UA72768C2

UA72768C2 - A method for obtaining amilodipine benzenesulphonate

Info

Publication number: UA72768C2
Application number: UA2002020897A
Authority: UA
Original assignee: Richter Gedeon Vegyeszet
Priority date: 1999-07-05
Filing date: 1999-05-07
Publication date: 2005-04-15
Also published as: CN1352634A; BG106164A; US6596874B1; JP2003503477A; NO20020029D0; BG65657B1; EA200200125A1; EP1196383A1; EA004208B1; CN1141297C; NO321714B1; CA2376540C; PL194193B1; EE05398B1; PT1196383E; PL352493A1; DK1196383T3; JP3764386B2; EE200100686A; HK1044151A1

Description

Опис винаходу

Винахід відноситься до області органічної хімії та, зокрема, до способу одержання амлодипіну бензол 2 сульфонату (безилату) формули: чі стоос СООС»Н; реа ств ій нео-сів-снемю зо У

Ф та фармацевтичних препаратів, що його містять.

Відповідно до способу, розкритому у винаході, амлодипін бензолсульфонат одержують за допомогою реакції між бензолсульфоновою кислотою та 12-(/2-М-(2-карбоксибензоїл)аміноетокси/метилі-4-(2-хлорофеніл)-3-етоксикарбоніл-5-метоксикарбоніл-б-метил-1, 4-дигідропіридинювими похідними фталамідинової кислоти загальної формули: . СІ сьоос соосн:

Хи і о

Й

М весонссвсю в Ге) ст н соох (0) со де Х означає водень, лужний чи лужноземельний метал або четвертинний амоній.

Винахід також відноситься до похідних фталамідинової кислоти загальної формули ІІ, де Х означає водень, ке, лужний чи лужноземельний метал або четвертинний амоній, - самих похідних та способу їх одержання. Ці ї- сполуки є новими ключовими проміжними сполуками (попередниками) у синтезі амлодипіну бензолсульфонату.

Винахід також розкриває спосіб одержання фармацевтичної композиції, що містить амлодипін сч бензолсульфонат, отриманий способом даного винаходу. ї-

Амлодипін, що являє собою 12-(2-аміноетокси)|-метил-4-(2-хлорофеніл)-3-етоксикарбоніл-5-метоксикарбоніл-б6-метил-1,4-дигідропіридин)бен золсульфонат, є блокатором кальцієвих каналів тривалої дії, застосовується при лікуванні ішемічної хвороби серця та гіпертонії. «

Про амлодипін та його солі вперше згадувалося в європейському патенті Мо89167 у числі запатентованих Щ-8 с нових 1,4-дигідропіридинів та їх фармацевтично прийнятних солей. З різних солей малеат був заявлений як й найбільш прийнятний. и"? У способі відповідно до європейського патенту Мо89167 1,4-дигідропіридини, включаючи амлодипін та його солі, одержують з попередників, якими є відповідні похідні азиду, перетворюваного в аміногрупу при

Відновленні за допомогою, наприклад, трифенілфосфіну або цинку та соляної кислоти, або при гідрогенізації над -І паладієвим каталізатором. Недоліком цього способу є порівняно малий вихід відповідного азидного попередника, крім того, робота з азидами досить небезпечна через вибухонебезпечність таких сполук. о Іншим попередником може бути 1,4-дигідропіридин із блокованою аміногрупою. У цьому випадку -і аміно-1,4-дигідропіридин, включаючи амлодипін, можна одержати шляхом видалення захисної групи, при цьому утворюється основа 1,4-дигідропіридину (наприклад, амлодипіну), яку виділяють у вигляді масла, а потім б обробляють кислотою. со У тому випадку, коли захисною групою є бензил, його видаляють шляхом каталітичної гідрогенізації над паладієвим каталізатором у розчиннику типу метанолу, при кімнатній температурі. Якщо захисна група являє собою 2,2,2-трихлороетоксикарбоніл, то її видаляють шляхом відновлення цинком у мурашиній чи оцтовій

КИСЛОТІ.

Якщо захисною групою є фталоїл, його видаляють шляхом реакції з первинним аміном, наприклад, іФ) метиламіном. Фталоїльну групу також можна видалити за допомогою гідразину гідрату при кип'ятінні, наприклад, ко в етанолі. Фталоїльну групу також можна видалити двома еквівалентами гідроокису лужного метала, наприклад,

КОН, при кімнатній температурі з наступним кип'ятінням суміші в надлишку соляної або сірчаної кислоти у бо водному розчині тетрагідрофурану.

Недоліками вищезгаданих способів є їх відносно малий вихід цільового продукту з попередників 1,4-дигідропіридину, які одержують синтезом асиметричних ефірів 1,4-дигідропіридину за Хантшем (Напігвсі).

Крім того, кожному з цих способів властиві технічні проблеми і проблеми безпеки та навколишнього середовища.

Наприклад, у випадку видалення фталоїльной групи з флатоїламлодипіну за допомогою метиламіну вихід 65 Кінцевої солі малеату досить низький (49905) та, крім того, потрібно застосовувати отрутний метиламін. Ця речовина подразнює очі та дихальні органи дивися Мегск-Іпдех р.5944, 11. Еа., МегсК апа Со., Капжау, ОА,

1989). У випадку застосування гідразину гідрату кінцевий вихід малеату амлодипіну досягає 8195, однак гідразин однозначно є канцерогеном |дивися ОО. ВеаБбеї, 5іспегпеїй, Напарисий їиг даз Гарог, р.136, сС1ІТ-Мегіад,

Раптвіаді, 1991). При застосуванні гідроксидів лужних металів та соляної кислоти було зазначено, що вихід кінцевої солі малеату амлодипіну досягав 8195. Однак при спробі відтворити метод С (приклад 22) авторам винаходу не вдалося одержати зазначений вихід цільового продукту.

У європейському патенті Мо244944 був запатентований сам амлодипін безилат як нова хімічна сполука, а також фармацевтичні композиції, які його містять. Було описано та запатентовано одержання амлодипіну безилату шляхом реакції основи амлодипіну з бензолсульфоновою кислотою і одержання фармацевтичних 70 композицій, які його містять, шляхом змішування безилату амлодипіну з фармацевтично прийнятним розріджувачем або носієм, оскільки було виявлено, що амлодипін безилат має перевагу перед раніше описаними солями - малеатом та іншими, оскільки виявилося, що раніше описані солі не підходять для одержання фармацевтичних композицій.

У європейському патенті Мо244944 були описані два інших способи одержання амлодипіну безилату.

У першому варіанті основу амлодипіну піддавали реакції зі стехіометричною, щонайменше, кількістю бензолсульфонової кислоти в метаноловій суспензії і одержували амлодипін безилат з виходом 83,890. В другому варіанті основу амлодипіну піддавали реакції з бензолсульфонатом амонію в метанолі і після короткочасного кип'ятіння з дефлегматором виділяли амлодипін безилат з виходом 7095.

У цьому патенті одержання вихідної основи амлодипіну не було описано.

У європейському патенті Мо599220 описаний спосіб одержання амлодипіну бензолсульфонату шляхом реакції нової, блокованої тритилом, основи амлодипіну з бензолсульфоновою кислотою в метаноловому чи водно-метаноловому середовищі при температурах від 202С до температури закипання з наступним виділенням та очищенням амлодипіну бензолсульфонату.

Незважаючи на те, що мета зазначеного вище винаходу полягала в пошуку простого та легко здійснюваного су способу одержання амлодипіну бензолсульфонату високої чистоти та з високим виходом без додаткового одержання та виділення амлодипіну у вигляді основи, як це описано в двох попередніх європейських патентах, о однак розкритий у цьому патенті спосіб має деякі недоліки. Дійсно, вихідний М-тритилетаноламін одержують досить складним способом, який дуже важко застосувати в промисловому масштабі. Крім того, тритил-алкілування може відбутися як по аміно-, так і по гідроксильній групі вихідного етаноламіну, внаслідок с чого одночасно можуть утворитися М-тритил, О-тритил та М,О-дитритилетаноламін дивися .).5. | аттег, У.Н. мап

Воот: Кесивеї! Тгтаух. Сотт. Рауз-Ваз. 98(4), 243 (1979)). Внаслідок лабільності тритилової групи реакція Хантша о не може проходити як слід. Тривалість реакції між тритил-захищеною основою амлодипіну та ї- бензолсульфоновою кислотою досить велика - реакційну суміш потрібно перемішувати протягом 13 годин.

Продукт одержують у вигляді смоли, що надзвичайно ускладнює подальшу обробку, включаючи тривалі сч

Зв екстракції. ї-

Зненацька було виявлено, що сіль амлодипін бензолсульфонату може бути отримана прямо, без одержання основи амлодипіну, на відміну від способів, описаних у європейських патентах МоМо 89167 та 244944, шляхом реакції легко одержуваного, стабільного та кристалічного похідного фталамідинової кислоти загальної формули

І, де Х означає водень, лужний чи лужноземельний метал або четвертинний амоній, з бензолсульфоновою « кислотою в одностадійному синтезі. 8 с Бензолсульфонова кислота застосовується в стехіометричній кількості або з невеликим надлишком. й Тривалість реакції - від З до 4 годин. и? Нові похідні фталамідинової кислоти загальної формули ІІ, де Х означає водень, лужний чи лужноземельний метал або четвертинний амоній, можуть бути вибірково отримані шляхом реакції 4-(2-хлорофеніл)-З-етоксикарбоніл-5-метоксикарбоніл-б-метил-2-(2-фталімідоетокси)метил-1,4-дигідропіридину -і із сильною основою. Отримана в такий спосіб сполука загальної формули ЇЇ, де Х означає водень, лужний чи лужноземельний метал або четвертинний амоній, може бути піддана, з виділенням або без виділення, реакції з о кислотою для одержання похідного фталамідинової кислоти загальної формули ЇЇ, де Х означає водень. -І Вихідний матеріал для цього процесу зазвичай одержують реакцією Хантша.

Як сильну основу можуть застосовуватися гідроокиси лужних металів - гідроокис калію, гідроокис натрію, іа гідроокис літію і т.д., окиси або гідроокиси лужноземельних металів - окис кальцію і т.п., четвертинні со амонійні основи - гідроокис тетраметиламонію та інші.

Кількість сильної основи не має вирішального значення, однак на практиці потрібно стехіометрична кількість або невеликий надлишок сильної основи.

На стадії нейтралізації потрібна стехіометрична кількість кислоти відповідно внесеній основі.

Реакцію із сильною основою проводять при кімнатній температурі, а стадія нейтралізації кислотою (Ф, здійснюється на льоді. ко Більш докладно винахід описаний нижче.

В способі за винаходом фталамідинова кислота або її основна сіль загальної формули ЇЇ, де Х означає бо Водень, лужний чи лужноземельний метал або четвертинний амоній, піддається реакції зі стехіометричною, щонайменше, кількістю водного розчину бензолсульфонової кислоти в атмосфері інертного газу, бажано азоту чи аргону, в суміші органічного розчинника та води, краще за все в суміші води з ацетонітрилом в співвідношенні 2:11, при нагріванні. Температура реакції становить 70-802С,а тривалість реакції - від З до 4 годин. Амплодипін бензолсульфонат формули | може бути отриманий з добрим виходом (80-9095) та високим 65 ступенем чистоти (299,590 методом НРІ С).

Переваги способу за даним винаходом можна підсумовувати таким чином:

1. Вибіркове одержання в кристалічному вигляді похідних фталамідинової кислоти, які є ключовими інтермедіатами в синтезі амлодипіну бензолсульфонату. Внаслідок цього амлодипін бензолсульфонат також одержують з високим ступенем чистоти. 2. Загальний вихід амлодипіну бензолсульфонату з похідних фталамідинової кислоти набагато вище, ніж у попередньому рівні техніки в цій галузі, тому що відсутня стадія виділення основи амлодипіну. 3. Спосіб даного винаходу істотно коротше та простіше, ніж у попередньому рівні техніки. 4. Спосіб даного винаходу легко застосуємо в промисловому масштабі. 5. Той факт, що кінцеві інтермедіати процесу за винаходом одержують вибірково та виділяють у 7/0 кристалічному вигляді, полегшує промислове одержання фармацевтично активного інгредієнта. 6. Можна уникнути застосування таких реагентів, як гідразин або метиламін, які небезпечні для здоров'я та навколишнього середовища, оскільки стає непотрібним деблокування аміногрупи.

Нижченаведені приклади ілюструють спосіб згідно з винаходом, нічим його не обмежуючи.

Відомості, що підтверджують можливість здійснення винаходу

Приклад 1

Амлодипін бензолсульфонат 2-(М2-М-(2-карбоксибензоїл)аміноетокси/метил|-4-(2-хлорофеніл)-3-етоксикарбоніл-5--метоксикарбоніл-б-метил -1,4-дигідропіридин (3,9г) суспендували в суміші води (10О0мл) з ацетонітрилом (бОмл) в атмосфері аргону при кімнатній температурі та до суспензії додавали бензолсульфонову кислоту (1,2г) у водному розчині (2Омл).

Реакційну суміш перемішували при 809С від З до 4 годин. Потім розчинник випарювали, а продукт кристалізували охолодженням, після чого фільтрували та промивали водою. Зазначений у заголовку продукт (3,5г, 8790) перекристалізовували із суміші етилацетату та метанолу.

Температура топлення: 200-20426.

ТОХ (Кіезеїдеї, Мегск 5719): К.20,31 (піридин/оцтова кислота/вода/етилацетат - 16/5/9/70). Га

Приклад 2

Амлодипін бензолсульфонат і)

Натрієву сіль 2-(М2-М(2-карбоксибензоїл)аміноетокси/метилі-4-(2-хлорофеніл)-3-етоксикарбоніл-5-метоксикарбоніл-б-метил-1,4- дигідропіридину (5,8г) суспендували в суміші дистильованої води (120мл) з ацетонітрилом (/Омл) в атмосфері с аргону, потім додавали бензолсульфонову кислоту (3,5г), розчинену в дистильованій воді (20мл). Реакційну с суміш перемішували від З до 4 годин при 70-802С. Після випарювання розчиннику зазначену сполуку (5,5г) кристалізували охолодженням. Зазначену в заголовку сполуку перекристалізовували з етанолу й одержували - 4,5г (8095) очищеного продукту.

Приклад З сч 2-(М2-М-(2-карбоксибензоїл)аміноетокси/метил|-4-(2-хлорофеніл)-3-етоксикарбоніл-5-метоксикарбоніл-бчиетил ї- -1,4-дигідропіридин (формула ІІ, де Х означає водень) а) Одержання за допомогою гідроокису калію « 4-(2-Хлорофеніл)-3-етоксикарбоніл-5-метоксикарбоніл-б6-метил-2-|((2-фталімідоетокси)метилі/д-1,4-дигідропірид ин (10,8г) суспендували в ізопропанолі (8Омл), потім додавали розчин КОН (1,6г) у воді (40мл) з - с перемішуванням при кімнатній температурі в атмосфері азоту від З до 4 годин. Розчин поміщали на лід та а додавали 1М розчин НСІ (28мл), випавший осад продукту відфільтровували та промивали водою. Одержували "» зазначену в.заголовку сполуку (10,9г, 9890) з температурою топлення 167-169960.

ТОХ (Кіезеїде!): К.0,29 (бензол/метанол - 14/3).

Характеристики "Н-ЯМР: прилад: Магпап ОМІТМІМОМА 500 (500МГЦц для 1Н), розчинник: ІО6|Ї-ОМ5О, - внутрішній стандарт: ТМ5 (302). 85: 1,10 Її (ЗН, ОСН2СНУ); 2,22 з (ЗН, СНЗ); 3,43-3,48 т (2Н, ОСН2-СН2МН);

ГІ 3,50 з (ЗН, ОСНЗ); 3,56-3,65 т (2Н) (2Н, ОСН2-СН2МН); 3,92-4,10 т (2Н) (ОСН2СНЗІ; 4,58 а (1Н) та 4,67 а (1н)

ІСН2О-1, 5,31 з (1) ІСНІ; 7,11 а (1), 7,21 а (1), 7,26 аа (1н), 7,34 аа (1н), 7,42 аа (1), 7,51 ча ш- (1), 7,57 а (1Н), 7,78 аа (1 Н) (АгНІ; 8,41 К(1 Н) та 8,43 в (1 Н) (2.МНІ; 12,90 Бг в (1 Н) |СООНІ. б 20 б) Одержання за допомогою гідроокису натрію 4-(2-Хлорофеніл)-3-етоксикарбоніл-5-метоксикарбоніл-б6-метил-2-|((2-фталімідоетокси)метил|д-1,4-дигідропіридин со (6б,5г) суспендували в ізопропанолі (2О0мл) при кімнатній температурі в атмосфері аргону, потім додавали 1М розчин МаоН. Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі від З до 4 годин. Залишок після випарювання ізопропанолу охолоджували льодом та додавали 1М розчин НОСІ. Одержували зазначену в 29 заголовку сполуку (6,4г, 9695) з температурою топлення 165,5-16620.

ГФ) в) Одержання за допомогою гідроокису літію юю 4-(2-Хлорофеніл)-3-етоксикарбоніл-5-метоксикарбоніл-б6-метил-2-|((2-фталімідоетокси)метил|д-1,4-дигідропіридин (2,7г) суспендували в ізопропанолі (20мл) при кімнатній температурі в атмосфері аргону, потім додавали розчин

ПОН (0,4г) у воді (20мл). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі від 2 до З годин. Залишок 60 випарювання ізопропанолу охолоджували льодом та додавали 1М розчин НОСІЇ. Одержували зазначену в заголовку сполуку (2,6г, 9395) з температурою топлення 165,5-16620. г) Одержання за допомогою окису кальцію 4-(2-Хлорофеніл)-3-етоксикарбоніл-5-метоксикарбоніл-б6-метил-2-|((2-фталімідоетокси)метил|д-1,4-дигідропіридин (6,5г) розчиняли в суміші тетрагідрофурану (ЗОмл) з водою (20мл) та додавали при перемішуванні окис кальцію бо (0,31г). Реакційну суміш перемішували 1 годину при кімнатній температурі, потім охолоджували льодом та додавали 1М розчин НСІЇ. Кристалічний продукт після випарювання тетрагідрофурану відфільтровували та промивали водою. Одержували зазначену в заголовку сполуку (3З,0г, 9790) з температурою топлення 165,5-16626. д) Одержання за допомогою гідроокису тетраметиламонію 4-(2-Хлорофеніл)-3-етоксикарбоніл-5-метоксикарбоніл-б6-метил-2-((2-фталімиідоетокси)метил|д-1,4-дигідропіридин (3,0г) розчиняли в тетрагідрофурані (ЗОмл) і до реакційної суміші додавали 2595 розчин гідроокису тетраметиламонію (4,Омл) у воді, перемішуючи протягом 1 години при кімнатній температурі. Потім реакційну суміш підкисляли 2М розчином НСІЇ (бмл). Після випарювання тетрагідрофурану під вакуумом залишок 70 Кристалізували діетгиловим ефіром, одержуючи зазначену в заголовку сполуку (З,0г, 9790) з температурою топлення 165-16620.

Приклад 4

Натрієва сіль 2-(М2-М-(2-карбоксибензот)аміноетокси/метил|-4-(2-хлорофеніл)-3-етоксикарбоніл-5-метоксикарбоніл-б-метил-1,4- 75 дигідропіридину 4-(2-Хлорофеніл)-3-етоксикарбоніл-5-метоксикарбоніл-б6-метил-2-|((2-фталімідоетокси)метилі/д-1,4-дигідропірид ин (6,5г) суспендували в ізопропанолі (20мл) при кімнатній температурі в атмосфері аргону, додавали 1М розчин

Маон (20мл). Реакційну суміш перемішували від З до 4 годин при кімнатній температурі. Утворювався чистий розчин. Розчинник випарювали, а маслянистий залишок кристалізували з води, фільтрували та промивали водою, одержуючи зазначену в заголовку сполуку (6,9г) з температурою топлення 140-146296.

ТОХ (Кіезеїдеї!): К,20,72 (піридин/оцтова кислота/вода/етилацетат - 16/5/9/70).

Приклад 5

Виготовлення таблеток, що містять амлодипін бензол сульфонат

Безводний кислий фосфат кальцію (315г) змішували з мікрокристалічною целюлозою (525г, 9Омкм) та С переносили в барабан. Потім змішували амлодипін бензолсульфонат (70г) з мікрокристалічною целюлозою (5) (187,5г, 5Омкм), пропускали через сито та подавали в барабан, що містить зазначену вище порошкову суміш.

Через сито, яке використовували на попередній стадії, пропускали мікрокристалічну целюлозу (525г, 9Омкм). У цю суміш додавали безводний кислий фосфат кальцію (315г) і всю суміш перемішували протягом 10 хвилин.

Потім додавали крохмальний гліколат натрію (40г) та перемішували протягом б хвилин. Нарешті, додавали (ее) стеарат магнію (20г) та суміш перемішували протягом З хвилин. Після цього порошкову суміш таблетували со загальноприйнятим способом.

Цим способом виготовляли таблетки, що містять різні концентрації амлодипіну бензолсульфонату. - с

Claims

Формула винаходу М

1. Спосіб одержання амлодипіну бензолсульфонату формули: (), « ші с СЯ їз» стоо | | соосн. (-2З -1 СН М ст-уОо- сну сні мно? 8о5- іме) -1 СсОоОох при якому проводять реакцію між бензолсульфоновою кислотою та похідними фталамідинової кислоти Фо загальної формули: 4) (1), Щ ий СІ о СНО соосн. й || Ї Сех 65 де Х означає водень, лужний чи лужноземельний метал або четвертинний амоній.

2. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що похідне фталамідинової кислоти загальної формули ЇЇ, де Х визначений у п. 1, піддають реакції зі стехіометричною кількістю чи невеликим надлишком бензолсульфонової кислоти.

З. Спосіб за пп. 1 або 2, який відрізняється тим, що реакцію проводять в інертному розчиннику при підвищеній температурі.

4. Спосіб одержання фармацевтичної композиції, який полягає в тому, що одержують суміш амлодипіну бензолсульфонату, одержаного способом за будь-яким з пп. 1-3, з фармацевтично прийнятним розріджувачем та/або носієм.

5. Спосіб за п. 4, який відрізняється тим, що включає стадії: 70 (а) внесення половинної порції безводного кислого фосфату кальцію та половинної порції мікрокристалічної целюлози (90 мкм); (б) просіювання суміші амлодипіну бензолсульфонату та мікрокристалічної целюлози (50 мкм); (в) нанесення суміші за п. (б) поверх суміші за п. (а); (г) просіювання та внесення другої порції мікрокристалічної целюлози (90 мкм); (д) внесення та перемішування другої порції безводного кислого фосфату кальцію; (е) перемішування з крохмальним гліколатом натрію; (ж) перемішування зі стеаратом магнію; (з) таблетування.

6. Похідне фталамідинової кислоти загальної формули: я (1), ше с сн що: с З 25 Ї 7 сну М зола Н со «со Ссеосх їй їй їй що - де Х означає водень, лужний чи лужноземельний метал або четвертинний амоній.

7. Сполука за п. б, що являє собою с 2-Ц2-М-(2-карбоксибензоїл)аміноетокси)метилі-4-(2-хлорофеніл)-3-етоксикарбоніл-5-метоксикарбоніл-б-метил-1, їч- 4-дигідропіридин.

8. Спосіб одержання нових похідних фталамідинової кислоти загальної формули ІІ, де Х означає водень, лужний чи лужноземельний метал або четвертинний амоній, при якому проводять реакцію між 4-(2-хлорофеніл)-3-етоксикарбоніл-5-метоксикарбоніл-б6-метил-2-(2-фталімідоетокси)метил-1,4-дигідропіридином « 20 та сильною основою, а при необхідності і реакцію, з виділенням чи без виділення, отриманої сполуки загальної ш-в формули ІЇ, де Х означає лужний чи лужноземельний метал або четвертинний амоній, з кислотою.

с 9. Спосіб за п. 8, який відрізняється тим, що сильна основа являє собою гідроокис лужного металу, окис чи :з» гідроокис лужноземельного металу або четвертинну амонієву основу.

10. Спосіб за пп. 9 або 10, який відрізняється тим, що сильну основу застосовують в стехіометричній кількості чи з невеликим надлишком та, при необхідності, піддають нейтралізації стехіометричною кількістю -1 кислоти.

11. Спосіб за будь-яким з пп. 9-11, який відрізняється тим, що реакцію з сильною основою проводять при їмо) кімнатній температурі, а реакцію з кислотою проводять з охолодженням у льоді. - 12. Спосіб за будь-яким з пп. 9-11, який відрізняється тим, що його застосовують для одержання амлодипіну бензолсульфонату. б 50 «со Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2005, М 4, 15.04.2005. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України. Ф) іме) 60 б5