KR100807336B1 - 암로디핀의 제조를 위한 신규한 중간체 화합물, 이의 제조방법 및 이를 이용한 암로디핀의 제조 방법 - Google Patents

암로디핀의 제조를 위한 신규한 중간체 화합물, 이의 제조방법 및 이를 이용한 암로디핀의 제조 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 암로디핀의 제조를 위한 신규한 중간체 화합물, 이의 제조 방법 및 이를 이용한 암로디핀의 제조 방법에 관한 것이다.
본 발명의 신규한 중간체 화합물은 하기 화학식 6 또는 7로 표시된다.
[화학식 6]
Figure 112007067950008-pat00001
[화학식 7]
Figure 112007067950008-pat00036
암로디핀, 암로디핀 산 부가염, 보호기, 중간체, 2-니트로벤젠술포닐

Description

암로디핀의 제조를 위한 신규한 중간체 화합물, 이의 제조 방법 및 이를 이용한 암로디핀의 제조 방법{NOVEL INTERMEDIATE COMPOUND FOR PREPARING AMLODIPINE, ITS PREPARATION PROCESS AND PREPARATION PROCESS OF AMLODIPINE USING IT}
본 발명은 암로디핀의 제조를 위한 신규한 중간체 화합물, 이의 제조 방법 및 이를 이용한 암로디핀의 제조 방법에 관한 것이다.
하기 화학식 2의 암로디핀은 칼슘 길항제로서의 작용 기전을 나타내며, 약효, 약동력학 및 독성의 측면에서 큰 장점을 가지는 매우 우수한 고혈압 치료제 중의 하나이다.
[화학식 2]
Figure 112007067950008-pat00037
이러한 암로디핀의 우수한 약학적 효능으로 인하여, 종래부터 암로디핀 또는 이의 산 부가염을 고수율·고순도로 제조하기 위한 다양한 제조 방법이 연구, 개발된 바 있다. 이러한 암로디핀의 제조 방법은 대체로 하기 반응식 1과 같이 정리될 수 있다.
[반응식 1]
Figure 112007067950008-pat00038
즉, 위 암로디핀 제조 방법에서는 대체적으로, 1차 아민이 소정의 보호기로 보호된 상기 화학식 4의 중간체 화합물을 제조한 후, 이러한 화학식 4의 중간체 화합물, 2-클로로벤즈알데히드 및 메틸 3-아미노크로토네이트를 한쯔쉬(Hantzsch) 반응시켜 화학식 3의 중간체 화합물을 제조하고 나서, 상기 화학식 3의 중간체 화합물에 대해 탈보호화 반응을 진행해 화학식 2의 암로디핀을 제조한다. 또한, 선택적으로 상기 화학식 2의 암로디핀을 산과 반응시켜 화학식 1로 표시되는 암로디핀의 산 부가염을 제조한다.
그런데, 이러한 암로디핀 제조 방법에서는, 위 1차 아민에 도입된 보호기의 종류에 따라, 합성 중의 반응성, 정제의 용이성, 경제성 및 수율 등이 크게 달라질 수 있다. 따라서, 1차 아민에 도입된 보호기의 종류 및 이러한 보호기가 도입된 중간체 화합물의 구조는, 암로디핀 또는 이의 산 부가염의 제조의 용이성, 최종 산물의 수율 및 순도 등에 큰 영향을 미칠 수 있다.
이에 따라, 종래부터 위 1차 아민에 여러 가지 보호기가 도입된 다양한 중간체 화합물을 사용하여, 암로디핀 또는 이의 산 부가염을 고수율·고순도로 제조하고자 하는 시도가 이루어진 바 있다. 예를 들어, 프탈이미드기, 아지드, 디벤질기, 트리틸기 또는 피롤기 등의 보호기가 1차 아민에 도입된 다양한 중간체 화합물을 사용하여 암로디핀 또는 이의 산 부가염을 제조하는 여러 가지 제조 방법이 연구, 개발된 바 있다.
그런데, 이러한 제조 방법은 대체로 다음과 같은 문제점을 나타낸다.
먼저, 위 화학식 4의 중간체 화합물은 일반적으로 하기 반응식 2에 요약된 제조 방법으로 제조된다.
[반응식 2]
Figure 112006076462724-pat00005
즉, 에탄올아민을 N-보호화하여 화학식 5의 화합물을 제조한 후에, 이러한 화학식 5의 화합물을, 예를 들어, 소디움하이드라이드 등의 강염기와 반응시켜 알코올의 양성자가 제거된 알콕사이드를 제조하고, 계속하여 에틸 4-클로로아세토아세테이트와 반응(친핵성 치환 반응)시킴으로서 화학식 4의 중간체 화합물을 제조한다.
그런데, 이러한 제조 방법에서는 상기 화학식 5의 화합물을 강염기와 반응시키는 과정에서, 수소 가스가 발생하여 폭발의 위험성이 있다. 또한, 상기 화학식 5의 화합물과 강염기의 반응은 무수 상태에서 진행되어야 하기 때문에, 전체적인 제조 원가가 커지는 문제점이 있다. 부가하여, 상기 화학식 4의 중간체 화합물이 액상으로 제조되기 때문에, 상기 반응식 1에 나타난 추후의 반응 단계를 진행하기 위해서는, 공업적으로 적용하기 어려운 컬러크로마토그래피 등으로 상기 화학식 4의 중간체 화합물을 정제해야 하는 문제점이 있다.
다음으로, 상기 1차 아민에 도입된 보호기의 종류에 따라 조금씩 다르기는 하지만, 상기 프탈이미드기, 디벤질기, 트리틸기 또는 피롤기 등의 보호기가 도입된 중간체 화합물이 사용되는 종래의 암로디핀 제조 방법에서는, 상기 화학식 4의 중간체 화합물로부터 화학식 3의 중간체 화합물을 제조하기 위한 한쯔쉬 반응의 수율이 대체적으로 낮기 때문에, 전체적인 반응 수율이 낮아지는 문제점이 있다.
또한, 위 보호기를 탈보호화하는 반응 또한, 강한 친핵체 또는 강한 염기와의 반응이 필요하게 되어 각종 부반응 또는 부산물이 수반되거나, 반응 조건이 민 감하여 반응 또는 정제 단계의 진행이 난해해지는 등의 문제점이 나타날 수 있으며, 이로 인해 전체적인 반응 수율 또는 최종 형성된 암로디핀의 순도가 낮아지거나 암로디핀의 공업적 양산성 또는 경제성이 저하될 수 있다.
본 발명은 상술한 종래 기술의 문제점을 해결하여, 암로디핀을 고수율·고순도로 제조할 수 있게 하는 신규한 중간체 화합물 및 이의 제조 방법을 제공하기 위한 것이다.
또한, 본 발명의 다른 목적은 위 신규한 중간체 화합물을 이용하는 암로디핀 또는 이의 산 부가염의 제조 방법을 제공하는 것이다.
이러한 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 암로디핀의 제조를 위한 중간체로 사용되는, 하기 화학식 6의 화합물을 제공한다.
[화학식 6]
Figure 112006076462724-pat00006
또한, 본 발명은 염기의 존재 하에, 하기 화학식 8의 화합물과 2,2-디메틸-1,3-디옥산-4,6-디온(멜드럼 산)을 반응시키는 단계를 포함하는 하기 화학식 6의 화합물의 제조 방법을 제공한다.
[화학식 8]
Figure 112006076462724-pat00007
[화학식 6]
Figure 112006076462724-pat00008
상기 화학식 8에서, X는 Cl, Br 또는 I이다.
위 화학식 6의 화합물의 제조 방법은, 상기 반응 생성물을 에탄올 내에서 가열 환류하면서 반응시키는 단계를 더 포함할 수 있다.
또한, 위 화학식 6의 화합물의 제조 방법은, 상기 화학식 8의 화합물과 2,2-디메틸-1,3-디옥산-4,6-디온의 반응 단계 전에, 염기의 존재 하에, 2-(2-아미노에톡시)에탄올을 2-니트로벤젠술포닐 클로라이드와 반응시켜 하기 화학식 9의 화합물을 제조하는 단계; 화학식 9의 화합물을 산화하는 단계; 및 상기 산화 생성물을 할로겐화하여 화학식 8의 화합물을 제조하는 단계를 더 포함할 수 있다.
[화학식 9]
Figure 112006076462724-pat00009
본 발명은 또한, 암로디핀의 제조를 위한 중간체로 사용되는, 하기 화학식 7의 화합물을 제공한다.
[화학식 7]
Figure 112007067950008-pat00039
또한, 본 발명은 하기 화학식 6의 화합물, 2-클로로벤즈알데히드 및 메틸 3-아미노크로토네이트를 한쯔쉬 반응시키는 단계를 포함하는 하기 화학식 7의 화합물의 제조 방법을 제공한다.
[화학식 6]
Figure 112006076462724-pat00011
[화학식 7]
Figure 112007067950008-pat00040
본 발명은 또한, 하기 화학식 7의 화합물에서 2-니트로벤젠술포닐기를 탈보호화하는 단계를 포함하는 하기 화학식 2의 암로디핀의 제조 방법을 제공한다.
[화학식 7]
Figure 112007067950008-pat00041
[화학식 2]
Figure 112007067950008-pat00042
상기 암로디핀의 제조 방법에서는, 상기 화학식 7의 화합물을 티올계 친핵체와 반응시켜 2-니트로벤젠술포닐기를 탈보호화할 수 있다.
또한, 본 발명은 하기 화학식 7의 화합물에서 2-니트로벤젠술포닐기를 탈보 호화하여 하기 화학식 2의 암로디핀을 제조하는 단계; 및 화학식 2의 암로디핀을 유기산과 반응시켜 암로디핀 산 부가염을 제조하는 단계를 포함하는 암로디핀 산 부가염의 제조 방법을 제공한다.
[화학식 7]
Figure 112007067950008-pat00043
[화학식 2]
Figure 112007067950008-pat00044
상기 암로디핀 산 부가염의 제조 방법에서, 사용되는 유기산의 종류에 따라서 상기 암로디핀 산 부가염은 암로디핀 벤젠술폰산염, 암로디핀 말레인산염, 암로디핀 캠포술폰산염, 암로디핀 니코틴산염 또는 암로디핀 아디픽산염으로 될 수 있다.
이하, 본 발명의 일 실시예를 통해 본 발명의 구성 및 작용을 보다 상세히 설명하기로 한다.
본 발명의 일 구현예에 따르면, 암로디핀의 제조를 위한 중간체로 사용되고, 하기 화학식 6 또는 7로 표시되는 화합물이 제공된다.
[화학식 6]
Figure 112006076462724-pat00017
[화학식 7]
Figure 112007067950008-pat00045
상기 화학식 6 또는 7의 중간체 화합물에는, 종래에 사용되던 중간체 화합물과는 달리 1차 아민에 2-니트로벤젠술포닐 보호기가 도입되어 있다. 이러한 보호기가 도입됨에 따라 상기 화학식 6 또는 7의 중간체 화합물은 이하의 작용을 나타낼 수 있다.
후술하겠지만, 상기 화학식 6의 중간체 화합물은 소디움하이드라이드와 같은 강염기를 사용하지 않고, 예를 들어, 트리알킬아민 또는 피리딘 등의 비교적 약한 염기를 사용하는 온화한 반응 조건 하에서도 쉽게 제조될 수 있다. 이에 따라, 상기 화학식 6의 중간체 화합물을 제조하는 과정에서, 수소 가스의 발생 및 이로 인 한 폭발의 위험성이 억제될 수 있고, 무수 상태 하의 반응이 수반되지 않아서 제조 원가 또한 절감될 수 있다. 그리고, 액상으로 제조되는 상기 화학식 6의 중간체 화합물을 별도로 정제하지 않고도, 연속적으로 추후의 반응 단계를 진행해 화학식 7의 중간체 화합물 및 화학식 2의 암로디핀을 순차 제조할 수 있으므로, 공업적으로 적용하기 어려운 컬럼크로마토그래피 등의 적용이 필요치 않게 된다.
또한, 상기 화학식 6의 중간체 화합물로부터 화학식 7의 중간체 화합물을 제조하기 위한 한쯔쉬 반응의 수율을 보다 향상시킬 수 있다. 그리고, 예를 들어, 티올 등의 친핵체를 사용한 방향족 치환 반응을 통해 매우 온화한 조건 하에서, 상기 화학식 7의 중간체 화합물로부터 위 2-니트로벤젠술포닐 보호기를 정량적인 반응으로 탈보호화할 수 있고, 탈보호화 과정에서의 에스테르기에 작용하는 부반응 또는 부산물의 발생을 억제할 수 있고, 상기 탈보호화 반응 단계 또는 이후의 암로디핀 또는 이의 산 부가염의 정제 단계의 진행을 보다 용이하게 할 수 있다.
따라서, 상기 화학식 6 또는 7의 중간체 화합물을 사용함으로서, 보다 용이하고도 경제적으로 암로디핀 또는 이의 산 부가염을 고수율·고순도로 제조할 수 있다.
한편, 본 발명의 다른 구현예에 따르면, 염기의 존재 하에, 하기 화학식 8의 화합물과 2,2-디메틸-1,3-디옥산-4,6-디온을 반응시키는 단계를 포함하는 하기 화학식 6의 중간체 화합물의 제조 방법이 제공된다.
[화학식 8]
Figure 112006076462724-pat00019
[화학식 6]
Figure 112006076462724-pat00020
상기 화학식 8에서, X는 Cl, Br 또는 I이다.
이 때, 상기 화학식 6의 중간체 화합물의 제조 방법은, 상기 화학식 8의 화합물과 2,2-디메틸-1,3-디옥산-4,6-디온의 반응 단계 후에, 그 반응 생성물을 에탄올 내에서 가열 환류하면서 반응시키는 단계를 더 포함할 수 있다.
또한, 상기 화학식 8의 화합물은, 염기의 존재 하에, 2-(2-아미노에톡시)에탄올을 2-니트로벤젠술포닐 클로라이드와 반응시켜 하기 화학식 9의 화합물을 제조하는 단계; 화학식 9의 화합물을 산화하여 이에 대응하는 카르복실산을 제조하는 단계; 및 상기 산화 생성물, 즉, 화학식 9의 화합물에 대응하는 카르복실산을 할로겐화하여 화학식 8의 화합물을 제조하는 단계를 포함하는 방법으로 제조될 수 있 다.
[화학식 9]
Figure 112006076462724-pat00021
상기 화학식 6의 중간체 화합물의 제조 방법의 하나의 예를 각 단계별로 보다 구체적으로 설명하면 다음과 같다.
먼저, 염기의 존재 하에서, 2-(2-아미노에톡시)-에탄올과 2-니트로벤젠술포닐 클로라이드를 반응시켜 화학식 9의 화합물을 제조한다. 이 때, 상기 염기로는 트리에탈아민 등의 3차 아민이 사용될 수 있으며, 이러한 염기는 1 ~ 2 당량으로 사용될 수 있다. 또한, 상기 반응을 위한 용매로는 클로로포름, 메틸렌클로라이드 또는 디클로에탄 등의 할로알칸계 용매, 에틸아세테이트 등의 에스테르계 용매, 톨루엔 등의 방향족 탄화수소계 용매 등이 사용될 수 있으며, 바람직하게는 메틸렌클로라이드가 사용될 수 있다. 그리고, 상기 반응은 약 0 ~ 30℃의 온도에서 진행될 수 있으며, 발열 반응이기 때문에 바람직하게는 0 ~ 5℃의 온도에서 진행될 수 있다. 또한, 상기 반응을 통해 생성된 화학식 9의 화합물을 정제하지 않고, 연속적으로 추후의 반응 단계를 진행할 수 있다.
다음으로, 상기 화학식 9의 화합물을 산화하여 이에 대응하는 카르복실산을 제조하고 나서, 이러한 산화 생성물, 즉, 상기 화학식 9의 화합물에 대응하는 카르복실산을 할로겐화하여 화학식 8의 화합물을 제조한다. 이 때, 상기 화학식 9의 화합물을 산화하기 위해 존스 시약(Jone's reagent)을 사용할 수 있으며, 이러한 존슨 시약은 1 ~ 10 당량으로 사용될 수 있다. 또한, 상기 존슨 시약을 이용한 산화 반응은 아세톤 용매 하에서 진행될 수 있다. 이러한 방법으로 화학식 9의 화합물을 산화한 후에는, 그 산화 생성물을 탈수 및 정제하고, 예를 들어, 티오닐 클로라이드, POCl3, PCl, PBr3 또는 PCl3 등의 할로겐화제와 반응시켜 화학식 8의 화합물을 제조한다. 이러한 할로겐화 반응은 톨루엔 등의 방향족 탄화수소계 용매 또는 메틸렌클로라이드 등의 할로알칸계 용매 하에서 진행될 수 있다.
이어서, 3차 알킬아민 또는 피리딘과 같은 비교적 약한 염기의 존재 하에, 2,2-디메틸-1,3-디옥산-4,6-디온(멜드럼 산)과 화학식 8의 화합물을 반응시키고 나서, 이러한 반응 생성물을 에탄올 내에서 가열 환류하면서 반응시킴으로서 화학식 6의 중간체 화합물을 제조한다. 위 멜드럼 산과 화학식 8의 화합물의 반응은, 예를 들어, 메틸렌클로라이드 등의 할로알칸계 용매 내에서 진행될 수 있다.
보다 구체적으로, 위 반응 단계는 할로알칸계 용매에 멜드럼 산과 3차 알킬 아민 또는 피리딘 등의 염기가 첨가된 반응물에, 화학식 8의 화합물을 적가하여 소정의 반응 생성물을 얻고, 이러한 반응 생성물을 정제하지 않고 에탄올로 가열 환류하여 화학식 6의 중간체 화합물을 제조하는 방법으로 진행할 수 있다.
이 때, 상기 멜드럼 산은 0.9 ~ 1.0 당량으로 사용될 수 있고, 상기 알킬 아 민 또는 피리딘 등의 염기는 2 ~ 2.5 당량으로 사용될 수 있다. 또한, 위 화학식 6의 중간체 화합물 제조를 위한 반응은 -10 ~ 5℃의 온도에서 진행될 수 있으며, 상기 에탄올은 반응물의 양을 기준으로 7 ~ 10배의 양으로 사용될 수 있다. 그리고, 위 반응이 완료된 후 미반응된 화학식 8의 화합물을 약한 염기로 제거함으로서, 순수한 화학식 6의 중간체 화합물을 제조할 수 있다.
상술한 제조 방법에서는, 알킬아민 또는 피리딘 등의 비교적 약한 염기를 사용하는 온화한 반응 조건 하에서도 화학식 6의 중간체 화합물을 고수율·고순도로 제조할 수 있다. 따라서, 상기 화학식 6의 중간체 화합물을 제조하는 과정에서, 수소 가스의 발생 및 이로 인한 폭발의 위험성이 억제될 수 있고, 무수 상태 하의 반응이 수반되지 않아서 제조 원가 또한 절감될 수 있다. 액상으로 제조되는 상기 화학식 6의 중간체 화합물을 별도로 정제하지 않고도, 연속적으로 추후의 반응 단계를 진행할 수 있으므로, 공업적으로 적용하기 어려운 컬럼크로마토그래피 등의 적용이 필요치 않게 된다.
그리고, 상술한 제조 방법과 비교하기 위하여 상기 화학식 6를 제조하기 위해 종래 기술에 의한 반응식 2를 적용해 보았다. 그 결과 반응식 2를 적용할 수 없음이 확인되었다. 이는 2-니트로벤젠술폰 아미드기에 결합된 양성자가 산성을 가지고 있으므로 강염기로 처리하면 알코올기와 경쟁적으로 반응하여 불순한 반응이 진행되기 때문이다. 그러므로 전술한 방법처럼 2-니트로벤젠술포닐기로 보호된 화학식 6의 중간체 화합물을 제조함에 있어서는 멜드럼산을 이용하여 제조할 수밖에 없다.
한편, 본 발명의 또 다른 구현예에 따르면, 상기 화학식 6의 중간체 화합물, 2-클로로벤즈알데히드 및 메틸 3-아미노크로토네이트를 한쯔쉬 반응시키는 단계를 포함하는 하기 화학식 7의 중간체 화합물의 제조 방법이 제공된다.
[화학식 7]
Figure 112007067950008-pat00046
상기 화학식 7의 중간체 화합물의 제조 방법의 하나의 예를 보다 구체적으로 설명하면 다음과 같다.
상기 화학식 7의 중간체 화합물은, 상기 화학식 6의 중간체 화합물을 2-클로로벤즈알데히드와 반응시켜 벤질리덴 유도체를 제조하고 연속적으로 이러한 벤질리덴 유도체를 메틸 3-아미노크로토네이트와 반응시키는 한쯔쉬 반응을 진행함으로서 제조할 수 있다. 이 때, 상기 한쯔쉬 반응은 이소프로판올, 에탄올, 부탄올 또는 이소부탄올 등의 저급 알코올 용매 내에서 진행할 수 있으며, 바람직하게는 이소프로판올 내에서 진행할 수 있다. 상기 이소프로판올을 사용함에 따라 한쯔쉬 반응의 수율을 보다 향상시킬 수 있다. 또한, 상기 화학식 6의 중간체 화합물과 2-클로로벤즈알데히드를 반응시켜 벤질리덴 유도체를 형성하는 과정에서는, 피페리딘 아세테이트염을 촉매로 사용하여 반응 수율을 보다 향상시킬 수 있다. 이 때, 상기 촉매는 화학식 6의 중간체 화합물의 양을 기준으로 0.01 내지 0.1 당량이 가장 바람 직하다.
상술한 제조 방법에서는, 2-니트로벤젠술포닐 보호기가 도입된 상기 화학식 6의 중간체 화합물을 반응물로 사용함에 따라, 한쯔쉬 반응을 거쳐 상기 화학식 중간체 화합물을 보다 높은 수율로 제조할 수 있다.
한편, 본 발명의 다른 구현예에 따르면, 상기 화학식 7의 중간체 화합물에서 2-니트로벤젠술포닐기를 탈보호화하는 단계를 포함하는 하기 화학식 2의 암로디핀의 제조 방법이 제공된다.
[화학식 2]
Figure 112007067950008-pat00047
이 때, 상기 암로디핀의 제조 방법에서는, 상기 화학식 7의 중간체 화합물을 약염기 하에서 티올계 친핵체와 반응시켜 2-니트로벤젠술포닐기를 탈보호화함으로서 상기 화학식 2의 암로디핀을 제조할 수 있다.
또한, 본 발명의 또 다른 구현예에 따르면, 상기 화학식 7의 중간체 화합물에서 2-니트로벤젠술포닐기를 탈보호화하여 상기 화학식 2의 암로디핀을 제조하는 단계; 및 상기 화학식 2의 암로디핀을 산과 반응시켜 암로디핀 산 부가염을 제조하는 단계를 포함하는 암로디핀 산 부가염의 제조 방법이 제공된다.
이 때, 상기 암로디핀 산 부가염은, 약학적으로 허용 가능한 임의의 암로디 핀 산 부가염, 예를 들어, 암로디핀 벤젠술폰산염, 암로디핀 말레인산염, 암로디핀 캠포술폰산염, 암로디핀 니코틴산염 또는 암로디핀 아디픽산염 등으로 될 수 있다.
상기 화학식 2의 암로디핀 또는 이의 산 부가염의 제조 방법의 하나의 예를 각 단계별로 보다 구체적으로 설명하면 다음과 같다.
먼저, 화학식 7의 중간체 화합물에서 2-니트로벤젠술포닐기를 탈보호화하여 상기 화학식 2의 암로디핀을 제조한다. 이 때, 상기 화학식 7의 중간체 화합물을 약염기 하에서 티올계 친핵체와 반응(방향족 치환 반응)시켜 2-니트로벤젠술포닐기를 탈보호화할 수 있다. 상기 탈보호화 반응은 아세톤 등의 케톤계 용매, 아세토니트릴 등의 니트릴계 용매, N,N-디메틸포름아미드 등의 아미드계 용매 내에서 진행될 수 있다. 또한, 상기 약염기로는 포타슘카보네이트 또는 소디움카보네이트 등의 약염기나 DBU 등의 아민 염기가 사용될 수 있고, 이러한 약염기는 1 ~ 3 당량으로 사용될 수 있다. 또한, 상기 티올계 친핵체로는 티오페놀, 티오아세트산 또는 부탄티올 등의 알칸 티올이 사용될 수 있으며, 바람직하게는 티오페놀이 사용될 수 있다. 이 때, 상기 티올계 친핵체는 1 ~ 2 당량으로 사용될 수 있다. 그리고, 상기 탈보호화 반응은 5 ~ 30℃의 온도에서 진행될 수 있다.
다음으로, 상기 화학식 2의 암로디핀을 산과 반응시켜 암로디핀 산 부가염을 제조할 수 있다. 이러한 암로디핀 산 부가염의 종류는 제한되지 않으며, 약학적으로 허용 가능한 임의의 암로디핀 산 부가염, 예를 들어, 암로디핀 벤젠술폰산염, 암로디핀 말레인산염, 암로디핀 캠포술폰산염, 암로디핀 니코틴산염 또는 암로디핀 아디픽산염 등으로 될 수 있다. 상기 암로디핀 산 부가염은, 특히 제한되지는 않지 만, 메탄올 또는 에탄올 등의 알코올계 용매, 아세톤 등의 케톤계 용매, 에틸아세테이트 등의 에스테르계 용매 및 아세토니트릴 등의 니트릴계 용매로 이루어진 그룹에서 선택된 어느 하나의 용매 또는 둘 이상의 혼합 용매 내에서 제조될 수 있다. 즉, 이러한 용매 내에서, 상기 화학식 2의 암로디핀을 벤젠술폰산, 캠포술폰산, 니코틴산, 아디픽산 또는 말레인산 등의 산과 반응시킴으로서, 암로디핀의 약학적으로 허용 가능한 산 부가염을 제조할 수 있다.
상술한 제조 방법에서는, 2-니트로벤젠술포닐 보호기가 도입된 화학식 7의 중간체 화합물을 반응물로 사용함에 따라, 예를 들어, 티올 등의 친핵체 및 약염기를 사용하는 방향족 치환 반응을 통해 비교적 온화한 조건 하에서, 탈보호화 반응을 진행해 화학식 2의 암로디핀을 제조할 수 있다. 따라서, 이러한 탈보호화 과정에서의 부반응 또는 부산물의 발생을 억제할 수 있고, 상기 탈보호화 반응 단계 또는 이후의 암로디핀 또는 이의 산 부가염의 정제 단계의 진행을 보다 용이하게 할 수 있다.
한편, 상술한 바와 같은 화학식 6 또는 7의 중간체 화합물의 제조 방법 및 암로디핀 또는 이의 산 부가염의 제조 방법은 하기 반응식 3으로 요약될 수 있다.
[반응식 3]
Figure 112007067950008-pat00048
상술한 바와 같이, 상기 화학식 6 및 7의 중간체 화합물을 제조하고 이를 이용해 암로디핀 또는 이의 산 부가염을 제조함으로서, 보다 용이하고도 경제적으로 암로디핀 또는 이의 산 부가염을 고수율·고순도로 제조할 수 있다.
이하, 본 발명의 바람직한 실시예를 통하여, 본 발명을 더욱 상세히 기술하기로 한다. 다만, 이러한 실시예는 하나의 예시로써 기재된 것으로 이에 의해 본 발명의 권리 범위가 정해지는 것은 아니다.
실시예 1 : 에틸 4-[2-(2-니트로벤젠 술폰아미도)에톡시]아세토아세테이트(화학식 6의 중간체 화합물)의 제조
1) 4-[2-(2-니트로벤젠 술폰아미도)에톡시]아세트산의 제조
메틸렌클로라이드 1150ml에 2-(2-아미노에톡시)-에탄올 91.7g을 가하고, 질소 조건 하에서 0℃로 냉각시키고, 트리에틸아민 115ml를 서서히 가하였다. 반응액을 30 분 동안 교반하고, 2-니트로벤젠술포닐 클로라이드 200g을 고체 상태로 서서히 적가하였다. 이 때, 내부 온도가 5℃를 넘지 않도록 주의하여야 한다. 적가 완료 후에 25℃의 온도에서 1 시간 동안 반응을 진행하고, 반응액을 다시 0℃로 냉각하였다.
반응 완료 후, 1N 염산 300ml를 가하고 추출하였다. 유기층을 농축한 다음 잔사(화학식 9의 화합물)를 아세톤 1500ml에 녹이고, 5℃로 냉각하였다. 냉각한 반응액에 미리 제조한 존스 시약[CrO3(IV) 134g을 물 190ml에 녹인 용액에, 진한 황산116ml을 물 770ml에 녹인 황산 수용액을 적가하여 제조]을 서서히 적가하였다. 10℃에서 3 시간 동안, 25℃에서 6시간 동안 각각 반응시키고, 반응 완료 후 10℃로 냉각하고 이소프로판올 750ml를 적가하였다. 25℃에서 2 시간 동안 남아있는 존스시약을 불활성화하고, 1/3 가량 농축하였다. 에틸아세테이트로 추출하고, 1N 염산 200ml, 포화 소금물로 차례로 세척한 다음, 무수 황산 나트륨으로 건조하고 여과한 후 감압 농축하여 연노랑색 오일상의 표제 화합물 4-[2-(2-니트로벤젠 술포닐아미노)에톡시]아세트산 240g을 수득하였다. (수율 = 90.4% )
2) 에틸 4-[2-(2-니트로벤젠 술폰아미도)에톡시]아세토아세테이트의 제조
4-[2-(2-니트로벤젠 술폰아미도)에톡시]아세트산 240g을 메틸렌클로라이드 300ml에 녹이고, 티오닐클로라이드 230ml를 가하여 2 시간 동안 가열 환류시켰다. 반응 완료 후 감압 농축하고, 남아 있는 티오닐클로라이드를 완전 제거하기 위해 잔사에 톨루엔 200ml를 가하여 다시 감압 농축하였다. 농축된 잔사에 메틸렌클로라이드 500ml를 가하여 녹인 반응액(화학식 8의 화합물)을 준비하였다.
다른 반응기에 멜드럼산 100g을 메틸렌클로라이드 500ml에 녹이고, 질소 하에 5℃ 이하로 냉각하였다. 그 용액에 피리딘 145ml를 서서히 가하고, 30 분 동안 교반하고 나서, 상기 반응액(화학식 8의 화합물)을 약 2 시간 동안 같은 온도에서 적가하였다. 1 시간에 걸쳐 서서히 실온으로 올리고 실온에서 1 시간 동안 반응시키고 나서, 2N 염산 1000ml를 가하였다. 유기층을 추출하고 감압 농축하였다. 농축된 잔사에 무수 에탄올 200ml를 가하고 3시간 동안 가열 환류하였다.
반응 완료 후, 감압 농축하고 에틸아세테이트 1000ml를 가하고, 물 1000ml를 가하여 추출하였다. 10% 중탄산나트륨 수용액, 1N 염산, 소금물로 차례로 세척하였다. 무수황산나트륨으로 건조하고, 감압 농축하여 미황색 오일상의 표제 화합물 에틸 4-[2-(2-니트로벤젠 술폰아미도)에톡시]아세토아세테이트(화학식 6의 중간체 화합물) 220g을 수득하였다.(수율=85%)
1H-NMR(CDCl3, 400MHz)
8.16~8.17(1H, m), 7.89~7.91(1H, m), 7.89~7.91(2H, m), 5.92~5.96(1H, d), 4.13~4.24(2H, q), 4.10~4.17(2H, s), 3.63~3.67(2H, m), 3.47(2H, s), 3.33~3.37(2H, m), 1.26~1.33(3H, t)
실시예 2 : 3-에틸-5-메틸-2-[(2-니트로벤젠 술폰아미도)에톡시)메틸]-4-(2-클로로페닐)-6-메틸-1,4-디하이드로-3,5-피리딘 디카르복실레이트(화학식 7의 중간체 화합물)의 제조
실시예 1에서 제조된 에틸 4-[2-(2-니트로벤젠 술폰아미도)에톡시]아세토아세테이트 200g을 이소프로판올 2000ml에 녹이고, 그 용액에 2-클로로벤즈알데히드 92g과 피페리딘 아세테이트염 2.0g을 가한 후, 1 시간 동안 가열 환류하였다. 이후, 상기 반응액을 실온으로 냉각하고, 메틸 3-아미노크로토네이트 70g을 가하여 20 시간 동안 가열 환류하였다. 그리고 나서, 실온으로 서서히 냉각시키면 미황색 고체가 형성되었다. 20℃에서 5 시간 동안 숙성시키고 여과하여 화학식 7의 표제 화합물 3-에틸-5-메틸-2-[(2-니트로벤젠 술폰아미도)에톡시)메틸]-4-(2-클로로페닐)-6-메틸-1,4-디하이드로-3,5-피리딘 디카르복실레이트 191g을 수득하였다.
(수율=60%)
녹는점 : 95~105℃
1H-NMR(CDCl3-d6, 400MHz)
8.15~8.19(1H, m), 7.87~7.92(1H, m), 7.88~7.92(2H, m), 7.05~7.85(4H, m), 5.92~5.96(1H, d), 5.39(1H, s), 4.50~4.70(2H, m), 4.03~4.06(2H, q), 3.63 (3H, s), 3.63~3.67(2H, m), 3.33~3.37(2H, m), 2.30(3H, s), 1.15~1.20(3H, t)
실시예 3 : 3-에틸-5-메틸-2-(2-아미노에톡시-메틸)-4-(2-클로로페닐)-6-메틸-1,4-디하이드로-3,5-피리딘 디카르복실레이트 (화학식 2의 암로디핀)의 제조
실시예 2에서 제조된 3-에틸-5-메틸-2-[(2-(-니트로벤젠 술폰아미도)에톡시)메틸]-4-(2-클로로페닐)-6-메틸-1,4-디하이드로-3,5-피리딘 디카르복실레이트 14g을 아세토니트릴 140ml에 용해시키고 5℃로 냉각하였다. 상기 용액에 포타슘카보네이트 10g을 서서히 가하고, 티오페놀 2.8ml를 가하여 25℃에서 약 2 시간 동안 탈보호화 반응을 진행시켰다. 반응 진행 상황은 박막 크로마토그래피로 확인하였다. 반응 완료 후 반응액을 감압 농축하고, 이러한 잔사에 에틸아세테이트와 물울 가하여 유기층을 추출하였다. 무수황산나트륨으로 건조하고 감압 농축하여 표제 화합물 화학식 2의 암로디핀을 수득하였다.
이 때, 탈보호화 반응시의 부산물(2-니트로페닐 페닐 설파이드)이 일부 함유됨이 확인되었다. 그러나, 이러한 부산물은 이하의 실시예 4와 같이 암로디핀 산 부가염을 제조하는 과정에서 전혀 반응에 참여하지 않음이 확인되었다. 따라서, 본 실시예 3에서는 이러한 부산물을 정제, 제거하지 않고 일부의 부산물이 혼합된 화학식 2의 암로디핀을 사용해 이하의 실시예 4와 같이 암로디핀 산 부가염을 제조하였다.
실시예 4 : 암로디핀 산 부가염의 제조
1) 3-에틸-5-메틸-2-(2-아미노에톡시-메틸)-4-(2-클로로페닐)-6-메틸-1,4-디하이드로-3,5-피리딘 디카르복실레이트(암로디핀) 벤젠술폰산 염의 제조
실시예 3에서 제조한 화학식 2의 암로디핀을 에틸아세테이트 15ml에 녹이고, 5℃에서 벤젠술폰산(90% 함량) 5.6g이 에틸아세테이트 10ml에 녹은 용액을 적가하였다. 동일 온도에서 2 시간 동안 교반하면 백색의 고체가 석출되었다. 이를 여과하고, 에틸아세테이트로 세척, 건조하여 암로디핀 벤젠술폰산염 10g을 수득하였다.(수율=75%)
녹는점 : 200-202℃
1H-NMR(DMSO-d6, 400MHz)
8.00(3H, br), 6.90~7.90(9H, m), 5.40(1H, s), 4.55~4.80(2H, dd), 4.05~4.09(2H, q), 3.62(4H, s), 3.55~3.65(2H, m), 2.98~3.05(2H, m), 2.29(3H, s), 1.16~1.22(3H, t)
2) 3-에틸-5-메틸-2-(2-아미노에톡시-메틸)-4-(2-클로로페닐)-6-메틸-1,4-디하이드로-3,5-피리딘 디카르복실레이트(암로디핀) 말레인산 염의 제조
실시예 3과 같은 방법으로, 3-에틸-5-메틸-2-[(2-(-니트로벤젠 술폰아미도) 에톡시)메틸]-4-(2-클로로페닐)-6-메틸-1,4-디하이드로-3,5-피리딘 디카르복실레이트 10g을 사용하여 화학식 2의 암로디핀을 제조하고, 암로디핀과 함께 말레인산 2g을 사용하여 위 1)과 마찬가지 방법으로 에탄올 용매에서 암로디핀 말레인산염 8.4g을 수득하였다.(수율=95%)
3) 3-에틸-5-메틸-2-(2-아미노에톡시-메틸)-4-(2-클로로페닐)-6-메틸-1,4-디하이드로-3,5-피리딘 디카르복실레이트(암로디핀)의 다른 산 부가염의 제조
실시예 3과 같은 방법으로, 3-에틸-5-메틸-2-[(2-(-니트로벤젠 술폰아미도)에톡시)메틸]-4-(2-클로로페닐)-6-메틸-1,4-디하이드로-3,5-피리딘 디카르복실레이트 10g을 사용하여 화학식 2의 암로디핀을 제조하고, 암로디핀과 함께 해당하는 유기산의 1.0 당량을 사용하여 위 1)과 마찬가지 방법으로 공지의 적절한 용매에서 여러 가지 암로디핀 유기산염을 수득하였다. 이 때, 위 유기산으로는 캠포술폰산, 아디픽산, 니코틴산을 들 수 있다.
상기한 바와 같이 본 발명에 따르면, 신규한 중간체 화합물을 제조하고 이를 이용해 암로디핀 또는 이의 산 부가염을 제조함으로서, 보다 용이하고도 경제적으로 암로디핀 또는 이의 산 부가염을 고수율·고순도로 제조할 수 있다.

Claims (10)

  1. 암로디핀의 제조를 위한 중간체로 사용되는, 하기 화학식 6의 화합물.
    [화학식 6]
    Figure 112006076462724-pat00025
  2. 염기의 존재 하에, 하기 화학식 8의 화합물과 2,2-디메틸-1,3-디옥산-4,6-디온을 반응시키는 단계를 포함하는 하기 화학식 6의 화합물의 제조 방법.
    [화학식 8]
    Figure 112006076462724-pat00026
    [화학식 6]
    Figure 112006076462724-pat00027
    상기 화학식 8에서, X는 Cl, Br 또는 I이다.
  3. 제 2 항에 있어서, 상기 반응 생성물을 에탄올 내에서 가열 환류하면서 반응시키는 단계를 더 포함하는 화학식 6의 화합물의 제조 방법.
  4. 제 2 항 또는 제 3 항에 있어서, 상기 화학식 8의 화합물과 2,2-디메틸-1,3-디옥산-4,6-디온의 반응 단계 전에,
    염기의 존재 하에, 2-(2-아미노에톡시)에탄올을 2-니트로벤젠술포닐 클로라이드와 반응시켜 하기 화학식 9의 화합물을 제조하는 단계;
    화학식 9의 화합물을 산화하는 단계; 및
    상기 산화 생성물을 할로겐화하여 화학식 8의 화합물을 제조하는 단계를 더 포함하는 화학식 6의 화합물의 제조 방법.
    [화학식 9]
    Figure 112006076462724-pat00028
  5. 암로디핀의 제조를 위한 중간체로 사용되는, 하기 화학식 7의 화합물.
    [화학식 7]
    Figure 112007067950008-pat00049
  6. 하기 화학식 6의 화합물, 2-클로로벤즈알데히드 및 메틸 3-아미노크로토네이트를 한쯔쉬 반응시키는 단계를 포함하는 하기 화학식 7의 화합물의 제조 방법.
    [화학식 6]
    Figure 112007067950008-pat00030
    [화학식 7]
    Figure 112007067950008-pat00050
  7. 하기 화학식 7의 화합물에서 2-니트로벤젠술포닐기를 탈보호화하는 단계를 포함하는 하기 화학식 2의 암로디핀의 제조 방법.
    [화학식 7]
    Figure 112007067950008-pat00051
    [화학식 2]
    Figure 112007067950008-pat00052
  8. 제 7 항에 있어서, 상기 화학식 7의 화합물을 염기 하에서 티올계 친핵체와 반응시켜 2-니트로벤젠술포닐기를 탈보호화하는 단계를 포함하는 암로디핀의 제조 방법.
  9. 하기 화학식 7의 화합물에서 2-니트로벤젠술포닐기를 탈보호화하여 하기 화학식 2의 암로디핀을 제조하는 단계; 및
    화학식 2의 암로디핀을 산과 반응시켜 암로디핀 산 부가염을 제조하는 단계를 포함하는 암로디핀 산 부가염의 제조 방법.
    [화학식 7]
    Figure 112007067950008-pat00053
    [화학식 2]
    Figure 112007067950008-pat00054
  10. 제 9 항에 있어서, 상기 암로디핀 산 부가염은 암로디핀 벤젠술폰산염, 암로디핀 말레인산염, 암로디핀 캠포술폰산염, 암로디핀 니코틴산염 또는 암로디핀 아디픽산염인 암로디핀 산 부가염의 제조 방법.
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