JP2001513079A - ピリドン誘導体、その製造法およびそれらの合成中間体としての用途 - Google Patents

ピリドン誘導体、その製造法およびそれらの合成中間体としての用途

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Abstract

(57)【要約】 この発明は、式（Ｉ）の化合物［式中、Ｒは-NO2または-NHR3｛R3は水素、-COR4（R4は、（C1〜C4）アルキル、アリールおよびアリール(C1〜C4)アルキルから選択される）、-COOR5（R5は（C1〜C4）アルキルおよびアリール（C1〜C4）アルキルから選択される）、-CONHR6またはSO2R6(R6は（C1〜C5）アルキル、アリールおよびアリール（C1〜C4）アルキルから選択される）もしくは-SO2NR7R8（R7およびR8は互いに独立して、水素もしくは（C1〜C4）アルキルを意味するか、または窒素原子と共にモルホリン基を形成する）、アリール（C1〜C4）アルキルである｝であり、R1は直鎖もしくは分岐状（C1〜C4）アルキル基、シクロ（C3〜C8）アルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたアリール（C1〜C4）アルキル、ヘテロアリールであり、R2は水素原子、（C1〜C4）アルキルまたはアリールメチル基であり、Ｘは酸素もしくは硫黄原子、-CH2-、-SO2-または-NR1-基であり、Ｙは水素原子または（C1〜C6）アルキルである］に関する。この発明は中間体合成に適用可能である。

Description

【発明の詳細な説明】 ピリドン誘導体、その製造法およびそれらの合成中間体としての用途 この発明の主題は、ピリドン誘導体、その製造法およびそれらの合成中間 体としての用途である。 この発明の化合物は式（Ｉ） ［式中、 Ｒは-NO2基または-NHR3基｛ここで、R3は、水素原子、-COR4基［ここでR4は（C1 〜C4）アルキル、アリールおよびアリール（C1〜C4）アルキル基から選択される ］、-COOR5基［ここでR5は（C1〜C4）アルキルおよびアリール（C1〜C4）アルキ ル基から選択される］、-CONHR6基、-SO2R6基［ここでR6は（C1〜C5）アルキル 、アリールおよびアリール（C1〜C4）アルキル基から選択される］、-SO2NR7R8 基［ここでR7およびR8はそれぞれ互いに独立して、水素原子もしくは（C1〜C4） アルキル基であるか、またはそれら基の結合している窒素原子と共にモルホリン 基を形成する］、アリール（C1〜C4）アルキル基［アリール基は、ハロゲン原子 、直鎖もしくは分岐状（C1〜C5）アルキル基、トリフルオロメチル基、シアノ基 、（C1〜C4）アルコキシカルボニル基または（C1〜C4）アシルアミノ基で任意に 置換される］、またはヘテロアリール（C1 〜C4）アルキル基である｝のいずれかを表し、 R1は、直鎖もしくは分岐状（C1〜C4）アルキル基；またはシクロ（C3〜C8）アル キル基；またはハロゲン原子、直鎖もしくは分岐状（C1〜C5）アルキル基、トリ フルオロメチル基、シアノ基、（C1〜C4）アルコキシカルボニル基または(C1〜C4 )アシルアミノ基で任意に置換されたアリール基；またはアリール基が上述のよ うに任意に置換されているアリール（C1〜C4）アルキル基；またはヘテロアリー ル基を表わし、 R2は、水素原子、(C1〜C4)アルキル基、またはアリールメチル基を表わし、 Ｘは、酸素もしくは硫黄原子のいずれか、または-CH2-、-SO2-もしくは-NR1-基 ［ここでR1は上記で定義したとおり］を表わし、 Ｙは、水素原子または直鎖もしくは分岐状（C1〜C6）アルキル基を表わす］ に相当する。 前述の定義中、アリール基は炭素含有の芳香環であり、例えば、フェニル 、ナフチルまたはアントラセニルであり、ヘテロアリール基は例えばピリジンま たはチオフェンのような芳香族ヘテロ環である。 Ｙが水素原子と異なるとき、化合物は純粋な鏡像異性体もしくはラセミ化 合物または鏡像異性体の混合物の形で存在してもよく、それらもこの発明の一部 である。 式（Ｉａ）〜（Ｉｄ）の化合物［式中、R1は直鎖もしくは分岐状（C1〜C4 ）アルキル基かシクロ（C3〜C8）アルキル基のいずれかを表し、Ｘは酸素原子を 表わし、R2は水素原子または（C1〜C4）アルキル基を表わし、R3およびＹは上記 で定義したとおり］は、スキーム１に従って合成してもよい。 式（II）の化合物［式中、Ｙは上記で定義のとおり、Alkは（C1 〜C4）アルキル基を表す］を、式R1OHの化合物と光延の条件下［たとえば、トリ フェニルホスフィン（PPh3）とジエチルアゾジカルボキシレート（DEAD）の存在 下］に反応させ、式（Ｉ）［式中、Ｒは-NO2基でＸは酸素原子である］の化合物 に相当する式（Ｉａ）の化合物を得る。 式（Ｉ）［式中、Ｒは-NH2基でＸは酸素原子である］の化合物に相当する 式（Ｉｂ）の化合物を得るために、式（Ｉａ）の相当する化合物を水素添加に付 す。 式（Ｉ）［式中、Ｒは-NHR3基（R3は上記で定義したとおりであるが水素 原子とは異なる）でＸは酸素原子である］の化合物に相当する式（Ｉｃ）の化合 物を得るために、式（Ｉｂ）の相当する化合物を、化合物R3-Hal［ここでHalは ハロゲン原子を表す］または式R6NCOの化合物のいずれかと処理するか、またはR3 がアリール（C1〜C4）アルキル基を表すとき還元的アミネーションに付す。 式（Ｉ）［式中、Ｒは-NHR3基（R3は上記で定義したとおりであるが水素 原子とは異なる）で、R2は水素原子で、Ｘは酸素原子である］の化合物に相当す る式（Ｉｄ）の化合物を得ることが所望のとき、 式（Ｉｃ）の対応する化合物を水酸化ナトリウムまたはリチウムでのけん化に付 す。 式（Ｉｅ）〜（Ｉｉ）の化合物［式中、R1は、ハロゲン原子、直鎖もしく は分岐状（C1〜C5）アルキル基、トリフルオロメチル基、シアノ基または(C1〜C4 )アシルアミノ基で任意に置換されたアリール基；または上述のように任意に置 換されているアリール（C1〜C4）アルキル基；またはヘテロアリール基を表わし 、 Ｘは、硫黄原子または-CH2-、-SO2-もしくは-NR1-基のいずれかを表わし、 R2は、水素原子または（C1〜C4）アルキル基を表わし、 R3およびＹは、上記で定義のとおり］または、 ［式中、R1は、直鎖もしくは分岐状（C1〜C4）アルキル基またはシクロ（C3〜C8 ）アルキル基のいずれかを表わし、 Ｘは、硫黄原子または-NR1-基を表わし、 R2は、水素原子または（C1〜C4）アルキル基を表わし、 R3およびＹは、上記で定義のとおり］または ［式中、R1は、ハロゲン原子、直鎖もしくは分岐状（C1〜C5）アルキル基、トリ フルオロメチル基、シアノ基または（C1〜C4）アシルアミノ基で任意に置換され たアリール基；またはヘテロアリール基を表わし、 Ｘは、酸素原子を表わし、 R2は、水素原子または（C1〜C4）アルキル基を表わし、 R3およびＹは、上記で定義のとおり］ を製造するために、スキーム２で説明された方法を使用するのが可能である。 式（II）の化合物のアルコール官能基は、式（III）の化合物［式中、OP は脱離基を表す］を得るために通常の条件に従い変換され、次 いでこの化合物は式R1XH［ここでＸは-CH2-とは異なる］の化合物または式R1CH2 Cu(CN)ZnHal［ここでHalはハロゲン原子を意味する（Ｘ=-CH2-のために）］の有 機金属と反応させ、式（Ｉ）の化合物［式中、Ｒは-NO2基を表す］に相当する式 （Ｉｅ）の化合物を得る。 式（Ｉ）の化合物［式中、Ｒは-NH2基を表す］に相当する式（Ｉｆ）の化 合物を得ることが所望のとき、式（Ｉｅ）の相当する化合物を水素添加［Ｘが酸 素原子または-CH2-、-SO2-または-NR1-基を表すとき］または酸性媒体中で亜鉛 との処理［Ｘが硫黄原子を表すとき］に付する。 式（Ｉ）の化合物［式中、Ｒは-NHR3基（R3は上記で定義したとおりであ るが、水素原子とは異なる）を表す］に相当する式（Ｉｇ）の化合物を得るため に、式（Ｉｆ）の相当する化合物を、化合物R3-Hal［式中、Halはハロゲン原子 を表す］もしくは式R6NCOの化合物のいずれかと処理するかまたは、R3がアリー ル（C1〜C4）アルキル基を表すとき還元的アミネーションに付する。 式（Ｉｈ）の化合物［式中、R2は水素原子を表す］を得ることが所望のと き、式（Ｉｇ）の相当する化合物を水酸化ナトリウムまたはリチウムでのけん化 に付する。 式（Ｉｉ）の化合物［式中、Ｒは-NO2基を表し、Ｘは-CH2-基を表し、R2 は水素原子を表す］を得ることが所望のとき、式（Ｉｅ）の相当する化合物を水 酸化ナトリウムまたはリチウムでのけん化に付する。 式（Ｉｊ）〜（Ｉｋ）の化合物［式中、R1はアリール基またはアリール（ C1〜C4）アルキル基を表し、これらは（C1〜C4）アルコキシカルボニル基で置換 される］を製造するために、スキーム３で説明された方法を使用する。式（IV） の化合物［式中、Ｙは上記で定義のとおり］を式ArOHの化合物［式中、Arはアリ ールメチル基を表す］と1,3-ジシクロヘキシルカルボジイミドの存在下に反応さ せ、式（Ｖ）の化合物を得、そのアルコール官能基を通常の条件下に変換し、式 （VI）の化合物［式中、OPは脱離基を表す］を得、その化合物を式R1XHの化合物 ［式中、Ｘは-CH2-とは異なる］または式R1CH2Cu(CN)ZnHalの化合物 ［Ｘ＝-CH2-のため］と反応させ、式（Ｉ）の化合物［式中、Ｒは-NO2基を表し 、R2はアリールメチル基を表す］に相当する式（Ｉｊ）の化合物を得る。 式（Ｉ）の化合物［式中、Ｒは-NH2基を表し、R2は水素原子を表す］に相 当する式（Ｉｋ）の化合物を得るために、式（Ｉｊ）の相当する化合物を触媒的 水素添加に付する。 式（Ｉ）の化合物［式中、Ｘが-SO2-基を表す］はまた、式(Ｉ) の相当する化合物［式中、Ｘは硫黄原子を表す］から3-クロロ過安息香酸と処理 することにより製造することもできる。 出発原料は市販で入手可能であるか、文献に記載されているか、またはそ こに記載の方法もしくは当該分野の当業者に公知の方法に従い製造することがで きる。 したがって、４−ヒドロキシ−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒド ロピリジン−１−酢酸の製造は、４−ヒドロキシ−６−メチル−２Ｈ−ピラン− ２−オンからS.Garratら、(1963),J.Org.Chem.，1372に記載された技術に従って 行われる。 式（II）の化合物を製造するのには、４−ヒドロキシ−６−メチル−２− オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−１−酢酸のニトロ化を当該分野の当業者に 公知な通常の条件下で行い、得られた化合物を酸性媒体中でエステル化する。 式R1CH2Cu(CN)ZnHalの有機金属は、P.Knochelら、Chemical Reviews,(199 3),93,2117に記載の方法に従い製造される。 この発明に従ったいくつかの化合物の製造を以下に説明する。 元素微量分析ならびにIRおよびNMRスペクトラムにより、得られた化合物 の構造を確認した。例示された化合物の番号は、後述する表中の番号を参照して いる。実施例１ （化合物No.６） ６−メチル−３−ニトロ−２−オキソ−４−（フェニルメチル）−１，２−ジヒ ドロピリジン−１−酢酸メチルエステル 1.1. ４−ヒドロキシ−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン −１−酢酸 178.7g(1.4mmol)の４−ヒドロキシ−６−メチル−２Ｈ−ピ ラン−２−オンを1N水酸化ナトリウム水溶液の1.4L中の106.4g(1.4mmol)のグリ シンの溶液に、室温で少しずつ加える。その混合物を１時間還流加熱し、反応媒 体を冷却して、3Nの塩酸500mLで酸性にする。反応媒体を次いで半分の容量に濃 縮し、沈殿物をろ過し、それを冷水で洗浄してオーブン中で乾燥する。 175gの生成物力泊色固体の形で得られる。 収率＝70％ 融点＝240℃ 1.2. ４−ヒドロキシ−６−メチル−３−ニトロ−２−オキソ−１，２−ジヒ ドロピリジン−１−酢酸 31.2g(0.17mol)の４−ヒドロキシ−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジ ヒドロピリジン−１−酢酸を255mLの酢酸中に懸濁させ、24mLの68％硝酸水溶液 を室温で加えて、混合物を油浴で80℃に加熱する。反応媒体を冷却し、溶媒を蒸 発させ、残渣を100mLの水中に溶解させ２回集める。その混合物を蒸発乾固させ 、残渣を２回100mLのトルエンによって溶解させる。生成物をイソプロパノール から再結晶し、オーブン中で乾燥する。27.2gの生成物が黄色結晶の形で得られ る。 収率＝70％ 融点＝205℃ 1.3. ４−ヒドロキシ−６−メチル−３−ニトロ−２−オキソ−１，２−ジヒ ドロピリジン−１−酢酸メチルエステル 250mLのメタノールを塩酸ガス気流で飽和させ、25g(0.11mol)の４−ヒド ロキシ−６−メチル−３−ニトロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−１ −酢酸を少しずつ導入する。混合物を４時間還流過熱し、次いで沈殿物をろ過し て、オーブン中で乾燥する。23gの生成物を黄色結晶の形で得る。 収率＝85％ 融点＝187℃ 1.4. ６−メチル−３−ニトロ−２−オキソ−４−［［（トリフルオロメチル ）スルホニル］オキシ］−１，２−ジヒドロピリジン−１−酢酸メチルエステル 17.4mLのトリエチルアミンを26.9g(0.11mol)の４−ヒドロキシ−６−メチ ル−３−ニトロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−１−酢酸メチルエス テルの500mLのジクロロメタン中懸濁液に加え、その混合物を−70℃に冷却する 。20mL(0.12mol)の無水トリフルオロメタンスルホン酸をその後滴下して加え、 反応媒体を１時間室温で攪拌し、次いで200mLの水および100mLの氷冷1N塩酸溶液 で順次洗浄する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発乾固させた。残渣を ジクロロメタン：メタノール（98:2）混合物で溶出するシリカゲルカラムクロマ トグラフィーにより精製し、次いで生成物をエーテルから沈殿させた。 40.8gの生成物が黄色結晶の形で得られる。 収率＝98％ 融点＝68〜70℃ 1.5. ６−メチル−３−ニトロ−２−オキソ−４−（フェニルメチル）−１， ２−ジヒドロピリジン−１−酢酸メチルエステル 200μLのクロロトリメチルシランを室温で２g(30.6mmol)の亜鉛の50mLの テトラヒドロフラン中懸濁液に加え、その混合物を0.5時間室温で攪拌し続け、 次いで０℃にそれを冷却した。4.5g(26.3mmol)のフェニルメチルブロマイドの20 mLテトラヒドロフラン中溶液を滴下して加え、次いで反応媒体をこの温度で２時 間攪拌し続けた。次いで、混合物を2.24g(25mmol)のシアン化銅（Ｉ）と2.12g(5 0 mmol)の塩化リチウムを含む３つ口フラスコに−10℃で移し、混合物をこの温度 で５分間攪拌し、次いで−70℃に冷却する。7.3g(19.5mmol)の６−メチル−３− ニトロ−２−オキソ−４−［［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ］− １，２−ジヒドロピリジン−１−酢酸メチルエステルの50mLのテトラヒドロフラ ン中溶液を次いで滴下して加え、反応媒体の温度を０℃に戻させ、攪拌を１時間 この温度で続ける。その混合物を次いで100mLの1N塩酸溶液に注ぎ入れ、200mLの ジクロロメタンを加える。沈殿物をろ過し、ろ液を落ち着かせて水相をジクロロ メタンで抽出する。有機相を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥して、蒸発乾固さ せる。残渣をジクロロメタン：メタノール（98:2）混合物で溶出するシリカゲル カラムクロマトグラフィーで精製する。 5.3gの生成物が黄色結晶の形で得られ、それをエタノールから再結晶する。 収率＝86％ 融点＝146〜147℃実施例２ （化合物No.20） ３−アミノ−６−メチル−２−オキソ−４−（フェニルメチル）−１，２−ジヒ ドロピリジン−１−酢酸メチルエステル 10g(31.6mmol)の６−メチル−３−ニトロ−２−オキソ−４−（フェニル メチル）−１，２−ジヒドロピリジン−１−酢酸メチルエステルをParrフラスコ に入れ、150mLのメタノールを加える。１gの10％炭素上パラジウムを次いで導入 し、その混合物を室温で0.28Mpa(40psi)で２時間水素添加する。その混合物をセ ライトでろ過し、溶媒を蒸発乾固させる。 ９gの生成物が得られ、それをエタノールから白色固体の形で再結晶した。 収率＝99％ 融点＝135℃実施例３ （化合物No.41） ６−メチル−２−オキソ−３−［［（フェニルメトキシ）カルボニル］アミノ］ −４−（フェニルメチル）−１，２−ジヒドロピリジン−１−酢酸 1.17g(11mmol)の炭酸ナトリウムおよび、次いで、少しずつ1.4mL(8.4mmol )のフェニルメチルクロロホルメートを2.11g(7.4mmol)の３−アミノ−６−メチ ル−２−オキソ−４−（フェニルメチル）−１，２−ジヒドロピリジン−１−酢 酸メチルエステルの50mLテトラヒドロフラン中の溶液に加え、その混合物を室温 で一番攪拌し続ける。その混合物を蒸発させ、残渣を50mLのジクロロメタン中に 溶解し、20mLの水および20mLの飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄する。真空 下に乾燥させ、蒸発乾固させた。 ３gの生成物が得られ、それ自体を次の段階で使用した。 収率＝97％ 得られた生成物は20mLの水：テトラヒドロフラン（1:1）混合物中に溶解させ、3 20mg(7.62mmol)の水酸化リチウム１水和物を加え、その混合物を３時間室温で攪 拌し続けた。溶媒を蒸発させ、水相を1N塩酸水溶液でpH=1に酸性化し、その混合 物を２回50mLのジクロロメタンで抽出する。それを20mLの飽和塩化ナトリウム溶 液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発乾固させた。2.25gの生成物が白 色粉末の形で得られ、それをイソプロパノールから再結晶した。 収率＝75％ 融点＝158〜160℃実施例４ （化合物No.51） ６−メチル−２−オキソ−４−（フェニルメチル）−３−［［（フェニルメチル ）スルホニル］アミノ］−１，２−ジヒドロピリジン−１−酢酸 １mL(7.17mmol)のトリエチルアミンおよび0.95g(5mmol)の（フェニルメチ ル）スルホニルクロライドを１g(3.5mmol)の３−アミノ−６−メチル−２−オキ ソ−４−（フェニルメチル）−１，２−ジヒドロピリジン−１−酢酸メチルエス テルの30mLジクロロメタン中溶液に加え、その混合物を12時間室温で攪拌し続け る。反応媒体を10mLの水、10mLの1N塩酸水溶液、次いで10mLの飽和塩化ナトリウ ム溶液で順次洗浄する。媒体を硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させる。残渣を ジクロロメタン：メタノール（98:2）混合物で溶出するシリカゲルカラムクロマ トグラフィーで精製する。生成物はそれ自体を、実施例３で記載された方法に従 って加水分解段階で使用する。0.8gの生成物が白色粉末の形で得られる。 収率＝54％ 融点＞200℃実施例５ （化合物No.52） ６−メチル−３−［（モルホリン−４−イルスルホニル）アミノ］−２−オキソ −４−（フェニルメチル）−１，２−ジヒドロピリジン−１−酢酸 １mL(6.8mmol)のモルホリン−４−イルスルホニルクロライドおよび1.1mL (7.35mL)の１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エンを、1.75 g(6.1mmol)の３−アミノ−６−メチル −２−オキソ−４−（フェニルメチル）−１，２−ジヒドロピリジン−１−酢酸 メチルエステルの10mLジクロロメタン中の溶液に15日間の間、３日毎に加える。 100mLのジクロロメタンを次いで反応媒体に加え、その媒体を20mLの水、100mLの 塩酸水溶液および20mLの飽和塩化ナトリウム溶液で順次洗浄し、硫酸マグネシウ ムで乾燥し、蒸発させる。残渣をジクロロメタン：メタノール（98:2）混合物で 溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、生成物をエタノールか ら再結晶する。 1.4gの生成物を白色粉末の形で得る。 収率＝52％ 融点＝160〜162℃ 得られた生成物は実施例３の方法に従って、4.8mLの1N水酸化ナトリウム水溶液 を使用して加水分解する。 1.1gの生成物が得られる。 融点＝158℃（融解および分解）実施例６ （化合物No.47） ６−メチル−２−オキソ−４−（フェニルメチル）−３−［［［（フェニルメチ ル）アミノ］カルボニル］アミノ］−１，２−ジヒドロピリジン−１−酢酸 1.56mL(12.6mmol)のベンジルイソシアネートと0.1g(1.05mmol)の塩化銅（ Ｉ）を20℃で、20mLのジメチルホルムアミド中の３g(10.5mmol)の３−アミノ− ６−メチル−２−オキソ−４−（フェニルメチル）−１，２−ジヒドロピリジン −１−酢酸メチルエステルに加える。その混合物を室温で24時間攪拌し続け、２ 回75mLの酢酸エチルを加えて、その混合物を、20mLの水および20mLの飽和塩化 ナトリウム溶液で順次洗浄した。その混合物を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾 固させた。残渣をジクロロメタン：メタノール（98:2）混合物で溶出するシリカ ゲルカラムクロマトグラフィーで精製する。 2.45gのエステルが得られ、それ自体を使用する。 収率＝56％ エステルは20mLのテトラヒドロフランに溶解させる。6mLの1N水酸化ナトリウム 溶液を加え、その混合物を３時間20℃で放置し、次いで反応媒体を1N塩酸溶液で pH=1に酸性化する。得られた不溶物をろ過し、水で洗浄して乾燥する。 2.27gの生成物が得られる。 収率＝96％ 融点＝176℃実施例７ （化合物No.53） ６−メチル−２−オキソ−４−（フェニルメチル）−３−［（ピリジン−２−イ ルメチル）アミノ］−１，２−ジヒドロピリジン−１−酢酸 0.21mL(1.75mmol)のピリジン−２−カルボキシアルデヒドを0.5g(1.75mmo l)の３−アミノ−６−メチル−２−オキソ−４−（フェニルメチル）−１，２− ジヒドロピリジン−１−酢酸メチルエステルの20mLベンゼン中の溶液に加え、そ の混合物を３時間還流加熱する。溶媒を蒸発させ、20mLのメタノールおよび次い で154mg(2.45mmol)のナトリウムシアノボロヒドリドを加え、媒体のpHを酢酸で ５に調節する。反応媒体を1.5時間放置し、過剰のヒドリドを濃塩酸を加えて除 去し、媒体を蒸発乾固させる。残渣を10mLの水に溶解させ、それを20mLのエーテ ルで抽出する。水相を除去し、pHを水酸化ナトリウム溶液で５に調節し、塩化ナ トリウムで飽和させ、20mLのエー テルで５回抽出する。媒体は硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮乾固し、残渣をジ クロロメタン：メタノール（99:1）混合物で溶出するシリカゲルカラムクロマト グラフィーで精製する。 0.44gのエステルが得られ、それを直接加水分解する。 収率＝67％ 0.44g(1.16mmol)のエステルを水：メタノール（1:1）混合物中に入れ、200mg(4. 76mmol)の水酸化リチウム１水和物を加え、その混合物を１時間室温で攪拌する 。溶媒を蒸発させ、水相のpHを酢酸で５に調節する。水相を３回20mLのジクロロ メタンで抽出し、媒体を硫酸マグネシウムで乾燥して蒸発乾固させる。残渣を20 mLのベンゼン中に２回溶解させ、蒸発させる。400mgの生成物が黄色い泡の形で 得られる。 収率＝85％ 融点＝63℃（分解して融解）実施例８ （化合物No.15） ６−メチル−３−ニトロ−２−オキソ−４−（チエン−３−イルメチル）−１， ２−ジヒドロピリジン−１−酢酸メチルエステル この化合物は、５g(13.4mmol)の６−メチル−３−ニトロ−２−オキソ− ４−［［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ］−１，２−ジヒドロピリ ジン−１−酢酸メチルエステルと2.9g(16.4mmol)の３−ブロモメチルチオフェン から、1.5.に記載の方法に従い製造される。3.5gの生成物が黄色結晶の形で得ら れる。 収率＝84％ 融点＝157〜158℃実施例９ （化合物No.37） ６−メチル−２−オキソ−３−［［（フェニルメトキシ）カルボニル］アミノ］ −４−（チエン−３−イルメチル）−１，２−ジヒドロピリジン−１−酢酸メチ ルエステル 9.1. ３−アミノ−６−メチル−２−オキソ−４−（チエン−３−イルメチル ）−１，２−ジヒドロピリジン−１−酢酸メチルエステル ６−メチル−３−ニトロ−２−オキソ−４−（チエン−３−イルメチル） −１，２−ジヒドロピリジン−１−酢酸メチルエステルを２の条件下で水素添加 する。 3.2gの生成物が得られる。 収率＝100％ 9.2. ６−メチル−２−オキソ−３−［［（フェニルメトキシ）カルボニル］ アミノ］−４−（チエン−３−イルメチル）−１，２−ジヒドロピリジン−１− 酢酸メチルエステル この化合物は、3.2g(11mmol)の３−アミノ−６−メチル−２−オキソ−４ −（チエン−３−イルメチル）−１，２−ジヒドロピリジン−１−酢酸メチルエ ステルから実施例３に記載の方法に従って製造される。 ３gの生成物が得られ、それをエタノールから再結晶する。 収率＝64％ 融点＝127〜128℃実施例１０ （化合物No.44） ６−メチル−２−オキソ−３−［［（フェニルメトキシ）カルボニル］アミノ］ −４−（チエン−３−イルメチル）−１，２−ジヒドロピリジン−１−酢酸 ３g(７mmol)の６−メチル−２−オキソ−３−［［（フェニルメトキシ） カルボニル］アミノ］−４−（チエン−３−イルメチル）−１，２−ジヒドロピ リジン−１−酢酸メチルエステルを実施例３に記載の方法に従って加水分解する 。 2.2gの生成物が再結晶の後で得られる。 収率＝76％ 融点＝153〜155℃実施例１１ （化合物No.9） ４−［［４−（１，１−ジメチルエチル）フェニル］メチル］−６−メチル−３ −ニトロ−１，２−ジヒドロピリジン−１−酢酸メチルエステル この化合物は５g(13.4mmol)の６−メチル−３−ニトロ−２−オキソ−４ −［［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ］−１，２−ジヒドロピリジ ン−１−酢酸メチルエステルと、4.54g(20mmol)の４−（１，１−ジメチルエチ ル）フェニルメチルブロマイドから1.5.に記載の方法に従い製造される。 3.5gの生成物が黄色結晶の形で得られる。 収率＝70％ 融点＝135℃実施例１２ （化合物No.42） ４−［［４−（１，１−ジメチルエチル）フェニル］メチル］−６−メチル−２ −オキソ−３−［［（フェニルメトキシ）カルボニル］アミノ］−１，２−ジヒ ドロピリジン−１−酢酸 12.1. ３−アミノ−４−［［４−（１，１−ジメチルエチル）フェニ ル］メチル］−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−１−酢酸 メチルエステル 2.05g(5.51mmol)の４−［［４−（１，１−ジメチルエチル）フェニル］ メチル］−６−メチル−３−ニトロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン− １−酢酸メチルエステルを実施例２の条件下で水素添加する。 1.9gの生成物を得、それ自体を次の段階で使用する。 収率＝100％ 12.2. ４−［［４−（１，１−ジメチルエチル）フェニル］メチル］−６−メ チル−２−オキソ−３−［［（フェニルメトキシ）カルボニル］アミノ］−１， ２−ジヒドロピリジン−１−酢酸メチルエステル この生成物は、３−アミノ−４−［［４−（１，１−ジメチルエチル）フ ェニル］メチル］−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−１− 酢酸メチルエステルから実施例３に記載の方法に従い得られる。 2.28gの生成物が得られ、それ自体を次の段階で使用する。 収率＝87％ 12.3. ４−［［４−（１，１−ジメチルエチル）フェニル］メチル］−６−メ チル−２−オキソ−３−［［（フェニルメトキシ）カルボニル］アミノ］−１， ２−ジヒドロピリジン−１−酢酸 2.28gの４−［［４−（１，１−ジメチルエチル）フェニル］メチル］− ６−メチル−２−オキソ−３−［［（フェニルメトキシ）カルボニル］アミノ］ −１，２−ジヒドロピリジン−１−酢酸メチルエステルを実施例３の条件下で加 水分解する。 1.8gの生成物が白色粉末の形で得られる。 収率＝80％ 融点＝200℃実施例１３ （化合物No.8） ４−［（４−フルオロフェニル）メチル］−６−メチル−３−ニトロ−２−オキ ソ−１，２−ジヒドロピリジン−１−酢酸メチルエステル この化合物は、11g(29.4mmol)の６−メチル−３−ニトロ−２−オキソ− ４−［［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ］−１，２−ジヒドロピリ ジン−１−酢酸メチルエステルと10g(52.9mmol)の（４−フルオロフェニル）メ チルブロマイドから、1.5.に記載の方法に従い製造する。 6.85gの生成物が黄色結晶の形で得られる。 収率＝70％ 融点＝150℃実施例１４ （化合物No.21） ３−アミノ−４−［（４−フルオロフェニル）メチル］−６−メチル−２−オキ ソ−１，２−ジヒドロピリジン−１−酢酸メチルエステル ４g(12mmol)の４−［（４−フルオロフェニル）メチル］−６−メチル− ３−ニトロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−１−酢酸メチルエステル を実施例２の条件下で水素添加する。3.11gの生成物が、ジクロロメタン：メタ ノール（98:2）混合物で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し た後に得られる。 収率＝65％ 融点＝151℃実施例１５ （化合物No.36） ４−［（４−フルオロフェニル）メチル］−６−メチル−２−オキソ−３−［［ （フェニルメトキシ）カルボニル］アミノ］−１，２−ジヒドロピリジン−１− 酢酸メチルエステル 1.8g(5.91mmol)の３−アミノ−４−［（４−フルオロフェニル）メチル］ −６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−１−酢酸メチルエステ ルを１mL(7.09mmol)のフェニルメチルクロロホルメートと、実施例３に記載の方 法に従い処理する。残渣を、ジクロロメタン：メタノール（98:2）混合物で溶出 するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製する。 2.15gの生成物が得られる。 収率＝83％ 融点＝236℃実施例１６ （化合物No.10） ６−メチル−３−ニトロ−２−オキソ−４−［［４−（トリフルオロメチル）フ ェニル］メチル］−１，２−ジヒドロピリジン−１−酢酸メチルエステル この化合物は、5.58g(14.9mmol)の６−メチル−３−ニトロ−２−オキソ −４−［［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ］−１，２−ジヒドロピ リジン−１−酢酸メチルエステルと５g(20.9mmol)の［４−（トリフルオロメチ ル）フェニル］メチルブロマイドから、実施例1.5．に記載の方法に従い製造さ れる。 5.55gの生成物が黄色の結晶で得られる。 収率＝97％ 融点＝155℃実施例１７ （化合物No.16） ６−メチル−３−ニトロ−２−オキソ−４−［［４−（トリフルオロメチル）フ ェニル］メチル−１，２−ジヒドロピリジン−１−酢酸 1.67g(4.35mmol)の６−メチル−３−ニトロ−２−オキソ−４−［［４− （トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−１，２−ジヒドロピリジン−１− 酢酸メチルエステルを５mLのエタノール中に懸濁させる。5.2mLの1N水酸化ナト リウム水溶液を加え、その混合物を室温で４時間放置する。反応媒体を5.5mLの1 N塩酸水溶液で酸性化し、沈殿物をろ過し、それを洗浄して乾燥する。 1.52gの生成物が得られる。 収率＝94％ 融点＝224℃実施例１８ （化合物No.11） ４−［（４−シアノフェニル）メチル］−６−メチル−３−ニトロ−２−オキソ −１，２−ジヒドロピリジン−１−酢酸メチルエステル この化合物は、15.3g(40.9mmol)の６−メチル−３−ニトロ−２−オキソ −４−［［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ］−１，２−ジヒドロピ リジン−１−酢酸メチルエステルと10g(51mmol)の（４−シアノフェニル）メチ ルブロマイドから実施例1.5.に記載の方法に従い製造される。 9.41gの生成物が黄色結晶の形で得られる。 収率＝68％ 融点＝195〜196℃実施例１９ （化合物No.33） ４−［（４−シアノフェニル）メチル］−３−［（メトキシカルボニル）アミノ ］−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−１−酢酸 19.1. ３−アミノ−４−［（４−シアノフェニル）メチル］−６−メチル−２ −オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−１−酢酸メチルエステル ２g(5.86mmol)の４−［（４−シアノフェニル）メチル］−６−メチル− ３−ニトロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−１−酢酸メチルエステル を実施例２の条件下で水素添加する。 1.75gの生成物を得、それ自体を次の段階で使用する。 収率＝96％ 19.2. ４−［（４−シアノフェニル）メチル］−３−［（メトキシカルボニル ）アミノ］−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−１−酢酸 1.4g(4.5mmol)の３−アミノ−４−［（４−シアノフェニル）メチル］− ６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−１−酢酸メチルエステル を0.7mL(5mmol)のメチルクロロホルメートで処理し、次いで得られた化合物を実 施例３に記載の方法に従い加水分解する。 1.7ｇの生成物が白色粉末の形で得られる。 収率＝88％ 融点＝125〜130℃実施例２０ （化合物No.3） ４−（シクロヘキシルメチル）−６−メチル−３−ニトロ−２−オキソ−１，２ −ジヒドロピリジン−１−酢酸メチルエステル この化合物は、３g(8mmol)の６−メチル−３−ニトロ−２−オキソ−４− ［［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ］−１，２−ジヒドロピリジン −１−酢酸メチルエステルと5.45g(24.3mmol)のシクロヘキシルメチルアイオダ イドから、実施例1.5.に記載の方法に従い製造される。 1.3gの生成物が黄色結晶の形で得られる。 収率＝50％ 融点＝128℃実施例２１ （化合物No.38） ４−（シクロヘキシルメチル）−６−メチル−２−オキソ−３−［［（フェニル メトキシ）カルボニル］アミノ］−１，２−ジヒドロピリジン−１−酢酸 21.1. ３−アミノ−４−（シクロヘキシルメチル）−６−メチル−２−オキソ −１，２−ジヒドロピリジン−１−酢酸メチルエステル 1.3g(４mmol)の４−（シクロヘキシルメチル）−６−メチル−３−ニトロ −２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−１−酢酸メチルエステルを実施例２ の条件下で水素添加する。 1.12gの生成物が得られ、それ自体を次の段階で使用する。 収率＝95％ 21.2. ４−（シクロヘキシルメチル）−６−メチル−２−オキソ−３−［［（ フェニルメトキシ）カルボニル］アミノ］−１，２−ジヒドロピリジン−１−酢 酸メチルエステル 1.12g(3.83mmol)の３−アミノ−４−（シクロヘキシルメチル）−６−メ チル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−１−酢酸メチルエステルをフェ ニルメチルクロロホルメートと実施例３に記載の 条件下で反応させる。 0.93gの生成物がジクロロメタン：メタノール（98:2）混合物で溶出するシリカ ゲルカラムクロマトグラフィーによる精製の後に得られる。 収率＝57％ 21.3. ４−（シクロヘキシルメチル）−６−メチル−２−オキソ−３−［［（ フェニルメトキシ）カルボニル］アミノ］−１，２−ジヒドロピリジン−１−酢 酸 0.92g(2.16mmol)の４−（シクロヘキシルメチル）−６−メチル−２−オ キソ−３−［［（フェニルメトキシ）カルボニル］アミノ］−１，２−ジヒドロ ピリジン−１−酢酸メチルエステルを実施例３に記載の条件下で加水分解する。 0.8gの生成物が得られる。 収率＝90％ 融点＝150℃実施例２２ （化合物No.24） ３−アミノ−４−［［４−（メトキシカルボニル）フェニル］メチル］−６−メ チル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−１−酢酸 22.1. ４−ヒドロキシ−６−メチル−３−ニトロ−２−オキソ−１，２−ジヒ ドロピリジン−１−酢酸フェニルメチルエステル 0.5g(2.19mmol)の４−ヒドロキシ−６−メチル−３−ニトロ−２−オキソ −１，２−ジヒドロピリジン−１−酢酸を5mLのジクロロメタン中に懸濁させ、2 50μL(2.41mmol)のベンジルアルコールと0.5g(2.45mmol)の１，３−ジシクロヘ キシルカルボジイミドの５mLジクロロメタン溶液を加える。その混合物を室温で ３時間攪拌させ、20mLのジクロロメタンで希釈し、ろ過して蒸発させる。残渣を エタノ ールから再結晶する。 0.57gの生成物が得られる。 収率＝82％ 融点＝146〜147℃ 22.2. ６−メチル−３−ニトロ−２−オキソ−４−［［（トリフルオロメチル ）スルホニル］オキシ］−１，２−ジヒドロピリジン−１−酢酸フェニルメチル エステル ８g(25.2mmol)の４−ヒドロキシ−６−メチル−３−ニトロ−２−オキソ −１，２−ジヒドロピリジン−１−酢酸フェニルメチルエステルと無水トリフル オロメタンスルホン酸から実施例1.4.に記載の方法に従い製造される。 9.5gの生成物がベージュ色固体の形で得られる。 収率＝83％ 融点＝115〜118℃ 22.3. ４−［［４−（メトキシカルボニル）フェニル］メチル］−６−メチル −３−ニトロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−１−酢酸フェニルメチ ルエステル 6.6g(14.6mmol)の６−メチル−３−ニトロ−２−オキソ−４−［［（トリ フルオロメチル）スルホニル］オキシ］−１，２−ジヒドロピリジン−１−酢酸 フェニルメチルエステルおよび4.58g(20mmol)の（４−メトキシカルボニル）フ ェニルメチルブロマイドから、中間の亜鉛化合物は−30℃で加えて、実施例1.5. に記載の方法に従い製造する。 4.5gの生成物が黄色結晶の形で得られ、それ自体として次の段階で使用する。 収率＝68％ 22.4. ３−アミノ−４−［［４−（メトキシカルボニル）フェニル］メチル］ −６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−１−酢酸 3.7g(8.2mmol)の４−［［４−（メトキシカルボニル）フェニル］メチル ］−６−メチル−３−ニトロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−１−酢 酸フェニルメチルエステルを実施例２に記載の方法に従い水素添加する。 2.25gの生成物が得られ、それをエタノールから再結晶する。 収率＝83％ 融点＝178〜180℃実施例２３ （化合物No.12） ４−［［４−（アセチルアミノ）フェニル］メチル］−６−メチル−３−ニトロ −２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−１−酢酸メチルエステル 7.3g(27mmol)のN-アセチル-N-[4−（ブロモメチル）フェニル］アセタミ ドおよび４g(13.4mmol)の６−メチル−３−ニトロ−２−オキソ−４−［［（ト リフルオロメチル）スルホニル］オキシ］−１，２−ジヒドロピリジン−１−酢 酸メチルエステルから製造される。粗生成物はアンモニアで処理する。 2.1gの生成物が黄色結晶の形で得られる。 収率＝53％ 融点＝215℃実施例２４ （化合物No.4） ６−メチル−３−ニトロ−２−オキソ−４−フェノキシ−１，２−ジヒ ドロピリジン−１−酢酸メチルエステル 1.38g(14.7mmol)のフェノールの20mLテトラヒドロフラン中溶液を、0.58g (14.5mmol)の水素化ナトリウムのテトラヒドロフラン中の懸濁液に滴下して加え る。その混合物を室温で0.5時間放置し、−70℃に冷却して5.24g(14mmol)の６− メチル−３−ニトロ−２−オキソ−４−［［（トリフルオロメチル）スルホニル ］オキシ］−１，２−ジヒドロピリジン−１−酢酸メチルエステルの20mLテトラ ヒドロフラン中溶液を滴下して加える。反応媒体の温度を０℃に戻し、媒体をこ の温度で１時間攪拌する。その混合物を20mLの1N塩酸水溶液に注ぎ入れ、２回20 0mLのジクロロメタンで抽出する。媒体を100mLの飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄 し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させる。生成物はメタノールから再結晶す る。 3.8gの生成物が黄色結晶の形で得られる。 収率＝85％ 融点＝239℃実施例２５ （化合物No.18） ３−アミノ−６−メチル−２−オキソ−４−フェノキシ−１，２−ジヒドロピリ ジン−１−酢酸メチルエステル 3.3g(10.4mmol)の６−メチル−３−ニトロ−２−オキソ−４−フェノキシ −１，２−ジヒドロピリジン−１−酢酸メチルエステルを実施例２に記載の方法 に従い水素添加する。 2.9gの生成物が得られ、エタノールから白色固体の形で再結晶する。 収率＝96％ 融点＝105〜106℃実施例２６ （化合物No.39） ６−メチル−２−オキソ−４−フェノキシ−３−［［（フェニルメトキシ）カル ボニル］アミノ］−１，２−ジヒドロピリジン−１−酢酸 26.1. ６−メチル−２−オキソ−４−フェノキシ−３−［［（フェニルメトキ シ）カルボニル］アミノ］−１，２−ジヒドロピリジン−１−酢酸メチルエステ ル 2.5g(7.9mmol)の３−アミノ−６−メチル−２−オキソ−４−フェノキシ −１，２−ジヒドロピリジン−１−酢酸メチルエステルを1.7mL(11.9mmol)のフ ェニルメチルクロロホルメートと実施例３の条件下で処理する。 3.2gの生成物が得られ、それ自体を次の段階で使用する。 26.2. ６−メチル−２−オキソ−４−フェノキシ−３−［［（フェニルメトキ シ）カルボニル］アミノ］−１，２−ジヒドロピリジン−１−酢酸 3.2g(7.6mmol)の６−メチル−２−オキソ−４−フェノキシ−３−［［（ フェニルメトキシ）カルボニル］アミノ］−１，２−ジヒドロピリジン−１−酢 酸メチルエステルを実施例３の条件下で加水分解する。 2.97gの生成物を白色粉末の形で得る。 収率＝96％ 融点＝108〜110℃実施例２７ （化合物No.1） ６−メチル−４−（１−メチルエトキシ）−３−ニトロ−２−オキソ−１，２− ジヒドロピリジン−１−酢酸メチルエステル 11.38g(43.4mmol)のトリフェニルホスフィンの80mLベ ンゼン中の溶液を０℃に冷却し、10g(41.3mmol)の４−ヒドロキシ−６−メチル −３−ニトロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−１−酢酸メチルエステ ルおよび3.30mL(43.37mmol)のイソプロパノールを加える。6.83mL(43.4mmol)の ジエチルアゾジカルボキシレートを次いで滴下して加え、その混合物を48時間攪 拌し続ける。反応媒体を50mLの飽和炭酸水素ナトリウム溶液、50mLの水および50 mLの飽和塩化ナトリウム溶液で順次洗浄する。媒体を硫酸マグネシウムで乾燥し 、蒸発乾固する。残渣をジクロロメタン：メタノール（98:2）混合物で溶出する シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製する。 9.45gの生成物が得られ、酢酸エチルから再結晶する。 収率＝88％ 融点＝158℃実施例２８ （化合物No.5） ６−メチル−３−ニトロ−２−オキソ−４−（フェニルチオ）−１，２−ジヒド ロピリジン−１−酢酸メチルエステル 1.5mL(14.6mmol)のチオフェノールを20mLのテトラヒドロフランの中に入 れ、2.1mL(15.1mmol)のトリエチルアミンを加える。5.24g(14mmol)の６−メチル −３−ニトロ−２−オキソ−４−［［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキ シ］−１，２−ジヒドロピリジン−１−酢酸メチルエステルを室温で滴下して加 え、その混合物を室温で５分間放置し、次いで20mLの1N塩酸水溶液に注ぎ入れる 。反応媒体は２回20mLのジクロロメタンで抽出し、20mLの飽和塩化ナトリウム溶 液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発乾固する。残渣をエーテルで洗浄 し、乾燥する。 4.67gの生成物が黄色固体の形で得られる。 収率＝100％ 融点＝195℃実施例２９ （化合物No.19） ３−アミノ−６−メチル−２−オキソ−４−（フェニルチオ）−１，２−ジヒド ロピリジン−１−酢酸メチルエステル 4.67g(14mmol)の６−メチル−３−ニトロ−２−オキソ−４−（フェニル チオ）−１，２−ジヒドロピリジン−１−酢酸メチルエステルを200mLのメタノ ール：水（1:1）混合物中に懸濁させ、５mLの2N塩酸水溶液と５g(76.4mmol)の亜 鉛を順次加え、その混合物を３時間還流加熱する。反応媒体を冷却させ、ろ過し 、溶媒を蒸発させる。媒体を200mLの炭酸水素ナトリウムで中和し、２回100mLの ジクロロメタンで抽出する。有機相を回収し、乾燥して蒸発させる。残渣をジク ロロメタン：メタノール（98:2）混合物で溶出するシリカゲルカラムクロマトグ ラフィーで精製する。 ２gの生成物が白色固体の形で得られ、エタノールから再結晶する。 収率＝47％ 融点＝65〜66℃実施例３０ （化合物No.40） ６−メチル−２−オキソ−３−［［（フェニルメトキシ）カルボニル］アミノ］ −４−（フェニルチオ）−１，２−ジヒドロピリジン−１−酢酸 30.1. ６−メチル−２−オキソ−３−［［（フェニルメトキシ）カルボニル］ アミノ］−４−（フェニルチオ）−１，２−ジヒドロピリジン −１−酢酸メチルエステル 1.7g(5.6mmol)の３−アミノ−６−メチル−２−オキソ−４−（フェニル チオ）−１，２−ジヒドロピリジン−１−酢酸メチルエステルを1.2mL(8.4mmol) のフェニルメチルクロロホルメートで実施例３に記載の条件下で処理する。 2.45gの生成物が、ジクロロメタン：メタノール（98:2）混合物で溶出するシリ カゲルカラムクロマトグラフィーによる精製の後、茶色泡の形で得られる。 収率＝100％ 30.2. ６−メチル−２−オキソ−３−［［（フェニルメトキシ）カルボニル］ アミノ］−４−（フェニルチオ）−１，２−ジヒドロピリジン−１−酢酸 2.45g(5.6mmol)の６−メチル−２−オキソ−３−［［（フェニルメトキシ ）カルボニル］アミノ］−４−（フェニルチオ）−１，２−ジヒドロピリジン− １−酢酸メチルエステルを実施例３に記載の方法に従い加水分解する。 1.8gの生成物が得られ、エタノールから再結晶する。 収率＝76％ 融点＝176〜178℃実施例３１ （化合物No.7） ６−メチル−３−ニトロ−２−オキソ−４−（フェニルスルホニル）−１，２− ジヒドロピリジン−１−酢酸メチルエステル 5.24g(14mmol)の６−メチル−３−ニトロ−２−オキソ−４−［［（トリ フェニルメチル）スルホニル］オキシ］−１，２−ジヒドロピリジン−１−酢酸 メチルエステルの50mLテトラヒドロフラン中 溶液を2.38g(14.5mmol)のベンゼンスルフィン酸ナトリウムの100mLテトラヒドロ フラン中懸濁液に加え、その混合物を室温で３時間放置する。溶媒を蒸発させ、 残渣を200mLジクロロメタン中に溶解させ、50mLの1N塩酸水溶液で洗浄する。有 機相を回収し、硫酸マグネシウムで乾燥して蒸発させる。 4.7gの生成物が得られ、エタノール：水混合物から再結晶する。 収率＝92％ 融点＝142〜143℃実施例３２ （化合物No.25） ３−アミノ−６−メチル−２−オキソ−４−（フェニルスルホニル）−１，２− ジヒドロピリジン−１−酢酸 32.1. ３−アミノ−６−メチル−２−オキソ−４−（フェニルスルホニル）− １，２−ジヒドロピリジン−１−酢酸メチルエステル 2.18g(5.95mmol)の６−メチル−３−ニトロ−２−オキソ−４−（フェニ ルスルホニル）−１，２−ジヒドロピリジン−１−酢酸メチルエステルを実施例 ２に記載の条件下で水素添加する。 ２gの生成物が白色固体の形で得られ、次の段階で使用される。 32.2. ３−アミノ−６−メチル−２−オキソ−４−（フェニルスルホニル）− １，２−ジヒドロピリジン−１−酢酸 5.7mLの1N水酸化ナトリウム水溶液および5.7mLのエタノールを1.6g(4.76m mol)の３−アミノ−６−メチル−２−オキソ−４−（フェニルスルホニル）−１ ，２−ジヒドロピリジン−１−酢酸メチルエステルに加える。1.5mLのジクロロ メタンを次いで導入し、その混合物を室温で２時間攪拌し続ける。反応媒体を真 空下で濃縮し、８mLの水および5.8mLの1N塩酸水溶液を加える。沈殿物をろ過し 、 水ですすいで真空下に乾燥する。 1.39gの生成物が淡黄色粉末の形で得られる。 収率＝91％ 融点＝203℃実施例３３ （化合物No.31） ３−［（メトキシカルボニル）アミノ］−６−メチル−２−オキソ−４−（フェ ニルスルホニル）−１，２−ジヒドロピリジン−１−酢酸 0.95g(2.62mmol)の３−［（メトキシカルボニル）アミノ］−６−メチル −２−オキシ−４−（フェニルチオ）−１，２−ジヒドロピリジン−１−酢酸メ チルエステルを20mLのジクロロメタン中に溶解し、0.925g(5.36mmol)の３−クロ ロ過安息香酸を０℃で加え、その混合物を室温で一晩放置する。反応媒体を冷却 し、蒸発させ、残渣を20mLの酢酸エチル中に溶解する。媒体を20mLの半分飽和し た炭酸水素ナトリウム溶液、20mLの水および20mLの飽和塩化ナトリウム溶液で順 次洗浄する。硫酸マグネシウムで乾燥して蒸発させる。 1.06gの生成物が得られる。 収率＝100％ 1.06g(2.69mmol)のエステルを実施例３の方法に従いけん化する。 0.77gの生成物を白色結晶の形で得る。 収率＝75％ 融点＝188℃ この発明による式（Ｉ）の化合物は、合成中間体として有用である。それ らは式（１） ［式中、Ｒ、R1およびＸは上記で定義のとおり、R9およびR'9はそれぞれ互いに 独立して水素原子または（C1〜C4）アルキル基を表す］ の例示化合物を製造するのに有用である。 この発明による式（Ｉ）の化合物からの式（１）の化合物の製造は、スキ ーム４に説明されている。 式（Ｉ）の化合物［式中、Ｒ、R1およびＸは上記で定義のとおり、R2は水 素原子を表す］を、例えば１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミドのようなカ ップリング剤の存在下にN-ヒドロキシスクシンイミドと反応させ、式（VII）の 化合物を得、その化合物を式（VIII）の化合物［式中、R10とR11は例えばブタン −２，３−ジオール、２，３−ジメチルブタン−２，３−ジオールまたは（１α ，３α，５α）−２，６，６−トリメチルビシクロ［３．１．１］ヘプタン−２ ，３−ジオール［（＋）−α−ピナンジオール］のようなジヒドロキシ化合物の 残基を合わせて表す］と例えばトリエチルアミンのような塩基存在下に縮合させ 、中間体化合物を得、それをフェニルボロン酸で処理する。 以下の実施例Ａは、合成中間体としての式（Ｉ）の化合物の用途を説明す るもので、限定するものではない。 実施例Ａ （Ｒ）−Ｎ−［ボロノ［３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピル］メチ ル］−３−［（フェニルメトキシカルボニル）アミノ］−６−メチル−２−オキ ソ−４−フェノキシ−１，２−ジヒドロピリジン−１−アセタミド塩酸塩（１： １） １g(2.45mmol)の６−メチル−２−オキソ−４−フェノキシ−３−［［（ フェニルメトキシ）カルボニル］アミノ］−１，２−ジヒドロピリジン−１−酢 酸を３回20mLのトルエンでの共沸蒸留により乾燥させ、次いでそれを70mLの酢酸 エチルと45mLのジクロロメタン中に溶解する。300mg(2.6mmol)のＮ−ヒドロキシ スクシンイミドと530mg(2.6mmol)の１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミドを 順次加え、反応媒体を室温で一晩攪拌し続ける。その媒体をろ過し、残渣を50mL の酢酸エチル中に溶解させ、再びろ過する。それを蒸発させ、残渣を75mLのジク ロロメタン中に溶解させ、1.5g(3.85mmol)の［３ａＳ−２（Ｒ），３ａα，４β ，６β，７ａα］］α−［３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−メ タノ−１，３，２−ベンゾジオキサボロール−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール −４−ブタンアミンの75mLジクロロメタン中溶液と1.2mL(8.61mmol)のトリエチ ルアミンを加える。反応媒体を室温で攪拌し続ける。溶媒を蒸発させ、残渣を50 mLの酢酸エチル中に溶解させ、有機相を回収する。媒体を飽和炭酸水素ナトリウ ム、飽和塩化ナトリウムで順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させる。 残渣を50mLの0.1N塩酸のイソプロパノール溶液中に溶解させ、蒸発させる。1.5g の生成物が泡の形で得られ、それを100mLの水：エーテル（1:1）混合物と1.5g(1 2.3mmol)のフェニルボロン酸中に溶解させ、その混合物を２時間攪拌し続ける。 水相を回収し、それを５回50mLのエーテルで洗浄し、蒸発させる。残渣を0.01N 塩酸：アセトニトリル（8:2）混合物で溶出するRP 18カラムクロマトグラフィーで精製する。フラクションを合わせ、蒸発させ、生 成物を水に溶解させて凍結乾燥する。 350mgの生成物が白色粉末の形で得られる。 収率＝23％ 融点＝165℃ ［α］20 D＝−2.5°（ｃ＝0.2；水）
【手続補正書】特許法第１８４条の８第１項 【提出日】平成１１年２月１５日（１９９９．２．１５） 【補正内容】 明細書 ピリドン誘導体、その製造法およびそれらの合成中間体としての用途 欧州特許出願第EP 677525号は、合成中間体として有用な式 のアミノボロン酸の誘導体に関している。 欧州特許出願第EP 718307号は、血栓症関連の臨床的適応症に有用な式 の１−オキソ−２−（フェニルスルホニルアミノ）ペンチルピペリジン誘導体に 関している。 この発明の主題は、ピリドン誘導体、その製造法およびそれらの 合成中間体としての用途である。 この発明の化合物は式（Ｉ） ［式中、 Ｒは-NO2基または-NHR3基｛ここで、R3は、水素原子、-COR4基［ここでR4は（C1 〜C4）アルキル、アリールおよびアリール（C1〜C4）アルキル基から選択される ］、-COOR5基［ここでR5は（C1〜C4）アルキルおよびアリール（C1〜C4）アルキ ル基から選択される］、-CONHR6基、-SO2R6基［ここでR6は（C1〜C5）アルキル 、アリールおよびアリール（C1〜C4）アルキル基から選択される］、-SO2NR7R8 基［ここでR7およびR8はそれぞれ互いに独立して、水素原子もしくは（C1〜C4） アルキル基であるか、またはそれら基の結合している窒素原子と共にモルホリン 基を形成する］、アリール（C1〜C4）アルキル基［アリール基は、ハロゲン原子 、直鎖もしくは分岐状（C1〜C5）アルキル基、トリフルオロメチル基、シアノ基 、（C1〜C4）アルコキシカルボニル基または（C1〜C4）アシルアミノ基で任意に 置換される］、またはヘテロアリール（C1 この発明による式（Ｉ）の化合物は、合成中間体として有用である。それ らはフランス特許出願第FR9700379号に記載の式（１） ［式中、Ｒ、R1およびＸは上記で定義のとおり、R9およびR'9はそれぞれ互いに 独立して水素原子または（C1〜C4）アルキル基を表す］ の例示化合物を製造するのに有用である。 この発明による式（Ｉ）の化合物からの式（１）の化合物の製造は、スキ ーム４に説明されている。 式（Ｉ）の化合物［式中、Ｒ，R1およびＸは上記で定義のとおり、R2は水 素原子を表す］を、例えば１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミドのようなカ ップリング剤の存在下にN-ヒドロキシスクシンイミドと反応させ、式（VII）の 化合物を得、その化合物を式（VIII）の化合物［式中、R10とR11は例えばブタン −２，３−ジオール、２，３−ジメチルブタン−２，３−ジオールまたは（１α ，３α，５α）−２，６，６−トリメチルビシクロ［３．１．１］ヘプタン−２ ，３−ジオール［（＋）−α−ピナンジオール］のようなジヒドロキシ化合物の 残基を合わせて表す］と例えばトリエチルアミンのような塩基存在下に縮合させ 、中間体化合物を得、それをフェニルボロン酸で処理する。 以下の実施例Ａは、合成中間体としての式（Ｉ）の化合物の用途を説明す るもので、限定するものではない。 基；またはアリール基が上述のように任意に置換されているアリール（C1〜C4） アルキル基；またはヘテロアリール基を表わし、 R2は、水素原子、（C1〜C4）アルキル基、またはアリールメチル基を表わし、 Ｘは、酸素もしくは硫黄原子のいずれか、または-CH2-、-SO2-もしくは-NR1-基 ［ここでR1は上記で定義したとおり］を表わし、Ｙは、水素原子を表わす ］の純粋な鏡像異性体もしくはラセミ化合物または鏡像 異性体の混合物の形の化合物。 ２． 式（II） ［式中、Ｙは請求項１で定義のとおりで、Alkは（C1〜C4）アルキル基をあらわ す］の化合物を式R1OHの化合物と反応させ、式（Ｉ）の化合物［式中、Ｒは-NO2 基で、Ｘは酸素原子で、R2は（C1〜C4）アルキル基である］に相当する式（Ｉａ ） の化合物を得、その化合物を式（VIII） の化合物［式中、R10とR11 はブタン−２，３−ジオール、２，３−ジメチルブタ ン−２，３−ジオールまたは（１α，３α，５α）−２，６，６−トリメチルビ シクロ［３．１．１］ヘプタン−２，３−ジオール［(＋)−α−ピナンジオール ］から選択されるジヒドロキシ化合物の残基を合わせて表す］と塩基存在下に縮 合させ、中間体化合物を得、それをフェニルボロン酸で処理することを特徴とす る、 式（１）
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ｃ０７Ｄ 213/70 Ｃ０７Ｄ 213/70 213/71 213/71 213/73 213/73 213/75 213/75 213/76 213/76 409/06 409/06 //(Ｃ０７Ｄ 409/06 (Ｃ０７Ｄ 409/06 213:64 213:64 333:20） 333:20） (72)発明者 ブルビエ ジャン クロード フランス エフ―91220 ブレティニュイ シュル オルジェ、リュ アレクサンド ル デュマ、37 (72)発明者 ガルティエ ダニエル フランス エフ―78280 ギアンクール、 リュ フランシス プラン、16 (72)発明者 マルタン ヴアレリ フランス エフ―94800 ヴィーユジュイ フ、プロムナード ドュ パルク、３

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １． 式（Ｉ） ［式中、 Ｒは-NO2基、または-NHR3基｛ここで、R3は、水素原子、-COR4基［ここでR4は（ C1〜C4）アルキル、アリールおよびアリール（C1〜C4）アルキル基から選択され る］、-COOR5基［ここでR5は（C1〜C4）アルキルおよびアリール（C1〜C4）アル キル基から選択される］、-CONHR6基、-SO2R6基[ここでR6は（C1〜C5）アルキル 、アリールおよびアリール（C1〜C4）アルキル基から選択される]、-SO2NR7R8基 [ここでR7およびR8はそれぞれ互いに独立して、水素原子もしくは（C1〜C4）ア ルキル基であるか、またはそれら基の結合している窒素原子と共にモルホリン基 を形成する］、アリール（C1〜C4）アルキル基［アリール基は、ハロゲン原子、 直鎖もしくは分岐状（C1〜C5）アルキル基、トリフルオロメチル基、シアノ基、 （C1〜C4）アルコキシカルボニル基または（C1〜C4）アシルアミノ基で任意に置 換される］、またはヘテロアリール（C1〜C4）アルキル基である｝のいずれかを 表し、 R1は、直鎖もしくは分岐状（C1〜C4）アルキル基；またはシクロ（C3〜C8）アル キル基；またはハロゲン原子、直鎖もしくは分岐状（C1〜C5）アルキル基、トリ フルオロメチル基、シアノ基、（C1〜C4）アルコキシカルボニル基または(C1〜C4 )アシルアミノ基で任意に置換されたアリール 基；またはアリール基が上述のように任意に置換されているアリール（C1〜C4） アルキル基；またはヘテロアリール基を表わし、 R2は、水素原子、(C1〜C4)アルキル基、またはアリールメチル基を表わし、 Ｘは、酸素もしくは硫黄原子のいずれか、または-CH2-、-SO2-もしくは-NR1-基 ［ここでR1は上記で定義したとおり］を表わし、 Ｙは、水素原子または直鎖もしくは分岐状（C1〜C6）アルキル基を表わす］の純 粋な鏡像異性体もしくはラセミ化合物または鏡像異性体の混合物の形の化合物。 ２． 式（II） ［式中、Ｙは請求項１で定義のとおりで、Alkは（C1〜C4）アルキル基をあらわ す］の化合物を式R1OHの化合物と反応させ、式（Ｉ）の化合物［式中、Ｒは-NO2 基で、Ｘは酸素原子で、R2は（C1〜C4）アルキル基である］に相当する式（Ｉａ ） の化合物を得、 次いで、もし所望ならば、この化合物を水素添加して式（Ｉ）の化合物［式中、 Ｒは-NH2基で、Ｘは酸素原子で、R2は（C1〜C4）アルキル基である］に相当する 式（Ｉｂ） の化合物を得、 次いで、もし必要ならば、式（Ｉｂ）の化合物を化合物R3-Hal［ここでHalはハ ロゲン原子を表す］または式R6NCOの化合物のいずれかと処理するか、またはR3 がアリール（C1〜C4）アルキル基を表すとき還元的アミネーションに付し、式（ Ｉ）の化合物［式中、Ｒは-NHR3基（R3は請求項１で定義したとおりであるが水 素原子とは異なる）で、Ｘは酸素原子で、R2は（C1〜C4）アルキル基である］に 相当する式（Ｉｃ） の化合物を得、 次いで、もし所望ならば、この化合物を水酸化ナトリウムまたはリチウムでのけ ん化に付して式（Ｉ）の化合物［式中、Ｒは-NHR3基（R3は 請求項１で定義したとおりであるが水素原子とは異なる）で、R2は水素原子で、 Ｘは酸素原子である］に相当する式（Ｉｄ） の化合物を得ることを特徴とする、 式（Ｉａ）〜（Ｉｄ）の化合物［式中、R1は直鎖もしくは分岐状C1〜C4）アルキ ル基かシクロ（C3〜C8）アルキル基のいずれかを表し、Ｘは酸素原子を表わし、 R2は水素原子または（C1〜C4）アルキル基を表わし、R3およびＹは請求項１で定 義したとおり］の製造方法。 ３． 式（II）の化合物のアルコール官能基を通常の条件に従い変換して式（II I） の化合物[式中、OPは脱離基を表す]を得、次いでこの化合物を式R1XH［ここでＸ は-CH2-とは異なる］の化合物または有機金属R1CH2Cu(CN)ZnHal［ここでHalはハ ロゲン原子を意味する(X=-CH2-のために)］と反応させ、式（Ｉ）の化合物［式 中、Ｒは-NO2基を表し、R2は（C1〜C4）アルキル基を表す］に相当する式（Ｉｅ ） の化合物を得、次いで −式（Ｉｅ）の化合物を水素添加［Ｘが酸素原子または-CH2-、-SO2-または-N R1-基を表すとき］または酸性媒体中で亜鉛との処理［Ｘが硫黄原子を表すとき ］に付し、式（Ｉ）の化合物［式中、Ｒは-NH2基を表し、R2は（C1〜C4）アルキ ル基を表す］に相当する式（Ｉｆ） の化合物を得、 次いで、もし所望ならば、式（Ｉｆ）の相当する化合物を、化合物R3-Hal［式中 、Halはハロゲン原子を表す］もしくは式R6NCOの化合物のいずれかと処理するか または、R3がアリール（C1〜C4）アルキル基を表すとき還元的アミネーションに 付して式（Ｉ）の化合物［式中、Ｒは-NHR3基（R3は請求項１で定義したとおり であるが、水素原子とは異なる）を表し、R2は（C1〜C4）アルキル基を表す］に 相当する式（Ｉｇ） の化合物を得、 次いで、もし所望ならば、この化合物を水酸化ナトリウムまたはリチウムでのけ ん化に付して式（Ｉ）の化合物［式中、Ｒは-NHR3基（R3は請求項１で定義した とおりであるが、水素原子とは異なる）であり、R2は水素原子を表す］に相当す る式（Ｉｈ） の化合物を得るかまたは、 −Ｘが-CH2-のとき、式（Ｉｅ）の化合物を水酸化ナトリウムまたはリチウム でのけん化に付して式（Ｉ）の化合物［式中、Ｒは-NO2基を表し、Ｘは-CH2-を 表し、R2は水素原子を表す］に相当する式（Ｉｉ） の化合物を得ることを特徴とする、 式（Ｉｅ）〜（Ｉｉ）の化合物 ［式中、R1は、ハロゲン原子、直鎖もしくは分岐状（C1〜C5）アルキル基、トリ フルオロメチル基、シアノ基または（C1〜C4）アシルアミノ基で任意に置換され たアリール基；または上述のように任意に置換されているアリール（C1〜C4）ア ルキル基；またはヘテロアリール基を表わし、Ｘは、硫黄原子または-CH2-、-SO2 -もしくは-NR1-基のいずれかを表わし、 R2は、水素原子または(C1〜C4)アルキル基を表わし、 R3およびＹは、請求項１で定義のとおり］または、 ［式中、R1は、直鎖もしくは分岐状（C1〜C4）アルキル基またはシクロ（C3〜C8 ）アルキル基のいずれかを表わし、 Ｘは、硫黄原子または-NR1-基を表わし、 R2は、水素原子または(C1〜C4)アルキル基を表わし、 R3およびＹは、請求項１で定義のとおり］または ［式中、R1は、ハロゲン原子、直鎖もしくは分岐状（C1〜C5）アルキル基、トリ フルオロメチル基、シアノ基または（C1〜C4）アシルアミノ基で任意に置換され たアリール基；またはヘテロアリール基を表わし、 Ｘは、酸素原子を表わし、 R2は、水素原子または(C1〜C4)アルキル基を表わし、 R3およびＹは、請求項１で定義のとおり］ の製造方法。 ４． 式（IV） の化合物［式中、Ｙは請求項１で定義のとおり］を式ArOHの化合物［式中、Arは アリールメチル基を表す］と1,3-ジシクロヘキシルカルボジイミドの存在下に反 応させ、式（Ｖ） の化合物を得、そのアルコール官能基を通常の条件下に保護し、式（VI） の化合物［式中、OPは脱離基を表す］を得、その化合物を式R1XHの化合物［式中 、Ｘは-CH2-とは異なる］または式R1CH2Cu(CN)ZnHalの化合物［Ｘ＝-CH2-のため ］と反応させ、式（Ｉ）の化合物［式中、 Ｒは-NO2基を表し、R2はアリールメチル基を表す］に相当する式（Ｉｊ） の化合物を得、 その化合物を触媒的水素添加に付して式（Ｉ）の化合物［式中、Ｒは-NH2基を表 し、R2は水素原子を表す］に相当する式（Ｉｋ） の化合物を得ることを特徴とする、 式（Ｉｊ）および（Ｉｋ）の化合物［式中、R1はアリール基またはアリール（C1 〜C4）アルキル基を表し、これらは（C1〜C4）アルコキシカルボニル基で置換さ れる］の製造方法。 ５． 請求項１の式（Ｉ）の化合物［式中、Ｒ、R1およびＸは上記で定義のとお り、R2は水素原子を表す］を、カップリング剤の存在下にN-ヒドロキシスクシン イミドと反応させ、式（VII） の化合物を得、その化合物を式（VIII）の化合物［式中、R10とR11は例えばブタン−２，３−ジオール、２，３−ジメチ ルブタン−２，３−ジオールまたは（１α，３α，５α）−２，６，６−トリメ チルビシクロ［３．１．１］ヘプタン−２，３−ジオール［（＋）−α−ピナン ジオール］のようなジヒドロキシ化合物の残基を合わせて表す］と塩基存在下に 縮合させ、中間体化合物を得、それをフェニルボロン酸で処理することを特徴と する、 式（１） ［式中、Ｒ、R1およびＸは請求項１で定義のとおり、R9およびR'9はそれぞれ互 いに独立して水素原子または（C1〜C4）アルキル基を表す］の化合物の製造方法 。
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