JP2611244B2 - チアゾリジンジオン誘導体の製造法 - Google Patents
チアゾリジンジオン誘導体の製造法Info
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
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- C07D213/30—Oxygen atoms
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- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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Description
【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は血糖及び血中脂質低下作用を有するチアゾリ
ジンジオン誘導体の新規製造法に関する。
ジンジオン誘導体の新規製造法に関する。
［従来の技術］ 日本公開特許公報昭55−22636,昭55−64586,Chemical
＆Pharmaceutical Bulletin,30巻,p3563（1982年），同
誌,30巻,p.3580（1982年），及び同誌、32巻p,2267（19
84年）には、血糖及び血中脂質低下作用を有する種々の
チアゾリジンジオン誘導体の製造方法が記載されてい
る。これらに記載の方法はいずれアニリン誘導体をジア
ゾ化し、ついで銅触媒の存在下にアクリル酸エステルと
を、いわゆるMeerwein arylation法で縮合させてハロエ
ステルを製造した後、これにチオ尿素を反応させてイミ
ノチアゾリジンとし、さらにこれを加水分解する工程を
含むが、工程が長いうえ、Meerwein arylation反応は時
に激しい発熱と多量の窒素ガスの発生を伴うため、工業
的規模で本反応を行う場合には反応の制御が困難で、か
つ副反応のために収率も満足すべきものではなく、生成
物の精製も容易でないという欠点がある。また原料とし
て過剰のアクリル酸エステルを用いるため、その悪臭対
策や重金属を含む廃液処理の面でも工業的に不利であ
る。
＆Pharmaceutical Bulletin,30巻,p3563（1982年），同
誌,30巻,p.3580（1982年），及び同誌、32巻p,2267（19
84年）には、血糖及び血中脂質低下作用を有する種々の
チアゾリジンジオン誘導体の製造方法が記載されてい
る。これらに記載の方法はいずれアニリン誘導体をジア
ゾ化し、ついで銅触媒の存在下にアクリル酸エステルと
を、いわゆるMeerwein arylation法で縮合させてハロエ
ステルを製造した後、これにチオ尿素を反応させてイミ
ノチアゾリジンとし、さらにこれを加水分解する工程を
含むが、工程が長いうえ、Meerwein arylation反応は時
に激しい発熱と多量の窒素ガスの発生を伴うため、工業
的規模で本反応を行う場合には反応の制御が困難で、か
つ副反応のために収率も満足すべきものではなく、生成
物の精製も容易でないという欠点がある。また原料とし
て過剰のアクリル酸エステルを用いるため、その悪臭対
策や重金属を含む廃液処理の面でも工業的に不利であ
る。
［発明が解決しようとする問題点］ 本発明は、血糖及び血脂質低下作用を有し、糖尿病及
び高脂血症の治療剤として有用なチアゾリジンジオン誘
導体の工業的に有利な新規な製造方法を提供するもので
ある。
び高脂血症の治療剤として有用なチアゾリジンジオン誘
導体の工業的に有利な新規な製造方法を提供するもので
ある。
［問題を解決するための手段］ 本発明は、１）一般式 ［式中、R1は水素または低級アルキル基を示す］で表わ
される化合物とハロゲン化剤またはスルホニルハライド
化合物とを反応させ、一般式 ［式中、R1は前記と同意義であり、Ｘはハロゲンまたは
アルキル−またはアリールスルホニルオキシ基を示す］
で表わされる化合物に導びき、これに式 で表わされる化合物を反応させて一般式 ［式中、R1は前記と同意義である］で表わされる化合物
を得、これに式 で表わされる化合物を反応させて一般式 ［式中、R1は前記と同意義を示す］で表わされる化合物
を製造し、ついでこれを接触還元することを特徴とする
一般式 ［式中の記号は前記と同意義を示す］で表わされる化合
物の製造方法および２）一般式（VI）で表される化合物
を接触還元することを特徴とする一般式（VII）で表さ
れる化合物の製造方法に関するものである。
される化合物とハロゲン化剤またはスルホニルハライド
化合物とを反応させ、一般式 ［式中、R1は前記と同意義であり、Ｘはハロゲンまたは
アルキル−またはアリールスルホニルオキシ基を示す］
で表わされる化合物に導びき、これに式 で表わされる化合物を反応させて一般式 ［式中、R1は前記と同意義である］で表わされる化合物
を得、これに式 で表わされる化合物を反応させて一般式 ［式中、R1は前記と同意義を示す］で表わされる化合物
を製造し、ついでこれを接触還元することを特徴とする
一般式 ［式中の記号は前記と同意義を示す］で表わされる化合
物の製造方法および２）一般式（VI）で表される化合物
を接触還元することを特徴とする一般式（VII）で表さ
れる化合物の製造方法に関するものである。
上記一般式（Ｉ），（II），（IV），（VI）および
（VII）中、R1で示される低級アルキルとしては炭素数
１〜６の直鎖状または分枝状のアルキル基、例えばメチ
ル，エチル，プロピル，イソプロピル，ブチル，イソブ
チル,sec−ブチル,t−ブチル，ペンチル，イソペンチ
ル，ネオペンチル，ヘキシルなどがあげられ、なかでも
炭素数１〜３のものが好ましく、特にエチルが好まし
い。これらはピリジン環の任意の位置に置換していても
よい。一般式（II）中Ｘで示されるハロゲンとしては、
たとえば塩素，臭素，ヨウ素などが、アルキルエステル
ホニルオキシ基としては、たとえばメチルスルホニルオ
キシ，エチルスルホニルオキシ，プロピルスルホニルオ
キシなどが、アリールスルホニルオキシ基としては、た
とえばフェニルスルホニルオキシ,p−トリールホスホニ
ルオキシ等）などがあげれ、とりわけアリールスルホニ
ルオキシ基が好ましい。
（VII）中、R1で示される低級アルキルとしては炭素数
１〜６の直鎖状または分枝状のアルキル基、例えばメチ
ル，エチル，プロピル，イソプロピル，ブチル，イソブ
チル,sec−ブチル,t−ブチル，ペンチル，イソペンチ
ル，ネオペンチル，ヘキシルなどがあげられ、なかでも
炭素数１〜３のものが好ましく、特にエチルが好まし
い。これらはピリジン環の任意の位置に置換していても
よい。一般式（II）中Ｘで示されるハロゲンとしては、
たとえば塩素，臭素，ヨウ素などが、アルキルエステル
ホニルオキシ基としては、たとえばメチルスルホニルオ
キシ，エチルスルホニルオキシ，プロピルスルホニルオ
キシなどが、アリールスルホニルオキシ基としては、た
とえばフェニルスルホニルオキシ,p−トリールホスホニ
ルオキシ等）などがあげれ、とりわけアリールスルホニ
ルオキシ基が好ましい。
本発明の方法では、まず一般式（Ｉ）で表わされる化
合物とハロゲン化剤またはスルホニルクロリド化合物と
を反応させることにより化合物（II）を製造する。ハロ
ゲン化剤としてはたとえば塩化チオニル，オキシ塩化リ
ン，三臭化リンなどが、スルホニルハライド化合物とし
ては、たとえばメチルスルホニルクロリド，エチルスル
ホニルクロライド，プロピルスルホニルブロマイドなど
のアルキルスルホニルハライド、たとえばフェニルスル
ホニルクロライド,p−トリールスルホニルクロライド,p
−トリールスルホニルブロマイドなどのアリールスルホ
ニルハライドがあげあれる。なかでもアリールスルホニ
ルハライドが好ましい。
合物とハロゲン化剤またはスルホニルクロリド化合物と
を反応させることにより化合物（II）を製造する。ハロ
ゲン化剤としてはたとえば塩化チオニル，オキシ塩化リ
ン，三臭化リンなどが、スルホニルハライド化合物とし
ては、たとえばメチルスルホニルクロリド，エチルスル
ホニルクロライド，プロピルスルホニルブロマイドなど
のアルキルスルホニルハライド、たとえばフェニルスル
ホニルクロライド,p−トリールスルホニルクロライド,p
−トリールスルホニルブロマイドなどのアリールスルホ
ニルハライドがあげあれる。なかでもアリールスルホニ
ルハライドが好ましい。
ハロゲン化剤を用いる場合は通常たとえばジクロルメ
タン，ジクロロエタン，クロロホルム，四塩化炭素，ベ
ンゼン，トルエン，キシレン，ジメチルホルムアミドな
どの溶媒中で行なわれる。反応温度は通常−20℃〜80
℃、好ましくは−10〜60℃である。
タン，ジクロロエタン，クロロホルム，四塩化炭素，ベ
ンゼン，トルエン，キシレン，ジメチルホルムアミドな
どの溶媒中で行なわれる。反応温度は通常−20℃〜80
℃、好ましくは−10〜60℃である。
スルホニルハライド類を用いる場合は通常たとえばジ
クロルメタン，ジクロルエタン，クロロホルム，四塩化
炭素などの脂肪族ハロゲン化炭化水素類、ベンゼン，ト
ルエン，キシレンなどの芳香族炭化水素類、ジエチルエ
ーテル，ジブチルエーテル，ジイソブチルエーテル，エ
チレングリコールジエチルエーテル，ジオキサン，テト
ラヒドロフランなどのエーテル類の他水，酢酸エチル，
ジメチルホルムアミド及びこれらの混合溶媒中で行なわ
れる。
クロルメタン，ジクロルエタン，クロロホルム，四塩化
炭素などの脂肪族ハロゲン化炭化水素類、ベンゼン，ト
ルエン，キシレンなどの芳香族炭化水素類、ジエチルエ
ーテル，ジブチルエーテル，ジイソブチルエーテル，エ
チレングリコールジエチルエーテル，ジオキサン，テト
ラヒドロフランなどのエーテル類の他水，酢酸エチル，
ジメチルホルムアミド及びこれらの混合溶媒中で行なわ
れる。
この反応は通常たとえば水酸化ナトリウム，水酸化カ
リウム，炭酸カリウム，炭酸ナトリウムなどの無機塩
基、トリエチルアミン，モルホリン,N−エチルピペリジ
ンなどの有機塩基の存在下に行なわれる。またさらにた
とえばベンジルトリブチルアンモニウムクロライド，ベ
ンジルトリエチルアンモニウムクロライド，テトラブチ
ルアンモニウムブラマイド，セチルトリメチルアンモニ
ウムクロライドなどの相間移動触媒を存在させることに
より目的とする反応を有利に進行せしめることができ
る。スルホニルハライドの使用量は化合物（Ｉ）に対
し、通常１〜２倍モル、好ましくは1.0〜1.5倍モルであ
る。塩基の使用量は化合物（Ｉ）に対し、通常１〜３倍
モル、好ましくは1.5〜2.5倍モルである。
リウム，炭酸カリウム，炭酸ナトリウムなどの無機塩
基、トリエチルアミン，モルホリン,N−エチルピペリジ
ンなどの有機塩基の存在下に行なわれる。またさらにた
とえばベンジルトリブチルアンモニウムクロライド，ベ
ンジルトリエチルアンモニウムクロライド，テトラブチ
ルアンモニウムブラマイド，セチルトリメチルアンモニ
ウムクロライドなどの相間移動触媒を存在させることに
より目的とする反応を有利に進行せしめることができ
る。スルホニルハライドの使用量は化合物（Ｉ）に対
し、通常１〜２倍モル、好ましくは1.0〜1.5倍モルであ
る。塩基の使用量は化合物（Ｉ）に対し、通常１〜３倍
モル、好ましくは1.5〜2.5倍モルである。
相間移動触媒を用いる場合、その使用量は化合物
（Ｉ）に対し通常0.1〜1.0倍モル、好ましくは0.2〜0.5
倍モルである。反応温度は通常−10〜50℃、好ましくは
15〜30℃である。また反応時間は温度などの反応条件に
よって異なるが、通常２時間以上、好ましくは３〜５時
間である。
（Ｉ）に対し通常0.1〜1.0倍モル、好ましくは0.2〜0.5
倍モルである。反応温度は通常−10〜50℃、好ましくは
15〜30℃である。また反応時間は温度などの反応条件に
よって異なるが、通常２時間以上、好ましくは３〜５時
間である。
化合物（II）と化合物（III）から化合物（IV）を得
る反応は通常適当な溶媒中、塩基の存在下に行なわれ
る。また反応系に相間移動触媒を存在させることによ
り、本反応を有利に進行させることができる。これらの
溶媒、塩基および相間移動触媒としては、いずれも前記
の化合物（Ｉ）とスルホニルハライド化合物との反応に
用いたものがあげられる。式（III）で示されるパラヒ
ドロキシベンツアルデヒドの使用量は化合物（II）に対
し通常１〜３倍モル、好ましくは１〜1.5倍モルであ
る。塩基の使用量は化合物（II）に対し通常１〜３倍モ
ル、好ましくは1.5〜2.5倍モルである。また、相間移動
触媒を用いる場合、その使用量は化合物（II）に対し、
通常0.1〜1.0倍モル、好ましくは0.2〜0.5倍モルであ
る。反応温度は通常20〜90℃、好ましくは50〜65℃であ
る。また反応温度は通常５時間以上、好ましくは10〜20
時間である。
る反応は通常適当な溶媒中、塩基の存在下に行なわれ
る。また反応系に相間移動触媒を存在させることによ
り、本反応を有利に進行させることができる。これらの
溶媒、塩基および相間移動触媒としては、いずれも前記
の化合物（Ｉ）とスルホニルハライド化合物との反応に
用いたものがあげられる。式（III）で示されるパラヒ
ドロキシベンツアルデヒドの使用量は化合物（II）に対
し通常１〜３倍モル、好ましくは１〜1.5倍モルであ
る。塩基の使用量は化合物（II）に対し通常１〜３倍モ
ル、好ましくは1.5〜2.5倍モルである。また、相間移動
触媒を用いる場合、その使用量は化合物（II）に対し、
通常0.1〜1.0倍モル、好ましくは0.2〜0.5倍モルであ
る。反応温度は通常20〜90℃、好ましくは50〜65℃であ
る。また反応温度は通常５時間以上、好ましくは10〜20
時間である。
この反応は、化合物（Ｉ）とスルホニルハライド化合
物とを反応させることにより化合物（II）を製造した場
合には、化合物（II）を単離精製することなく、単に化
合物（II）を含む反応液に化合物（III）と塩基を添加
することにより行なうことができ、工業的に有利であ
る。
物とを反応させることにより化合物（II）を製造した場
合には、化合物（II）を単離精製することなく、単に化
合物（II）を含む反応液に化合物（III）と塩基を添加
することにより行なうことができ、工業的に有利であ
る。
化合物（IV）と化合物（Ｖ）から化合物（VI）を製造
する反応は通常適当な溶媒中で適当な塩基の存在下に行
なわれる。かかる溶媒−塩基の系としてはアルコール類
（例、メタノール，エタノール，プロパノール,2−プロ
パノール，ブタノール，イソブタノール,2−メトキシエ
タノールなど）、ジメチルホルムアミド，ジメチルスル
ホキシド，スルホラン，アセトニトリル，ジオキサン，
ジメトキシエタン，酢酸などの溶媒と、アミン類（例、
アンモニア，メチルアミン，エチルアミン,n−ブチルア
ミン，ピロリジン，ピペリジン，モルホリン，ピペラジ
ン，ジエチルアミン，ジイソプロピルアミン，トリエチ
ルアミンなど）、ナトリウムアルコキシド（例、ナトリ
ウムメトキシド，ナトリウムエトキシド）、炭酸カリウ
ム，炭酸ナトリウム，水素化ナトリウム，酢酸ナトリウ
ム，酢酸カリウムなどの塩基のうちから適宜に選択され
た系が用いられる。化合物（Ｖ）は一般式（IV）の化合
物１モルに対して通常１〜４モル、好ましくは１〜2.5
モルを用いる。塩基の使用量は化合物（IV）１モルに対
し0.05〜1.0モル、好ましくは0.3〜0.5モルである。本
縮合反応は通常40℃〜還流温度、好ましくは60℃〜還流
温度で行なわれ、反応時間は通常0.5〜50時間である。
する反応は通常適当な溶媒中で適当な塩基の存在下に行
なわれる。かかる溶媒−塩基の系としてはアルコール類
（例、メタノール，エタノール，プロパノール,2−プロ
パノール，ブタノール，イソブタノール,2−メトキシエ
タノールなど）、ジメチルホルムアミド，ジメチルスル
ホキシド，スルホラン，アセトニトリル，ジオキサン，
ジメトキシエタン，酢酸などの溶媒と、アミン類（例、
アンモニア，メチルアミン，エチルアミン,n−ブチルア
ミン，ピロリジン，ピペリジン，モルホリン，ピペラジ
ン，ジエチルアミン，ジイソプロピルアミン，トリエチ
ルアミンなど）、ナトリウムアルコキシド（例、ナトリ
ウムメトキシド，ナトリウムエトキシド）、炭酸カリウ
ム，炭酸ナトリウム，水素化ナトリウム，酢酸ナトリウ
ム，酢酸カリウムなどの塩基のうちから適宜に選択され
た系が用いられる。化合物（Ｖ）は一般式（IV）の化合
物１モルに対して通常１〜４モル、好ましくは１〜2.5
モルを用いる。塩基の使用量は化合物（IV）１モルに対
し0.05〜1.0モル、好ましくは0.3〜0.5モルである。本
縮合反応は通常40℃〜還流温度、好ましくは60℃〜還流
温度で行なわれ、反応時間は通常0.5〜50時間である。
つぎに化合物（VI）を還元して化合物（VII）を製造
する。本反応は適宜の溶媒と触媒の存在下に接触還元す
ることにより行われる。かかる溶媒としては例えばメタ
ノール，エタノール，プロパノールなどのアルカノール
類，ジオキサン，ジメトキシエタン，テトラヒドルフラ
ンなどのエーテル類，酢酸エチル，酢酸，ジメチルホル
ムアミド,N−メチルピロリドンあるいはこれらの混合溶
媒などが、触媒としてはパラジウム黒，パラジウム炭
素，パラジウム−硫酸バリウム，パラジウム−炭酸バリ
ウム，酸化白金，白金−炭素などがそれぞれ用いられ
る。反応温度は通常０〜180℃、好ましくは50〜120℃で
ある。また本反応は常圧でも進行するが反応促進のため
に150Kg/cm2以下、好ましくは30〜100Kg/cm2の加圧下に
行ってもよい。
する。本反応は適宜の溶媒と触媒の存在下に接触還元す
ることにより行われる。かかる溶媒としては例えばメタ
ノール，エタノール，プロパノールなどのアルカノール
類，ジオキサン，ジメトキシエタン，テトラヒドルフラ
ンなどのエーテル類，酢酸エチル，酢酸，ジメチルホル
ムアミド,N−メチルピロリドンあるいはこれらの混合溶
媒などが、触媒としてはパラジウム黒，パラジウム炭
素，パラジウム−硫酸バリウム，パラジウム−炭酸バリ
ウム，酸化白金，白金−炭素などがそれぞれ用いられ
る。反応温度は通常０〜180℃、好ましくは50〜120℃で
ある。また本反応は常圧でも進行するが反応促進のため
に150Kg/cm2以下、好ましくは30〜100Kg/cm2の加圧下に
行ってもよい。
このようにして得られるチアゾリジンジオン誘導体
（VII）は公知の分離精製手段により容易に単離精製で
きるが、特にジオキサン，酢酸−アセトン，酢酸−水，
酢酸−エタノールで再結晶することにより、または化合
物（VII）を塩酸，硫酸，メタンスルホン酸，酢酸また
はこれらの水溶液に溶かした後、これに炭酸水素ナトリ
ウム，アンモニア水等を加えて中和し晶出させることに
より、高品質の（VII）を得ることができる。また（VI
I）は塩基との塩を形成するので、かかる塩の形で単離
することもできる。形成し得る塩の例としては、例えば
ナトリウム塩，カリウム塩，マグネシウム塩，アンモニ
ウム塩，トリエチルアンモニウム塩，ピペリジニウム
塩，モルホリニウム塩，フェニルエチルアンモニウム塩
などがあげられる。
（VII）は公知の分離精製手段により容易に単離精製で
きるが、特にジオキサン，酢酸−アセトン，酢酸−水，
酢酸−エタノールで再結晶することにより、または化合
物（VII）を塩酸，硫酸，メタンスルホン酸，酢酸また
はこれらの水溶液に溶かした後、これに炭酸水素ナトリ
ウム，アンモニア水等を加えて中和し晶出させることに
より、高品質の（VII）を得ることができる。また（VI
I）は塩基との塩を形成するので、かかる塩の形で単離
することもできる。形成し得る塩の例としては、例えば
ナトリウム塩，カリウム塩，マグネシウム塩，アンモニ
ウム塩，トリエチルアンモニウム塩，ピペリジニウム
塩，モルホリニウム塩，フェニルエチルアンモニウム塩
などがあげられる。
本発明の方法によって製造される化合物（VII）また
はその薬理学的に許容しうる塩は血糖低下作用および脂
質低下作用を示し、毒性が低く、そのままもしくは自体
公知の薬理学的に許容しうる担体と混合して人を含む哺
乳動物に対して糖尿病治療剤として用いることができ
る。
はその薬理学的に許容しうる塩は血糖低下作用および脂
質低下作用を示し、毒性が低く、そのままもしくは自体
公知の薬理学的に許容しうる担体と混合して人を含む哺
乳動物に対して糖尿病治療剤として用いることができ
る。
本発明の原料化合物（Ｉ）はつぎの方法によっても化
合物（IV）に導くことができる。
合物（IV）に導くことができる。
［式中、R1は前記と同意義を示す］ まず、化合物（Ｉ）から化合物（IX）への反応は、化
合物（Ｉ）と化合物（VIII）とを例えば水素化ナトリウ
ムの存在下に縮合することにより行なわれる。本反応は
ジメチルホルムアミド，ジメチルスルホキシド，テトラ
ヒドロフラン，ジメトキシエタン等の溶媒中で−10℃〜
30℃で行なうことができる。ついで化合物（IX）から
（IV）への反応は（IX）をギ酸水溶液中ラネ−ニッケル
合金と加熱することにより行なわれる。
合物（Ｉ）と化合物（VIII）とを例えば水素化ナトリウ
ムの存在下に縮合することにより行なわれる。本反応は
ジメチルホルムアミド，ジメチルスルホキシド，テトラ
ヒドロフラン，ジメトキシエタン等の溶媒中で−10℃〜
30℃で行なうことができる。ついで化合物（IX）から
（IV）への反応は（IX）をギ酸水溶液中ラネ−ニッケル
合金と加熱することにより行なわれる。
［発明の効果］ 本発明によれば公知の方法に比べ、工程数が少なく、
また収率よく化合物（Ｉ）から化合物（VII）を製造す
ることができる。また本発明は中間工程において悪臭を
有するアクリル酸エステルや廃液処理が困難な重金属化
合物を用いる必要がなく、工業的に実施するのが困難な
meerwien反応を避けることができるので、工業的に極め
て有利な方法である。
また収率よく化合物（Ｉ）から化合物（VII）を製造す
ることができる。また本発明は中間工程において悪臭を
有するアクリル酸エステルや廃液処理が困難な重金属化
合物を用いる必要がなく、工業的に実施するのが困難な
meerwien反応を避けることができるので、工業的に極め
て有利な方法である。
［実施例］ 実施例１［化合物（Ｉ）から化合物（II）を経て化合物
（IV）を製造する工程］ イ）水（30ml）に水酸化ナトリウム（5g）を溶かし、こ
れにメチレンクロリド（100ml）,5−エチル−２−ピリ
ジンエタノール（15g），ベンジルトリブチルアンモニ
ウムクロライド（50％水溶液6g）,p−トルエンスルホニ
ルクロリド（23g）を加え、室温で２時間かき混ぜた。
反応液にｐ−ヒドロキシベンズアルデヒド（12g），水
（100ml）及び水酸化ナトリウム（8g）を加えて40〜50
℃で12時間かき混ぜた。反応液を分液し塩化メチレン層
を乾燥（MgSO4）後濃縮し、油状物の粗４−［２−（５
−エチル−２−ピリジル）エトキシ］ベンズアルデヒド
28.6gを得た。粗４−［２−（５−エチル−２−ピリジ
ル）エトキシ］ベンズアルデヒドをシリカゲルクロマト
グラフィーで精製し、油状の４−［２−（５−エチル−
２−ピリジル）エトキシ］ベンズアルデヒド15.8g（62
％）を得た。
（IV）を製造する工程］ イ）水（30ml）に水酸化ナトリウム（5g）を溶かし、こ
れにメチレンクロリド（100ml）,5−エチル−２−ピリ
ジンエタノール（15g），ベンジルトリブチルアンモニ
ウムクロライド（50％水溶液6g）,p−トルエンスルホニ
ルクロリド（23g）を加え、室温で２時間かき混ぜた。
反応液にｐ−ヒドロキシベンズアルデヒド（12g），水
（100ml）及び水酸化ナトリウム（8g）を加えて40〜50
℃で12時間かき混ぜた。反応液を分液し塩化メチレン層
を乾燥（MgSO4）後濃縮し、油状物の粗４−［２−（５
−エチル−２−ピリジル）エトキシ］ベンズアルデヒド
28.6gを得た。粗４−［２−（５−エチル−２−ピリジ
ル）エトキシ］ベンズアルデヒドをシリカゲルクロマト
グラフィーで精製し、油状の４−［２−（５−エチル−
２−ピリジル）エトキシ］ベンズアルデヒド15.8g（62
％）を得た。
NMR（CDCl3） δ 1.15（t,3H）,2.6（q,2H）,3.2（t,2H）,4.4（t,2
H）,6.89〜8.35（m,7H）,9.88（s,1H） ロ）５−エチル−２−ピリジンエタノール （6.0Kg）およびベンジルトリブチルアンモニウムクロ
リド（50％水溶液6.2Kg）,1,2−ジクロロエタン（30
）,p−トルエンスルホニルクロリド（9.2Kg）の混合
液に8N水酸化ナトリウム水溶液（10）を25℃以下で滴
下した。22±３℃で４時間かき混ぜた後、ｐ−ヒドロキ
シベンズアルデヒド（5.9Kg）と3N水酸化ナトリウム水
溶液（16）を加え、57±３℃で15時間かき混ぜた。冷
後反応液に水（70）を加えて分液し、水層は1,2−ジ
クロロエタン（20）で抽出した。有機層を合わせ、0.
1N水酸化ナトリウム水溶液（30）で３回洗浄し、つい
で水（30）で３回洗浄した。有機層を45℃以下で減圧
濃縮し、油状の４−［２−（５−エチル−２−ピリジ
ル）エトキシ］ベンズアルデヒドを得た。HPLCで定量
し、４−［２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキ
シ］ベンズアルデヒドが5.98Kg（59.0％）含まれている
ことを確認した。
H）,6.89〜8.35（m,7H）,9.88（s,1H） ロ）５−エチル−２−ピリジンエタノール （6.0Kg）およびベンジルトリブチルアンモニウムクロ
リド（50％水溶液6.2Kg）,1,2−ジクロロエタン（30
）,p−トルエンスルホニルクロリド（9.2Kg）の混合
液に8N水酸化ナトリウム水溶液（10）を25℃以下で滴
下した。22±３℃で４時間かき混ぜた後、ｐ−ヒドロキ
シベンズアルデヒド（5.9Kg）と3N水酸化ナトリウム水
溶液（16）を加え、57±３℃で15時間かき混ぜた。冷
後反応液に水（70）を加えて分液し、水層は1,2−ジ
クロロエタン（20）で抽出した。有機層を合わせ、0.
1N水酸化ナトリウム水溶液（30）で３回洗浄し、つい
で水（30）で３回洗浄した。有機層を45℃以下で減圧
濃縮し、油状の４−［２−（５−エチル−２−ピリジ
ル）エトキシ］ベンズアルデヒドを得た。HPLCで定量
し、４−［２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキ
シ］ベンズアルデヒドが5.98Kg（59.0％）含まれている
ことを確認した。
ハ）相間移動触媒としてベンジルトリエチルアンモニウ
ムクロリドを用いイ）と同様に反応を行ない油状の４−
［２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ］ベンズ
アルデヒドを8.3g（32.5％）を得た。
ムクロリドを用いイ）と同様に反応を行ない油状の４−
［２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ］ベンズ
アルデヒドを8.3g（32.5％）を得た。
ニ）有機溶媒として四塩化炭素を用い、ロ）と同様に反
応を行ない（ただし、５−エチル−２−ピリジンエタノ
ールの仕込量は30g）,4−［２−（５−エチル−２−ピ
リジル］エトキシ］ベンズアルデヒドが理論量の55.3％
生成していることをHPLCで確認した。
応を行ない（ただし、５−エチル−２−ピリジンエタノ
ールの仕込量は30g）,4−［２−（５−エチル−２−ピ
リジル］エトキシ］ベンズアルデヒドが理論量の55.3％
生成していることをHPLCで確認した。
実施例２［化合物（IV）から化合物（VI）を製造する工
程］ イ）４−［２−（６−メチル−２−ピリジル）エトキ
シ］ベンズアルデヒド（1.21g）,2,4−チアゾリジンジ
オン（0.59g），エタノール（50ml），及びピペリジン
（0.33g）の混合物を16時間加熱還流した。反応液を氷
水中に注ぎ、酢酸酸性として析出する結晶をろ取するこ
とにより５−｛４−［２−（６−メチル−２−ピリジ
ル）エトキシ］ベンジリデン｝−2,4−チアゾリジンジ
オンを得た。
程］ イ）４−［２−（６−メチル−２−ピリジル）エトキ
シ］ベンズアルデヒド（1.21g）,2,4−チアゾリジンジ
オン（0.59g），エタノール（50ml），及びピペリジン
（0.33g）の混合物を16時間加熱還流した。反応液を氷
水中に注ぎ、酢酸酸性として析出する結晶をろ取するこ
とにより５−｛４−［２−（６−メチル−２−ピリジ
ル）エトキシ］ベンジリデン｝−2,4−チアゾリジンジ
オンを得た。
収量1.34g（78.5％）。メタノールから再結晶し、淡黄
色プリズム晶を得た。mp180.5−182℃ 元素分析値 C18H16N2O3Sとして 計算値 C,63.51;H,4.74;N,8.23 実測値 C,63.40;H,4.84;N,8.30 ロ）４−［２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキ
シ］ベンズアルデヒド（2.40g）,2,4−チアゾリジンジ
オン（1.66g），エタノール（40ml），及びピペリジン
（0.2ml）の混合物を８時間加熱還流した。析出した結
晶を酢酸エチルから再結晶し、５−｛４−［２−（５−
エチル−２−ピリジル）エトキシ］ベンジリデン｝−2,
4−チアゾリジンジオンの無色結晶を2.14g（64％）を得
た。mp165.5〜167℃ 元素分析値 C19H18N2O3Sとして 計算値 C,64.39;H,5.12;N,7.90 実測値 C,64.29;H,5.19;N,7.64 ハ）４−［２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキ
シ］ベンズアルデヒド（5.56Kg）および2,4−チアゾリ
ジンジオン（6.7Kg），ピペリジン（1.4），エタノー
ル（80）の混合物を５時間加熱還流した。徐冷して析
出した結晶をろ取し、エタノール（20）で洗浄後乾燥
した。得られた粗結晶を1,2−ジクロロエタン（120）
から再結晶した。結晶をろ取し、1,2−ジクロロエタン
（15）で洗浄液、約50℃で真空乾燥し、５−｛４−
［２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ］ベンジ
リデン｝−2,4−チアゾリジンジオンの結晶4.87Kg（63.
1％）を得た。
色プリズム晶を得た。mp180.5−182℃ 元素分析値 C18H16N2O3Sとして 計算値 C,63.51;H,4.74;N,8.23 実測値 C,63.40;H,4.84;N,8.30 ロ）４−［２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキ
シ］ベンズアルデヒド（2.40g）,2,4−チアゾリジンジ
オン（1.66g），エタノール（40ml），及びピペリジン
（0.2ml）の混合物を８時間加熱還流した。析出した結
晶を酢酸エチルから再結晶し、５−｛４−［２−（５−
エチル−２−ピリジル）エトキシ］ベンジリデン｝−2,
4−チアゾリジンジオンの無色結晶を2.14g（64％）を得
た。mp165.5〜167℃ 元素分析値 C19H18N2O3Sとして 計算値 C,64.39;H,5.12;N,7.90 実測値 C,64.29;H,5.19;N,7.64 ハ）４−［２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキ
シ］ベンズアルデヒド（5.56Kg）および2,4−チアゾリ
ジンジオン（6.7Kg），ピペリジン（1.4），エタノー
ル（80）の混合物を５時間加熱還流した。徐冷して析
出した結晶をろ取し、エタノール（20）で洗浄後乾燥
した。得られた粗結晶を1,2−ジクロロエタン（120）
から再結晶した。結晶をろ取し、1,2−ジクロロエタン
（15）で洗浄液、約50℃で真空乾燥し、５−｛４−
［２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ］ベンジ
リデン｝−2,4−チアゾリジンジオンの結晶4.87Kg（63.
1％）を得た。
ニ）４−［２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキ
シ］ベンズアルデヒド（27g），エタノール（300ml）,
2,4−チアゾリジンジオン（33g）及び濃アンモニア水
（14ml）の混合物を５時間加熱還流した。析出した結晶
を分離し、1,2−ジクロロエタンから再結晶して５−
｛４−［２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ］
ベンジリデン｝−2,4−チアゾリジンジオンの結晶21.6g
（57.6％）を得た。
シ］ベンズアルデヒド（27g），エタノール（300ml）,
2,4−チアゾリジンジオン（33g）及び濃アンモニア水
（14ml）の混合物を５時間加熱還流した。析出した結晶
を分離し、1,2−ジクロロエタンから再結晶して５−
｛４−［２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ］
ベンジリデン｝−2,4−チアゾリジンジオンの結晶21.6g
（57.6％）を得た。
実施例３［化合物（VI）から化合物（VII）を製造する
工程］ イ）５−｛４−［２−（６−メチル−２−ピリジル）エ
トキシ］ベンジリデン｝−2,4−チアゾリジンジオン（4
00mg）のジオキサン（60ml）溶液中に５％パラジウム炭
素（1.2g）を加え、常圧で６時間接触還元した。触媒を
ろ去し、ろ液を濃縮し、残留物を70％エタノールから再
結晶することにより、５−｛４−［２−（６−メチル−
２−ピリジル）エトキシ］ベンジル｝−2,4−チアゾリ
ジンジオンを結晶として得た。収量218mg（54.2％）。
工程］ イ）５−｛４−［２−（６−メチル−２−ピリジル）エ
トキシ］ベンジリデン｝−2,4−チアゾリジンジオン（4
00mg）のジオキサン（60ml）溶液中に５％パラジウム炭
素（1.2g）を加え、常圧で６時間接触還元した。触媒を
ろ去し、ろ液を濃縮し、残留物を70％エタノールから再
結晶することにより、５−｛４−［２−（６−メチル−
２−ピリジル）エトキシ］ベンジル｝−2,4−チアゾリ
ジンジオンを結晶として得た。収量218mg（54.2％）。
mp156−157℃ 元素分析値 C18H18N2O3Sとして 計算値 C,63.14;H,5.30;N,8.18 実測値 C,63.03;H,5.19;N,8.41 ロ）５−｛４−［２−（５−エチル−２−ピリジル）エ
トキシ］ベンジリデン｝−2,4−チタゾリジンジオン
（1.0g）のジメチルホルムアミド溶液中にパラジウム黒
（0.2g）を加え、50℃,50kg/cm2で５時間接触還元し
た。触媒をろ去し、ろ液を濃縮乾固した。残留物を６規
定塩酸に溶解し、重曹で中和することにより、５−｛４
−［２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ］ベン
ジル｝−2,4−チアゾリジンジオンを結晶として得た。
トキシ］ベンジリデン｝−2,4−チタゾリジンジオン
（1.0g）のジメチルホルムアミド溶液中にパラジウム黒
（0.2g）を加え、50℃,50kg/cm2で５時間接触還元し
た。触媒をろ去し、ろ液を濃縮乾固した。残留物を６規
定塩酸に溶解し、重曹で中和することにより、５−｛４
−［２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ］ベン
ジル｝−2,4−チアゾリジンジオンを結晶として得た。
収量650mg（64.8％）。mp173〜174℃ 元素分析値 C19H20N2O3Sとして 計算値 C,64.02;H,5.66;N,7.86 実測値 C,63.73;H,5.65;N,7.84 ハ）５−｛４−［２−（５−エチル−２−ピリジル）エ
トキシ］ベンジリデン｝−2,4−チアゾリジンジオン（1
0g）をジオキサン（200ml）に溶解し、５％パラジウム
−炭素（5g）を加え、100℃加圧（50Kg/cm2）下で２時
間接触還元を行った。触媒をろ去し、ろ液を約70mlに減
圧濃縮した。析出した結晶をろ取し、50℃で真空乾燥
し、粗結晶を7.2g得た。粗結晶を酢酸−水から再結晶し
て５−｛４−［２−（５−エトキシ−２−ピリジル）エ
トキシ］ベンジル｝−2,4−チアゾリジンジオンの結晶
を、6.42g（63.8％）得た。
トキシ］ベンジリデン｝−2,4−チアゾリジンジオン（1
0g）をジオキサン（200ml）に溶解し、５％パラジウム
−炭素（5g）を加え、100℃加圧（50Kg/cm2）下で２時
間接触還元を行った。触媒をろ去し、ろ液を約70mlに減
圧濃縮した。析出した結晶をろ取し、50℃で真空乾燥
し、粗結晶を7.2g得た。粗結晶を酢酸−水から再結晶し
て５−｛４−［２−（５−エトキシ−２−ピリジル）エ
トキシ］ベンジル｝−2,4−チアゾリジンジオンの結晶
を、6.42g（63.8％）得た。
ニ）５−｛４−［２−（５−エチル−２−ピリジル）エ
トキシ］ベンジリデン｝−2,4−チアゾリジンジオン（1
0g）を酢酸（200ml）に溶解し、５％パラジウム−炭素
（50％湿体,20g）を加え、55〜60℃，加圧（45−（50Kg
/cm2）下で２時間接触還元を行った。反応後触媒をろ去
し、ろ液を約80mlに濃縮し、これにアセトン400mlを加
えた。析出した結晶をろ取し、５−｛４−［２−（５−
エチル−２−ピリジル）エトキシ］ベンジル｝−2,4−
チアゾリジンジオンの結晶を6.81g（67.7％）を得た。
トキシ］ベンジリデン｝−2,4−チアゾリジンジオン（1
0g）を酢酸（200ml）に溶解し、５％パラジウム−炭素
（50％湿体,20g）を加え、55〜60℃，加圧（45−（50Kg
/cm2）下で２時間接触還元を行った。反応後触媒をろ去
し、ろ液を約80mlに濃縮し、これにアセトン400mlを加
えた。析出した結晶をろ取し、５−｛４−［２−（５−
エチル−２−ピリジル）エトキシ］ベンジル｝−2,4−
チアゾリジンジオンの結晶を6.81g（67.7％）を得た。
ホ）５−｛４−［２−（５−エチル−２−ピリジル）エ
トキシ］ベンジリデン｝−2,4−チアゾリジンジオン（6
00g）のジメチルホルムアミド（1.2）溶液に５％パラ
ジウム−炭素（600g）を加え、50〜55℃，加圧（50kg/c
m2）下で約２時間接触還元を行なつた。触媒をろ去し、
ろ液に水（８）を加え、析出した結晶をろ取し、水洗
した。湿結晶をジオキサン（8.5）から再結晶するこ
とにより、５−｛４−［２−（５−エチル−２−ピリジ
ル）エトキシ］ベンジル｝−2,4−チアゾリジンジオン
を結晶として得た。
トキシ］ベンジリデン｝−2,4−チアゾリジンジオン（6
00g）のジメチルホルムアミド（1.2）溶液に５％パラ
ジウム−炭素（600g）を加え、50〜55℃，加圧（50kg/c
m2）下で約２時間接触還元を行なつた。触媒をろ去し、
ろ液に水（８）を加え、析出した結晶をろ取し、水洗
した。湿結晶をジオキサン（8.5）から再結晶するこ
とにより、５−｛４−［２−（５−エチル−２−ピリジ
ル）エトキシ］ベンジル｝−2,4−チアゾリジンジオン
を結晶として得た。
収量 380.9g（63.1％） ヘ）ホ）と同様に反応して得た粗結晶を酢酸−エタノー
ルから再結晶して５−｛４−［２−（５−エチル−２−
ピリジル）エトキシ］ベンジル｝−2,4−チアゾリンジ
オンの結晶を5.85g（58.2％）得た。
ルから再結晶して５−｛４−［２−（５−エチル−２−
ピリジル）エトキシ］ベンジル｝−2,4−チアゾリンジ
オンの結晶を5.85g（58.2％）得た。
参考例１［化合物（Ｉ）から化合物（IX）を製造する工
程］ ６−メチル−２−ピリジンエタノール（97.2g）,p−
フルオロベンゾニトリル（85.8g）及び無水テトラヒド
ロフラン（600ml）の混合物中に、氷冷下かき混ぜなが
ら60％油性水素化ナトリウム（29.0g）を少量ずつ加
え、さらに２時間かき混ぜた。反応液を氷水中に注ぎ、
エチルエーテルで抽出した。エチルエーテル層を水洗，
乾燥（MgSO4）後濃縮し、ヘキサンから結晶化すること
により、４−［２−（６−メチル−２−ピリジル）エト
キシ］ベンゾニトリルを得た。収量85.9g（50.1％）。m
p 66−67℃ 参考例２［化合物（IX）から化合物（IV）を製造する工
程］ ４−［２−（６−メチル−２−ピリジル）エトキシ］
ベンゾニトリル（9.62g），ラネ−ニッケル合金（10.0
g）及び75％ギ酸（150ml）の混合物を１時間加熱還流し
た。反応液をろ過し、ろ液を濃縮した。残留物に水を加
え、4N−KOHでアルカリ性とした後エチルエーテルで抽
出した。エチルエーテル層を水洗，乾燥（MgSO4）後溶
媒を留去し、残留物をエチルエーテル−ヘキサンから再
結晶することにより４−［２−（６−メチル−２−ピリ
ジル）エトキシ］ベンズアルデヒドを得た。
程］ ６−メチル−２−ピリジンエタノール（97.2g）,p−
フルオロベンゾニトリル（85.8g）及び無水テトラヒド
ロフラン（600ml）の混合物中に、氷冷下かき混ぜなが
ら60％油性水素化ナトリウム（29.0g）を少量ずつ加
え、さらに２時間かき混ぜた。反応液を氷水中に注ぎ、
エチルエーテルで抽出した。エチルエーテル層を水洗，
乾燥（MgSO4）後濃縮し、ヘキサンから結晶化すること
により、４−［２−（６−メチル−２−ピリジル）エト
キシ］ベンゾニトリルを得た。収量85.9g（50.1％）。m
p 66−67℃ 参考例２［化合物（IX）から化合物（IV）を製造する工
程］ ４−［２−（６−メチル−２−ピリジル）エトキシ］
ベンゾニトリル（9.62g），ラネ−ニッケル合金（10.0
g）及び75％ギ酸（150ml）の混合物を１時間加熱還流し
た。反応液をろ過し、ろ液を濃縮した。残留物に水を加
え、4N−KOHでアルカリ性とした後エチルエーテルで抽
出した。エチルエーテル層を水洗，乾燥（MgSO4）後溶
媒を留去し、残留物をエチルエーテル−ヘキサンから再
結晶することにより４−［２−（６−メチル−２−ピリ
ジル）エトキシ］ベンズアルデヒドを得た。
収量6.20g（63.6％）。mp 53−55℃
Claims (2)
- 【請求項１】一般式 ［式中、R1は水素または低級アルキル基を示す］で表わ
される化合物とハロゲン化剤またはスルホニルハライド
化合物とを反応させ、一般式 ［式中、R1は前記と同意義であり、Ｘはハロゲンまたは
アルキル−またはアリール−スルホニルオキシ基を示
す］で表わされる化合物に導びき、これに式 で表わされる化合物を反応させて一般式 ［式中、R1は前記と同意義である。］で表わされる化合
物を得、これに式 で表わされる化合物を反応させて一般式 ［式中、R1は前記と同意義を示す］で表わされる化合物
を製造し、ついでこれを接触還元することを特徴とする
一般式 ［式中、R1は前記と同意義を示す］で表わされる化合物
の製造方法。 - 【請求項２】一般式 ［式中、R1は水素または低級アルキル基を示す］で表わ
される化合物を接触還元することを特徴とする一般式 ［式中、R1は前記と同意義を示す］で表わされる化合物
の製造方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP17427886 | 1986-07-24 | ||
| JP61-174278 | 1986-07-24 |
Related Child Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP8226805A Division JP2716034B2 (ja) | 1986-07-24 | 1996-08-28 | チアゾリジンジオン誘導体の中間体 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS63139182A JPS63139182A (ja) | 1988-06-10 |
| JP2611244B2 true JP2611244B2 (ja) | 1997-05-21 |
Family
ID=15975864
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP62184859A Expired - Lifetime JP2611244B2 (ja) | 1986-07-24 | 1987-07-23 | チアゾリジンジオン誘導体の製造法 |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US4812570A (ja) |
| EP (1) | EP0257781B1 (ja) |
| JP (1) | JP2611244B2 (ja) |
| KR (1) | KR950008312B1 (ja) |
| AT (1) | ATE67497T1 (ja) |
| DE (1) | DE3773089D1 (ja) |
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