WO1998031671A1 - Derives de pyridone, leur preparation et leur utilisation comme intermediaires de synthese - Google Patents

Derives de pyridone, leur preparation et leur utilisation comme intermediaires de synthese Download PDF

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alkyl
methyl
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Gilbert Lassalle
Patrice Bellevergue
Jean-Claude Bourbier
Daniel Galtier
Valérie Martin
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Sanofi-Synthelabo
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Definitions

  • the present invention relates to pyridone derivatives, their preparation and their use as synthesis intermediates.
  • the compounds according to the invention correspond to formula (I)
  • R represents either a group -N0 2 or a group -NHR 3 , R 3 being a hydrogen atom, a group -C0R 4 (where R 4 is chosen from (C 1 -C 4 ) alkyl, aryl and aryl (C 1 -C 4 ) alkyl), a group -COOR 5 (where R 5 is chosen from the groups (C 1 -C 4 ) alkyl and aryl (C;] _- C 4 ) alkyl), a group - CONHR 6 a group -S0 2 R 6 (where R 6 is chosen from (C 1 -C 5 ) alkyl, aryl and aryl (C 1 -C 4 ) alkyl groups), a group -S0 2 NR 7 R 8 ( where R 7 and R 8 are each independently of one another a hydrogen atom or a (C 1 -C 4 ) alkyl group or form with the nitrogen atom which carries them a morpholine group),
  • R 2 represents either a hydrogen atom, or a (C 1 -C) alkyl group, or an arylmethyl group
  • X represents either an oxygen or sulfur atom, or a group -CH 2 -, -S0 2 _ or -NR X - where R is as defined above and
  • Y represents either a hydrogen atom or a (C 1 -C 6 ) straight or branched alkyl group.
  • the aryl groups are aromatic carbon rings, for example phenyl, naphthyl or anthracenyl, and the heteroaryl groups are aromatic heterocycles, for example pyridine or thiophene.
  • the compounds can exist in the form of pure racemates or enantiomers or as a mixture of enantiomers which also form part of the invention.
  • R x represents either a (C] _- C 4 ) straight or branched alkyl group, or a cyclo (C 3 -C 8 ) alkyl group
  • X an atom of oxygen
  • R 2 a hydrogen atom or a (C 1 -C 4 ) alkyl group
  • R 3 and Y are as defined above
  • compound of formula (Ib) corresponding either with a compound R 3 -Hal where Hal represents a halogen atom, or with a compound of formula R 6 NCO, or it is subjected to a reductive amination when R 3 represents an aryl group ( C 1 -C 4 ) alkyl.
  • R 3 represents an aryl group ( C 1 -C 4 ) alkyl.
  • R x represents either an aryl group optionally substituted by a halogen atom, a (C 1 -C 5 ) straight or branched alkyl group, a trifluoromethyl group, a cyano group or a (C 1 -C 4 ) acylamino group, either an aryl (C 1 -C 4 ) alkyl group optionally substituted as above, or a heteroaryl group
  • X represents either a sulfur atom or a group - CH 2 -, -S0 2 - or -NR ⁇
  • R 2 represents a hydrogen atom or a (C 3 _-C 4 ) alkyl group
  • R 3 and Y are as defined above or in which R x represents either a (C 1 -C 4 ) straight or branched alkyl group, either a cyclo (C 3 -C 8 ) alkyl group, X a sulfur atom or
  • R 6 NCO for R 3 - C0NHR 6
  • R 3 CH ⁇ / NaBH 3 CN for R 3 arylalkyl
  • organometallic of formula R 1 CH 2 Cu (CN) ZnHal where Hal represents a halogen atom (for X -CH 2 -) and a compound of formula (le) is obtained which corresponds to a compound of formula (I) in which R represents a group -N0 2 .
  • a compound of formula (If) which corresponds to a compound of formula (I) in which R represents a group -NH 2 then we submit the compound of formula (le) corresponding to a hydrogenation, when X represents an atom of oxygen or a group -CH 2 -, -S0 2 - or -NR X -, or to a treatment with zinc in an acid medium when X represents a sulfur atom.
  • the compounds of formula (I) in which X represents a group -SO 2 - can also be prepared from the corresponding compound of formula (I) in which X represents a sulfur atom by treatment with 3-chloroperoxy-benzoic acid .
  • the starting compounds are commercially available or described in the literature or can be prepared according to methods which are described therein or which are known to those skilled in the art.
  • organometallics of formula R 1 CH 2 Cu (CN) ZnHal are prepared according to the method described by P. Knochel et al., Chemical Reviews, (1993), H, 2117.
  • the product obtained is hydrolyzed according to the procedure of Example 3 using 4.8 ml of a 1N aqueous sodium hydroxide solution. 1.1 g of product are obtained.
  • This compound is prepared from 5 g (13.4 mmol) of 6-methyl-3-nitro-2-oxo-4- [[(trifluoromethyl) sulfonyl] oxy] - 1,2-dihydropyridine-1-acetate methyl and 2.9 g (16.4 mmol) of 3-bromomethylthiophene according to the method described in 1.5.
  • This compound is prepared from 3.2 g (11 mmol) of
  • This compound is prepared from 5 g (13.4 mmol) of
  • Example 12 (Compound No. 42) 4- [[4- (1, 1-dimethylethyl) phenyl] methyl] -6-methyl -2 -oxo-3- [[(phenylmethoxy) carbonyl] amino] -1,2 -dihydropyridine-l- acetic
  • This compound is prepared from 11 g (29.4 mmol) of 6-methyl-3-nitro-2-oxo-4- [[(trifluoromethyl) sulfonyl] oxy] - 1, 2-dihydropyridine-1-acetate methyl and 10 g (52.9 mmol) of (4-fluorophenyl) methyl bromide according to the method described in 1.5.
  • Example 17 6-methyl-3-nitro-2-oxo-4- [[4- (trifluoromethyl) phenyl] methyl] -1,2-dihydropyridine-1-acetic acid
  • Example 19 (Compound No. 33) 4- [(4 -cyanophenyl) methyl] -3- [(methoxycarbonyl) amino] -6- methyl -2 -oxo-1,2-dihydropyridine- 1-acetic acid
  • This compound is prepared from 3 g (8 mmol) of 6-methyl -
  • Example 21 (compound 38) 4- (cyclohexylmethyl) -6-methyl-2 -oxo-3- [[(phenylmethoxy) carbonyl] amino] -1,2-dihydropyridine-1-acetic acid
  • 2-oxo-1,2-dihydropyridine-1-phenylmethyl acetate It is prepared from 6.6 g (14.6 mmol) of 6-methyl-3-nitro-2-oxo-4- [[(trifluoromethyl ) suifonyl] oxy] -1,2-dihydropyridin-1-phenylmethyl acetate and 4.58 g (20 mmol) of (4-methoxycarbonyl) phenylmethyl bromide according to the method described in Example 1.5, the addition of the intermediate zinc compound being carried out at -30 ° C.
  • Example 30 6-methyl-2-oxo-3- [[(phenylmethoxy) carbonyl] amino] -4- (phenylthio) -1,2-dihydropyridine-1-acetic acid
  • reaction medium is concentrated under vacuum and 8 ml of water and 5.8 ml of a 1N aqueous hydrochloric acid solution are added.
  • the precipitate is filtered, rinsed with water and dried under vacuum. . 1.39 g of product are obtained in the form of a pale yellow powder.
  • Example 33 (Compound No. 31) 3- [(methoxycarbonyl) amino] -6-methyl-2-oxo-4- (phenylsul-fonyl) -1,2-dihydropyridine-l-acetic acid
  • the compounds of formula (I) according to the invention are useful as synthesis intermediates.
  • R, R x and X are as defined above and R 9 and R ' 9 each independently of one another represent a hydrogen atom or a (C 1 -C 4 ) alkyl group.
  • R 9 and R ' 9 each independently of one another represent a hydrogen atom or a (C 1 -C 4 ) alkyl group.
  • a compound of formula (I) is reacted in which R, R ⁇ and X are as defined above and R 2 represents a hydrogen atom with N-hydroxysuccinimide in the presence of a coupling agent such as for example 1, 3-dicyclohexylcar-bodiimide to prepare a compound of formula (VII) which is condensed with a compound of formula (VIII) in which R 10 and R X1 together represent the residue of a dihydroxylated compound such as for example butane-2 , 3-diol, 2,3-dimethylbutane-2, 3-diol or (la, 3a, 5a) -2,6,6- trimethylbicyclo [3.1.1] heptane-2, 3-diol [(+) - ⁇ -pinanediol], in the presence of a base such as for example triethylamine and an intermediate compound is obtained which is treated with phenylboronic acid.
  • a base such as for example triethylamine and

Abstract

Composés de formule (I), où R est -NO2 ou -NHR3, R3 étant hydrogène, -COR4 (R4 choisi parmi (C1-C4)alkyle, aryle et aryl (C1-C4)alkyle), -COOR5 (R5 choisi parmi (C1-C4)alkyle et aryl (C1-C4)alkyle), -CONHR6 ou -SO2R6 (R6 choisi parmi (C1-C5)alkyle, aryle et aryl(C1-C4)alkyle), -SO2NR7R8 (R7 et R8 indépendamment l'un et l'autre hydrogène ou (C1-C4)alkyle ou forment avec l'atome d'azote un groupe morpholine), aryl(C1-C4)alkyle, R1 est un groupe (C1-C4)alkyle droit ou ramifié, cyclo (C3-C8)alkyle, aryle éventuellement substitué, aryl(C1-C4)alkyle éventuellement substitué, hétéroaryle, R2 est un atome d'hydrogène, un groupe (C1-C4)alkyle ou arylméthyle, X est un atome d'oxygène ou de soufre, un groupe -CH2-, -SO2- ou -NR1- et Y est un atome d'hydrogène ou (C1-C6)alkyle. Intermédiaires de synthèse.

Description

DÉRIVÉS DE PYRIDONE. LEUR PRÉPARATION ET LEUR UTILISATION COMME INTERMÉDIAIRES DE SYNTHESE
La présente invention a pour objet des dérivés de pyridone, leur préparation et leur utilisation comme intermédiaires de synthèse . Les composés selon l'invention répondent à la formule (I)
dans laquell
Figure imgf000003_0001
R représente soit un groupe -N02, soit un groupe -NHR3, R3 étant un atome d'hydrogène, un groupe -C0R4 (où R4 est choisi parmi les groupes (C1-C4) alkyle, aryle et aryl (C1-C4) alkyle) , un groupe -COOR5 (où R5 est choisi parmi les groupes (C1-C4) alkyle et aryl (C;]_-C4) alkyle) , un groupe -CONHR6 un groupe -S02R6 (où R6 est choisi parmi les groupes (C1-C5) alkyle, aryle et aryl (C1-C4) alkyle) , un groupe -S02NR7R8 (où R7 et R8 sont chacun indépendamment 1 ' un de 1 ' autre un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C4) alkyle ou forment avec l'atome d'azote qui les porte un groupe morpholine), un groupe aryl (C1-C4) alkyle (le groupe aryle étant éventuellement substitué par un atome d'halogène, un groupe (C1-C5) alkyle droit ou ramifié, un groupe trifluorométhyle, un groupe cyano, un groupe (C1-C4) alcoxycarbonyle ou un groupe (C1-C4) acylamino) , un groupe hétéroaryl (Cx-C4) alkyle, Rx représente soit un groupe (C1-C4) alkyle droit ou ramifié, soit un groupe cyclo (C3-C8) alkyle, soit un groupe aryle éventuellement substitué par un atome d'halogène, un groupe (Cx-C5) alkyle droit ou ramifié, un groupe trifluorométhyle, un groupe cyano, un groupe (C1-C4) alcoxycarbonyle ou un groupe (C1-C4) acylamino, soit un groupe aryl (C1-C4) alkyle dont le groupe aryle est éventuellement substitué comme ci- dessus, soit un groupe hétéroaryle,
R2 représente soit un atome d'hydrogène, soit un groupe (C1-C ) alkyle, soit un groupe arylméthyle, X représente soit un atome d'oxygène ou de soufre, soit un groupe -CH2-, -S02_ ou -NRX- où R est tel que défini ci-dessus et
Y représente soit un atome d'hydrogène, soit un groupe (C1-C6) alkyle droit ou ramifié.
Dans les définitions qui précèdent les groupes aryles sont des noyaux aromatiques carbonés par exemple phényle, naphtyle ou anthracényle et les groupes hétéroaryles sont des hétérocycles aromatiques comme par exemple pyridine ou thiophène.
Lorsque Y est différent d'un atome d'hydrogène alors les composés peuvent exister sous forme de racémates ou d' énantiomères purs ou de mélange d ' énantiomères qui font également partie de l'invention.
Les composés de formule (la) à (Id) dans lesquelles Rx représente soit un groupe (C]_-C4) alkyle droit ou ramifié, soit un groupe cyclo (C3-C8) alkyle, X un atome d'oxygène, R2 un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C4) alkyle et R3 et Y sont tels que définis précédemment peuvent être synthétisés selon le schéma 1.
On fait réagir le composé de formule (II) dans laquelle Y est tel que défini précédemment et Alk représente un groupe (C1-C4) alkyle avec un composé de formule R^H dans les conditions de Mitsunobu, par exemple en présence de triphénylphosphine (PPh3) et de diéthylazodicarboxylate (DEAD) et on obtient un composé de formule (la) qui correspond à un composé de formule (I) dans laquelle R est un groupe -N02 et X un atome d'oxygène.
Pour obtenir un composé de formule (Ib) qui correspond à un composé de formule (I) dans laquelle R est un groupe -NH2 et X un atome d'oxygène, on soumet le composé de formule (la) correspondant à une hydrogénation. Pour obtenir un composé de formule (le) qui correspond à un composé de formule (I) dans laquelle R est un groupe -NHR3, R3 étant tel que défini précédemment et différent d'un atome d'hydrogène et X un atome d'oxygène, alors on traite le Schéma 1
R,
Figure imgf000005_0001
lk D !la)
H,/Pd-C
(Ib)
Figure imgf000005_0002
lk
R3-Hal /base
R6NCO pour R3 = -CONHRg R3CHO/NaBH3CN pour R3 = arylalkyle
Figure imgf000005_0003
Figure imgf000005_0004
composé de formule (Ib) correspondant soit avec un composé R3-Hal où Hal représente un atome d'halogène, soit avec un composé de formule R6NCO, soit on le soumet à une amination réductrice quand R3 représente un groupe aryl (C1-C4) alkyle . Si on veut obtenir un composé de formule (Id) qui correspond à un composé de formule (I) dans laquelle R est un groupe -NHR3, R3 étant tel que défini précédemment et différent d'un atome d'hydrogène, R2 un atome d'hydrogène et X un atome d'oxygène, alors on soumet le composé correspondant de formule (le) à une saponification à 1 ' hydroxyde de sodium ou de lithium.
Pour préparer les composés de formule (le) à (Ii) dans lesquelles Rx représente soit un groupe aryle éventuellement substitué par un atome d'halogène, un groupe (C1-C5) alkyle droit ou ramifié, un groupe trifluorométhyle, un groupe cyano ou un groupe (C1-C4) acylamino, soit un groupe aryl (C1-C4) alkyle éventuellement substitué comme ci-dessus, soit un groupe hétéroaryle, X représente soit un atome de soufre, soit un groupe -CH2-, -S02- ou -NR^, R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe (C3_-C4) alkyle et R3 et Y sont tels que définis précédemment ou dans lesquelles Rx représente soit un groupe (C1-C4) alkyle droit ou ramifié, soit un groupe cyclo (C3-C8) alkyle, X un atome de soufre ou un groupe -NRX-, R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C4) alkyle et R3 et Y sont tels que définis précédemment ou dans lesquelles Rx représente soit un groupe aryle éventuellement substitué par un atome d'halogène, un groupe (Cx-C5) alkyle droit ou ramifié, un groupe trifluorométhyle, un groupe cyano ou un groupe (C1-C4) acylamino, soit un groupe hétéroaryle, X représente un atome d'oxygène, R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C4) alkyle et R3 et Y sont tels que définis précédemment, on peut utiliser le procédé illustré par le schéma 2. On transforme la fonction alcool du composé de formule (II) dans des conditions classiques pour obtenir un composé de formule (III) dans laquelle OP représente un groupe partant puis on fait réagir ce composé soit avec un composé de formule
Figure imgf000006_0001
OÙ X est différent de -CH2-, soit avec un Schéma 2
Figure imgf000007_0001
CN) ZnHal
Figure imgf000007_0002
R6NCO pour R3 = - C0NHR6 R3CHθ/NaBH3CN pour R3 = arylalkyle
Figure imgf000007_0003
Figure imgf000007_0004
organométallique de formule R1CH2Cu (CN) ZnHal où Hal représente un atome d'halogène (pour X = -CH2-) et on obtient un composé de formule (le) qui correspond à un composé de formule (I) dans laquelle R représente un groupe -N02. Quand on veut obtenir un composé de formule (If) qui correspond à un composé de formule (I) dans laquelle R représente un groupe -NH2 alors on soumet le composé de formule (le) correspondant à une hydrogénation, quand X représente un atome d'oxygène ou un groupe -CH2-, -S02- ou -NRX-, ou à un traitement au zinc en milieu acide quand X représente un atome de soufre.
Pour obtenir un composé de formule (Ig) qui correspond à un composé de formule (I) dans laquelle R représente un groupe -NHR3 où R3 est tel que défini précédemment et est différent d'un atome d'hydrogène alors on traite le composé de formule (If) correspondant soit avec un composé R3-Hal où Hal représente un atome d'halogène, soit avec un composé de formule R6NC0, soit on le soumet à une amination réductrice quand R3 représente un groupe aryl (C!-C ) alkyle . Si on veut obtenir un composé de formule (Ih) dans laquelle R2 représente un atome d'hydrogène, alors on soumet le composé correspondant de formule (Ig) à une saponification à l' hydroxyde de sodium ou de lithium. Si on veut obtenir un composé de formule (Ii) dans laquelle R représente un groupe -N02f X représente un groupe -CH2- et R2 un atome d'hydrogène, alors on soumet le composé de formule (le) correspondant à une saponification à 1 ' hydroxyde de sodium ou de lithium.
Pour préparer les composés de formule (Ij) et (Ik) dans lesquelles Rx représente un groupe aryle ou un groupe aryl (C1-C4) alkyle substitués par un groupe (C1-C4) alcoxycarbonyle, on utilise le procédé illustré par le schéma 3. On fait réagir un composé de formule (IV) dans laquelle Y est tel que défini précédemment avec un composé de formule ArOH dans laquelle Ar représente un groupe arylméthyle, en présence de 1 , 3-dicyclohexylcarbodiimide et on obtient un composé de formule (V) dont on transforme la fonction alcool dans des conditions classiques et on obtient un composé de Schéma 3
Figure imgf000009_0001
ArOH/DCC
10
Figure imgf000009_0002
O COOAr
15
Figure imgf000009_0003
O COOAr
Figure imgf000009_0004
O COOAr
30
Figure imgf000009_0005
o formule (VI) dans laquelle OP représente un groupe partant, composé que l'on fait réagir avec un composé de formule R^H où X est différent de -CH2- ou avec un composé de formule RxCH2Cu (CN) ZnHal (pour X = -CH2-) et on obtient un composé de formule (Ij) qui correspond à un composé de formule (I) dans laquelle R représente un groupe -N02 et R2 un groupe arylmé- thyle.
Pour obtenir un composé de formule (Ik) qui correspond à un composé de formule (I) dans laquelle R représente un groupe -NH2 et R2 un atome d'hydrogène alors on soumet le composé de formule (Ij) correspondant à une hydrogénation catalytique.
Les composés de formule (I) dans laquelle X représente un groupe -S02- peuvent également être préparés à partir du composé de formule (I) correspondant dans lequel X représente un atome de soufre par traitement par l'acide 3 -chloroperoxy- benzoïque .
Les composés de départ sont disponibles dans le commerce ou décrits dans la littérature ou peuvent être préparés selon des méthodes qui y sont décrites ou qui sont connues de l'homme du métier.
Ainsi la préparation de l'acide 4-hydroxy-6-méthyl-2-oxo-l , 2- dihydropyridine-1-acétique est réalisée à partir de la 4-hydroxy-6-méthyl-2H-pyran-2-one selon la technique décrite par S. Garrat et coll., (1963), J. Org . Chem. , 1372. Pour préparer les composés de formule (II) , on réalise une nitration de l'acide 4-hydroxy-6-méthyl-2-oxo-l , 2-dihydro- pyridine-1 -acétique dans des conditions classiques connues de l'homme du métier puis on estérifie le composé obtenu en milieu acide.
Les organométalliques de formule R1CH2Cu (CN) ZnHal sont préparés selon la méthode décrite par P. Knochel et coll., Chemical Reviews, (1993), H, 2117.
Les exemples qui suivent illustrent la préparation de certains composés conformément à l'invention. Les microanalyses élémentaires et les spectres IR et RMN confirment la structure des composés obtenus. Les numéros des composés exemplifiés renvoient à ceux du tableau donné plus loin.
Exemple 1 (composé n° 6)
6-méthyl-3-nitro-2-oxo-4- (phénylméthyl) -1, 2-dihydropyridine- l-acétate de méthyle
1.1. acide 4-hydroxy-6-méthyl-2-oxo-l , 2-dihydropyridine-l- acétique
A une solution de 106,4 g (1,4 mmoles) de glycine dans 1,4 1 d'une solution aqueuse d ' hydroxyde de sodium I , on ajoute par portions à la température ambiante 178,7 g (1,4 mmoles) de 4-hydroxy-6-méthyl-2H-pyran-2-one . On porte le mélange à la température de reflux pendant 1 heure, on refroidit le milieu réactionnel et on l'acidifie par 500 ml d'acide chlorhydrique 3 N. On concentre alors le milieu réactionnel à mi-volume, on filtre le précipité, on le lave à l'eau froide et on le sèche à 1 ' étuve .
On obtient 175 g de produit sous forme d'un solide blanc. Rendement = 70 % Point de fusion = 240 °C
1.2. acide 4-hydroxy-6-méthyl-3-nitro-2-oxo-l , 2-dihydropy- ridine-1 -acétique
On met en suspension 31,2 g (0,17 mole) d'acide 4-hydroxy-6- méthyl -2 -oxo-1, 2 -dihydropyridine-1-acétique dans 255 ml d'acide acétique, on ajoute à la température ambiante 24 ml d'une solution aqueuse d'acide nitrique à 68 % et on porte le mélange à 80 °C dans un bain d'huile. On refroidit le milieu réactionnel, on évapore le solvant et on reprend le résidu dans 2 fois 100 ml d'eau. On évapore à sec et on reprend le résidu par 2 fois 100 ml de toluène. On recristallise le produit dans 1 ' isopropanol et on sèche à 1 ' étuve . On obtient 27,2 g de produit sous forme de cristaux jaunes. Rendement = 70 % Point de fusion = 205 °C 1.3. 4-hydroxy-6-méthyl-3-nitro-2-oxo-l, 2-dihydropyridine-l- acétate de méthyle
On sature 250 ml de méthanol par un courant d'acide chlorhydrique gazeux et on introduit par portions 25 g (0,11 mole) d'acide 4-hydroxy-6-méthyl-3-nitro-2-oxo-l, 2- dihydropyridine-1-acétique . On porte le mélange à la température de reflux pendant 4 heures puis on filtre le précipité et on le sèche à 1 ' étuve .
On obtient 23 g de produit sous forme de cristaux jaunes. Rendement = 85 %
Point de fusion = 187 °C
1.4. 6-méthyl-3-nitro-2-oxo-4- [ [ (trifluorométhyl) suifonyl] oxy] -1 , 2 -dihydropyridine-1 -acétate de méthyle A 26,9 g (0,11 mole) de 4-hydroxy-6-méthyl-3-nitro-2-oxo-l , 2- dihydropyridine-1-acétate de méthyle en suspension dans 500 ml de dichlorométhane, on ajoute 17,4 ml de triéthylamine et on refroidit le mélange à - 70 °C. On ajoute alors goutte à goutte 20 ml (0,12 mole) d'anhydride triflurométhanesulfo- nique, on agite le milieu réactionnel pendant 1 heure à la température ambiante puis on le lave successivement par 200 ml d'eau et 100 ml d'une solution d'acide chlorhydrique 1 N glacée. On sèche la phase organique sur sulfate de magnésium et on évapore à sec. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par un mélange dichlorométhane : méthanol (98:2) puis on précipite le produit dans l'éther.
On obtient 40,8 g de produit sous forme de cristaux jaunes. Rendement = 98 % Point de fusion = 68-70 °C
1.5. 6-méthyl-3-nitro-2-oxo-4- (phénylméthyl) -1 , 2-dihydropy- ridine-1 -acétate de méthyle
A 2 g (30,6 mmoles) de zinc en suspension dans 50 ml de tétrahydrofurane, on ajoute à la température ambiante 200 μl de chlorotriméthylsilane, on laisse le mélange sous agitation pendant 0,5 heure à la température ambiante puis on le refroidit à 0 °C. On ajoute alors goutte à goutte 4,5 g (26,3 mmoles) de bromure de phénylméthyle en solution dans 20 ml de tétrahydrofurane puis on laisse le milieu réactionnel sous agitation pendant 2 heures à cette température. Ensuite on transfert le mélange dans un ballon tricol contenant 2,24 g (25 mmoles) de cyanure de cuivre (I) et 2,12 g (50 mmoles) de chlorure de lithium à - 10 °C, on agite à cette température pendant 5 minutes puis on refroidt le mélange à - 70 °C. On ajoute alors goutte à goutte 7,3 g (19,5 mmoles) de 6-méthyl-3-nitro-2-oxo-4- [ [ (trifluoro éthyl) sulfonyl] oxy] -1, 2-dihydropyridine-l-acétate de méthyle en solution dans 50 ml de tétrahydrofurane, on laisse la température du milieu réactionnel revenir à 0 °C et on maintient l'agitation pendant 1 heure à cette température. On verse alors le mélange sur 100 ml d'une solution d'acide chlorhydrique 1 N et on ajoute 200 ml de dichlorométhane. On filtre le précipité, on laisse décanter le filtrat et on extrait la phase aqueuse avec du dichlorométhane. On rassemble les phases organiques, on les sèche sur sulfate de magnésium et on évapore à sec. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par un mélange dichlorométhane :méthanol (98:2).
On obtient 5,3 g de produit sous forme de cristaux jaunes que l'on recristallise dans 1 ' éthanol
Rendement = 86 %
Point de fusion = 146-147 °C
Exemple 2 (composé n° 20)
3-amino-6-méthyl-2-oxo-4- (phénylméthyl) -1 , 2-dihydropyridine-
1 -acétate de méthyle
On place dans une fiole de Parr 10 g (31,6 mmoles) de
6-méthyl-3-nitro-2-oxo-4- (phénylméthyl) -1 , 2-dihydropyridine- 1-acétate de méthyle et on ajoute 150 ml de méthanol. On introduit ensuite 1 g de palladium sur charbon à 10 % et on hydrogène à 0,28 MPa (40 psi) à la température ambiante pendant 2 heures. On filtre sur célite et on évapore le solvant à sec .
On obtient 9 g de produit que l'on recristallise dans 1 ' éthanol sous forme d'un solide blanc. Rendement = 99 % Point de fusion = 135 °C
Exemple 3 (composé n° 41) acide 6-méthyl-2-oxo-3- [ [ (phénylméthoxy) carbonyl] amino] -4- (phénylméthyl) -1, 2 -dihydropyridine-1 -acétique
A une solution de 2,11 g (7,4 mmoles) de 3-amino-6-méthyl-2- oxo-4- (phénylméthyl) -1, 2 -dihydropyridine-1-acétate de méthyle en solution dans 50 ml de tétrahydrofurane, on ajoute 1,17 g (11 mmoles) de carbonate de sodium puis goutte à goutte
1,4 ml (8,4 mmoles) de chloroformiate de phénylméthyle et on laisse le mélange sous agitation pendant une nuit à la température ambiante. On évapore, on reprend le résidu par 50 ml de dichlorométhane et on lave successivement par 20 ml d'eau et 20 ml d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium. On sèche sous vide et on évapore à sec. On obtient 3 g de produit que l'on utilise tel quel dans l'étape suivante. Rendement = 97 % On met le produit obtenu en solution dans 20 ml d'un mélange eau: tétrahydrofurane (1:1), on ajoute 320 mg (7,62 mmoles) d' hydroxyde de lithium monohydraté et on laisse sous agitation pendant 3 heures à la température ambiante. On évapore le solvant, on acidifie la phase aqueuse à pH = 1 avec une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 1 N et on l'extrait par 2 fois 50 ml de dichlorométhane. On lave avec 20 ml d'une solution saturée en chlorure de sodium, on sèche sur sulfate de magnésium et on évapore à sec. On obtient 2,25 g de produit sous forme de poudre blanche que l'on recristallise dans 1 ' isopropanol . Rendement = 75 % Point de fusion = 158-160 °C
Exemple 4 (composé n° 51) acide 6-méthyl-2-oxo-4- (phénylméthyl) -3- [[ (phénylméthyl) sulfonyl] amino] -1, 2 -dihydropyridine-1-acétique
A 1 g (3,5 mmoles) de 3 -amino-6-méthyl-2 -oxo-4- (phénylméthyl) -1, 2-dihydropyridine-l-acétate de méthyle en solution dans 30 ml de dichlorométhane, on ajoute 1 ml (7,17 mmoles) de triéthylamine et 0,95 g (5 mmoles) de chlorure de (phénylméthyl) suifonyle et on laisse le mélange sous agitation pendant 12 heures à la température ambiante. On lave le milieu réactionnel successivement par 10 ml d'eau, 10 ml d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 1 N puis 10 ml d'une solution saturée de chlorure de sodium. On sèche sur sulfate de magnésium et on évapore. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par un mélange dichlorométhane :méthanol (98:2) . On utilise le produit tel quel dans l'étape d'hydrolyse réalisée selon le mode opératoire décrit dans l'exemple 3.
On obtient 0,8 g de produit sous forme de poudre blanche. Rendement = 54 % Point de fusion > 200 °C
Exemple 5 (composé n° 52) acide 6-méthyl-3- [ (morpholin-4-ylsulfonyl) amino] -2-oxo-4- (phénylméthyl) -1, 2 -dihydropyridine-1 -acétique
A 1,75 g (6,1 mmoles) de 3 -amino-6-méthyl-2 -oxo-4- (phénylméthyl) -1, 2 -dihydropyridine-1 -acétate de méthyle en solution dans 10 ml de dichlorométhane, on ajoute tous les trois jours pendant 15 jours, 1 ml (6,8 mmoles) de chlorure de morpholin- 4-ylsulfonyle et 1,1 ml (7,35 mmoles) de 1 , 8-diazabicyclo [5, 4 , 0] undec-7-ène . On ajoute alors au milieu réactionnel 100 ml de dichlorométhane et on lave successivement par 20 ml d'eau, 100 ml d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique et 20 ml d'une solution saturée de chlorure de sodium, on sèche sur sulfate de magnésium et on évapore. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en en éluant par un mélange dichlorométhane : méthanol (98:2) et on recristallise le produit dans 1 ' éthanol . On obtient 1,4 g de produit sous forme d'une poudre blanche. Rendement = 52 %
Point de fusion = 160-162 °C
On hydrolyse le produit obtenu selon le mode opératoire de l'exemple 3 en utilisant 4,8 ml d'une solution aqueuse d' hydroxyde de sodium 1 N. On obtient 1,1 g de produit.
Point de fusion = 158 °C (fusion avec décomposition)
Exemple 6 (composé n° 47) acide 6-méthyl-2-oxo-4- (phénylméthyl) -3- [[[ (phénylméthyl) amino] carbonyl] amino] -1 , 2-dihydropyridine-l-acétique
A 3 g (10,5 mmoles) de 3-amino-6-méthyl-2-oxo-4- (phénylméthyl) -1 , 2 -dihydropyridine-1-acétate de méthyle dans 20 ml de dimethylformamide, on ajoute à 20 °C, 1,56 ml (12,6 mmoles) de benzylisocyanate et 0,1 g (1,05 mmoles) de chlorure de cuivre (I) . On laisse le mélange sous agitation pendant 24 heures à la température ambiante, on ajoute 2 fois 75 ml d'acétate d'éthyle et on lave successivement par 20 ml d'eau et 20 ml d'une solution saturée de chlorure de sodium. On sèche sur sulfate de sodium et on évapore à sec. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par un mélange dichlorométhane :méthanol (98:2) . On obtient 2,45 g d'ester que l'on utilise tel quel. Rendement = 56 %
On met l'ester en solution dans 20 ml de tétrahydrofurane. On ajoute 6 ml d'une solution d' hydroxyde de sodium I , on laisse le mélange pendant 3 heures à 20 °C puis on acidifie le milieu réactionnel à pH = 1 avec une solution d'acide chlorhydrique 1 N. On filtre le précipité obtenu, on le lave à l'eau et on le sèche. On obtient 2,27 g de produit. Rendement = 96 % Point de fusion = 176 °C
Exemple 7 (composé n° 53) acide 6-méthyl-2-oxo-4- (phénylméthyl) -3- [ (pyridin-2-yl méthyl) amino] -1, 2 -dihydropyridine-1 -acétique
A 0,5 g (1,75 mmoles) de 3 -amino-6-méthyl-2 -oxo-4- (phénylméthyl) -1 , 2 -dihydropyridine-1 -acétate de méthyle en solution dans 20 ml de benzène, on ajoute 0,21 ml (1,75 mmoles) de pyridine-2-carboxaldéhyde et on porte le mélange à la température de reflux pendant 3 heures. On évapore le solvant, on ajoute 20 ml de méthanol puis 154 mg (2,45 mmoles) de cyanoborohydrure de sodium et on ajuste le pH du milieu à 5 avec de l'acide acétique. On laisse le milieu réactionnel pendant 1,5 heures, on élimine l'excès d'hydrure par addition d'acide chlorhydrique concentré et on évapore à sec. On reprend le résidu avec 10 ml d'eau et on l'extrait avec 20 ml d'éther. On récupère la phase aqueuse, on ajuste le pH à 5 avec une solution d' hydroxyde de sodium, on la sature avec du chlorure de sodium et on l'extrait avec 5 fois 20 ml d'éther. On sèche sur sulfate de magnésium, on concentre à sec et on purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par un mélange dichlorométhane:méthanol (99:1). On obtient 0,44 g d'ester que l'on hydrolyse directement. Rendement = 67 %
On place 0,44 g (1,16 mmoles) d'ester dans un mélange eau: méthanol (1:1), on ajoute 200 mg (4,76 mmoles) d ' hydroxyde de lithium monohydraté et on agite le mélange pendant 1 heure à la température ambiante. On évapore le solvant et on ajuste le pH de la phase aqueuse à 5 avec de l'acide acétique. On extrait la phase aqueuse par 3 fois 20 ml de dichlorométhane, on sèche sur sulfate de magnésium et on évapore à sec. On reprend le résidu par 2 fois 20 ml de benzène et on évapore. On obtient 400 mg de produit sous forme d'une mousse jaune. Rendement = 85 %
Point de fusion = 63 °C (fusion avec décomposition)
Exemple 8 (composé n° 15)
6-méthyl-3-nitro-2-oxo-4- (thién-3-ylméthyl) -1 , 2-dihydropyri- dine-1 -acétate de méthyle
On prépare ce composé à partir de 5 g (13,4 mmoles) de 6-méthyl-3-nitro-2-oxo-4- [ [ (trifluorométhyl) sulfonyl] oxy] - 1 , 2-dihydropyridine-l-acétate de méthyle et de 2,9 g (16,4 mmoles) de 3-bromométhylthiophène selon la méthode décrite en 1.5.
On obtient 3,5 g de produit sous forme de cristaux jaunes. Rendement = 84 % Point de fusion = 157-158 °C Exemple 9 (composé n° 37)
6-méthyl-2-oxo-3- [ [ (phenylmethoxy) carbonyl] amino] -4- (thién-3- ylméthyl) -1 , 2-dihydropyridine-l-acétate de méthyle
9.1. 3-amino-6-méthyl-2-oxo-4- (thién-3 -ylméthyl) -1,2- dihydropyridine-1-acétate de méthyle On hydrogène le 6-méthyl-3-nitro-2-oxo-4- (thién-3 -ylméthyl) - 1, 2-dihydropyridine-l-acétate de méthyle dans les conditions de 2. On obtient 3,2 g de produit. Rendement = 100 %
9.2. 6 -méthyl-2 -oxo-3- [ [ (phenylmethoxy) carbonyl] amino] -4- (thién-3 -ylméthyl) -1 , 2-dihydropyridine-l-acétate de méthyle
On prépare ce composé à partir de 3,2 g (11 mmoles) de
3-amino-6-méthyl-2-oxo-4- (thién-3 -ylméthyl) -1, 2-dihydropy- ridine-1-acétate de méthyle selon la méthode décrite dans l' exemple 3. On obtient 3 g de produit que l'on recristallise dans
1 ' éthanol .
Rendement = 64 %
Point de fusion = 127-128 °C
Exemple 10 (composé n° 44) acide 6 -méthyl -2 -oxo-3- [[ (phenylmethoxy) carbonyl] amino] -4- (thién-3 -ylméthyl) -1 , 2 -dihydropyridine-1-acétique
On hydrolyse 3 g (7 mmoles) de 6 -méthyl-2-oxo-3- [[ (phényl- méthoxy) carbonyl] amino] -4- (thién-3 -ylméthyl) -1 , 2-dihydropyri- dine-1-acétate de méthyle selon la méthode décrite dans l'exemple 3.
On obtient 2 , 2 g de produit après recristallisation .
Rendement = 76 % Point de fusion = 153 - 155 °C Exemple 11 (composé n° 9)
4- [ [4- (1, l-diméthyléthyl)phényl] méthyl] -6-méthyl-3 -nitro-1 , 2- dihydropyridine-1-acétate de méthyle
On prépare ce composé à partir de 5 g (13,4 mmoles) de
6-méthyl-3-nitro-2-oxo-4- [ [ (trifluorométhyl) sulfonyl] oxy] - 1, 2 -dihydropyridine-1-acétate de méthyle et de 4,54 g (20 mmoles) de bromure de 4- (1, 1 , -diméthyléthyl) phénylméthyle selon la méthode décrite en 1.5. On obtient 3,5 g de produit sous forme de cristaux jaunes. Rendement = 70 % Point de fusion = 135 °C
Exemple 12 (composé n° 42) acide 4- [ [4- (1 , 1 -diméthyléthyl) phényl] méthyl] -6-méthyl -2 -oxo- 3- [ [ (phenylmethoxy) carbonyl] amino] -1 , 2-dihydropyridine-l- acétique
12.1 3-amino-4- [ [4- (1, 1-diméthyléthyl) phényl] méthyl] -6- méthyl -2 -oxo- 1, 2 -dihydropyridine-1-acétate de méthyle
On hydrogène 2,05 g (5,51 mmoles) de 4- [[4- (1,1- diméthyléthyl) phényl] méthyl] -6-méthyl-3-nitro-2-oxo-l , 2- dihydropyridine-1-acétate de méthyle dans les conditions de
1 ' exemple 2. On obtient 1,9 g de produit que l'on utilise tel quel dans l'étape suivante.
Rendement = 100 %
12.2. 4- [ [4- (1, 1 -diméthyléthyl) phényl] méthyl] -6-méthyl-2- oxo-3- [ [ (phenylmethoxy) carbonyl] amino] -1, 2-dihydro- pyridine-1-acétate de méthyle On obtient ce produit à partir du 3-amino-4- [ [4- (1 , 1 -diméthyléthyl) phényl] méthyl] -6 -méthyl -2 -oxo- 1, 2-dihydropyridine- 1-acétate de méthyle selon la méthode décrite dans l'exemple 3.
On obtient 2,28 g de produit que l'on utilise tel quel dans l'étape suivante. Rendement = 87 % 12.3. acide 4- [ [4- (1, 1-diméthyléthyl) phényl] méthyl] -6- méthyl-2-oxo-3- [ [ (phenylmethoxy) carbonyl] amino] -1,2- dihydropyridine- 1-acétique
On hydrolyse 2,28 g de 4- [ [4- (1 , 1-diméthyléthyl) phényl] méthyl] -6-méthyl-2-oxo-3- [ [ (phenylmethoxy) carbonyl] amino] -
1, 2 -dihydropyridine-1 -acétate de méthyle dans les conditions de 1 ' exemple 3.
On obtient 1,8 g de produit sous forme d'une poudre blanche.
Rendement = 80 % Point de fusion = 200 °C
Exemple 13 (composé n°8)
4- [ (4-fluorophényl) méthyl] -6-méthyl-3-nitro-2-oxo-l , 2- dihydropyridine-1 -acétate de méthyle
On prépare ce composé à partir de 11 g (29,4 mmoles) de 6-méthyl-3-nitro-2-oxo-4- [ [ (trifluorométhyl) sulfonyl] oxy] - 1, 2-dihydropyridine-l-acétate de méthyle et de 10 g (52,9 mmoles) de bromure de (4-fluorophényl) méthyle selon la méthode décrite en 1.5.
On obtient 6,85 g de produit sous forme de cristaux jaunes.
Rendement = 70 %
Point de fusion = 150 °C
Exemple 14 (composé n° 21)
3 -amino-4- [ (4-fluorophényl) méthyl] -6-méthyl-2 -oxo- 1 , 2- dihydropyridine-1 -acétate de méthyle
On hydrogène 4 g (12 mmoles) de 4- [ (4-fluorophényl) méthyl] -6- méthyl-3-nitro-2-oxo-l, 2-dihydropyridine-l-acétate de méthyle dans les conditions de l'exemple 2.
On obtient 3,11 g de produit après purification par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par un mélange dichlorométhane : méthanol (98:2). Rendement = 65 %
Point de fusion = 151 °C Exemple 15 (composé n° 36)
4- [ (4-fluorophényl) méthyl] -6-méthyl-2-oxo-3- [ [ (phenylmethoxy) carbonyl] amino] -1,2-dihydropyridine-l-acétate de méthyle
On traite- 1,8 g (5,91 mmoles) de 3 -amino-4 -[ (4-fluorophényl) méthyl] -6 -méthyl-2 -oxo- 1 , 2 -dihydropyridine-1-acétate de méthyle par 1 ml (7,09 mmoles) de chloroformate de phénylmé- thyle selon la méthode décrite dans l'exemple 3. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par un ménage dichlorométhane :méthanol (98:2). On obtient 2,15 g de produit. Rendement = 83 % Point de fusion = 236 °C
Exemple 16 (composé n° 10)
6-méthyl-3-nitro-2-oxo-4- [ [4- (trifluorométhyl) phényl] méthyl] -1, 2-dihydropyridine-l-acétate de méthyle
On prépare ce composé à partir de 5,58 g (14,9 mmoles) de 6-méthyl-3-nitro-2-oxo-4- [ [ (trifluorométhyl) sulfonyl] oxy] - 1 , 2-dihydropyridine-l-acétate de méthyle et de 5 g (20,9 mmoles) de bromure de [4- (trifluorométhyl) phényl] méthyle selon la méthode décrite dans l'exemple 1.5. On obtient 5,55 g de produit sous forme de cristaux jaunes. Rendement = 97 % Point de fusion = 155 °C
Exemple 17 (composé n° 16) acide 6-méthyl-3-nitro-2-oxo-4- [ [4- (trifluorométhyl) phényl] méthyl] -1, 2 -dihydropyridine-1-acétique
On met en suspension 1,67 g (4,35 mmoles) de 6 -méthyl -3- nitro-2-oxo-4- [ [4- (trifluorométhyl) phényl] méthyl] -1,2- dihydropyridine-1-acétate de méthyle dans 5 ml d'éthanol. On ajoute 5,2 ml d'une solution aqueuse d ' hydroxyde de sodium 1 N et on laisse le mélange pendant 4 heures à la température ambiante. On acidifie le milieu réactionnel avec 5 , 5 ml d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 1 N, on filtre le précipité, on le lave et on le sèche. On obtient 1,52 g de produit. Rendement = 94 % Point de fusion = 224 °C
Exemple 18 (composé n° 11)
4- [ (4 -cyanophenyl ) méthyl] -6-méthyl-3-nitro-2-oxo-l, 2- dihydropyridine-1-acétate de méthyle
On prépare ce composé à partir de 15,3 g (40,9 mmoles) de 6-méthyl-3-nitro-2-oxo-4- [ [ (trifluorométhyl) suifonyl] oxy] - 1, 2 -dihydropyridine-1-acétate de méthyle et de 10 g (51 mmoles) de bromure de (4 -cyanophenyl) méthyle selon la méthode décrite dans 1 ' exemple 1.5. On obtient 9,41 g de produit sous forme de cristaux jaunes. Rendement = 68 % Point de fusion = 195-196 °C
Exemple 19 (composé n° 33) acide 4- [ (4 -cyanophenyl) méthyl] -3- [ (methoxycarbonyl) amino] -6- méthyl -2 -oxo-1,2-dihydropyridine- 1-acétique
19.1. 3-amino-4- [ (4 -cyanophenyl) méthyl] -6-méthyl-2-oxo-l, 2- dihydropyridine-1-acétate de méthyle On hydrogène 2 g (5,86 mmoles) de 4- [ (4-cyanophenyl) méthyl] -
6-méthyl-3-nitro-2-oxo-l , 2 -dihydropyridine-1-acétate de méthyle dans les conditions de l'exemple 2.
On obtient 1,75 g de produit que l'on utilise tel quel dans l'étape suivante. Rendement = 96 %
19.2. acide 4- t (4 -cyanophenyl) éthyl] -3- [ (methoxycarbonyl) amino] -6-méthyl -2 -oxo- 1, 2-dihydropyridine-1 -acétique
On traite 1,4 g (4,5 mmoles) de 3 -amino-4 -[ (4 -cyanophenyl) méthyl] -6-méthyl-2-oxo-l , 2 -dihydropyridine-1 -acétate de méthyle par 0,7 ml (5 mmoles) de chloroformiate de méthyle puis on hydrolyse le composé obtenu selon la méthode décrite dans 1 ' exemple 3. On obtient 1,7 g de produit sous forme d'une poudre blanche. Rendement = 88 %
Point de fusion = 125-130 °C
Exemple 20 (composé n° 3) 4- (cyclohexylméthyl) -6-méthyl-3-nitro-2-oxo-l , 2 -dihydropyri- dine-1 -acétate de méthyle
On prépare ce composé à partir de 3 g (8 mmoles) de 6 -méthyl -
3-nitro-2-oxo-4- [ [ (trifluorométhyl) sulfonyl] oxy] -1, 2-dihydro- pyridine-1 -acétate de méthyle et de 5,45 g (24,3 mmoles) de iodure de cyclohexylméthyle selon la méthode décrite dans
1 ' exemple 1.5.
On obtient 1,3 g de produit sous forme de cristaux jaunes.
Rendement = 50 % Point de fusion = 128 °C
Exemple 21 (composé n° 38) acide 4- (cyclohexylméthyl) -6-méthyl-2 -oxo-3- [ [ (phenylmethoxy) carbonyl] amino] -1, 2 -dihydropyridine-1-acétique
21.1. 3 -amino-4- (cyclohexylméthyl) -6-méthyl -2 -oxo- 1 , 2- dihydropyridine-1-acétate de méthyle
On hydrogène 1,3 g (4 mmoles) de 4- (cyclohexylméthyl) -6- méthyl-3-nitro-2-oxo-l, 2-dihydropyridine-l-acétate de méthyle dans les conditions de l'exemple 2.
On obtient 1,12 g de produit que l'on utilise tel quel dans l'étape suivante.
Rendement = 95 %
21.2. 4- (cyclohexylméthyl) -6 -méthyl -2 -oxo-3- [[ (phenylmethoxy) carbonyl] amino] -1, 2 -dihydropyridine-1 -acétate de méthyle On fait réagir 1,12 g (3,83 mmoles) de 3-amino-4- (cyclohexylméthyl) - 6-méthyl -2 -oxo- 1, 2-dihydropyridine-l-acétate de méthyle avec du chloroformiate de phénylméthyle dans les conditions décrites dans l'exemple 3. On obtient 0,93 g de produit après purification par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par un mélange dichlorométhane : méthanol (98:2). Rendement = 57 %
21.3 acide 4- (cyclohexylméthyl) -6-méthyl-2-oxo-3- [[ (phenylmethoxy) carbonyl] amino] -1, 2 -dihydropyridine-1-acétique On hydrolyse 0,92 g (2,16 mmoles) de 4- (cyclohexylméthyl) -6- méthyl-2-oxo-3- [ [ (phenylmethoxy) carbonyl] amino] -1,2- dihydropyridine-1-acétate de méthyle dans les conditions décrites à l'exemple 3. On obtient 0,8 g de produit. Rendement = 90 %
Point de fusion = 150 °C
Exemple 22 (composé n° 24) acide 3-amino-4- [ [4- (methoxycarbonyl) phényl] méthyl] -6 -méthyl - 2-oxo-l , 2 -dihydropyridine-1-acétique
22.1. 4-hydroxy-6-méthyl-3-nitro-2-oxo-l , 2 -dihydropyridine- 1 -acétate de phenylmethyle
On met en suspension 0,5 g (2,19 mmoles) d'acide 4-hydroxy-6- méthyl-3-nitro-2-oxo-l, 2 -dihydropyridine-1-acétique dans 5 ml de dichlorométhane, on ajoute 250 μl (2,41 mmoles) d'alcool benzylique et 0,5 g (2,45 mmoles) de 1 , 3 -dicyclohexylcarbodi- imide en solution dans 5 ml de dichlorométhane. On laisse le mélange pendant 3 heures sous agitation à la température ambiante, on dilue avec 20 ml de dichlorométhane, on filtre et on évapore. On recristallise le résidu dans 1 ' éthanol . On obtient 0,57 g de produit. Rendement = 82 % Point de fusion = 146-147 °C
22.2. 6-méthyl-3-nitro-2-oxo-4- [ [ (trifluorométhyl) sulfonyl] oxy] -1, 2-dihydropyridine-l-acétate de phenylmethyle
On le prépare à partir de 8 g (25,2 mmoles) de 4-hydroxy-6- méthyl-3-nitro-2-oxo-l , 2 -dihydropyridine-1-acétate de phenylmethyle et d'anhydride trifluromethanesulfonique selon la méthode décrite dans l'exemple 1.4.
On obtient 9,5 g de produit sous forme d'un solide beige. Rendement = 83 % Point de fusion = 115-118 °C 22.3 4- [ [4- (methoxycarbonyl) phényl] méthyl] -6-méthyl-3-nitro-
2-oxo-l, 2-dihydropyridine-l-acétate de phenylmethyle On le prépare à partir de 6,6 g (14,6 mmoles) de 6-méthyl-3- nitro-2-oxo-4- [[ (trifluorométhyl) suifonyl] oxy] -1 , 2-dihydropy- ridine-1-acétate de phenylmethyle et de 4,58 g (20 mmoles) de bromure de (4 -methoxycarbonyl) phenylmethyle selon la méthode décrite dans l'exemple 1.5, l'addition du composé zincique intermédiaire se faisant à - 30 °C.
On obtient 4,5 g de produit sous forme d'une poudre jaune que l'on utilise telle quelle dans l'étape suivante. Rendement = 68 %
22.4. acide 3-amino-4- [ [4- (methoxycarbonyl) phényl] méthyl] - 6 -méthyl -2 -oxo- 1 , 2 -dihydropyridine- 1-acétique On hydrogène 3,7 g (8,2 mmoles) de 4- [ [4- (methoxycarbonyl) phényl] méthyl] -6-méthyl-3-nitro-2-oxo-l , 2 -dihydropyridine-1- acétate de phenylmethyle dans les conditions décrites dans
1 ' exemple 2.
On obtient 2,25 g de produit que l'on recristallise dans l' éthanol.
Rendement = 83 %
Point de fusion = 178-180 °C
Exemple 23 (composé n° 12) 4- [ [4- (acétylamino) phényl] méthyl] -6 -méthyl -3 -nitro-2-oxo-l , 2- dihydropyridine-1 -acétate de méthyle
On le prépare à partir de 7,3 g (27 mmoles) de N-acétyl -N- [4-
(bromométhyl ) phényl] acétamide et de 4 g (13,4 mmoles) de 6-méthyl-3-nitro-2-oxo-4- [ [ (trifluorométhyl) sulfonyl] oxy] -
1, 2-dihydropyridine-1-acétate de méthyle. On traite le produit brut par de l'ammoniac.
On obtient 2,1 g de produit sous forme de cristaux jaunes.
Rendement = 53 % Point de fusion = 215 °C Exemple 24 (composé n° 4)
6-méthyl-3-nitro-2-oxo-4-phénoxy-l, 2-dihydropyridine-l- acétate de méthyle
A une suspension de 0,58 g (14,5 mmoles) d'hydrure de sodium dans le tétrahydrofurane, on ajoute goutte à goutte 1,38 g (14,7 mmoles) de phénol en solution dans 20 ml de tétrahydrofurane. On laisse le mélange pendant 0,5 heure à la température ambiante, on le refroidit à - 70 °C et on ajoute goutte à goutte 5,24 g (14 mmoles) de 6-méthyl-3-nitro-2 -oxo-4- [ [ (trifluorométhyl) sulfonyl] oxy] -1, 2-dihydropyridine-l- acétate de méthyle en solution dans 20 ml de tétrahydrofurane. On laisse la température du milieu réactionnel revenir à 0 °C et on agite à cette température pendant 1 heure. On verse le mélange sur 20 ml d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 1 N et on extrait par 2 fois 200 ml de dichlorométhane. On lave avec 100 ml d'une solution saturée en chlorure de sodium, on sèche sur sulfate de magnésium et on évapore. On recristallise le produit dans le méthanol. On obtient 3,8 g de produit sous forme de cristaux jaunes. Rendement = 85 % Point de fusion = 239 °C
Exemple 25 (composé n° 18) 3-amino-6-méthyl-2-oxo-4-phénoxy-l , 2 -dihydropyridine- 1- acétate de méthyle
On hydrogène 3,3 g (10,4 mmoles) de 6-méthyl-3-nitro-2-oxo-4- phénoxy-1, 2 -dihydropyridine-1-acétate de méthyle selon la méthode décrite à l'exemple 2.
On obtient 2,9 g de produit que l'on recristallise dans 1 ' éthanol sous forme d'un solide blanc. Rendement = 96 % Point de fusion = 105-106 °C Exemple 26 (composé n° 39) acide 6-méthyl-2-oxo-4-phénoxy-3- [ [ (phenylmethoxy) carbonyl] amino] -1 , 2 -dihydropyridine-1-acétique
26.1. 6-méthyl-2-oxo-4-phénoxy-3- [[ (phenylmethoxy) carbonyl] amino] -1, 2 -dihydropyridine-1-acétate de méthyle On traite 2,5 g (7,9 mmoles) de 3-amino-6-méthyl-2-oxo-4- phénoxy-1, 2 -dihydropyridine-1-acétate de méthyle avec 1 , 7 ml (11,9 mmoles) de chloroformiate de phenylmethyle dans les conditions de l'exemple 3.
On obtient 3,2 g de produit que l'on utilise tel quel dans l'étape suivante.
26.2. acide 6 -méthyl -2-oxo-4 -phénoxy-3- [[ (phenylmethoxy) carbonyl] amino] -1 , 2 -dihydropyridine-1-acétique
On hydrolyse 3,2 g (7,6 mmoles) de 6-méthyl-2-oxo-4-phénoxy- 3- [ [ (phenylmethoxy) carbonyl] amino] -1 , 2-dihydropyridine-l- acétate de méthyle dans les conditions de l'exemple 3. On obtient 2,97 g de produit sous forme d'une poudre blanche. Rendement = 96 %
Rendement = 108-110 °C
Exemple 27 (composé n° 1)
6 -méthyl -4- (1-méthyléthoxy) -3-nitro-2 -oxo-1 , 2 -dihydropyri- dine-1-acétate de méthyle
On refroidit à 0 °C une solution de 11,38 g (43,4 mmoles) de triphénylphosphine dan 80 ml de benzène et on ajoute 10 g
(41,3 mmoles) de 4-hydroxy-6-méthyl-3-nitro-2-oxo-l , 2-dihy- dropyridine-1-acétate de méthyle et 3,30 ml (43,37 mmoles) d' isopropanol . On ajoute ensuite goutte à goutte 6,83 ml
(43,4 mmoles) de diéthylazodicarboxylate et on laisse le mélange sous agitation pendant 48 heures. On lave le milieu réactionnel successivement par 50 ml d'une solution saturée d'hydrogenocarbonate de sodium, 50 ml d'eau et 50 ml d'une solution saturée de chlorure de sodium. On sèche sur sulfate de magnésium et on évapore à sec. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par un mélange dichlorométhane : méthanol (98:2). On obtient 9,45 g de produit qui recristallise dans l'acétate d' éthyle. Rendement = 88 % Point de fusion = 158 °C
Exemple 28 (composé n° 5)
6-méthyl-3-nitro-2-oxo-4- (phénylthio) -1 , 2-dihydropyridine-l- acétate de méthyle
On place 1 , 5 ml (14,6 mmoles) de thiophénol dans 20 ml de tétrahydrofurane et on ajoute 2,1 ml (15,1 mmoles) de triéthylamine . On ajoute goutte à goutte à la température ambiante 5,24 g (14 mmoles) de 6 -méthyl -3 -nitro-2 -oxo-4- [ [ (trifluorométhyl) sulfonyl] oxy] -1, 2 -dihydropyridine- 1- acétate de méthyle, on laisse le mélange pendant 5 minutes à la température ambiante puis on le verse sur 20 ml d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 1 N. On extrait alors le milieu réactionnel par 2 fois 20 ml de dichlorométhane, on lave par 20 ml d'une solution saturée en chlorure de sodium, on sèche sur sulfate de magnésium et on évapore à sec. On lave le résidu par de 1 ' éther et on le sèche. On obtient 4,67 g de produit sous forme d'un solide jaune. Rendement = 100 % Point de fusion = 195 °C
Exemple 29 (composé n° 19)
3-amino-6-méthyl-2-oxo-4- (phénylthio) -1, 2-dihydropyridine-l- acétate de méthyle
On met 4,67 g (14 mmoles) de 6-méthyl -3 -nitro-2 -oxo-4-
(phénylthio) -1, 2-dihydropyridine-l-acétate de méthyle en suspension dans 200 ml d'un mélange méthanol: eau (1:1), on ajoute successivement 5 ml d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 2 N et 5 g (76,4 mmoles) de zinc et on chauffe le mélange à la température de reflux pendant 3 heures. On laisse refroidir le milieu réactionnel, on filtre et on évapore le solvant. On neutralise avec 200 ml d'hydrogenocarbonate de sodium et on extrait par 2 fois 100 ml de dichlorométhane. On récupère la phase organique, on la sèche et on évapore. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par un mélange dichlorométhane : méthanol (98:2).
On obtient 2 g de produit sous forme d'un solide blanc que l'on recristallise dans 1 ' éthanol . Rendement = 47 % Point de fusion = 65-66 °C
Exemple 30 (composé n° 40) acide 6-méthyl-2-oxo-3- [[ (phenylmethoxy) carbonyl] amino] -4- (phénylthio) -1, 2 -dihydropyridine-1-acétique
30.1. 6-méthyl-2-oxo-3- [ [ (phenylmethoxy) carbonyl] amino] -4- (phénylthio) -1 , 2-dihydropyridine-l-acétate de méthyle On traite 1,7 g (5,6 mmoles) de 3-amino-6-méthyl-2-oxo-4- (phénylthio) -1, 2-dihydropyridine-l-acétate de méthyle par 1,2 ml (8,4 mmoles) de chloroformiate de phenylmethyle dans les conditions décrites dans l'exemple 3. On obtient 2,45 g de produit sous forme d'une mousse marron après purification par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par un mélange dichlorométhane : méthanol (98:2) . Rendement = 100 %
30.2. acide 6 -méthyl -2-oxo-3- [[ (phenylmethoxy) carbonyl] amino] -4- (phénylthio) -1, 2 -dihydropyridine- 1 -acétique On hydrolyse 2,45 g (5,6 mmoles) de 6 -méthyl -2 -oxo-3- [[ (phenylmethoxy) carbonyl] amino] -4- (phénylthio) -1 , 2 -dihydropyridine- 1 -acétate de méthyle dans les conditions décrites dans l ' exemple 3 .
On obtient 1 , 8 g de produit que l ' on recristallise dans 1 ' éthanol . Rendement = 76 % Point de fusion = 176 - 178 °C Exemple 31 (composé n° 7)
6-méthyl-3-nitro-2-oxo-4- (phénylsuifonyl) -1 , 2-dihydropy- ridine-1-acétate de méthyle
A 2,38 g (14,5 mmoles) de benzènesulfinate de sodium en suspension dans 100 ml de tétrahydrofurane, on ajoute goutte à goutte 5,24 g (14 mmoles) de 6-méthyl-3-nitro-2-oxo-4- [ [ (trifluorométhyl) suifonyl] oxy] -1, 2-dihydropyridine-l- acétate de méthyle en solution dans 50 ml de tétrahydrofurane et on laisse le mélange pendant 3 heures à la température ambiante. On évapore le solvant, on reprend le résidu par 200 ml de dichlorométhane et on lave par 50 ml d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 1 N. On recueille la phase organique, on la sèche sur sulfate de magnésium et on évapore.
On obtient 4,7 g de produit que l'on recristallise dans un mélange éthanol : eau .
Rendement = 92 %
Point de fusion = 142-143 °C
Exemple 32 (composé n° 25) acide 3 -amino-6-méthyl-2-oxo-4- (phénylsuifonyl) -1,2- dihydropyridine-1 -acétique
32.1. 3-amino-6-méthyl-2-oxo-4- (phénylsulfonyl) -1, 2- dihydropyridine-1-acétate de méthyle On hydrogène 2,18 g (5,95 mmoles) de 6-méthyl-3-nitro-2-oxo- 4- (phénylsulfonyl) -1, 2 -dihydropyridine-1-acétate de méthyle dans les conditions décrites dans l'exemple 2. On obtient 2 g de produit sous forme d'un solide blanc que l'on utilise tel quel dans l'étape suivante.
32.2. acide 3-amino-6-méthyl-2-oxo-4- (phénylsulfonyl) -1 , 2- dihydropyridine-1-acétique A 1,6 g (4,76 mmoles) de 3 -amino- 6 -méthyl -2 -oxo-4- (phénylsul - fonyl) -1, 2 -dihydropyridine-1-acétate de méthyle on ajoute 5,7 ml d'une solution aqueuse d ' hydroxyde de sodium 1 N et 5,7 ml d'éthanol. On introduit alors 1,5 ml de dichlorométhane et on laisse le mélange sous agitation pendant 2 heures à la température ambiante. On concentre le milieu réactionnel sous vide et on ajoute 8 ml d'eau et 5,8 ml d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 1 N. On filtre le précipité, on le rince à l'eau et on le sèche sous vide. On obtient 1,39 g de produit sous forme d'une poudre jaune pâle.
Rendement = 91 % Point de fusion = 203 °C
Exemple 33 (composé n° 31) acide 3- [ (methoxycarbonyl) amino] -6-méthyl-2-oxo-4- (phénylsul - fonyl) -1, 2-dihydropyridine-l-acétique
On dissout 0,95 g (2,62 mmoles) de 3 -[ (methoxycarbonyl) amino] -6-méthyl-2-oxo-4- (phénylthio) -1 , 2 -dihydropyridine- 1- acétate de méthyle dans 20 ml de dichlorométhane, on ajoute à 0 °C, 0,925 g (5,36 mmoles) d'acide 3-chloroperoxybenzoïque et on laisse le mélange pendant une nuit à la température ambiante. On refroidit le milieu réactionnel, on évapore et on reprend le résidu par 20 ml d'acétate d'ethyle. On lave successivement par 20 ml d'une solution demi-saturée de bicarbonate de sodium, 20 ml d'eau et 20 ml d'une solution saturée de chlorure de sodium. On sèche sur sulfate de magnésium et on évapore. On obtient 1,06 g de produit. Rendement = 100 %
On saponifie 1,06 g (2,69 mmoles) d'ester selon la méthode décrite dans l'exemple 3. On obtient 0,77 g de produit sous forme de cristaux blancs. Rendement = 75 %
Point de fusion = 188 °C Tableau
Figure imgf000032_0001
Figure imgf000032_0002
Figure imgf000032_0003
Figure imgf000033_0001
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Figure imgf000042_0001
Figure imgf000043_0001
Notes : dans la colonne "Point de fusion"
(d) correspond à une fusion avec décomposition
Figure imgf000043_0002
Figure imgf000043_0003
Les composés de formule (I) selon l'invention sont utiles comme intermédiaires de synthèse .
Ils peuvent être utiles pour préparer par exemple des composés de formule (1)
Figure imgf000044_0001
dans laquelle R, Rx et X sont tels que définis précédemment et R9 et R'9 représentent chacun indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C4) alkyle . La synthèse des composés de formule (1) à partir des composés de formule (I) selon l'invention est illustrée dans le schéma 4.
On fait réagir un composé de formule (I) dans laquelle R, Rλ et X sont tels que définis précédemment et R2 représente un atome d'hydrogène avec du N-hydroxysuccinimide en présence d'un agent couplant comme par exemple le 1 , 3-dicyclohexylcar- bodiimide pour préparer un composé de formule (VII) que l'on condense avec un composé de formule (VIII) dans laquelle R10 et RX1 représentent ensemble le résidu d'un composé dihydroxylé comme par exemple le butane-2 , 3-diol , le 2,3- diméthylbutane-2 , 3-diol ou le (la, 3a, 5a) -2,6,6- triméthylbicyclo [3.1.1] heptane-2 , 3-diol [ (+) -α-pinanediol] , en présence d'une base comme par exemple la triéthylamine et on obtient un composé intermédiaire que l'on traite par de 1 ' acide phénylboronique .
L'exemple A qui suit illustre sans la limiter l'utilisation des composés de formule (I) comme intermédiaires de synthèse. Schéma 4
Figure imgf000045_0001
R,
Figure imgf000045_0002
Exemple A chlorhydrate de (R) -N- [borono [3- (lH-imidazol-4-yl) propyl] méthyl] -3- [ (phénylméthoxycarbonyl) amino] -6-méthyl-2-oxo-4- phénoxy-1 , 2-dihydropyridine-l-acétamide (1:1)
On sèche 1 g (2,45 mmoles) d'acide 6-méthyl-2-oxo-4-phénoxy- 3- [ [ (phenylmethoxy) carbonyl] amino] -1 , 2 -dihydropyridine- 1- acétique par entraînement azéotropique avec 3 fois 20 ml de toluène puis on le dissout dans 70 ml d'acétate d'ethyle et 45 ml de dichlorométhane. On ajoute successivement 300 mg (2,6 mmoles) de N-hydroxysuccinimide et 530 mg (2,6 mmoles) de 1, 3-dicyclohexylcarbodiimide et on laisse le milieu réactionnel sous agitation pendant une nuit à la température ambiante. On filtre, on reprend le résidu par 50 ml d'acétate d'ethyle et on filtre de nouveau. On évapore, on reprend le résidu dans 75 ml de dichlorométhane et on ajoute 1,5 g (3,85 mmoles) de chlorhydrate de [3aS-2 (R) , 3aα, 4β , 6β, 7aα]]α- [3a, 5 , 5-triméthylhexahydro-4 , 6-méthano-l , 3 , 2-benzodioxaborol- 2-yl) -lH-imidazole-4-butanamine en solution dans 75 ml de dichlorométhane et 1,2 ml (8,61 mmoles) de triéthylamine . On laisse le milieu réactionnel pendant une nuit sous agitation à la température ambiante. On évapore le solvant et on reprend le résidu par 50 ml d'acétate d'ethyle et on récupère la phase organique. On lave successivement par une solution saturée d'hydrogenocarbonate de sodium, une solution saturée de chlorure de sodium, on sèche sur sulfate de sodium et on évapore. On reprend le résidu par 50 ml d'une solution d'acide chlorhydrique 0,1 Ν dans 1 ' isopropanol et on évapore. On obtient 1,5 g de produit sous forme d'une mousse que l'on reprend par 100 ml d'un mélange eau:éther (1:1) et 1,5 g (12,3 mmoles) d'acide phénylboronique et on laisse le mélange pendant 2 heures sous agitation. On récupère la phase aqueuse, on la lave cinq fois avec 50 ml d'éther et on évapore. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne RP 18 en éluant par un mélange acide chlorhydrique 0,01 Ν:acétonitrile (8:2). On rassemble les fractions, on évapore, on reprend le produit dans l'eau et on lyophilise. On obtient 350 mg de produit sous forme d'une poudre blanche Rendement = 23 % Point de fusion = 165 °C [α]20 = _ 2,5 ° (c = 0,2 ; eau)

Claims

Revendications
1. Composés de formule (I]
Figure imgf000048_0001
dans laquelle
R représente soit un groupe -N02, soit un groupe -NHR3, R3 étant un atome d'hydrogène, un groupe -COR4 (où R4 est choisi parmi les groupes (C;ι_-C4) alkyle, aryle et aryl (C1-C4) alkyle) , un groupe -COOR5 (où R5 est choisi parmi les groupes (C1-C4) alkyle et aryl (C1-C4) alkyle) , un groupe -CONHR6/ un groupe -S02R6 (où R6 est choisi parmi les groupes (C^Cs) alkyle, aryle et aryl (C1-C4) alkyle) , un groupe -S02NR7R8 (où R7 et R8 sont chacun indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C4) alkyle ou forment avec l'atome d'azote qui les porte un groupe morpholine), un groupe aryl (C1-C4) alkyle (le groupe aryle étant éventuellement substitué par un atome d'halogène, un groupe (C1-C5) alkyle droit ou ramifié, un groupe trifluorométhyle, un groupe cyano, un groupe (C^C^ alcoxycarbonyle ou un groupe (C1-C4) acylamino) , un groupe hétéroaryl (C1-C4) alkyle, Rx représente soit un groupe (C1-C4) alkyle droit ou ramifié, soit un groupe cyclo (C3-C8) alkyle, soit un groupe aryle éventuellement substitué par un atome d'halogène, un groupe (C1-C5) alkyle droit ou ramifié, un groupe trifluorométhyle, un groupe cyano, un groupe (C]_-C4) alcoxycarbonyle ou un groupe (C1-C4) acylamino, soit un groupe aryl (C]_-C4) alkyle dont le groupe aryle est éventuellement substitué comme ci- dessus, soit un groupe hétéroaryle, R2 représente soit un atome d'hydrogène, soit un groupe (C1-C4) alkyle, soit un groupe arylméthyle,
X représente soit un atome d'oxygène ou de soufre, soit un groupe -CH2-, -S02_ ou -NRX- où R est tel que défini ci-dessus et Y représente soit un atome d'hydrogène, soit un groupe (C^Cg) alkyle droit ou ramifié, sous forme de racémates ou d' énantiomères purs ou de mélange d ' énantiomères .
2. Procédé de préparation des composés de formule (la) à (Id) dans lesquelles R représente soit un groupe (Cx-C4) alkyle droit ou ramifié, soit un groupe cyclo (C3-C8) alkyle, X un atome d'oxygène, R2 un atome d'hydrogène ou un groupe (Cx-C4) alkyle et R3 et Y sont tels que définis dans la revendication 1, procédé caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de formule (II)
Figure imgf000049_0001
0 COOAlk dans laquelle Y est tel que défini dans la revendication 1 et Alk représente un groupe (Cx-C ) alkyle, avec un composé de formule R^H pour obtenir un composé de formule (la)
Figure imgf000049_0002
O COOAlk qui correspond à un composé de formule (I) dans laquelle R est un groupe -N02( X un atome d'oxygène et R2 un groupe
(C1-C4) alkyle, puis si on le désire on réalise une hydrogénation de ce composé pour obtenir un composé de formule (Ib)
Figure imgf000049_0003
qui correspond à un composé de formule (I) dans laquelle R est un groupe -NH2 X un atome d'oxygène et R2 un groupe (C1-C4) alkyle, puis si nécessaire on traite le composé de formule (Ib) soit avec un composé R3-Hal où Hal représente un atome d'halogène, soit avec un composé de formule R6NCO, soit on le soumet à une amination réductrice quand R3 représente un groupe aryl (C1-C4) alkyle pour obtenir un composé de formule (le)
Figure imgf000050_0001
0 COOAlk
qui correspond à un composé de formule (I) dans laquelle R est un groupe -NHR3, R3 étant tel que défini dans la revendication 1 et différent d'un atome d'hydrogène, X un atome d'oxygène et R2 un groupe (Cx-C4) alkyle, puis si on le désire on soumet ce composé à une saponification à l' hydroxyde de sodium ou de lithium et on obtient un composé de formule (Id)
Figure imgf000050_0002
qui correspond à un composé de formule (I) dans laquelle R est un groupe -NHR3, R3 étant tel que défini dans la revendication 1 et différent d'un atome d'hydrogène, R2 un atome d'hydrogène et X un atome d'oxygène.
3. Procédé de préparation des composés de formule (le) à (li) dans lesquelles R représente soit un groupe aryle éventuellement substitué par un atome d'halogène, un groupe (C1-C5) alkyle droit ou ramifié, un groupe trifluorométhyle, un groupe cyano ou un groupe (C1-C4) acylamino, soit un groupe aryl (C1-C4) alkyle éventuellement substitué comme ci-dessus, soit un groupe hétéroaryle, X représente soit un atome de soufre, soit un groupe -CH2- •SO, ou -NRi R2 un atome d'hydrogène ou un groupe (C^C^ alkyle et R3 et Y sont tels que définis dans la revendication 1 ou dans lesquelles R± représente soit un groupe (C1-C ) alkyle droit ou ramifié, soit un groupe cyclo (C3-C8) alkyle, X un atome de soufre ou un groupe -NR1 - , R2 un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C4) alkyle et R3 et Y sont tels que définis dans la revendication 1 ou dans lesquelles R± représente soit un groupe aryle éventuellement substitué par un atome d'halogène, un groupe (Ci-Cs) alkyle droit ou ramifié, un groupe trifluorométhyle, un groupe cyano ou un groupe (Cx-C4) acylamino, soit un groupe hétéroaryle, X représente un atome d'oxygène, R2 un atome d'hydrogène ou un groupe (C]_-C4) alkyle et R3 et Y sont tels que définis dans la revendication 1, procédé caractérisé en ce qu'on transforme la fonction alcool du composé de formule (II) dans des conditions classiques pour obtenir un composé de formule (III)
Figure imgf000051_0001
dans laquelle OP représente un groupe partant puis on fait réagir ce composé soit avec un composé de formule R2XH où X est différent de -CH2-, soit avec un organométallique (CN) ZnHal où Hal représente un atome d'halogène (pour X = -CH, et on obtient un composé de formule (le]
Figure imgf000051_0002
O COOAlk qui correspond à un composé de formule (I) dans laquelle R représente un groupe -N02 et R2 un groupe (C1-C4) alkyle puis - soit on soumet le composé de formule (le) à une hydrogénation quand X représente un atome d'oxygène ou un groupe -CH2-, -S02- ou -NR^, ou à un traitement au zinc en milieu acide quand X représente un atome de soufre pour obtenir un composé de formule (If)
Figure imgf000052_0001
qui correspond à un composé de formule (I) dans laquelle R représente un groupe -NH2 et R2 un groupe (C1-C4) alkyle puis si on le souhaite, on traite le composé de formule (If) correspondant soit avec un composé R3-Hal où Hal représente un atome d'halogène, soit avec un composé de formule R6NC0, soit on le soumet à une amination réductrice quand R3 représente un groupe aryl (C;L-C4) alkyle pour obtenir un composé de formule (Ig)
Figure imgf000052_0002
qui correspond à un composé de formule (I) dans laquelle R représente un groupe -NHR3/ R3 étant tel que défini dans la revendication 1 et différent d'un atome d'hydrogène et R2 un groupe (Cx-C ) alkyle puis si on le désire on soumet ce composé à une saponification à l' hydroxyde de sodium ou de lithium et on obtient un composé de formule (Ih)
Figure imgf000052_0003
qui correspond à un composé de formule (I) dans laquelle R est un groupe -NHR3 , R3 étant tel que défini dans la revendication 1 et différent d'un atome d'hydrogène et R2 représente un atome d'hydrogène,
- soit, quand X est -CH2-, on soumet le composé de formule (le) à une saponification à l' hydroxyde de sodium ou de lithium et on obtient un composé de formule (li)
Figure imgf000053_0001
qui correspond à un composé de formule (I) dans laquelle R représente un groupe -N02# X représente -CH2- et R2 un atome d ' hydrogène .
4. Procédé de préparation des composés de formule (Ij) et (Ik) dans lesquelles R représente un groupe aryle ou aryl (C_-C4) alkyle substitués par un groupe (C1-C4) alcoxycarbonyle, procédé caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de formule (IV)
Figure imgf000053_0002
dans laquelle Y est tel que défini dans la revendication 1 avec un composé de formule ArOH dans laquelle Ar représente un groupe arylmethyle en présence de 1 , 3-dicyclohexylcarbodi- imide pour obtenir un composé de formule (V)
Figure imgf000053_0003
dont on protège la fonction alcool dans des conditions classiques pour obtenir un composé de formule (VI)
Figure imgf000054_0001
dans laquelle OP représente un groupe partant, composé que l'on fait réagir avec un composé de formule RXXH où X est différent de -CH2- ou avec un composé de formule R1CH2Cu(CN) ZnHal (pour X = -CH2-) pour obtenir un composé de formule (Ij)
Figure imgf000054_0002
qui correspond à un composé de formule (I) dans laquelle R représente un groupe -N02 et R2 un groupe arylmethyle, composé que l'on peut soumettre à une hydrogénation catalytique pour obtenir un composé de formule (Ik)
Figure imgf000054_0003
qui correspond à un composé de formule ( I ) dans laquelle R est un groupe -NH2 et R2 représente un atome d' hydrogène .
5. Procédé de préparation de composés de formule (1)
Figure imgf000055_0001
dans laquelle R, R- et X sont tels que définis dans la revendication 1 et R9 et R' 9 représentent chacun indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C4) alkyle, procédé caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de formule (I) selon la revendication 1, dans laquelle R, Rx et X sont tels que définis précédemment et R2 représente un atome d'hydrogène, avec du N-hydroxysuc- cinimide en présence d'un agent couplant et on obtient un composé de formule (VII)
Figure imgf000055_0002
que l'on condense avec un composé de formule (VIII)
R„
Figure imgf000055_0003
dans laquelle R10 et R±1 représentent ensemble le résidu d'un composé dihydroxyle comme par exemple le butane-2 , 3-diol, le 2 , 3-diméthylbutane-2 , 3-diol ou le (l , 3a, 5a) -2 , 6 , 6-trimé- thylbicyclo [3.1.1] heptane-2 , 3-diol [ (+) -α-pinanediol] en présence d'une base et on obtient un composé intermédiaire que l'on traite par de l'acide phénylboronique .
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