JP2716034B2 - チアゾリジンジオン誘導体の中間体 - Google Patents
チアゾリジンジオン誘導体の中間体Info
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Description
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は血糖及び血中脂質低
下作用を有するチアゾリジンジオン誘導体の新規中間体
に関する。 【０００２】 【従来の技術】日本公開特許公報昭５５−２２６３６,
昭５５−６４５８６,Chemical ＆ Pharmaceutical B
ulletin, ３０巻,p３５６３(１９８２年),同誌,３０巻,
p．３５８０(１９８２年),及び同誌,３２巻,p２２６７
(１９８４年)には、血糖及び血中脂質低下作用を有する
種々のチアゾリジンジオン誘導体の製造方法が記載され
ている。これらに記載の方法はいずれもアニリン誘導体
をジアゾ化し、ついで銅触媒の存在下にアクリル酸エス
テルとを、いわゆる Meerwein arylation 法で縮合さ
せてハロエステルを製造した後、これにチオ尿素を反応
させてイミノチアゾリジンとし、さらにこれを加水分解
する工程を含むが、工程が長いうえ、Meerwein arylati
on 反応は時に激しい発熱と多量の窒素ガスの発生を伴
うため、工業的規模で本反応を行う場合には反応の制御
が困難で、かつ副反応のために収率も満足すべきもので
はなく、生成物の精製も容易でないという欠点がある。
また原料として過剰のアクリル酸エステルを用いるた
め、その悪臭対策や重金属を含む廃液処理の面でも工業
的に不利である。 【０００３】 【発明が解決しようとする課題】本発明は、血糖及び血
中脂質低下作用を有し、糖尿病及び高脂血症の治療剤と
して有用なチアゾリジンジオン誘導体の工業的に有利な
中間体を提供するものである。 【０００４】 【課題を解決するための手段】本発明は、一般式 【化３】 ［式中、Ｒ１は水素または低級アルキル基を示し、Ｒ２
は酸素原子または 【化４】 を示す。ただし、Ｒ２が酸素原子であるとき、Ｒ１はエ
チル基を示す］で表わされる化合物に関するものであ
る。 【０００５】本発明化合物は、以下に示すように、化合
物(Ｉ)を用いて、化合物(IV)または化合物(VI)として製
造される。また、化合物(IV)または化合物(VI)を合成中
間体として用いることにより、糖尿病及び高脂血症の治
療剤として有用なチアゾリジンジオン誘導体(VII)を製
造することができる。すなわち、一般式 【化５】 [式中、Ｒ1は水素または低級アルキル基を示す]で表わ
される化合物とハロゲン化剤またはスルホニルハライド
化合物とを反応させ、一般式 【化６】 [式中、Ｒ1は前記と同意義であり、Ｘはハロゲンまたは
アルキル−またはアリール−スルホニルオキシ基を示
す]で表わされる化合物に導びき、これに式 【化７】 で表わされる化合物を反応させて一般式 【化８】 [式中、Ｒ1は前記と同意義である]で表わされる化合物
を得、これに式 【化９】 で表わされる化合物を反応させて一般式 【化１０】 [式中、Ｒ1は前記と同意義を示す]で表わされる化合物
を製造し、ついでこれを接触還元することにより、一般
式 【化１１】[式中の記号は前記と同意義を示す]で表わされる化合物
を製造することができる。 【０００６】上記一般式(XI),(Ｉ),(II),(IV),(VI)およ
び(VII)中、Ｒ1で示される低級アルキルとしては炭素数
１〜６の直鎖状または分枝状のアルキル基、例えばメチ
ル,エチル,プロピル,イソプロピル,ブチル,イソブチル,
sec−ブチル,t−ブチル,ペンチル,イソペンチル,ネオペ
ンチル,ヘキシルなどがあげられ、なかでも炭素数１〜
３のものが好ましく、特にエチルが好ましい。これらは
ピリジン環の任意の位置に置換していてもよい。一般式
(II)中、Ｘで示されるハロゲンとしては、たとえば塩
素,臭素,ヨウ素などが、アルキルスルホニルオキシ基と
しては、たとえばメチルスルホニルオキシ,エチルスル
ホニルオキシ,プロピルスルホニルオキシなどが、アリ
−ルスルホニルオキシ基としては、たとえばフェニルス
ルホニルオキシ,p−トリ−ルスルホニルオキシ等)など
があげられ、とりわけアリ−ルスルホニルオキシ基が好
ましい。 【０００７】上記方法では、まず一般式(Ｉ)で表わされ
る化合物とハロゲン化剤またはスルホニルクロリド化合
物とを反応させることにより化合物(II)を製造する。ハ
ロゲン化剤としてはたとえば塩化チオニル,オキシ塩化
リン,三臭化リンなどが、スルホニルハライド化合物と
しては、たとえばメチルスルホニルクロリド,エチルス
ルホニルクロライド,プロピルスルホニルブロマイドな
どのアルキルスルホニルハライド、たとえばフェニルス
ルホニルクロライド,p−トリールスルホニルクロライ
ド,p−トリールスルホニルブロマイドなどのアリールス
ルホニルハライドがあげられる。なかでもアリールスル
ホニルハライドが好ましい。ハロゲン化剤を用いる場合
は通常たとえばジクロルメタン,ジクロロエタン,クロロ
ホルム,四塩化炭素,ベンゼン,トルエン,キシレン,ジメ
チルホルムアミドなどの溶媒中で行なわれる。反応温度
は通常−２０℃〜８０℃、好ましくは−１０〜６０℃で
ある。 【０００８】スルホニルハライド類を用いる場合は通常
たとえばジクロルメタン,ジクロルエタン,クロロホル
ム,四塩化炭素などの脂肪族ハロゲン化炭化水素類、ベ
ンゼン,トルエン,キシレンなどの芳香族炭化水素類、ジ
エチルエーテル,ジブチルエーテル,ジイソブチルエーテ
ル,エチレングリコールジエチルエーテル,ジオキサン,
テトラヒドロフランなどのエーテル類の他水,酢酸エチ
ル,ジメチルホルムアミド及びこれらの混合溶媒中で行
なわれる。この反応は通常たとえば水酸化ナトリウム,
水酸化カリウム,炭酸カリウム,炭酸ナトリウムなどの無
機塩基、トリエチルアミン,モルホリン,Ｎ−エチルピペ
リジンなどの有機塩基の存在下に行なわれる。またさら
にたとえばベンジルトリブチルアンモニウムクロライ
ド,ベンジルトリエチルアンモニウムクロライド,テトラ
ブチルアンモニウムブラマイド,セチルトリメチルアン
モニウムクロライドなどの相間移動触媒を存在させるこ
とにより目的とする反応を有利に進行せしめることがで
きる。スルホニルハライドの使用量は化合物(Ｉ)に対
し、通常１〜２倍モル、好ましくは１.０〜１.５倍モル
である。塩基の使用量は化合物(Ｉ)に対し、通常１〜３
倍モル、好ましくは１.５〜２.５倍モルである。相間移
動触媒を用いる場合、その使用量は化合物(Ｉ)に対し通
常０.１〜１.０倍モル、好ましくは０.２〜０.５倍モル
である。反応温度は通常−１０〜５０℃、好ましくは１
５〜３０℃である。また反応時間は温度などの反応条件
によって異なるが、通常２時間以上、好ましくは３〜５
時間である。 【０００９】化合物(II)と化合物(III)から化合物(IV)
を得る反応は通常適当な溶媒中、塩基の存在下に行なわ
れる。また反応系に相間移動触媒を存在させることによ
り、本反応を有利に進行させることができる。これらの
溶媒、塩基および相間移動触媒としては、いずれも前記
の化合物(Ｉ)とスルホニルハライド化合物との反応に用
いたものがあげられる。式(III)で示されるパラヒドロ
キシベンツアルデヒドの使用量は化合物(II)に対し通常
１〜３倍モル、好ましくは１〜１.５倍モルである。塩
基の使用量は化合物(II)に対し通常１〜３倍モル、好ま
しくは１.５〜２.５倍モルである。また、相間移動触媒
を用いる場合、その使用量は化合物(II)に対し、通常
０.１〜１.０倍モル、好ましくは０.２〜０.５倍モルで
ある。反応温度は通常２０〜９０℃、好ましくは５０〜
６５℃である。また反応温度は通常５時間以上、好まし
くは１０〜２０時間である。この反応は、化合物(Ｉ)と
スルホニルハライド化合物とを反応させることにより化
合物(II)を製造した場合には、化合物(II)を単離精製す
ることなく、単に化合物(II)を含む反応液に化合物(II
I)と塩基を添加することにより行なうことができ、工業
的に有利である。 【００１０】化合物(IV)と化合物(Ｖ)から化合物(VI)を
製造する反応は通常適当な溶媒中で適当な塩基の存在下
に行なわれる。かかる溶媒−塩基の系としてはアルコー
ル類(例、メタノ−ル,エタノ−ル,プロパノ−ル,２−プ
ロパノ−ル,ブタノ−ル,イソブタノ−ル,２−メトキシ
エタノ−ルなど)、ジメチルホルムアミド,ジメチルスル
ホキシド,スルホラン,アセトニトリル,ジオキサン,ジメ
トキシエタン,酢酸などの溶媒と、アミン類(例、アンモ
ニア,メチルアミン,エチルアミン,n−ブチルアミン,ピ
ロリジン,ピペリジン,モルホリン,ピペラジン,ジエチル
アミン,ジイソプロピルアミン,トリエチルアミンな
ど)、ナトリウムアルコキシド(例、ナトリウムメトキシ
ド,ナトリウムエトキシド)、炭酸カリウム,炭酸ナトリ
ウム,水素化ナトリウム,酢酸ナトリウム,酢酸カリウム
などの塩基のうちから適宜に選択された系が用いられ
る。化合物(Ｖ)は一般式(IV)の化合物１モルに対して通
常１〜４モル、好ましくは１〜２.５モルを用いる。塩
基の使用量は化合物(IV)１モルに対し０.０５〜１.０モ
ル、好ましくは０.３〜０.５モルである。本縮合反応は
通常４０℃〜還流温度、好ましくは６０℃〜還流温度で
行なわれ、反応時間は通常０.５〜５０時間である。 【００１１】つぎに化合物(VI)を還元して化合物(VII)
を製造する。本反応は適宜の溶媒と触媒の存在下に接触
還元することにより行われる。かかる溶媒としては例え
ばメタノ−ル,エタノ−ル,プロパノ−ルなどのアルカノ
−ル類,ジオキサン,ジメトキシエタン,テトラヒドロフ
ランなどのエ−テル類,酢酸エチル,酢酸,ジメチルホル
ムアミド,Ｎ−メチルピロリドンあるいはこれらの混合
溶媒などが、触媒としてはパラジウム黒,パラジウム炭
素,パラジウム−硫酸バリウム,パラジウム−炭酸バリウ
ム,酸化白金,白金−炭素などがそれぞれ用いられる。反
応温度は通常０〜１８０℃、好ましくは５０〜１２０℃
である。また本反応は常圧でも進行するが反応促進のた
めに１５０Kg／cm2以下、好ましくは３０〜１００Kg／c
m2の加圧下に行ってもよい。 【００１２】このようにして得られるチアゾリジンジオ
ン誘導体(VII)は公知の分離精製手段により容易に単離
精製できるが、特にジオキサン,酢酸−アセトン,酢酸−
水,酢酸−エタノールで再結晶することにより、または
化合物(VII)を塩酸,硫酸,メタンスルホン酸,酢酸または
これらの水溶液に溶かした後、これに炭酸水素ナトリウ
ム,アンモニア水等を加えて中和し晶出させることによ
り、高品質の(VII)を得ることができる。また(VII)は塩
基との塩を形成するので、かかる塩の形で単離すること
もできる。形成し得る塩の例としては、例えばナトリウ
ム塩,カリウム塩,マグネシウム塩,アンモニウム塩,トリ
エチルアンモニウム塩,ピペリジニウム塩,モルホリニウ
ム塩,フェニルエチルアンモニウム塩などがあげられ
る。 【００１３】前記した方法によって製造される化合物(V
II)またはその薬理学的に許容しうる塩は血糖低下作用
および脂質低下作用を示し、毒性が低く、そのままもし
くは自体公知の薬理学的に許容しうる担体と混合して人
を含む哺乳動物に対して糖尿病治療剤として用いること
ができる。本発明の原料化合物(Ｉ)はつぎの方法によっ
ても化合物(IV)に導びくことができる。 【化１２】 [式中、Ｒ1は前記と同意義を示す] 【００１４】まず、化合物(Ｉ)から化合物(IX)への反応
は、化合物(Ｉ)と化合物(VIII)とを例えば水素化ナトリ
ウムの存在下に縮合することにより行なわれる。本反応
はジメチルホルムアミド,ジメチルスルホキシド,テトラ
ヒドロフラン,ジメトキシエタン等の溶媒中で−１０℃
〜３０℃で行なうことができる。ついで化合物(IX)から
(IV)への反応は(IX)をギ酸水溶液中ラネ−ニッケル合金
と加熱することにより行なわれる。 【００１５】 【発明の効果】本発明化合物を合成中間体として用いれ
ば、公知の方法に比べ、工程数が少なく、また収率よく
化合物(VII)を製造することができる。この際、中間工
程において悪臭を有するアクリル酸エステルや廃液処理
が困難な重金属化合物を用いる必要がなく、工業的に実
施するのが困難な meerwein 反応を避けることができる
ので、本発明化合物は工業的に極めて有利な中間体であ
る。 【００１６】 【発明の実施の形態】 【実施例】 実施例１[化合物(Ｉ)から化合物(II)を経て化合物(IV)
を製造する工程] イ) 水(３０mL)に水酸化ナトリウム(５g)を溶かし、こ
れにメチレンクロリド(１００mL)，５−エチル−２−ピ
リジンエタノ−ル(１５g)，ベンジルトリブチルアンモ
ニウムクロライド(５０％水溶液６g)，p−トルエンスル
ホニルクロリド(２３g)を加え、室温で２時間かき混ぜ
た。反応液にp−ヒドロキシベンズアルデヒド(１２g)，
水(１００mL)及び水酸化ナトリウム(８g)を加えて４０
〜５０℃で１２時間かき混ぜた。反応液を分液し塩化メ
チレン層を乾燥(ＭgＳＯ4)後濃縮し、油状物の粗４−
[２−(５−エチル−２−ピリジル)エトキシ]ベンズアル
デヒド２８.６gを得た。粗４−[２−(５−エチル−２−
ピリジル)エトキシ]ベンズアルデヒドをシリカゲルクロ
マトグラフィ−で精製し、油状の４−[２−(５−エチル
−２−ピリジル)エトキシ]ベンズアルデヒド１５.８g
(６２％)を得た。 ＮＭＲ(ＣＤＣl3) δ 1.15(t,3H),2.6(q,2H),3.2(t,2H),4.4(t,2H),6.89
〜8.35(m,7H),9.88(s,1H) 【００１７】ロ) ５−エチル−２−ピリジンエタノー
ル(６.０Kg)およびベンジルトリブチルアンモニウムク
ロリド(５０％水溶液６.２Kg)，１,２−ジクロロエタン
(３０L)，p−トルエンスルホニルクロリド(９.２Kg)の
混合液に８Ｎ水酸化ナトリウム水溶液(１０L)を２５℃
以下で滴下した。２２±３℃で４時間かき混ぜた後、p
−ヒドロキシベンズアルデヒド(５.９Kg)と３Ｎ水酸化
ナトリウム水溶液(１６L)を加え、５７±３℃で１５時
間かき混ぜた。冷後反応液に水(７０L)を加えて分液
し、水層は１,２−ジクロロエタン(２０L)で抽出した。
有機層を合わせ、０.１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液(３０
L)で３回洗浄し、ついで水(３０L)で３回洗浄した。有
機層を４５℃以下で減圧濃縮し、油状の４−[２−(５−
エチル−２−ピリジル)エトキシ]ベンズアルデヒドを得
た。ＨＰＬＣで定量し、４−[２−(５−エチル−２−ピ
リジル)エトキシ]ベンズアルデヒドが５.９８Kg(５９.
０％)含まれていることを確認した。 【００１８】ハ) 相間移動触媒としてベンジルトリエ
チルアンモニウムクロリドを用いイ)と同様に反応を行
ない油状の４−[２−(５−エチル−２−ピリジル)エト
キシ]ベンズアルデヒドを８.３g(３２.５％)を得た。 ニ) 有機溶媒として四塩化炭素を用い、ロ)と同様に反
応を行ない(ただし、５−エチル−２−ピリジンエタノ
ールの仕込量は３０g)，４−[２−(５−エチル−２−ピ
リジル]エトキシ]ベンズアルデヒドが理論量の５５.３
％生成していることをＨＰＬＣで確認した。 【００１９】実施例２[化合物(IV)から化合物(VI)を製
造する工程] イ) ４−[２−(６−メチル−２−ピリジル)エトキシ]
ベンズアルデヒド(１.２１g)，２,４−チアゾリジンジ
オン(０.５９g)，エタノ−ル(５０mL)，及びピペリジン
(０.３３g)の混合物を１６時間加熱還流した。反応液を
氷水中に注ぎ、酢酸酸性として析出する結晶をろ取する
ことにより５−{４−[２−(６−メチル−２−ピリジル)
エトキシ]ベンジリデン}−２,４−チアゾリジンジオン
を得た。収量１.３４g(７８.５％)。メタノ−ルから再
結晶し、淡黄色プリズム晶を得た。mp １８０.５−１８
２℃ 元素分析値 Ｃ18Ｈ16Ｎ2Ｏ3Ｓとして 計算値 Ｃ,63.51; Ｈ,4.74; Ｎ,8.23 実測値 Ｃ,63.40; Ｈ,4.84; Ｎ，８．３０ 【００２０】ロ） ４−[２−(５−エチル−２−ピリジ
ル)エトキシ]ベンズアルデヒド(２.４０g)，２,４−チ
アゾリジンジオン(１.６６g)，エタノ−ル(４０mL)，及
びピペリジン(０.２mL)の混合物を８時間加熱還流し
た。析出した結晶を酢酸エチルから再結晶し、５−{４
−[２−(５−エチル−２−ピリジル)エトキシ]ベンジリ
デン}−２,４−チアゾリジンジオンの無色結晶を２.１
４g(６４％)得た。 mp １６５.５〜１６７℃ 元素分析値 Ｃ19Ｈ18Ｎ2Ｏ3Ｓとして 計算値 Ｃ,64.39; Ｈ,5.12; Ｎ,7.90 実測値 Ｃ,64.29; Ｈ,5.19; Ｎ,7.64 【００２１】ハ) ４−[２−(５−エチル−２−ピリジ
ル)エトキシ]ベンズアルデヒド(５.５６Kg)および２,４
−チアゾリジンジオン(６.７Kg)，ピペリジン(１.４
L)，エタノール(８０L)の混合物を５時間加熱還流し
た。徐冷して析出した結晶をろ取し、エタノール(２０
L)で洗浄後乾燥した。得られた粗結晶を１,２−ジクロ
ロエタン(１２０L)から再結晶した。結晶をろ取し、１,
２−ジクロロエタン (１５L)で洗浄後、約５０℃で真空
乾燥し、５−{４−[２−(５−エチル−２−ピリジル)エ
トキシ]ベンジリデン}−２,４−チアゾリジンジオンの
結晶４.８７Kg(６３.１％)を得た。 【００２２】ニ) ４−[２−(５−エチル−２−ピリジ
ル)エトキシ]ベンズアルデヒド(２７g),エタノール(３
００mL)，２,４−チアゾリジンジオン(３３g)及び濃ア
ンモニア水(１４mL)の混合物を５時間加熱還流した。析
出した結晶を分離し、１,２−ジクロロエタンから再結
晶して５−{４−[２−(５−エチル−２−ピリジル)エト
キシ]ベンジリデン}−２,４−チアゾリジンジオンの結
晶２１.６g(５７.６％)を得た。 【００２３】実施例３[化合物(IX)から化合物(IV)を製
造する工程] ４−[２−(６−メチル−２−ピリジル)エトキシ]ベンゾ
ニトリル(９.６２ｇ），ラネ−ニッケル合金（１０.０
g)及び７５％ギ酸(１５０mL)の混合物を１時間加熱還流
した。反応液をろ過し、ろ液を濃縮した。残留物に水を
加え、４Ｎ−ＫＯＨでアルカリ性とした後エチルエ−テ
ルで抽出した。エチルエ−テル層を水洗，乾燥(ＭgＳＯ
4)後溶媒を留去し、残留物をエチルエ−テル−ヘキサン
から再結晶することにより４−[２−(６−メチル−２−
ピリジル)エトキシ]ベンズアルデヒドを得た。収量６.
２０g(６３.６％)。mp ５３−５５℃ 【００２４】参考例１[化合物(Ｉ)から化合物(IX)を製
造する工程] ６−メチル−２−ピリジンエタノ−ル(９７.２g)，p−
フルオロベンゾニトリル(８５.８g)及び無水テトラヒド
ロフラン(６００mL)の混合物中に、氷冷下かき混ぜなが
ら６０％油性水素化ナトリウム(２９.０g)を少量ずつ加
え、さらに２時間かき混ぜた。反応液を氷水中に注ぎ、
エチルエ−テルで抽出した。エチルエ−テル層を水洗，
乾燥(ＭgＳＯ4)後濃縮し、ヘキサンから結晶化すること
により、４−[２−(６−メチル−２−ピリジル)エトキ
シ]ベンゾニトリルを得た。収量８５.９g (５０.１
％)。 mp ６６−６７℃ 【００２５】参考例２[化合物(VI)から化合物(VII)を製
造する工程] イ) ５−{４−[２−(６−メチル−２−ピリジル)エト
キシ]ベンジリデン}−２,４−チアゾリジンジオン(４０
０mg)のジオキサン(６０mL)溶液中に５％パラジウム炭
素(１.２g)を加え、常圧で６時間接触還元した。触媒を
ろ去し、ろ液を濃縮し、残留物を７０％エタノ−ルから
再結晶することにより、５−{４−[２−(６−メチル−
２−ピリジル)エトキシ]ベンジル}−２,４−チアゾリジ
ンジオンを結晶として得た。収量２１８mg(５４.２％)。
mp １５６−１５７℃ 元素分析値 Ｃ18Ｈ18Ｎ2Ｏ3Ｓとして 計算値 Ｃ,63.14; Ｈ,5.30; Ｎ,8.18 実測値 Ｃ,63.03; Ｈ,5.19; Ｎ,8.41 【００２６】ロ) ５−{４−[２−(５−エチル−２−ピ
リジル)エトキシ]ベンジリデン}−２,４−チアゾリジン
ジオン(１.０g)のジメチルホルムアミド溶液中にパラジ
ウム黒(０.２g)を加え、５０℃，５０kg／cm2で５時間
接触還元した。触媒をろ去し、ろ液を濃縮乾固した。残
留物を６規定塩酸に溶解し、重曹で中和することによ
り、５−{４−[２−(５−エチル−２−ピリジル)エトキ
シ]ベンジル}−２,４−チアゾリジンジオンを結晶とし
て得た。収量６５０mg(６４.８％)。mp １７３〜１７４
℃ 元素分析値 Ｃ19Ｈ20Ｎ2Ｏ3Ｓとして 計算値 Ｃ,64.02; Ｈ,5.66; Ｎ,7.86 実測値 Ｃ,63.73; Ｈ,5.65; Ｎ,7.84 【００２７】ハ) ５−{４−[２−(５−エチル−２−ピ
リジル)エトキシ]ベンジリデン}−２,４−チアゾリジン
ジオン(１０g)をジオキサン(２００mL)に溶解し、５％
パラジウム−炭素(５g)を加え、１００℃加圧(５０Kg／
cm2)下で２時間接触還元を行った。触媒をろ去し、ろ液
を約７０mLに減圧濃縮した。析出した結晶をろ取し、５
０℃で真空乾燥し、粗結晶を７.２g得た。粗結晶を酢酸
−水から再結晶して５−{４−[２−(５−エトキシ−２
−ピリジル)エトキシ]ベンジル}−２,４−チアゾリジン
ジオンの結晶を、６.４２g(６３.８％)得た。 【００２８】ニ) ５−{４−[２−(５−エチル−２−ピ
リジル)エトキシ]ベンジリデン}−２,４−チアゾリジン
ジオン(１０g)を酢酸(２００mL)に溶解し、５％パラジ
ウム−炭素(５０％湿体，２０g)を加え、 ５５〜６０
℃,加圧(４５−５０Kg／cm2)下で２時間接触還元を行っ
た。反応後触媒をろ去し、ろ液を約８０mLに濃縮し、こ
れにアセトン４００mLを加えた。析出した結晶をろ取
し、５−{４−[２−(５−エチル−２−ピリジル)エトキ
シ]ベンジル}−２,４−チアゾリジンジオンの結晶６.８
１g (６７.７％)を得た。 【００２９】ホ) ５−{４−[２−(５−エチル−２−ピ
リジル)エトキシ]ベンジリデン}−２,４−チアゾリジン
ジオン(６００g)のジメチルホルムアミド(１.２L)溶液
に５％パラジウム−炭素(６００g)を加え、５０〜５５
℃,加圧(５０Kg／cm2)下で約２時間接触還元を行なっ
た。触媒をろ去し、ろ液に水(８L)を加え、析出した結
晶をろ取し、水洗した。湿結晶をジオキサン(８.５L)か
ら再結晶することにより、５−{４−[２−(５−エチル
−２−ピリジル)エトキシ]ベンジル}−２,４−チアゾリ
ジンジオンを結晶として得た。 収量 ３８０.９g (６３.１％) 【００３０】ヘ) ホ)と同様に反応して得た粗結晶を酢
酸−エタノールから再結晶して５−{４−[２−(５−エ
チル−２−ピリジル)エトキシ]ベンジル}−２,４−チア
ゾリジンジオンの結晶を５.８５g(５８.２％)得た。
下作用を有するチアゾリジンジオン誘導体の新規中間体
に関する。 【０００２】 【従来の技術】日本公開特許公報昭５５−２２６３６,
昭５５−６４５８６,Chemical ＆ Pharmaceutical B
ulletin, ３０巻,p３５６３(１９８２年),同誌,３０巻,
p．３５８０(１９８２年),及び同誌,３２巻,p２２６７
(１９８４年)には、血糖及び血中脂質低下作用を有する
種々のチアゾリジンジオン誘導体の製造方法が記載され
ている。これらに記載の方法はいずれもアニリン誘導体
をジアゾ化し、ついで銅触媒の存在下にアクリル酸エス
テルとを、いわゆる Meerwein arylation 法で縮合さ
せてハロエステルを製造した後、これにチオ尿素を反応
させてイミノチアゾリジンとし、さらにこれを加水分解
する工程を含むが、工程が長いうえ、Meerwein arylati
on 反応は時に激しい発熱と多量の窒素ガスの発生を伴
うため、工業的規模で本反応を行う場合には反応の制御
が困難で、かつ副反応のために収率も満足すべきもので
はなく、生成物の精製も容易でないという欠点がある。
また原料として過剰のアクリル酸エステルを用いるた
め、その悪臭対策や重金属を含む廃液処理の面でも工業
的に不利である。 【０００３】 【発明が解決しようとする課題】本発明は、血糖及び血
中脂質低下作用を有し、糖尿病及び高脂血症の治療剤と
して有用なチアゾリジンジオン誘導体の工業的に有利な
中間体を提供するものである。 【０００４】 【課題を解決するための手段】本発明は、一般式 【化３】 ［式中、Ｒ１は水素または低級アルキル基を示し、Ｒ２
は酸素原子または 【化４】 を示す。ただし、Ｒ２が酸素原子であるとき、Ｒ１はエ
チル基を示す］で表わされる化合物に関するものであ
る。 【０００５】本発明化合物は、以下に示すように、化合
物(Ｉ)を用いて、化合物(IV)または化合物(VI)として製
造される。また、化合物(IV)または化合物(VI)を合成中
間体として用いることにより、糖尿病及び高脂血症の治
療剤として有用なチアゾリジンジオン誘導体(VII)を製
造することができる。すなわち、一般式 【化５】 [式中、Ｒ1は水素または低級アルキル基を示す]で表わ
される化合物とハロゲン化剤またはスルホニルハライド
化合物とを反応させ、一般式 【化６】 [式中、Ｒ1は前記と同意義であり、Ｘはハロゲンまたは
アルキル−またはアリール−スルホニルオキシ基を示
す]で表わされる化合物に導びき、これに式 【化７】 で表わされる化合物を反応させて一般式 【化８】 [式中、Ｒ1は前記と同意義である]で表わされる化合物
を得、これに式 【化９】 で表わされる化合物を反応させて一般式 【化１０】 [式中、Ｒ1は前記と同意義を示す]で表わされる化合物
を製造し、ついでこれを接触還元することにより、一般
式 【化１１】[式中の記号は前記と同意義を示す]で表わされる化合物
を製造することができる。 【０００６】上記一般式(XI),(Ｉ),(II),(IV),(VI)およ
び(VII)中、Ｒ1で示される低級アルキルとしては炭素数
１〜６の直鎖状または分枝状のアルキル基、例えばメチ
ル,エチル,プロピル,イソプロピル,ブチル,イソブチル,
sec−ブチル,t−ブチル,ペンチル,イソペンチル,ネオペ
ンチル,ヘキシルなどがあげられ、なかでも炭素数１〜
３のものが好ましく、特にエチルが好ましい。これらは
ピリジン環の任意の位置に置換していてもよい。一般式
(II)中、Ｘで示されるハロゲンとしては、たとえば塩
素,臭素,ヨウ素などが、アルキルスルホニルオキシ基と
しては、たとえばメチルスルホニルオキシ,エチルスル
ホニルオキシ,プロピルスルホニルオキシなどが、アリ
−ルスルホニルオキシ基としては、たとえばフェニルス
ルホニルオキシ,p−トリ−ルスルホニルオキシ等)など
があげられ、とりわけアリ−ルスルホニルオキシ基が好
ましい。 【０００７】上記方法では、まず一般式(Ｉ)で表わされ
る化合物とハロゲン化剤またはスルホニルクロリド化合
物とを反応させることにより化合物(II)を製造する。ハ
ロゲン化剤としてはたとえば塩化チオニル,オキシ塩化
リン,三臭化リンなどが、スルホニルハライド化合物と
しては、たとえばメチルスルホニルクロリド,エチルス
ルホニルクロライド,プロピルスルホニルブロマイドな
どのアルキルスルホニルハライド、たとえばフェニルス
ルホニルクロライド,p−トリールスルホニルクロライ
ド,p−トリールスルホニルブロマイドなどのアリールス
ルホニルハライドがあげられる。なかでもアリールスル
ホニルハライドが好ましい。ハロゲン化剤を用いる場合
は通常たとえばジクロルメタン,ジクロロエタン,クロロ
ホルム,四塩化炭素,ベンゼン,トルエン,キシレン,ジメ
チルホルムアミドなどの溶媒中で行なわれる。反応温度
は通常−２０℃〜８０℃、好ましくは−１０〜６０℃で
ある。 【０００８】スルホニルハライド類を用いる場合は通常
たとえばジクロルメタン,ジクロルエタン,クロロホル
ム,四塩化炭素などの脂肪族ハロゲン化炭化水素類、ベ
ンゼン,トルエン,キシレンなどの芳香族炭化水素類、ジ
エチルエーテル,ジブチルエーテル,ジイソブチルエーテ
ル,エチレングリコールジエチルエーテル,ジオキサン,
テトラヒドロフランなどのエーテル類の他水,酢酸エチ
ル,ジメチルホルムアミド及びこれらの混合溶媒中で行
なわれる。この反応は通常たとえば水酸化ナトリウム,
水酸化カリウム,炭酸カリウム,炭酸ナトリウムなどの無
機塩基、トリエチルアミン,モルホリン,Ｎ−エチルピペ
リジンなどの有機塩基の存在下に行なわれる。またさら
にたとえばベンジルトリブチルアンモニウムクロライ
ド,ベンジルトリエチルアンモニウムクロライド,テトラ
ブチルアンモニウムブラマイド,セチルトリメチルアン
モニウムクロライドなどの相間移動触媒を存在させるこ
とにより目的とする反応を有利に進行せしめることがで
きる。スルホニルハライドの使用量は化合物(Ｉ)に対
し、通常１〜２倍モル、好ましくは１.０〜１.５倍モル
である。塩基の使用量は化合物(Ｉ)に対し、通常１〜３
倍モル、好ましくは１.５〜２.５倍モルである。相間移
動触媒を用いる場合、その使用量は化合物(Ｉ)に対し通
常０.１〜１.０倍モル、好ましくは０.２〜０.５倍モル
である。反応温度は通常−１０〜５０℃、好ましくは１
５〜３０℃である。また反応時間は温度などの反応条件
によって異なるが、通常２時間以上、好ましくは３〜５
時間である。 【０００９】化合物(II)と化合物(III)から化合物(IV)
を得る反応は通常適当な溶媒中、塩基の存在下に行なわ
れる。また反応系に相間移動触媒を存在させることによ
り、本反応を有利に進行させることができる。これらの
溶媒、塩基および相間移動触媒としては、いずれも前記
の化合物(Ｉ)とスルホニルハライド化合物との反応に用
いたものがあげられる。式(III)で示されるパラヒドロ
キシベンツアルデヒドの使用量は化合物(II)に対し通常
１〜３倍モル、好ましくは１〜１.５倍モルである。塩
基の使用量は化合物(II)に対し通常１〜３倍モル、好ま
しくは１.５〜２.５倍モルである。また、相間移動触媒
を用いる場合、その使用量は化合物(II)に対し、通常
０.１〜１.０倍モル、好ましくは０.２〜０.５倍モルで
ある。反応温度は通常２０〜９０℃、好ましくは５０〜
６５℃である。また反応温度は通常５時間以上、好まし
くは１０〜２０時間である。この反応は、化合物(Ｉ)と
スルホニルハライド化合物とを反応させることにより化
合物(II)を製造した場合には、化合物(II)を単離精製す
ることなく、単に化合物(II)を含む反応液に化合物(II
I)と塩基を添加することにより行なうことができ、工業
的に有利である。 【００１０】化合物(IV)と化合物(Ｖ)から化合物(VI)を
製造する反応は通常適当な溶媒中で適当な塩基の存在下
に行なわれる。かかる溶媒−塩基の系としてはアルコー
ル類(例、メタノ−ル,エタノ−ル,プロパノ−ル,２−プ
ロパノ−ル,ブタノ−ル,イソブタノ−ル,２−メトキシ
エタノ−ルなど)、ジメチルホルムアミド,ジメチルスル
ホキシド,スルホラン,アセトニトリル,ジオキサン,ジメ
トキシエタン,酢酸などの溶媒と、アミン類(例、アンモ
ニア,メチルアミン,エチルアミン,n−ブチルアミン,ピ
ロリジン,ピペリジン,モルホリン,ピペラジン,ジエチル
アミン,ジイソプロピルアミン,トリエチルアミンな
ど)、ナトリウムアルコキシド(例、ナトリウムメトキシ
ド,ナトリウムエトキシド)、炭酸カリウム,炭酸ナトリ
ウム,水素化ナトリウム,酢酸ナトリウム,酢酸カリウム
などの塩基のうちから適宜に選択された系が用いられ
る。化合物(Ｖ)は一般式(IV)の化合物１モルに対して通
常１〜４モル、好ましくは１〜２.５モルを用いる。塩
基の使用量は化合物(IV)１モルに対し０.０５〜１.０モ
ル、好ましくは０.３〜０.５モルである。本縮合反応は
通常４０℃〜還流温度、好ましくは６０℃〜還流温度で
行なわれ、反応時間は通常０.５〜５０時間である。 【００１１】つぎに化合物(VI)を還元して化合物(VII)
を製造する。本反応は適宜の溶媒と触媒の存在下に接触
還元することにより行われる。かかる溶媒としては例え
ばメタノ−ル,エタノ−ル,プロパノ−ルなどのアルカノ
−ル類,ジオキサン,ジメトキシエタン,テトラヒドロフ
ランなどのエ−テル類,酢酸エチル,酢酸,ジメチルホル
ムアミド,Ｎ−メチルピロリドンあるいはこれらの混合
溶媒などが、触媒としてはパラジウム黒,パラジウム炭
素,パラジウム−硫酸バリウム,パラジウム−炭酸バリウ
ム,酸化白金,白金−炭素などがそれぞれ用いられる。反
応温度は通常０〜１８０℃、好ましくは５０〜１２０℃
である。また本反応は常圧でも進行するが反応促進のた
めに１５０Kg／cm2以下、好ましくは３０〜１００Kg／c
m2の加圧下に行ってもよい。 【００１２】このようにして得られるチアゾリジンジオ
ン誘導体(VII)は公知の分離精製手段により容易に単離
精製できるが、特にジオキサン,酢酸−アセトン,酢酸−
水,酢酸−エタノールで再結晶することにより、または
化合物(VII)を塩酸,硫酸,メタンスルホン酸,酢酸または
これらの水溶液に溶かした後、これに炭酸水素ナトリウ
ム,アンモニア水等を加えて中和し晶出させることによ
り、高品質の(VII)を得ることができる。また(VII)は塩
基との塩を形成するので、かかる塩の形で単離すること
もできる。形成し得る塩の例としては、例えばナトリウ
ム塩,カリウム塩,マグネシウム塩,アンモニウム塩,トリ
エチルアンモニウム塩,ピペリジニウム塩,モルホリニウ
ム塩,フェニルエチルアンモニウム塩などがあげられ
る。 【００１３】前記した方法によって製造される化合物(V
II)またはその薬理学的に許容しうる塩は血糖低下作用
および脂質低下作用を示し、毒性が低く、そのままもし
くは自体公知の薬理学的に許容しうる担体と混合して人
を含む哺乳動物に対して糖尿病治療剤として用いること
ができる。本発明の原料化合物(Ｉ)はつぎの方法によっ
ても化合物(IV)に導びくことができる。 【化１２】 [式中、Ｒ1は前記と同意義を示す] 【００１４】まず、化合物(Ｉ)から化合物(IX)への反応
は、化合物(Ｉ)と化合物(VIII)とを例えば水素化ナトリ
ウムの存在下に縮合することにより行なわれる。本反応
はジメチルホルムアミド,ジメチルスルホキシド,テトラ
ヒドロフラン,ジメトキシエタン等の溶媒中で−１０℃
〜３０℃で行なうことができる。ついで化合物(IX)から
(IV)への反応は(IX)をギ酸水溶液中ラネ−ニッケル合金
と加熱することにより行なわれる。 【００１５】 【発明の効果】本発明化合物を合成中間体として用いれ
ば、公知の方法に比べ、工程数が少なく、また収率よく
化合物(VII)を製造することができる。この際、中間工
程において悪臭を有するアクリル酸エステルや廃液処理
が困難な重金属化合物を用いる必要がなく、工業的に実
施するのが困難な meerwein 反応を避けることができる
ので、本発明化合物は工業的に極めて有利な中間体であ
る。 【００１６】 【発明の実施の形態】 【実施例】 実施例１[化合物(Ｉ)から化合物(II)を経て化合物(IV)
を製造する工程] イ) 水(３０mL)に水酸化ナトリウム(５g)を溶かし、こ
れにメチレンクロリド(１００mL)，５−エチル−２−ピ
リジンエタノ−ル(１５g)，ベンジルトリブチルアンモ
ニウムクロライド(５０％水溶液６g)，p−トルエンスル
ホニルクロリド(２３g)を加え、室温で２時間かき混ぜ
た。反応液にp−ヒドロキシベンズアルデヒド(１２g)，
水(１００mL)及び水酸化ナトリウム(８g)を加えて４０
〜５０℃で１２時間かき混ぜた。反応液を分液し塩化メ
チレン層を乾燥(ＭgＳＯ4)後濃縮し、油状物の粗４−
[２−(５−エチル−２−ピリジル)エトキシ]ベンズアル
デヒド２８.６gを得た。粗４−[２−(５−エチル−２−
ピリジル)エトキシ]ベンズアルデヒドをシリカゲルクロ
マトグラフィ−で精製し、油状の４−[２−(５−エチル
−２−ピリジル)エトキシ]ベンズアルデヒド１５.８g
(６２％)を得た。 ＮＭＲ(ＣＤＣl3) δ 1.15(t,3H),2.6(q,2H),3.2(t,2H),4.4(t,2H),6.89
〜8.35(m,7H),9.88(s,1H) 【００１７】ロ) ５−エチル−２−ピリジンエタノー
ル(６.０Kg)およびベンジルトリブチルアンモニウムク
ロリド(５０％水溶液６.２Kg)，１,２−ジクロロエタン
(３０L)，p−トルエンスルホニルクロリド(９.２Kg)の
混合液に８Ｎ水酸化ナトリウム水溶液(１０L)を２５℃
以下で滴下した。２２±３℃で４時間かき混ぜた後、p
−ヒドロキシベンズアルデヒド(５.９Kg)と３Ｎ水酸化
ナトリウム水溶液(１６L)を加え、５７±３℃で１５時
間かき混ぜた。冷後反応液に水(７０L)を加えて分液
し、水層は１,２−ジクロロエタン(２０L)で抽出した。
有機層を合わせ、０.１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液(３０
L)で３回洗浄し、ついで水(３０L)で３回洗浄した。有
機層を４５℃以下で減圧濃縮し、油状の４−[２−(５−
エチル−２−ピリジル)エトキシ]ベンズアルデヒドを得
た。ＨＰＬＣで定量し、４−[２−(５−エチル−２−ピ
リジル)エトキシ]ベンズアルデヒドが５.９８Kg(５９.
０％)含まれていることを確認した。 【００１８】ハ) 相間移動触媒としてベンジルトリエ
チルアンモニウムクロリドを用いイ)と同様に反応を行
ない油状の４−[２−(５−エチル−２−ピリジル)エト
キシ]ベンズアルデヒドを８.３g(３２.５％)を得た。 ニ) 有機溶媒として四塩化炭素を用い、ロ)と同様に反
応を行ない(ただし、５−エチル−２−ピリジンエタノ
ールの仕込量は３０g)，４−[２−(５−エチル−２−ピ
リジル]エトキシ]ベンズアルデヒドが理論量の５５.３
％生成していることをＨＰＬＣで確認した。 【００１９】実施例２[化合物(IV)から化合物(VI)を製
造する工程] イ) ４−[２−(６−メチル−２−ピリジル)エトキシ]
ベンズアルデヒド(１.２１g)，２,４−チアゾリジンジ
オン(０.５９g)，エタノ−ル(５０mL)，及びピペリジン
(０.３３g)の混合物を１６時間加熱還流した。反応液を
氷水中に注ぎ、酢酸酸性として析出する結晶をろ取する
ことにより５−{４−[２−(６−メチル−２−ピリジル)
エトキシ]ベンジリデン}−２,４−チアゾリジンジオン
を得た。収量１.３４g(７８.５％)。メタノ−ルから再
結晶し、淡黄色プリズム晶を得た。mp １８０.５−１８
２℃ 元素分析値 Ｃ18Ｈ16Ｎ2Ｏ3Ｓとして 計算値 Ｃ,63.51; Ｈ,4.74; Ｎ,8.23 実測値 Ｃ,63.40; Ｈ,4.84; Ｎ，８．３０ 【００２０】ロ） ４−[２−(５−エチル−２−ピリジ
ル)エトキシ]ベンズアルデヒド(２.４０g)，２,４−チ
アゾリジンジオン(１.６６g)，エタノ−ル(４０mL)，及
びピペリジン(０.２mL)の混合物を８時間加熱還流し
た。析出した結晶を酢酸エチルから再結晶し、５−{４
−[２−(５−エチル−２−ピリジル)エトキシ]ベンジリ
デン}−２,４−チアゾリジンジオンの無色結晶を２.１
４g(６４％)得た。 mp １６５.５〜１６７℃ 元素分析値 Ｃ19Ｈ18Ｎ2Ｏ3Ｓとして 計算値 Ｃ,64.39; Ｈ,5.12; Ｎ,7.90 実測値 Ｃ,64.29; Ｈ,5.19; Ｎ,7.64 【００２１】ハ) ４−[２−(５−エチル−２−ピリジ
ル)エトキシ]ベンズアルデヒド(５.５６Kg)および２,４
−チアゾリジンジオン(６.７Kg)，ピペリジン(１.４
L)，エタノール(８０L)の混合物を５時間加熱還流し
た。徐冷して析出した結晶をろ取し、エタノール(２０
L)で洗浄後乾燥した。得られた粗結晶を１,２−ジクロ
ロエタン(１２０L)から再結晶した。結晶をろ取し、１,
２−ジクロロエタン (１５L)で洗浄後、約５０℃で真空
乾燥し、５−{４−[２−(５−エチル−２−ピリジル)エ
トキシ]ベンジリデン}−２,４−チアゾリジンジオンの
結晶４.８７Kg(６３.１％)を得た。 【００２２】ニ) ４−[２−(５−エチル−２−ピリジ
ル)エトキシ]ベンズアルデヒド(２７g),エタノール(３
００mL)，２,４−チアゾリジンジオン(３３g)及び濃ア
ンモニア水(１４mL)の混合物を５時間加熱還流した。析
出した結晶を分離し、１,２−ジクロロエタンから再結
晶して５−{４−[２−(５−エチル−２−ピリジル)エト
キシ]ベンジリデン}−２,４−チアゾリジンジオンの結
晶２１.６g(５７.６％)を得た。 【００２３】実施例３[化合物(IX)から化合物(IV)を製
造する工程] ４−[２−(６−メチル−２−ピリジル)エトキシ]ベンゾ
ニトリル(９.６２ｇ），ラネ−ニッケル合金（１０.０
g)及び７５％ギ酸(１５０mL)の混合物を１時間加熱還流
した。反応液をろ過し、ろ液を濃縮した。残留物に水を
加え、４Ｎ−ＫＯＨでアルカリ性とした後エチルエ−テ
ルで抽出した。エチルエ−テル層を水洗，乾燥(ＭgＳＯ
4)後溶媒を留去し、残留物をエチルエ−テル−ヘキサン
から再結晶することにより４−[２−(６−メチル−２−
ピリジル)エトキシ]ベンズアルデヒドを得た。収量６.
２０g(６３.６％)。mp ５３−５５℃ 【００２４】参考例１[化合物(Ｉ)から化合物(IX)を製
造する工程] ６−メチル−２−ピリジンエタノ−ル(９７.２g)，p−
フルオロベンゾニトリル(８５.８g)及び無水テトラヒド
ロフラン(６００mL)の混合物中に、氷冷下かき混ぜなが
ら６０％油性水素化ナトリウム(２９.０g)を少量ずつ加
え、さらに２時間かき混ぜた。反応液を氷水中に注ぎ、
エチルエ−テルで抽出した。エチルエ−テル層を水洗，
乾燥(ＭgＳＯ4)後濃縮し、ヘキサンから結晶化すること
により、４−[２−(６−メチル−２−ピリジル)エトキ
シ]ベンゾニトリルを得た。収量８５.９g (５０.１
％)。 mp ６６−６７℃ 【００２５】参考例２[化合物(VI)から化合物(VII)を製
造する工程] イ) ５−{４−[２−(６−メチル−２−ピリジル)エト
キシ]ベンジリデン}−２,４−チアゾリジンジオン(４０
０mg)のジオキサン(６０mL)溶液中に５％パラジウム炭
素(１.２g)を加え、常圧で６時間接触還元した。触媒を
ろ去し、ろ液を濃縮し、残留物を７０％エタノ−ルから
再結晶することにより、５−{４−[２−(６−メチル−
２−ピリジル)エトキシ]ベンジル}−２,４−チアゾリジ
ンジオンを結晶として得た。収量２１８mg(５４.２％)。
mp １５６−１５７℃ 元素分析値 Ｃ18Ｈ18Ｎ2Ｏ3Ｓとして 計算値 Ｃ,63.14; Ｈ,5.30; Ｎ,8.18 実測値 Ｃ,63.03; Ｈ,5.19; Ｎ,8.41 【００２６】ロ) ５−{４−[２−(５−エチル−２−ピ
リジル)エトキシ]ベンジリデン}−２,４−チアゾリジン
ジオン(１.０g)のジメチルホルムアミド溶液中にパラジ
ウム黒(０.２g)を加え、５０℃，５０kg／cm2で５時間
接触還元した。触媒をろ去し、ろ液を濃縮乾固した。残
留物を６規定塩酸に溶解し、重曹で中和することによ
り、５−{４−[２−(５−エチル−２−ピリジル)エトキ
シ]ベンジル}−２,４−チアゾリジンジオンを結晶とし
て得た。収量６５０mg(６４.８％)。mp １７３〜１７４
℃ 元素分析値 Ｃ19Ｈ20Ｎ2Ｏ3Ｓとして 計算値 Ｃ,64.02; Ｈ,5.66; Ｎ,7.86 実測値 Ｃ,63.73; Ｈ,5.65; Ｎ,7.84 【００２７】ハ) ５−{４−[２−(５−エチル−２−ピ
リジル)エトキシ]ベンジリデン}−２,４−チアゾリジン
ジオン(１０g)をジオキサン(２００mL)に溶解し、５％
パラジウム−炭素(５g)を加え、１００℃加圧(５０Kg／
cm2)下で２時間接触還元を行った。触媒をろ去し、ろ液
を約７０mLに減圧濃縮した。析出した結晶をろ取し、５
０℃で真空乾燥し、粗結晶を７.２g得た。粗結晶を酢酸
−水から再結晶して５−{４−[２−(５−エトキシ−２
−ピリジル)エトキシ]ベンジル}−２,４−チアゾリジン
ジオンの結晶を、６.４２g(６３.８％)得た。 【００２８】ニ) ５−{４−[２−(５−エチル−２−ピ
リジル)エトキシ]ベンジリデン}−２,４−チアゾリジン
ジオン(１０g)を酢酸(２００mL)に溶解し、５％パラジ
ウム−炭素(５０％湿体，２０g)を加え、 ５５〜６０
℃,加圧(４５−５０Kg／cm2)下で２時間接触還元を行っ
た。反応後触媒をろ去し、ろ液を約８０mLに濃縮し、こ
れにアセトン４００mLを加えた。析出した結晶をろ取
し、５−{４−[２−(５−エチル−２−ピリジル)エトキ
シ]ベンジル}−２,４−チアゾリジンジオンの結晶６.８
１g (６７.７％)を得た。 【００２９】ホ) ５−{４−[２−(５−エチル−２−ピ
リジル)エトキシ]ベンジリデン}−２,４−チアゾリジン
ジオン(６００g)のジメチルホルムアミド(１.２L)溶液
に５％パラジウム−炭素(６００g)を加え、５０〜５５
℃,加圧(５０Kg／cm2)下で約２時間接触還元を行なっ
た。触媒をろ去し、ろ液に水(８L)を加え、析出した結
晶をろ取し、水洗した。湿結晶をジオキサン(８.５L)か
ら再結晶することにより、５−{４−[２−(５−エチル
−２−ピリジル)エトキシ]ベンジル}−２,４−チアゾリ
ジンジオンを結晶として得た。 収量 ３８０.９g (６３.１％) 【００３０】ヘ) ホ)と同様に反応して得た粗結晶を酢
酸−エタノールから再結晶して５−{４−[２−(５−エ
チル−２−ピリジル)エトキシ]ベンジル}−２,４−チア
ゾリジンジオンの結晶を５.８５g(５８.２％)得た。
─────────────────────────────────────────────────────
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(56)参考文献 特公 平５−66956（ＪＰ，Ｂ２)
ＣＨＥＭ．ＰＨＡＲＭ．ＢＵＬＬ．30
（10）3601−3616（1982)
Claims (1)
- (57)【特許請求の範囲】 １．一般式 【化１】 ［式中、Ｒ１は水素または低級アルキル基を示し、Ｒ２
は酸素原子または 【化２】 を示す。ただし、Ｒ２が酸素原子であるとき、Ｒ１はエ
チル基を示す］で表わされる化合物。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP8226805A JP2716034B2 (ja) | 1986-07-24 | 1996-08-28 | チアゾリジンジオン誘導体の中間体 |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP17427886 | 1986-07-24 | ||
| JP61-174278 | 1986-07-24 | ||
| JP8226805A JP2716034B2 (ja) | 1986-07-24 | 1996-08-28 | チアゾリジンジオン誘導体の中間体 |
Related Parent Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP62184859A Division JP2611244B2 (ja) | 1986-07-24 | 1987-07-23 | チアゾリジンジオン誘導体の製造法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH09118678A JPH09118678A (ja) | 1997-05-06 |
| JP2716034B2 true JP2716034B2 (ja) | 1998-02-18 |
Family
ID=26495953
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP8226805A Expired - Lifetime JP2716034B2 (ja) | 1986-07-24 | 1996-08-28 | チアゾリジンジオン誘導体の中間体 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2716034B2 (ja) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2470075A1 (en) * | 2001-12-20 | 2003-07-03 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Hydrogenation of precursors to thiazolidinedione antihyperglycemics |
-
1996
- 1996-08-28 JP JP8226805A patent/JP2716034B2/ja not_active Expired - Lifetime
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| ＣＨＥＭ．ＰＨＡＲＭ．ＢＵＬＬ．３０（１０）３６０１−３６１６（１９８２） |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH09118678A (ja) | 1997-05-06 |
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