SK285611B6 - Spôsob prípravy amlodipínbenzénsulfonátu, medziprodukt a spôsob jeho prípravy - Google Patents
Spôsob prípravy amlodipínbenzénsulfonátu, medziprodukt a spôsob jeho prípravy Download PDFInfo
- Publication number
- SK285611B6 SK285611B6 SK2-2002A SK22002A SK285611B6 SK 285611 B6 SK285611 B6 SK 285611B6 SK 22002 A SK22002 A SK 22002A SK 285611 B6 SK285611 B6 SK 285611B6
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- methyl
- quaternary ammonium
- alkaline earth
- amlodipine
- earth metal
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4422—1,4-Dihydropyridines, e.g. nifedipine, nicardipine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/82—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
Abstract
Spôsob prípravy amlodipínbenzénsulfonátu všeobecného vzorca (I) reakciou derivátu ftalamovej kyseliny všeobecného vzorca (II), v ktorom X znamená atóm vodíka alebo alkalický kov, alebo kov alkalických zemín, alebo kvartérne amónium, s benzénsulfónovou kyselinou.
Description
Predložený vynález sa týka nového spôsobu prípravy amlodipínbenzénsulfonátu (besylátu) všeobecného vzorca (I)
a farmaceutických prípravkov obsahujúcich túto zlúčeninu.
Doterajší stav techniky
Podľa spôsobu uvedeného v predloženom vynáleze sa amlodipín benzénsulfonát pripraví reakciou nového derivátu ftalamovej kyseliny {2-[/2-N-(2-karboxy-benzoyl)aminoetoxy/metyl]-4-(2-chlórfenyl)-3-etoxykarbonyl-5-metoxykarbonyl-6-metyl-1,4-dihydropyridin) všeobecného vzorca (II)
v ktorom X znamená atóm vodika alebo alkalický kov, alebo kov alkalických zemín, alebo kvartéme amónium, s benzénsulfónovou kyselinou.
Vynález sa týka nových derivátov ftalamovej kyseliny všeobecného vzorca (II), v ktorých X znamená atóm vodíka alebo alkalický kov, alebo kov alkalických zemín, alebo kvartéme amónium, a spôsobu ich prípravy. Tieto zlúčeniny sú nové, kľúčové medziprodukty (prekurzory) pri syntéze amlodipínbenzénsulfonátu.
Vynález sa tiež týka spôsobu prípravy farmaceutického prípravku obsahujúceho amlodipinbenzénsulfonát pripravený spôsobom podľa predloženého vynálezu.
Benzénsulfonát amlodipínu {2-[(2-aminoetoxy)]-metyl-4-(2-chlórfenyl)-3-etoxykarbonyl-5-metoxykarbonyl-6-metyl-l,4-dihydropyridin} jc agens blokujúci kanál vápnika s dlhou dobou účinku. Táto látka je veľmi účinná pri ošetrení ischemickej choroby srdcovej a hypertenzie.
Amlodipín a jeho soli boli publikované v európskej prihláške vynálezu č. 89167 ako jeden z nárokovaných, nových 1,4-dihydropyridínov ajeho farmaceutický prijateľných solí. Z rôznych solí bol ako jeho predovšetkým výhodná soľ uvedený maleát.
V spôsobe podľa európskej prihlášky vynálezu č. 89167 sú 1,4-dihydropyridíny, vrátane amlodipínu ajeho solí, pripravené z prekurzorov, ktoré môžu byť zodpovedajúce azidoderiváty konvertované na aminoskupinu redukciou, napr. trifenylfosfínom alebo zinkom a chlorovodíkovou kyselinou alebo hydrogenáciou na paládiovom katalyzátore. Nevýhodou tohto spôsobu je relatívne nízky výťažok zodpovedajúcich azidových prekurzorov a navyše manipulácia s azidovými zlúčeninami nie je tak výhodná v dôsledku ich dobre známej výbušnosti.
Ďalším prekurzorom môže byť 1,4-dihydropyridín s chránenou aminoskupinou. V týchto prípadoch môže byť 1,4-dihydropyridín s aminoskupinou, vrátane amlodipínu, získaný odstránením chrániacej skupiny a získaná 1,4-dihydropyridínová báza, vrátane amlodipínu, izolovaná vo forme oleja a podrobená reakcii s kyselinou.
V prípadoch, kedy chrániacou skupinou je benzyl, dochádza k odstráneniu tejto skupiny katalytickou hydrogenáciou na paládiovom katalyzátore v rozpúšťadle, napr. metanole, pri izbovej teplote. V prípadoch, kedy chrániacou skupinou je 2,2,2-trichlóretoxykarbonyl, dochádza k odstráneniu tejto skupiny redukciou so zinkom v mravčej alebo octovej kyseline.
V prípadoch, kedy chrániacou skupinou je ftaloyl, dochádza k odstráneniu tejto skupiny reakciou s primárnym amínom, napr. metylamínom. Ftaloylová skupina môže byť odstránená tiež hydrátom hydrazínu pri refluxe v rozpúšťadle, napr. etanole. Ftaloylová skupina môže byť tiež odstránená dvoma ekvivalentmi hydroxidu alkalického kovu, napr. hydroxidu draselného, pri izbovej teplote a následne refluxom zmesi s prebytkom kyseliny chlorovodíkovej alebo sírovej v roztoku tetrahydrofuránu a vody.
Nevýhodou uvedených spôsobov sú ich relatívne nízke výťažky v dôsledku nízkych výťažkov pri príprave prekurzorov 1,4-dihydropyridínu, ktorá sa vykonáva Hantzschovou syntézou asymetrických esterov 1,4-dihydropyridínu. Okrem spomínaných nevýhod sú ich ďalšou slabou stránkou technické, bezpečnostné a environmentálne problémy.
A to v prípade odstránenia ftaloylovej skupiny z ftaloylamlodipínu, kedy je používaný metylamín, je výťažok konečnej maleátovej soli nízky (49 %) a musí sa používať škodlivý metylamín, ktorý dráždi oči a dýchacie orgány (pozri Merck-Index p. 5944, 11. Ed., Merck a Co., Rahway, USA, 1989). Pokiaľ je používaný hydrát hydrazínu, robí výťažok konečnej maleátovej soli amlodipínu 81 %, ale hydrazín jc karcinogénny (pozri D. Beabei, Sicherheit, Handbuch fúr das Labor, p. 136, GIT-Verlag Darmstadt, 1991). Pokiaľ je používaný hydroxid alkalického kovu a chlorovodíková kyselina, robí výťažok konečnej maleátovej soli amlodipínu 81 %, ale spôsob, pokiaľ sa postupuje podľa príkladu 22, spôsob C, nemôže byť reprodukovaný.
V opise európskeho patentu č. 244 944 je amlodipínbesylát ako nová chemická látka a farmaceutický prípravok, ktorý ho obsahuje, nárokovaný. Tak prípravy amlodipín-besylátu reakciou amlodipinovej bázy a benzénsulfónovej kyseliny, ako aj farmaceutické prípravky, ktoré ho obsahujú, zmiešaním besylátovej soli amlodipínu s farmaceutický prijateľným riediacim roztokom alebo nosičom sú tiež už publikované a nárokované, keďže bolo zistené, že amlodipín-besylát je výhodnejšia soľ než dosiaľ známe iné soli amlodipínu, napr. maleátová soľ atď. Dosiaľ publikované soli neboli prijateľné na farmaceutické účely.
Nasledujúce dva spôsoby prípravy amlodipín-besylátu boli opísané v opise európskeho patentu č. 244 944.
V prvom prípade sa amlodipinová báza nechala reagovať s takmer stechiometrickým množstvom benzénsulfónovej kyseliny v metanolovej suspenzii. Výťažok amlodipínbesylátu robil 83,8 %. V druhom prípade sa amlodipinová báza nechala reagovať s amónium-benzénsulfonátom v metanole, potom po krátkom zahrievaní pri refluxe sa amlodipín-besylát izoloval. Výťažok robil 70 %.
V tejto prihláške vynálezu nie je opisovaná príprava východiskovej amlodipinovej bázy.
Európsky patent č. 599 220 opisuje spôsob prípravy amlodipínbenzénsulfonátu reakciou novej amlodipinovej bázy chránenej tritylom s benzénsulfónovou kyselinou v metanolovom alebo vodno-metanolovom roztoku pri teplo te v rozmedzí 20 °C až refluxu. Potom nasleduje izolácia a čistenie amlodipínbenzénsulfónovej kyseliny.
Aj keď cieľom predloženého vynálezu bolo nájsť jednoduchý a ľahko uskutočniteľný spôsob, ktorým by bolo možné pripraviť požadovaný amlodipínbenzénsulfonát vo vysokom výťažku a čistote bez dodatočných príprav a izolácie amlodipínu vo forme bázy ako v doteraz uvedených dvoch opisoch európskych patentov, má spôsob uvedený v predloženom vynáleze tiež niektoré nevýhody. Menovite východiskový N-trityl-etanolamín sa pripravuje trochu komplikovaným spôsobom, ktorý je dosť ťažko uskutočniteľný v priemyselnom meradle. Okrem alkylácie tritylom môže tiež prebehnúť tritylácia aminoskupiny a hydroxyskupiny východiskového etanolamínu, t. j. vznikne N-trityl-, O-trityl- a Ν,Ο-ditrityl-etanolamín (pozri J. G. Lammer, J. H. van Boom: Recueil Tráv. Comm. Pays-Bas, 98 (4), 243 (1979)). Tritylová skupina je veľmi citlivá na kyslé prostredie a v dôsledku toho neprebehne Hantzschova reakcia požadovaným spôsobom. Priebeh reakcie medzi amlodipínovou bázou chránenou tritylom a benzénsulfónovou kyselinou trvá trochu dlho, t. j. reakčná zmes sa musí miešať počas 13 hodín. Produkt je získaný vo forme živice, pričom jeho spracovanie, vrátane kontinuálnych extrakcií, je nesmieme komplikované.
Podstata vynálezu
Teraz bolo nečakane zistené, že benzénsulfonátová soľ amlodipínu môže byť pripravená priamo bez prípravy amlodipínovej bázy, čo je v rozpore s opísaným spôsobom v uvedenej európskej prihláške vynálezu č. 89167 a 244944, reakciou ľahko dostupného, nového, stabilného, čistého a kryštalického derivátu ftalamovej kyseliny všeobecného vzorca (II), v ktorom X znamená atóm vodíka alebo alkalický kov, alebo kov alkalickej zeminy, alebo kvartéme amónium, s benzénsulfónovou kyselinou v jednokrokovej syntéze.
Množstvo používanej benzénsulfónovej kyseliny je aspoň stechiometrické množstvo alebo jej malý prebytok. Reakčný čas sa pohybuje okolo 3 až 4 hodín.
Nové deriváty ftalamovej kyseliny všeobecného vzorca (II), v ktorom X znamená atóm vodíka alebo alkalický kov, alebo kov alkalickej zeminy, alebo kvartéme amónium, môžu byť selektívne pripravené reakciou 4-(2-chlórfenyl)-3-etoxykarbonyl-5-metoxykarbonyl-6-metyl-2-(2-ftalimidoetoxy)metyl-l,4-dihydropyridínu so silnou bázou. Takto vzniknutá zlúčenina všeobecného vzorca (II), v ktorom X znamená alkalický kov alebo kov alkalickej zeminy, alebo kvartéme amónium, môže byť podľa potreby izolovaná alebo neizolovaná a následne podrobená reakcii s kyselinou za vzniku derivátu ftalamovej kyseliny všeobecného vzorca (II), v ktorom X znamená atóm vodíka.
Východisková látka tohto spôsobu môže byť všeobecne pripravená Hantzschovou reakciou.
Prijateľné silné bázy môžu byť hydroxidy alkalických kovov, napr. hydroxid draselný, hydroxid sodný, hydroxid lítny atď., alebo oxidy kovov alkalických zemín, napr. oxid vápenatý atď., alebo hydroxidy, alebo kvartéme amóniové bázy, napr. hydroxid tetrametylamónny atď.
Množstvo silnej bázy nie je rozhodujúce, ale z praktického hľadiska je potreba aspoň stechiometrického množstva silnej bázy, alebo lepšie, mierny prebytok silnej bázy.
Na neutralizáciu je treba stechiometrické množstvo kyseliny vztiahnuté na aplikovanú bázu.
Reakcia so silnou bázou sa vykonáva pri izbovej teplote a neutralizácia počas chladenia ľadom.
Ďalej je predložený vynález detailnejšie vysvetlený.
V spôsobe podľa predloženého vynálezu sa nová ftalamová kyselina alebo jej bázická soľ všeobecného vzorca (II), v ktorom X znamená atóm vodíka alebo alkalický kov, alebo kov alkalickej zeminy, alebo kvartéme amónium, nechá reagovať s aspoň stechiometrickým množstvom vodného roztoku benzénsulfónovej kyseliny za inertnej atmosféry, bežne pod dusíkovou alebo argónovou atmosférou, v zmesi organického rozpúšťadla a vody pri zahrievaní, bežne zmes vody a acetonitrilu (2 : 1). Reakčná teplota sa pohybuje okolo 70 - 80 °C a čas reakcie okolo 3 až 4 hodín. Amlodipínbenzénsulfonát všeobecného vzorca (I) môže byť pripravený v dobrom výťažku (80 - 90 %) a vo vysokej čistote (> 99,5 % merané HPLC).
Výhody spôsobu podľa predloženého vynálezu sú:
1. Nové deriváty ftalamové kyseliny ako nové, kľúčové medziprodukty pri syntéze amlodipínbenzénsulfonátu sú pripravené selektívne a v čistej kryštalickej forme. Teda amlodipínbenzénsulfonát je pripravený tiež vo vysokej čistote z nového čistého kryštalického derivátu ftalamovej kyseliny.
2. Celkový výťažok spôsobu prípravy amlodipínbenzénsulfonátu cez nové deriváty ftalamovej kyseliny je omnoho vyšší než podľa spôsobov z doterajšieho stavu techniky, keďže saje možné vyhnúť izolácii amlodipínovej bázy.
3. Celkové spracovanie podľa predloženého vynálezu je výrazne jednoduchšie a kratšie než podľa spôsobov z doterajšieho stavu techniky.
4. Spôsob podľa predloženého vynálezu je ľahko realizovaný v priemyselnom meradle.
5. Fakt, že konečné medziprodukty spôsobu podľa predloženého vynálezu sú získané selektívne a izolované v čistej kryštalickej forme, je veľmi dôležitý z pohľadu výrobného procesu a podstatný pri výrobe farmaceutického prípravku.
6. Je možné sa vyhnúť použitiu hydrazínu alebo metylamínu, ktoré sú veľmi škodlivé zdraviu a prostrediu, keďže odstránenie chrániacej skupiny z aminoskupiny nie je potrebné.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Amlodipínbenzénsulfonát
2-[/2-N-(2-Karboxy-benzoyl)-aminoetoxy/metyl]-4-(2-chlórfenyl)-3-etoxykarbonyl-5-metoxykarbonyl-6-metyl-1,4-dihydropyridín (3,9 g) sa suspenduje v zmesi vody (100 ml) a acetonitrilu (60 ml) pod atmosférou argónu pri izbovej teplote a do suspenzie sa pridá benzénsulfónová kyselina (1,2 g) v roztoku vody (20 ml). Reakčná zmes sa mieša pri teplote 80 °C počas 3 až 4 hodín, potom sa rozpúšťadlo odparí a produkt sa kryštalizuje ochladením, filtruje a premyje vodou. Rekryštalizáciou zo zmesi etylacetátu a metanolu sa získa požadovaný produkt (3,5 g; 87 %). Teplota topenia: 200 - 204 °C.
TLC (Kieselgel, Merck 5719), Rf = 0,31 (pyridin/octová kyselina/voda/etylacetát 16/5/9/70).
Príklad 2
Amlodipínbenzénsulfonát
Sodná soľ 2-[/2-N-(2-karboxy-benzoyl)-aminoetoxy/metyl]-4-(2-chlórfenyl)-3-etoxykarbonyl-5-metoxykarbonyl-6-metyl-l,4-dihydropyridínu (5,8 g) sa suspenduje pod atmosférou argónu v zmesi destilovanej vody (120 ml) a acetonitrilu (70 ml), potom sa do zmesi pridá benzénsulfó nová kyselina (3,5 g) v roztoku destilovanej vody (20 ml). Reakčná zmes sa mieša počas 3 až 4 hodín pri teplote 70 - 80 °C. Po odparení rozpúšťadla sa požadovaná zlúčenina (5,5 g) kryštalizuje ochladením. Požadovaná zlúčenina sa rekryštalizuje z etanolu, čím sa získa 4,5 g (80 %) čisteného produktu.
Príklad 3 2-[/2-N-(2-Karboxy-benzoyI)-aminoetoxy/metyl]-4-(2-chlórfenyl)-3-etoxy-karbonyl-5-metoxykarbonyl-6-metyl-1,4-dihydropyridin (všeobecný vzorec (II), v ktorom X znamená atóm vodíka)
a) Príprava s hydroxidom draselným
4-(2-Chlórfenyl)-3-etoxykarbonyl-5-metoxykarbonyl-6-metyl-2-[(2-ftalimidoetoxy)-metyl]-l,4-dihydropyridín (10,8 g) sa suspenduje v izopropanole (80 ml), potom sa roztok hydroxidu draselného (1,6 g) vo vode (40 ml) pridá pri izbovej teplote do suspenzie pod atmosférou dusíka a zmes sa mieša počas 3 až 4 hodín. Potom za chladenia ľadom sa pridá IN roztok kyseliny chlorovodíkovej (28 ml) a precipitovaný produkt sa filtruje a premyje vodou, čím sa získa požadovaná zlúčenina (10,9 g, 98 %). Teplota topenia: 167 - 169 °C. TLC (Kieselgel) Rf = 0,29 (benzén : metanol (14 : 3)). 'H NMR bolo merané na prístroji Varian Unityinova 500 (500 MHz pre IH); [D6] DMSO ako rozpúšťadlo a TMS ako vnútorný štandard; (30 °C).
δ: 1,10 t (3H, OCH2CH3); 2,22 s (3H, CH,): 3,43 - 3,48 m (2H, OCH2-CH2NH); 3,50 s (3H, OCH,); 3,56 - 3,65 m (2H) (2H, OCH2-CH2NII); 3,92 - 4,10 m (2H) [OCH2CH3], 4,58 d (1 H) a4,67 d (IH) [-CH2O-]; 5,31 s (1 H) [CH]: 7,11 td (IH), 7,21 td (IH), 7,26 dd (IH), 7,34 dd (IH), 7,42 dd (IH), 7,51 td (IH), 7,57 td (IH), 7,78 dd (IH) [ArH]; 8,41 t (IH) & 8,43 s (IH) [2 xNH]; 12,90 br s (IH) [COOH],
b) Príprava s hydroxidom sodným
4-(2-Chlórfenyl)-3-etoxykarbonyl-5-metoxykarbonyl-6-metyi-2-[(2-ftalimidoetoxy)metyl]-l,4-dihydropyridín (6,5 g) sa suspenduje v izopropanole (20 ml) pri izbovej teplote pod atmosférou argónu, potom sa 1N roztok hydroxidu sodného pridá do suspenzie a reakčná zmes sa mieša pri izbovej teplote počas 3 až 4 hodín. Po odparení izopropanolu sa zvyšok ochladí v ľadovom kúpeli a pridá sa IN roztok kyseliny chlorovodíkovej, čím sa získa požadovaná zlúčenina (6,4 g, 96 %). Teplota topenia: 165,5 - 166 °C.
c) Príprava s hydroxidom lítnym
4-(2-Chlórfenyl)-3-etoxykarbonyl-5-metoxykarbonyi-6-metyl-2-[(2-ftalimidoetoxy)-metyl]-1,4-dihydropyridín (2,7 g) sa suspenduje v izopropanole (20 ml) pri izbovej teplote pod atmosférou argónu, potom sa do suspenzie pridá roztok hydroxidu lítneho (0,4 g) vo vode (20 ml) a reakčná zmes sa mieša pri izbovej teplote počas 2 až 3 hodín. Po odparení izopropanolu sa zmes ochladí v ľadovom kúpeli a pridá sa IN roztok kyseliny chlorovodíkovej, čím sa získa požadovaná zlúčenina (2,6 g, 93 %). Teplota topenia: 165,5- 166 °C.
d) Príprava s oxidom vápenatým
4-(2-Chlórfenyl)-3-etoxykarbonyl-5-metoxykarbonyl-6-metyl-2-[(2-ftalimidoetoxy)-metyl]-l,4-dihydropyridín (3,0 g) sa rozpustí v zmesi tetrahydrofuránu (30 ml) a vody (20 ml) a za miešania sa do zmesi pridá oxid vápenatý (0,31 g). Reakčná zmes sa mieša počas 1 hodiny pri izbovej teplote, potom sa ochladí v ľadovom kúpeli a pridá sa IN roztok kyseliny chlorovodíkovej. Po odparení tetrahydrofuránu sa kryštalický produkt filtruje a premyje vodou, čím sa získa požadovaná zlúčenina (3,0 g, 97 %).
Teplota topenia: 165,5 - 166 °C.
e) Príprava s hydroxidom tetrametylamónnym
4-(2-Chlórfenyl)-3-etoxykarbonyl-5-metoxykarbonyl-6-metyl-2-[(2-ftalimidoetoxy)-metyl]-l,4-dihydropyridínu (3, 0 g) sa rozpusti v tetrahydrofuráne (30 ml) a do reakčnej zmesi sa pridá 25 % roztok hydroxidu tetrametylamónneho (4,0 ml) vo vode. Zmes sa mieša počas 1 hodiny pri izbovej teplote, potom sa reakčná zmes okyslí 2N roztokom kyseliny chlorovodíkovej (6 ml). Po odparení tetrahydrofuránu za vákua sa zvyšok kryštalizuje dietyléterom, čím sa získa požadovaná zlúčenina (3,0 g, 97 %). Teplota topenia: 165- 166 °C.
Príklad 4
Sodná soľ 2-[/2-N-(2-karboxy-benzoyl)-aminoetoxy/metyl]-4-(2-chlórfenyl)-3-etoxy-karbonyl-5-metoxykarbonyl-6-metyl-1,4-dihydropyridínu
4-(2-Chlórfenyl)-3-etoxykarbonyl-5-metoxykarbonyl-6-mctyl-2-[(2-ftalimidoetoxy)-metyl]-1,4-dihydropyridínu (6,5 g) sa suspenduje v izopropanole (20 ml) pri izbovej teplote pod atmosférou argónu, potom sa pridá IN roztok hydroxidu sodného (20 ml). Reakčná zmes sa mieša počas 3 až 4 hodín pri izbovej teplote za vzniku číreho roztoku. Rozpúšťadlo sa odparí a olejovitý zvyšok sa kryštalizuje z vody, filtruje, premyje vodou, čím sa získa požadovaná zlúčenina (6,9 g).
Teplota topenia: 140 - 146 °C. TLC (Kieselgel) Rf = 0,72 (pyridín/octová kyselina/voda/etylacetát 16/5/9/70).
Príklad 5
Výroba tabliet obsahujúcich amlodipínbenzénsulfonát
Bezvodý hydrogenfosfát vápenatý (3,5 g) a mikrokryštalická celulóza (525 g, 90 pm) sa spoja a vložia do valca, potom sa amlodipínbenzénsulfonát (70 g) a mikrokryštalická celulóza (187,5 g, 50 pm) spoja a nechajú prechádzať cez sito do valca obsahujúceho uvedenú zmes vo forme prášku. Sito sa premyje mikrokryštalickou celulózou (525 g, 90 pm). Do zmesi sa pridá bezvodý hydrogenfosfát vápenatý (315 g) a celá zmes sa mieša počas 10 minút. Potom sa do zmesi pridá škrobový glykolát sodný (40 g) a zmes sa mieša počas 6 minút. Nakoniec sa pridá stearát horečnatý (20 g) a výsledná zmes sa mieša počas 3 minút. Prášková zmes sa potom lisuje do tabliet štandardnými spôsobmi.
Táto metóda bola používaná na vytvorenie tabliet obsahujúcich rôzne koncentrácie amlodipínbenzénsulfonátu.
Claims (9)
1. Spôsob prípravy amlodipínbenzénsulfonátu všeobecného vzorca (I) (I), vyznačujúci sa tým, že sa nechá reagovať derivát ftalamovej kyseliny všeobecného vzorca (II)
10. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z nárokov 6 až 9, vyznačujúci sa tým, že je používaný na prípravu amlodipínbenzénsulfonátu.
Koniec dokumentu v ktorom X znamená atóm vodíka alebo alkalický kov, alebo kov alkalických zemín, alebo kvartéme amónium, s benzénsulfónovou kyselinou.
2. Spôsob podľa nároku 1,vyznačujúci sa t ý m , že derivát ftalamovej kyseliny všeobecného vzorca (II), v ktorom X má význam uvedený v nároku 1, sa nechá reagovať s aspoň stechiometrickým množstvom alebo s malým prebytkom benzénsulfónovej kyseliny.
3. Spôsob podľa nárokov 1 a 2, vyznačujúci sa t ý m , že reakcia sa vykonáva v inertnom rozpúšťadle pri zvýšenej teplote.
4. Derivát ftalamovej kyseliny všeobecného vzorca (II) (H), v ktorom X znamená atóm vodíka alebo alkalický kov, alebo kov alkalických zemín, alebo kvartéme amónium.
5. Zlúčenina podľa nároku 4, ktorou je 2-[/2-N-(2-karboxy-benzoyl)-aminoetoxy/metyl]-4-(2-chlórfenyl)-3-etoxykarbonyl-5-metoxykarbonyl-6-metyl-1,4-dihydropyridín.
6. Spôsob prípravy derivátov ftalamovej kyseliny všeobecného vzorca (II), v ktorom X znamená atóm vodíka alebo alkalický kov, alebo kov alkalických zemín, alebo kvartéme amónium, vyznačujúci sa tým, že sa nechá reagovať 4-(2-chlórfenyl)-3-etoxykarbonyl-5-metoxykarbonyl-6-metyl-2-(2-ftalimidoetoxy)metyl-1,4-dihydropyridin s aspoň stechiometrickým množstvom alebo miernym prebytkom hydroxidu alkalického kovu, oxidu alebo hydroxidu kovu alkalických zemín alebo kvartémej amóniovej bázy pri izbovej teplote a, ak je to žiaduce, vzniknutá zlúčenina všeobecného vzorca (II), v ktorom X znamená alkalický kov alebo kov alkalických zemín, alebo kvartéme amónium, sa nechá, s izoláciou alebo bez izolácie, reagovať so stechiometrickým množstvom kyseliny za chladenia ľadom.
7. Spôsob podľa nároku 6, vyznačujúci sa t ý m , že silná báza je hydroxid alkalického kovu, oxid kovu alkalických zemín alebo hydroxid, alebo kvartéma amóniová báza.
8. Spôsob podľa nárokov 6a 7, vyznačujúci sa t ý m , že silná báza je používaná v množstve aspoň stechiometrickom alebo v miernom prebytku a podľa potreby jc vykonaná neutralizácia stechiometrickým množstvom kyseliny.
9. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z nárokov 6 až 8, vyznačujúci sa tým, že reakcia so silnou bázou je vykonaná pri izbovej teplote a reakcia s kyselinou je vykonaná za chladenia ľadom.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PCT/HU1999/000050 WO2001002360A1 (en) | 1999-07-05 | 1999-07-05 | Process for preparing amlodipine benzenesulphonate |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK22002A3 SK22002A3 (en) | 2002-05-09 |
| SK285611B6 true SK285611B6 (sk) | 2007-04-05 |
Family
ID=10991279
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK2-2002A SK285611B6 (sk) | 1999-07-05 | 1999-07-05 | Spôsob prípravy amlodipínbenzénsulfonátu, medziprodukt a spôsob jeho prípravy |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6596874B1 (sk) |
| EP (1) | EP1196383B1 (sk) |
| JP (1) | JP3764386B2 (sk) |
| KR (1) | KR100585442B1 (sk) |
| CN (1) | CN1141297C (sk) |
| AT (1) | ATE283841T1 (sk) |
| AU (1) | AU777565B2 (sk) |
| BG (1) | BG65657B1 (sk) |
| CA (1) | CA2376540C (sk) |
| CZ (1) | CZ300509B6 (sk) |
| DE (1) | DE69922417T2 (sk) |
| DK (1) | DK1196383T3 (sk) |
| EA (1) | EA004208B1 (sk) |
| EE (1) | EE05398B1 (sk) |
| ES (1) | ES2234272T3 (sk) |
| HK (1) | HK1044151B (sk) |
| MX (1) | MXPA01013407A (sk) |
| NO (1) | NO321714B1 (sk) |
| NZ (1) | NZ517013A (sk) |
| PL (1) | PL194193B1 (sk) |
| PT (1) | PT1196383E (sk) |
| SK (1) | SK285611B6 (sk) |
| UA (1) | UA72768C2 (sk) |
| WO (1) | WO2001002360A1 (sk) |
Families Citing this family (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR100354806B1 (ko) * | 2000-06-21 | 2002-10-05 | 한국유나이티드제약 주식회사 | 암로디핀 베실레이트의 신규 중간체 및 그의 제조방법 |
| ATE454890T1 (de) | 2001-07-06 | 2010-01-15 | Lek Pharmaceuticals | Verfahren zur herstellung hochreines amlodipinbenzolsulfonat |
| US6680334B2 (en) | 2001-08-28 | 2004-01-20 | Pfizer Inc | Crystalline material |
| AR037565A1 (es) * | 2001-11-21 | 2004-11-17 | Synthon Bv | Formas de sales de amlodipina y procedimientos para prepararlas. |
| KR100496436B1 (ko) * | 2002-07-30 | 2005-06-20 | 씨제이 주식회사 | 암로디핀의 유기산염 |
| KR100462304B1 (ko) * | 2002-07-30 | 2004-12-17 | 씨제이 주식회사 | 암로디핀의 유기산염 |
| KR100467669B1 (ko) * | 2002-08-21 | 2005-01-24 | 씨제이 주식회사 | 암로디핀의 유기산염 |
| US6784297B2 (en) | 2002-09-04 | 2004-08-31 | Kopran Limited | Process for the preparation of anti-ischemic and anti-hypertensive drug amlodipine besylate |
| JP2008013489A (ja) * | 2006-07-06 | 2008-01-24 | Ohara Yakuhin Kogyo Kk | ベシル酸アムロジピン含有錠剤 |
| EP1975167A1 (en) | 2007-03-30 | 2008-10-01 | Esteve Quimica, S.A. | Acetone solvate of phthaloyl amlodipine |
| CN101812014B (zh) * | 2010-04-28 | 2011-08-24 | 王明 | 一种苯磺酸氨氯地平化合物及其制法 |
| CN102993083A (zh) * | 2012-12-21 | 2013-03-27 | 王学军 | 一种苯磺酸氨氯地平的制备方法 |
| CN104262237A (zh) * | 2014-09-28 | 2015-01-07 | 常州瑞明药业有限公司 | 氨氯地平自由碱的合成方法 |
| US11452690B1 (en) | 2021-01-27 | 2022-09-27 | ECI Pharmaceuticals, LLC | Oral liquid compositions comprising amlodipine besylate and methods of using the same |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DK161312C (da) * | 1982-03-11 | 1991-12-09 | Pfizer | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-aminoalkoxymethyl-4-phenyl-6-methyl-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylsyreestere eller syreadditionssalte deraf samt phthalimidoderivater til anvendelse som udgangsmateriale ved fremgangsmaaden |
| GB8608335D0 (en) | 1986-04-04 | 1986-05-08 | Pfizer Ltd | Pharmaceutically acceptable salts |
| SI9200344B (sl) * | 1992-11-26 | 1998-06-30 | Lek, | Postopek za pripravo amlodipin benzensulfonata |
| HU221810B1 (hu) * | 1997-08-12 | 2003-01-28 | EGIS Gyógyszergyár Rt. | Eljárás amlodipin-bezilát előállítására és az eljárás intermedierjei |
| DE19738943B4 (de) | 1997-09-05 | 2008-01-03 | Siemens Ag | Verfahren und Einrichtung zur Bestimmung von Eigenschaften eines Stahls |
-
1999
- 1999-05-07 UA UA2002020897A patent/UA72768C2/uk unknown
- 1999-07-05 CN CNB998167746A patent/CN1141297C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1999-07-05 WO PCT/HU1999/000050 patent/WO2001002360A1/en active IP Right Grant
- 1999-07-05 DK DK99933061T patent/DK1196383T3/da active
- 1999-07-05 CZ CZ20014690A patent/CZ300509B6/cs unknown
- 1999-07-05 PT PT99933061T patent/PT1196383E/pt unknown
- 1999-07-05 EP EP99933061A patent/EP1196383B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-07-05 JP JP2001507800A patent/JP3764386B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1999-07-05 ES ES99933061T patent/ES2234272T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-07-05 PL PL99352493A patent/PL194193B1/pl unknown
- 1999-07-05 US US10/019,424 patent/US6596874B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-07-05 AU AU49237/99A patent/AU777565B2/en not_active Expired
- 1999-07-05 EE EEP200100686A patent/EE05398B1/xx unknown
- 1999-07-05 KR KR1020027000052A patent/KR100585442B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1999-07-05 MX MXPA01013407A patent/MXPA01013407A/es not_active IP Right Cessation
- 1999-07-05 DE DE69922417T patent/DE69922417T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-07-05 SK SK2-2002A patent/SK285611B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1999-07-05 EA EA200200125A patent/EA004208B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-07-05 CA CA002376540A patent/CA2376540C/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-07-05 AT AT99933061T patent/ATE283841T1/de active
- 1999-07-05 NZ NZ517013A patent/NZ517013A/en not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-12-03 BG BG106164A patent/BG65657B1/bg unknown
-
2002
- 2002-01-04 NO NO20020029A patent/NO321714B1/no not_active IP Right Cessation
- 2002-08-06 HK HK02105733.9A patent/HK1044151B/zh not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI87785C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt aktivt, kristallint paroxetinhydrokloridhemihydrat | |
| CA1253865A (en) | 1,4-dihydro having a basic amino-containing group attached to the 2-position as anti-ischaemic and antihypertensive agents | |
| SK285611B6 (sk) | Spôsob prípravy amlodipínbenzénsulfonátu, medziprodukt a spôsob jeho prípravy | |
| JP2003515588A (ja) | アルフェンタニル、スフェンタニルおよびレミフェンタニルの新合成法 | |
| SK283422B6 (sk) | Spôsob prípravy 3-etyl-5-metyl-2-(2-aminoetoxymetyl)-4-(2- chlórfenyl)-6-metyl-1,4-dihydro-3,5-pyridíndikarboxylátovej soli benzénsulfónovej kyseliny a medziprodukty na jej prípravu | |
| US5872115A (en) | 2-ureido-benzamide derivatives | |
| EP2590947A1 (en) | Intermediates and process for preparing a thrombin specific inhibitor | |
| KR101050018B1 (ko) | 니트로구아니딘 유도체의 개량된 제조방법 | |
| US4500527A (en) | Antihypertensive 4[(3-alkylamino-2-hydroxypropyl)-oxyiminomethyl phenyl]-1,4-dihydropyridines | |
| JPH03120271A (ja) | 抗虚血活性を有するフェニルアルキルアミン誘導体 | |
| JPH0515704B2 (sk) | ||
| CS225804B2 (cs) | Způsob výroby heterocyklických derivátů guanidinu | |
| WO2005023769A1 (en) | Process for the preparation of amlodipine salts | |
| EP0982297A2 (en) | Process for the preparation of hydroxy-pyrrolidinyl hydroxamic acid derivatives being opioid kappa receptor agonists | |
| HU191938B (en) | Process for production of new derivatives of 9 and 11 nitro-apovincamin acid | |
| JP2005533037A (ja) | （Ｓ）−テトラヒドロ−α−（１−メチルエチル）−２−オキソ−１（２Ｈ）−ピリミジン酢酸の調製方法 | |
| US4061758A (en) | Treating hypertension and central nervous system abnormalities | |
| CA1207796A (en) | Intermediates for the preparation of 4-phenyl-1,3- benzodiazepins and methods for preparing the intermediates | |
| IE59812B1 (en) | Pyridine derivatives |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MK4A | Patent expired |
Expiry date: 20190705 |