JP4287083B2 - ２−または４−モノ置換ピリジンの製造方法並びに４−モノ置換ピリジンまたはその塩の選択的製造方法および分離方法 - Google Patents
２−または４−モノ置換ピリジンの製造方法並びに４−モノ置換ピリジンまたはその塩の選択的製造方法および分離方法 Download PDFInfo
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Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、２−モノ置換ピリジン及び４−モノ置換ピリジンの製造方法、並びに４−モノ置換ピリジンまたはその塩の選択的製造方法および分離方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
２−モノ置換ピリジン及び４−モノ置換ピリジンは、医薬品、例えば、向精神薬、抗血栓薬などの中間体として有用である。２−モノ置換ピリジン及び４−モノ置換ピリジンは、次のような方法により製造することができる：（１）ハロピリジンとアルキルもしくはアリールマグネシウムハライド（Ｇｒｉｇｎａｒｄ試薬）との反応、（２）遷移金属触媒の存在下におけるハロピリジンとアルキルもしくはアリールホウ素化合物とのクロスカップリング反応、（３）ピリジンとクロロ炭酸エステルと、アルキルもしくはアリールマグネシウムハライド（Ｇｒｉｇｎａｒｄ試薬）またはアルキルもしくはアリールチタン化合物との縮合によって得られる縮合体を脱水素反応および脱アルコキシカルボニル反応に同時に付す方法。
【０００３】
しかしながら、上記（１）および（２）の方法は、原料として必ずしも安価ではないハロピリジンを用いており、特に４−ハロピリジンは高価である。このため、これらの方法は工業的には不向きであるといえる。上記（３）の方法における脱水素化および脱アルコキシカルボニル化は従来硫黄またはクロラニルを用いて行うが、硫黄を用いる場合には有毒な硫化水素の生成を伴うことなどの問題があり、また、クロラニルを用いる場合にもクロラニルが高価であるという問題がある。このようにいずれの方法も工業的に適した方法であるとはいえない。
【０００４】
上記以外の方法として、二酸化マンガン／ベントナイト／マイクロウェーブ照射条件下、４−（アルキルまたはアリール）置換−１，４−ジヒドロピリジンを脱水素反応に付す方法が知られている。この方法では、マイクロウェーブ照射を行っており、工業規模での実施は困難である。
以上のことから、２−または４−モノ置換ピリジンの工業的に好適な製造方法の開発が望まれている。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の目的は、上記問題（原料および試薬が高価であること、有毒ガスが発生すること、マイクロウェーブ照射を行うことなど）を解決した２−モノ置換ピリジン及び４−モノ置換ピリジンの工業的に好適な製造方法を提供することである。他の目的は、４−モノ置換ピリジンの選択的製造方法を提供することである。他の目的は、２−モノ置換ピリジンと４−モノ置換ピリジンとの混合物から４−モノ置換ピリジンを分離する方法を提供することである。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、上記問題を解決した２−モノ置換ピリジン及び４−モノ置換ピリジンの工業的に好適な製造方法を鋭意研究した結果、下式の１，２−ジ置換ジヒドロピリジンまたは１，４−ジ置換ジヒドロピリジンを、
（１）二酸化マンガン（但し、（１）のときの反応温度は７０℃〜２００℃である）、
（２）二酸化マンガンとトリメチルシリルクロライド、
（３）二酸化マンガンと塩酸、
（４）臭素、および
（５）遷移金属塩と過酸化水素
からなる群より選ばれる１つと反応させることにより、後式の２−モノ置換ピリジンまたは４−モノ置換ピリジンに変換することができ、かつ当該方法が工業的に好適であることを見出し、本発明を完成するに至った。
【０００７】
さらに、上記方法で得られた２−モノ置換ピリジンと４−モノ置換ピリジンとの混合物を酸と反応させることにより、選択的に４−モノ置換ピリジンの塩を析出させ、４−モノ置換ピリジンを分離することができ、これを用いれば４−モノ置換ピリジンを選択的に得られることを見出し、本発明を完成するに至った。
【０００８】
即ち、本発明は、以下の通りである。
[１] 式
【０００９】
【化１３】
【００１０】
（式中、ＲおよびＲ’は、同一または異なって、それぞれ、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいシクロアルキル基または置換されていてもよいヘテロ環残基を示す）で表される１，４−ジ置換ジヒドロピリジン（以下、１，４−ジ置換ジヒドロピリジンと略する）または式
【００１１】
【化１４】
【００１２】
（式中、ＲおよびＲ’は前記と同義である）で表される１，２−ジ置換ジヒドロピリジン（以下、１，２−ジ置換ジヒドロピリジンと略する）を、
（１）二酸化マンガン（但し、（１）のときの反応温度は７０℃〜２００℃である）、
（２）二酸化マンガンとトリメチルシリルクロライド、
（３）二酸化マンガンと塩酸、
（４）臭素、および
（５）遷移金属塩と過酸化水素
からなる群より選ばれる１つと反応させることを特徴とする、式
【００１３】
【化１５】
【００１４】
（式中、Ｒは前記と同義である）で表される４−モノ置換ピリジン（以下、４−モノ置換ピリジンと略する）または式
【００１５】
【化１６】
【００１６】
（式中、Ｒは前記と同義である）で表される２−モノ置換ピリジン（以下、２−モノ置換ピリジンと略する）の製造方法。
[２] 二酸化マンガンとトリメチルシリルクロライドを用いることを特徴とする上記［１］の製造方法。
[３] 二酸化マンガンと塩酸を用いることを特徴とする上記［１］の製造方法。
[４] １，４−ジ置換ジヒドロピリジンと１，２−ジ置換ジヒドロピリジンとの混合物を、
（１）二酸化マンガン（但し、（１）のときの反応温度は７０℃〜２００℃である）、
（２）二酸化マンガンとトリメチルシリルクロライド、
（３）二酸化マンガンと塩酸、
（４）臭素、および
（５）遷移金属塩と過酸化水素
からなる群より選ばれる１つと反応させ、４−モノ置換ピリジンと２−モノ置換ピリジンとの混合物を得、当該混合物を酸と反応させることにより、選択的に４−モノ置換ピリジンの塩を析出させることを特徴とする、４−モノ置換ピリジンまたはその塩の製造方法。
[５] １，４−ジ置換ジヒドロピリジンと１，２−ジ置換ジヒドロピリジンとの混合物を、
（１）二酸化マンガン（但し、（１）のときの反応温度は７０℃〜２００℃である）、
（２）二酸化マンガンとトリメチルシリルクロライド、
（３）二酸化マンガンと塩酸、
（４）臭素、および
（５）遷移金属塩と過酸化水素
からなる群より選ばれる１つと反応させ、４−モノ置換ピリジンと２−モノ置換ピリジンとの混合物を得、当該混合物を酸と反応させることにより、選択的に４−モノ置換ピリジンの塩を析出させることを特徴とする、４−モノ置換ピリジンまたはその塩の分離方法。
【００１７】
【発明の実施の形態】
本発明について、以下に詳細に説明する。
本発明における「置換されていてもよいアルキル基」とは、下記置換基で１または２以上置換されていてもよい、炭素数が好ましくは１〜１０、より好ましくは２〜７である、直鎖状または分枝鎖状のアルキル基であり、「アルキル基」の具体例としては、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ｔ−ペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチルなどが挙げられる。中でもメチル、エチル、ｔ−ブチルが好ましく、特にエチルが好ましい。置換基としては、例えばアルコキシ基（好ましくは炭素数１〜６の直鎖状または分岐鎖状のアルコキシ基であり、例えばメトキシ、エトキシ、１−プロポキシ、２−プロポキシ、１−ヘキシルオキシなど）などが挙げられる。
【００１８】
本発明における「置換されていてもよいシクロアルキル基」とは、下記置換基で１または２以上置換されていてもよい、炭素数が好ましくは３〜１０、より好ましくは３〜７であるシクロアルキル基であり、「シクロアルキル基」の具体例としては、例えばシクロプロピル、シクロペンチル、シクロへキシルなどが挙げられる。置換基としては、例えばアルコキシ基（上記と同義）などが挙げられる。
【００１９】
本発明における「置換されていてもよいアリール基」とは、下記置換基で１または２以上置換されていてもよい、炭素数が好ましくは６〜１４、より好ましくは６〜１０であるアリール基であり、「アリール基」の具体例としては、例えばフェニル基、ナフチル基、アセナフチル基などが挙げられ、中でもフェニル基が好ましい。置換基としては、例えばアルキル基（好ましくは炭素数１〜１０の直鎖状または分岐鎖状のアルキル基であり、その例としては上記「置換されていてもよいアルキル基」の「アルキル基」と同様な例が挙げられる）、アラルキル基（アリール部が炭素数６〜１０であり、アルキル部が直鎖状または分岐鎖状の炭素数１〜４のアルキル基であるアラルキル基であり、例えばベンジル、フェネチル、３−フェニルプロピル、４−フェニルブチルなど）などが挙げられる。
【００２０】
本発明における「置換されていてもよいヘテロ環残基」とは、下記置換基で１または２以上置換されていてもよい、窒素原子、酸素原子および硫黄原子からなる少なくとも１つ（好ましくは１〜３つ）のヘテロ原子を含み、炭素数が好ましくは３〜１４、より好ましくは３〜１０であるヘテロ環残基であり、「ヘテロ環残基」の具体例としては、例えばチエニル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、ピリジル基などが挙げられる。置換基としては、例えばアルキル基（上記と同義）、アラルキル基（上記と同義）などが挙げられる。
【００２１】
２−モノ置換ピリジンまたは４−モノ置換ピリジンの製造方法
本発明において、２−モノ置換ピリジンおよび４−モノ置換ピリジンは、例えば、１，２−ジ置換ジヒドロピリジンまたは１，４−ジ置換ジヒドロピリジンを、
（１）二酸化マンガン（但し、（１）のときの反応温度は７０℃〜２００℃である）、
（２）二酸化マンガンとトリメチルシリルクロライド、
（３）二酸化マンガンと塩酸、
（４）臭素、および
（５）遷移金属塩と過酸化水素
からなる群より選ばれる１つと反応させることにより得ることができる。
【００２２】
本発明においては、原料として、１，２−ジ置換ジヒドロピリジンか１，４−ジ置換ジヒドロピリジンのどちらか一方を少なくとも用いていればよく、もちろん、両方（即ち、これらの混合物）用いる場合も包含する。原料の選択は、所望の化合物によって適宜選択すればよいが、実際には１，２−ジ置換ジヒドロピリジンや１，４−ジ置換ジヒドロピリジンを従来法で製造すると、殆どの場合これらの混合物が得られるため、これらの混合物を原料として用いるのが一般的である。原料としてこれらの混合物を用いると２−モノ置換ピリジンと４−モノ置換ピリジンとの混合物が得られるが、後述の「４−モノ置換ピリジンの選択的製造方法」に当該混合物を付せば、４−モノ置換ピリジンを簡便に単離することができる。本発明の「２−モノ置換ピリジンまたは４−モノ置換ピリジンの製造方法」においては、１，２−ジ置換ジヒドロピリジンからは２−モノ置換ピリジンが、１，４−ジ置換ジヒドロピリジンからは４−モノ置換ピリジンが得られる。
【００２３】
「１，４−ジ置換ジヒドロピリジンおよび１，２−ジ置換ジヒドロピリジン」の具体例としては、例えば１−エトキシカルボニル−１，４−ジヒドロ−４−（４−トリル）ピリジン、１−エトキシカルボニル−１，２−ジヒドロ−２−（４−トリル）ピリジン）、１−エトキシカルボニル−１，４−ジヒドロ−４−（３−トリル）ピリジン、１−エトキシカルボニル−１，２−ジヒドロ−２−（３−トリル）ピリジン、１−エトキシカルボニル−１，４−ジヒドロ−４−（２−トリル）ピリジン、１−エトキシカルボニル−１，２−ジヒドロ−２−（２−トリル）ピリジン、１−メトキシカルボニル−１，４−ジヒドロ−４−（４−トリル）ピリジン、１−メトキシカルボニル−１，２−ジヒドロ−２−（４−トリル）ピリジン、１−メトキシカルボニル−１，４−ジヒドロ−４−（３−トリル）ピリジン、１−メトキシカルボニル−１，２−ジヒドロ−２−（３−トリル）ピリジン、１−メトキシカルボニル−１，４−ジヒドロ−４−（２−トリル）ピリジン、１−メトキシカルボニル−１，２−ジヒドロ−２−（２−トリル）ピリジン、１−フェノキシカルボニル−１，４−ジヒドロ−４−（４−トリル）ピリジン、１−フェノキシカルボニル−１，２−ジヒドロ−２−（４−トリル）ピリジン、１−フェノキシカルボニル−１，４−ジヒドロ−４−（３−トリル）ピリジン、１−フェノキシカルボニル−１，２−ジヒドロ−２−（３−トリル）ピリジン、１−フェノキシカルボニル−１，４−ジヒドロ−４−（２−トリル）ピリジン、１−フェノキシカルボニル−１，２−ジヒドロ−２−（２−トリル）ピリジン、１−ｔ−ブトキシカルボニル−１，４−ジヒドロ−４−（４−トリル）ピリジン、１−ｔ−ブトキシカルボニル−１，２−ジヒドロ−２−（４−トリル）ピリジン、１−ｔ−ブトキシカルボニル−１，４−ジヒドロ−４−（３−トリル）ピリジン、１−ｔ−ブトキシカルボニル−１，２−ジヒドロ−２−（３−トリル）ピリジン、１−ｔ−ブトキシカルボニル−１，４−ジヒドロ−４−（２−トリル）ピリジン、１−ｔ−ブトキシカルボニル−１，２−ジヒドロ−２−（２−トリル）ピリジンなどが挙げられ、１−エトキシカルボニル−１，４−ジヒドロ−４−（４−トリル）ピリジン、１−エトキシカルボニル−１，２−ジヒドロ−２−（４−トリル）ピリジンが特に好ましい。
【００２４】
以下に、上記（１）〜（５）の方法について順に説明する。
方法（１）
具体的には、例えば、溶媒中、１，４−ジ置換ジヒドロピリジンおよび／または１，２−ジ置換ジヒドロピリジン、および二酸化マンガンを７０℃〜２００℃に加熱、撹拌する。二酸化マンガンはこれまで１，４−ジ置換ジヒドロピリジンおよび１，２−ジ置換ジヒドロピリジンの酸化には用いられておらず、本発明者らは反応温度を７０℃〜２００℃に設定することにより、初めて二酸化マンガンが１，４−ジ置換ジヒドロピリジンおよび１，２−ジ置換ジヒドロピリジンを酸化できることを見出した。温度が７０℃未満である場合、酸化反応がほとんど進行せず、２００℃を超える場合、原料および生成物の分解が無視できない程生じ、収率が低下する。
【００２５】
方法（１）で用いる溶媒としては、例えば、炭化水素系溶媒（例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、クメン、シメン、テトラリン、デカリンなど）、ハロゲン化炭化水素系溶媒（例えば、モノクロロベンゼン、ジクロロベンゼン、ジクロロエタンなど）などが挙げられ、これらは１または２以上併用してもよく、好ましくはトルエン、キシレンである。
【００２６】
方法（１）で用いる溶媒の総使用量は、１，４−ジ置換ジヒドロピリジンまたは１，２−ジ置換ジヒドロピリジン（混合物を用いる場合にはその総和）１重量部に対して、好ましくは２重量部〜２０重量部、より好ましくは２重量部〜５重量部である。
【００２７】
方法（１）においては、二酸化マンガンを用いることができる。二酸化マンガンの使用量は、１，４−ジ置換ジヒドロピリジンまたは１，２−ジ置換ジヒドロピリジン（混合物を用いる場合にはその総和）１モル量に対して、好ましくは１モル量〜１５モル量、より好ましくは５モル量〜１０モル量である。
【００２８】
方法（１）の反応は、７０℃〜２００℃の範囲内で行うことが必須であり、好ましくは１００℃〜１５０℃、より好ましくは１００℃〜２００℃、さらに好ましくは１００℃〜１５０℃で、通常３０分〜５時間、好ましくは３０分〜２時間で終了する。
【００２９】
方法（２）
具体的には、例えば、１，４−ジ置換ジヒドロピリジンおよび／または１，２−ジ置換ジヒドロピリジンの溶媒の溶液に、二酸化マンガンとトリメチルシリルクロライドを同時に加え、加熱、撹拌する。方法（２）は、方法（１）と比べて、二酸化マンガンの使用量を顕著に削減できることを本発明者らは見出した。方法（２）を行う際、二酸化マンガンとトリメチルシリルクロライドとは同時に１，４−ジ置換ジヒドロピリジンおよび／または１，２−ジ置換ジヒドロピリジンに作用させることが重要である。同時に作用させない場合、酸化反応は起こらない。
【００３０】
方法（２）で用いる溶媒としては、例えば、エーテル系溶媒（例えば、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジメトキシエタン、ジオキサン、ジグライムなど）、ニトリル系溶媒（例えば、アセトニトリル、プロピオニトリルなど）、エステル系溶媒（例えば、酢酸エチル、酢酸ブチルなど）などが挙げられ、これらは１または２以上併用してもよく、好ましくはＴＨＦ、酢酸エチルである。
【００３１】
方法（２）で用いる溶媒の総使用量は、１，４−ジ置換ジヒドロピリジンまたは１，２−ジ置換ジヒドロピリジン（混合物を用いる場合にはその総和）１重量部に対して、好ましくは３重量部〜２０重量部、より好ましくは３重量部〜１０重量部である。
【００３２】
方法（２）における二酸化マンガンの使用量は、１，４−ジ置換ジヒドロピリジンまたは１，２−ジ置換ジヒドロピリジン（混合物を用いる場合にはその総和）１モル量に対して、好ましくは１モル量〜３モル量、より好ましくは１．０５モル量〜１．５モル量である。
【００３３】
方法（２）の反応は、用いる溶媒や試薬の種類や量などに依存するが、通常０℃〜１００℃の範囲内で行い、収率よく、高純度の生成物を得るためには１５℃〜６０℃の範囲内で行うのが好ましい。方法（２）の反応は、用いる溶媒や試薬の種類や量などに依存するが、上記温度範囲内で、通常３０分〜５時間、好ましくは３０分〜３時間で終了する。
【００３４】
方法（３）
具体的には、例えば、１，４−ジ置換ジヒドロピリジンおよび／または１，２−ジ置換ジヒドロピリジンの溶媒に、二酸化マンガンと塩酸を同時に添加し、加熱、撹拌する。方法（３）は、方法（１）と比べて、二酸化マンガンの使用量を顕著に削減できることを本発明者らは見出した。方法（３）を行う際、二酸化マンガンと塩酸とは同時に１，４−ジ置換ジヒドロピリジンおよび／または１，２−ジ置換ジヒドロピリジンに作用させることが重要である。同時に作用させない場合、酸化反応は起こらない。
【００３５】
方法（３）で用いる溶媒としては、例えば、エーテル系溶媒（例えば、ＴＨＦ、ジメトキシエタン、ジオキサン、ジグライムなど）、炭化水素系溶媒（例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、クメン、シメン、テトラリン、デカリンなど）、ハロゲン化炭化水素系溶媒（例えば、モノクロロベンゼン、ジクロロベンゼン、ジクロロエタンなど）、アルコール類（例えば、エタノール、メタノール、１−プロパノール、１−ブタノール、２−プロパノール、ｔ−ブタノール、ｔ−アミルアルコールなど）、ニトリル系溶媒（例えば、アセトニトリル、プロピオニトリルなど）、エステル系溶媒（例えば、酢酸エチル、酢酸ブチルなど）、水などが挙げられ、これらは１または２以上併用してもよく、好ましくはトルエンと水との混合液、ＴＨＦと水との混合液である。
【００３６】
方法（３）で用いる溶媒の総使用量は、１，４−ジ置換ジヒドロピリジンまたは１，２−ジ置換ジヒドロピリジン（混合物を用いる場合にはその総和）１重量部に対して、好ましくは４重量部〜１０重量部、より好ましくは４重量部〜７重量部である。尚、塩酸中に含まれる水分量も当該「方法（３）で用いる溶媒の総使用量」に包含すべきである。
【００３７】
方法（３）における二酸化マンガンの使用量は、１，４−ジ置換ジヒドロピリジンまたは１，２−ジ置換ジヒドロピリジン（混合物を用いる場合にはその総和）１モル量に対して、好ましくは１モル量〜５モル量、より好ましくは１．０５モル量〜１．２モル量である。
【００３８】
方法（３）における塩酸の使用量は、１，４−ジ置換ジヒドロピリジンまたは１，２−ジ置換ジヒドロピリジン（混合物を用いる場合にはその総和）１モル量に対して、好ましくは４モル量〜２０モル量、より好ましくは５モル量〜７モル量である。塩酸の濃度は、５％〜３５％の範囲内であり、反応の容積効率を高めるためには１０％〜３５％の範囲内であるのが好ましい。
【００３９】
方法（３）の反応は、用いる溶媒や試薬の種類や量などに依存するが、通常０℃〜１００℃で行い、速やかに、かつ収率よく高純度の精製物を得るためには１５℃〜６０℃で行うのが好ましい。方法（３）の反応は、用いる溶媒や試薬の種類や量などに依存するが、上記温度範囲内で、通常３０分〜５時間、好ましくは３０分〜２時間で終了する。
【００４０】
方法（４）
具体的には、例えば、１，４−ジ置換ジヒドロピリジンおよび／または１，２−ジ置換ジヒドロピリジンの溶液に臭素を添加し、加熱、撹拌する。
【００４１】
方法（４）で用いる溶媒としては、例えば、炭化水素系溶媒（例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、クメン、シメン、テトラリン、デカリンなど）、ハロゲン化炭化水素系溶媒（例えば、モノクロロベンゼン、ジクロロベンゼン、ジクロロエタンなど）などが挙げられ、これらは１または２以上併用してもよく、好ましくはモノクロロベンゼン、ジクロロベンゼンである。
【００４２】
方法（４）で用いる溶媒の総使用量は、１，４−ジ置換ジヒドロピリジンまたは１，２−ジ置換ジヒドロピリジン（混合物を用いる場合にはその総和）１重量部に対して、好ましくは２重量部〜１０重量部、より好ましくは３重量部〜５重量部である。
【００４３】
方法（４）における臭素の使用量は、１，４−ジ置換ジヒドロピリジンまたは１，２−ジ置換ジヒドロピリジン（混合物を用いる場合にはその総和）１モル量に対して、好ましくは２．５モル量〜５モル量、より好ましくは３モル量〜４モル量である。
【００４４】
方法（４）の反応は、通常５０℃〜用いる溶媒の沸点、好ましくは７０℃〜１４０℃で行い、用いる溶媒や試薬の種類や量などに依存するが、上記温度範囲内で、通常３０分〜５時間、好ましくは３０分〜２時間で終了する。
【００４５】
方法（５）
具体的には、例えば、１，４−ジ置換ジヒドロピリジンおよび／または１，２−ジ置換ジヒドロピリジンの溶液に、遷移金属塩および過酸化水素を添加し、加熱、撹拌する。過酸化水素は一括添加よりは分割添加するのが好ましく、また取り扱い易く、安全性が高いなどの点から過酸化水素水として用いるのが好ましい。過酸化水素水の水分量は下記「方法（５）で用いる溶媒の総使用量」に包含される。
【００４６】
方法（５）で用いる溶媒としては、例えば、エーテル系溶媒（例えば、ＴＨＦ、ジメトキシエタン、ジオキサン、ジグライムなど）、アルコール類（エタノール、メタノール、１−プロパノール、１−ブタノール、２−プロパノール、ｔ−ブタノール、ｔ−アミルアルコールなど）、ニトリル系溶媒（例えば、アセトニトリル、プロピオニトリルなど）、酢酸、ギ酸、水などが挙げられ、これらは１または２以上を併用してもよく、好ましくはメタノール水溶液、酢酸水溶液である。
【００４７】
方法（５）で用いる溶媒の総使用量は、１，４−ジ置換ジヒドロピリジンまたは１，２−ジ置換ジヒドロピリジン（混合物を用いる場合にはその総和）１重量部に対して、好ましくは２重量部〜１０重量部、より好ましくは２重量部〜９重量部である。
【００４８】
方法（５）における過酸化水素の使用量は、１，４−ジ置換ジヒドロピリジンまたは１，２−ジ置換ジヒドロピリジン（混合物を用いる場合にはその総和）１モル量に対して、好ましくは１モル量〜１０モル量、より好ましくは１．１モル量〜４モル量である。
【００４９】
方法（５）で用いる遷移金属塩としては、例えば、鉄塩（例えば、臭化第一鉄、硫酸第一鉄、塩化第一鉄、塩化第二鉄など）、銅塩（例えば、塩化第一銅、臭化第一銅、硫酸銅、硫化銅、アセチルアセトナート銅など）、コバルト塩（例えば、酢酸コバルト、塩化コバルトなど）などが挙げられ、これらは１または２以上を併用してもよく、好ましくは塩化第一鉄、臭化第一銅、酢酸コバルト、アセチルアセトナート銅である。
【００５０】
方法（５）における遷移金属塩の使用量は、１，４−ジ置換ジヒドロピリジンまたは１，２−ジ置換ジヒドロピリジン（混合物を用いる場合にはその総和）１モル量に対して、好ましくは０．００１モル量〜０．１モル量、より好ましくは０．００５モル量〜０．０５モル量である。
【００５１】
方法（５）の反応は、用いる溶媒や試薬の種類や量にも依存するが、通常０℃〜５０℃で行い、速やかに反応を進行させ、過酸化水素を効率的に使用するためには０℃〜４０℃で行うのが好ましい。方法（５）の反応は、用いる溶媒や試薬の種類や量にも依存するが、上記温度範囲内で、通常１時間〜１００時間、好ましくは３時間〜８０時間で終了する。
【００５２】
方法（１）〜（５）で得られた４−モノ置換ピリジン及び２−モノ置換ピリジンは、反応液中に不溶物がある場合には不溶物を濾去し、濾液に酸性水溶液（好ましくは塩酸）を加えて抽出し、得られた水層のｐＨをアルカリ（好ましくは１０〜１１）にすることにより、単離することができる。単離後、常法（例えば、洗浄、再結晶など）により精製することができる。
【００５３】
方法（１）〜（５）に付した原料が１，２−ジ置換ジヒドロピリジンと１，４−ジ置換ジヒドロピリジンとの混合物である場合、上記単離方法で２−モノ置換ピリジンと４−モノ置換ピリジンとの混合物を溶液から分離することができるが、４−モノ置換ピリジンが所望である場合には、例えば、分離した混合物を更に、下記「４−モノ置換ピリジンの選択的製造方法」に付せばよい。
【００５４】
方法（１）〜（５）の原料は、例えば、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，２４巻、２８０７〜２８１０頁（１９８３年）、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ４３巻、８９５〜９０４頁（１９８７年）、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ４８巻、５６４７〜５６５６頁（１９９２年）、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，４７巻、４３１５〜４３１９頁（１９８２年）などに開示の方法により製造することができる。
【００５５】
４−モノ置換ピリジンの選択的製造方法
４−モノ置換ピリジンと２−モノ置換ピリジンとの混合物を酸と反応させると、選択的に４−モノ置換ピリジンの塩が析出する。具体的には、例えば、溶媒、４−モノ置換ピリジンと２−モノ置換ピリジンとの混合物および酸を加熱、撹拌する。析出した結晶は、例えば濾取することにより取り出す。得られた４−モノ置換ピリジンの塩は常法によりフリー体にすることができる。
【００５６】
４−モノ置換ピリジンと２−モノ置換ピリジンとの混合物はどのような方法で製造してもよいが、例えば１，４−ジ置換ジヒドロピリジンと１，２−ジ置換ジヒドロピリジンとの混合物を上記（１）〜（５）のいずれかの方法に付すことにより得ることができる。
【００５７】
４−モノ置換ピリジンの選択的製造に用いる溶媒としては、例えば、エステル系溶媒（例えば、酢酸エチル、酢酸ブチルなど）、ニトリル系溶媒（例えば、アセトニトリル、プロピオニトリルなど）、アルコール類（例えば、メタノール、２−プロパノールなど）、ハロゲン化炭化水素系溶媒（例えば、モノクロロベンゼン、ジクロロエタンなど）などが挙げられ、好ましくはメタノール、２−プロパノール、酢酸エチルである。
【００５８】
当該溶媒の使用量は、４−モノ置換ピリジンと２−モノ置換ピリジンとの混合物の総重量に対して、通常３倍重量〜２０倍重量、好ましくは４倍重量〜１５倍重量である。上記方法（１）〜（５）で得られた当該混合物を溶液から単離することなくそのまま４−モノ置換ピリジンの選択的製造方法に付した場合、その時の溶媒の使用量は、１，４−ジ置換ジヒドロピリジンと１，２−ジ置換ジヒドロピリジンとの混合物から化学量論的に得られる４−モノ置換ピリジンと２−モノ置換ピリジンとの混合物の総重量に対して、通常３倍重量〜２０倍重量、好ましくは４倍重量〜１５倍重量である。
【００５９】
４−モノ置換ピリジンの選択的製造に用いる酸としては、有機酸（例えば、パラトルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、シュウ酸、クエン酸など）、無機酸（例えば、塩酸、硫酸、ヨウ化水素酸、過塩素酸など）などが挙げられ、パラトルエンスルホン酸、シュウ酸が好ましい。
【００６０】
当該酸の使用量は、４−モノ置換ピリジンと２−モノ置換ピリジンとの混合物の総モル量に対して、通常０．８倍モル量〜１．８倍モル量、好ましくは０．９倍モル量〜１．６倍モル量である。上記方法（１）〜（５）で得られた４−モノ置換ピリジンと２−モノ置換ピリジンとの混合物を溶液から単離することなくそのまま４−モノ置換ピリジンの選択的製造方法に付した場合の酸の使用量は、方法（１）〜（５）で用いた１，４−ジ置換ジヒドロピリジンと１，２−ジ置換ジヒドロピリジンとの混合物の総モル量に対して、通常０．８倍モル量〜１．８倍モル量、好ましくは０．９倍モル量〜１．６倍モル量である。
【００６１】
４−モノ置換ピリジンの選択的製造は、用いる溶媒や試薬の種類や量に依存するが、通常４０℃〜１５０℃、好ましくは６５℃〜１００℃で、通常１時間〜５時間、好ましくは１時間〜２時間で終了する。
【００６２】
酸との反応後、析出した沈殿を濾取することにより、４−モノ置換ピリジンの塩を単離することができる。当該塩としては、例えば４−モノ置換ピリジンと上記酸との塩が挙げられる。塩を単離後、常法（例えば、洗浄、再結晶など）により精製することができる。フリー体への変換は常法（例えば、塩基による中和など）により行うことができる。
【００６３】
本発明の方法により得られた２−または４−置換ピリジンは、例えば、ＷＯ９７３１９１０等に記載の方法に従って、医薬品化合物へと変換することができる。
【００６４】
【実施例】
以下に本発明を実施例により説明するが、本発明はこれらによって限定されるものではない。
参考例１
ピリジン（４５．１７ｇ、０．５７１ｍｏｌ）、臭化第一銅（４．０ｇ、０．０２７９ｍｏｌ）をＴＨＦ（２４４ｇ）に懸濁させ、クロロ炭酸エチル（６２．０ｇ、０．５７１ｍｏｌ）と４−トリルマグネシウムクロリドのＴＨＦ溶液（２８１．５ｇ、０．５７１ｍｏｌ）を−５℃〜０℃で同時に３．５時間かけて滴下した。−５℃〜０℃で３５分攪拌後、水（３７９ｇ）、３５％塩酸（１１．９ｇ）、塩化アンモニウム（２３．５ｇ）の混合物を加え、有機層を分離した。有機層を水（１８５ｇ）、塩化アンモニウム（１８．５ｇ）、２８％アンモニア水（１ｇ）の混合物で洗浄後、溶媒を留去し、１−エトキシカルボニル−１，４−ジヒドロ−４−（４−トリル）ピリジン（１１２ｇ、収率８１．０％）と１−エトキシカルボニル−１，２−ジヒドロー２−（４−トリル）ピリジン（１３．２ｇ、収率９．６％）の混合物を黄色油状物（総収率：９０．６％、モル比８９．４：１０．６）として得た。
主生成物である１−エトキシカルボニル−１，４−ジヒドロー４−（４−トリル）ピリジンの1Ｈ−ＮＭＲスペクトルを以下に示した。
【００６５】
1H-NMR(400MHz, CDCl3):δ (ppm)=1.33 (3H, t, J=7Hz), 2.33 (3H, s), 4.13 (1H, m), 4.27 (2H, q, J=7Hz), 4.90 (1H, d、J=7 Hz), 4.97 (1H, d, J=7 Hz), 6.83 (1H, d, J=7Hz), 6.94 (1H, d, J=7Hz), 7.15 (4H, s).
【００６６】
参考例２
ピリジン（６ｍｌ、７４．３ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（６０ｍｌ）に溶解し、クロロ炭酸エチル（６ｍｌ、６２．８ｍｍｏｌ）と４−トリルマグネシウムクロリドのＴＨＦ溶液（２０ｍｌ、６０ｍｍｏｌ）を−２０℃で同時に１５分かけて滴下した。室温で１時間攪拌後、水（２０ｍｌ）を加え、有機層を分離した。有機層を３ｍｏｌ／Ｌ塩酸水（２０ｍｌ）、水（２０ｍｌ）、飽和重曹水（２０ｍｌ）で洗浄後、溶媒を留去した。残渣（ＬＣ分析により、１，２−ジ置換ジヒドロピリジン：１，４ジ置換体＝８８：１２）をカラムクロマトグラフィーで精製し、１−エトキシカルボニル−１，２−ジヒドロ−２−（４−トリル）ピリジン（７．６ｇ、５２％）を無色油状物として得た。
１−エトキシカルボニル−１，２−ジヒドロ−２−（４−トリル）ピリジンの1Ｈ−ＮＭＲスペクトルを以下に示した。
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ(ppm)=1.22-1.32 (3H, m), 2.32 (3H, s), 4.16-4.26 (2H, m), 5.23-5.29 (1H, m), 5.64-5.68 (1H, m), 5.85-6.04 (2H, m), 6.73-6.93 (1H, m), 7.11-7.36 (5H, m)．
【００６７】
実施例１
１−エトキシカルボニル−１，４−ジヒドロ−４−（４−トリル）ピリジンと１−エトキシカルボニル−１，２−ジヒドロ−２−（４−トリル）ピリジンとの混合物（１４７ｇ、０．６ｍｏｌ、モル比＝８４：１６）、二酸化マンガン（３８０ｇ、４．４ｍｏｌ）およびトルエン（４４０ｍｌ）を１時間加熱還流した。不溶物を濾去し、濾液を３ｍｏｌ／Ｌ塩酸で抽出した。抽出した水層を２０％苛性ソーダ水でｐＨ１１とすることにより、４−（４−トリル）ピリジンと２−（４−トリル）ピリジンとの混合物（モル比＝８４：１６）を無色固体として７２．７ｇ得た（混合物中の４−（４−トリル）ピリジンの含量：６１．６ｇ、１−エトキシカルボニル−１，４−ジヒドロ−４−（４−トリル）ピリジンからの収率：７２％）。
【００６８】
４−（４−トリル）ピリジンの1Ｈ−ＮＭＲ：
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ (ppm)=2.41 (3H.s), 7.30 (2H, d, J=8.0Hz), 7.50 (2H, dd, J=1.6, 4.4Hz), 7.55 (2H, d, J=8.0Hz), 8.63 (2H, dd, J=1.6, 4.4Hz).
【００６９】
２−（４−トリル）ピリジンの1Ｈ−ＮＭＲ：
1H-NMR (400MHz, CDCl3):δ (ppm)=2.38 (3H, s), 7.12-7.17 (1H, m), 7.26 (2H, d, J=8Hz), 7.65-7.66 (2H, m), 7.89 (2H, d, J=8Hz), 8.65 (1H, d, J=6Hz).
【００７０】
実施例２
１−エトキシカルボニル−１，４−ジヒドロ−４−（４−トリル）ピリジンと１−エトキシカルボニル−１，２−ジヒドロ−２−（４−トリル）ピリジンとの混合物（１．３６ｇ、５．６ｍｍｏｌ、モル比＝８４：１６）のモノクロロベンゼン（６ｍｌ）溶液を８０℃〜９０℃に加熱し、これに臭素（１．０ｇ、１９ｍｍｏｌ）を５分かけて滴下した。１．５時間加熱（８０℃〜９０℃）後、冷却し、反応液を水で抽出した。水層を２０％苛性ソーダ水でｐＨ１０とし、酢酸エチルで抽出した。有機層に内部標準としてナフタレンを加え、ＬＣ分析した結果、４−（４−トリル）ピリジンの収量は０．１８ｇ（１−エトキシカルボニル−１，４−ジヒドロ−４−（４−トリル）ピリジンからの収率：２４％）、２−（４−トリル）ピリジンの収量は０．００４ｇ（１−エトキシカルボニル−１，２−ジヒドロ−２−（４−トリル）ピリジンからの収率：２．７％）であった。
【００７１】
実施例３
１−エトキシカルボニル−１，４−ジヒドロ−４−（４−トリル）ピリジンと１−エトキシカルボニル−１，２−ジヒドロ−２−（４−トリル）ピリジンとの混合物（５．０６ｇ、２０．８ｍｍｏｌ、モル比＝８４：１６）のモノクロロベンゼン（２０ｍｌ）溶液を加熱還流し、これに臭素（３．５ｇ、６７．８ｍｍｏｌ）を１０分かけて滴下した。３０分加熱還流後、冷却し、反応液を水で抽出した。水層を２０％苛性ソーダ水でｐＨ１０とし、酢酸エチルで抽出した。有機層に内部標準としてナフタレンを加え、ＬＣ分析した結果、４−（４−トリル）ピリジンの収量は０．６９ｇ（１−エトキシカルボニル−１，４−ジヒドロ−４−（４−トリル）ピリジンからの収率：２７％）、２−（４−トリル）ピリジンの収量は０．０３８ｇ（１−エトキシカルボニル−１，２−ジヒドロ−２−（４−トリル）ピリジンからの収率：６．７％）であった。
【００７２】
実施例４
１−エトキシカルボニル−１，４−ジヒドロ−４−（４−トリル）ピリジンと１−エトキシカルボニル−１，２−ジヒドロ−２−（４−トリル）ピリジンとの混合物（５．０ｇ、２０．６ｍｍｏｌ、モル比＝８４：１６）のトルエン（２０ｍｌ）溶液に二酸化マンガン（１．９ｇ、２１．９ｍｍｏｌ）を加え、２０〜３０℃で３５％塩酸（１０ｍｌ、１２０ｍｍｏｌ）を２０分かけて加えた。反応混合物を４０℃〜５０℃で４５分間撹拌した。水層を分離した後、ＬＣ分析した結果、４−（４−トリル）ピリジンの収量は２．６４ｇ（１−エトキシカルボニル−１，４−ジヒドロ−４−（４−トリル）ピリジンからの収率：９０％）、２−（４−トリル）ピリジンの収量は０．０２９ｇ（１−エトキシカルボニル−１，２−ジヒドロ−２−（４−トリル）ピリジンからの収率：５．２％）であった。
【００７３】
実施例５
１−エトキシカルボニル−１，４−ジヒドロ−４−（４−トリル）ピリジンと１−エトキシカルボニル−１，２−ジヒドロ−２−（４−トリル）ピリジンとの混合物（５．０ｇ、２０．６ｍｍｏｌ、モル比＝８４：１６）のＴＨＦ（３０ｍｌ）溶液に二酸化マンガン（２．５５ｇ、２９．３ｍｍｏｌ）を加え、４０℃〜５０℃でトリメチルシリルクロライド（１５ｍｌ、１１８ｍｍｏｌ）を１時間かけて加えた。さらに、４０℃で１時間撹拌後、３ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加え、水層を分離した。水層をＬＣ分析した結果、４−（４−トリル）ピリジンの収量は２．６６ｇ（１−エトキシカルボニル−１，４−ジヒドロ−４−（４−トリル）ピリジンからの収率：９１％）、２−（４−トリル）ピリジンの収量は０．０６７ｇ（１−エトキシカルボニル−１，２−ジヒドロ−２−（４−トリル）ピリジンからの収率：１２％）であった。
【００７４】
実施例６
１−エトキシカルボニル−１，４−ジヒドロ−４−（４−トリル）ピリジンと１−エトキシカルボニル−１，２−ジヒドロ−２−（４−トリル）ピリジンとの混合物（１．０ｇ、４．１ｍｍｏｌ、モル比＝８４：１６）のメタノール（６ｍｌ）溶液に塩化第一鉄（５ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）を加え、１０％過酸化水素水（１.５ｍｌ）を１０分で加えた。室温で１．５時間撹拌後、さらに、１０％過酸化水素水（１．５ｍｌ）を滴下し、室温で１４時間撹拌した。反応液にトルエンおよび３ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加え、水層を分離した。水層をＬＣ分析した結果、４−（４−トリル）ピリジンの収量は０．５２ｇ（１−エトキシカルボニル−１，４−ジヒドロ−４−（４−トリル）ピリジンからの収率：８９％）、２−（４−トリル）ピリジンの収量は０．０１３ｇ（１−エトキシカルボニル−１，２−ジヒドロ−２−（４−トリル）ピリジンからの収率：１１．７％）であった。
【００７５】
実施例７
１−エトキシカルボニル−１，４−ジヒドロ−４−（４−トリル）ピリジンと１−エトキシカルボニル−１，２−ジヒドロ−２−（４−トリル）ピリジンとの混合物（１．０ｇ、４．１ｍｍｏｌ、モル比＝８４：１６）のメタノール（６ｍｌ）溶液に臭化第一銅（７ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）を加え、１０％過酸化水素水（１．５ｍｌ）を１０分で加えた。室温で７２時間撹拌後、反応液をＬＣ分析した結果、４−（４−トリル）ピリジンの収量は０．３３ｇ（１−エトキシカルボニル−１，４−ジヒドロ−４−（４−トリル）ピリジンからの収率：５６％）、２−（４−トリル）ピリジンの収量は０．００７ｇ（１−エトキシカルボニル−１，２−ジヒドロ−２−（４−トリル）ピリジンからの収率：６．３％）であった。
【００７６】
実施例８
１−エトキシカルボニル−１，４−ジヒドロ−４−（４−トリル）ピリジンと１−エトキシカルボニル−１，２−ジヒドロ−２−（４−トリル）ピリジンとの混合物（１．０ｇ、４．１ｍｍｏｌ、モル比＝８４：１６）のメタノール（６ｍｌ）溶液に酢酸コバルト（７ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を加え、１０％過酸化水素水（１．５ｍｌ）を１０分で加えた。室温で７２時間撹拌後、反応液をＬＣ分析した結果、４−（４−トリル）ピリジンの収量は０．３０ｇ（１−エトキシカルボニル−１，４−ジヒドロ−４−（４−トリル）ピリジンからの収率：５１％）、２−（４−トリル）ピリジンの収量は０．００５ｇ（１−エトキシカルボニル−１，２−ジヒドロ−２−（４−トリル）ピリジンからの収率：４．５％）であった。
【００７７】
実施例９（１，４−ジ置換ジヒドロピリジンと１，２−ジ置換ジヒドロピリジンとの混合物から、純度の高い４−モノ置換ピリジンの塩を製造する例）
１−エトキシカルボニル−１，４−ジヒドロ−４−（４−トリル）ピリジン（１５２．８ｇ、０．６２８ｍｏｌ）と１−エトキシカルボニル−１，２−ジヒドロ−２−（４−トリル）ピリジン（１３．０ｇ、０．０５３４ｍｏｌ）との混合物（１６５．８ｇ、モル比＝９２：８）をメタノール（８５２ｇ）に溶解した。これにアセチルアセトナート銅（１．７ｇ、６．４９ｍｍｏｌ）を加え、３５％過酸化水素水（１５１．３ｇ、１．５６ｍｏｌ）を３９℃〜４２℃で１６時間かけて滴下し、さらに同温度で２時間撹拌した。さらに、３５％過酸化水素水（１２．４３ｇ、０．１２８ｍｏｌ）を４０℃〜４３℃で２時間かけて滴下し、同温度で２時間撹拌した。これに、亜硫酸水素ナトリウム（２１ｇ）を加えた後、溶媒を減圧留去した。酢酸エチル（７５２ｇ）を加えた後、アンモニア水（３８．２ｇ）と水（１９１ｇ）の混合物、濃塩酸（３６．８ｇ）と水（９３．２ｇ）の混合物を加えた後、不溶物を濾去した。濾液を分液後、有機層を常圧で濃縮した。残渣に酢酸エチル（１．３Ｌ）を加え、さらにパラトルエンスルホン酸（１８７．５ｇ、０．９８６ｍｏｌ）を加えて２時間加熱還流した。０℃に冷却後、結晶を濾取し、無色固体（１９７．９ｇ）を得た。ＬＣ分析の結果、この固体は４−（４−トリル）ピリジンのパラトルエンスルホン酸塩と２−（４−トリル）ピリジンのパラトルエンスルホン酸塩との混合物（モル比９９．９１：０．０９）であった。出発原料である１−エトキシカルボニル−１，４−ジヒドロ−４−（４−トリル）ピリジンからの４−（４−トリル）ピリジンのパラトルエンスルホン酸塩の収率は、９２．２％であった。
【００７８】
実施例１０
４−（４−トリル）ピリジンのパラトルエンスルホン酸塩と２−（４−トリル）ピリジンのパラトルエンスルホン酸塩との混合物（１０．０１ｇ、モル比＝９９．６：０．４）を、２−プロパノール（６０ｍｌ）中、１時間加熱還流後、５℃以下で１時間撹拌し、生じた結晶を濾取したところ、４−（４−トリル）ピリジンのパラトルエンスルホン酸塩と２−（４−トリル）ピリジンのパラトルエンスルホン酸塩との混合物（９．４ｇ、９９．９３：０．０７）が得られた。４−（４−トリル）ピリジンのパラトルエンスルホン酸塩の回収率は９４％であった。
【００７９】
【発明の効果】
本発明により、２−または４−モノ置換ピリジンの工業的に好適な製造方法並びに４−モノ置換ピリジンまたはその塩の選択的製造方法および分離方法を提供することができる。
【発明の属する技術分野】
本発明は、２−モノ置換ピリジン及び４−モノ置換ピリジンの製造方法、並びに４−モノ置換ピリジンまたはその塩の選択的製造方法および分離方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
２−モノ置換ピリジン及び４−モノ置換ピリジンは、医薬品、例えば、向精神薬、抗血栓薬などの中間体として有用である。２−モノ置換ピリジン及び４−モノ置換ピリジンは、次のような方法により製造することができる：（１）ハロピリジンとアルキルもしくはアリールマグネシウムハライド（Ｇｒｉｇｎａｒｄ試薬）との反応、（２）遷移金属触媒の存在下におけるハロピリジンとアルキルもしくはアリールホウ素化合物とのクロスカップリング反応、（３）ピリジンとクロロ炭酸エステルと、アルキルもしくはアリールマグネシウムハライド（Ｇｒｉｇｎａｒｄ試薬）またはアルキルもしくはアリールチタン化合物との縮合によって得られる縮合体を脱水素反応および脱アルコキシカルボニル反応に同時に付す方法。
【０００３】
しかしながら、上記（１）および（２）の方法は、原料として必ずしも安価ではないハロピリジンを用いており、特に４−ハロピリジンは高価である。このため、これらの方法は工業的には不向きであるといえる。上記（３）の方法における脱水素化および脱アルコキシカルボニル化は従来硫黄またはクロラニルを用いて行うが、硫黄を用いる場合には有毒な硫化水素の生成を伴うことなどの問題があり、また、クロラニルを用いる場合にもクロラニルが高価であるという問題がある。このようにいずれの方法も工業的に適した方法であるとはいえない。
【０００４】
上記以外の方法として、二酸化マンガン／ベントナイト／マイクロウェーブ照射条件下、４−（アルキルまたはアリール）置換−１，４−ジヒドロピリジンを脱水素反応に付す方法が知られている。この方法では、マイクロウェーブ照射を行っており、工業規模での実施は困難である。
以上のことから、２−または４−モノ置換ピリジンの工業的に好適な製造方法の開発が望まれている。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の目的は、上記問題（原料および試薬が高価であること、有毒ガスが発生すること、マイクロウェーブ照射を行うことなど）を解決した２−モノ置換ピリジン及び４−モノ置換ピリジンの工業的に好適な製造方法を提供することである。他の目的は、４−モノ置換ピリジンの選択的製造方法を提供することである。他の目的は、２−モノ置換ピリジンと４−モノ置換ピリジンとの混合物から４−モノ置換ピリジンを分離する方法を提供することである。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、上記問題を解決した２−モノ置換ピリジン及び４−モノ置換ピリジンの工業的に好適な製造方法を鋭意研究した結果、下式の１，２−ジ置換ジヒドロピリジンまたは１，４−ジ置換ジヒドロピリジンを、
（１）二酸化マンガン（但し、（１）のときの反応温度は７０℃〜２００℃である）、
（２）二酸化マンガンとトリメチルシリルクロライド、
（３）二酸化マンガンと塩酸、
（４）臭素、および
（５）遷移金属塩と過酸化水素
からなる群より選ばれる１つと反応させることにより、後式の２−モノ置換ピリジンまたは４−モノ置換ピリジンに変換することができ、かつ当該方法が工業的に好適であることを見出し、本発明を完成するに至った。
【０００７】
さらに、上記方法で得られた２−モノ置換ピリジンと４−モノ置換ピリジンとの混合物を酸と反応させることにより、選択的に４−モノ置換ピリジンの塩を析出させ、４−モノ置換ピリジンを分離することができ、これを用いれば４−モノ置換ピリジンを選択的に得られることを見出し、本発明を完成するに至った。
【０００８】
即ち、本発明は、以下の通りである。
[１] 式
【０００９】
【化１３】
（式中、ＲおよびＲ’は、同一または異なって、それぞれ、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいシクロアルキル基または置換されていてもよいヘテロ環残基を示す）で表される１，４−ジ置換ジヒドロピリジン（以下、１，４−ジ置換ジヒドロピリジンと略する）または式
【００１１】
【化１４】
（式中、ＲおよびＲ’は前記と同義である）で表される１，２−ジ置換ジヒドロピリジン（以下、１，２−ジ置換ジヒドロピリジンと略する）を、
（１）二酸化マンガン（但し、（１）のときの反応温度は７０℃〜２００℃である）、
（２）二酸化マンガンとトリメチルシリルクロライド、
（３）二酸化マンガンと塩酸、
（４）臭素、および
（５）遷移金属塩と過酸化水素
からなる群より選ばれる１つと反応させることを特徴とする、式
【００１３】
【化１５】
（式中、Ｒは前記と同義である）で表される４−モノ置換ピリジン（以下、４−モノ置換ピリジンと略する）または式
【００１５】
【化１６】
（式中、Ｒは前記と同義である）で表される２−モノ置換ピリジン（以下、２−モノ置換ピリジンと略する）の製造方法。
[２] 二酸化マンガンとトリメチルシリルクロライドを用いることを特徴とする上記［１］の製造方法。
[３] 二酸化マンガンと塩酸を用いることを特徴とする上記［１］の製造方法。
[４] １，４−ジ置換ジヒドロピリジンと１，２−ジ置換ジヒドロピリジンとの混合物を、
（１）二酸化マンガン（但し、（１）のときの反応温度は７０℃〜２００℃である）、
（２）二酸化マンガンとトリメチルシリルクロライド、
（３）二酸化マンガンと塩酸、
（４）臭素、および
（５）遷移金属塩と過酸化水素
からなる群より選ばれる１つと反応させ、４−モノ置換ピリジンと２−モノ置換ピリジンとの混合物を得、当該混合物を酸と反応させることにより、選択的に４−モノ置換ピリジンの塩を析出させることを特徴とする、４−モノ置換ピリジンまたはその塩の製造方法。
[５] １，４−ジ置換ジヒドロピリジンと１，２−ジ置換ジヒドロピリジンとの混合物を、
（１）二酸化マンガン（但し、（１）のときの反応温度は７０℃〜２００℃である）、
（２）二酸化マンガンとトリメチルシリルクロライド、
（３）二酸化マンガンと塩酸、
（４）臭素、および
（５）遷移金属塩と過酸化水素
からなる群より選ばれる１つと反応させ、４−モノ置換ピリジンと２−モノ置換ピリジンとの混合物を得、当該混合物を酸と反応させることにより、選択的に４−モノ置換ピリジンの塩を析出させることを特徴とする、４−モノ置換ピリジンまたはその塩の分離方法。
【００１７】
【発明の実施の形態】
本発明について、以下に詳細に説明する。
本発明における「置換されていてもよいアルキル基」とは、下記置換基で１または２以上置換されていてもよい、炭素数が好ましくは１〜１０、より好ましくは２〜７である、直鎖状または分枝鎖状のアルキル基であり、「アルキル基」の具体例としては、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ｔ−ペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチルなどが挙げられる。中でもメチル、エチル、ｔ−ブチルが好ましく、特にエチルが好ましい。置換基としては、例えばアルコキシ基（好ましくは炭素数１〜６の直鎖状または分岐鎖状のアルコキシ基であり、例えばメトキシ、エトキシ、１−プロポキシ、２−プロポキシ、１−ヘキシルオキシなど）などが挙げられる。
【００１８】
本発明における「置換されていてもよいシクロアルキル基」とは、下記置換基で１または２以上置換されていてもよい、炭素数が好ましくは３〜１０、より好ましくは３〜７であるシクロアルキル基であり、「シクロアルキル基」の具体例としては、例えばシクロプロピル、シクロペンチル、シクロへキシルなどが挙げられる。置換基としては、例えばアルコキシ基（上記と同義）などが挙げられる。
【００１９】
本発明における「置換されていてもよいアリール基」とは、下記置換基で１または２以上置換されていてもよい、炭素数が好ましくは６〜１４、より好ましくは６〜１０であるアリール基であり、「アリール基」の具体例としては、例えばフェニル基、ナフチル基、アセナフチル基などが挙げられ、中でもフェニル基が好ましい。置換基としては、例えばアルキル基（好ましくは炭素数１〜１０の直鎖状または分岐鎖状のアルキル基であり、その例としては上記「置換されていてもよいアルキル基」の「アルキル基」と同様な例が挙げられる）、アラルキル基（アリール部が炭素数６〜１０であり、アルキル部が直鎖状または分岐鎖状の炭素数１〜４のアルキル基であるアラルキル基であり、例えばベンジル、フェネチル、３−フェニルプロピル、４−フェニルブチルなど）などが挙げられる。
【００２０】
本発明における「置換されていてもよいヘテロ環残基」とは、下記置換基で１または２以上置換されていてもよい、窒素原子、酸素原子および硫黄原子からなる少なくとも１つ（好ましくは１〜３つ）のヘテロ原子を含み、炭素数が好ましくは３〜１４、より好ましくは３〜１０であるヘテロ環残基であり、「ヘテロ環残基」の具体例としては、例えばチエニル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、ピリジル基などが挙げられる。置換基としては、例えばアルキル基（上記と同義）、アラルキル基（上記と同義）などが挙げられる。
【００２１】
２−モノ置換ピリジンまたは４−モノ置換ピリジンの製造方法
本発明において、２−モノ置換ピリジンおよび４−モノ置換ピリジンは、例えば、１，２−ジ置換ジヒドロピリジンまたは１，４−ジ置換ジヒドロピリジンを、
（１）二酸化マンガン（但し、（１）のときの反応温度は７０℃〜２００℃である）、
（２）二酸化マンガンとトリメチルシリルクロライド、
（３）二酸化マンガンと塩酸、
（４）臭素、および
（５）遷移金属塩と過酸化水素
からなる群より選ばれる１つと反応させることにより得ることができる。
【００２２】
本発明においては、原料として、１，２−ジ置換ジヒドロピリジンか１，４−ジ置換ジヒドロピリジンのどちらか一方を少なくとも用いていればよく、もちろん、両方（即ち、これらの混合物）用いる場合も包含する。原料の選択は、所望の化合物によって適宜選択すればよいが、実際には１，２−ジ置換ジヒドロピリジンや１，４−ジ置換ジヒドロピリジンを従来法で製造すると、殆どの場合これらの混合物が得られるため、これらの混合物を原料として用いるのが一般的である。原料としてこれらの混合物を用いると２−モノ置換ピリジンと４−モノ置換ピリジンとの混合物が得られるが、後述の「４−モノ置換ピリジンの選択的製造方法」に当該混合物を付せば、４−モノ置換ピリジンを簡便に単離することができる。本発明の「２−モノ置換ピリジンまたは４−モノ置換ピリジンの製造方法」においては、１，２−ジ置換ジヒドロピリジンからは２−モノ置換ピリジンが、１，４−ジ置換ジヒドロピリジンからは４−モノ置換ピリジンが得られる。
【００２３】
「１，４−ジ置換ジヒドロピリジンおよび１，２−ジ置換ジヒドロピリジン」の具体例としては、例えば１−エトキシカルボニル−１，４−ジヒドロ−４−（４−トリル）ピリジン、１−エトキシカルボニル−１，２−ジヒドロ−２−（４−トリル）ピリジン）、１−エトキシカルボニル−１，４−ジヒドロ−４−（３−トリル）ピリジン、１−エトキシカルボニル−１，２−ジヒドロ−２−（３−トリル）ピリジン、１−エトキシカルボニル−１，４−ジヒドロ−４−（２−トリル）ピリジン、１−エトキシカルボニル−１，２−ジヒドロ−２−（２−トリル）ピリジン、１−メトキシカルボニル−１，４−ジヒドロ−４−（４−トリル）ピリジン、１−メトキシカルボニル−１，２−ジヒドロ−２−（４−トリル）ピリジン、１−メトキシカルボニル−１，４−ジヒドロ−４−（３−トリル）ピリジン、１−メトキシカルボニル−１，２−ジヒドロ−２−（３−トリル）ピリジン、１−メトキシカルボニル−１，４−ジヒドロ−４−（２−トリル）ピリジン、１−メトキシカルボニル−１，２−ジヒドロ−２−（２−トリル）ピリジン、１−フェノキシカルボニル−１，４−ジヒドロ−４−（４−トリル）ピリジン、１−フェノキシカルボニル−１，２−ジヒドロ−２−（４−トリル）ピリジン、１−フェノキシカルボニル−１，４−ジヒドロ−４−（３−トリル）ピリジン、１−フェノキシカルボニル−１，２−ジヒドロ−２−（３−トリル）ピリジン、１−フェノキシカルボニル−１，４−ジヒドロ−４−（２−トリル）ピリジン、１−フェノキシカルボニル−１，２−ジヒドロ−２−（２−トリル）ピリジン、１−ｔ−ブトキシカルボニル−１，４−ジヒドロ−４−（４−トリル）ピリジン、１−ｔ−ブトキシカルボニル−１，２−ジヒドロ−２−（４−トリル）ピリジン、１−ｔ−ブトキシカルボニル−１，４−ジヒドロ−４−（３−トリル）ピリジン、１−ｔ−ブトキシカルボニル−１，２−ジヒドロ−２−（３−トリル）ピリジン、１−ｔ−ブトキシカルボニル−１，４−ジヒドロ−４−（２−トリル）ピリジン、１−ｔ−ブトキシカルボニル−１，２−ジヒドロ−２−（２−トリル）ピリジンなどが挙げられ、１−エトキシカルボニル−１，４−ジヒドロ−４−（４−トリル）ピリジン、１−エトキシカルボニル−１，２−ジヒドロ−２−（４−トリル）ピリジンが特に好ましい。
【００２４】
以下に、上記（１）〜（５）の方法について順に説明する。
方法（１）
具体的には、例えば、溶媒中、１，４−ジ置換ジヒドロピリジンおよび／または１，２−ジ置換ジヒドロピリジン、および二酸化マンガンを７０℃〜２００℃に加熱、撹拌する。二酸化マンガンはこれまで１，４−ジ置換ジヒドロピリジンおよび１，２−ジ置換ジヒドロピリジンの酸化には用いられておらず、本発明者らは反応温度を７０℃〜２００℃に設定することにより、初めて二酸化マンガンが１，４−ジ置換ジヒドロピリジンおよび１，２−ジ置換ジヒドロピリジンを酸化できることを見出した。温度が７０℃未満である場合、酸化反応がほとんど進行せず、２００℃を超える場合、原料および生成物の分解が無視できない程生じ、収率が低下する。
【００２５】
方法（１）で用いる溶媒としては、例えば、炭化水素系溶媒（例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、クメン、シメン、テトラリン、デカリンなど）、ハロゲン化炭化水素系溶媒（例えば、モノクロロベンゼン、ジクロロベンゼン、ジクロロエタンなど）などが挙げられ、これらは１または２以上併用してもよく、好ましくはトルエン、キシレンである。
【００２６】
方法（１）で用いる溶媒の総使用量は、１，４−ジ置換ジヒドロピリジンまたは１，２−ジ置換ジヒドロピリジン（混合物を用いる場合にはその総和）１重量部に対して、好ましくは２重量部〜２０重量部、より好ましくは２重量部〜５重量部である。
【００２７】
方法（１）においては、二酸化マンガンを用いることができる。二酸化マンガンの使用量は、１，４−ジ置換ジヒドロピリジンまたは１，２−ジ置換ジヒドロピリジン（混合物を用いる場合にはその総和）１モル量に対して、好ましくは１モル量〜１５モル量、より好ましくは５モル量〜１０モル量である。
【００２８】
方法（１）の反応は、７０℃〜２００℃の範囲内で行うことが必須であり、好ましくは１００℃〜１５０℃、より好ましくは１００℃〜２００℃、さらに好ましくは１００℃〜１５０℃で、通常３０分〜５時間、好ましくは３０分〜２時間で終了する。
【００２９】
方法（２）
具体的には、例えば、１，４−ジ置換ジヒドロピリジンおよび／または１，２−ジ置換ジヒドロピリジンの溶媒の溶液に、二酸化マンガンとトリメチルシリルクロライドを同時に加え、加熱、撹拌する。方法（２）は、方法（１）と比べて、二酸化マンガンの使用量を顕著に削減できることを本発明者らは見出した。方法（２）を行う際、二酸化マンガンとトリメチルシリルクロライドとは同時に１，４−ジ置換ジヒドロピリジンおよび／または１，２−ジ置換ジヒドロピリジンに作用させることが重要である。同時に作用させない場合、酸化反応は起こらない。
【００３０】
方法（２）で用いる溶媒としては、例えば、エーテル系溶媒（例えば、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジメトキシエタン、ジオキサン、ジグライムなど）、ニトリル系溶媒（例えば、アセトニトリル、プロピオニトリルなど）、エステル系溶媒（例えば、酢酸エチル、酢酸ブチルなど）などが挙げられ、これらは１または２以上併用してもよく、好ましくはＴＨＦ、酢酸エチルである。
【００３１】
方法（２）で用いる溶媒の総使用量は、１，４−ジ置換ジヒドロピリジンまたは１，２−ジ置換ジヒドロピリジン（混合物を用いる場合にはその総和）１重量部に対して、好ましくは３重量部〜２０重量部、より好ましくは３重量部〜１０重量部である。
【００３２】
方法（２）における二酸化マンガンの使用量は、１，４−ジ置換ジヒドロピリジンまたは１，２−ジ置換ジヒドロピリジン（混合物を用いる場合にはその総和）１モル量に対して、好ましくは１モル量〜３モル量、より好ましくは１．０５モル量〜１．５モル量である。
【００３３】
方法（２）の反応は、用いる溶媒や試薬の種類や量などに依存するが、通常０℃〜１００℃の範囲内で行い、収率よく、高純度の生成物を得るためには１５℃〜６０℃の範囲内で行うのが好ましい。方法（２）の反応は、用いる溶媒や試薬の種類や量などに依存するが、上記温度範囲内で、通常３０分〜５時間、好ましくは３０分〜３時間で終了する。
【００３４】
方法（３）
具体的には、例えば、１，４−ジ置換ジヒドロピリジンおよび／または１，２−ジ置換ジヒドロピリジンの溶媒に、二酸化マンガンと塩酸を同時に添加し、加熱、撹拌する。方法（３）は、方法（１）と比べて、二酸化マンガンの使用量を顕著に削減できることを本発明者らは見出した。方法（３）を行う際、二酸化マンガンと塩酸とは同時に１，４−ジ置換ジヒドロピリジンおよび／または１，２−ジ置換ジヒドロピリジンに作用させることが重要である。同時に作用させない場合、酸化反応は起こらない。
【００３５】
方法（３）で用いる溶媒としては、例えば、エーテル系溶媒（例えば、ＴＨＦ、ジメトキシエタン、ジオキサン、ジグライムなど）、炭化水素系溶媒（例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、クメン、シメン、テトラリン、デカリンなど）、ハロゲン化炭化水素系溶媒（例えば、モノクロロベンゼン、ジクロロベンゼン、ジクロロエタンなど）、アルコール類（例えば、エタノール、メタノール、１−プロパノール、１−ブタノール、２−プロパノール、ｔ−ブタノール、ｔ−アミルアルコールなど）、ニトリル系溶媒（例えば、アセトニトリル、プロピオニトリルなど）、エステル系溶媒（例えば、酢酸エチル、酢酸ブチルなど）、水などが挙げられ、これらは１または２以上併用してもよく、好ましくはトルエンと水との混合液、ＴＨＦと水との混合液である。
【００３６】
方法（３）で用いる溶媒の総使用量は、１，４−ジ置換ジヒドロピリジンまたは１，２−ジ置換ジヒドロピリジン（混合物を用いる場合にはその総和）１重量部に対して、好ましくは４重量部〜１０重量部、より好ましくは４重量部〜７重量部である。尚、塩酸中に含まれる水分量も当該「方法（３）で用いる溶媒の総使用量」に包含すべきである。
【００３７】
方法（３）における二酸化マンガンの使用量は、１，４−ジ置換ジヒドロピリジンまたは１，２−ジ置換ジヒドロピリジン（混合物を用いる場合にはその総和）１モル量に対して、好ましくは１モル量〜５モル量、より好ましくは１．０５モル量〜１．２モル量である。
【００３８】
方法（３）における塩酸の使用量は、１，４−ジ置換ジヒドロピリジンまたは１，２−ジ置換ジヒドロピリジン（混合物を用いる場合にはその総和）１モル量に対して、好ましくは４モル量〜２０モル量、より好ましくは５モル量〜７モル量である。塩酸の濃度は、５％〜３５％の範囲内であり、反応の容積効率を高めるためには１０％〜３５％の範囲内であるのが好ましい。
【００３９】
方法（３）の反応は、用いる溶媒や試薬の種類や量などに依存するが、通常０℃〜１００℃で行い、速やかに、かつ収率よく高純度の精製物を得るためには１５℃〜６０℃で行うのが好ましい。方法（３）の反応は、用いる溶媒や試薬の種類や量などに依存するが、上記温度範囲内で、通常３０分〜５時間、好ましくは３０分〜２時間で終了する。
【００４０】
方法（４）
具体的には、例えば、１，４−ジ置換ジヒドロピリジンおよび／または１，２−ジ置換ジヒドロピリジンの溶液に臭素を添加し、加熱、撹拌する。
【００４１】
方法（４）で用いる溶媒としては、例えば、炭化水素系溶媒（例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、クメン、シメン、テトラリン、デカリンなど）、ハロゲン化炭化水素系溶媒（例えば、モノクロロベンゼン、ジクロロベンゼン、ジクロロエタンなど）などが挙げられ、これらは１または２以上併用してもよく、好ましくはモノクロロベンゼン、ジクロロベンゼンである。
【００４２】
方法（４）で用いる溶媒の総使用量は、１，４−ジ置換ジヒドロピリジンまたは１，２−ジ置換ジヒドロピリジン（混合物を用いる場合にはその総和）１重量部に対して、好ましくは２重量部〜１０重量部、より好ましくは３重量部〜５重量部である。
【００４３】
方法（４）における臭素の使用量は、１，４−ジ置換ジヒドロピリジンまたは１，２−ジ置換ジヒドロピリジン（混合物を用いる場合にはその総和）１モル量に対して、好ましくは２．５モル量〜５モル量、より好ましくは３モル量〜４モル量である。
【００４４】
方法（４）の反応は、通常５０℃〜用いる溶媒の沸点、好ましくは７０℃〜１４０℃で行い、用いる溶媒や試薬の種類や量などに依存するが、上記温度範囲内で、通常３０分〜５時間、好ましくは３０分〜２時間で終了する。
【００４５】
方法（５）
具体的には、例えば、１，４−ジ置換ジヒドロピリジンおよび／または１，２−ジ置換ジヒドロピリジンの溶液に、遷移金属塩および過酸化水素を添加し、加熱、撹拌する。過酸化水素は一括添加よりは分割添加するのが好ましく、また取り扱い易く、安全性が高いなどの点から過酸化水素水として用いるのが好ましい。過酸化水素水の水分量は下記「方法（５）で用いる溶媒の総使用量」に包含される。
【００４６】
方法（５）で用いる溶媒としては、例えば、エーテル系溶媒（例えば、ＴＨＦ、ジメトキシエタン、ジオキサン、ジグライムなど）、アルコール類（エタノール、メタノール、１−プロパノール、１−ブタノール、２−プロパノール、ｔ−ブタノール、ｔ−アミルアルコールなど）、ニトリル系溶媒（例えば、アセトニトリル、プロピオニトリルなど）、酢酸、ギ酸、水などが挙げられ、これらは１または２以上を併用してもよく、好ましくはメタノール水溶液、酢酸水溶液である。
【００４７】
方法（５）で用いる溶媒の総使用量は、１，４−ジ置換ジヒドロピリジンまたは１，２−ジ置換ジヒドロピリジン（混合物を用いる場合にはその総和）１重量部に対して、好ましくは２重量部〜１０重量部、より好ましくは２重量部〜９重量部である。
【００４８】
方法（５）における過酸化水素の使用量は、１，４−ジ置換ジヒドロピリジンまたは１，２−ジ置換ジヒドロピリジン（混合物を用いる場合にはその総和）１モル量に対して、好ましくは１モル量〜１０モル量、より好ましくは１．１モル量〜４モル量である。
【００４９】
方法（５）で用いる遷移金属塩としては、例えば、鉄塩（例えば、臭化第一鉄、硫酸第一鉄、塩化第一鉄、塩化第二鉄など）、銅塩（例えば、塩化第一銅、臭化第一銅、硫酸銅、硫化銅、アセチルアセトナート銅など）、コバルト塩（例えば、酢酸コバルト、塩化コバルトなど）などが挙げられ、これらは１または２以上を併用してもよく、好ましくは塩化第一鉄、臭化第一銅、酢酸コバルト、アセチルアセトナート銅である。
【００５０】
方法（５）における遷移金属塩の使用量は、１，４−ジ置換ジヒドロピリジンまたは１，２−ジ置換ジヒドロピリジン（混合物を用いる場合にはその総和）１モル量に対して、好ましくは０．００１モル量〜０．１モル量、より好ましくは０．００５モル量〜０．０５モル量である。
【００５１】
方法（５）の反応は、用いる溶媒や試薬の種類や量にも依存するが、通常０℃〜５０℃で行い、速やかに反応を進行させ、過酸化水素を効率的に使用するためには０℃〜４０℃で行うのが好ましい。方法（５）の反応は、用いる溶媒や試薬の種類や量にも依存するが、上記温度範囲内で、通常１時間〜１００時間、好ましくは３時間〜８０時間で終了する。
【００５２】
方法（１）〜（５）で得られた４−モノ置換ピリジン及び２−モノ置換ピリジンは、反応液中に不溶物がある場合には不溶物を濾去し、濾液に酸性水溶液（好ましくは塩酸）を加えて抽出し、得られた水層のｐＨをアルカリ（好ましくは１０〜１１）にすることにより、単離することができる。単離後、常法（例えば、洗浄、再結晶など）により精製することができる。
【００５３】
方法（１）〜（５）に付した原料が１，２−ジ置換ジヒドロピリジンと１，４−ジ置換ジヒドロピリジンとの混合物である場合、上記単離方法で２−モノ置換ピリジンと４−モノ置換ピリジンとの混合物を溶液から分離することができるが、４−モノ置換ピリジンが所望である場合には、例えば、分離した混合物を更に、下記「４−モノ置換ピリジンの選択的製造方法」に付せばよい。
【００５４】
方法（１）〜（５）の原料は、例えば、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，２４巻、２８０７〜２８１０頁（１９８３年）、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ４３巻、８９５〜９０４頁（１９８７年）、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ４８巻、５６４７〜５６５６頁（１９９２年）、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，４７巻、４３１５〜４３１９頁（１９８２年）などに開示の方法により製造することができる。
【００５５】
４−モノ置換ピリジンの選択的製造方法
４−モノ置換ピリジンと２−モノ置換ピリジンとの混合物を酸と反応させると、選択的に４−モノ置換ピリジンの塩が析出する。具体的には、例えば、溶媒、４−モノ置換ピリジンと２−モノ置換ピリジンとの混合物および酸を加熱、撹拌する。析出した結晶は、例えば濾取することにより取り出す。得られた４−モノ置換ピリジンの塩は常法によりフリー体にすることができる。
【００５６】
４−モノ置換ピリジンと２−モノ置換ピリジンとの混合物はどのような方法で製造してもよいが、例えば１，４−ジ置換ジヒドロピリジンと１，２−ジ置換ジヒドロピリジンとの混合物を上記（１）〜（５）のいずれかの方法に付すことにより得ることができる。
【００５７】
４−モノ置換ピリジンの選択的製造に用いる溶媒としては、例えば、エステル系溶媒（例えば、酢酸エチル、酢酸ブチルなど）、ニトリル系溶媒（例えば、アセトニトリル、プロピオニトリルなど）、アルコール類（例えば、メタノール、２−プロパノールなど）、ハロゲン化炭化水素系溶媒（例えば、モノクロロベンゼン、ジクロロエタンなど）などが挙げられ、好ましくはメタノール、２−プロパノール、酢酸エチルである。
【００５８】
当該溶媒の使用量は、４−モノ置換ピリジンと２−モノ置換ピリジンとの混合物の総重量に対して、通常３倍重量〜２０倍重量、好ましくは４倍重量〜１５倍重量である。上記方法（１）〜（５）で得られた当該混合物を溶液から単離することなくそのまま４−モノ置換ピリジンの選択的製造方法に付した場合、その時の溶媒の使用量は、１，４−ジ置換ジヒドロピリジンと１，２−ジ置換ジヒドロピリジンとの混合物から化学量論的に得られる４−モノ置換ピリジンと２−モノ置換ピリジンとの混合物の総重量に対して、通常３倍重量〜２０倍重量、好ましくは４倍重量〜１５倍重量である。
【００５９】
４−モノ置換ピリジンの選択的製造に用いる酸としては、有機酸（例えば、パラトルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、シュウ酸、クエン酸など）、無機酸（例えば、塩酸、硫酸、ヨウ化水素酸、過塩素酸など）などが挙げられ、パラトルエンスルホン酸、シュウ酸が好ましい。
【００６０】
当該酸の使用量は、４−モノ置換ピリジンと２−モノ置換ピリジンとの混合物の総モル量に対して、通常０．８倍モル量〜１．８倍モル量、好ましくは０．９倍モル量〜１．６倍モル量である。上記方法（１）〜（５）で得られた４−モノ置換ピリジンと２−モノ置換ピリジンとの混合物を溶液から単離することなくそのまま４−モノ置換ピリジンの選択的製造方法に付した場合の酸の使用量は、方法（１）〜（５）で用いた１，４−ジ置換ジヒドロピリジンと１，２−ジ置換ジヒドロピリジンとの混合物の総モル量に対して、通常０．８倍モル量〜１．８倍モル量、好ましくは０．９倍モル量〜１．６倍モル量である。
【００６１】
４−モノ置換ピリジンの選択的製造は、用いる溶媒や試薬の種類や量に依存するが、通常４０℃〜１５０℃、好ましくは６５℃〜１００℃で、通常１時間〜５時間、好ましくは１時間〜２時間で終了する。
【００６２】
酸との反応後、析出した沈殿を濾取することにより、４−モノ置換ピリジンの塩を単離することができる。当該塩としては、例えば４−モノ置換ピリジンと上記酸との塩が挙げられる。塩を単離後、常法（例えば、洗浄、再結晶など）により精製することができる。フリー体への変換は常法（例えば、塩基による中和など）により行うことができる。
【００６３】
本発明の方法により得られた２−または４−置換ピリジンは、例えば、ＷＯ９７３１９１０等に記載の方法に従って、医薬品化合物へと変換することができる。
【００６４】
【実施例】
以下に本発明を実施例により説明するが、本発明はこれらによって限定されるものではない。
参考例１
ピリジン（４５．１７ｇ、０．５７１ｍｏｌ）、臭化第一銅（４．０ｇ、０．０２７９ｍｏｌ）をＴＨＦ（２４４ｇ）に懸濁させ、クロロ炭酸エチル（６２．０ｇ、０．５７１ｍｏｌ）と４−トリルマグネシウムクロリドのＴＨＦ溶液（２８１．５ｇ、０．５７１ｍｏｌ）を−５℃〜０℃で同時に３．５時間かけて滴下した。−５℃〜０℃で３５分攪拌後、水（３７９ｇ）、３５％塩酸（１１．９ｇ）、塩化アンモニウム（２３．５ｇ）の混合物を加え、有機層を分離した。有機層を水（１８５ｇ）、塩化アンモニウム（１８．５ｇ）、２８％アンモニア水（１ｇ）の混合物で洗浄後、溶媒を留去し、１−エトキシカルボニル−１，４−ジヒドロ−４−（４−トリル）ピリジン（１１２ｇ、収率８１．０％）と１−エトキシカルボニル−１，２−ジヒドロー２−（４−トリル）ピリジン（１３．２ｇ、収率９．６％）の混合物を黄色油状物（総収率：９０．６％、モル比８９．４：１０．６）として得た。
主生成物である１−エトキシカルボニル−１，４−ジヒドロー４−（４−トリル）ピリジンの1Ｈ−ＮＭＲスペクトルを以下に示した。
【００６５】
1H-NMR(400MHz, CDCl3):δ (ppm)=1.33 (3H, t, J=7Hz), 2.33 (3H, s), 4.13 (1H, m), 4.27 (2H, q, J=7Hz), 4.90 (1H, d、J=7 Hz), 4.97 (1H, d, J=7 Hz), 6.83 (1H, d, J=7Hz), 6.94 (1H, d, J=7Hz), 7.15 (4H, s).
【００６６】
参考例２
ピリジン（６ｍｌ、７４．３ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（６０ｍｌ）に溶解し、クロロ炭酸エチル（６ｍｌ、６２．８ｍｍｏｌ）と４−トリルマグネシウムクロリドのＴＨＦ溶液（２０ｍｌ、６０ｍｍｏｌ）を−２０℃で同時に１５分かけて滴下した。室温で１時間攪拌後、水（２０ｍｌ）を加え、有機層を分離した。有機層を３ｍｏｌ／Ｌ塩酸水（２０ｍｌ）、水（２０ｍｌ）、飽和重曹水（２０ｍｌ）で洗浄後、溶媒を留去した。残渣（ＬＣ分析により、１，２−ジ置換ジヒドロピリジン：１，４ジ置換体＝８８：１２）をカラムクロマトグラフィーで精製し、１−エトキシカルボニル−１，２−ジヒドロ−２−（４−トリル）ピリジン（７．６ｇ、５２％）を無色油状物として得た。
１−エトキシカルボニル−１，２−ジヒドロ−２−（４−トリル）ピリジンの1Ｈ−ＮＭＲスペクトルを以下に示した。
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ(ppm)=1.22-1.32 (3H, m), 2.32 (3H, s), 4.16-4.26 (2H, m), 5.23-5.29 (1H, m), 5.64-5.68 (1H, m), 5.85-6.04 (2H, m), 6.73-6.93 (1H, m), 7.11-7.36 (5H, m)．
【００６７】
実施例１
１−エトキシカルボニル−１，４−ジヒドロ−４−（４−トリル）ピリジンと１−エトキシカルボニル−１，２−ジヒドロ−２−（４−トリル）ピリジンとの混合物（１４７ｇ、０．６ｍｏｌ、モル比＝８４：１６）、二酸化マンガン（３８０ｇ、４．４ｍｏｌ）およびトルエン（４４０ｍｌ）を１時間加熱還流した。不溶物を濾去し、濾液を３ｍｏｌ／Ｌ塩酸で抽出した。抽出した水層を２０％苛性ソーダ水でｐＨ１１とすることにより、４−（４−トリル）ピリジンと２−（４−トリル）ピリジンとの混合物（モル比＝８４：１６）を無色固体として７２．７ｇ得た（混合物中の４−（４−トリル）ピリジンの含量：６１．６ｇ、１−エトキシカルボニル−１，４−ジヒドロ−４−（４−トリル）ピリジンからの収率：７２％）。
【００６８】
４−（４−トリル）ピリジンの1Ｈ−ＮＭＲ：
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ (ppm)=2.41 (3H.s), 7.30 (2H, d, J=8.0Hz), 7.50 (2H, dd, J=1.6, 4.4Hz), 7.55 (2H, d, J=8.0Hz), 8.63 (2H, dd, J=1.6, 4.4Hz).
【００６９】
２−（４−トリル）ピリジンの1Ｈ−ＮＭＲ：
1H-NMR (400MHz, CDCl3):δ (ppm)=2.38 (3H, s), 7.12-7.17 (1H, m), 7.26 (2H, d, J=8Hz), 7.65-7.66 (2H, m), 7.89 (2H, d, J=8Hz), 8.65 (1H, d, J=6Hz).
【００７０】
実施例２
１−エトキシカルボニル−１，４−ジヒドロ−４−（４−トリル）ピリジンと１−エトキシカルボニル−１，２−ジヒドロ−２−（４−トリル）ピリジンとの混合物（１．３６ｇ、５．６ｍｍｏｌ、モル比＝８４：１６）のモノクロロベンゼン（６ｍｌ）溶液を８０℃〜９０℃に加熱し、これに臭素（１．０ｇ、１９ｍｍｏｌ）を５分かけて滴下した。１．５時間加熱（８０℃〜９０℃）後、冷却し、反応液を水で抽出した。水層を２０％苛性ソーダ水でｐＨ１０とし、酢酸エチルで抽出した。有機層に内部標準としてナフタレンを加え、ＬＣ分析した結果、４−（４−トリル）ピリジンの収量は０．１８ｇ（１−エトキシカルボニル−１，４−ジヒドロ−４−（４−トリル）ピリジンからの収率：２４％）、２−（４−トリル）ピリジンの収量は０．００４ｇ（１−エトキシカルボニル−１，２−ジヒドロ−２−（４−トリル）ピリジンからの収率：２．７％）であった。
【００７１】
実施例３
１−エトキシカルボニル−１，４−ジヒドロ−４−（４−トリル）ピリジンと１−エトキシカルボニル−１，２−ジヒドロ−２−（４−トリル）ピリジンとの混合物（５．０６ｇ、２０．８ｍｍｏｌ、モル比＝８４：１６）のモノクロロベンゼン（２０ｍｌ）溶液を加熱還流し、これに臭素（３．５ｇ、６７．８ｍｍｏｌ）を１０分かけて滴下した。３０分加熱還流後、冷却し、反応液を水で抽出した。水層を２０％苛性ソーダ水でｐＨ１０とし、酢酸エチルで抽出した。有機層に内部標準としてナフタレンを加え、ＬＣ分析した結果、４−（４−トリル）ピリジンの収量は０．６９ｇ（１−エトキシカルボニル−１，４−ジヒドロ−４−（４−トリル）ピリジンからの収率：２７％）、２−（４−トリル）ピリジンの収量は０．０３８ｇ（１−エトキシカルボニル−１，２−ジヒドロ−２−（４−トリル）ピリジンからの収率：６．７％）であった。
【００７２】
実施例４
１−エトキシカルボニル−１，４−ジヒドロ−４−（４−トリル）ピリジンと１−エトキシカルボニル−１，２−ジヒドロ−２−（４−トリル）ピリジンとの混合物（５．０ｇ、２０．６ｍｍｏｌ、モル比＝８４：１６）のトルエン（２０ｍｌ）溶液に二酸化マンガン（１．９ｇ、２１．９ｍｍｏｌ）を加え、２０〜３０℃で３５％塩酸（１０ｍｌ、１２０ｍｍｏｌ）を２０分かけて加えた。反応混合物を４０℃〜５０℃で４５分間撹拌した。水層を分離した後、ＬＣ分析した結果、４−（４−トリル）ピリジンの収量は２．６４ｇ（１−エトキシカルボニル−１，４−ジヒドロ−４−（４−トリル）ピリジンからの収率：９０％）、２−（４−トリル）ピリジンの収量は０．０２９ｇ（１−エトキシカルボニル−１，２−ジヒドロ−２−（４−トリル）ピリジンからの収率：５．２％）であった。
【００７３】
実施例５
１−エトキシカルボニル−１，４−ジヒドロ−４−（４−トリル）ピリジンと１−エトキシカルボニル−１，２−ジヒドロ−２−（４−トリル）ピリジンとの混合物（５．０ｇ、２０．６ｍｍｏｌ、モル比＝８４：１６）のＴＨＦ（３０ｍｌ）溶液に二酸化マンガン（２．５５ｇ、２９．３ｍｍｏｌ）を加え、４０℃〜５０℃でトリメチルシリルクロライド（１５ｍｌ、１１８ｍｍｏｌ）を１時間かけて加えた。さらに、４０℃で１時間撹拌後、３ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加え、水層を分離した。水層をＬＣ分析した結果、４−（４−トリル）ピリジンの収量は２．６６ｇ（１−エトキシカルボニル−１，４−ジヒドロ−４−（４−トリル）ピリジンからの収率：９１％）、２−（４−トリル）ピリジンの収量は０．０６７ｇ（１−エトキシカルボニル−１，２−ジヒドロ−２−（４−トリル）ピリジンからの収率：１２％）であった。
【００７４】
実施例６
１−エトキシカルボニル−１，４−ジヒドロ−４−（４−トリル）ピリジンと１−エトキシカルボニル−１，２−ジヒドロ−２−（４−トリル）ピリジンとの混合物（１．０ｇ、４．１ｍｍｏｌ、モル比＝８４：１６）のメタノール（６ｍｌ）溶液に塩化第一鉄（５ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）を加え、１０％過酸化水素水（１.５ｍｌ）を１０分で加えた。室温で１．５時間撹拌後、さらに、１０％過酸化水素水（１．５ｍｌ）を滴下し、室温で１４時間撹拌した。反応液にトルエンおよび３ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加え、水層を分離した。水層をＬＣ分析した結果、４−（４−トリル）ピリジンの収量は０．５２ｇ（１−エトキシカルボニル−１，４−ジヒドロ−４−（４−トリル）ピリジンからの収率：８９％）、２−（４−トリル）ピリジンの収量は０．０１３ｇ（１−エトキシカルボニル−１，２−ジヒドロ−２−（４−トリル）ピリジンからの収率：１１．７％）であった。
【００７５】
実施例７
１−エトキシカルボニル−１，４−ジヒドロ−４−（４−トリル）ピリジンと１−エトキシカルボニル−１，２−ジヒドロ−２−（４−トリル）ピリジンとの混合物（１．０ｇ、４．１ｍｍｏｌ、モル比＝８４：１６）のメタノール（６ｍｌ）溶液に臭化第一銅（７ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）を加え、１０％過酸化水素水（１．５ｍｌ）を１０分で加えた。室温で７２時間撹拌後、反応液をＬＣ分析した結果、４−（４−トリル）ピリジンの収量は０．３３ｇ（１−エトキシカルボニル−１，４−ジヒドロ−４−（４−トリル）ピリジンからの収率：５６％）、２−（４−トリル）ピリジンの収量は０．００７ｇ（１−エトキシカルボニル−１，２−ジヒドロ−２−（４−トリル）ピリジンからの収率：６．３％）であった。
【００７６】
実施例８
１−エトキシカルボニル−１，４−ジヒドロ−４−（４−トリル）ピリジンと１−エトキシカルボニル−１，２−ジヒドロ−２−（４−トリル）ピリジンとの混合物（１．０ｇ、４．１ｍｍｏｌ、モル比＝８４：１６）のメタノール（６ｍｌ）溶液に酢酸コバルト（７ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を加え、１０％過酸化水素水（１．５ｍｌ）を１０分で加えた。室温で７２時間撹拌後、反応液をＬＣ分析した結果、４−（４−トリル）ピリジンの収量は０．３０ｇ（１−エトキシカルボニル−１，４−ジヒドロ−４−（４−トリル）ピリジンからの収率：５１％）、２−（４−トリル）ピリジンの収量は０．００５ｇ（１−エトキシカルボニル−１，２−ジヒドロ−２−（４−トリル）ピリジンからの収率：４．５％）であった。
【００７７】
実施例９（１，４−ジ置換ジヒドロピリジンと１，２−ジ置換ジヒドロピリジンとの混合物から、純度の高い４−モノ置換ピリジンの塩を製造する例）
１−エトキシカルボニル−１，４−ジヒドロ−４−（４−トリル）ピリジン（１５２．８ｇ、０．６２８ｍｏｌ）と１−エトキシカルボニル−１，２−ジヒドロ−２−（４−トリル）ピリジン（１３．０ｇ、０．０５３４ｍｏｌ）との混合物（１６５．８ｇ、モル比＝９２：８）をメタノール（８５２ｇ）に溶解した。これにアセチルアセトナート銅（１．７ｇ、６．４９ｍｍｏｌ）を加え、３５％過酸化水素水（１５１．３ｇ、１．５６ｍｏｌ）を３９℃〜４２℃で１６時間かけて滴下し、さらに同温度で２時間撹拌した。さらに、３５％過酸化水素水（１２．４３ｇ、０．１２８ｍｏｌ）を４０℃〜４３℃で２時間かけて滴下し、同温度で２時間撹拌した。これに、亜硫酸水素ナトリウム（２１ｇ）を加えた後、溶媒を減圧留去した。酢酸エチル（７５２ｇ）を加えた後、アンモニア水（３８．２ｇ）と水（１９１ｇ）の混合物、濃塩酸（３６．８ｇ）と水（９３．２ｇ）の混合物を加えた後、不溶物を濾去した。濾液を分液後、有機層を常圧で濃縮した。残渣に酢酸エチル（１．３Ｌ）を加え、さらにパラトルエンスルホン酸（１８７．５ｇ、０．９８６ｍｏｌ）を加えて２時間加熱還流した。０℃に冷却後、結晶を濾取し、無色固体（１９７．９ｇ）を得た。ＬＣ分析の結果、この固体は４−（４−トリル）ピリジンのパラトルエンスルホン酸塩と２−（４−トリル）ピリジンのパラトルエンスルホン酸塩との混合物（モル比９９．９１：０．０９）であった。出発原料である１−エトキシカルボニル−１，４−ジヒドロ−４−（４−トリル）ピリジンからの４−（４−トリル）ピリジンのパラトルエンスルホン酸塩の収率は、９２．２％であった。
【００７８】
実施例１０
４−（４−トリル）ピリジンのパラトルエンスルホン酸塩と２−（４−トリル）ピリジンのパラトルエンスルホン酸塩との混合物（１０．０１ｇ、モル比＝９９．６：０．４）を、２−プロパノール（６０ｍｌ）中、１時間加熱還流後、５℃以下で１時間撹拌し、生じた結晶を濾取したところ、４−（４−トリル）ピリジンのパラトルエンスルホン酸塩と２−（４−トリル）ピリジンのパラトルエンスルホン酸塩との混合物（９．４ｇ、９９．９３：０．０７）が得られた。４−（４−トリル）ピリジンのパラトルエンスルホン酸塩の回収率は９４％であった。
【００７９】
【発明の効果】
本発明により、２−または４−モノ置換ピリジンの工業的に好適な製造方法並びに４−モノ置換ピリジンまたはその塩の選択的製造方法および分離方法を提供することができる。
Claims (11)
- 式
（２）二酸化マンガンとトリメチルシリルクロライド、および
（３）二酸化マンガンと塩酸、
からなる群より選ばれる１つと反応させることを特徴とする、式
- Ｒが、アルキル基で置換されていてもよいアリール基であることを特徴とする請求項１記載の製造方法。
- Ｒが、４−トリル基であることを特徴とする請求項１記載の製造方法。
- 式
（２）二酸化マンガンとトリメチルシリルクロライド、および
（３）二酸化マンガンと塩酸、
からなる群より選ばれる１つと反応させ、式
- Ｒが、アルキル基で置換されていてもよいアリール基であることを特徴とする請求項４記載の製造方法。
- Ｒが、４−トリル基であることを特徴とする請求項４記載の製造方法。
- 混合物とパラトルエンスルホン酸との反応が、２−プロパノール中で行われることを特徴とする請求項４記載の製造方法。
- 式
（２）二酸化マンガンとトリメチルシリルクロライド、および
（３）二酸化マンガンと塩酸、
からなる群より選ばれる１つと反応させ、式
- Ｒが、アルキル基で置換されていてもよいアリール基であることを特徴とする請求項８記載の分離方法。
- Ｒが、４−トリル基であることを特徴とする請求項８記載の分離方法。
- 混合物とパラトルエンスルホン酸との反応が、２−プロパノール中で行われることを特徴とする請求項８記載の分離方法。
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