JP2003160562A - ２−または４−モノ置換ピリジンの製造方法並びに４−モノ置換ピリジンまたはその塩の選択的製造方法および分離方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 ２−及び４−モノ置換ピリジンの工業的に
好適な製造方法、４−モノ置換ピリジンまたはその塩
の選択的分離方法。 【解決手段】 ：１，４−又は１，２−ジ置換ジヒド
ロピリジンを(1)二酸化マンガン（ＭｎＯ₂；但し、(1)
の時の反応温度は７０〜２００℃である）、(2)ＭｎＯ₂
とトリメチルシリルクロライド、(3)ＭｎＯ₂と塩酸、
(4)臭素、及び(5)遷移金属塩と過酸化水素からなる群よ
り選ばれる１つと反応させる、 ：で得られる２−モノ置換ピリジンと４−モノ置換
ピリジンとの混合物を酸と反応させることにより、選択
的に４−モノ置換ピリジンの塩を析出させることを含
む。 【化１】

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、２−モノ置換ピリ
ジン及び４−モノ置換ピリジンの製造方法、並びに４−
モノ置換ピリジンまたはその塩の選択的製造方法および
分離方法に関する。

【０００２】

【従来の技術】２−モノ置換ピリジン及び４−モノ置換
ピリジンは、医薬品、例えば、向精神薬、抗血栓薬など
の中間体として有用である。２−モノ置換ピリジン及び
４−モノ置換ピリジンは、次のような方法により製造す
ることができる：（１）ハロピリジンとアルキルもしく
はアリールマグネシウムハライド（Ｇｒｉｇｎａｒｄ試
薬）との反応、（２）遷移金属触媒の存在下におけるハ
ロピリジンとアルキルもしくはアリールホウ素化合物と
のクロスカップリング反応、（３）ピリジンとクロロ炭
酸エステルと、アルキルもしくはアリールマグネシウム
ハライド（Ｇｒｉｇｎａｒｄ試薬）またはアルキルもし
くはアリールチタン化合物との縮合によって得られる縮
合体を脱水素反応および脱アルコキシカルボニル反応に
同時に付す方法。

【０００３】しかしながら、上記（１）および（２）の
方法は、原料として必ずしも安価ではないハロピリジン
を用いており、特に４−ハロピリジンは高価である。こ
のため、これらの方法は工業的には不向きであるといえ
る。上記（３）の方法における脱水素化および脱アルコ
キシカルボニル化は従来硫黄またはクロラニルを用いて
行うが、硫黄を用いる場合には有毒な硫化水素の生成を
伴うことなどの問題があり、また、クロラニルを用いる
場合にもクロラニルが高価であるという問題がある。こ
のようにいずれの方法も工業的に適した方法であるとは
いえない。

【０００４】上記以外の方法として、二酸化マンガン／
ベントナイト／マイクロウェーブ照射条件下、４−（ア
ルキルまたはアリール）置換−１，４−ジヒドロピリジ
ンを脱水素反応に付す方法が知られている。この方法で
は、マイクロウェーブ照射を行っており、工業規模での
実施は困難である。以上のことから、２−または４−モ
ノ置換ピリジンの工業的に好適な製造方法の開発が望ま
れている。

【０００５】

【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、上記
問題（原料および試薬が高価であること、有毒ガスが発
生すること、マイクロウェーブ照射を行うことなど）を
解決した２−モノ置換ピリジン及び４−モノ置換ピリジ
ンの工業的に好適な製造方法を提供することである。他
の目的は、４−モノ置換ピリジンの選択的製造方法を提
供することである。他の目的は、２−モノ置換ピリジン
と４−モノ置換ピリジンとの混合物から４−モノ置換ピ
リジンを分離する方法を提供することである。

【０００６】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記問題
を解決した２−モノ置換ピリジン及び４−モノ置換ピリ
ジンの工業的に好適な製造方法を鋭意研究した結果、下
式の１，２−ジ置換ジヒドロピリジンまたは１，４−ジ
置換ジヒドロピリジンを、（１）二酸化マンガン（但
し、（１）のときの反応温度は７０℃〜２００℃であ
る）、（２）二酸化マンガンとトリメチルシリルクロラ
イド、（３）二酸化マンガンと塩酸、（４）臭素、およ
び（５）遷移金属塩と過酸化水素からなる群より選ばれ
る１つと反応させることにより、後式の２−モノ置換ピ
リジンまたは４−モノ置換ピリジンに変換することがで
き、かつ当該方法が工業的に好適であることを見出し、
本発明を完成するに至った。

【０００７】さらに、上記方法で得られた２−モノ置換
ピリジンと４−モノ置換ピリジンとの混合物を酸と反応
させることにより、選択的に４−モノ置換ピリジンの塩
を析出させ、４−モノ置換ピリジンを分離することがで
き、これを用いれば４−モノ置換ピリジンを選択的に得
られることを見出し、本発明を完成するに至った。

【０００８】即ち、本発明は、以下の通りである。 [１] 式

【０００９】

【化１３】

【００１０】（式中、ＲおよびＲ’は、同一または異な
って、それぞれ、置換されていてもよいアルキル基、置
換されていてもよいアリール基、置換されていてもよい
シクロアルキル基または置換されていてもよいヘテロ環
残基を示す）で表される１，４−ジ置換ジヒドロピリジ
ン（以下、１，４−ジ置換ジヒドロピリジンと略する）
または式

【００１１】

【化１４】

【００１２】（式中、ＲおよびＲ’は前記と同義であ
る）で表される１，２−ジ置換ジヒドロピリジン（以
下、１，２−ジ置換ジヒドロピリジンと略する）を、
（１）二酸化マンガン（但し、（１）のときの反応温度
は７０℃〜２００℃である）、（２）二酸化マンガンと
トリメチルシリルクロライド、（３）二酸化マンガンと
塩酸、（４）臭素、および（５）遷移金属塩と過酸化水
素からなる群より選ばれる１つと反応させることを特徴
とする、式

【００１３】

【化１５】

【００１４】（式中、Ｒは前記と同義である）で表され
る４−モノ置換ピリジン（以下、４−モノ置換ピリジン
と略する）または式

【００１５】

【化１６】

【００１６】（式中、Ｒは前記と同義である）で表され
る２−モノ置換ピリジン（以下、２−モノ置換ピリジン
と略する）の製造方法。 [２] 二酸化マンガンとトリメチルシリルクロライドを
用いることを特徴とする上記［１］の製造方法。 [３] 二酸化マンガンと塩酸を用いることを特徴とする
上記［１］の製造方法。 [４] １，４−ジ置換ジヒドロピリジンと１，２−ジ置
換ジヒドロピリジンとの混合物を、（１）二酸化マンガ
ン（但し、（１）のときの反応温度は７０℃〜２００℃
である）、（２）二酸化マンガンとトリメチルシリルク
ロライド、（３）二酸化マンガンと塩酸、（４）臭素、
および（５）遷移金属塩と過酸化水素からなる群より選
ばれる１つと反応させ、４−モノ置換ピリジンと２−モ
ノ置換ピリジンとの混合物を得、当該混合物を酸と反応
させることにより、選択的に４−モノ置換ピリジンの塩
を析出させることを特徴とする、４−モノ置換ピリジン
またはその塩の製造方法。 [５] １，４−ジ置換ジヒドロピリジンと１，２−ジ置
換ジヒドロピリジンとの混合物を、（１）二酸化マンガ
ン（但し、（１）のときの反応温度は７０℃〜２００℃
である）、（２）二酸化マンガンとトリメチルシリルク
ロライド、（３）二酸化マンガンと塩酸、（４）臭素、
および（５）遷移金属塩と過酸化水素からなる群より選
ばれる１つと反応させ、４−モノ置換ピリジンと２−モ
ノ置換ピリジンとの混合物を得、当該混合物を酸と反応
させることにより、選択的に４−モノ置換ピリジンの塩
を析出させることを特徴とする、４−モノ置換ピリジン
またはその塩の分離方法。

【００１７】

【発明の実施の形態】本発明について、以下に詳細に説
明する。本発明における「置換されていてもよいアルキ
ル基」とは、下記置換基で１または２以上置換されてい
てもよい、炭素数が好ましくは１〜１０、より好ましく
は２〜７である、直鎖状または分枝鎖状のアルキル基で
あり、「アルキル基」の具体例としては、例えばメチ
ル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチ
ル、イソブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペン
チル、ｔ−ペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ
−ヘプチルなどが挙げられる。中でもメチル、エチル、
ｔ−ブチルが好ましく、特にエチルが好ましい。置換基
としては、例えばアルコキシ基（好ましくは炭素数１〜
６の直鎖状または分岐鎖状のアルコキシ基であり、例え
ばメトキシ、エトキシ、１−プロポキシ、２−プロポキ
シ、１−ヘキシルオキシなど）などが挙げられる。

【００１８】本発明における「置換されていてもよいシ
クロアルキル基」とは、下記置換基で１または２以上置
換されていてもよい、炭素数が好ましくは３〜１０、よ
り好ましくは３〜７であるシクロアルキル基であり、
「シクロアルキル基」の具体例としては、例えばシクロ
プロピル、シクロペンチル、シクロへキシルなどが挙げ
られる。置換基としては、例えばアルコキシ基（上記と
同義）などが挙げられる。

【００１９】本発明における「置換されていてもよいア
リール基」とは、下記置換基で１または２以上置換され
ていてもよい、炭素数が好ましくは６〜１４、より好ま
しくは６〜１０であるアリール基であり、「アリール
基」の具体例としては、例えばフェニル基、ナフチル
基、アセナフチル基などが挙げられ、中でもフェニル基
が好ましい。置換基としては、例えばアルキル基（好ま
しくは炭素数１〜１０の直鎖状または分岐鎖状のアルキ
ル基であり、その例としては上記「置換されていてもよ
いアルキル基」の「アルキル基」と同様な例が挙げられ
る）、アラルキル基（アリール部が炭素数６〜１０であ
り、アルキル部が直鎖状または分岐鎖状の炭素数１〜４
のアルキル基であるアラルキル基であり、例えばベンジ
ル、フェネチル、３−フェニルプロピル、４−フェニル
ブチルなど）などが挙げられる。

【００２０】本発明における「置換されていてもよいヘ
テロ環残基」とは、下記置換基で１または２以上置換さ
れていてもよい、窒素原子、酸素原子および硫黄原子か
らなる少なくとも１つ（好ましくは１〜３つ）のヘテロ
原子を含み、炭素数が好ましくは３〜１４、より好まし
くは３〜１０であるヘテロ環残基であり、「ヘテロ環残
基」の具体例としては、例えばチエニル基、オキサゾリ
ル基、チアゾリル基、ピリジル基などが挙げられる。置
換基としては、例えばアルキル基（上記と同義）、アラ
ルキル基（上記と同義）などが挙げられる。

【００２１】２−モノ置換ピリジンまたは４−モノ置換
ピリジンの製造方法 本発明において、２−モノ置換ピリジンおよび４−モノ
置換ピリジンは、例えば、１，２−ジ置換ジヒドロピリ
ジンまたは１，４−ジ置換ジヒドロピリジンを、（１）
二酸化マンガン（但し、（１）のときの反応温度は７０
℃〜２００℃である）、（２）二酸化マンガンとトリメ
チルシリルクロライド、（３）二酸化マンガンと塩酸、
（４）臭素、および（５）遷移金属塩と過酸化水素から
なる群より選ばれる１つと反応させることにより得るこ
とができる。

【００２２】本発明においては、原料として、１，２−
ジ置換ジヒドロピリジンか１，４−ジ置換ジヒドロピリ
ジンのどちらか一方を少なくとも用いていればよく、も
ちろん、両方（即ち、これらの混合物）用いる場合も包
含する。原料の選択は、所望の化合物によって適宜選択
すればよいが、実際には１，２−ジ置換ジヒドロピリジ
ンや１，４−ジ置換ジヒドロピリジンを従来法で製造す
ると、殆どの場合これらの混合物が得られるため、これ
らの混合物を原料として用いるのが一般的である。原料
としてこれらの混合物を用いると２−モノ置換ピリジン
と４−モノ置換ピリジンとの混合物が得られるが、後述
の「４−モノ置換ピリジンの選択的製造方法」に当該混
合物を付せば、４−モノ置換ピリジンを簡便に単離する
ことができる。本発明の「２−モノ置換ピリジンまたは
４−モノ置換ピリジンの製造方法」においては、１，２
−ジ置換ジヒドロピリジンからは２−モノ置換ピリジン
が、１，４−ジ置換ジヒドロピリジンからは４−モノ置
換ピリジンが得られる。

【００２３】「１，４−ジ置換ジヒドロピリジンおよび
１，２−ジ置換ジヒドロピリジン」の具体例としては、
例えば１−エトキシカルボニル−１，４−ジヒドロ−４
−（４−トリル）ピリジン、１−エトキシカルボニル−
１，２−ジヒドロ−２−（４−トリル）ピリジン）、１
−エトキシカルボニル−１，４−ジヒドロ−４−（３−
トリル）ピリジン、１−エトキシカルボニル−１，２−
ジヒドロ−２−（３−トリル）ピリジン、１−エトキシ
カルボニル−１，４−ジヒドロ−４−（２−トリル）ピ
リジン、１−エトキシカルボニル−１，２−ジヒドロ−
２−（２−トリル）ピリジン、１−メトキシカルボニル
−１，４−ジヒドロ−４−（４−トリル）ピリジン、１
−メトキシカルボニル−１，２−ジヒドロ−２−（４−
トリル）ピリジン、１−メトキシカルボニル−１，４−
ジヒドロ−４−（３−トリル）ピリジン、１−メトキシ
カルボニル−１，２−ジヒドロ−２−（３−トリル）ピ
リジン、１−メトキシカルボニル−１，４−ジヒドロ−
４−（２−トリル）ピリジン、１−メトキシカルボニル
−１，２−ジヒドロ−２−（２−トリル）ピリジン、１
−フェノキシカルボニル−１，４−ジヒドロ−４−（４
−トリル）ピリジン、１−フェノキシカルボニル−１，
２−ジヒドロ−２−（４−トリル）ピリジン、１−フェ
ノキシカルボニル−１，４−ジヒドロ−４−（３−トリ
ル）ピリジン、１−フェノキシカルボニル−１，２−ジ
ヒドロ−２−（３−トリル）ピリジン、１−フェノキシ
カルボニル−１，４−ジヒドロ−４−（２−トリル）ピ
リジン、１−フェノキシカルボニル−１，２−ジヒドロ
−２−（２−トリル）ピリジン、１−ｔ−ブトキシカル
ボニル−１，４−ジヒドロ−４−（４−トリル）ピリジ
ン、１−ｔ−ブトキシカルボニル−１，２−ジヒドロ−
２−（４−トリル）ピリジン、１−ｔ−ブトキシカルボ
ニル−１，４−ジヒドロ−４−（３−トリル）ピリジ
ン、１−ｔ−ブトキシカルボニル−１，２−ジヒドロ−
２−（３−トリル）ピリジン、１−ｔ−ブトキシカルボ
ニル−１，４−ジヒドロ−４−（２−トリル）ピリジ
ン、１−ｔ−ブトキシカルボニル−１，２−ジヒドロ−
２−（２−トリル）ピリジンなどが挙げられ、１−エト
キシカルボニル−１，４−ジヒドロ−４−（４−トリ
ル）ピリジン、１−エトキシカルボニル−１，２−ジヒ
ドロ−２−（４−トリル）ピリジンが特に好ましい。

【００２４】以下に、上記（１）〜（５）の方法につい
て順に説明する。 方法（１） 具体的には、例えば、溶媒中、１，４−ジ置換ジヒドロ
ピリジンおよび／または１，２−ジ置換ジヒドロピリジ
ン、および二酸化マンガンを７０℃〜２００℃に加熱、
撹拌する。二酸化マンガンはこれまで１，４−ジ置換ジ
ヒドロピリジンおよび１，２−ジ置換ジヒドロピリジン
の酸化には用いられておらず、本発明者らは反応温度を
７０℃〜２００℃に設定することにより、初めて二酸化
マンガンが１，４−ジ置換ジヒドロピリジンおよび１，
２−ジ置換ジヒドロピリジンを酸化できることを見出し
た。温度が７０℃未満である場合、酸化反応がほとんど
進行せず、２００℃を超える場合、原料および生成物の
分解が無視できない程生じ、収率が低下する。

【００２５】方法（１）で用いる溶媒としては、例え
ば、炭化水素系溶媒（例えば、ベンゼン、トルエン、キ
シレン、クメン、シメン、テトラリン、デカリンな
ど）、ハロゲン化炭化水素系溶媒（例えば、モノクロロ
ベンゼン、ジクロロベンゼン、ジクロロエタンなど）な
どが挙げられ、これらは１または２以上併用してもよ
く、好ましくはトルエン、キシレンである。

【００２６】方法（１）で用いる溶媒の総使用量は、
１，４−ジ置換ジヒドロピリジンまたは１，２−ジ置換
ジヒドロピリジン（混合物を用いる場合にはその総和）
１重量部に対して、好ましくは２重量部〜２０重量部、
より好ましくは２重量部〜５重量部である。

【００２７】方法（１）においては、二酸化マンガンを
用いることができる。二酸化マンガンの使用量は、１，
４−ジ置換ジヒドロピリジンまたは１，２−ジ置換ジヒ
ドロピリジン（混合物を用いる場合にはその総和）１モ
ル量に対して、好ましくは１モル量〜１５モル量、より
好ましくは５モル量〜１０モル量である。

【００２８】方法（１）の反応は、７０℃〜２００℃の
範囲内で行うことが必須であり、好ましくは１００℃〜
１５０℃、より好ましくは１００℃〜２００℃、さらに
好ましくは１００℃〜１５０℃で、通常３０分〜５時
間、好ましくは３０分〜２時間で終了する。

【００２９】方法（２） 具体的には、例えば、１，４−ジ置換ジヒドロピリジン
および／または１，２−ジ置換ジヒドロピリジンの溶媒
の溶液に、二酸化マンガンとトリメチルシリルクロライ
ドを同時に加え、加熱、撹拌する。方法（２）は、方法
（１）と比べて、二酸化マンガンの使用量を顕著に削減
できることを本発明者らは見出した。方法（２）を行う
際、二酸化マンガンとトリメチルシリルクロライドとは
同時に１，４−ジ置換ジヒドロピリジンおよび／または
１，２−ジ置換ジヒドロピリジンに作用させることが重
要である。同時に作用させない場合、酸化反応は起こら
ない。

【００３０】方法（２）で用いる溶媒としては、例え
ば、エーテル系溶媒（例えば、テトラヒドロフラン（Ｔ
ＨＦ）、ジメトキシエタン、ジオキサン、ジグライムな
ど）、ニトリル系溶媒（例えば、アセトニトリル、プロ
ピオニトリルなど）、エステル系溶媒（例えば、酢酸エ
チル、酢酸ブチルなど）などが挙げられ、これらは１ま
たは２以上併用してもよく、好ましくはＴＨＦ、酢酸エ
チルである。

【００３１】方法（２）で用いる溶媒の総使用量は、
１，４−ジ置換ジヒドロピリジンまたは１，２−ジ置換
ジヒドロピリジン（混合物を用いる場合にはその総和）
１重量部に対して、好ましくは３重量部〜２０重量部、
より好ましくは３重量部〜１０重量部である。

【００３２】方法（２）における二酸化マンガンの使用
量は、１，４−ジ置換ジヒドロピリジンまたは１，２−
ジ置換ジヒドロピリジン（混合物を用いる場合にはその
総和）１モル量に対して、好ましくは１モル量〜３モル
量、より好ましくは１．０５モル量〜１．５モル量であ
る。

【００３３】方法（２）の反応は、用いる溶媒や試薬の
種類や量などに依存するが、通常０℃〜１００℃の範囲
内で行い、収率よく、高純度の生成物を得るためには１
５℃〜６０℃の範囲内で行うのが好ましい。方法（２）
の反応は、用いる溶媒や試薬の種類や量などに依存する
が、上記温度範囲内で、通常３０分〜５時間、好ましく
は３０分〜３時間で終了する。

【００３４】方法（３） 具体的には、例えば、１，４−ジ置換ジヒドロピリジン
および／または１，２−ジ置換ジヒドロピリジンの溶媒
に、二酸化マンガンと塩酸を同時に添加し、加熱、撹拌
する。方法（３）は、方法（１）と比べて、二酸化マン
ガンの使用量を顕著に削減できることを本発明者らは見
出した。方法（３）を行う際、二酸化マンガンと塩酸と
は同時に１，４−ジ置換ジヒドロピリジンおよび／また
は１，２−ジ置換ジヒドロピリジンに作用させることが
重要である。同時に作用させない場合、酸化反応は起こ
らない。

【００３５】方法（３）で用いる溶媒としては、例え
ば、エーテル系溶媒（例えば、ＴＨＦ、ジメトキシエタ
ン、ジオキサン、ジグライムなど）、炭化水素系溶媒
（例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、クメン、シ
メン、テトラリン、デカリンなど）、ハロゲン化炭化水
素系溶媒（例えば、モノクロロベンゼン、ジクロロベン
ゼン、ジクロロエタンなど）、アルコール類（例えば、
エタノール、メタノール、１−プロパノール、１−ブタ
ノール、２−プロパノール、ｔ−ブタノール、ｔ−アミ
ルアルコールなど）、ニトリル系溶媒（例えば、アセト
ニトリル、プロピオニトリルなど）、エステル系溶媒
（例えば、酢酸エチル、酢酸ブチルなど）、水などが挙
げられ、これらは１または２以上併用してもよく、好ま
しくはトルエンと水との混合液、ＴＨＦと水との混合液
である。

【００３６】方法（３）で用いる溶媒の総使用量は、
１，４−ジ置換ジヒドロピリジンまたは１，２−ジ置換
ジヒドロピリジン（混合物を用いる場合にはその総和）
１重量部に対して、好ましくは４重量部〜１０重量部、
より好ましくは４重量部〜７重量部である。尚、塩酸中
に含まれる水分量も当該「方法（３）で用いる溶媒の総
使用量」に包含すべきである。

【００３７】方法（３）における二酸化マンガンの使用
量は、１，４−ジ置換ジヒドロピリジンまたは１，２−
ジ置換ジヒドロピリジン（混合物を用いる場合にはその
総和）１モル量に対して、好ましくは１モル量〜５モル
量、より好ましくは１．０５モル量〜１．２モル量であ
る。

【００３８】方法（３）における塩酸の使用量は、１，
４−ジ置換ジヒドロピリジンまたは１，２−ジ置換ジヒ
ドロピリジン（混合物を用いる場合にはその総和）１モ
ル量に対して、好ましくは４モル量〜２０モル量、より
好ましくは５モル量〜７モル量である。塩酸の濃度は、
５％〜３５％の範囲内であり、反応の容積効率を高める
ためには１０％〜３５％の範囲内であるのが好ましい。

【００３９】方法（３）の反応は、用いる溶媒や試薬の
種類や量などに依存するが、通常０℃〜１００℃で行
い、速やかに、かつ収率よく高純度の精製物を得るため
には１５℃〜６０℃で行うのが好ましい。方法（３）の
反応は、用いる溶媒や試薬の種類や量などに依存する
が、上記温度範囲内で、通常３０分〜５時間、好ましく
は３０分〜２時間で終了する。

【００４０】方法（４） 具体的には、例えば、１，４−ジ置換ジヒドロピリジン
および／または１，２−ジ置換ジヒドロピリジンの溶液
に臭素を添加し、加熱、撹拌する。

【００４１】方法（４）で用いる溶媒としては、例え
ば、炭化水素系溶媒（例えば、ベンゼン、トルエン、キ
シレン、クメン、シメン、テトラリン、デカリンな
ど）、ハロゲン化炭化水素系溶媒（例えば、モノクロロ
ベンゼン、ジクロロベンゼン、ジクロロエタンなど）な
どが挙げられ、これらは１または２以上併用してもよ
く、好ましくはモノクロロベンゼン、ジクロロベンゼン
である。

【００４２】方法（４）で用いる溶媒の総使用量は、
１，４−ジ置換ジヒドロピリジンまたは１，２−ジ置換
ジヒドロピリジン（混合物を用いる場合にはその総和）
１重量部に対して、好ましくは２重量部〜１０重量部、
より好ましくは３重量部〜５重量部である。

【００４３】方法（４）における臭素の使用量は、１，
４−ジ置換ジヒドロピリジンまたは１，２−ジ置換ジヒ
ドロピリジン（混合物を用いる場合にはその総和）１モ
ル量に対して、好ましくは２．５モル量〜５モル量、よ
り好ましくは３モル量〜４モル量である。

【００４４】方法（４）の反応は、通常５０℃〜用いる
溶媒の沸点、好ましくは７０℃〜１４０℃で行い、用い
る溶媒や試薬の種類や量などに依存するが、上記温度範
囲内で、通常３０分〜５時間、好ましくは３０分〜２時
間で終了する。

【００４５】方法（５） 具体的には、例えば、１，４−ジ置換ジヒドロピリジン
および／または１，２−ジ置換ジヒドロピリジンの溶液
に、遷移金属塩および過酸化水素を添加し、加熱、撹拌
する。過酸化水素は一括添加よりは分割添加するのが好
ましく、また取り扱い易く、安全性が高いなどの点から
過酸化水素水として用いるのが好ましい。過酸化水素水
の水分量は下記「方法（５）で用いる溶媒の総使用量」
に包含される。

【００４６】方法（５）で用いる溶媒としては、例え
ば、エーテル系溶媒（例えば、ＴＨＦ、ジメトキシエタ
ン、ジオキサン、ジグライムなど）、アルコール類（エ
タノール、メタノール、１−プロパノール、１−ブタノ
ール、２−プロパノール、ｔ−ブタノール、ｔ−アミル
アルコールなど）、ニトリル系溶媒（例えば、アセトニ
トリル、プロピオニトリルなど）、酢酸、ギ酸、水など
が挙げられ、これらは１または２以上を併用してもよ
く、好ましくはメタノール水溶液、酢酸水溶液である。

【００４７】方法（５）で用いる溶媒の総使用量は、
１，４−ジ置換ジヒドロピリジンまたは１，２−ジ置換
ジヒドロピリジン（混合物を用いる場合にはその総和）
１重量部に対して、好ましくは２重量部〜１０重量部、
より好ましくは２重量部〜９重量部である。

【００４８】方法（５）における過酸化水素の使用量
は、１，４−ジ置換ジヒドロピリジンまたは１，２−ジ
置換ジヒドロピリジン（混合物を用いる場合にはその総
和）１モル量に対して、好ましくは１モル量〜１０モル
量、より好ましくは１．１モル量〜４モル量である。

【００４９】方法（５）で用いる遷移金属塩としては、
例えば、鉄塩（例えば、臭化第一鉄、硫酸第一鉄、塩化
第一鉄、塩化第二鉄など）、銅塩（例えば、塩化第一
銅、臭化第一銅、硫酸銅、硫化銅、アセチルアセトナー
ト銅など）、コバルト塩（例えば、酢酸コバルト、塩化
コバルトなど）などが挙げられ、これらは１または２以
上を併用してもよく、好ましくは塩化第一鉄、臭化第一
銅、酢酸コバルト、アセチルアセトナート銅である。

【００５０】方法（５）における遷移金属塩の使用量
は、１，４−ジ置換ジヒドロピリジンまたは１，２−ジ
置換ジヒドロピリジン（混合物を用いる場合にはその総
和）１モル量に対して、好ましくは０．００１モル量〜
０．１モル量、より好ましくは０．００５モル量〜０．
０５モル量である。

【００５１】方法（５）の反応は、用いる溶媒や試薬の
種類や量にも依存するが、通常０℃〜５０℃で行い、速
やかに反応を進行させ、過酸化水素を効率的に使用する
ためには０℃〜４０℃で行うのが好ましい。方法（５）
の反応は、用いる溶媒や試薬の種類や量にも依存する
が、上記温度範囲内で、通常１時間〜１００時間、好ま
しくは３時間〜８０時間で終了する。

【００５２】方法（１）〜（５）で得られた４−モノ置
換ピリジン及び２−モノ置換ピリジンは、反応液中に不
溶物がある場合には不溶物を濾去し、濾液に酸性水溶液
（好ましくは塩酸）を加えて抽出し、得られた水層のｐ
Ｈをアルカリ（好ましくは１０〜１１）にすることによ
り、単離することができる。単離後、常法（例えば、洗
浄、再結晶など）により精製することができる。

【００５３】方法（１）〜（５）に付した原料が１，２
−ジ置換ジヒドロピリジンと１，４−ジ置換ジヒドロピ
リジンとの混合物である場合、上記単離方法で２−モノ
置換ピリジンと４−モノ置換ピリジンとの混合物を溶液
から分離することができるが、４−モノ置換ピリジンが
所望である場合には、例えば、分離した混合物を更に、
下記「４−モノ置換ピリジンの選択的製造方法」に付せ
ばよい。

【００５４】方法（１）〜（５）の原料は、例えば、Ｔ
ｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，２４巻、２８０７
〜２８１０頁（１９８３年）、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ
４３巻、８９５〜９０４頁（１９８７年）、Ｔｅｔｒ
ａｈｅｄｒｏｎ ４８巻、５６４７〜５６５６頁（１９
９２年）、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，４７巻、４３１５
〜４３１９頁（１９８２年）などに開示の方法により製
造することができる。

【００５５】４−モノ置換ピリジンの選択的製造方法 ４−モノ置換ピリジンと２−モノ置換ピリジンとの混合
物を酸と反応させると、選択的に４−モノ置換ピリジン
の塩が析出する。具体的には、例えば、溶媒、４−モノ
置換ピリジンと２−モノ置換ピリジンとの混合物および
酸を加熱、撹拌する。析出した結晶は、例えば濾取する
ことにより取り出す。得られた４−モノ置換ピリジンの
塩は常法によりフリー体にすることができる。

【００５６】４−モノ置換ピリジンと２−モノ置換ピリ
ジンとの混合物はどのような方法で製造してもよいが、
例えば１，４−ジ置換ジヒドロピリジンと１，２−ジ置
換ジヒドロピリジンとの混合物を上記（１）〜（５）の
いずれかの方法に付すことにより得ることができる。

【００５７】４−モノ置換ピリジンの選択的製造に用い
る溶媒としては、例えば、エステル系溶媒（例えば、酢
酸エチル、酢酸ブチルなど）、ニトリル系溶媒（例え
ば、アセトニトリル、プロピオニトリルなど）、アルコ
ール類（例えば、メタノール、２−プロパノールな
ど）、ハロゲン化炭化水素系溶媒（例えば、モノクロロ
ベンゼン、ジクロロエタンなど）などが挙げられ、好ま
しくはメタノール、２−プロパノール、酢酸エチルであ
る。

【００５８】当該溶媒の使用量は、４−モノ置換ピリジ
ンと２−モノ置換ピリジンとの混合物の総重量に対し
て、通常３倍重量〜２０倍重量、好ましくは４倍重量〜
１５倍重量である。上記方法（１）〜（５）で得られた
当該混合物を溶液から単離することなくそのまま４−モ
ノ置換ピリジンの選択的製造方法に付した場合、その時
の溶媒の使用量は、１，４−ジ置換ジヒドロピリジンと
１，２−ジ置換ジヒドロピリジンとの混合物から化学量
論的に得られる４−モノ置換ピリジンと２−モノ置換ピ
リジンとの混合物の総重量に対して、通常３倍重量〜２
０倍重量、好ましくは４倍重量〜１５倍重量である。

【００５９】４−モノ置換ピリジンの選択的製造に用い
る酸としては、有機酸（例えば、パラトルエンスルホン
酸、ベンゼンスルホン酸、シュウ酸、クエン酸など）、
無機酸（例えば、塩酸、硫酸、ヨウ化水素酸、過塩素酸
など）などが挙げられ、パラトルエンスルホン酸、シュ
ウ酸が好ましい。

【００６０】当該酸の使用量は、４−モノ置換ピリジン
と２−モノ置換ピリジンとの混合物の総モル量に対し
て、通常０．８倍モル量〜１．８倍モル量、好ましくは
０．９倍モル量〜１．６倍モル量である。上記方法
（１）〜（５）で得られた４−モノ置換ピリジンと２−
モノ置換ピリジンとの混合物を溶液から単離することな
くそのまま４−モノ置換ピリジンの選択的製造方法に付
した場合の酸の使用量は、方法（１）〜（５）で用いた
１，４−ジ置換ジヒドロピリジンと１，２−ジ置換ジヒ
ドロピリジンとの混合物の総モル量に対して、通常０．
８倍モル量〜１．８倍モル量、好ましくは０．９倍モル
量〜１．６倍モル量である。

【００６１】４−モノ置換ピリジンの選択的製造は、用
いる溶媒や試薬の種類や量に依存するが、通常４０℃〜
１５０℃、好ましくは６５℃〜１００℃で、通常１時間
〜５時間、好ましくは１時間〜２時間で終了する。

【００６２】酸との反応後、析出した沈殿を濾取するこ
とにより、４−モノ置換ピリジンの塩を単離することが
できる。当該塩としては、例えば４−モノ置換ピリジン
と上記酸との塩が挙げられる。塩を単離後、常法（例え
ば、洗浄、再結晶など）により精製することができる。
フリー体への変換は常法（例えば、塩基による中和な
ど）により行うことができる。

【００６３】本発明の方法により得られた２−または４
−置換ピリジンは、例えば、ＷＯ９７３１９１０等に記
載の方法に従って、医薬品化合物へと変換することがで
きる。

【００６４】

【実施例】以下に本発明を実施例により説明するが、本
発明はこれらによって限定されるものではない。 参考例１ ピリジン（４５．１７ｇ、０．５７１ｍｏｌ）、臭化第
一銅（４．０ｇ、０．０２７９ｍｏｌ）をＴＨＦ（２４
４ｇ）に懸濁させ、クロロ炭酸エチル（６２．０ｇ、
０．５７１ｍｏｌ）と４−トリルマグネシウムクロリド
のＴＨＦ溶液（２８１．５ｇ、０．５７１ｍｏｌ）を−
５℃〜０℃で同時に３．５時間かけて滴下した。−５℃
〜０℃で３５分攪拌後、水（３７９ｇ）、３５％塩酸
（１１．９ｇ）、塩化アンモニウム（２３．５ｇ）の混
合物を加え、有機層を分離した。有機層を水（１８５
ｇ）、塩化アンモニウム（１８．５ｇ）、２８％アンモ
ニア水（１ｇ）の混合物で洗浄後、溶媒を留去し、１−
エトキシカルボニル−１，４−ジヒドロ−４−（４−ト
リル）ピリジン（１１２ｇ、収率８１．０％）と１−エ
トキシカルボニル−１，２−ジヒドロー２−（４−トリ
ル）ピリジン（１３．２ｇ、収率９．６％）の混合物を
黄色油状物（総収率：９０．６％、モル比８９．４：１
０．６）として得た。主生成物である１−エトキシカル
ボニル−１，４−ジヒドロー４−（４−トリル）ピリジ
ンの¹Ｈ−ＮＭＲスペクトルを以下に示した。

【００６５】¹H-NMR(400MHz, CDCl₃):δ (ppm)=1.33 (3
H, t, J=7Hz), 2.33 (3H, s), 4.13 (1H, m), 4.27 (2
H, q, J=7Hz), 4.90 (1H, d、J=7 Hz), 4.97 (1H, d, J=
7 Hz),6.83 (1H, d, J=7Hz), 6.94 (1H, d, J=7Hz), 7.
15 (4H, s).

【００６６】参考例２ ピリジン（６ｍｌ、７４．３ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（６０
ｍｌ）に溶解し、クロロ炭酸エチル（６ｍｌ、６２．８
ｍｍｏｌ）と４−トリルマグネシウムクロリドのＴＨＦ
溶液（２０ｍｌ、６０ｍｍｏｌ）を−２０℃で同時に１
５分かけて滴下した。室温で１時間攪拌後、水（２０ｍ
ｌ）を加え、有機層を分離した。有機層を３ｍｏｌ／Ｌ
塩酸水（２０ｍｌ）、水（２０ｍｌ）、飽和重曹水（２
０ｍｌ）で洗浄後、溶媒を留去した。残渣（ＬＣ分析に
より、１，２−ジ置換ジヒドロピリジン：１，４ジ置換
体＝８８：１２）をカラムクロマトグラフィーで精製
し、１−エトキシカルボニル−１，２−ジヒドロ−２−
（４−トリル）ピリジン（７．６ｇ、５２％）を無色油
状物として得た。１−エトキシカルボニル−１，２−ジ
ヒドロ−２−（４−トリル）ピリジンの ¹Ｈ−ＮＭＲス
ペクトルを以下に示した。¹ H-NMR(400MHz, CDCl₃) δ(ppm)=1.22-1.32 (3H, m),
2.32 (3H, s), 4.16-4.26(2H, m), 5.23-5.29 (1H, m),
5.64-5.68 (1H, m), 5.85-6.04 (2H, m), 6.73-6.93
(1H, m), 7.11-7.36 (5H, m)．

【００６７】実施例１ １−エトキシカルボニル−１，４−ジヒドロ−４−（４
−トリル）ピリジンと１−エトキシカルボニル−１，２
−ジヒドロ−２−（４−トリル）ピリジンとの混合物
（１４７ｇ、０．６ｍｏｌ、モル比＝８４：１６）、二
酸化マンガン（３８０ｇ、４．４ｍｏｌ）およびトルエ
ン（４４０ｍｌ）を１時間加熱還流した。不溶物を濾去
し、濾液を３ｍｏｌ／Ｌ塩酸で抽出した。抽出した水層
を２０％苛性ソーダ水でｐＨ１１とすることにより、４
−（４−トリル）ピリジンと２−（４−トリル）ピリジ
ンとの混合物（モル比＝８４：１６）を無色固体として
７２．７ｇ得た（混合物中の４−（４−トリル）ピリジ
ンの含量：６１．６ｇ、１−エトキシカルボニル−１，
４−ジヒドロ−４−（４−トリル）ピリジンからの収
率：７２％）。

【００６８】４−（４−トリル）ピリジンの¹Ｈ−ＮＭ
Ｒ：¹ H-NMR (400MHz, CDCl₃): δ (ppm)=2.41 (3H.s), 7.30
(2H, d, J=8.0Hz), 7.50 (2H, dd, J=1.6, 4.4Hz), 7.
55 (2H, d, J=8.0Hz), 8.63 (2H, dd, J=1.6, 4.4Hz).

【００６９】２−（４−トリル）ピリジンの¹Ｈ−ＮＭ
Ｒ：¹ H-NMR (400MHz, CDCl₃):δ (ppm)=2.38 (3H, s), 7.12
-7.17 (1H, m), 7.26 (2H, d, J=8Hz), 7.65-7.66 (2H,
m), 7.89 (2H, d, J=8Hz), 8.65 (1H, d, J=6Hz).

【００７０】実施例２ １−エトキシカルボニル−１，４−ジヒドロ−４−（４
−トリル）ピリジンと１−エトキシカルボニル−１，２
−ジヒドロ−２−（４−トリル）ピリジンとの混合物
（１．３６ｇ、５．６ｍｍｏｌ、モル比＝８４：１６）
のモノクロロベンゼン（６ｍｌ）溶液を８０℃〜９０℃
に加熱し、これに臭素（１．０ｇ、１９ｍｍｏｌ）を５
分かけて滴下した。１．５時間加熱（８０℃〜９０℃）
後、冷却し、反応液を水で抽出した。水層を２０％苛性
ソーダ水でｐＨ１０とし、酢酸エチルで抽出した。有機
層に内部標準としてナフタレンを加え、ＬＣ分析した結
果、４−（４−トリル）ピリジンの収量は０．１８ｇ
（１−エトキシカルボニル−１，４−ジヒドロ−４−
（４−トリル）ピリジンからの収率：２４％）、２−
（４−トリル）ピリジンの収量は０．００４ｇ（１−エ
トキシカルボニル−１，２−ジヒドロ−２−（４−トリ
ル）ピリジンからの収率：２．７％）であった。

【００７１】実施例３ １−エトキシカルボニル−１，４−ジヒドロ−４−（４
−トリル）ピリジンと１−エトキシカルボニル−１，２
−ジヒドロ−２−（４−トリル）ピリジンとの混合物
（５．０６ｇ、２０．８ｍｍｏｌ、モル比＝８４：１
６）のモノクロロベンゼン（２０ｍｌ）溶液を加熱還流
し、これに臭素（３．５ｇ、６７．８ｍｍｏｌ）を１０
分かけて滴下した。３０分加熱還流後、冷却し、反応液
を水で抽出した。水層を２０％苛性ソーダ水でｐＨ１０
とし、酢酸エチルで抽出した。有機層に内部標準として
ナフタレンを加え、ＬＣ分析した結果、４−（４−トリ
ル）ピリジンの収量は０．６９ｇ（１−エトキシカルボ
ニル−１，４−ジヒドロ−４−（４−トリル）ピリジン
からの収率：２７％）、２−（４−トリル）ピリジンの
収量は０．０３８ｇ（１−エトキシカルボニル−１，２
−ジヒドロ−２−（４−トリル）ピリジンからの収率：
６．７％）であった。

【００７２】実施例４ １−エトキシカルボニル−１，４−ジヒドロ−４−（４
−トリル）ピリジンと１−エトキシカルボニル−１，２
−ジヒドロ−２−（４−トリル）ピリジンとの混合物
（５．０ｇ、２０．６ｍｍｏｌ、モル比＝８４：１６）
のトルエン（２０ｍｌ）溶液に二酸化マンガン（１．９
ｇ、２１．９ｍｍｏｌ）を加え、２０〜３０℃で３５％
塩酸（１０ｍｌ、１２０ｍｍｏｌ）を２０分かけて加え
た。反応混合物を４０℃〜５０℃で４５分間撹拌した。
水層を分離した後、ＬＣ分析した結果、４−（４−トリ
ル）ピリジンの収量は２．６４ｇ（１−エトキシカルボ
ニル−１，４−ジヒドロ−４−（４−トリル）ピリジン
からの収率：９０％）、２−（４−トリル）ピリジンの
収量は０．０２９ｇ（１−エトキシカルボニル−１，２
−ジヒドロ−２−（４−トリル）ピリジンからの収率：
５．２％）であった。

【００７３】実施例５ １−エトキシカルボニル−１，４−ジヒドロ−４−（４
−トリル）ピリジンと１−エトキシカルボニル−１，２
−ジヒドロ−２−（４−トリル）ピリジンとの混合物
（５．０ｇ、２０．６ｍｍｏｌ、モル比＝８４：１６）
のＴＨＦ（３０ｍｌ）溶液に二酸化マンガン（２．５５
ｇ、２９．３ｍｍｏｌ）を加え、４０℃〜５０℃でトリ
メチルシリルクロライド（１５ｍｌ、１１８ｍｍｏｌ）
を１時間かけて加えた。さらに、４０℃で１時間撹拌
後、３ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加え、水層を分離した。水層を
ＬＣ分析した結果、４−（４−トリル）ピリジンの収量
は２．６６ｇ（１−エトキシカルボニル−１，４−ジヒ
ドロ−４−（４−トリル）ピリジンからの収率：９１
％）、２−（４−トリル）ピリジンの収量は０．０６７
ｇ（１−エトキシカルボニル−１，２−ジヒドロ−２−
（４−トリル）ピリジンからの収率：１２％）であっ
た。

【００７４】実施例６ １−エトキシカルボニル−１，４−ジヒドロ−４−（４
−トリル）ピリジンと１−エトキシカルボニル−１，２
−ジヒドロ−２−（４−トリル）ピリジンとの混合物
（１．０ｇ、４．１ｍｍｏｌ、モル比＝８４：１６）の
メタノール（６ｍｌ）溶液に塩化第一鉄（５ｍｇ、０．
０３９ｍｍｏｌ）を加え、１０％過酸化水素水（１.５
ｍｌ）を１０分で加えた。室温で１．５時間撹拌後、さ
らに、１０％過酸化水素水（１．５ｍｌ）を滴下し、室
温で１４時間撹拌した。反応液にトルエンおよび３ｍｏ
ｌ／Ｌ塩酸を加え、水層を分離した。水層をＬＣ分析し
た結果、４−（４−トリル）ピリジンの収量は０．５２
ｇ（１−エトキシカルボニル−１，４−ジヒドロ−４−
（４−トリル）ピリジンからの収率：８９％）、２−
（４−トリル）ピリジンの収量は０．０１３ｇ（１−エ
トキシカルボニル−１，２−ジヒドロ−２−（４−トリ
ル）ピリジンからの収率：１１．７％）であった。

【００７５】実施例７ １−エトキシカルボニル−１，４−ジヒドロ−４−（４
−トリル）ピリジンと１−エトキシカルボニル−１，２
−ジヒドロ−２−（４−トリル）ピリジンとの混合物
（１．０ｇ、４．１ｍｍｏｌ、モル比＝８４：１６）の
メタノール（６ｍｌ）溶液に臭化第一銅（７ｍｇ、０．
０４９ｍｍｏｌ）を加え、１０％過酸化水素水（１．５
ｍｌ）を１０分で加えた。室温で７２時間撹拌後、反応
液をＬＣ分析した結果、４−（４−トリル）ピリジンの
収量は０．３３ｇ（１−エトキシカルボニル−１，４−
ジヒドロ−４−（４−トリル）ピリジンからの収率：５
６％）、２−（４−トリル）ピリジンの収量は０．００
７ｇ（１−エトキシカルボニル−１，２−ジヒドロ−２
−（４−トリル）ピリジンからの収率：６．３％）であ
った。

【００７６】実施例８ １−エトキシカルボニル−１，４−ジヒドロ−４−（４
−トリル）ピリジンと１−エトキシカルボニル−１，２
−ジヒドロ−２−（４−トリル）ピリジンとの混合物
（１．０ｇ、４．１ｍｍｏｌ、モル比＝８４：１６）の
メタノール（６ｍｌ）溶液に酢酸コバルト（７ｍｇ、
０．０４ｍｍｏｌ）を加え、１０％過酸化水素水（１．
５ｍｌ）を１０分で加えた。室温で７２時間撹拌後、反
応液をＬＣ分析した結果、４−（４−トリル）ピリジン
の収量は０．３０ｇ（１−エトキシカルボニル−１，４
−ジヒドロ−４−（４−トリル）ピリジンからの収率：
５１％）、２−（４−トリル）ピリジンの収量は０．０
０５ｇ（１−エトキシカルボニル−１，２−ジヒドロ−
２−（４−トリル）ピリジンからの収率：４．５％）で
あった。

【００７７】実施例９（１，４−ジ置換ジヒドロピリジ
ンと１，２−ジ置換ジヒドロピリジンとの混合物から、
純度の高い４−モノ置換ピリジンの塩を製造する例） １−エトキシカルボニル−１，４−ジヒドロ−４−（４
−トリル）ピリジン（１５２．８ｇ、０．６２８ｍｏ
ｌ）と１−エトキシカルボニル−１，２−ジヒドロ−２
−（４−トリル）ピリジン（１３．０ｇ、０．０５３４
ｍｏｌ）との混合物（１６５．８ｇ、モル比＝９２：
８）をメタノール（８５２ｇ）に溶解した。これにアセ
チルアセトナート銅（１．７ｇ、６．４９ｍｍｏｌ）を
加え、３５％過酸化水素水（１５１．３ｇ、１．５６ｍ
ｏｌ）を３９℃〜４２℃で１６時間かけて滴下し、さら
に同温度で２時間撹拌した。さらに、３５％過酸化水素
水（１２．４３ｇ、０．１２８ｍｏｌ）を４０℃〜４３
℃で２時間かけて滴下し、同温度で２時間撹拌した。こ
れに、亜硫酸水素ナトリウム（２１ｇ）を加えた後、溶
媒を減圧留去した。酢酸エチル（７５２ｇ）を加えた
後、アンモニア水（３８．２ｇ）と水（１９１ｇ）の混
合物、濃塩酸（３６．８ｇ）と水（９３．２ｇ）の混合
物を加えた後、不溶物を濾去した。濾液を分液後、有機
層を常圧で濃縮した。残渣に酢酸エチル（１．３Ｌ）を
加え、さらにパラトルエンスルホン酸（１８７．５ｇ、
０．９８６ｍｏｌ）を加えて２時間加熱還流した。０℃
に冷却後、結晶を濾取し、無色固体（１９７．９ｇ）を
得た。ＬＣ分析の結果、この固体は４−（４−トリル）
ピリジンのパラトルエンスルホン酸塩と２−（４−トリ
ル）ピリジンのパラトルエンスルホン酸塩との混合物
（モル比９９．９１：０．０９）であった。出発原料で
ある１−エトキシカルボニル−１，４−ジヒドロ−４−
（４−トリル）ピリジンからの４−（４−トリル）ピリ
ジンのパラトルエンスルホン酸塩の収率は、９２．２％
であった。

【００７８】実施例１０ ４−（４−トリル）ピリジンのパラトルエンスルホン酸
塩と２−（４−トリル）ピリジンのパラトルエンスルホ
ン酸塩との混合物（１０．０１ｇ、モル比＝９９．６：
０．４）を、２−プロパノール（６０ｍｌ）中、１時間
加熱還流後、５℃以下で１時間撹拌し、生じた結晶を濾
取したところ、４−（４−トリル）ピリジンのパラトル
エンスルホン酸塩と２−（４−トリル）ピリジンのパラ
トルエンスルホン酸塩との混合物（９．４ｇ、９９．９
３：０．０７）が得られた。４−（４−トリル）ピリジ
ンのパラトルエンスルホン酸塩の回収率は９４％であっ
た。

【００７９】

【発明の効果】本発明により、２−または４−モノ置換
ピリジンの工業的に好適な製造方法並びに４−モノ置換
ピリジンまたはその塩の選択的製造方法および分離方法
を提供することができる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 板谷 信重 大阪市西淀川区歌島３丁目１番21号 住化 ファインケム株式会社総合研究所内 Ｆターム(参考） 4C055 AA01 BA02 BA08 BB02 CA01 DA08 DB02 FA01 FA34 FA37 GA01 4H039 CA42 CG90

Claims (5)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式 【化１】 （式中、ＲおよびＲ’は、同一または異なって、それぞ
   れ、置換されていてもよいアルキル基、置換されていて
   もよいアリール基、置換されていてもよいシクロアルキ
   ル基または置換されていてもよいヘテロ環残基を示す）
   で表される１，４−ジ置換ジヒドロピリジンまたは式 【化２】 （式中、ＲおよびＲ’は前記と同義である）で表される
   １，２−ジ置換ジヒドロピリジンを、（１）二酸化マン
   ガン（但し、（１）のときの反応温度は７０℃〜２００
   ℃である）（２）二酸化マンガンとトリメチルシリルク
   ロライド、（３）二酸化マンガンと塩酸、（４）臭素、
   および（５）遷移金属塩と過酸化水素からなる群より選
   ばれる１つと反応させることを特徴とする、式 【化３】 （式中、Ｒは前記と同義である）で表される４−モノ置
   換ピリジンまたは式 【化４】 （式中、Ｒは前記と同義である）で表される２−モノ置
   換ピリジンの製造方法。
2. 【請求項２】 二酸化マンガンとトリメチルシリルクロ
   ライドを用いることを特徴とする請求項１記載の製造方
   法。
3. 【請求項３】 二酸化マンガンと塩酸を用いることを特
   徴とする請求項１記載の製造方法。
4. 【請求項４】 式 【化５】 （式中、ＲおよびＲ’は、同一または異なって、それぞ
   れ、置換されていてもよいアルキル基、置換されていて
   もよいアリール基、置換されていてもよいシクロアルキ
   ル基または置換されていてもよいヘテロ環残基を示す）
   で表される１，４−ジ置換ジヒドロピリジンと式 【化６】 （式中、ＲおよびＲ’は前記と同義である）で表される
   １，２−ジ置換ジヒドロピリジンとの混合物を、（１）
   二酸化マンガン（但し、（１）のときの反応温度は７０
   ℃〜２００℃である）、（２）二酸化マンガンとトリメ
   チルシリルクロライド、（３）二酸化マンガンと塩酸、
   （４）臭素、および（５）遷移金属塩と過酸化水素から
   なる群より選ばれる１つと反応させ、式 【化７】 （式中、Ｒは前記と同義である）で表される４−モノ置
   換ピリジンと式 【化８】 （式中、Ｒは前記と同義である）で表される２−モノ置
   換ピリジンとの混合物を得、当該混合物を酸と反応させ
   ることにより、選択的に４−モノ置換ピリジンの塩を析
   出させることを特徴とする、４−モノ置換ピリジンまた
   はその塩の製造方法。
5. 【請求項５】 式 【化９】 （式中、ＲおよびＲ’は、同一または異なって、それぞ
   れ、置換されていてもよいアルキル基、置換されていて
   もよいアリール基、置換されていてもよいシクロアルキ
   ル基または置換されていてもよいヘテロ環残基を示す）
   で表される１，４−ジ置換ジヒドロピリジンと式 【化１０】 （式中、ＲおよびＲ’は前記と同義である）で表される
   １，２−ジ置換ジヒドロピリジンとの混合物を、（１）
   二酸化マンガン（但し、（１）のときの反応温度は７０
   ℃〜２００℃である）、（２）二酸化マンガンとトリメ
   チルシリルクロライド、（３）二酸化マンガンと塩酸、
   （４）臭素、および（５）遷移金属塩と過酸化水素から
   なる群より選ばれる１つと反応させ、式 【化１１】 （式中、Ｒは前記と同義である）で表される４−モノ置
   換ピリジンと式 【化１２】 （式中、Ｒは前記と同義である）で表される２−モノ置
   換ピリジンとの混合物を得、当該混合物を酸と反応させ
   ることにより、選択的に４−モノ置換ピリジンの塩を析
   出させることを特徴とする、４−モノ置換ピリジンまた
   はその塩の分離方法。