhlíkovými atomy (výhodně cyklopentyl a cyklohexyl), bicykloalkyl se 7 až 10 uhlíkovými atomy, jako je např. exo- a ento-2-norbonyl, 2-bicyklo (2,2,2]-oktyl, ento-2-bicyklo [3,2, i] oktyl a podobně, bicykloalkenyl se 7 až 10 uhlíkovými atomy, jako je např. anti-7-norboneyl a podobně, tricykloalkyl s 9 až 10 uhlíkovými atomy, jako je např. nor-adamantyl, 1- a 2-adamantyl, 1- a 2-(2,3,3a,4,5,6,7,7a-oktahydro-4,7-metanoindanyl) a podobně,
1-adamantylmetyl, tricykloalkenyl s 9 až 10 uhlíkovými atomy jako je např. 3-(2,3,5,6a-tetrahydro-1S—1,3a-etanopentalenyl), 5-(3a,4,5,6,7,7a-hexahydro-4,7rmetanoindenyl a podobně, arylalkyl, v němž aryl je člen vybraný ze skupiny zahrnující fenyl a naftyl a alkyl má 1 až 4 uhlíky, jako je např. benzyl, £- nebo l-alfa-fenetyl,alfa,alfa-dimetylbenzyl,alfa,alfa-dimetyl-beta-fenetyl, d- nebo l-(alfa-naftyl)etyl a podobně, alfa,alfa-te tramě tylénfenetyl, difenylalkyl, v němž alkyl mé 1 až 2 uhlíkové atomy, jako je například difenylmetyl,
2,2-difenyletyl a podobně, naftyl, zahrnující alfa a beta-naftyl, kondenzovaný diarylcykloalkenyl, jako je např. 9-fluorenyl, 5-acenaftyl apod., kondenzovaný arylcykloalkyl, jako je např. 4-(2,3-dihydro-1H-indenyl), 1-(1,2,3,4-tetrahydronaftyl), 7-(bicyklo 4,2,0 okta-1,3,5-trienyl) a podobně, fenylcykloalkyl, v něaž cykloalkyl má 5 ai 7 uhlíkových atomů, jako je např. cis- nebo trans-2-fenylcykloheptyl a podobná, cykloalkylcykloalkyl, ve kterém každý cykloalkyl má od 5 do 7 uhlíkových atomů, jako je např. cla- nebo trans-2-cyklohexylcyklopentyl, cis- nebo trans-2-oyklopentylcyklopentyl a podobná, fenyl, metyléndioxyfenyl, fenyl substituovaný 1 až 3 substituenty každým vybraným ze skupiny zahrnující halogen, alkyl s 1 až 4 uhlíkovými atomy a alkoxy s 1 až 4 uhlíkovými atomy a fenyl substituovaný členem vybraným ze skupiny zahrnující amino, dimetylamino, metyletylamino, diety lamino, alkanoylamino s 1 až 4 uhlíkovými atomy, thioalkyl s 1 až 4 uhlíkovými atomy, sulfinylalkyl s 1 až 4 uhlíkovými atomy, sulfonylalkyl s 1 až 4 uhlíkovými atomy, trifluormetyl, hydroxyl, benzyloxyl, alkanoyloxy s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkanoyl s 1 až 4 uhlíkovými atomy a nitroskupinu,
3-pyridyl a 3-pyridyl substituovaný 1 až 2 substituenty, každý vybraný ze skupiny zahrnující halogen, nižáí alkyl a nižší alkoxy, jako je například 6-metoxy-3-pyridyl, 6-chlor-3-pyri.dyl,· 2,6-dimetyl-3-pyridyl, 2,6-dichlor-3-pyridyl, 2,6-dimetoxy-3-pyridyl a pod., a
5členné heterocykly, jako například 2-furyl a 2-thienyl, jehož podstata spočívá v tom, že se nechá zreagovat sloučenina obecného vzorce III
Y (III) v němž X je metoxyskupina nebo etoxyskupina a Y“ je bu3 skupina BF^ nebo CH^OSO^ nebo OSC^F“ a R,, Rg, fij a n mají význam jako v obecném vzorce I, se sloučeninou obecného vzorce IV
NR
II + H2N-C-NR4R5 (IV) kde R, R^ a Rj mají význam jako v obecném vzorci I, v bezvodém organickém rozpouštědle, přičemž reakce se provádí v rozmezí 0° C až 100 °C, výhodně při teplotá místnosti, za vzniku sloučeniny obecného vzorce V
Řs-HeWn D·
R2—<n>=N-c-Nr4R5 hy
I «1 (V) v němž R, R,, Rg, R-|( R^, a n mají význam jako v obecném vzorci I a Y má význam jako Y' ve vzorci III, která se převede na odpovídající sloučeninu obecného vzorce I např. zpracováním s alkáliemi a popřípadě se připraví farmaceuticky vhodná adiční sůl s kyselinou nebo kvartérní sůl.
Vyrobené sloučeniny mají zajímavé farmakologické vlastnosti.
Pokud je v tomto popisu předpona nižší označuje tu kterou odpovídající skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy a výraz halogen představuje halogeny o atomové hmotnosti menši než
127, to je chlor, bron, fluor · jod. Výhodně, když některý z výěe uvedených í?2 neb0 B3 alkyl nebo aryl, druhý je vodík a když n je celé číglo 2 nebo 3, pak H? a Rj je vodík.
Vzhledem k.přítomnosti terciárního dusíku ve sloučeninách vzorce 1 její adiční soli s kyselinou a kvartérní soli se snadno získají a jako farmaceuticky vhodné soli jsou zahrnuty do rozsahu tohoto vynálezu. Zmíněná sloučeniny 1 se mohou přeměnit na své terapeuticky aktivní netoxické adiční soli s kyselinou zpracováním s vhodnou kyselinou, jako je např. anorganická kyselina, jako je halogenvodíková kyselina, například chlorovodíková, bromovodíková a podobně, kyselina sírová, kyselina dusičná, kyselina fosforečná a podobně nebo organická kyselina, jako například kyselina octová, propionoVé, glykolové, pyrohroznová, malonová, jantarová, maleinová, fumarové, jablečné, vinná, citrónové, benzoová, skořicová, mandlové, metansulfonová, etansulfonové, benzensulfonové, p-toluensulfonové, cyklohexansulfamové,- salicylová, p-aminosalicylová- a podobné kyseliny. Opačně vytvořená sůl může být převedena působením alkálie na formu volné báze.
Terapeuticky aktivní kvartérní amoniové soli se mohou připravit reakcí sloučeniny vzorce 1 s alkylačním činidlem, to je alkyl, alkenyl nebo aralkylhalogenidy, síranové nebo sulfonátové estery, jako je např. metyljodid, etylbromid, propylbromid; allylchlorid; benzylchlorid; nebo di-nižěí-alkylsírany-dimetylsíran, dietylsiran; nižěí-alkylarylsúlfonáty-metyl-p-toluensulfonét; metylfluorsulfonát; a podobně. Kvartérní reakce se může provádět v přítomnosti nebo nepřítomnosti rozpouštědla v závislosti, zda kvartemizační prostředek je sám schopen působit také jako rozpouštědlo při teplotě místnosti nebo za chlazeni, při atmosférickém tlaku nebo v uzavřené nádobě za tlaku.
Vhodnými inertními organickými rozpouštědly pro'tento účel jsou étery jako.je dietyléter a tetrahydrofuran, uhlovodíky jako je benzen a heptan, ketony jako je aceton a butanon, nižší alkanoly jako je etanol, propanol, butanol; nebo amidy organických kyselin jako je formamid nebo dimetylformamid. Aniontové skupina kvartérní soli je snadno vyměnitelná známými iontoměnnými postupy.
Nejvýhodnějěí sloučeniny tohoto vynálezu z hlediska jejich neobyčejné účinnosti hypoglykemické účinnosti se mohou znázornit následujícím vzorcem
11—r-(CH2)n fíR9 R10—kN>=N-C-N , (H) i R« a jejich farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinami a kvartérní soli kde n = 1 nebo 2
Sg je člen vybraný ze skupiny zahrnující nižší alkyl, allyl, hydroxynižěíalkyl a benzyl;
je metyl nebo etyl;
Sg je člen vybraný ze skupiny zahrnující nižěíalkyl, cyklopentyl a cyklohexyl;
-NS?Sg společně je člen vybraný ze skupiny zahrnující skupiny pyrrolidino, piperidino, morfolino a thiamorfolino;
Kg je Sien vybraný ze skupiny zahrnujíc! fenyl, dříve popsané substituované fenyly, jiné než sulfonylmižSíalkylfenyl, 1-adamantyl a 1,1,3,3-tetrametylbutyl, cyklohexyl, difenylmetyl, naftyl a 9-fluorenyl;
R,o je Sien vybraný ze skupiny zahrnující vodík a alkyl s 1 až 3 uhlíky;
R11 je Sien vybraný ze skupiny zahrnující vodík a alkyl s 1 až 3 uhlíky za předpokladu, že alespoň jeden z R1Q a R,, je vodík.
SlouSéniny vzorce I se výhodně připravují reakci laktamu soli vzorce III, kde n, Rj, R2 a Rj jsou výše definovány, X je bu3 metoxy nebo etoxy a X“ je bu3 BF^- nebo OSOgF”, s derivátem guanidinu vzorce IV, kde R, R^, Rg a NR^R^ mají výěe uvedený význam, přičemž se použijí výhodně stechiometrické množství reakSních složek.
Vhodnými nevodnými organickými rozpouštědly pro provádění reakce jsou alifatické alkoholy, jako je např. metanol, etanol, 2-propenol, terč.butanol a podobně; étery, jako je např. dietyléter, tetrahydrofuran, dioxan apod., nižěihalogenované uhlovodíky jako je např. chloroform, metylénchlorid, 1,2-dichloretan apod.; a aromatické uhlovodíky jako je např. benzen, toluen, xylen apod. Okolní teploty až 0 °C se mohou všeobecně použít. Produkt V ve formě odpovídající HX soli se přeměňuje na odpovídající základní formu I obvyklými prostředky, např. zpracováním s vhodnými alkáliemi, jako jsou hydroxidy alkalického kovu nebo kovu alkalické zeminy, uhlišitany a podobně.
Reakce se může znázornit následovně.
Laktamfluoboritan vzorce III, kde X“ je BF^“, jsou obecně známy a mohou se získat postupy popsanými v literatuře, např. viz kanadské patenty S. 850 1,6a 950 464; US patenty S. 3 876 658; Ber. £2, 2 063 (1956); a Org. Synth. 46, 113, 120 (1966).
Laktamfluorsulfonéty vzorce III, kde X” je OSOgF“ se připravují podobně. Obvykle lektám vzorce VI zreaguje s příslušným trialkyloxoniumfluoboritanem (VII) nebo metylfluorsulfonátem (Vlil), Símž se získá odpovídající laktamová sůl.
Reakce se výhodně provádí od 0 °C do teploty místnosti v inertní suché atmosféře (např. dusík, argon) v inertním nevodném nižším halogenuhlovodikovém rozpouštědle jako je např. chloroform, 1,2-dichloretan, metylén, dichlorid (nejvýhodnější) a podobně. Jiná inert ní nevodná organická rozpouštědla, která se mohou použít zahrnují étery, např. dietyléter, dioxan, tetrahydrofuran (THF), 1,2-dimetoxyetan apod.; a aromatické uhlovodíky jako je např benzen, toluen, xylen apod. Předcházející reakce se mohou znázornit následovně:
dli-8)
(VI) (VII)
+ MeOSOjF R1 (VI) (Vlil) R3~Γ,ε^2·η R2——OMe
I «1 oso2f (lil —b)
Alternativně, odpovídajíc! 2-nižšíalkylthiolaktimétery vzorce III-c se mohou připravit reakcí laktamu vzorce VI s Ρ2θ5 P°stupem podle R. Qomppera a W. Elsera, Org. Syn.,
Goll, Vol. V, p 780 až 783, čímž se získá thiolaktam vzorce Via.
Zpracování tohoto thiolaktamu s nižším alkylačnlm činidlem jako je metyljodid, metylfluorsulfonét, dimetylsulfát, metyltosylát, metylmesylát a podobně, dává požadované 2-nižšíalkylthiolaktimétery jako odpovídající soli.
Reakce takto získaných nižšíchalkylthiolaktometerových solí s příslušným guanidinem vzorce IV dává odpovídající soli vzorce 1.
'N
I i
(VI) R3—|-<CřÍ2>n R2~
I R1 (Via) nižší alkylačni činidlo
nižšialkyl (IV) ' (I) (sůl)
Bylo zjištěno, že za výše uvedených podmínek reakce laktamfluorsulfonátů vzorce IlI-b s guanidiny vzorce IV se může vyskytovat postranní reakce při níž vznikají následující vedlejší produkty:
oso2f které se mohou izolovat obvyklými způsoby. Tyto soli jsou kvartérními deriváty sloučenin vzorce 1 s antisekreční a hypoglykemickou účinností.
Výhodný způsob přípravy sloučenin vzorce I, kde R1 je vodík, je reakci volné báze vzorce III, spíše než fluoroboritanů nebo sulfonátové soli, se zde popsaným guanidinovým derivátem IV. Standardní zpracování solí vzorce III alkáliemi, výhodně v halogenovaném uhlovodíkovém rozpouštědle jako je metyléndichlorid, chloroform a podobně, snadno dává volnou bázi IX, která pak reaguje s požadovaným guanidinovým derivátem IV, výhodně v bezvodém nižším alkanolovém rozpouštědle, jako je například metanol, isopropanol, terč.butanol a podobně, čímž se získájí odpovídající sloučeniny vzorce I, které mohou existovat v tautomeral formě X.
Zvýšené teploty až do zpětného toku se mohou výhodně použít během druhého stupně, stejně jeko stechiometrický přebytek volné báze IX.
H
NaOH .
ch2ci2 i3-p(CH2)n 'r-Sr1(iv) alkanol (III) (IX)
NR
II tautomerv
-c-nr4r5^=H
Ο-Γ-Κψη flR (X)
Alternativní způsob přípravy sloučenin vzorce X je reakce laktamu VI s dimetyl sulfátem XI, čímž ee získá odpovídající metosíranová sůl vzorce 1X1 odpovídající reakčním podmínkám popsaným v Bredereck a kol., Chem. Ber. 96, 1 350 (1963).
Reakce se výhodně provádí v bezvodém inertním organickém rozpouštědle, jako je například aromatický uhlovodík, např. benzen, toluen, xylen a podobně, éter, např. tetrahydrofuran, dioxan apod., nebo halogenuhlovodík, např. 1,2-dichloretan, chloroform apod. Takto získaná metosíranová sůl XII pak se nechá reagovat s požadovaným guanidinovým derivátem IV jako dříve, výhodně při 25 °C až 100 °C, čímž se získají odpovídající metylsíranové soli vzorce I, které se mohou naopak převést na odpovídající volné báze vzorce I při zpracování elkáliemi.
Volné báze vzorce I se také mohou získat z metosíranové soli XII její reakcí s nižším alkoxidem alkalického kovu, výhodně metoxidem sodným nebo etoxidem v odpovídajícím nižšímalkanolovém rozpouštědle v souhlase s reakčními podmínkami popsanými v H. Bredereck, a spol., Chem. Ber., 97, 3 081 až 3 087 (1964), čímž se získá odpovídající laktamacetal vzorce Xlla.
se
Laktamacetal, na druhé straně, může reagovat s příslušným guanidinem vzorce IV, čímž získá volná báze vzorce I. Přecházející reakční schémata mohou být znázorněna následovně l3-r-(CH2)n (MeO)-SO. i2~<N>=o -z— R1 (VI) —* (I) HOSOjMe R3—r-(CH2)„
Ro—JrO nižšíalkyl i O nižáíalkyl R1 (Xlla) n3-r<cH2,n
I R1 (XII) (IV) (IV) nižší alkoxid alkalického kovu (I) (volná báze)
Jiný způsob přípravy sloučenin vzorce I je vzájemnou reakcí guanidinu prekursoru IV s chloridovou solí vzorce XIII v bezvodém aprotickém rozpouštědle jako je např. éter, např. dietyléter, dioxan, THF a podobně, halogenuhlovodík, např. chloroform, metyléndichlorid,
1,2-dichloretan a podobně, a výhodně aromatický uhlovodík, např. benzen, toluen, xylen a . podobně.
Chloridové soli XIII se snadno získají aktivací laktamu VI fosgenem (C1COC1) nebo thionylchloridem (SOClg) podle pokynů W. Jentzsche a 11. Seefeldra, Chem. Ber., 98, 274 (1965) s uvolněním COg nebo SOg. Předcházející reakční schéma může být znázorněno následovně.
♦ R3~Γ,εΗ2)η + CICOCI Rř-kN>=0 (nebo SOCI2) co2 T lso2t) R3—Γ^ΗίΙη n2——Cl cr Jít (I).
R1 (VI) Rí (XIII)
Namísto výše uvedených laktamů VI jako výchozích materiálů se může připravit mnoho sloučenin vzorce I z 2-iminosloučenin vzorce XIV, kde η, Η, β Rj β Rj mají výše uvedený význam. Uvedené 2-iminosloučeniny XIV jsou většinou zčásti popsány v literatuře. Pokud nejsou, mohou se získat podle technologie kanadského patentu č. 950 464 (např. viz přiklad 14). Tyto 2-imino prekursory mohou reagovat s isothiokyanátem vzorce XV, kde R má dříve popsaný význam a výhodně jiný než 9-fluorenyl, v inertním organickém rozpouštědle, např. benzenu, CHgClg, chloroformu a podobně při teplotách v rozmezí od °C do teplot místnosti po dobu 2 až 24 hodin, v přibližně ekvimolárních množstvích.
Thioskupina (=S) v takto získaných močovinách XVI, z nichž některé jsou popsány v patentu US č. 3 711 648, se pak přemění na alkylthioskupinu (-SR*) reakcí XVI s alkylačním činidlem vzorce R*X, kde R* je etyl nebo výhodně metyl a X je jodid, výhodně tosylét, metosulfót, mesylát, fluorsulfonát a podobně. Typickými rozpouštědly pro tyto alkylace jsou výhodně dietyléter, tetrahydrofuran nebo dioxan, nižší ketony, např. aceton, 2-butanon a podobně; halogenuhlovodíky a nižší alkanoly, výhodně metyléndichlorid a metanol.
Metyljodid jako alkylační činidlo v metanolu je zvláště vhodný. Obvykle se použije ekvimolární množství až k stechiometrickému přebytku alkylačniho činidla v závislosti na reaktivitě thiomočoviny XVI nebo její rozpustnosti v použitém rozpouštědle. Alkylační reakce se může provádět při obvyklých teplotách nebo v příslušně těsněných nádobách při vyšších teplotách. Alkylthiosloučeniny vzorce XVII, při adici soli kyseliny (HX) pak reagují při teplotách v rozmezí od teploty místnosti k bodu varu nebo ve vhodných utěsněných nádobách při vyšších teplotách. Alkylthiosloučeniny vzorce XVII při adici soli kyseliny (HX) se pak nechají zreagovat s příslušným aminem vzorce HNR^R^, kde R^ a Rj mají výše uvedený význam s výjimkou toho, že R^ je fenyl nebo substituovaný fenyl, výhodně v nižším alkanolovém rozpouštědle jako je isopropanol a terč.butanol a obvykle při teplotách varu, čímž se získají deriváty guanidinu vzorce 1 v podobné adiční kyselinové formě, přičemž se snadno získají jako odpovídající báze obvyklým zpracováním vhodnou alkálií. Předcházející reakce se může znázornit následovně.
R3-r~ÍCH2L R-ncs H2—kNJ= NH (XV)
I R1 (xiv)
R'Z
R3—r-(CH2)n SR Ry—<n>=N-C-NR . HZ
I R1 R3r-T-(cHv)n y r2—kNJ=N-C-NHR
I R1 (XVI)
HNR4R5 r3~T- Κ5Η2)η
R2—<n>=N-C-NR4Rb · HX alkálie r
I R1 (I) · sůl R3-]-(CH,)n «2—<n>=n-C-NR4Rs
I R1 (I)
Isothiokyanéty vzorce XV, z nichž většina je známa, se mohou připravit rozsáhlými postupy uvedenými v literatuře pro přípravu isothiokyanátů. Například se mohou získat podle metodiky uváděné M, Bogemannem aj. v Methoden der Organische Chemie Houben-Weyl, Eugen Miiller (Ed.), Georg Thieme Verlag (Publ.) Stuttgart, NSR sv. 9, str. 867 až 884 ('955); Příprava aromatických isothiokyanátů od A. Rasschaerta a kol., Ind. Chim., Belge, 32,
106 (1967); NSR patent č. 1 300 559; J. Org. Chem., 36, 1 549 ('970; US patenty číslo 2 395 455 a 3 304 '67; francouzský patent č. 1 528 249; Nová syntéza alifatických isothiokyanátů, Angew. Chem. internát. Ed., 6, 174 (1967); Bull, Chem. Soc. Japan, 48, 2 981 (1975); Tetrahedron, 29, 691 (1973); Chem. Ber., 101, 1 746 (1968); a J. Indián Chem. Soc., 52, 148 (1975).
V předcházející reakce XVII s aminem HNR^Rg je výhodné použit stechiometrického přebytku aminu, např. v molérních poměrech 1:1,05 a 1:2,0. Jestliže se použije pouze malý přebytek HNR^R^ aminu, může být výhodné přidat stechiometrický ekvivalent terciárního alkylaminu, např. Et^N, aby se zvýšila intenzita reakce. Vedlejší produkty jako je
NR
II
H2N-C-NR4R5 . HX a r3—HCHjIn r2—<n>=NR4R5 . X se mohou vytvořit při průběhu reakce. Standardními známými způsoby, jako je např. frakční rozpouštění, se mohou tyto vedlejší produkty oddělit od žádaného produktu vzorce I.
Jiný způsob přípravy sloučenin vzorce I z 2-iminoprekursorů vzorce XIV je reakce dvoumolárních ekvivalentů volné báze XXV se sloučeninou vzorce XVIII, kde R^, a R jsou jak je dříve popsáno.
Během reakce se vytvoří ekvivalent 2-iminoprekursoru ve formě soli XIX. 2 tohoto důvodu se reakce výhodně provádí v aprotickém, rozpouštědle, které se přednostně rozpouští produkt požadovaného vzorce I v bazické formě umožňující sražení adiční soli s kyselinou XIX.
Tyto dvě se pak mohou snadno oddělit filtrací a druhá se může znovu přeměnit na volnou bázi obvyklými zpracováním alkéliemi a může se znovu použít. Typickými přednostními rozpouštědly jsou étery, např. THF a podobně, nižší alkanony a estery, např. aceton, metyletylketon, etylacetát a podobně, aromatické uhlovodíky, např. benzen, toluen, xylen a podobně, acetonitril a podobná rozpouštědla.
Dietyléteru se dává obvykle přednost. Předcházející reakce se může znázornit následovně.
R3~T(C^2)n r2~^n>— NH + CI-C-NR4Rs R1 (xiv) (xviii)
Et2O
Příprava různých guanidinových derivátů je značně dokumentována v literatuře. Tak guanidinové prekursory vzorce IV se snadno získají několika vhodnými syntézami. Např. močovina vzorce XX, kde R je, jak je dříve popsáno, připraveno podle postupů popsaných ÍR. L
Frankem a P. V. Smitherm, Org. Syn. Coll. sv. III, str. 735 (1955); A. Rasschaertem aj.,
Ind. Chim. Belge, 32, 106 (1967); G. Barnikowem a J. Bodekerem, J. fiir prakt. Chemie, 3'3,
148 (1971); R. G. Nevillem a J. J. McGeem, Org. Syn. 45, 69 (1965); C. P. Joshuaem a K. N. Rajasekharanem Chem. a Ind. str. 750 (1974); a v J. Chem. Soc. Transaotions, strana 1 702 (1924), se převádí na alkylthiosloučeninu vzorce XXI alkylaoí thiomočoviny dříve popsaným R*X alkylačním činidlem.
Takto získaná alkylthiosloučenina XXI pak zreaguje s příslušným aminem vzorce s výjimkou toho, kde R^ je fenyl nebo substituovaný fenyl, čímž se získá derivát guanidinu ve formě adiční soli s kyselinou (HX), která se pak může převést na odpovídající bazickou formu IV, konvenční úpravou s alkáliemi. Pro zvýSení intenzity reakce se může výhodně použít terciární alkylamin např. Et^N.
Reakční podmínky pro předcházející jsou tytéž jako reakční podmínky pro převedení thiůmočoviny XVI na alkylthiosloučeninu XVII na konečný produkt I. (Viz L. A. Kiseley aj.,
C. A., 82, 86 179t /1975/
R X 11 ’ RNH-C-NHg
R'X
->
SR' rn=c-nh2
HX
HNR4R5 ->
NR.R, í 4 5
RN=C-NH2 . HX alkálie
->
NR.RC I 4 5
RN=C-NH„ (tautomerie) (tautomerie) (XX) (XXI) (XXII) (IV)
Způsob přípravy .guanidinů vzorce IV, kde R je fenyl nebo substituovaný fenyl, R4 je vodík a R^ je fenyl nebo substituovaný fenyl, je při vyjití z příslušnou N,N'-diarylthiomočovinou vzorce ArNHC(=S)NHAr*, kde každý z Ar a Ar* je fenyl nebo substituovaný fenyl, která se nechá reagovat s amoniakem podle způsobu popsaného v <J. Org. Chem. (SSSR) 2 (12),
144,(1966) (anglický překlad).
Jiný způsob přípravy guanidinů vzorce IV, výhodně když R je dříve popsaný alkyl, cykloalkyl, aralkyí, difenylalkyl, fenyl a fenyl substituovaný nižšímalkylem, nižěíalkoxyskupinou, halogenem a ni tro skupinou, je metodika popsané E. Kuhlem v Angew. Chem. internát. Ed., 8, 24, 26 (1969) a reference tam uvedené, které obsahují postupnou náhradu chloridu z vhodného isokyaniddihalogenidu (XXIII). Tato sloučenina, jejíž příprava je pospána E. Kuhlem aj. v Angew. Chem. internát. Ed., 6, 649 (1967) se nechá zreagovat s aminem HNR^l-L, kde R^ je jiný než fenyl nebo substituovaný fenyl, v přítomnosti trialkylaminu, např. trietylaminu, ve vhodném inertním aprotickém nevodném rozpouštědle, jako je halogenuhlovodík, aromatický uhlovodík apod., čímž.se získá monohalogenidová sloučenina XXIV. Zpracování reakční směsi za přebytku amoniaku, načež následuje zpracování zředěnými alkáliemi, např. hydroxidem nebo uhličitanem alkalického kovu, dává odpovídající derivát guanidinu IV.
Cl
I
RN=C-C1 + NHR4R5 + EtjN (XXIII)
NR.R„
I * 3 přebytek NH, RN=C-C1 -i-» nr4r5
-> RN=C-C1 + EtjN (XXIV)
HC1 alkálie
-?
(IV)
Další metodou přípravy guanidinů vzorce IV, kde R je fenyl nebo substituovaný fenyl, je reakce příslušného anilinu XXV s kyanamidem vzorce XXVI, čímž se získá sůl guanidinu XXII podle návodu popsaného N. U, Golyshirem aj. v britském patentu č. 1 341 245 a Chem. Abs. 79, 66052f (1973), 80, 95571a (1974), 82, 86179t (1975) a 68, 86760g (1968).
Viz také J. Diamond aj. US patent č. 3 976 643, září 24. 1976.
HC1 alkálie
R-NH2 + NC-NR4R5 -t (XXII) -» (IV) (XXV) (XXVI)
Dalším způsobem přípravy guanidinů vzorce IV, kde R je fenyl nebo substituovaný fenyl, je způsob W. Abrahama a G. Barnikowa, Tetrahedron, 29, 691, 699 (1973), kde se popisuje kyselá hydrolýza příslušného 2-isothiokyanatoamidinu vzorce XXVII, přičemž tento se získá ze vzájemné reakce monohalogenidové sloučeniny XXIV s thiokyanátem amonným.
í 4 5
RN=C-C1 nh4scn ·»*·'A
RN=C-NCS
H
-> (XXII) + COS
HOH (XXIV) (XXVII)
Ještě dalším způsobem přípravy guanidinu vzorce IV, kde R má původně popsaný význam, je způsob H. G. Vieheho a Z. Janouška, Angew. Chem. internát. Ed., 12 (10), 806 (1973), ze vzájemné reakce příslušné dichlormetylénamoniové soli vzorce XXVIII, s výjimkou případu, kdy NR^Rjj je thiamorfolino-1-oxid s příslušným aminem XXV, čímž se získá odpovídající monohalogenidové sloučenina vzorce XVIII, které se pak zpracuje s přebytkem amoniaku a pak alkéliemi jako dříve, čímž se získá derivát guanidinu IV.
Cl NR.Rr
I . I 5 přebytek NH,
RNH., + C1-C=NR4R5 Cl -> RN=C-C1 --(XXV) (XXVIII) (XVIII) alkálie
--? (IV)
Sloučeniny podle vynálezu vzorce I a jejich ačiční soli s kyselinou a kvartérní soli mají farmakologické vlastnosti, zejména jako antisekreční a hypoglykemické prostředky.
Například sloučenina I a její soli mají antisekreční účinek při následujícím testu akutní žaludeční píštěle u krys. Antosekreční účinek zkoušené sloučeniny se studuje na samicích Sprague-Dawley krys po intraduodenélní (i. d.) injekci sloučeniny v dávkách ležících od 2,5 - 40 mg/kg hmotnosti těla. Krysy se posti 24 hodin před zkouškou a dává se jim podle libosti voda, přičemž se udržují v individuálních klecích. V den zkoušky byly krysy zváženy a vybrány tak, aby v každé zkoušce měly hmotnost v rozmezí i 20 g.
Zákrok byl proveden za mírného znecitlivění éterem. Jakmile je krysa pod vlivem aneste ze, odstraní se ji zuby malými štípacími kleštěmi. Provede se střední řez na břiše asi 1,5 centimetrů dlouhý a obnaží se žaludek a dvanáctník. Je-li v tomto bodě žaludek naplněn po225804 travou nebo fekálními látkami, krysa se vyřadí. Pomocí 4-0 sešití se sestehuje základní část žaludku, přičemž se dbá, aby se neprobodly krevní cesty v této oblasti. Malý zářez se provede do žaludku v centru sestehované části a kanyla sestávající z malé vinylové trubky s přírubou na jednom konci se vloží do žaludku a stehované místo se těsně uzavře kolem příruby. Bezprostředně potom se podá I. D. v objemu 0,5 ml na 100 g hmotnosti krysy. Obecně se používají tři krysy pro každou dávku zkoušené drogy. Kontrolní krysy dostaly testovací vehikulum, obvykle 0,5 % vodný roztok metylcelulozy.
Po podání zkoušené sloučeniny se uzavře břišní stěna a kůže současně třemi až čtyřmi 18mm sponami a sběrné trubka se umístí na kanylu. Každá krysa se pak uloží do boxu, v němž byla vytvořena štěrbina pro volné zavěšení kanyly pro umožnění pohybu krysy bez zábran. Potom se nechá krysa stabilizovat po dobu 30 minut, sběrná trubka na kanyle se vyřadí a nahradí čistou trubkou, aby se získala žaludeční šláva. Sběry se provedou po dobu jedné hodiny.
Na konci zkoušky se kanyla odstraní a krysa se utratí.
Shromážděný vzorek obsahu žaludku se vypustí do odstředivkové zkumavky a odstředí se, čímž se sediment stlačí dolů. Vyhodnotí se objemy a 1 ml alikvotního podílu kalové vody se vloží do kádinky obsahující ,0 ml destilované vody a filtruje se na pH 7 0,01N NaOH.
Výsledky se uvádějí pro objem, titrovatelnou kyselinu a celkový výtěžek kyseliny, kde objem = celkový objem žaludeční štávy minus sediment; titrovatelná kyselina (miliekvivalenty 1) = množství 0,01N NaOH potřebné pro ztitrovéní kyseliny na pH 7; a celkový výtěžek kyseliny = titrovatelná kyselina x objem. Výsledky jsou uvedeny v % inhibice vůči 'kontrole a minimálně 5 % inhibice ukazuje antisekreční účinek.
Déle sloučeniny vzorce I a jejich soli mají účinek pro snížení cukru v krvi (tj. hypoglykemioké vlastnosti), jak je demonstrováno v následujícím toleračním testu, zejména sloučenin vzorce II.
Toleranční glukózový test u krys je standardní a zvláště citlivý postup používaný při diagnóze cukrovky a hypoglykemických chorobných stavech.
Samci Sprague-Dawley krys (Charles River 184 až 250) dostanou vodu podle libosti a postí se 24 hodin před zkouškou. Odebere se série vzorků krve (0,1 ml) z ocasu bez anestezie 0, 30, 60, 90, 120, 150 a 180 minut po orélním podání 1 g glukózy/kg tělesné hmotnosti v 1 ml vody. Vzorky krve se ihned deproteinizují vodnými roztoky Ba(OH)g a ZnSO^ a určí se obsahy glukózy pomocí glukoxidasové zkoušky popsané L. P. Cawleyem aj. v Ultramikroohemická analýza krevní glukózy glukooxidasu, Amer. J. Clin. Path., 32, 195 (1959).
Dvě až pět krys se použije pro každou zkušební a kontrolní skupinu. Zkoušené sloučeniny (1-200 mg/kg s.c. nebo i.p.) se podávají suspendovány v 0,5 nebo 1,0 ml, ale výhodně 0,5 ml, 0,5 až 1,0 % metylcelulozy.
Kontrolní skupina dostane stejné množství vehikula. Hodnoty krevní glukózy v každém časovém intervalu jsou vyjádřeny v mg % (mg glukózy/100 ml krve).
Střední hodnoty glukózy kontrolní skupiny jsou statisticky porovnány pomocí studentského t-testu vůči středním hodnotám experimentální skupiny v každém časovém tiodě. Jestliže sloučenina sníží obsah glukózy významně v jakémkoli čase s 95% hranicí spolehlivosti, pak se mó zato, že sloučenina má hypoglykemický účinek.
Přiklad I
A. N-( 1-iíetyl-2-pyrrolidinyliden)-N -fenylghiomočovina:
K 6,73 g (0,05 molu) 2-imino-1-metylpyrrolidinhydrochloridu, při mícháni suspenze v benzenu, se přidá 5 ml 50% vodného roztoku NaOH. Po asi 2minutovém mícháni se organická vrstva dekantuje na KgCO^ (bezvodý) a extrakce se opakuje dvakrát s čerstvým benzenem. Spojené extrakty se po vysušení rychle zfiltruji (křemelinová vložka) za odsávání, minimalizuje se styk se vzduchem pro zábranu tvorby uhličitanových solí a 6,76 g (0,05 molu) fenylisothiokyanétu se přidá v jedné dávce. Po míchání po dobu tří hodin se vzniklé pevné látky odeberou. Druhý podíl se získá z matečného louhu. Rekrystalizací z etylacetátu se získá'čistý produkt; N-(1-metyl-2-pyrrolidinyliden)-N'-fenylghiomočovina, t. t. 142 až 143,5 °C. f
B. Metyl N-(1-metyl-2-pyrrolidinyliden)-Nz-fenylkarbamimidothioáthydrojodid:
Do roztoku 34,86 g (0,15 molu) N-(1-metyl-2-pyrrolidinyliden)-N'-fenylthiomočoviny v 500 ml acetonu se přidá 21,3 g (0,15 molu) metyljodidu v acetonu. Rozrok se- zahřívá pod zpětným chladičem po dobu 0,5 hodiny a nechá se stát při teplotě místnosti dalěí hodinu. Pevný podíl krystalizuje za chlazení (ledová lázeň). Následující rekrystalizací ze směsi metanolu a isopropanolu se získá čistý metyl-N-(1-metyl-2-pyrrolidinyliden)-N'-fenylkarbamimidothioáthydrojodid, t. t. 145 až 147 °C.
C. Zpracování sloučeniny z příkladu I-A v buň nižším alkanolovém rozpouštědle, acetonu nebo v nižším halogenuhlovodíku bu3 metyl p-toluensulfonátem, dimetylsulfátem, metylfluorsulfonátem, trimetyloxoniumfluorboritaném nebo metylmetansulfonátem poskytuje metylthiosloučeninu přikladu I-B jako odpovídající příslušnou sůl.
D. N- (1 -Metyl-2~pyrrolidinyliden)-N*-fenyl-1 -pyrrolidinkarboximidamidhydrojodid:
Roztok 15,02 g (0,04 molu) sloučeniny ž příkladu I-B a 4,31 g (0,06 molu) 99% pyrrolidinu ve 100 ml isopropanolu se zahřívá pod zpětným chladičem 24 hodin. Za chlazení (led) vykrystalují pevné látky. Krystaly se odfiltrují a matečný louh se ponechá stranou (viz při klad XXVI).
Po rekrystalizací krystalů z isopropanolu a metanoléteru se získá čistý N-(1-metyl-2-pyrrolidinyliden)-N,-fenyl-1-pyrrolidinkarboximidamid hydrojodid; t. t. 206 až 208 °C.
Příklad II
Podle kanadského patentu č. 950 464 se získají následující adiční soli s kyselinami 2-imino sloučenin vzorce (XIV):
a) 2-imino-l-metyl-5-fenylpyrrolidinfluoroboritan, t. t. 128 až 131 °C;
b) 2-imino-1-metyl-pyrrolidinfluoroboritan, t. t. 109 až 111 °C;
c) 2-imino-1-etyl-pyrrolidinhydrochlorid, t. t. 181 až 185 °C;
d) 2-imino-1-n-butyl-pyrrolidincyklohexansulfamét, t. t. 110 až 114,5 °C;
e) 2-imino-1-benzylpyrrolidinfluoroboritan, t. t. 112 až 114 °C;
f) 2-imino-1,5-dimetylpyrrolidinfluoroboritan, t. t. 100 až 102 °C;
g) 2-imino-1-metylpiperidinhydrochlorid a
h) hexahydro-2-imino-1-metyl-1H-azepineyklohexansulfamét, t. t. 143 až 145 °Cj
i) 1-hydroxyetyl-2-iminopyrrolidinoyklohexansulfamét, t. t. 105 až 108 °C.
Každá z předchozích solí se převede na velnou bázi zpracováním s 50% NaOH, jak je uvedeno v přikladu I-A.
Příklad III
Následujícím postupem popsaným J. C. Jochimeem a A. Seeligerem, Angw. Chem. internát. Ed., 6 (2), 174 (1967) pro přípravu isothiokyanátů, byly získány následující sloučeniny:
a) 1- a 2-(2,3,3a,4,5,6,7,7a-oktahydro-4>7-metanoindanyl)isothiokyanáty}
b) 1,1-dimetylfenetylisothiokyanét;
c) 1-alfa-fenetylisothiokyanát;
d) d-alfa-fenetylisothiokyanát;
·) 1-benzylcyklopentylisothiokyanét;
f) 7-(bicyklo [4,2,0]okta-1,3,5-trienyUisothiokyenét;
g) . 1-adamantylmetylisothiokyanét;
h) 2-adamantylisothiokyanót;
i) tran s-2-fenylcyklopentyli sothiokyanátj
j) Cis-2-fenylcyklopentylisothiokyanát;
k) trans-2-cyklohexylcyklopentylisothiokyanát;
l) cis-2-cyklohexylcyklopentylisothiokyanát;,a
m) cis-2-fenylcykloheptylisothiokyemét.
Příklad IV
Opakováním postupu příkladu I-A, s výjimkou toho, že se použije ekvivalentní množství 2-iminosloučeniny získaná z přikladu 11 jako výchozího materiálu při reakci s ekvivalentním množstvím příslušného isothiokyanátů, získají se jako příslušná produkty následující thiomočoviny vzorce (XVI):
a) N-2-(hexahydro-1H-1-metyl-azapinyliden-N'-fenylthiomočovina, t. t. 157 až 159 °3;
b) N-1-metyl-2-pyrrolidinyliden-N'-difenylmetylthiomočovina, t. t. 112 až 114 °C (polymorfní), 119 až 120 °C;
c) N-1-metyl-2-pyrrolidinyliden-N'-p-nitrofenylthioraočovina, t. t. 179 až 180,5 °C (rozklad)}
d) N-1-metyl-5-fenyl-2-pyrrolidinyliden-N*-fenylthiomočovina, t. t. 135 až 140 °C;
e) N-1-metyl-2-pyrrolidinyliden-N'-p-fluorfenylthiomočovina, t. t. 152 až 154 °C;
f) N-1-metyl-2-pyrrolidinyliden-N'-benzylthiomočovina, t. t. (71) 74 až 81 °C;
g) N-1-metyl-2-pyrrolidinyliden-N'-2-naftylthiomočovina, t, t, 159 až 162 °C (rozklad);
h) N-1-metyl-2-pyrrolidinyliden-N*-cyklohexylthioniočovina, t. t. 88 až 93 °C;
i) N-1-metyl-2-pyrrolidinyliden-N*-p-metoxyfenylthiomočovina, t. t. (149) 150 až 152 °C (rozklad);
j) N-1-metyl-2-pyrrolidinyliden-N'-p-chlorfenylthiomočovina, t. t. 154 až 156,5 °C (rozklad);
k) N-1-metyl-2-pyrrolidinyliden-N*-2,6-dimetylfenylthiomočovina, t. t. (164) 165 až
168 °C;
l) N-1-metyl-2-pyrrolidinyliden-N*-1,1,3,3-tetrametylbutylthiomočovina, t. t. 115 až
116,5 °C;
m) N-1-metyl-2-pyrrolidinyliden-N'-1-adamantylthiomočovina, t. t. 150 až 152 °C;
n) N-1-etyl-2-pyrrolidinyliden-N'-fenylthiomočovina, t. t. 158 °C;
o) N-1-etyl-2-pyrrolidinyliden-N*-p-metoxyfenylthiomočovina, t. t. 128 až 130 °C; a
p) N-1-metyl-2-piperidinyliden-N*-fenylthiomočovina, t. t. 132 až 134 °C.
Příklad V
S-metylační postup příkladu I-B se provede při využiti označeného rozpouštědla s prekursorem močoviny z příkladu IV jako výchozím materiálem, který se mé metylovat, čímž se získají následující metylthiohydrojodidové soli vzorce (XVII):
Prekursor z příkladu IV | Rozpouštědlo | S-Me*HI (t. | . t.) |
a | ch2ci2 | 157 až 159 | °C |
b | aceton | 122 až 123 | °C |
c | MeOH | - | |
d | MeOH | 150 až 152 | °c |
e | MeOH/aceton | 104 až 105 | °c |
f | aceton | 123 až 125 | o.-, v |
s | CH2C12 | sklo | |
h | ch2ci2 | (olej) | |
i | ch2ci2 | 124 až 125 | °c |
j | ch2ci2 | 165 až 168 | °c |
k | ch2ci2 | 189 až 192 (rozklad) | °c |
1 | MeOH | (olej) | |
m | MeOH | 145 až 148 | °c |
n | ch2ci2 | 117 až 119 | O-, v |
0 | aceton | (olej) | |
P | aceton | 164 až 165 | °c |
Příklad VI
Provádí se postup z příkladu I-D v přípravě guanidinových derivátů vzorce I jako volné báze nebo adiční soli s kyselinou, s výjimkou toho, že příslušný hydrojodidový prekursor získaný z příkladů I-B a V a příslušný amin vzorce HNR^R^ se použijí jako výchozí materiály v molérních poměrech 1:1,5 až 1:3, při refluxu isopropanolu nebo výhodně terč.butanolu, čímž se získá produkt odpovídajícího vzorce I jako odpovídající hydrojodidové sůl, která se pak izoluje jako taková nebo se převede na odpovídající bázi obvyklým zpracováním
225604 s vodným roztokem alkálií nebo se převede na jinou adiíní sůl s kyselinou reakcí báze ε označenou kyselinou. Navíc guanidiny vzorce IV se mohou vytvořit jako vedlejší produkty a mohou být izolovány z reakční směsi, např. selektivním rozpouštěním nebo frakční krystalizací, buS jako volné báze nebo adiční sůl' s kyselinou.
S-l£e'HI -NR.Rn prekursor 4 ·*
Forma produktu vzorce I
Teplota tání <°C) příklad I-b příklad I-b
tíl
HI příklad I-E
-N N-Ph \—/ báze příklad I-E
-N O
HI příklad I-E
báze
196 až
186 až
131 až (163 až 164) až
200
188,5
133
171 až 173 příklad I-E -N(ke)CH2Ph
HI
180 až 182 příklad I-b —N N-Me
HI
161 až 161,5
Me příklad I-b
HI (193) 197 až 199 rozklad příklad I-b přiklad V-a příklad V-b
Me
Me /—( —N NH
HI
HI
HI
269 až 270 rozklad
192 až 193
218 až 220 pokračování tabulky
S-Jke*Hl prekursor | -NR.R. 4 5 | Forma produktu vzorce I | Teplota tání (°C) |
příklad V-d | -Q | HI | 201 až 203 |
příklad V-e | HI | 190 až 192 | |
příklad V-f | -C | HI | (165) 167 až 171 |
příklad V-g | -a | HI | 187 až 189 |
příklad V-h | Ό | HI | 203 ež 204 |
příklad V-i | HI | 142 až 144 | |
příklad V-j | -a | HI | 183 až 185 |
příklad V-l | -C | HC1O4 | 154 až 155 |
příklad V-m | -c | HI | 171 až 173 |
příklad V-n | -G | HI | 142 až 143 |
příklad V-o | -G | HI | 164 až 1 66 |
příklad V-p | -Q | HI | 151 až 153 |
»
Příklad VII
A. Tento příklad objasňuje přípravu N-benzoylthiomočovin podle způsobů R. L. Franka a Ρ. V. Smitha, Org. Synth. Goll. Vol. III, str. 735 (1955) (viz také G. Barnikow a J. B. Bodeker, J. prakt. Chemie, 313, 1 148 /1971/).
Podle toho byly připraveny následující benzoylthiomočoviny:
a) N-benzoyl-N*-3,4-dimetoxyfenylghiomočovina, t. t. 133 až 134 °C;
b) N-benzoyl-N*-p-benzyloxyfenylthiomočovina, t. t. (120) 132 až 138 °C;
c) N-benzoyl-N*-(4-metylthiofenyl)thiomočovina, t. t. 160 až 161 °C.
B. Substitucí karbetoxyisothiokyanétu za benzoylisothiokyanát se získá N-karbetoxy-N*-(3,4-metyléndioxyfenyl)močovina, t. t. (137) ,46 až ,48 °C.
Příklad VIII
Tento příklad uvádí hydrolýzu příslušných benzoylthiomočovin a kerbetoxythiomočovin na močoviny vzorce (XX) podle metodiky popsaná R. L. Frankem a Ρ. V. Smithem, Org. Syn. Coll, Vol. III, str. 735 (1955).
A. 3,4-Dimetoxyfenylthiomočovina
Do jednolitrové kádinky obsahující 95,85 g (0,302 mol) N-benzoyl-N*-3,4-dimetoxyfepylthiomočoviny se přidá 230 ml 10 až 12% roztoku NaOH a 60 ml HgO. Směs se zahřívá na teplotu aei 60 až 80 °C po dobu 5 až 10 minut, dokud se nedokončí hydrolýza. Odfiltrují se horká pevná podíly, načež se promyjí vodou, dokud filtrát nezůstane neutrální, pak se promyje MeOH a po vysušení se získá 3,4-dimetoxyfenylthiomočovina, t. t. 234 až 242 °C (rozklad).
B. , p-Benzyloxyfenylthiomočovina
Opakuje se postup z příkladu VIII-A s výjimkou toho, že ee použije ekvivalentní množství N-benzoyl-N*-p-benzyloxyfenylthiomočoviny jako hydrolyzovaného materiálu, čímž se získá p-benzyloxyfenylthiomočovina jako produkt, t. t. ,93 až 195 °C.
C. 4-Metylthiofenylthiomočovina, t. t. (187) ,90 až 19, °C, se získá podobně.
D. 3,4-Metyléndioxyfenylthiomočovina, m.p. 207 až 209 °C,
Alkalická hydrolýza N-karbetoxy-N'-(3,4-metyléndioxyfenyl)thiomočoviny za podmínek výše popsaných, následované neutralizací minerální kyselinou (výstraha: prudké CO2 vývoj) poskytuje 3,4-metyléndioxyfenylthiomočovinu, t. t. 207 až 209 °C.
Příklad IX
Tento příklad uvádí přípravu thiomočovin vzorce XX podle způsobu C. F. Joshua a K. N. Rajaeekharana, Chem. a Ind., str. 750 (1974).
A. 4-n-Butylfenylthiomočovina:
Do 100 ml,horké HC1 (18 %) se přidá 90,2 g (0,605 molu) NH^SCN. Výsledná směs se zahřeje pod zpětným chladiěem po dobu asi jedné hodiny a pak se nalije na rozdrcený led, ěímž se získají krystaly, které se rekrystalizují z etylacetátu, čímž se získá čistý produkt 4-n-butylfenylthiomočoviny, t. t. 123 až 125 °C.
B. 3,4-Metyléndioxyfenylthiomočovina, t. t. 208 až 210 °C, rozklad
C. 4-Metoxyfenylthiomočovina, t. t. 207 až 210 °C.
Příklad X
Tento příklad, který uvádí jiný způsob přípravy thiomočovin vzorce XX zahrnuje reakci přebytku amoniaku s příslušným isothiokyanátem, obvykle v rozpouštědle éterickáho typu.
A. 1-(exo-2-Morbornyl)močovina: exo-2-Norbornylisothiokyanát (připravený způsobem podle Diveleye, J. Org. Chem. 34, 616 (1969) (27,17 g, 0,178 molu) v 200 ml suchého monoglymu se zpracuje plynným amoniakem po dobu 5 hodin. Směs se nechá stát přes noc. Produkt se odfiltruje a promyje éterem, čímž se získá pevná látka 1-(exo-2-norbornyl)močovina, t. t. 181 až 183 °C.
B. N-(9-Fluorenyl)thiomočovina:
K 16,52 g (0,074 molu) 9-fluorenylisothiokyanétu v éteru se přidá přebytek bezvodého NHj za chlazení. Reakční směs se uzavře a nechá stát přes noc při 0 °C. Filtrací se získá produkt, N-(9-fluorenyl)thiomočovina, t. t. (158 °C) 182 až 189 °C.
C. Jako v předchozích postupech tohoto přikladu, s výjimkou toho, že ekvivalentní množství příslušného isothiokyanátu zreaguje s přebytkem amoniaku, přičemž se získají následující produkty:
2- (bicyklo [2.2.2.] oktyl)thiomočovinaj endo-2-(bicyklo [3.2.1.] oktyl)močovina;
anti-7-norbomeyl thi omo čovina;
1- a 2-(2,3,3a,4,5,6,7,7a-oktahydro-4,7-metanoindanyl)thiomočoviny;
3- (2,3,6,6a-tetrahydro-1 H-1,3a-etanopentalenyl)močovina;
5-(3a,4,5,6,7,7a-hexahydro-4,7-metanoindenyl)močovina;
1,1-dimetylfenetylthiomočovina;
d-alfa-fenetylthiomočovina;
1-alfa-fenetylthiomočovina;
1-benzylcyklopentylthiomočovina;
1-bicyklo [4.2.0.] okta-1,3,5-trienylthiomočovina;
1- adamantylmetylthiomočovina;
2- adamantylthiomočovina;
cis-2-fenylcyklopentylthiomočovina;
225804 20 cis-2-fenylcykloheptylthiomočovina a cis-2-cyklohexyloyklopentylthiomočovina. .
Příklad XI
A, Metyl-N- (9-f luorenyl )kerbemimidothioéthydrojodid:
K 7,85 g (0,033 molu) N-(9-fluorenyl)thiomočoviny v 200 ml acetonu se přidá 4,68 g (0,033 molu) metyljodidu. Směs se nechá stát při teplotě místnosti po dobu asi 4 hodin. Přidá se éter (400 ml) a směs se nechá stát přes noc, čímž se získá krystalický produkt metyl-H-(9-fluorenyl)karbamimidothioáthydrojodid, který se odfiltruje, t. t. (208) 212 až 214 °C.
B. Opakuje se předcházející S-metylační postup příkladu XI-A s výjimkou toho, že se nechá zreagovat ekvivalentní množství příslušné močoviny s metyljodidem v uvedených molárních poměrech a použije se uvedené reakční médium, čímž se získá následující produkt vzorce XXI jako hydrojodidové sůl:
C. Opakováním předcházejícího S-metylačního postupu z příkladu XI-A ale za použití ekvivalentního množství každé thiomočoviny získané z příkladu X-C v metanolu jako reakčním rozpouštědle a s mírným přebytkem metyljodidu se získají odpovídající karbamimidothioáthydrojodidy vzorce XXI
SMe
I
RN='C-NH2 . HI (XXI)
R | Rozpouštědlo | Poměr reakčních složek | Teplota tání <°C) |
exo-2-norbornyl | aceton | 1:1,1 | (olej) |
p-n-Bu-Ph | aceton | -1:1 | 77 až 79 |
9-fluorenyl | aceton | 1:1 | (201) 212 až 2.14 |
1-naftyl | CH2Cl2-MeOII | (4:1) 1:1 | 191 až 192 |
m-CK3-Ph | aceton | 1:1 | 120 až 122 |
m-MePh | aceton | 1:1,5 | 145 až 150 |
3,4-diOMe-Ph | MeOH | 1J4 | 186 až 193 |
p-PhCH2O-Ph | aceton | 1 .2,2 | (195) 198 až 202 |
3,4-CH„ Ph | MeOH | 1:1 | 138 až 138,5 |
3-OMePh | aceton | 1:1,5 | 119 až 123 |
3-Cl-Ph | MeOH | 1:1,1 | (120) 125 až 129 |
4-NO2-PR | MeOH | 1:2 | 190 až 197 rozklaď |
4-OMePh | aceton | 1:1,1 | 161 až 164 |
4-SMePh | aceton | 1:1 | 158 až 160 |
225604 pokračování tabulky
s | Rozpouštědlo | Poměr reakčních složek | Teplota tání (°C) |
4-KMe2-Ph | MeOH | 1:1 | 166 až 168 |
3-pyridyl | aceton | 1:1 | 98 až 100 (volné báze) |
4-MePh | MeOH | 1 :1 | 129 až 130,5 |
Příklad XIX
A. N-(4-Tolyl)-1-pyrrolidinkarboximidamidhydrojodid:
4-Tolylthiomočovina (33,2 g, 0,2 molu) v 200 ml acetonu se zahřeje pod zpětným chladičem po dobu 3 hodin metyljodidem (31,4 g, 0,221 molu). Rozpouštědlo se odstraní za vakua a vzniklý hydrojodid 2-metyl-1-(4-tolyl)-2-thiopseudomočoviny se rozpustí ve 200 ml terc.butanolu. Pyrrolidin (28,4 g, 0,4 molu) se přidá a směs se zahřeje pod zpětným chladičem po dobu 18 hodin. Reakční směs se ochladí, zředí éterem a vzniklé pevné látky se oddělí. Rekrystalizace ze směsi aceton-éter poskytne N-(4-tolyl)-1-pyrrolidinkarboximidamidhydrojodid, t. t. 166 až 168 °C. Obvyklá úprava v CHgCl^ vodným roztokem (10 až 20%) NaOh poskytne odpovídající volnou bázi.
Β. N-2,6-Dichlorfenyl-1-pyrrolidinkarboximidamidhydrochlorid:
Směs 14,52 g (0,04 molu) metyl-N-2,6-dichlorfenylkarbamimidothioéthydrojodidu a 5,69 g (0,08 molu) suchého pyrrolidinu v 30 ml tBuOH se zahřívá pod zpětným chladičem 3 dny. Rozpouštědlo se odstraní za vakua a vzniklá nekrystalická hydrojodidová sůl se převede na volnou bázi v CH2CI2 studeným 20% NaOH, načež se vysuší (KgCO^), odstraní rozpouštědlo, báze se převede na sůl s HC1 v isopropanolu pomocí bezvodé HC1.
Rekrystalizace z isopropanolu za použití dostatečného množství MeOH pro vytvoření roztoku, dává čistý produkt K-2,6-diohlorfenyl-1-pyrrolidinkarboximidamidhydrochlorid, teplota tání 292 až 295 °C.
C. Provádějí se předcházející postupy příkladů XII-A a B s výjimkou toho, že ekvivalentní množství metylthiohydrojodidu vzorce (XXX) se nechá zreagovat s příslušným aminem (HNR^R^) v uvedeném molárním poměru, bu3 s nebo bez dalšího ekvivalentu EtjN, jak je uvedeno při refluxu terc.buteinolu, čímž se získají následující guanidiny izolovaného bu3 jako volná báze nebo jako uvedená adiční sůl s kyselinou.
NR.RK I 4 5
RN=C-NH0
HX
R | -nr4r5 | HX | Mol. poměr | Přidaná zásada | Teplota táni (OC) |
Ph | -N^S \__y | HBr | 1:1,1 | EtjN | 203 ai 205 |
3,4-CH2 Ph | -O | HI | 1:2 | - | 171 ai 172,5 |
''''Cl | |||||
p-n-C^Hg-Ph | -NEtg | fumarát | 1:2 | - | 96 ai 98 |
p-OH-Ph | -a | HI | .1:2 | - | 216 ai 218 |
m-lie,Ph | -N(Mb)-^ 1 | oyklamét | 1:1,06 | Et-jN | 170 ai 172 |
p-Me-Ph | -G | HI | 1:2 | - | 166 až 168 |
m-CI-Ph | —N O | b'áze | 1:2 | - | 143,5 až 145,5 |
2,6-diCl-Ph | -G | HC1 | 1:2 | - | 292 až 295 |
Ph | -O | HI | 1:2 | - | 175 až 177 |
Ph | -O | HNOj | 1:2 | - | 139 až 141 |
p-NOg-Ph | -nG | HI | 1:2 | - | 240 až 142 rozklad |
(Ph)2CH | -N^O <_/ | báze | 1:2 | - | 122 až 242 |
pokračování tabulky
R -NR4R5
HX Mol. Přidaná Teplota tání poměr zásada (°C)
Ph p-Me-Ph (Ph)2CH exo-2-norbornyl
HI 1:1,3 Etýí
HI 1:2
HI 1:2
HI 1:2 exo-2-norbornyl
HI 1:2
Ph
3,4-diMeO-Ph m-CFj-Ph
1-naftyl
HC1 1:2
HI 1:2 fumarát 1:1,3 EtjN báze 1:2
1-naftyl
-NEt2 fumarát 1:4
9-fluorenyl
1-naftyl
2,6-diMe-Ph
-O
-Ό
-<]
HI 1:2
HI 1:2
HI 1:2
149 až 152
66 až 1 68
205 až 206
160 až 1 63
198 až 199,5
181 až 184
221 až 222
150 až 153
132 až 133
208 až 210 rozklad
247 až 249 rozklad
209 až 211
191 až 192 pokračování tabulky
H | -nr4h5 | HX | Mol. poměr | Přidaná zásada | Teplota tání (°C) |
4-PhC2O-Ph | -O | tosylát | 1:2,1 | - | 187 až 190 |
3-0líe-Ph | -o | fumarét | 1 :2 | - | 187 až 189 |
4-OMe-Ph | N(Me)-<^~^ | báze | 1 :2 | - | 120 až 122 |
4-OKe-Ph | N(H|—CH2— | báze | 1:2 | - | 134 až 135 |
4-SMe-Ph | -O | HI | 1:1,1 | Et3N(1) | 174 až 175,5 |
4-NMe2Ph | -Ό | báze | 1 :2 | - | (111) 117 až 119 |
4-Niúe2Ph | -O | HC1 | - | - | 206 až 207 rozklad |
Ph | χΜβ —N NH | 2HI | 1:2,4 | - | 266 rozklad |
3-pyridyl | -O | báze | 1:2,1 | - | 188 až 190 |
3,4-CH2 | Ph -N(Me)—( \ | báze | 1:2 | - | 121,5 až ,23 |
4-Me-Ph | -o | HI | 1:2 | - | 197 až 204 |
4-Me-Ph | -^s \_y | báze | 1:1,2 | Et3N(1) | 1,9 až 120 |
pokračování tabulky
R | -NH.RK 4 5 | HX | Mol. poměr | Přidaná zásada | Teplota tání (°C) |
-O | |||||
4-Me-Ph | HOAc | - | - | 119 až 123 | |
polymorfní (133) 134 až 137 | |||||
3-Me-Ph | -O | báze | 1 :1 | Et3N(1 ) | 105 |
3-OMe-Ph | —N(Me)—| | báze | 1 :2,6 | Et3N(2,6) | 93 až 95 |
3-Me-Ph | —IV O | HI | 1 :2 | - | (160) 168 až 191 |
3-OMe-Ph | -N S | HI | 1:1,2 | Et3N(1 ) | (188) 189 až 192 |
D. Každá z předcházejících adičních solí s kyselinami získanými v příkladu XII-C se převede na odpovídající volnou bázi obvyklým zpracováním alkéliemi.
Příklad XIII
N-Fenyl-1-pyrrolidinkarboximidamidhydroohlorid:
K 1,74 g (0,01 molu) fenylisokyaniddichloridu se přidá 0,71 g (0,01 molu) pyrrolidinu a 1,01 g (0,01 molu) trietylaminu pod Ng v suchém éteru za míchání a chlazení. Výsledná směs se nechá míchat po dobu 1/2 hodiny a výsledný EtjN.HCl se odfiltruje. Filtrát se přidá do nasyceného roztoku bezvočého NHj v isopropanolu. Vzniklý NH^Cl se odfiltruje, filtrát se koncentruje za vakua, čímž se odstraní přebytek amoniaku, načež se přidá suchá HC1, čímž vznikne krystalický produkt N-fenyl-1-pyrrolidinkarboximidamihydrochlorid, t. t. 181 až 184 °C po krystalizaci z metanolisopropanolu.
Příklad XIV
N-(l-Metyl-2-pyrrolidinyliden)-N*-fenyl-1-pyrrolidinkarboximidaraid L-(+)-vinan:
K 1,64 g (0,013 molu) trifluoridéterátu v EtgO (bezvodém) pod Ng se přidá 1,02 g (0,011 molu) epichlorhydrinu za rychlého míchání po dobu 3 hodin. Výsledný krystalický trietyloxoniumfluoroboritan se promyje čerstvým bezvodým éterem dekantaoí pod Ng. Krystaly se rozpustí v suchém CHgClg. K roztoku se přidá 1,09 g (0,011 molu) 1-metyl-2-pyrolidinonu a směs se míchá po dobu 2 hodin. K vzniklému roztoku se přidá 0,01 molu N-fenyl-1-pyrrolidinkarboximidamidu za chlazení lázní s ledovou vodou.
22580* 26
Reakční směs se nechá míchat přes noc (asi 16 hodin). Směs se vysuší za vakua a pak se rozředí éterem, čímž vzniknou krystaly HBF^ soli N-(t-metyl-2-pyrrolidinyliden)-N'-fenyl-l-pyrrolidinkarboximidamidu.
Krystaly se rekrystalizují z acetonu, čímž se získá čistá fluoroboritanové sůl 164 až 166 °C. Fluoroboritanové sůl se převede na volnou bázi v CH2C12 NaOH (20 <í>) na ledu. Organické vrstva se vysuší bezvodým KgCO-j, pak odfiltruje a vysuší za vakua, čímž se dostane volné béze. K vodné bézi v MeOH se přidá akvimolémí množství L-(+) kyseliny vinné.
Výsledný roztok se koncentruje přidáním isopropanolu dokud se v podstatě všechen MeOH neodpaří, čímž se za chlazení dostane vinanové sůl. Překryštelováním z isopropanolu s raslýrr, množstvím MeOH se získá čistý produkt, N-(1-metyl-2-pyrrolidinyliden)-N'-feny1-1-pyrrolidinkarboximidomid L-(+)tartrát, t. t. 153,5 až 156 °C.
Příklad XV
Při postupu jako v přikladu XIV s výjimkou toho, že se nechá reagovat příslušný laktanfluoroboritan vzorce lila s příslušným guanidinem vzorce lila s příslušným guanidinem vzorce IV v uvedeném molérním poměru, přičemž se získají následující sloučeniny vzorce I a izolují se bu3 jako volná béze nebo uvedené adiční soli s kyselinami.
o”
-<N>=N-C-NR4R5
I i
Sloučenina číslo | n | R | «I | r2 | fí3 |
1 | 1 | -CHPh2 | Me | H | H |
2 | 1 | Ph | Me | H | H |
3 | Ph | Me | Me | H | |
4 | 1 | Ph | Me | H | * Ph |
5 | 1 | 1 -naftyl | Me | H | H |
6 | Ph | Ph | H | H | |
7 | 1 | Ph | Ue | H | H |
8 | 1 | Ph | Ό | H | H |
9 | Ph | -CHgPh | H | H | |
10 | Ph | -ch2ch2oh | H | H | |
11 | p-CIPh | Me | Ph | H | |
12 | 1 | Ph | Me | Ph | H |
13 | 1 | 1-naftyl | Me | H | H |
,4 | 1 | 9-fluorenyl | Me | H | H |
15 | 1 | Ph | -CH2CH=CH2 | H | H |
16 | Ph | Me | H | n-CgH,γ |
pokračování tabulky
Sloučenina číslo | n R | R1 | R2 | R3 |
17 | 1 Ph | Me | n®4^9 | H |
18 | 1 p-nC4H9Ph | Me | H | H; |
19 | 1 m-CF^Ph | Me | H | H ’ |
20 | 2 -CHPh2 | Me | H | H |
21 | 1 Ph | Me | II | H |
22 | 1 p-MePh | Me | H | H |
23 | 1 3.4CH, Ph | Me | H | H |
24. | 1 m-CIPh | Me | H | H |
25 | 1 m-MePh | Me | H | H |
26 | 1 3,4-(0Me)2Ph | Me | H | H |
27 | 1 4-PhCH2O-Ph | Me | H | H |
28 | 1 3-OMePh | Me | H | H |
29 | 1 4-OMePh | Me | H | H |
30 | 1 4-OMePh | Me | K | H |
31 | 1 4-SMePh | Me | H | ii |
32 | 1 4-NMe2Ph | Me | H | H |
33 | 1 Ph | Me | H | H |
34 | 1 3-pyridyl (inverse Addn) | Me | H | H |
35 | 1 Ph | n-CgH,γ | H | H |
36 | 1 3-C(O)CH3Ph | Me | H | H |
Sloučenina číslo | NB.IL· 4 5 | Mol. poměr (III):(IV) | Forma produktu | Teplota tání (°C) |
1 | 1,1:1 | HI | 218 až 220 | |
2 | NHPh | 1,2:1 | báze | 180 až 183 |
3 | -»□ | 1:1 | HI | 158 až 160 |
4 | -c | 1:1 | HI | 215 až 217 |
pokračování tabulky
Sloučenina číslo | Ntí,HK 4 5 | Mol. poměr (III):(IV) | Forma produktu | Teplota tání (°C) |
5 | 1,2:1 | HI | 185 až 187 | |
6 | -a | 1,1:1 | HI | 193,5 až 194,5 |
7 | -NEtg | 1,2:1 | HI | . 155 až 157 |
8 | -Q | 1,1:1 | sacharinát | 165 až 166,6 |
9 | -O | 1,2:1 | fumarát | 208 až 210 |
10 | -O | 1,2:1 | báze | 128 až 130 |
11 | -Nllřh | 1,1:1 | HC1 | 204 až 207 |
12 | -<Tb | 1,08:1 | fumarát | (220) 224 až 226 |
13 | -rcet2 | 1,05:1 | fumarát | 187 až 189 |
14 | -Í1 | 1,1:1 | HI | 230 až 232 |
rozklad
-o | 1,2:1 | hcio4 | 105,5 až 107 | |
6 | -o | 1 :1 | tosylát | (130) 133 až 135 |
7 | -o | 1:1 | HI | 130 až 131 |
pokračování tabulky
Sloučenina číslo | NR.iL· 4 5 | Mol. poměr (III):(IV) | Forma produktu | Teploja^téní |
18 | -NEt2 | 1,08:1 | fumarát | 163 až 165 |
19 | 1,08:1 | fumarát | (135 až 137) 139 až 141 | |
20 | -N 0 \_y | 1 :1 | L-(+)-tartrát | 146 až 148,5 |
2, | -N(Me)^ | | 1,08:1 | HI | (120) 128,5'až 130 |
22 | -c | 1,2:1 | fumarát | 176 až 178 |
23 | -o | 1,17:1 | HI | 144 až 146 |
24 | —N 0 \_y | 2:1 | fumarát | 177,5 až 179,5 |
25 | -NfMel^J | 1,2:1 | fumarát | 133 až 136 |
26 | -c | 1,1:1 | fosfát | 201 až 204 rozklad |
27 | Ό ' | 2,5:1 | hcio4 | (151) 152 až 154 |
28 | -o | 1,1:1 | HN03 | 104 až 109 |
29 | 2:1 | fumarát | 179 až 180,5 | |
30 | -N(H)CH2-0 | 2:1 | 0,5 fumarát | 208 až 209 rozklad |
rozklad pokračování tabulky
Sloučenina číslo | nr4r5 | Mol. poměr (III):(IV) | Forma produktu | Teplota tání <°C) |
31 | -O ť' | 1,08:1 | HI | 142 až 144 |
32 | -o | 1,08:1 | HI | 171 až 172 |
33 | .Me / \ —N NH ^Me | 1 :1 | 2HI | 269 až 270 rozklad |
34 | Λ“\ —N O / | 1:1,1 | 1,5 fumerát | 138 až 139,5 |
35 | --Q | 1:1,1 | tartrát | olej |
36 | O | 1:1,1 | pamoát | 158 až 164 rozklad |
P ř í k 1 a d XVI
N-(2,6-Dimetylfenyl)-N *- (1-metyl-2-pyrrolidinyliden)-1-pyrrolidinkarboximidamidfumarát:
Do roztoku 3,47 g (0,036 molu) suchého 1-metyl~2~pyrrolidinonu v suchém CH2C12 pod suchým N2 se přidá 3,99 g (0,035 molu) metylfluorsulfonétu. Po 2 hodinách se přidá roztok 6,52 g (0,03 molu) N-(2,6-dimetylfenyl)-1-pyrrolidinkarboximidamidu, volné báze v suchém CHjClg při teplotě místnosti za míchání najednou. Po míchání přes noc při teplotě místnosti se reakční směs alkalizuje přebytkem chladného NaOH (20 %). Organická vrstva se oddělí a vodná fáze se extrahuje 2 x 50 ml čerstvého CHgClg.
Spojené organické extrakty se po vysušení bezvodým KgCO^ filtruji a rozpouštědlo se odstraní za vakua. Zbylý olej se rozpustí v éteru a roztok se zfiltruje přes křemelinu. Zpracováním filtrátu horkým roztokem kyseliny fumarová v isopropanolu do neutrality dává produkt jako fumarovou sůl. Rekrystalizací z isopropanolu (filtrace za horka) se získá čistý produkt, N- (2,6-dimetylfenyl)-N‘-(1-metyl-2-pyrrolidinyliden)-1-pyrrolidinkarboximidamidfumarét, t. t. 182 až 184 °C (mírný rozklad).
Příklad XVII
Postup z příkladu XVI se opakuje s výjimkou toho, že příslušný guanidin vzorce IV se substituje za N-(2,6-dimetylfenyl)-1-pyrrolidinkarboximidamid použitý pro reakci s příslušnou sloučeninou vzorce Illb v uvedeném molárním poměru, čimž se získá příslušný produkt vzorce I, který se získá a izoluje buá jako volná báze nebo uvedená adiční sůl s kyselinou.
(CH,2>n |ϊ” n>=N-C-NR4R5
I «1
Sloučenina číslo nR4k5
Ph v_y
Me
Ph
NHCHgPh
Me
1-naftyl p-NOg-Ph
2,6-diCl-Ph
O
-a c
Me
Me
Me
Ph
Me exo-2-norbornyl
3,4CH2 Ph
4-MePh
4-MePh
3-MePh
3-OMePh
-N O \_y
N(Me)i /~A, —N O
-O /~Λ
-N S
-N(Me)
Me
Me
Me
Me
-ch2ch=ch2
-ch2ch=ch2 pokračování tabulky
Sloučenina číslo | R | «Ví | n | R1 |
13 | 3-MePh | —N 0 v_y | 2 | Me |
14 | 3-0MePh | —N S | 1 | tóe |
v_y | ||||
15 | 3-MePh | —N 0 | 1 | Me |
\_y
Sloučenina číslo | Molární poměr (Illb) : (IV) | Forma produktu | Teplota tání (°C) |
1 | 1,09:1 | HI | 188 až 190 |
2 | 1,2:1 | fumarát | 130 až 132 |
3 | 1,2:1 | HI | 225 až 226 |
4 | 1 :1 | báze | 113 až 114,5 |
5 | 1 ,14:1 | báze | 139 až 141,5 |
6 | 1 :1 | L-(+)-vinan | 153 až 155 |
7 | 1:1 | fumarát | 180 až 182 |
8 | 1,2:1 | fumarát | (161 až 164) 174 rozklad |
9 | 1,2:1 | HI | 190 až 191 rozklad. |
10 | 1,2:1 | HI | 166 až 168 rozklad |
11 | 1,17:1 | HI | 158 až 160 rozklad |
12 | 1,17:1 | fumarát. 1/8 HgO | 120 až 122 |
13 | 1,2:1 | fumarát | (142 až 144) 148 až 151 |
14 | 1,2:1 | HI | 185 až 186 |
15 | 1,2:1 | fumarát | 161 až 164 rozklad |
fj
Příklad XVIII
Tento příklad uvádí způsoby přípravy kvartárních solí sloučenin vzorce I.
A. N-(2,6-Dichlorfenyl)-N'-(1-metyl-2-pyrrolidinyliden)-1-pyrrolidinkarboximidaπlidinmetofluor sulfonát:
K 6,83 g (0,02 molu) N-(2,6-dichlorfenyl)“N'-(1-metyl-2-pyrrolidinyliden)-1-pyrrolidinkarboximidamidu v suchém CHgClg se přidá 2,70 g (0,023 molu) metylfluorsulfonátu za míchání pod Ng.
Směs se míchá přes noc a pak se vysuěí za vakua a olejovitý zbytek se překryje éterem, čímž se získají krystaly. Rekrystalizací z acetonu a pak z etylacetátu se získá čistý produkt , N-(2,6-dichlorfenyl)-N(I-metyl-2-pyrroličinyliden)-1 -pyrrolidinkarboximidamidinmetofluorsulfonát, t, t. 148 až 150 °C.
Β. N- (1-Metyl-2-pyrrolidinyliden)-N'-feny1-1 -pyrrolidinkarboximidamidinmetjodid:
Roztok (0,05 molu) N-(1-metyl-2-pyrrolidinyliden)-N*-fenyl-1-pyrrolidinkarboximidamidu (příklad ID) volné báze ve 30 ml acetonu se zpracuje s 0,05 molem metyljodidu. Po dvou dnech se krystaly odeberou a rekrystalizují z acetonu, čímž se získá čistý N-(1-metyl-2-pyrrolidinyliden-N'-fenyl-1-pyrrolidinkarboximidamidinmetjodid, t, t. (156) 162 až 164 °C.
Analýza: počítáno pro C,
I: 49,52 % C; 6,11 % H; 13,59 % N, nalezeno: 49,58 % C; 6,11 % H; 13,59 % N.
C. Podobně zpracování produktu z přikladu ID jako volné báze (0,05 molu) v éteru (suchém) s metylfluorsulfonétem (0,05 molu) rychle dává olejovitou sraženinu, která krystalizuje. Rekrystalizací z t-BuOH se získá produkt příkladu XVIIIB jako odpovídající metofluorsulfonátová sůl, t. t. 135,5 až 137 °C.
Příklad XIX
N-Fenyl-N'-(2-pyrrolidinyliden)-1-pyrrolidinkarboximidamidhydrojodid:
Roztok 0,07 molu trietyloxoniumfluoroboritanu v suchém CHgClg se připraví obvyklým způsobem. K tomuto roztoku se přidá 6,08 g (0,070 molu) 2-pyrrolidinonu. Po míchání po dobu 2,5 hodiny se směs alkalizuje NaOH (50 %) za chlazení (lázeň s ledovou vodou).
Organická vrstva se oddělí a vysuší pak se zfiltruje a zpracuje s 12,28 g (0,065 molu) N-fenyl-1-pyrrolidinkarboximidamidu. CHgClg rozpouštědlo se odpaří, načež se nahradí terč,butanolem a výsledný roztok se zahřívá pod zpětným chladičem 22 hodin. Reakční směs se ponechá vychladnout na teplotu místnosti a pak se neutralizuje HI (47 %), čímž vzniknou krystaly surové HI soli. Rekrystalizace z terč.butanolu dává čistou sůl N-fenyl-N*-(2-pyrrolidinyliden)-1-pyrrolidinkarboximidamidhydrojodid, t. t. 223 až 225 °C,za rozkladu.
225804 34
Přiklad XX
N-(1 -Metyl-2-pyrrolidinyliden)~N'-fenyl-1-pyrrolidinkarboximidamid L-(+)-vinan:
K 1,74 g (0,01 molu) fenylisokyaniddichloridu v suchém EtgO za chlazení pod Ng se přidá 0,71 g (0,01 molu) pyrrolidinu, pak 1,01 g (0,01 molu) Et^N za míchání. Smět; se ponechá míchat 1,5 hodiny a pak se zfiltruje pro odstranění sraženého Et^N . HC1.
K filtrátu se přidá 1,96 g (0,02 molu) 1 -metyl-2-iminopyrrolidinu v lázni ledové vody. Výsledná směs se nechá míchat přes noc pod Ng a pak se zfiltruje, čímž se získá N-metyl-2-iminopyrrolidinhydrochlorid, t. t. 182 až 188 °C. Filtrát se odpaří do sucha ve vakuu, čímž se získá olej, který se rozpustí v MeOH (10 ml) a zpracuje se ekvimolérním množstvím L-(+)-kyseliny vinné. Výsledný roztok se zkoncentruje za přidání isopropylalkoholu, čímž se získají krystaly. Rekrystalizace z isopropanolacetonitrilu dává čistý L-(+)-vinan, N-(1-metyl-2-pyrrolidinyliden)-N*-fenyl-1-pyrrolidinkarboximidamidu, t. t. 153 až 156 °C.
Příklad XXI
N-(1-Metyl-2-pyrrolidinyliden)-N'-fenyl-1 -pyrrolidinkarboximidamid L-( + )-vinan:
K 0,99 g (0,01 molu) 1 -metyl-2-pyrrolidonu v suchém benzenu se přidá pomalu ze míchání při teplotě refluxu 1,26 g (0,01 molu) dimetylsulfátu.
Reakční směs se míchá po dobu 5 hodin. Ke směsi se pomalu přidá 1 ,6$ g (0,01 molu) N-fenyl-1-pyrrolidinkarboximidamidu. Výsledná směs se nechá míchat přes noc při teplotě místnosti. Směs se vysuěí ve vakuu a pak rozpustí v CHgClg, načež se převede na volnou bázi NaOH (50 %) na ledu. Organická vrstva se vysuší (KgCO^), zfilt.ruje a odpaří do sucha ve vakuu, čímž se získají 2,7 g oleje.
Olej se rozpustí v MeOH, načež se přidá 1 ,5 g (0,01 molu) L-(+)-kyseliny vinné, uekrystalizací ze směsi metanol-isopropanol se získá produkt N-(1-metyl-2-pyrrolidinyliden)-N -fenyl-1-pyrrolidinkarboximidamid L-(+)-vinen, t. t. 153 až 1 5ó r,0.
Příklad XXII
N-(1-Metyl-2-pyrrolidinyliden)-N'-fenyl-1-pyrrolidinkarboximidamid L-(+)-vinan:
Do chladného roztoku 1,98 g (0,02 molu) 1-metyl-2-pyrrolidonu v suchém toluenu se přidá 3,95 g (0,04 molu) fosgenu. Výsledná směs se nechá míchat pod N2 při teplotě místnosti po 45 minut, čímž se získají holé krystaly. Přebytek COC12 a rozpouštědla se odstraní pomocí filtrační tyčinky (pod Ng).
Čerstvý toluen se přidá, pak se odstraní za vakua, aby se odstranil zbylý fosgen. Krystaly se promyjí tímto způsobem čerstvým toluenem dvakrát a pak se rozpustí v suchém CHgClg, načež se přidá 1,89 g (0,01 molu) Ν-fenyl-,-pyrrolidinkarboximidamidu a 1,01 g (0,01 molu) trietylaminu.
Výsledná směs se míchá přes noc pod dusíkem. Směs se vysuší ve vakuu, zbytek se rozpustí v CHgClg a tento roztok se zpracuje NaOH (50 %) na ledu.
Organické vrstva, která obsahuje volnou bázi produktu, se oddělí, vysuší bezvodým K2co3« zfiltruje a vysuší ve vakuu, čímž se získá olejovitý zbytek. Olej se rozpustí v isopropanolu, načež se přidá L-(+)-vinná kyselina přibližně do ptí 6 až 7. Vzniklé krystaly se překrystalizují z isopropanolu, čímž se získá čistý produkt N-(1-metyl-2-pyrrolidinyliden)-N'-fenyl-1-pyrrolidinkarboximidamid-L-(+)-vinan, t. t. 155 až 156 °0.
Příklad XXIII
N-(1-Metyl-2-pyrrolidinyliden)-N '-fenyl-1-pyrrolidinkarboximidamidhydrojodid:
K 2,57 g (0,01 molu) 1-metyl-2-metylthio-1-pyrrolidiniumjodid v t.BuOH se přidá 1,89 g (0,01 molu) N-fenyl-1-pyrrolidinkarboximidamidu.
Výsledné směs se nechá zahřívat pod zpětným chladičem přes noc. Uvolňující MeSH se jímá v koncentrovaném NaOH roztoku. Zchladnutím a vyškrábáním se získá 3,65 g surového produktu, který při rekrystalizaci z t.BuOH dává čistý N-(1-metyl-2-pyrrolidineyliden-N'-fenyl -1—pyrrolidinkarboximidamidhydrojodid, t. t. 206 až 207 °C, stejný ve všech ohledech s pro duktem příkladu ID.
Příklad XXIV
N- (1 -Metyl*2-pyr;rolidinyliden-N '-fenyl-1 -pyrrolidinkarboximidamid-L(+)-vinan:
K 1,29 g (0,0075 molu) 2,2-dietoxy-1-metylpyrrolidinu v suchém benzenu se přidá 1,42 g (0,0075 molu) N-fenyl-1-pyrrolidinkarboximidamidu. Směs po refluxování přes noc se vysuší ve vakuu. Zbytek se zpracuje zředěnou chlorovodíkovou kyselinou (10 '»), pak se alkalizuje chladným NaOH (20 %} a volný produkt se extrahuje éterém. Vysušené (K2CO3) extrakty se vysuší ve vakuu a zbytkový olej se odebere iaopropylalkoholem a upraví se jednomolárním ekvivalentem L-(+)-kyseliny vinné.
Po rekrystalizaci z MeOH-isoPrOH se získá čistý N-1-metyl-2-pyrrolidinyliden-N'-fenyl-1-pyrrolidinkarboximidamid-L-(+)-vinan, t. t. 153 až 156 °C.
Příklad XXV
N-(1-Metyl-2-pyrrolidinyliden)-N '-fenyl-1-pyrrolidinkarboximidamid se převede na následující organické a anorganické farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami obvyklým zpracováním s příslušnou uvedenou kyselinou:
fumarát, t. t. 156 až 157 °C;
fosforečnan, t. t. 200 až 201 °C (rozklad);
hydrobromid, t. t. (206) 207 až 209 °C;
štavelan, t. t. 129 až 131 °C;
pamoát, t. t. 253 až 256 °C (rozklad);
dusičnan, t. t. 170 až 171 °C (nepatrný rozklad);
maleát, t. t. 115 až 117 °C a p-hydroxybenzoát, t. t. 179 až 180 °C.
Příklad XXVI
A. N-Fenyl-,-pyrrolidinkarboximidamidhydrochlorid a
B. 1-(1-Metyl-2-pyrrolidinyliden)pyrrolidiniumjodidhydrát
Matečný louh nechaný stranou v příkladu I-D se vysuší za vakua a zbytek se vyjme metylénchloridem a alkalizuje chladným zředěným NaOH. Extrakce CH2C12 (200 ml) se opakuje třikrát. Spojené organické extrakty se vysuší bezvodým KgCO^ zfiltrují a vysuší za vakua, čímž se získá hnědý, těžký sirup. Extrakce sirupu překrytím hexanem (2 x 200 ml) a éterem (3 x 200 ml) nechá tmavý zbytek (ponechán stranou). Organické vrstvy se spojí a upraví aktivním uhlím, zfiltrují a vysuší za vakua, čímž se získé hnědý sirup, který se převede na HClsúl a rekrystalizuje ze směsi isopropanol-éter, čímž se získá N-fenyl-1-pyrrolidinkarboximidamidhydrochlorid, t. t. 181 až 184 °C.
Analýza:
vypočteno pro C,,Η,^N^.HCl: 58,53 % C; 7,15 % H nalezeno: 58,59 % C; 7,08 % H.
B. Tmavý zbytek ponechaný stranou se vyjme isopropanolem a upraví velkým množstvím aktivního uhlí. Filtrací a odstraněním rozpouštědla za vakua se získá tmavohnědá sklovitá látka, která při překryti acetonem s průvodním čištěním aktivním uhlím dává bílé krystaly 1-0-metyl-2-pyrrolidínyliden)pyrrolidiniumjodidu, který tvoří hydrát s asi 1/4 molu HgO; t. t. (98) 108 až 110 °C.
Ve vlhkém dni krystaly budou přibírat přebytek vody a roztévat ale opět se zpevní, když poklesne vlhkost.
Analýza:
vypočteno pro C^H^Ng.I“.1/4 HgO: 37,98 % C; 6,02 % H; 44,58 % I; 1,58 % HgO nalezeno: 38, 1 5 96 Cj 6,11 % H; 45,25 % I; 1,13 % H2O.
I
Příklad XXVII
N-(4-Aminofenyl)-N(1-metyl-2-pyrrolidinyliden)-1-pyrrolidinkarboximidamidhydrobromid:
N-(1-Metyl-2-pyrrolidinyliden)-N'-(4-nitrofenyl)-1-pyrrolidinkarboximidamid (produkt z příkladu XVII), 2,46 g (0,0078 molu) v 50 ml absolutního etanolu se hydrogenuje (cca 3 atmosféry) v Parrově třepačce přes Raneyův nikl jako katalyzátor. Hydrogenace je úplná po asi 0,5 hodiny. Katalyzátor se oddělí filtrací a promyje etanolera. Spojené filtráty se odpaří ve vakuu. Zbytek se rozpustí v etanolu a neutralizuje jedním ekvivalentem vodného roztoku HBr (48 %).
Výsledná pevná látka rekrystalizuje ze směsi etanol-éter, čímž se získá čistý N-(4-aminofenyl) -N'- (1 -metyl-2-pyrrolidinyliden)-1-pyrrolidinkarboximidamid hydrobromid, t. t. 241 až 241,5 °C.
Analýza:
vypočteno pro C,6H23N5HBr: 52,46 % C; 6,60 % H; 19,12 96 N nalezeno: 52,44 % C; 6,60 % H; 19,09 % N.
Příklad XXVIII
N-(4-Aoetylaminofenyl) -N'- (1-metyl-2-pyrrolidinyliden-1-pyrrolidinkarboximidamidhydrobromid:
N-(4-Aminofenyl)-N(1-metyl-2-pyrrolidinyliden-1-pyrrolidinkarboximidamid (produkt z příkladu XXVII) jako její volná báze, 3,4 g (0,0119 molu) se zahřeje na parní lázni s 25 ml anhydridů po dobu asi 1 hodinu. Po této době se reakční směs zředí etanolem a zahřívá další hodinu. Těkavé složky se odstraní za vakua a zbytek se upraví zředěným vodným NaOH a extrahuje se do metylénchloridu.
Po vysušení K2CO3, filtraci a odstranění rozpouštědla se získá zbytkový olej, který se převede na odpovídající HBr adiční sůl s kyselinou ve směsi éter-etanol· Rekrystalizace
225804 ze směsi etanol-éter dává čistý produkt N-(4-acetylaminofenyl)-N*-(1-metyl-2-pyrrolidinyliden)-1-pyrrolidinkarboximidamid, t. t. 246 až 247 °C.
Příklad XXIX
N-(1-Metyl-2-pyrrolidinyliden)-N(4-metylsulfonylfenyl)-4-morfolinkarboximidamid:
K 1,98 g (0,0006 molu) N-(4-metylthiofenyl)-N'-(1-metyl-2-pyrrolidinyliden)-4-morfolinkarboximidamid (sloučenina 31 z příkladu XV) jako volná báze se vysuSí metylénchloridem, ochladí na 0 °C„ za míchání se přidá 3,6 g (0,018 molu) m-chlorperoxybenzoové kyseliny tak, že teplota nestoupne nad 5 °C.
Směs se nechá míchat při těchto teplotách po dobu 0,5 hodiny, pak se příslušně promyje nasycenými roztoky NaHCOj (3 x 40 ml) a NaCl (3 x 35 ml). Organická vrstva se vysuší (KgCO^) pak se zfiltruje (filtrační prostředek), načež se odpaří za vakua téměř do sucha. Zředění MeOH poskytne nerozpustný materiál, který se odfiltruje a vyřadí. Filtrát se odpaří téměř k suchu na parní lázni. Zředění éterem poskytne krystaly t. t. 160 až 166 °C.
λ Rekrystalizací z éteru se získá čistý N-(1-metyl-2-pyrrolidinyliden)-N'-(4-metylsulfonylfenyl)-4-morfolinkarboximidamid, t. t. (165) 167 až 170 °C.
* Analýza:
vypočteno pro C^Hg^N^O^S: 56,03 % C; 6,64 % H nalezeno; 56,05 % C; 6,69 % H.
Příklad XXX
N— (1 -Metyl-2-pyi‘rolidinyliden)-N'-(4-metylsulf inylf enyl )-4-morf olinkarboximidamid:
Do míchaného roztoku 1,98 g (0,006 molu) N-(4-metylthiofenyl)-N'-(1-metyl-2-pyrrolidinyliden)-4-morfolinkarboximidamidu (sloučenina 31 z příkladu XV) jako volná báze v CH2C12 při 5° se přidá 1,22 g (0,006 molu) m-chlorperoxybenzoové kyseliny tak, že se teplota udržuje na 5 °C. Reakční směs se pak nechá ohřát na teplotu místnosti a míchá se po dobu 2 hodin.
Organické vrstva se promyje příslušně nasyceným roztokem NaHCO^ (3 x 30 ml) a nasyceným roztokem NaCl (2 x 30 ml), pak se vysuší nad KgCO^ (bezvodý).
Filtrací, odstraněním rozpouštědla ve vakuu a zpracováním zbytku se směsí éteru a hexanu se získá surový produkt, který ze směsi rekrystalizuje éter-hexan, čímž se získá N-(l-metyl-2-pyrrolidinyliden)-N'-(4-metylsulfinylfenyl)-4-morfolinkarboximidamid, t. t. (115) 117 až 120 °C.
*
Analýza:
vypočteno pro C^Hg^N^OgS: 58,60 % C; 6,94 % H nalezeno: 58,58 % C; 6,91 % H.
Příklad XXXI
N- (4-Hydroxyfenyl)-N'-(1-metyl-2-pyrrolidinyliden)-'-pyrrolidinkarboximidamidu (produkt 27 z příkladu XV) jako jeho odpovídající volná báze v 50 ml kyseliny octové se uloží v Parrově třepačce a hydrogenuje se při asi 3 atmosférách na 10% Pd/C po dobu asi 2 hodin nebo dokud není bydrogenace úplná, při teplote místnosti. Reakční směs se zfillruje' a rozpouštědlo se odstraní za vakua, čímž vznikne viskózní olej, který se vyjme v acetonu a upraví sa jedním ekvivalentem HI (koncentrovaný vodný). Surové krystaly se rekrystalizújí z metanol-aceton-éter směsi, čímž se získá čistý N-(4-hydroxyfenyl)-N*-(1-metyl-2-pyrrolidinyliden)-1-pyrrolidinkarboximidamidhydrojodid, t. t. 174 až 178 °C.
Analýza:
vypočteno pro C,6H22N4O . HI: 46,39 % C; 5,60 % H; 13,52 % N nalezeno: 46,62 % C; 5,59 % H; 13,63 % N.
Příklad XXXII
N-(4-Acetoxyfenyl)-N(1-metyl-2-pyrrolidinyliden)-1-pyrrolidinkarboximidhydrojodid:
g (0,20 molu) ledové kyseliny octové se pomalu přidá do roztoku 5,15 g (0,0124 molu) N~(4-hydroxyf<nyl)-N1-metyl-2-pyrrolidinyliden)-1-pyrroliďinkarboximidamidhydrojodid (sloučenina z příkladu XXXI) a 41,2 g (0,20 molu Ν,Ν'-dicyklohexylkarbodiimidu ve 400 ml acetonu). Reakční směs se míchá při teplotě místnosti pod dusíkem 3 dny.
Ν,Ν'-Dicyklohexylmočovina se odstřaní filtrací a filtrát se zkoncentruje do sucha za vakua, čímž se získá olej jantarové barvy. Několikerým překrytím éterem se získá Žlutá pevná látka. Rekrystalizací ze směsi aceton-éter se získá bílá pevná látka, t. t. (188) 195 až 197 °C. Další rekrystalizací ze směsi metanol-aceton-éter poskytne čistý N-(4-acetoxyfenyl)-N'-(1-metyl-2-pyrrolidinyliden)-1-pyrrolidinkarboximidamidhydrojodid jako bílá pevné látka, t. t. 196 až 199 °C. ·
Analýza:
vypočteno pro C,8H24N402 . HI: 47,38 % C; 5,52 % Hj 12,28 %N nalezeno: 47,31 % C; 5,57 % H; 12,26 % N.
Claims (7)
- PŘEDMĚT VYNÁLEZU1. Způsob výroby heterocyklickýeh derivátů guanidinu obecného vzorce I a-r-ICHA ^R4 2An>=n-c-n (I) a jeho farmaceuticky vhodná adiční soli s kyselinou a kvartérní soli, v němž n je celá číslo 1, 2 nebo 3,R, je vodík, alkyl s ’ až'8 uhlíkovými atomy, cykloalkyl se 3 až 6 uhlíkovými atomy, alken-2-yl se 3 až 5 uhlíkovými atomy, hydroxyalkyl s 1 až 4 uhlíkovými atomy, aralkyl se 7 až 14 uhlíkovými atomy a aryl se 6 až 10 uhlíkovými atomy,Hj je vodík, alkyl s 1 až 6 uhlíkovými atomy a aryl se 6 až 10 uhlíkovými atomy,R^ je vodík, alkyl s 1 až 8 uhlíkovými atomy a aryl se 6 až 10 uhlíkovými atomy,R4 je vodík, metyl a etyl,Rj je alkyl s 1 až 4 uhlíkovými atomy, cykloalkyl se 3 až 7 uhlíkovými atomy, aralkyl se 7 až 14 uhlíkovými atomy a aryl se 6 až 10 uhlíkovými atomy, nebo skupina -N ' představuje 3- až 7členný nasycený heterocyklický kruh, který je případně přeruěen atomem kyslíku nebo síry nebo dalším dusíkovým atomem, který je případně substituován alkylem s 1 až 4 uhlíkovými atomy, fenylem nebo benzylem,R je alkyl se 4 až 10 uhlíkovými atomy, cykloalkyl s 5 až 8 uhlíkovými atomy, bicykloalkyl se 7 až 10 uhlíkovými atomy, bicykloalkenyl se 7 až 10 uhlíkovými atomy, tricykloalkyl s 9 až 10 uhlíkovými atomy, 1-adamantylmetyl, tricykloalkenyl s 9 až 10 uhlíkovými atomy, arylalkyl, ve kterém je arylová skupina ze skupiny zahrnující fenyl a naftyl a alkylová skupina má 1 až 4 uhlíkové atomy, alfa,alfa-tetrametylénfenetyl, difenylalkyl, v němž alkylová skupina má 1 až 2 uhlíkové atomy, naftyl, kondenzovaný diarylcykloalkenyl vybraný ze skupiny zahrnující fluorenyl a 5-acenaftyl, kondenzovaný arylcykloalkyl vybraný ze skupiny zahrnující 4-(2,3-dihydro-1H-indenyl), 1-0,2,3,4-tetrahydronaftyl), 7-(bicyklo [4.2.0. ij okta-1 ,3,5-trienyl), fenylcykloalkyl, ve kterém cykloalkylová skupina má 5 až 7 uhlíkových atomů, cykloalkylcykloalkyl, ve kterém každá cykloalkylová skupina mé 5 až 7 uhlíkových atomů, fenyl, metyléndioxyfenyl, fenyl substituovaný 1 až 3 substituenty, každý vybraný ze skupiny zahrnující halogen, alkyl s 1 až 4 uhlíkovými atomy, elkoxyskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy a fenyl substituovaný členem vybraným ze skupiny zahrnující aminoskupinu, dimetylaminoskupinu, metyletylaminoskupinu, dietylaminoskupinu, alkanoylaminoskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, thioalkyl s 1 až 4 uhlíkovými atomy, sulfinylalkyl s 1 až 4 uhlíkovými atomy, sulfonylalkyl s 1 až 4 uhlíkovými atomy, trifluormetyl, hydroxyl, benzyloxyl, alkanoyloxyl s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkanoyl s 1 až 4 uhlíkovými atomy a nitroskupinu a šestičlenné heteroaryly, kde heteroatomy jsou 1 až 3 dusíkové atomy a uvedené heteroaryly substituované na kruhových uhlících 1 až 2 členy vybranými ze skupiny zahrnující halogen, alkyl s 1 až 4 uhlíkovými atomy a alkoxy s 1 až 4 uhlíkovými atomy a metylmerkaptoskupinu, vyznačený tím, že se nechá zreagovat sloučenina obecného vzorce III (III) v nšmž X je metoxyskupina nebo etoxyskupina a Y“ je buď skupina BF^ nebo CH^OSO^ nebo OSOjF a R,, Rj, B. a n mají význam jako v obecném vzorci I, se sloučeninou obecného vzorce IV (IV)NR +h2n-c-nr4r5 kde R, R4 a R^ mají význam jako v obecném vzorci I, v bezvodém organickém rozpouštědle, přičemž se reakce provádí v rozmezí 0 až 100 °C, výhodně při teplotě místnosti, za vzniku sloučeniny obecného vzorce V «3—r<Cíl2>n íl”R2—kN>=N-C-NR4R5. HYI R1 v němž R, R,, R2, R^, R^, R^ a n mají význam jako v obecném vzorci I a Y má význam jako Y ve vzorci III, která se převede na odpovídající sloučeninu obecného vzorce I zpracováním s alkáliemi a popřípadě se připraví farmaceuticky vhodná adiční sůl s kyselinou nebo kvartérní sůl.
- 2. Způsob podle bodu l k výrobě N-(1-metyl-2-pyrrolidinyliden)-N'-fenyl-1-pyrrolidinkarboximidamidu a jeho farmaceuticky vhodné soli s kyselinou a kvartěmí soli, vyznačený tím, že se nechá zreagovat metyl-N-(1-metyl-2-pyrrolidinyliden)-N'-fenylkarbamimidothioáthydrojodid s pyrrolidinem a popřípadě se produkt převede na volnou bázi.
- 3. Způsob podle bodu 1 k výrobě N-(1-metyl-2-pyrrolidinyliden)-N*-fenyl-4-morfolinkarboximidamidu a farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinou a kvartérní soli, vyznačený tím, že se nechá reagovat N-(1-metyl-2-pyrrolidinyliden)-N'-fenylkarbamlmidothioéthydrojodid s morfolinem a popřípadě se produkt převede na volnou bázi.
- 4. Způsob podle bodu 1 k výrobě N-(1-metyl-2-pyrrolidinyliden)-N'-feny1-4-thiamorfolinkarboximidamidu a farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinou a kvartérní soli, vyznačený tím, že se nechá reagovat 1-metyl-2-pyrrolidinon s metylfluorsulfonétem a pak se nechá zreagovat produkt s N-fenyl-4-triamorfolinkarboximidamidem a popřípadě se produkt převede na volnou bázi.
- 5. Způsob podle bodu 1 k výrobě N-(4-fluorfenyl)-N'-(1-metyl-2-pyrrolidinyliden)-1-pyrrolidinkarboximidamidu a jeho farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinou a kvartérní soli, vyznačený tím, že se nechá reagovat N-1-metyl-2-pyrrolidinyliden-N'-p-fluorfenyl-thiomočovina a pyrrolidinem a popřípadě se převede produkt na volnou bázi.
- 6. Způsob podle bodu 1 k výrobě N-(4-metylfenyl)-N*-(1-metyl-2-pyrrolidinyliden)-1-pyrrolidinkarboximidamidu a jeho farmaceuticky vhodné soli s kyselinou a kvartérní soli, vyznačený tím, že se nechá zreagovat trietyloxoniumfluoboritan s 1-metyl-2-pyrrolidonem a produkt se nechá zreagovat s N-(4-metylfenyl)-1-pyrrolidinkarboximidamidem a popřípadě k se převede produkt na volnou bázi.*
- 7. Způsob podle bodu 1 k výrobě N-(3-chlorfenyl)-!<'-( 1 -metyl-2-pyrrolidinyliden)-4- «-morfolinkarboximidamidu a jeho farmaceuticky vhodná adiční soli s kyselinou a kvartérní soli, Vyznačený tím, Že se nechá zreagovat trietyloxoniumfluoboritan β 1-metyl-2-pyrrolidinonem a produkt se nechá zreagovat N-(3-chlorfenyl)-4-morfolinkarboximidamidem a popřípadě se převede produkt na volnou bázi.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US66838676A | 1976-03-19 | 1976-03-19 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CS225804B2 true CS225804B2 (cs) | 1984-02-13 |
Family
ID=24682121
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CS771755A CS225804B2 (cs) | 1976-03-19 | 1977-03-16 | Způsob výroby heterocyklických derivátů guanidinu |
Country Status (5)
Country | Link |
---|---|
BE (1) | BE852565A (cs) |
CS (1) | CS225804B2 (cs) |
PL (1) | PL110453B1 (cs) |
SU (1) | SU795471A3 (cs) |
ZA (1) | ZA771644B (cs) |
Families Citing this family (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CA1201119A (en) * | 1978-09-18 | 1986-02-25 | Mcneilab, Inc. | Diaza-cyclic derivatives of guanidine |
AU5263779A (en) | 1978-11-29 | 1980-05-29 | Beecham Group Limited | Derivatives of thiazolidin-2-ylidene and oxazolidin-2-ylidene with hypoglycaemic acitivity |
DE3061396D1 (en) | 1979-04-20 | 1983-01-27 | Beecham Group Plc | Oxazoline and thiazoline derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
EP0018134B1 (en) * | 1979-04-21 | 1984-03-14 | Beecham Group Plc | Dihydropyridine derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
EP0020304A1 (de) * | 1979-05-29 | 1980-12-10 | Ciba-Geigy Ag | Guanidine, Verfahren zur Herstellung, pharmazeutische Präparate enthaltend solche Verbindungen und ihre Verwendung |
JPS55160764A (en) * | 1979-05-29 | 1980-12-13 | Ciba Geigy Ag | Guanidine* its manufacture and pharmaceutic medicine containing same |
US4269837A (en) | 1980-02-19 | 1981-05-26 | Pfizer Inc. | Hypoglycemic guanylamidines, compositions and use |
-
1977
- 1977-03-16 CS CS771755A patent/CS225804B2/cs unknown
- 1977-03-17 BE BE175865A patent/BE852565A/fr not_active IP Right Cessation
- 1977-03-18 ZA ZA00771644A patent/ZA771644B/xx unknown
- 1977-03-18 SU SU772462806A patent/SU795471A3/ru active
- 1977-03-19 PL PL1977196775A patent/PL110453B1/pl unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
PL110453B1 (en) | 1980-07-31 |
BE852565A (fr) | 1977-09-19 |
ZA771644B (en) | 1978-10-25 |
SU795471A3 (ru) | 1981-01-07 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US3736331A (en) | Isothioureas | |
EP0254322B1 (en) | Benzimidazole derivatives | |
US4101659A (en) | Benzhydryl guanidines | |
RU2165933C2 (ru) | Производные пиперазина, способ их получения, фармацевтическая композиция и способ лечения синдрома 8-oh-dpat | |
PL179255B1 (pl) | N owe pochodne 4-aminopiperydylo-(1 )-benzoiloguanidyny, sposób ich wytwarzania oraz preparat farmaceutyczny PL PL PL PL PL PL PL | |
KR20010086112A (ko) | 인테그린 길항제로서의 신규한 비페닐 및 비페닐 유사화합물 | |
AU2007237482A1 (en) | Synthesis of acylaminoalkenylene amides useful as substance p antagonists | |
US9481649B2 (en) | Synthesis of a neurostimulative piperazine | |
CS207790B2 (en) | Method of making the derivatives of the thiadiazole | |
HU187478B (en) | Process for preparing new imidazolyl-phenyl-amidines and pharmaceutical compositions containing thereof | |
KR860002036B1 (ko) | 히스타민 h₂-길항제의 제조방법 | |
FI65243C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av heterocykliska derivat av guanidin | |
CS225804B2 (cs) | Způsob výroby heterocyklických derivátů guanidinu | |
SK285611B6 (sk) | Spôsob prípravy amlodipínbenzénsulfonátu, medziprodukt a spôsob jeho prípravy | |
KR0168398B1 (ko) | 당뇨병 및 과혈당증 치료제로 유용한 화합물 및 이의 제조방법 | |
US3822262A (en) | Phenyl acetylimino-imidazolines and-hexahydropyrimidines | |
US4318915A (en) | Substituted guandines and methods of preparation thereof | |
GB2044756A (en) | Fluoro-amines processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
CS207750B2 (en) | Method of making the n'-cyano-n'-alcyl-n-2-/5-methyl-1h-imidazol-4-yl/methyl thicethyl guanidines | |
FI89918C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av ett terapeutiskt anvaendbart kristallint 2-(1-pentyl-3-guanidino)-4-(2-metyl-4-imidazolyl)tiazoldihydrokloridtrihydrat | |
US4199590A (en) | Piperidino ureas and thioureas | |
GB2230526A (en) | Preparation of substituted ethenes | |
US4024147A (en) | Heterocyclic compounds | |
US4345083A (en) | (1-Methyl-2-quinolinylidene) derivatives of guanidine | |
US4266062A (en) | (1-Methyl-2-pyridinylidene) derivatives of guanidine |