WO2006104088A1 - １－（３－（２－（１－ベンゾチオフェン－５－イル）エトキシ）プロピル）アゼチジン－３－オールまたはその塩の製造法 - Google Patents

１－（３－（２－（１－ベンゾチオフェン－５－イル）エトキシ）プロピル）アゼチジン－３－オールまたはその塩の製造法 Download PDF

Info

Publication number
WO2006104088A1
WO2006104088A1 PCT/JP2006/306127 JP2006306127W WO2006104088A1 WO 2006104088 A1 WO2006104088 A1 WO 2006104088A1 JP 2006306127 W JP2006306127 W JP 2006306127W WO 2006104088 A1 WO2006104088 A1 WO 2006104088A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
benzothiophene
chemical
salt
general formula
reaction
Prior art date
Application number
PCT/JP2006/306127
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Akihito Saitoh
Yoshiaki Suzuki
Kenji Yonezawa
Mitsuhide Kawamura
Takahiko Kusanagi
Takashi Nakai
Original Assignee
Toyama Chemical Co., Ltd.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority to KR1020077024039A priority Critical patent/KR101283930B1/ko
Priority to JP2007510482A priority patent/JP5031554B2/ja
Priority to CN2006800102653A priority patent/CN101151257B/zh
Priority to NZ561672A priority patent/NZ561672A/en
Priority to BRPI0609496A priority patent/BRPI0609496C8/pt
Priority to US11/909,809 priority patent/US7951963B2/en
Priority to KR1020127032936A priority patent/KR101337382B1/ko
Priority to AU2006229271A priority patent/AU2006229271B2/en
Application filed by Toyama Chemical Co., Ltd. filed Critical Toyama Chemical Co., Ltd.
Priority to EP06730075A priority patent/EP1864978A4/en
Priority to CA2600381A priority patent/CA2600381C/en
Publication of WO2006104088A1 publication Critical patent/WO2006104088A1/ja
Priority to NO20074618A priority patent/NO340071B1/no
Priority to IL186044A priority patent/IL186044A/en
Priority to US12/985,616 priority patent/US8273902B2/en
Priority to IL214245A priority patent/IL214245A/en
Priority to NO20161418A priority patent/NO340366B1/no
Priority to NO20161419A priority patent/NO340420B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/54—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/62—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D333/64—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Definitions

  • the present invention relates to a novel process for producing 1- (3- (2- (1-benzothiophene 5-yl) ethoxy) propyl) azetidine 3-ol or a salt thereof useful as a therapeutic agent for diseases of central and peripheral nerves.
  • 1- 3- (2- (1-benzothiophene 5-yl) ethoxy) propyl
  • azetidine 3-ol or a salt thereof useful as a therapeutic agent for diseases of central and peripheral nerves.
  • the method (1) lacks such as (A) low yield, (B) complicated purification operations such as silica gel column chromatography, (C) a lot of waste is discharged. Has a point.
  • the method (2) uses reagents such as (B) borane-tetrahydrofuran complex and boron trifluoride tetrahydride-furan complex that are harmful to the human body, have high flammability and toxicity, and have problems with stability. (B) Because of the disadvantages such as the need for handling and storage and the need for special equipment, it is not satisfactory as an industrial production method.
  • the production method of 2- (1 benzothiophene 5-yl) ethanol used in (3) and (4) above includes, for example, (5) bromination of 5-methyl-1 benzothiophene with N bromosuccinimide, and cyanide (1) benzothiophen-5-yl) acetonitrile, followed by hydrolysis and then reduction (Non-patent Documents 1, 2, 3), (6) 5 Bromo 1 acts on benzothiophene with magnesium To make a Grignard reagent, followed by reaction with ethylene oxide (Patent Document 2), (7) 5- (1 benzothiophene) carbaldehyde is converted into methoxymethylene ylide and Wittig reaction. Then, hydrolysis (1 benzothiophene-5yl) acetaldehyde, followed by reduction (Patent Document 3) is known.
  • methods (8) and (9) use (A) intermediates are irritating, (B) use highly toxic reagents (cyanide compounds), and (C) complex waste disposal (D) a large number of steps, (E) a low yield, (F) a high reaction temperature, (G) a complicated reaction operation, and the like. It is not satisfactory as a production method.
  • the intermediate (A) is an oily substance
  • a complicated operation such as distillation or silica gel column chromatography is required to isolate them.
  • a complicated by-product is generated, which is complicated.
  • C) The 5-halogeno-1-benzothiophene derivative has a low melting point. Separation of product force requires complicated operations such as distillation or silica gel column chromatography, and
  • the 4-halogenothiophenol used in the above (10) is, for example, (11) a method of demethylating by reacting a large excess of chlorine after halogenating thioazole with chlorine or bromine ( Patent Document 6), (12) Method of reacting (4-halogenophenylthio) acetic acid with sodium sulfide in the presence of sodium hydroxide (Patent Document 7), (13) Monohalogenobenzene in the presence of salt and zinc , Reacting with monosalt-sulfur to obtain dino-mouth genodiphenyl polysulfide, and then reducing with zinc hydrochloride (Patent Document 8), (14) 1,4 dihalogenobenzene in 1-methyl-2-pyrrolidone In addition, a method of reacting with sodium hydrogen sulfate (Patent Document 9) is known.
  • Patent Document 1 International Publication No. 03Z035647 Pamphlet
  • Patent Document 2 EP0129478
  • Patent Document 3 Pamphlet of International Publication No.99Z31056
  • Patent Document 4 Pamphlet of International Publication No. 02Z100850
  • Patent Document 5 Pamphlet of International Publication No. 2005Z012291
  • Patent Document 6 Japanese Patent Laid-Open No. 08-143533
  • Patent Document 7 Japanese Patent Laid-Open No. 05-178816
  • Patent Document 8 Japanese Patent Laid-Open No. 05-140086
  • Patent Document 9 Japanese Patent Laid-Open No. 04-182463
  • Patent Document 10 Pamphlet of International Publication No. 98Z43967
  • Non-Patent Document 1 Journal 'Ob' Medicinal 'Chemistry (J. Med. Chem.), 1991, 34th, p. 65-73
  • Non-Patent Document 2 Journal 'Ob' Medicinal 'Chemistry (J. Med. Chem.), 1997, 40th, p. 1049-1062
  • Non-Patent Document 3 Nihon Kagaku-Journal, 1967, No. 88, p. 445 -447
  • Non-Patent Document 4 Journal 'Ob' 'Heterocyclic' Chemistry (J. Heterocyclic Chem.), 1965, II, p. 44-48
  • Non-Patent Document 5 Journal 'Ob' Medicinal 'Chemistry (J. Med. Chem.), 2003, 46th, p. 2446-2455
  • R 1 represents a hydrogen atom or an optionally substituted alkyl, cycloalkyl or aryl group, and is reacted with an alcohol represented by the general formula [2]
  • a propionic acid ester derivative represented by “wherein R 1 has the same meaning as described above”, and then subjected to a hydrolysis reaction in the presence of a base, is characterized in that 3- (2— (1 Benzothiophene 5-yl) ethoxy) propionic acid or a salt thereof; general formula [2] [chemical formula 3]
  • An important intermediate in the reaction; 3- (2- (1 benzothiophene 5-yl) ethoxy) propionic acid or a salt thereof is derivatized into a reactive derivative and then reacted with 3-azetidinol or a salt thereof in the presence of a base.
  • R 1 has the same meaning as described above, and is reacted with an alcohol represented by the general formula [2]
  • a process for producing (2- (1 benzothiophene-5 yl) ethoxy) propyl) azetidin 3-ol or a salt thereof has been found.
  • a dihydrobenzothiophene derivative represented by “wherein X 1 has the same meaning as described above” and subjected to a dehydration reaction in the presence of an acid catalyst, is represented by the general formula [6]
  • the benzothiophene derivative represented by “X 1 has the same meaning as described above” in the presence of a base and a palladium catalyst.
  • R 2 and R 3 are the same or different and may be substituted alkyloxycarbonyl, cycloalkyloxycarbonyl or aralkyloxycarbonyl. Or a cyan group.
  • a benzothiophene derivative represented by the formula “R 2 and R 3 have the same meaning as described above” or a salt thereof is reacted with an acid or a base, and subjected to a decarboxylation reaction as necessary.
  • R 4 represents a hydrogen atom or an optionally substituted alkyl, cycloalkyl, or aralkyl group.
  • R 2 and R 3 have the same meaning as described above, and the benzothiophene derivative represented by the general formula [10]
  • R 4 has the same meaning as described above], and is an important intermediate for the production of a benzothiopheneacetic acid derivative or a salt thereof represented by the general formula [11]
  • X 1 has the same meaning as described above, and a (phenolthio) acetic acid derivative or a salt thereof is reacted with a halogenating agent to give a general formula [4]
  • X 1 has the same meaning as described above.
  • the conductor is then subjected to a dehydration reaction in the presence of an acid catalyst to obtain a general formula [6]
  • X 1 has the same meaning as described above. 5
  • a halogeno 1 monobenzothiophene derivative represented by the following formula then, in the presence of a base and a palladium catalyst, the general formula [8] [Chemical Formula 26]
  • R 2 and R ° have the same meaning as described above, and a coupling reaction with a malonic acid derivative or a salt thereof represented by the general formula [12]
  • R 2 and R 3 have the same meaning as described above. Then, the benzothiophene derivative or a salt thereof represented by the following formula is used, and then reacted with an acid or a base, and subjected to a decarboxylation reaction as necessary. And the general formula [11]
  • R 4 has the same meaning as described above.
  • a benzothiophene acetic acid derivative represented by the above or a salt thereof and then subjected to a hydrolysis reaction as necessary, followed by presence of alkali metal borohydride.
  • the inventors have found a method for producing 2- (1 benzothiophene 5-yl) ethanol, which is characterized by being subjected to a reduction reaction in which an activator is added.
  • X 1 has the same meaning as described above, and a (phenolthio) acetic acid derivative or a salt thereof is reacted with a halogenating agent to give a general formula [4]
  • X 1 has the same meaning as described above.
  • R 2 and R ° have the same meaning as described above.
  • R 4 has the same meaning as described above.
  • a benzothiophene acetic acid derivative represented by the above or a salt thereof and then subjected to a hydrolysis reaction as necessary, followed by presence of alkali metal borohydride. Then, it is subjected to a reduction reaction in which an activator is added to give 2- (1 benzothiophene-5-yl) ethanol, and then subjected to a carlo reaction with acrylonitrile and Michael in the presence of a base, and then the presence of an acid.
  • R 1 has the same meaning as described above, and is reacted with an alcohol represented by the general formula [2]
  • the process for producing 1- (3- (2- (1-benzothiophene-1-yl) ethoxy) propyl) 3-azetidinol or a salt thereof according to the present invention includes (1) high yield, (2) silica gel It does not require column chromatography, (3) therefore has low waste, (4) does not use harmful and stable reagents, and is an industrial production method. It is useful as
  • the method for producing 3- (2- (1 benzothiophene-5yl) ethoxy) propionic acid or a salt thereof according to the present invention is (1) less by-products, (2) flammable gas is generated. It is useful as an industrial production method.
  • the method for producing a benzothiophene acetic acid derivative represented by the general formula [10] of the present invention or a salt thereof includes (1) a method that does not involve an irritating intermediate, (2) a highly toxic reagent (Cyan ⁇ ⁇ ⁇ (3) No complicated waste treatment required (4) Fewer steps, (5) High yield, (6) High temperature reaction not used, (7) Reaction operation Is useful as an industrial production method.
  • the method for producing a 5-halogeno 1 benzothiophene derivative represented by the general formula [6] of the present invention can be purified by simple operations such as (1) few by-products and (2) extraction and crystallization. (3) Therefore, it does not require complicated purification operations such as distillation or silica gel column chromatography, and is useful as an industrial production method.
  • a halogen atom means a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom and an iodine atom
  • an alkyl group means, for example, methyl, ethyl, propylene.
  • a linear or branched C_alkyl group such as alkyl, isopropyl, butyl, sec butyl, isobutyl, tert butyl, pentyl, isopentyl, hexyl, heptyl and octyl; Cyclopropyl, cyclobutyl, cycl
  • an alk alkyl group such as benzyl, diphenylmethyl, trityl, phenethyl and naphthylmethyl
  • an alkoxy group refers to, for example, methoxy, ethoxy
  • Linear or branched C alkyls such as ropoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, sec butoxy, tert butoxy, pentyloxy and isopentyloxy
  • Roxy group for example, methoxycarbol, ethoxycarbonyl, 1,1-dimethylpropoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, 2-ethylhexyloxycarbonyl, tert butoxy Linear or branched C alkyloxycarbox, such as carbonyl and tert-pentyloxycarboxyl
  • a cycloalkyl group such as, for example, cyclopropoxycarbonyl, cyclobutoxycarbonyl, cyclopentyloxycarbonyl, and cyclohexoxycarbonyl.
  • a carboxy group includes, for example, an alkoxy carbonyl group such as benzyloxy carbonyl and phenethyl oxycarbonyl group;
  • an alkenyl group means, for example, a C alkenyl group such as vinyl, propenyl, butenyl, pentenyl, hexenyl, heptenyl and otaenyl.
  • R 1 alkyl, cycloalkyl and aryl groups are substituted with one or more selected groups such as a halogen atom, hydroxyl group, nitro group, alkyl group, cycloalkyl group, alkoxy group, alkenyl group and aryl group. You can be! /
  • alkyloxycarbonyl, cycloalkyloxycarbonyl and alkyloxycarbonyl groups of R 2 and R 3 are halogen atoms, hydroxyl groups, nitro groups, alkyl groups, cycloalkyl groups, alkoxy groups, alkoxyl groups. Forces such as groups and aryl groups are selected and replaced with one or more groups!
  • the alkyl, cycloalkyl and aralkyl groups of R 4 are a halogen atom, hydroxy It may be substituted with one or more selected groups such as a ru group, a nitro group, an alkyl group, a cycloalkyl group, an alkoxy group, a alkaryl group and an aryl group.
  • R 1 has the same meaning as described above, and is reacted with an alcohol represented by the general formula [2]
  • R 1 is a propionic acid ester derivative represented by “wherein R 1 has the same meaning as described above” and undergoes a hydrolysis reaction in the presence of a base
  • R 1 is a hydrogen atom or an alkyl group.
  • a production method in which a production method is preferably a hydrogen atom, a methyl group, an ethyl group or a propyl group is more preferred, and a production method in which a production method is a hydrogen atom or an ethyl group is more preferred.
  • a production method in which the production method in which the acid used is an inorganic acid is preferred is sulfuric acid or hydrogen chloride is more preferred.
  • the acid is hydrogen chloride
  • a production method in which R 1 is a hydrogen atom is preferred.
  • the acid is sulfuric acid
  • a production method in which R 1 is an ethyl group is preferred.
  • the 3-ol is subjected to a reduction reaction in which an activator is added in the presence of an alkali metal borohydride to give 1- (3- (2- (1-benzothiophene-5-yl) ethoxy) propyl) azetidine 3-ol
  • an activator is added in the presence of an alkali metal borohydride to give 1- (3- (2- (1-benzothiophene-5-yl) ethoxy) propyl) azetidine 3-ol
  • a production method in which the alkali metal borohydride used is sodium borohydride is preferred.
  • a production method that is shigu sulfuric acid is more preferred.
  • the amount of sulfuric acid used is 0.5 to 0.6 times mol of alkali metal borohydride, and sulfuric acid is added at 0 to 30 ° C over 10 minutes to 6 hours. 30 A production method that reacts at 70 ° C is preferred.
  • X 1 has the same meaning as described above, and a (phenolthio) acetic acid derivative or a salt thereof is reacted with a halogenating agent to give a general formula [4]
  • X 1 and X 2 have the same meaning as described above, and then subjected to an intramolecular ring-closing reaction in the presence of a Lewis acid, followed by a reduction reaction.
  • a production method in which X 1 is a bromine atom a production method in which a production method in which a production method in which chlorine atom, bromine atom or iodine atom is preferred is a bromine atom or an iodine atom is more preferred is more preferred.
  • X 1 is a chlorine atom or a bromine source.
  • a production method in which a production method that is a bromine atom or an iodine atom is preferred, and a production method in which a production method that is a bromine atom is more preferred is a bromine atom.
  • [0025] According to a method for crystallizing and isolating a crystal of a dihydrobenzothiophene derivative represented by the general formula [5], crystallization of aliphatic hydrocarbons such as hexane and cyclohexane is performed.
  • the method is preferable, and the method of crystallizing from hexane or cyclohexane is more preferable, and the method of crystallizing from cyclohexane is more preferable.
  • R represents an optionally substituted alkyloxycarbol, cycloalkyloxycarbol or aralkyloxycarboxyl group;
  • R 2 has the same meaning as described above .
  • R 2 is an alkyloxycarbonyl group, an aralkyloxycarboxyl group or a cyano group; and
  • R 3a is preferably a method of coupling with a malonic acid derivative represented by R 2 is more preferably a C alkyloxycarbol group, an alkyloxycarbon group or an alkylalkylcarbol group.
  • Manufacturing method that is a bonyl group or an alk alkyl carboxy group is more preferable.
  • X 1 is a chlorine atom, bromine atom or iodine atom is more preferred, but the production method in which X 1 is a bromine atom or iodine atom is more preferred!
  • Production power when X 1 is bonded to the 4-position or 5-position of the benzothiophene ring Preferred manufacturing power is more preferable for bonding to the 5-position of the benzothiophene ring.
  • R 2 is an alkyloxycarbonyl group, an aralkyloxycarboxyl group, or a cyan group;
  • R 3a force An alkyloxycarbol group or an aralkyloxycarboxyl group
  • Preferred R 2 is a C alkyloxycarbonyl group, C
  • R 3a is C alkyloxycarbonyl
  • More preferred is a production process in which the group is an alkyl or alkoxycarbonyl group.
  • R 2 and R 3a have the same meanings as described above.”
  • Preferred 5 position of benzothiophene ring More preferred is a production method that binds to.
  • R 4 has the same meaning as described above
  • a production method in which the 4- or 5-position of the benzothiophene ring is bonded is further preferred. I like it.
  • R 4 is a hydrogen atom or an optionally substituted alkyl, cycloalkyl, or aralkyl group is preferred.
  • preferred compounds include the following compounds.
  • a compound in which R 1 is a hydrogen atom or an alkyl group is preferably a hydrogen atom, a methyl group, an ethyl group, or a propyl group, and a compound in which a more preferable hydrogen atom or ethyl group is more preferable.
  • preferable compounds include the following compounds.
  • a compound in which X 1 is a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom is preferred, and a compound in which a compound in which X 1 is a bromine atom or an iodine atom is more preferred is a bromine atom.
  • R 2 is an alkyloxycarbol, a cycloalkyloxycarboro, an alkyloxycarboro group or a cyano group
  • an alkyloxycarboro group, an aralkyloxycarboro group is preferred.
  • a compound having a cyano group is more preferable, and a C alkyloxycarbol group or an al C alkyloxycarboro group is preferred. More preferred are compounds which are groups or cyan groups.
  • R 3 is an alkyloxycarbonyl, cycloalkyloxycarbonyl, or alkyloxycarbonyl group is preferable, and a compound in which R3 is an alkyloxycarbo ol group or an aralkyloxycarbo col group is preferable.
  • C alkyl better than force
  • a compound that is a 1-4 carboxy group or an aralkyl carboxy group is
  • the compound represented by “wherein R 2 and R 3 have the same meaning as described above” is bonded to the 4-position or 5-position of the benzothiophene ring, preferably to the 5-position. More preferred are the compounds described above.
  • Representative compounds of the general formula [9] of the present invention or salts thereof include, for example, the following compounds.
  • Et represents an ethyl group
  • ⁇ represents a tert-butyl group.
  • the compound of the general formula [5] is subjected to an intramolecular ring-closing reaction in the presence of a Lewis acid and then subjected to a reduction reaction. Can be manufactured.
  • the compound of general formula [5] can be easily derived into the compound of general formula [6] by subjecting it to a dehydration reaction in the presence of an acid catalyst.
  • the compound of the general formula [3] or a salt thereof can be obtained, for example, by reacting thiophenol with chloroacetic acid in the presence of a base to give (vinylthio) acetic acid, followed by halogenation, or 4-halogenothioff It can be easily obtained in a good yield by a method of reacting ⁇ nol with black mouth acetic acid in the presence of a base.
  • the salt of the compound of the general formula [3] is not particularly limited as long as it is a generally known salt in an acidic group such as a carboxyl group.
  • the salt with an alkali metal such as sodium, potassium and cesium is used.
  • salts with nitrogen-containing organic bases such as jetylamine and dicyclohexylamine.
  • a compound of the general formula [3] or a salt thereof is reacted with a halogenating agent to give an acid halide, and then subjected to an intramolecular cyclization reaction in the presence of a Lewis acid to give a compound of the general formula [13] Can be manufactured.
  • This reaction is usually carried out in the presence of a solvent, and the solvent used is not particularly limited as long as it does not affect the reaction.
  • a solvent for example, methylene chloride, chloroform, dichloroethane, etc. Aliphatic halogenated hydrocarbons of the above; -tro compounds such as nitromethane and -trobenzene; and carbon dioxide and the like. These solvents may be used as a mixture.
  • Preferable solvents include aliphatic halogenated hydrocarbons, and methylene chloride is more preferable.
  • the amount of the solvent to be used is not particularly limited, but preferably 1 to 50 times (v / w), more preferably 3 to 15 times (v / w) the compound of the general formula [3] or a salt thereof. w).
  • halogenating agent used in this reaction examples include phosphorus oxychloride, phosphorus oxyphosphorus, phosphorus trichloride, phosphorus pentachloride, chloride, bromide and chloride. ⁇ ⁇ oxalyl and the like, and salt is preferred.
  • the amount of rosinizing agent used depends on the type of halogenating agent. In the case of onyl, the amount is 0.5 times mol or more, preferably 1 to 2 times mol for the compound of the general formula [3] or a salt thereof.
  • Examples of the Lewis acid used in this reaction include aluminum chloride, aluminum bromide, boron trifluoride, titanium tetrachloride, iron chloride, tin chloride, mercury chloride, and sulfuric acid. Salt aluminum is preferred.
  • the Lewis acid is used in an amount of 1 mol or more, preferably 1 to 5 mol per mol of the compound of the general formula [3] or a salt thereof.
  • the reaction temperature is not particularly limited, but is 20 ° C to the boiling point of the solvent, preferably 0 to 70 ° C.
  • the reaction time is not particularly limited, but is 10 minutes to 50 hours, preferably 30 minutes to 20 hours.
  • the compound of the general formula [5] can be produced by subjecting the compound of the general formula [13] to a reduction reaction.
  • This reaction is usually carried out in the presence of a solvent, and the solvent used is not particularly limited as long as it does not affect the reaction.
  • aliphatic solvents such as methylene chloride, chloroform and dichloroethane are used.
  • Halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, chloroform and dichloroethane are used.
  • Halogenated hydrocarbons such as tetrahydrofuran, 1,2-dimethoxyethane, bis (2-methoxyethyl) ether and dioxane; ⁇ , ⁇ dimethylformamide, ⁇ , ⁇ dimethylacetamide and 1 methyl 2—
  • Amides such as pyrrolidone; Sulfoxides such as dimethyl sulfoxide; Alcohols such as methanol, ethanol, propanol, 2-propanol and butanol; -Tolyls such as acetonitrile; Esters such as methyl acetate and ethyl acetate; Nitro
  • Preferable solvents include a mixed solvent of aliphatic halogenated hydrocarbons and alcohols, and a mixed solvent of methylene chloride and methanol is more preferable.
  • the amount of the solvent used is not particularly limited, but is preferably a compound of the general formula [13] 1 to 50 times the amount (v / w), more preferably 3 to 15 times the amount (v / w).
  • Examples of the reducing agent used in this reaction include alkali metals such as lithium, sodium and potassium; alkaline earth metals such as magnesium and calcium; zinc, aluminum, chromium, titanium, iron, samarium, selenium and hydro Metals such as sulfite sodium and their metal salts; metal hydrides such as diisobutylaluminum hydride, trialkylaluminum hydride, tin hydride compounds and hydrosilanes; sodium borohydride, lithium borohydride and Borohydride complex compounds such as potassium borohydride; aluminum hydride complex compounds such as lithium aluminum hydride; and borane and alkylborane.
  • Preferred reducing agents include borohydride complex compounds, with sodium borohydride being more preferred.
  • the amount of the reducing agent used varies depending on the type of the reducing agent.
  • the amount of the reducing agent is preferably 0.25 times mol or more with respect to the compound of the general formula [13]. 0.25 to 2 moles.
  • the reaction temperature is not particularly limited, but is 20 ° C to the boiling point of the solvent, preferably 0 to 70 ° C.
  • the reaction time is not particularly limited, but is 10 minutes to 50 hours, preferably 30 minutes to 20 hours.
  • the compound of the general formula [5] thus obtained may be used as it is in the next reaction without isolation, but it is preferable to isolate it by crystallizing it.
  • Crystallization is preferably a method of crystallization of aliphatic hydrocarbons such as hexane and cyclohexane, more preferably a method of crystallization from hexane or cyclohexane, and a method of crystallization from cyclohexane. Is more preferable.
  • the compound of the general formula [6] can be produced by subjecting the compound of the general formula [5] to a dehydration reaction in the presence of an acid catalyst.
  • This reaction is usually carried out in the presence of a solvent, and the solvent used is not particularly limited as long as it does not affect the reaction, and examples thereof include hexane and cyclohexane.
  • Aliphatic hydrocarbons aromatics such as benzene, toluene and xylene Hydrocarbons; Aliphatic halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, chloroform, and dichloroethane; Ethers such as tetrahydrofuran, 1,2-dimethoxyethane, bis (2-methoxyethyl) ether and dioxane; Amides such as formamide, ⁇ , ⁇ -dimethylacetamide and 1-methyl 2-pyrrolidone; sulfoxides such as dimethyl sulfoxide; esters such as methyl acetate and ethyl acetate; ketones such as acetonitrile and 2-butanone; Examples include alcohols such as methanol, ethanol, propanol,
  • Preferred solvents include ketones, and acetone is more preferred.
  • the amount of solvent used is not particularly limited, but is preferably 1 to 50 times (v / w), more preferably 1 to 10 times (v / w) the amount of the compound of general formula [5] .
  • Examples of the acid catalyst used in this reaction include hydrochloric acid, sulfuric acid, methanesulfonic acid, trifluoromethanesulfonic acid, p-prested acids such as toluenesulfonic acid and dichloroacetic acid; and aluminum chloride, trifluoride, and the like.
  • Lewis acids such as boron fluoride and boron trichloride are mentioned, and p-toluenesulfonic acid is preferred.
  • the amount of the acid catalyst to be used is 0.0001 times mol or more, preferably 0.001 to 1 times mol for the compound of the general formula [5].
  • the reaction temperature is not particularly limited, but is 20 ° C to the boiling point of the solvent, preferably 0 to 70 ° C.
  • the reaction time is not particularly limited, but is 10 minutes to 50 hours, preferably 30 minutes to 20 hours.
  • the compound of the general formula [9] or a salt thereof is represented by the general formula [7] in the presence of a base and a palladium catalyst, in the presence or absence of a ligand, in the presence or absence of a reducing agent.
  • the compound can be produced by subjecting it to a coupling reaction with a compound of the general formula [8] or a salt thereof.
  • This reaction is usually carried out in the presence of a solvent, and the solvent used is not particularly limited as long as it does not adversely influence the reaction.
  • aliphatics such as hexane and cyclohexane are used.
  • Hydrocarbons Halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, chloroform, and dichloroethane; Ethers such as tetrahydrofuran, 1,2-dimethoxyethane, bis (2-methoxyethyl) ether and dioxane; benzene, toluene and xylene
  • Aromatic hydrocarbons ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ , ⁇ dimethylformamide, ⁇ , ⁇ dimethylacetamide and amides such as 1-methyl-2-pyrrolidone; sulfoxides such as dimethyl sulfoxide; esters such as ethyl acetate and butyl acetate; And 2-ketones such as butanone; methanol, ethanol Examples include alcohols such
  • the amount of the base used is preferably 2 to 10 times mol, more preferably 2 to 4 times mol, as long as it is 1 mol or more with respect to the compound of the general formula [7].
  • Examples of the palladium catalyst used in this reaction include noradium carbon and Metal palladium such as noradium black; inorganic palladium salts such as palladium chloride; organic palladium salts such as palladium acetate; tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0), bis (triphenylphosphine) palladium (II) chloride, 1, 1, 1 Bis (diphenylphosphino) phenolic palladium (II) chloride and organic palladium complexes such as tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (0); and polymer-supported bis (acetate) triphosphine palladium (II) and polymer-supported di (acetato) dicyclohexylphosphine palladium (II) and other polymer-fixed organic palladium complexes.
  • the amount of the palladium catalyst used is not particularly limited, but is preferably 0.0001 to 1 mole, more
  • the ligands optionally used in this reaction include, for example, trialkylphosphines such as trimethylphosphine and tri (tert-butyl) phosphine; tricycloalkylphosphines such as tricyclohexylphosphine; Triaryl phosphines such as triphosphine and tritolyl phosphines; Trialkyl phosphites such as trimethyl phosphite, triethyl phosphite and tributyl phosphite; Tricycloalkyl phosphites such as tricyclohexyl phosphite; Triphenyl phosphite etc.
  • trialkylphosphines such as trimethylphosphine and tri (tert-butyl) phosphine
  • tricycloalkylphosphines such as tricyclohexylphosphine
  • Triaryl phosphines such as
  • the amount of the ligand used is not particularly limited, but is preferably 0.0001 to 2 times mol, more preferably 0.005 to 0.2 times mol, of the compound of the general formula [7].
  • Examples of the reducing agent optionally used in this reaction include hydrogenation such as lithium borohydride, sodium borohydride, calcium borohydride, sodium triacetoxyborohydride, and sodium cyanoborohydride.
  • Examples include boron complex compounds.
  • the amount of the reducing agent to be used is not particularly limited, but is preferably 0.0001 to 1 times mol, more preferably 0.01 to 0.1 times mol for the compound of the general formula [7].
  • the amount of the compound of the general formula [8] or a salt thereof used is 1 to 5 with respect to the compound of the general formula [7]. Double mole, preferably 1 to 2 mole.
  • This reaction may be performed at 0 to 200 ° C, preferably 50 to 150 ° C for 1 minute to 24 hours.
  • the compound of general formula [10] or a salt thereof is reacted with an acid or a base in the presence or absence of water or in the presence or absence of an alcohol. And can be produced by subjecting to a decarboxylation reaction as necessary.
  • This reaction is usually carried out in the presence of a solvent, and the solvent used is not particularly limited as long as it does not adversely influence the reaction.
  • aliphatics such as hexane and cyclohexane are used.
  • Hydrocarbons Halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, chloroform, and dichloroethane; Ethers such as tetrahydrofuran, 1,2-dimethoxyethane, bis (2-methoxyethyl) ether and dioxane; benzene, toluene and xylene
  • Aromatic hydrocarbons ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ , ⁇ dimethylformamide, ⁇ , ⁇ dimethylacetamide and amides such as 1-methyl-2-pyrrolidone; sulfoxides such as dimethyl sulfoxide; esters such as ethyl acetate and butyl acetate; And 2-ketones such as butanone; methanol, ethanol Alcohols such as but
  • the amount of the solvent used is not particularly limited, but is preferably 1 to 50 times (v / w), more preferably 1 to 15 times (v / w) of the compound of the general formula [9] or a salt thereof. w).
  • Examples of the acid used in this reaction include inorganic acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, hydrogen chloride, and hydrogen bromide; organic acids such as acetic acid, trichlorodiacetic acid, and trifluoroacetic acid. And boric acid; and organic sulfonic acids such as methanesulfonic acid and p-toluenesulfonic acid.
  • the amount of the acid to be used is preferably 0.001 to 5 times the mol of the compound of the general formula [9] or a salt thereof.
  • An acid may be used as a solvent.
  • the amount of the base to be used is 2 to 10 times mol, preferably 2 to 5 times mol, of the compound of the general formula [9] or a salt thereof.
  • the amount of water optionally used in this reaction is not particularly limited, but preferably 0.5 to 5 times the amount of the compound of the general formula [9] or a salt thereof (v) in order to have a function as a solvent. / w).
  • alcohols optionally used in this reaction include primary alcohols such as methanol, ethanol, propanol and butanol; and glycols such as ethylene glycol, propylene glycol and diethylene glycol.
  • the amount of alcohol used is not particularly limited, but is preferably 0.5 to 5 times (v / w) based on the compound of the general formula [9] or a salt thereof in order to provide a function as a solvent.
  • This reaction may be carried out at 0 to 200 ° C., preferably 20 to 150 ° C. for 1 minute to 24 hours.
  • the decarboxylation reaction carried out as necessary is carried out by heating in the presence or absence of an acid.
  • Acids optionally used in this reaction include, for example, inorganic acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, hydrochloric acid and hydrogen bromide; organic carboxylic acids such as acetic acid, trichlorodiacetic acid and trifluoroacetic acid; and And organic sulfonic acids such as methanesulfonic acid and p-toluenesulfonic acid.
  • the amount of the acid used is 0.001 times mol or more, preferably 0.01 to 5 times mol for the compound of the general formula [9] or a salt thereof.
  • acid It may be used as a solvent.
  • This reaction may be carried out in the presence of a solvent, if necessary.
  • the solvent used is not particularly limited as long as it does not adversely affect the reaction.
  • aliphatic hydrocarbons such as hexane and cyclohexane
  • halogens such as methylene chloride, chloroform, and dichloroethane.
  • Hydrocarbons such as tetrahydrofuran, 1,2-dimethoxyethane, bis (2-methoxyethyl) ether and dioxane; aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene; ⁇ , ⁇ dimethylformamide, ⁇ , Amides such as ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ -dimethylacetamide and 1-methyl-2-pyrrolidone; Sulfoxides such as dimethylsulfoxide; Esters such as ethyl acetate and butyl acetate; Ketones such as acetone and 2-butanone; Methanol, ethanol, propanol , Butanol, 2 pro And alcohols such as 2-methyl 2-propanol; glycols such as ethylene glycol, propylene glycol and diethylene glycol; -tolyls such as acetonitrile; and water. These may be used as a mixture. Good.
  • This reaction may be carried out at 50 to 200 ° C, preferably 50 to 150 ° C for 1 minute to 24 hours.
  • 2- (1 benzothiophene 5-yl) ethanol which is a compound of the formula [15] is subjected to a hydrolysis reaction of the compound of the general formula [11] or a salt thereof as necessary, and the compound of the formula [14]
  • the compound (1 benzothiophene 5-yl) acetic acid or a salt thereof can be derived and then subjected to a reduction reaction in which an activator is added in the presence of an alkali metal borohydride.
  • This reaction is usually carried out in the presence of a solvent, and the solvent used is not particularly limited as long as it does not affect the reaction.
  • a solvent for example, tetrahydrofuran, 1,2-dimethoxyethane, bis Acetates such as (2-methoxyethyl) ether and dioxane And the like, and tetrahydrofuran is preferred.
  • these solvents can be used for halogenated hydrocarbons such as methylene chloride and chloroform, aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene; and aliphatic hydrocarbons such as hexane, cyclohexane and octane. You may mix and use.
  • the amount of the solvent to be used is not particularly limited, but preferably 1 to 20 times (v / w), more preferably 2 to 10 times (v / w) the compound of the formula [14] or a salt thereof. / w).
  • alkali metal borohydride used in this reaction examples include sodium borohydride, lithium borohydride, and potassium borohydride.
  • Sodium borohydride is preferred.
  • the amount of alkali metal borohydride to be used is preferably 1 to 10 times mol, more preferably 1 to 2 times mol for the compound of the formula [14] or a salt thereof. It is.
  • Examples of the activator used in this reaction include proton acids such as sulfuric acid, hydrogen chloride, and trifluoroacetic acid, and sulfuric acid and hydrogen chloride are more preferable.
  • the amount of the active agent used varies depending on the type of the activator. For example, in the case of sulfuric acid, the amount is preferably 0.5 to 1 times, more preferably 0.5 to 0.6 times the amount of alkali metal borohydride. is there.
  • the addition time of the activator varies depending on the type of the activator, but in the case of sulfuric acid, it is preferably 10 minutes to 6 hours, more preferably 30 minutes to 2 hours.
  • the activator may be added after appropriately dissolving in a solvent.
  • the reaction temperature is not particularly limited, but is preferably 20 to 150 ° C, and preferably 0 to 80 ° C. Furthermore, by adding an activator at 0 to 30 ° C. and then reacting at 40 to 80 ° C., the formation of by-products can be suppressed, which is more preferable.
  • the reaction time is not particularly limited, but it is preferably 10 minutes to 50 hours, and preferably 1 to 20 hours.
  • the hydrolysis reaction of the compound of the general formula [11] or a salt thereof carried out as necessary may be carried out by a reaction known per se, for example, in the presence of a base.
  • a reaction known per se for example, in the presence of a base.
  • it can be derived into a compound of the formula [14] or a salt thereof.
  • This reaction is usually carried out in the presence of a solvent, and the solvent used is not particularly limited as long as it does not affect the reaction.
  • a solvent for example, hexane and cyclohexane are used.
  • Aliphatic hydrocarbons such as hexane; Aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene; Halogenated hydrocarbons such as methylene chloride and chloroform, Tetrahydrofuran, 1,2-dimethoxyethane, Bis ( Ethers such as 2-methoxyethyl) ether and dioxane; sulfoxides such as dimethyl sulfoxide; alcohols such as methanol, ethanol, propanol, butanol, 2-propanol and tert-butanol; and water.
  • the solvent may be used as a mixture
  • Preferred solvents include mixed solvents of aromatic hydrocarbons and alcohols such as benzene, toluene and xylene, mixed solvents of alcohols and water, mixed solvents of toluene and methanol, and mixed solvents of methanol and water. preferable.
  • the amount of the solvent to be used is not particularly limited, but preferably 0.5 to 10 times (v / w), more preferably 0.5 to 5 times (v / w) the compound of the general formula [11] or a salt thereof. w)
  • Preferred bases include inorganic bases, more preferably sodium hydroxide and potassium hydroxide.
  • the amount of the base used is preferably 1 to 3 mol, more preferably 1 mol or more, with respect to the compound of the general formula [11] or a salt thereof.
  • This reaction is preferably carried out by adding water.
  • the amount of water to be added should be at least 1 mol per mol of the compound of general formula [1 1] or a salt thereof, preferably 0.1 to 10 times (v / w) in order to have a function as a solvent. More preferably, the amount is 0.3 to 2 times (v / w).
  • the reaction temperature is not particularly limited, but is preferably 10 to 40 ° C. as long as it is from 0 ° C. to the boiling point of the solvent or less.
  • the reaction time is not particularly limited, but 10 to 50 hours is sufficient, and 1 to 24 hours is preferable.
  • the thus obtained compound of the formula [14] or a salt thereof can be isolated from the reaction mixture by a usual method after completion of the reaction. For example, after the reaction is complete, acidify with dilute hydrochloric acid. It can be isolated by distilling off the solvent after extraction with an organic solvent such as toluene. Further, a base can be added to the extract to isolate it as a salt.
  • the salt of the compound of the formula [14] is not particularly limited as long as it is a commonly known salt in an acidic group such as a carboxyl group.
  • a salt with an alkali metal such as sodium, potassium and cesium; calcium and Salts with alkaline earth metals such as magnesium; ammonium salts; And salts with nitrogen-containing organic bases such as dicyclohexylamine.
  • Preferred salts include salts with alkali metals such as sodium and potassium, with sodium salts being more preferred.
  • a compound of the formula [16] can be produced by subjecting the compound of the formula [15] to Atariguchi-tolyl and Michael addition reaction in the presence of a base.
  • This reaction is usually carried out in the presence of a solvent, and the solvent used is not particularly limited as long as it does not affect the reaction.
  • aliphatic carbonization such as hexane and cyclohexane is used.
  • Hydrogen Aromatics such as benzene, toluene and xylene Hydrocarbons; Halogenated hydrocarbons such as methylene chloride and chloroform, ethers such as tetrahydrofuran, 1,2-dimethoxyethane, bis (2-methoxyethyl) ether and dioxane; Sulfoxides such as dimethyl sulfoxide And tertiary alcohols such as tert-butanol and tert-amyl alcohol.
  • Preferable solvents include aromatic hydrocarbons alone and aromatic hydrocarbons, mixed solvents of ethers and tertiary alcohols, and aromatic hydrocarbons alone, aromatic hydrocarbons and ethers.
  • Solvent mixtures of aromatic hydrocarbons and tertiary alcohols are preferred, mixed solvents of toluene, toluene and tetrahydrofuran, mixed solvents of toluene and tert-butanol, and mixtures of toluene and tert-amyl alcohol A solvent is more preferred.
  • the amount of the solvent to be used is not particularly limited, but is preferably 0.5 to 10 times (v / w), more preferably 0.5 to 3 times (v / w) the amount of the compound of formula [15].
  • a small amount of a primary alcohol such as methanol and ethanol; a secondary alcohol such as 2-propanol; and water may be mixed with these solvents as additives.
  • the amount of the additive used is 0.5 times the amount (v / w) or less, preferably 0.1 times the amount (v / w) or less of the compound of the formula [15].
  • Bases used in this reaction include, for example, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-en (DBU), tetramethylammonium hydroxide and benzyltrimethylammonium.
  • the amount of the base used is 0.0001 times mol or more, preferably 0.01 to 0.1 times mol for the compound of the formula [15].
  • This reaction may be performed in the presence of a catalyst.
  • Catalysts used as desired include the commonly known quaternary ammonium salts, such as tetrabutylammonium bromide, benzyltrimethylammonium chloride and benzylylbromide. Trimethylammo-um Is preferred.
  • the amount of the catalyst used is 0.0001 times mol or more, preferably 0.01 to 0.1 times mol for the compound of the formula [15].
  • an inorganic base such as sodium hydroxide or potassium hydroxide is used as the base, it is preferably carried out in the presence of a catalyst.
  • the amount of acrylonitrile used in this reaction is preferably 1 to 2 moles compared to the compound of the formula [15].
  • the reaction temperature is not particularly limited, but 0 ° C. force may be used as long as it is not higher than the boiling point of the solvent.
  • the reaction time is not particularly limited, but it may be 1 minute to 24 hours, preferably 30 minutes to 4 hours.
  • the compound of the general formula [2] By subjecting the compound of the formula [16] to a reaction with the alcohol of the general formula [1] in the presence of an acid, the compound of the general formula [2] can be produced.
  • Examples of the acid used in this reaction include inorganic acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, hydrogen chloride and hydrogen bromide; and organic sulfonic acids such as methanesulfonic acid and p-toluenesulfonic acid.
  • Preferred acids include inorganic acids, and sulfuric acid and salt hydrogen are more preferred.
  • the amount of the acid used is preferably 2 to 10 times the mol of the compound of the formula [16], which varies depending on the amount of the solvent used.
  • Alcohols of general formula [1] used in this reaction include linear alkyl alcohols such as methanol, ethanol, propanol, butanol and pentanol; branched alkyl alcohols such as isobutyl alcohol; methoxyethanol, And substituted alkyl alcohols such as chloroethanol and cyclohexaneethanol; and aralkyl alcohols such as benzyl alcohol and phenethyl alcohol.
  • examples of the alcohol include linear alkyl alcohols, and methanol, ethanol, propanol and butanol are more preferable.
  • the amount of alcohol used should preferably be at least 1 mole per mole of the compound of formula [16]. In order to provide a function as a medium, the amount is 0.5 to 10 times (v / w), more preferably 0.5 to 5 times (v / w).
  • This reaction may be carried out in the presence of a solvent.
  • the solvent to be used is not particularly limited, and examples thereof include those similar to the Michael addition reaction.
  • the reaction temperature is not particularly limited, but is preferably 20 to 150 ° C as long as it is from 0 ° C to the boiling point of the solvent.
  • the reaction time is not particularly limited, but 10 to 50 hours is sufficient, and 1 to 24 hours is preferable.
  • a compound of the formula [17] or a salt thereof can be produced by hydrolyzing the compound of the general formula [2] in the presence of a base.
  • This reaction is usually carried out in the presence of a solvent, and the solvent used is not particularly limited as long as it does not affect the reaction.
  • aliphatic carbonization such as hexane and cyclohexane is used.
  • Sulphoxides Sulphoxides
  • alcohols such as methanol, ethanol, propanol, butanol, 2-propanol and tert-butanol; and water.
  • solvents may be used as a mixture.
  • the solvent include a mixed solvent of alcohol and alcohol used in the esterification reaction, and a mixed solvent of alcohol and water, and a mixed solvent of toluene and methanol and a mixed solvent of methanol and water are more preferable.
  • the amount of solvent used is not particularly limited, but preferably The amount of the compound of the general formula [2] is 0.5 to 10 times (v / w), more preferably 0.5 to 3 times (v / w).
  • Preferred bases include inorganic bases, more preferably sodium hydroxide and potassium hydroxide.
  • the amount of the base used is preferably 1 to 3 times the mol of the compound of the general formula [2].
  • This reaction is preferably performed by adding water.
  • the amount of water to be added should be 1 mol or more with respect to the compound of general formula [2], preferably 0.1 to 10 times (v / w), more preferably 0.3 to Double amount (v / w).
  • the reaction temperature is not particularly limited, but is preferably 10 to 40 ° C. as long as it is from 0 ° C. to the boiling point of the solvent or less.
  • the reaction time is not particularly limited, but 10 to 50 hours is sufficient, and 1 to 24 hours is preferable.
  • the thus obtained compound of the formula [17] or a salt thereof can be isolated from the reaction mixture by a usual method after completion of the reaction.
  • it can be isolated by acidifying with dilute hydrochloric acid, extracting with an organic solvent such as toluene, and then distilling off the solvent. Further, a base can be added to the extract to isolate it as a salt.
  • the salt of the compound of the formula [17] is not particularly limited as long as it is a commonly known salt in an acidic group such as a carboxyl group.
  • a salt with an alkali metal such as sodium, potassium and cesium; calcium and Salts with alkaline earth metals such as magnesium; ammonium salts; and trimethylamine, triethylamine, tributylamine, N 2, ⁇ -diisopropylethylamine, pyridine, ⁇ -methylbiperidine, ⁇ -methylmorpholine, jetylamine
  • Preferred salts include salts with alkali metals such as sodium and potassium, with sodium salts being more preferred.
  • the compound of formula [18], 1- (3- (2- (1-benzothiophene 5 yl) ethoxy) propiol) azetidine 3 ol is obtained after derivatizing the compound of formula [17] or a salt thereof into a reactive derivative. It can be produced by subjecting it to an amidation reaction with 3-azetidinol or a salt thereof in the presence of a base.
  • the compound of the formula [17] or a salt thereof can be derived into a reactive derivative by reacting with an activator.
  • Examples of the reactive derivative include acid halides, acid anhydrides, active amides, and active ester esters, and acid neurogens are preferred! /.
  • Examples of the method for derivatization into the reactive derivative include derivatization to acid norogenides using halogenating agents such as chlorothionyl, chloroxalyl, phosphorus trichloride and phosphorus pentachloride; Derivation to acid anhydrides by condensation with acid halides such as isobutyl acid and pivaloyl chloride; condensation with imidazole and derivatization to active amides using active amide agents such as carbodimidazole And derivatization to active esters by condensation with p-to-phenol and 2-mercaptobenzothiazole.
  • an acid chloride using a halogenating agent, and a derivative derived from a salt salt are preferred, and a derivative derived from an acid chloride is more preferred.
  • the amount of activator used in this induction varies depending on the type of activator. For example, in the case of thionyl chloride, it should be 0.5 mol or more based on the compound of the formula [17] or a salt thereof. Is 1 to 2 moles.
  • This reaction is usually carried out in the presence of a solvent, and the solvent used depends on the reaction.
  • aliphatic hydrocarbons such as hexane and cyclohexane
  • Aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, and xylene
  • Halogenated hydrocarbons ethers such as tetrahydrofuran, 1,2-dimethoxyethane, bis (2-methoxyethyl) ether and dioxane
  • ethers such as tetrahydrofuran, 1,2-dimethoxyethane, bis (2-methoxyethyl) ether and dioxane
  • ⁇ , ⁇ dimethylformamide, ⁇ , ⁇ dimethylacetamide and 1-methyl- Amides such as 2-pyrrolidone
  • Sulfoxides such as dimethyl sulfoxide
  • Esters such as methyl acetate and ethyl acetate
  • Ketones such as acetone and 2-butanone
  • Preferred solvents include aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene, and ethers such as tetrahydrofuran, 1,2-dimethoxyethane, bis (2-methoxystil) ether and dioxane. , 2-dimethoxyethane is more preferred.
  • the amount of the solvent used is not particularly limited, but preferably 1 to 20 times (v / w), more preferably 1 to 10 times (v / w) of the compound of the formula [17] or a salt thereof. w).
  • reaction temperature is not specifically limited, Preferably it is 60-150 degreeC, More preferably, it is 30-120 degreeC.
  • the reaction time is not particularly limited, but is 10 minutes to 50 hours, preferably 30 minutes to 20 hours.
  • the reactive derivative of the compound of the formula [17] or a salt thereof thus derived can be isolated and purified, it is preferable to proceed to the next reaction without isolation.
  • the compound of the formula [18] can be produced by reacting the solution of the reactive derivative of the compound of the formula [17] or a salt thereof with 3azetidinol or a salt thereof in the presence of a base.
  • Bases used in this reaction include, for example, organic bases such as triethylamine, diisopropylethylamine, 1,8 diazabicyclo [5.4.0] undeque 7 (DBU) and pyridine; and sodium hydroxide, hydroxy acid Inorganic bases such as potassium, sodium carbonate, potassium carbonate, sodium bicarbonate, and potassium bicarbonate.
  • Preferred bases include inorganic bases, more preferably sodium hydroxide.
  • the amount of the base used is preferably 1 to 10 moles, more preferably 1 mole or more based on the compound of the formula [17] or a salt thereof.
  • the amount of azetidinol or a salt thereof used is preferably 1 to 2 times the mole of the compound of the formula [17] or a salt thereof.
  • 3-azetidinol or a salt thereof is preferably used in an aqueous solution.
  • the amount of water used to dissolve 3-azetidinol or a salt thereof is not particularly limited, but preferably 1 to 20 times (v / w) the amount of the compound of formula [17] or a salt thereof.
  • the amount is preferably 1 to 10 times (v / w).
  • reaction temperature is not specifically limited, Preferably it is 60-100 degreeC, More preferably, it is 30-50 degreeC.
  • the reaction time is not particularly limited, but is 10 minutes to 50 hours, preferably 30 minutes to 20 hours.
  • the compound of the formula [18] obtained in this way is subjected to a reaction by heating and cooling after completion of the reaction and, if necessary, post-treatment such as neutralization of the reaction solution and dilution with water. It can be crystallized from the liquid and isolated and purified.
  • the compound of the formula [19] is a compound of the formula [18] in the presence of an alkali metal borohydride, 1- (3- (2- (2- (1 benzothiophene 5 yl) ethoxy) propyl) azetidin 3-ol or a salt thereof.
  • an activator such as a protonic acid, a methylating agent and a silylating agent is added.
  • This reaction is usually carried out in the presence of a solvent, and the solvent used is not particularly limited as long as it does not affect the reaction.
  • a solvent for example, tetrahydrofuran, 1,2-dimethoxyethane, bis Examples include ethers such as (2-methoxyethyl) ether and dioxane, and tetrahydrofuran is more preferable.
  • These solvents can also be used as methyl chloride.
  • Halogenated hydrocarbons such as chlorobenzene and chloroform; aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene; and aliphatic hydrocarbons such as hexane, cyclohexane and octane. May be.
  • the amount of the solvent used is preferably 1 to 20 times (v / w), more preferably 3 to 10 times (v / w) of the compound of the formula [18].
  • alkali metal borohydride used in this reaction examples include sodium borohydride, lithium borohydride, and potassium borohydride.
  • Sodium borohydride is preferable.
  • the amount of alkali metal borohydride to be used is preferably 1 to 10 times mol, more preferably 2 to 3 times mol, of the compound of formula [18].
  • Examples of the activator used in this reaction include proton acids such as sulfuric acid, hydrogen chloride and trifluoroacetic acid; methylating agents such as dimethylsulfuric acid; and silylating agents such as trimethylsilyl chloride. Is mentioned.
  • Preferred activators include protonic acids such as sulfuric acid and hydrogen chloride, with sulfuric acid being more preferred.
  • the amount of activator used varies depending on the type of activator. For example, in the case of sulfuric acid, it is preferably 0.5 to 1 mole, more preferably 0.5 to 0.6 mole, relative to the alkali metal borohydride. is there.
  • the addition time of the activator varies depending on the type of the activator, but in the case of sulfuric acid, it is preferably 10 minutes to 6 hours, more preferably 30 minutes to 4 hours.
  • the activator may be dissolved in a suitable solvent and added.
  • the amount of alkali metal borohydride used is 2.0 to 2.2 times the mole of the compound of formula [18], and the amount of sulfuric acid used is alkali metal borohydride,
  • the molar ratio is 0.5 to 0.6 times and the dropping time of sulfuric acid is 1 to 4 hours, by-products can be further suppressed, and a highly pure compound of the formula [19] or a salt thereof can be obtained. it can.
  • the reaction temperature is not particularly limited, but is preferably 20 to 150 ° C, and preferably 0 to 70 ° C.
  • the reaction time is not particularly limited, but is preferably 10 minutes to 50 hours, and preferably 1 to 20 hours.
  • the compound of formula [18] is suspended in ethers (3 to 10 times the volume (v / w))
  • the compound of formula [18] which is preferably reacted at 30 to 70 ° C for 1 to 20 hours after adding remetall (2 to 3 times mol), adding an activator at 0 to 30 ° C Suspend in ethers (3 to 10 times the volume (v / w)), add sodium borohydride (2 to 3 times mole), and at 0 to 30 ° C, proton acid (0.5% to sodium borohydride)
  • the compound of the formula [19] or a salt thereof thus obtained can be isolated by a usual method after completion of the reaction.
  • 6.0 mol / L hydrochloric acid or the like is added to decompose the excess reducing agent, cooled to room temperature, made alkaline with an aqueous solution of sodium hydroxide and sodium chloride, and then with an organic solvent such as ethyl acetate. After extraction, it can be isolated by distilling off the solvent.
  • an acid can also be added to an extract and it can also isolate as a salt.
  • the salt of the compound of the formula [19] is not particularly limited as long as it is a commonly known salt in a basic group such as an amino group, and examples thereof include hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid and sulfuric acid.
  • Salts with mineral acids salts with organic strength rubonic acids such as formic acid, acetic acid, citrate, oxalic acid, fumaric acid, maleic acid, succinic acid, phosphonic acid, tartaric acid, aspartic acid, trichloroacetic acid and trifluoroacetic acid; And salts with sulfonic acids such as methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, toluenesulfonic acid, mesitylenesulfonic acid and naphthalenesulfonic acid.
  • Preferred salts include pharmacologically acceptable salts, and salts with maleic acid are more preferred.
  • the present invention when isomers (for example, optical isomers), hydrates, solvates and various crystal forms exist, the present invention includes all of them.
  • the production method of the present invention when there are isomers (for example, optical isomers), hydrates, solvates, and various crystal forms, the production method of the present invention is not limited to these. Everything can be used.
  • the mixing ratio in the eluent is a volume ratio.
  • the carrier in silica gel column chromatography is Fuji Silicon Chemical Co., Ltd., B. W. Silica gel, BW-127ZH or PSQ100B.
  • a 550 mL solution of 585 g of potassium hydroxide was added dropwise at a temperature of 20 ° C. or lower to a suspension of 546 g of thiobutanol in 275 mL of water.
  • a 825 mL solution of 492 g of acetic acid in black was added dropwise and stirred at 80 to 90 ° C. for 3 hours.
  • the reaction mixture was cooled, adjusted to pH 1.5 with hydrochloric acid, and 1650 mL of methylene chloride and 550 mL of water were added.
  • the organic layer was separated and anhydrous magnesium sulfate was added.
  • Jetyl 2— (1 benzothiophene 5 yl) malonate 0.25 g of ethylene glycol l.OmL suspension was charged with 40% (w / w) potassium hydroxide aqueous solution l.OmL and water 0.3 mL, Refluxed for 2 hours. Water and toluene were added to the reaction mixture, and the aqueous layer was separated. The pH was adjusted to 2 using 6 mol / L hydrochloric acid, and ethyl acetate was added. The organic layer was separated and dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • the reaction mixture was added to a mixture of water and ethyl acetate and adjusted to pH 1 with 6 mol / L hydrochloric acid.
  • the organic layer was separated and dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • tert-butyl 2- (1-benzothiophene 4-yl) 2 cyanoacetate 0.25 g ethylene glycol l.OmL solution, 40% (w / w) potassium hydroxide aqueous solution l.OmL and Water (0.3 mL) was added, and the mixture was stirred at 95 to 105 ° C for 1 hour. Water and toluene were added to the reaction mixture, and the aqueous layer was separated.
  • the organic layer was separated, and adjusted to pH 13.6 by adding 60 mL of water and 5 mL of a 5 mol / L sodium hydroxide aqueous solution.
  • the organic layer was separated, washed with water, the solvent was distilled off, and cyclohexane and toluene were collected.
  • the precipitate was collected by filtration to obtain 16.5 g of a white solid (1-benzothiophene 5-yl) ethanol.
  • reaction solution was cooled and adjusted to pH 6 with 7 mL of acetic acid. After stirring at 10-15 ° C for 1 hour, the precipitate was collected by filtration and collected as a white solid 1— (3 (2- (1 benzothiophene-5 yl) ethoxy) propiol) azetidine-3— All 31.9g was obtained.
  • the chemical shift value of the 1 H-NMR ⁇ vector in DMSO-d is the value of Example 6-1.
  • Ethyl acetate was added to the aqueous layer, and adjusted to ⁇ . ⁇ with 20% (w / w) aqueous sodium hydroxide solution.
  • the organic layer was separated, washed successively with water and saturated aqueous sodium chloride solution, and dried over anhydrous magnesium sulfate.
  • the solvent was removed by filtration, the solvent was distilled off under reduced pressure, 0.36 g of maleic acid was added to the residue, and the mixture was crystallized from 5 mL of ethyl acetate: 2 propanol (4: 1). 0.62 g of 3- (2- (1 benzothiophene 5-yl) ethoxy) propyl) azetidine 3-ol-maleate was obtained.
  • the chemical shift value of the 1 H-NMR ⁇ vector in DMSO-d is the value of Example 6-1.
  • the reaction mixture was concentrated under reduced pressure, water (OOmL) and ethyl acetate (lOOmL) were added, and the mixture was adjusted to ⁇ . ⁇ with a 5.0 mol / L aqueous sodium hydroxide solution.
  • the organic layer was separated, washed with 50 mL of water, and adjusted to pHl.O with 6.0 mol / L hydrochloric acid.
  • the aqueous layer was separated, 50 mL of ethyl acetate was collected, and then adjusted to ⁇ . ⁇ with a 5.0 mol / L sodium hydroxide aqueous solution. Separate the organic layer and dry anhydrous magnesium sulfate Insoluble matter was removed by filtration.
  • the mixture was concentrated under reduced pressure, water and ethyl acetate were added, and the mixture was adjusted to pH 9.5 with 5.0 mol / L aqueous sodium hydroxide solution, and the organic layer was separated, washed with saturated aqueous sodium chloride solution, and then anhydrous.
  • the process for producing 1 (3- (2- (1-benzothiophene-5yl) ethoxy) propyl) azetidine 3ol and a salt thereof according to the present invention is (1) safe for the human body.

Abstract

一般式 【化１】 「式中、Ｘ１は、ハロゲン原子を示す。」で表される（フェニルチオ）酢酸誘導体またはその塩を出発原料とする１－（３－（２－（１－ベンゾチオフェン－５－イル）エトキシ）プロピル）アゼチジン－３－オールまたはその塩の製造法は、中枢および末梢神経の疾病の治療薬として有用な１－（３－（２－（１－ベンゾチオフェン－５－イル）エトキシ）プロピル）アゼチジン－３－オールまたはその塩を大量製造する安全な方法として有用である。

Description

明 細 書
1 - (3- (2- (1—ベンゾチォフェン _ 5_ィル）エトキシ）プロピル）ァゼ チジン— 3_オールまたはその塩の製造法
技術分野
[0001] 本発明は、中枢および末梢神経の疾病の治療薬として有用な 1一（3—（2—（1 ベンゾチォフェン 5—ィル）エトキシ）プロピル）ァゼチジン 3—オールまたはその 塩の新規製造法に関する。
背景技術
[0002] 1 （3— (2- (1 ベンゾチォフェンー5 ィル）エトキシ）プロピル）ァゼチジンー3 オールまたはその塩は、神経保護作用、神経再生促進作用および神経突起伸展 作用を有し、中枢および末梢神経の疾病の治療薬として有用な化合物である。この 化合物の製造法としては、たとえば、（1) 5— (2- (3 クロ口プロボキシ)ェチル） 1 ベンゾチォフェンを 3 ァゼチジノールまたはその塩と反応させる方法、（2) 3— (2 - (1—ベンゾチォフェン一 5—ィル)エトキシ)プロピオン酸またはその塩力も製造さ れる 1 （3— (2- (1 ベンゾチォフェンー5 ィル）エトキシ）プロピオ-ル）ァゼチ ジン 3—オールをボランーテトラヒドロフラン錯体を用 、て還元反応に付す方法ま たは三フッ化ホウ素テトラヒドロフラン錯体の存在下、水素化ホウ素ナトリウムを用いて 還元反応に付す方法などが知られて 、る (特許文献 1)。
しかし、（1)の方法は、（A)収率が低い、（B)シリカゲルカラムクロマトグラフィーなど 煩雑な精製操作が必要である、（C)そのため多くの廃棄物が排出される、などの欠 点を有している。また、（2)の方法は、（A)人体に対し有害で、引火性や毒性が高ぐ 安定性に問題のある、ボラン一テトラヒドロフラン錯体および三フッ化ホウ素テトラヒド 口フラン錯体などの試薬を使用する、（B)そのため取り扱いおよび保管に注意を要し 、特別な装置を必要とする、などの欠点を有するため、工業的な製造法として満足で きるものではない。
[0003] また、上記（2)で用いられる 3—（2—（1 ベンゾチォフェン 5 ィル）エトキシ）プ ロピオン酸またはその塩の製造法としては、たとえば、（3) 2—（1 ベンゾチォフェン - 5—ィル)エタノールを tert -ブチル =アタリラートとマイケル付加反応に付し、次 いで、脱 tert ブチルする方法、（4) 2—（1 ベンゾチォフェン 5 ィル）エタノー ルをアクリロニトリルとマイケル付加反応に付し、次いで、酸で加水分解する方法など が知られている（特許文献 1)。
しかし、（3)の方法は、（A)アクリル酸のエステル交換が起こるため副生成物が生成 する、（B)脱 tert -ブチル反応にお 、て可燃性のイソブテンガスが大量に発生する ため特別な装置および処理を必要とする、（4)の方法は、（A)酸加水分解の収率が 低い、などの欠点を有するため、工業的な製造法として満足できるものではない。
[0004] 上記（3)および（4)で用いられる 2—（1 ベンゾチォフェン 5 ィル）エタノール の製造法としては、たとえば、（5) 5—メチルー 1 ベンゾチォフェンを N ブロモスク シンイミドでブロモ化し、シアン化合物と反応に付し（1 ベンゾチォフェンー5—ィル )ァセトニトリルとした後、加水分解、次いで還元する方法 (非特許文献 1、 2、 3)、 (6) 5 ブロモ 1 ベンゾチォフェンにマグネシウムを作用させ、グリニャール（Grignar d)試薬とした後、エチレンォキシドと反応に付す方法 (特許文献 2)、（7) 5—（1一べ ンゾチォフェン)カルバルデヒドをメトキシメチレンイリドとゥイツティヒ (Wittig)反応に 付した後、加水分解して（1 ベンゾチォフェンー5 ィル）ァセトアルデヒドとし、次い で還元する方法 (特許文献 3)などが知られて ヽる。
しかし、（5)〜（7)の方法は、（A)中間体が刺激性を有する、（B)毒性の高い試薬（ シアンィ匕合物)を使用する、（C)発癌性のある試薬 (エチレンォキシド)を使用する、 ( D)発火性の高い試薬 (プチルリチウム、グリニャール試薬)を使用する、（E)反応操 作が煩雑である、などの欠点を有するため、工業的な製造法として満足できるもので はない。
[0005] 一方、ベンゾチォフェン酢酸誘導体またはその塩の製造法としては、たとえば、（8) ベンゾチォフェンメタノールの水酸基をノヽロゲンィ匕した後、シアンィ匕合物と反応させ てべンゾチオフヱンァセトニトリルとした後、加水分解する方法 (非特許文献 3)、 (9) 3 ーブロモチォフェンから製造される 7—ォキソ 4, 5, 6, 7—テトラヒドロべンゾチオフ ェンをェチル =ブ口モアセタートとリフォマトスキー（Reformatsky)反応に付した後、 硫黄を用いた脱水素によって芳香族化し、加水分解する方法 (非特許文献 4)などが 知られている。
しかし、（8)および (9)の方法は、（A)中間体が刺激性を有する、（B)毒性の高い 試薬 (シアンィ匕合物）を使用する、（C)そのため複雑な廃棄物処理を必要とする、 (D )工程数が多い、（E)収率が低い、（F)反応温度が高い、（G)反応操作が煩雑であ る、などの欠点を有するため、工業的な製造法として満足できるものではない。
[0006] また、 5 ハロゲノー 1 ベンゾチォフェン誘導体の製造法としては、たとえば、（10 ) 4 ハロゲノチォフエノールと 2 ハロゲノアセトアルデヒド =ジメチルァセタールを 塩基存在下に反応させ、 2- (4ーハロゲノフエ-ルチオ）ァセトアルデヒド =ジメチル ァセタールとし、次いでポリリン酸の存在下に分子内閉環反応する方法などが知られ ている (非特許文献 5、特許文献 4、特許文献 5)。
しかし、（10)の方法は、（A)製造中間体が油状物であるため、これらを単離するに は、蒸留またはシリカゲルカラムクロマトグラフィーなどの煩雑な操作が必要である、 ( B)リン酸ィ匕合物を用いた閉環反応では、複雑な副生成物が生成するため、処理が 煩雑である、（C) 5—ハロゲノ— 1—ベンゾチォフェン誘導体が低融点であるため、生 成した副生成物力 分離するには、蒸留またはシリカゲルカラムクロマトグラフィーな どの煩雑な操作が必要である、 (D)煩雑な処理を必要とするリン化合物含有の廃液 が大量に発生する、などの欠点を有するため、工業的な製造法として満足できるもの ではない。
[0007] 上記（10)で用いられる 4ーハロゲノチオフェノールは、たとえば、（11)チオア-ソ ールを塩素または臭素によりハロゲンィ匕後、大過剰の塩素を作用させ脱メチルイ匕す る方法 (特許文献 6)、 (12) (4—ハロゲノフエ二ルチオ)酢酸を水酸ィ匕ナトリウム存在 下、硫化ナトリウムと反応させる方法 (特許文献 7)、（13)モノハロゲノベンゼンを塩ィ匕 亜鉛存在下、一塩ィ匕硫黄と反応させてジノヽ口ゲノジフエ-ルポリスルフイドを得、次い で塩酸 亜鉛により還元する方法 (特許文献 8)、 (14) 1, 4 ジハロゲノベンゼンを 1—メチル 2 ピロリドン中、水硫ィ匕ナトリウムと反応させる方法 (特許文献 9)などが 知られている。
しかし、（11)〜（14)の方法は、（A)収率が低い、（B)異性体が生成する、（C)高 い反応温度が必要である、（D)塩素や硫ィ匕物など、環境負荷が大きい試薬を使用す る、などの欠点を有するため、工業的な製造法として満足できるものではない。
[0008] さらに、（フエ二ルチオ)酢酸誘導体またはその塩力もベンゾチォフェン誘導体を製 造する方法としては、たとえば、（15)ルイス酸の存在下、分子内閉環反応に付した 後、還元反応、次いで、脱水反応に付す方法 (特許文献 10)などが知られている。 しかし、この方法では、製造される化合物の構造が限定されている。
[0009] 特許文献 1：国際公開第 03Z035647号パンフレット
特許文献 2 : EP0129478号公報
特許文献 3 :国際公開第 99Z31056号パンフレット
特許文献 4 :国際公開第 02Z100850号パンフレット
特許文献 5：国際公開第 2005Z012291号パンフレット
特許文献 6：特開平 08 - 143533号公報
特許文献 7：特開平 05— 178816号公報
特許文献 8：特開平 05 - 140086号公報
特許文献 9：特開平 04— 182463号公報
特許文献 10：国際公開第 98Z43967号パンフレット
非特許文献 1 :ジャーナル'ォブ 'メディシナル 'ケミストリー（J. Med. Chem.)、 1991年 、第 34卷、 p. 65 - 73
非特許文献 2 :ジャーナル'ォブ 'メディシナル 'ケミストリー（J. Med. Chem.)、 1997年 、第 40卷、 p. 1049- 1062
非特許文献 3 :日本化学雑誌、 1967年、第 88卷、 p. 445 -447
非特許文献 4 :ジャーナル'ォブ 'ヘテロサイクリック 'ケミストリー（J. Heterocyclic Che m.)、 1965年、第 2卷、 p. 44-48
非特許文献 5 :ジャーナル'ォブ 'メディシナル 'ケミストリー（J. Med. Chem.)、 2003年 、第 46卷、 p. 2446-2455
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0010] 人体に対して安全で、環境負荷が少なぐかつ大量製造が可能な 1一（3—（2— (1 ベンゾチォフェン 5—ィノレ）エトキシ）プロピノレ）ァゼチジン 3—ォーノレおよびそ の塩の新規製造法が、強く望まれている。
課題を解決するための手段
このような状況下、本発明者らは、鋭意研究を行った結果、 2—（1一べンゾチオフ ェンー5 ィル）エタノールから 1 （3— (2- (1 ベンゾチォフェンー5 ィル）エト キシ)プロピル)ァゼチジン— 3 オールまたはその塩を製造する方法にぉ 、て、 2- (1—ベンゾチォフェン一 5—ィル）エタノールを塩基の存在下、アクリロニトリルとマイ ケル付加反応に付し、酸の存在下、一般式 [1]
[化 1]
R1CH2OH [ 1 ]
「式中、 R1は、水素原子または置換されていてもよいアルキル、シクロアルキルもしく はァリール基を示す。」で表されるアルコールとの反応に付し、一般式 [2]
[化 2]
Figure imgf000006_0001
「式中、 R1は、前記と同様の意味を有する。」で表されるプロピオン酸エステル誘導体 とした後、塩基の存在下、加水分解反応に付すことを特徴とする、 3—（2—（1 ベン ゾチォフェン 5 ィル)エトキシ)プロピオン酸またはその塩の製造法；一般式 [2] [化 3]
Figure imgf000006_0002
「式中、 R1は、前記と同様の意味を有する。」で表されるプロピオン酸エステル誘導体 1S 3—（2—（1 ベンゾチォフェンー5 ィル）エトキシ）プロピオン酸またはその塩 の製造において重要な中間体であること； 3—（2—（1 ベンゾチォフェン 5—ィル )ェトキシ)プロピオン酸またはその塩を反応性誘導体に誘導後、塩基の存在下、 3 ーァゼチジノールまたはその塩と反応させた後、反応液力 結晶を析出させることを 特徴とする、 1 - (3- (2- (1 ベンゾチォフェン 5 ィル）エトキシ）プロピオ-ル） ァゼチジン 3 オールの製造法； 1 3—（2—（1 ベンゾチォフェン 5 ィル） エトキシ）プロピオ-ル）ァゼチジン 3—オールを水素化ホウ素アルカリ金属存在下 、活性化剤を添加する還元反応に付すことを特徴とする、 1一（3—（2—（1一べンゾ チォフェン 5—ィル）エトキシ）プロピル）ァゼチジン 3—オールまたはその塩の製 造法；および 2—（1 ベンゾチォフェン 5 ィル）エタノールを塩基の存在下、ァク リロ-トリルとマイケル付加反応に付した後、酸の存在下、一般式 [1]
[化 4]
R1CH2OH [ 1 ]
「式中、 R1は、前記と同様の意味を有する。」で表されるアルコールとの反応に付し、 一般式 [2]
[化 5]
Figure imgf000007_0001
「式中、 R1は、前記と同様の意味を有する。」で表されるプロピオン酸エステル誘導体 とし、次いで、塩基の存在下、加水分解反応に付し、 3— (2— (1—ベンゾチォフェン —5—ィル)エトキシ)プロピオン酸またはその塩とし、次いで、反応性誘導体とした後 、塩基の存在下、 3 ァゼチジノールまたはその塩と反応させ、 1一（3—（2—（1一べ ンゾチォフェン 5—ィル）エトキシ）プロピオ-ル）ァゼチジン 3—オールとし、次!ヽ で、水素化ホウ素アルカリ金属存在下、活性化剤を添加する還元反応に付すこと〖こ より、 1 （3—（2—（1 ベンゾチォフェンー5 ィル）エトキシ）プロピル）ァゼチジン 3—オールまたはその塩を製造する方法を見出した。
また、出発原料である 2—（1 ベンゾチォフェンー5 ィル)エタノールを製造する 方法において、一般式 [3]
Figure imgf000007_0002
「式中、 x1は、ハロゲン原子を示す。」で表される（フエ二ルチオ)酢酸誘導体または その塩をハロゲン化剤と反応させて、一般式 [4]
[化 7]
Figure imgf000008_0001
「式中、 X2は、ハロゲン原子を; X1は、前記と同様の意味を有する。」で表される酸ノヽ ロゲン化物とした後、ルイス酸の存在下に分子内閉環反応、次いで、還元反応に付 し、一般式 [5]
[化 8]
Figure imgf000008_0002
「式中、 X1は、前記と同様の意味を有する。」で表されるジヒドロベンゾチォフェン誘 導体とし、酸触媒の存在下に脱水反応に付すことを特徴とする、一般式 [6]
[化 9]
Figure imgf000008_0003
「式中、 X1は、前記と同様の意味を有する。」で表される 5 ：ンゾチ ォフェン誘導体の製造法；一般式 [5]
[化 10]
Figure imgf000008_0004
「式中、 X1は、前記と同様の意味を有する。」で表されるジヒドロベンゾチォフェン誘 導体が、一般式 [6]
[化 11]
Figure imgf000009_0001
「式中、 X1は、前記と同様の意味を有する。」で表される 5—ハロゲノー
オフ ン誘導体の製造において重要な中間体であること；一般式 [5]
[化 12]
Figure imgf000009_0002
「式中、 X1は、前記と同様の意味を有する。」で表されるジヒドロベンゾチォフェン誘 導体の結晶を晶析させて単離した後、脱水反応に付すことにより、簡便な操作で、高 純度の一般式 [6]
[化 13]
Figure imgf000009_0003
「式中、 X1は、前記と同様の意味を有する。」で表される 5 ：ンゾチ ォフェン誘導体を製造できること；一般式 [7]
[化 14]
Figure imgf000009_0004
「式中、 X1は、前記と同様の意味を有する。」で表されるベンゾチォフェン誘導体を塩 基およびパラジウム触媒の存在下、一般式 [8]
[化 15]
R
[8 ]
R
「式中、 R2および R3は、同一または異なって、置換されていてもよいアルキルォキシ カルボニル、シクロアルキルォキシカルボニルもしくはアルアルキルォキシカルボ二 ル基またはシァノ基を示す。」で表されるマロン酸誘導体またはその塩とカップリング 反応させることを特徴とする、一般式 [9]
[化 16]
Figure imgf000010_0001
「式中、 R2および R3は、前記と同様の意味を有する。」で表されるベンゾチォフェン誘 導体またはその塩の製造法；一般式 [9]
[化 17]
Figure imgf000010_0002
「式中、 R2および R3は、前記と同様の意味を有する。」で表されるベンゾチォフェン誘 導体またはその塩を酸または塩基と反応させ、必要に応じて脱炭酸反応に付すこと を特徴とする、一般式 [10]
[化 18]
Figure imgf000010_0003
「式中、 R4は、水素原子または置換されていてもよいアルキル、シクロアルキルもしく はアルアルキル基を示す。」で表されるベンゾチォフェン酢酸誘導体またはその塩の 製造法;一般式 [9]
[化 19]
Figure imgf000010_0004
「式中、 R2および R3は、前記と同様の意味を有する。」で表されるベンゾチォフェン誘 導体またはその塩が、一般式 [10]
[化 20]
Figure imgf000011_0001
「式中、 R4は、前記と同様の意味を有する。」で表されるベンゾチォフェン酢酸誘導体 またはその塩の製造にぉ 、て重要な中間体であること；一般式 [11]
[化 21]
Figure imgf000011_0002
「式中、 R4は、前記と同様の意味を有する。」で表されるベンゾチォフェン酢酸誘導体 またはその塩を必要に応じて加水分解反応に付した後、水素化ホウ素アルカリ金属 存在下、活性化剤を添加する還元反応に付すことを特徴とする、 2- (1一べンゾチ ォフェン 5—ィル）エタノールの製造法；および一般式 [3]
[化 22]
Figure imgf000011_0003
「式中、 X1は、前記と同様の意味を有する。」で表される（フエ-ルチオ)酢酸誘導体 またはその塩をハロゲン化剤と反応させて、一般式 [4]
[化 23]
Figure imgf000011_0004
「式中、 X1および X2は、前記と同様の意味を有する。」で表される酸ハロゲン化物とし た後、ルイス酸存在下に分子内閉環反応、次いで、還元反応に付し、一般式 [5] [化 24]
Figure imgf000011_0005
「式中、 X1は、前記と同様の意味を有する。」で表されるジヒドロベンゾチォフェン誘 導体とし、次いで、酸触媒の存在下に脱水反応に付し、一般式 [6]
Figure imgf000012_0001
「式中、 X1は、前記と同様の意味を有する。」で表される 5 ハロゲノー 1一べンゾチ ォフェン誘導体とし、次いで、塩基およびパラジウム触媒の存在下、一般式 [8] [化 26]
Figure imgf000012_0002
「式中、 R2および R°は、前記と同様の意味を有する。」で表されるマロン酸誘導体ま たはその塩とカップリング反応させ、一般式 [12]
[化 27]
Figure imgf000012_0003
「式中、 R2および R3は、前記と同様の意味を有する。」で表されるベンゾチォフェン誘 導体またはその塩とし、次いで、酸または塩基と反応させ、必要に応じて脱炭酸反応 に付し、一般式 [11]
[化 28]
Figure imgf000012_0004
「式中、 R4は、前記と同様の意味を有する。」で表されるベンゾチォフェン酢酸誘導体 またはその塩とし、次いで、必要に応じて加水分解反応に付した後、水素化ホウ素ァ ルカリ金属存在下、活性化剤を添加する還元反応に付すことを特徴とする、 2- (1 ベンゾチォフェン 5—ィル）エタノールの製造法を見出した。
さらに、一般式 [3] [化 29]
Figure imgf000013_0001
「式中、 X1は、前記と同様の意味を有する。」で表される（フエ-ルチオ)酢酸誘導体 またはその塩をハロゲン化剤と反応させて、一般式 [4]
[化 30] cox2 f^ ^x1
Figure imgf000013_0002
「式中、 X1および X2は、前記と同様の意味を有する。」で表される酸ハロゲン化物とし た後、ルイス酸存在下に分子内閉環反応、次いで、還元反応に付し、一般式 [5] [化 31]
Figure imgf000013_0003
「式中、 X1は、前記と同様の意味を有する。」で表されるジヒドロベンゾチォフェン誘 導体とし、次いで、酸触媒の存在下に脱水反応に付し、一般式 [6]
[化 32]
Figure imgf000013_0004
「式中、 X1は、前記と同様の意味を有する。」で表される 5—ハロゲノー 1一べンゾチ ォフェン誘導体とし、次いで、塩基およびパラジウム触媒の存在下、一般式 [8] [化 33]
Figure imgf000013_0005
「式中、 R2および R°は、前記と同様の意味を有する。」で表されるマロン酸誘導体ま たはその塩とカップリング反応させ、一般式 [12]
[化 34]
Figure imgf000014_0001
「式中、 R2および R3は、前記と同様の意味を有する。」で表されるベンゾチォフェン誘 導体またはその塩とし、次いで、酸または塩基と反応させ、必要に応じて脱炭酸反応 に付し、一般式 [11]
[化 35]
Figure imgf000014_0002
「式中、 R4は、前記と同様の意味を有する。」で表されるベンゾチォフェン酢酸誘導体 またはその塩とし、次いで、必要に応じて加水分解反応に付した後、水素化ホウ素ァ ルカリ金属存在下、活性化剤を添加する還元反応に付し、 2- (1 ベンゾチォフエ ン— 5—ィル）エタノールとし、次いで、塩基の存在下、アクリロニトリルとマイケル付カロ 反応に付した後、酸の存在下、一般式 [1]
[化 36]
R1CH2OH [ 1 ]
「式中、 R1は、前記と同様の意味を有する。」で表されるアルコールとの反応に付し、 一般式 [2]
[化 37]
Figure imgf000014_0003
「式中、 R1は、前記と同様の意味を有する。」で表されるプロピオン酸エステル誘導体 とし、次いで、塩基の存在下、加水分解反応に付し、 3- (2- (1—ベンゾチォフェン —5—ィル)エトキシ)プロピオン酸またはその塩とし、次いで、反応性誘導体とした後 、塩基の存在下、 3 ァゼチジノールまたはその塩と反応させることで、 1一（3—（2 — ( 1 ベンゾチォフェン 5 ィル）エトキシ）プロピオ-ル）ァゼチジン 3 ォー ルとし、次いで、水素化ホウ素アルカリ金属存在下、活性化剤を添加する還元反応 に付すことにより、 1— (3— (2— (1—ベンゾチォフェン一 5—ィル）エトキシ）プロピル )ァゼチジン 3—オールまたはその塩を製造する方法を見出し、本発明を完成させ た。
発明の効果
[0014] 本発明の 1— (3— (2— (1—ベンゾチォフェン一 5—ィル）エトキシ）プロピル） 3 ーァゼチジノールまたはその塩の製造法は、（1)収率が高い、（2)シリカゲルカラムク 口マトグラフィーを必要としない、（3)そのため廃棄物が少ない、（4)有害性および安 定性に問題のある試薬を使用しない、などの特徴を有しており、工業的な製造法とし て有用である。
[0015] 本発明の 3—（2—（1 ベンゾチォフェンー5 ィル）エトキシ）プロピオン酸または その塩の製造法は、（1)副生成物が少ない、（2)可燃性ガスが発生しない、（3)収率 が高い、などの特徴を有しており、工業的な製造法として有用である。
[0016] 本発明の一般式 [10]で表されるベンゾチォフェン酢酸誘導体またはその塩の製 造法は、（1)刺激性を有する中間体を経由しない、（2)毒性の高い試薬 (シアンィ匕合 物）を使用しない、（3)複雑な廃棄物処理を必要としない、（4)工程数が少ない、 (5) 収率が高い、（6)高温反応を使用しない、（7)反応操作が簡便である、などの特徴を 有しており、工業的な製造法として有用である。
[0017] 本発明の一般式 [6]で表される 5 ハロゲノー 1 ベンゾチォフェン誘導体の製造 法は、（1)副生成物が少ない、（2)抽出および晶析などの簡便な操作により精製でき る、（3)そのため蒸留またはシリカゲルカラムクロマトグラフィーなどの煩雑な精製操 作を必要としない、などの特徴を有しており、工業的な製造法として有用である。 発明を実施するための最良の形態
[0018] 以下、本発明を詳細に説明する。
本明細書において、特にことわらない限り、ハロゲン原子とは、フッ素原子、塩素原 子、臭素原子およびヨウ素原子を;アルキル基とは、たとえば、メチル、ェチル、プロピ ル、イソプロピル、ブチル、 sec ブチル、イソブチル、 tert ブチル、ペンチル、イソ ペンチル、へキシル、ヘプチルおよびォクチルなどの直鎖状または分枝鎖状の C _ アルキル基を；シクロアルキル基とは、たとえば、シクロプロピル、シクロブチル、シク
2
口ペンチルおよびシクロへキシルなどの C シクロアルキル基を；アルアルキル基と
3-8
は、たとえば、ベンジル、ジフエ-ルメチル、トリチル、フエネチルおよびナフチルメチ ルなどのアル C アルキル基を；アルコキシ基とは、たとえば、メトキシ、エトキシ、プ
1-6
ロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、 sec ブトキシ、 tert ブトキシ、ぺ ンチルォキシおよびイソペンチルォキシなどの直鎖状または分枝鎖状の C アルキ
1-6 ルォキシ基を；アルキルォキシカルボ-ル基とは、たとえば、メトキシカルボ-ル、エト キシカルボニル、 1, 1ージメチルプロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、 2 ェチルへキシルォキシカルボニル、 tert ブトキシカルボニルおよび tert ペン チルォキシカルボ-ルなどの直鎖状または分枝鎖状の C アルキルォキシカルボ
1-12
-ル基を；シクロアルキルォキカルボ-ル基とは、たとえば、シクロプロポキシカルボ ニル、シクロブトキシカルボニル、シクロペンチルォキシカルボニルおよびシクロへキ シルォキシカルボ-ルなどの C シクロアルキルォキシカルボ-ル基を；アルアルキ
3-8
ルォキカルボ-ル基とは、たとえば、ベンジルォキシカルボ-ルおよびフエネチルォ キシカルボニル基などのアル C アルキルォキシカルボ二ル基を；ァリール基とは、
1-6
たとえば、フ ニルおよびナフチル基などの基を；アルケニル基とは、たとえば、ビニ ル、プロぺニル、ブテニル、ペンテニル、へキセニル、ヘプテニルおよびオタテニルな どの C アルケニル基をそれぞれ意味する。
2-12
R1のアルキル、シクロアルキルおよびァリール基は、ハロゲン原子、ヒドロキシル基 、ニトロ基、アルキル基、シクロアルキル基、アルコキシ基、ァルケ-ル基およびァリー ル基など力 選ばれる 1つ以上の基で置換されて 、てもよ!/、。
R2および R3のアルキルォキシカルボニル、シクロアルキルォキシカルボニルおよび アルアルキルォキシカルボ-ル基は、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、ニトロ基、アル キル基、シクロアルキル基、アルコキシ基、ァルケ-ル基およびァリール基など力 選 ばれる 1つ以上の基で置換されて!、てもよ!/、。
R4のアルキル、シクロアルキルおよびアルアルキル基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ ル基、ニトロ基、アルキル基、シクロアルキル基、アルコキシ基、ァルケ-ル基および ァリール基など力 選ばれる 1つ以上の基で置換されて 、てもよ 、。
[0020] 本発明にお 、て、好ま 、製造法としては、以下の方法が挙げられる。
[0021] 3—（2—（1 ベンゾチォフェン 5 ィル）エトキシ）プロピオン酸またはその塩の 製造における、 2— (1—ベンゾチォフェン— 5—ィル）エタノールを塩基の存在下、ァ タリロニトリルとマイケル付加反応に付した後、酸の存在下、一般式 [1]
[化 38]
R1CH2OH [ 1 ]
「式中、 R1は、前記と同様の意味を有する。」で表されるアルコールとの反応に付し、 一般式 [2]
[化 39]
Figure imgf000017_0001
「式中、 R1は、前記と同様の意味を有する。」で表されるプロピオン酸エステル誘導体 とし、塩基の存在下、加水分解反応する方法において、 R1が、水素原子またはアル キル基である製造法が好ましぐ水素原子、メチル基、ェチル基またはプロピル基で ある製造法がより好ましぐ水素原子またはェチル基である製造法がさらに好ましい。 使用される酸が、無機酸である製造法が好ましぐ硫酸または塩化水素である製造 法がより好ましい。
酸が、塩化水素である場合、 R1が、水素原子である製造法が好ましい。 酸が、硫酸である場合、 R1が、ェチル基である製造法が好ましい。
[0022] 1 （3—（2—（1 ベンゾチォフェンー5 ィル）エトキシ）プロピオ-ル）ァゼチジン
3—オールを水素化ホウ素アルカリ金属存在下、活性化剤を添加する還元反応に 付し、 1— (3— (2— (1—ベンゾチォフェン— 5—ィル）エトキシ）プロピル）ァゼチジン 3—オールまたはその塩を製造する方法において、使用される水素化ホウ素アル カリ金属が、水素化ホウ素ナトリウムである製造法が好ま 、。
使用される活性化剤が、硫酸および塩ィ匕水素などのプロトン酸である製造法が好ま しぐ硫酸である製造法がより好ましい。
活性化剤が、硫酸である場合、硫酸の使用量が、水素化ホウ素アルカリ金属に て 0.5〜0.6倍モルであり、 0〜30°Cで硫酸を 10分間〜 6時間かけて添加した後、 30 70°Cで反応する製造法が好ま 、。
一般式 [5]
[化 40]
Figure imgf000018_0001
「式中、 X1は、前記と同様の意味を有する。」で表されるジヒドロベンゾチォフェン誘 導体の製造における、一般式 [3]
[化 41]
Figure imgf000018_0002
「式中、 X1は、前記と同様の意味を有する。」で表される（フエ-ルチオ)酢酸誘導体 またはその塩をハロゲン化剤と反応させて、一般式 [4]
[化 42]
Figure imgf000018_0003
「式中、 X1および X2は、前記と同様の意味を有する。」で表される酸ハロゲン化物とし た後、ルイス酸の存在下に分子内閉環反応、次いで、還元反応に付す方法におい て、 X1が、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子である製造法が好ましぐ臭素原子 またはヨウ素原子である製造法がより好ましぐ臭素原子である製造法がさらに好まし い。
一般式 [6]
[化 43]
Figure imgf000019_0001
「式中、 X1は、前記と同様の意味を有する。」で表される 5 ：ンゾチ ォフェン誘導体の製造における、一般式 [5]
[化 44]
Figure imgf000019_0002
「式中、 X1は、前記と同様の意味を有する。」で表されるジヒドロベンゾチォフェン誘 導体を酸触媒の存在下に脱水反応に付す方法において、 X1が、塩素原子、臭素原 子またはヨウ素原子である製造法が好ましぐ臭素原子またはヨウ素原子である製造 法がより好ましぐ臭素原子である製造法がさらに好ましい。
[0025] 一般式 [5]で表されるジヒドロべンゾチオフ ン誘導体の結晶を晶析させて単離す る方法にぉ 、て、へキサンおよびシクロへキサンなどの脂肪族炭化水素類力 晶析 させる方法が好ましく、へキサンまたはシクロへキサンから晶析させる方法がより好ま しぐシクロへキサンから晶析させる方法がさらに好ましい。
[0026] 一般式 [9]
[化 45]
Figure imgf000019_0003
「式中、 R2および R3は、前記と同様の意味を有する。」で表されるベンゾチォフェン誘 導体またはその塩の製造において、一般式 [7]
[化 46]
Figure imgf000019_0004
「式中、 X1は、前記と同様の意味を有する。」で表されるベンゾチォフェン誘導体を塩 基およびパラジウム触媒の存在下、一般式 [8a]
[化 47]
' [8a]
、 3a
「式中、 R"aは、置換されていてもよいアルキルォキシカルボ-ル、シクロアルキルォ キシカルボ-ルまたはアルアルキルォキシカルボ-ル基を; R2は、前記と同様の意味 を有する。」で表されるマロン酸誘導体またはその塩とカップリング反応させる方法が 好ましぐ R2が、アルキルォキシカルボ-ル基、アルアルキルォキシカルボ-ル基ま たはシァノ基； R3aが、アルキルォキシカルボ-ル基またはアルアルキルォキシカルボ -ル基である製造法力 より好ましぐ R2が、 C アルキルォキシカルボ-ル基、アル
1-4
C アルキルォキシカルボニル基またはシァノ基; R3a力 C アルキルォキシカル
1 -4 1-4
ボニル基またはアル c アルキルォキシカルボ-ル基である製造法力 さらに好まし
1 -4
い。
X1が、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子である製造法が、好ましぐ臭素原子 またはヨウ素原子である製造法が、さらに好まし!/、。
X1が、ベンゾチォフェン環の 4位または 5位に結合する製造法力 好ましぐベンゾ チオフ ン環の 5位に結合する製造法力 さらに好ましい。
一般式 [10]
[化 48]
Figure imgf000020_0001
「式中、 R4は、前記と同様の意味を有する。」で表されるベンゾチォフェン酢酸誘導体 またはその塩を製造する方法において、一般式 [9a]
[化 49]
Figure imgf000020_0002
「式中、 R2および R3aは、前記と同様の意味を有する。」で表されるベンゾチォフェン 誘導体を酸または塩基と反応させ、必要に応じて脱炭酸反応に付す方法が好ましく
、 R2が、アルキルォキシカルボ-ル基、アルアルキルォキシカルボ-ル基またはシァ ノ基; R3a力 アルキルォキシカルボ-ル基またはアルアルキルォキシカルボ-ル基 である製造法力 より好ましぐ R2が、 C アルキルォキシカルボニル基、アル C 了
1-4 1 -4 ルキルォキシカルボニル基またはシァノ基; R3aが、 C アルキルォキシカルボニル
1-4
基またはアル C アルキルォキシカルボニル基である製造法が、さらに好まし 、。
1-4
[0028] 一般式
[化 50]
R2
a
R
「式中、 R2および R3aは、前記と同様の意味を有する。」で表される基が、ベンゾチォ フェン環の 4位または 5位に結合する製造法力 好ましぐベンゾチオフ ン環の 5位 に結合する製造法が、さらに好ましい。
[0029] 一般式
[化 51]
— CH2C02R4
「式中、 R4は、前記と同様の意味を有する。」で表される基力 ベンゾチォフェン環の 4位または 5位に結合する製造法が好ましぐ 5位に結合する製造法が、さらに好まし い。
R4が、水素原子または置換されていてもよいアルキル、シクロアルキルもしくはアル アルキル基である製造法が好ましぐ水素原子、アルキル基またはアルアルキル基で ある製造法が、より好ましぐ水素原子、 C アルキル基またはアル C アルキル基
1-4 1-4 である製造法力 さらに好ましい。
[0030] 一般式 [2]
[化 52]
Figure imgf000022_0001
「式中、 R1は、前記と同様の意味を有する。」で表されるプロピオン酸エステル誘導体 において、好ましい化合物としては、以下の化合物が挙げられる。
R1が、水素原子またはアルキル基である化合物が好ましぐ水素原子、メチル基、 ェチル基またはプロピル基である化合物がより好ましぐ水素原子またはェチル基で ある化合物がさらに好ましい。
[0031] 一般式 [5]
[化 53]
Figure imgf000022_0002
「式中、 X1は、前記と同様の意味を有する。」で表されるジヒドロベンゾチォフェン誘 導体において、好ましい化合物としては、以下の化合物が挙げられる。
X1が、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子である化合物が好ましぐ臭素原子ま たはヨウ素原子である化合物がより好ましぐ臭素原子である化合物がさらに好ましい
[0032] 一般式 [9]
[化 54]
Figure imgf000022_0003
「式中、 R2および R3は、前記と同様の意味を有する。」で表されるベンゾチォフェン誘 導体またはその塩において、好ましいィ匕合物としては、以下の化合物が挙げられる。
R2が、アルキルォキシカルボ-ル、シクロアルキルォキシカルボ-ルもしくはアルア ルキルォキシカルボ-ル基またはシァノ基である化合物が好ましく、アルキルォキシ カルボ-ル基、アルアルキルォキシカルボ-ル基またはシァノ基である化合物力 よ り好ましく、 C アルキルォキシカルボ-ル基、アル C アルキルォキシカルボ-ル 基またはシァノ基である化合物が、さらに好ましい。
R3が、アルキルォキシカルボニル、シクロアルキルォキシカルボニルまたはアルア ルキルォキシカルボ-ル基である化合物が好ましく、アルキルォキシカルボ-ル基ま たはアルアルキルォキシカルボ-ル基である化合物力 より好ましぐ C アルキル
1 -4 ォキシカルボ-ル基またはアル C アルキルォキシカルボ-ル基である化合物が、
1-4
さらに好ましい。
一般式
[化 55]
Figure imgf000023_0001
「式中、 R2および R3は、前記と同様の意味を有する。」で表される基力 ベンゾチオフ ェン環の 4位または 5位に結合している化合物が好ましぐ 5位に結合している化合物 が、さらに好ましい。
本発明の代表的な一般式 [9]の化合物またはその塩としては、たとえば、以下の化 合物が、挙げられる。表中、 Etは、ェチル基、 ιιは、 tert—ブチル基を示す。
[表 1]
Figure imgf000024_0001
[0035] 次に、本発明の製造方法について説明する。
[0036] [製造法 1]
Figure imgf000024_0002
「式中、 X1および X2は、前記と同様の意味を有する。」
[0037] 一般式 [3]の化合物またはその塩を酸ハロゲンィ匕物へ誘導した後、ルイス酸の存 在下、分子内閉環反応し、次いで還元反応に付すことにより一般式 [5]の化合物を 製造することができる。一般式 [5]の化合物は、酸触媒の存在下、脱水反応に付すこ とで一般式 [6]の化合物へ、容易に誘導することができる。 [0038] 一般式 [3]の化合物またはその塩は、たとえば、チオフヱノールを塩基の存在下、 クロ口酢酸と反応させ (フ 二ルチオ)酢酸とし、次いでハロゲンィ匕する方法、または 4 ーハロゲノチオフヱノールを塩基存在下、クロ口酢酸と反応させる方法などにより容易 にかつ良好な収率で得ることができる。
また、一般式 [3]の化合物の塩としては、通常知られているカルボキシル基などの 酸性基における塩であれば特に限定されないが、たとえば、ナトリウム、カリウムおよ びセシウムなどのアルカリ金属との塩;カルシウムおよびマグネシウムなどのアルカリ 土類金属との塩；アンモニゥム塩；ならびにトリメチルァミン、トリェチルァミン、トリブチ ルァミン、 Ν,Ν—ジイソプロピルェチルァミン、ピリジン、 Ν—メチルビペリジン、 Ν—メ チルモルホリン、ジェチルァミンおよびジシクロへキシルァミンなどの含窒素有機塩 基との塩などが挙げられる。
[0039] 以下、本製造法を詳細に説明する。
分子内閉環反応：
一般式 [3]の化合物またはその塩をハロゲン化剤と反応させて酸ハロゲンィ匕物とし 、次いで、ルイス酸の存在下、分子内閉環反応に付すことにより、一般式 [13]の化 合物を製造することができる。
[0040] この反応は、通常、溶媒の存在下に実施され、使用される溶媒としては、反応に影 響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、たとえば、塩化メチレン、クロロホ ルムおよびジクロロェタンなどの脂肪族ハロゲンィ匕炭化水素類;ニトロメタンおよび- トロベンゼンなどの-トロ化合物類;ならびに二硫ィ匕炭素などが挙げられ、これらの溶 媒は、混合して使用してもよい。好ましい溶媒としては、脂肪族ハロゲン化炭化水素 類が挙げられ、塩化メチレンがより好ましい。溶媒の使用量は、特に限定されないが 、好ましくは、一般式 [3]の化合物またはその塩に対して 1〜50倍量 (v/w)、より好ま しくは 3〜15倍量 (v/w)である。
[0041] この反応で使用されるハロゲン化剤としては、たとえば、ォキシ塩化リン、ォキシ臭 ィ匕リン、三塩化リン、五塩化リン、塩ィ匕チォ -ル、臭化チォ-ルおよび塩ィ匕ォキサリル などが挙げられ、塩ィ匕チォ-ルが好ましい。
ノ、ロゲン化剤の使用量は、ハロゲン化剤の種類により異なる力 たとえば、塩ィ匕チ ォニルの場合、一般式 [3]の化合物またはその塩に対して、 0.5倍モル以上あればよ ぐ好ましくは、 1〜2倍モルである。
[0042] この反応で使用されるルイス酸としては、たとえば、塩ィ匕アルミニウム、臭化アルミ- ゥム、三フッ化ホウ素、四塩化チタン、塩化鉄、塩化スズ、塩化水銀および硫酸など が挙げられ、塩ィ匕アルミニウムが好ましい。ルイス酸の使用量は、一般式 [3]の化合 物またはその塩に対して、 1倍モル以上あればよぐ好ましくは、 1〜5倍モルである。
[0043] 反応温度は特に限定されないが、 20°Cから溶媒の沸点以下、好ましくは、 0〜70 °Cである。
反応時間は特に限定されないが、 10分間〜 50時間、好ましくは、 30分間〜 20時間 である。
[0044] このようにして得られた一般式 [13]の化合物は、単離精製することもできる力 単 離せずに次の反応に進むことが好ま 、。
[0045] 還元反応：
一般式 [5]の化合物は、一般式 [13]の化合物を還元反応に付すことにより製造す ることがでさる。
この反応は、通常、溶媒の存在下に実施され、使用される溶媒としては、反応に影 響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、たとえば、塩化メチレン、クロロホ ルムおよびジクロロェタンなどの脂肪族ハロゲンィ匕炭化水素類;テトラヒドロフラン、 1 , 2—ジメトキシェタン、ビス（2—メトキシェチル）エーテルおよびジォキサンなどのェ 一テル類； Ν,Ν ジメチルホルムアミド、 Ν,Ν ジメチルァセトアミドおよび 1 メチル 2—ピロリドンなどのアミド類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類；メタノー ル、エタノール、プロパノール、 2—プロパノールおよびブタノールなどのアルコール 類；ァセトニトリルなどの-トリル類；酢酸メチルおよび酢酸ェチルなどのエステル類； ニトロメタンおよび-トロベンゼンなどの-トロ化合物類；ベンゼン、トルエンおよびキ シレンなどの芳香族炭化水素類;ならびに水などが挙げられ、これらの溶媒は混合し て使用してもよい。好ましい溶媒としては、脂肪族ハロゲンィ匕炭化水素類およびアル コール類の混合溶媒が挙げられ、塩化メチレンおよびメタノールの混合溶媒がより好 ましい。溶媒の使用量は、特に限定されないが、好ましくは、一般式 [13]の化合物 に対して 1〜50倍量 (v/w)、より好ましくは 3〜15倍量 (v/w)である。
[0046] この反応に用いられる還元剤としては、たとえば、リチウム、ナトリウムおよびカリウム などのアルカリ金属；マグネシウムおよびカルシウムなどのアルカリ土類金属；亜鉛、 アルミニウム、クロム、チタン、鉄、サマリウム、セレンおよびハイドロサルファイトナトリ ゥムなどの金属およびそれらの金属塩；水素化ジイソブチルアルミニウム、水素化トリ アルキルアルミニウム、水素化スズィ匕合物およびヒドロシランなどの金属水素化物；水 素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウムおよび水素化ホウ素カリウムなどの水素 化ホウ素錯化合物；水素化アルミニウムリチウムなどの水素化アルミニウム錯ィ匕合物； ならびにボランおよびアルキルボランなどが挙げられる。好ましい還元剤としては、水 素化ホウ素錯ィ匕合物が挙げられ、水素化ホウ素ナトリウムがより好ま 、。
還元剤の使用量は、還元剤の種類により異なるが、たとえば、水素化ホウ素錯ィ匕合 物の場合、一般式 [13]の化合物に対して、 0.25倍モル以上あればよぐ好ましくは、 0.25〜2倍モルである。
[0047] 反応温度は特に限定されないが、 20°Cから溶媒の沸点以下、好ましくは、 0〜70 °Cである。
反応時間は特に限定されないが、 10分間〜 50時間、好ましくは、 30分間〜 20時間 である。
[0048] このようにして得られた一般式 [5]の化合物は、単離せずにそのまま次の反応に用 いてもよいが、結晶を晶析させて単離することが好ましい。晶析は、へキサンおよびシ クロへキサンなどの脂肪族炭化水素類力 晶析させる方法が好ましく、へキサンまた はシクロへキサンから晶析させる方法がより好ましく、シクロへキサンから晶析させる 方法がさらに好ましい。
[0049] 脱水反応：
一般式 [6]の化合物は、酸触媒の存在下、一般式 [5]の化合物を脱水反応に付す こと〖こより製造することができる。
[0050] この反応は、通常、溶媒の存在下に実施され、使用される溶媒としては、反応に影 響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、たとえば、へキサンおよびシクロ へキサンなどの脂肪族炭化水素類；ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族 炭化水素類;塩化メチレン、クロ口ホルムおよびジクロロェタンなどの脂肪族ハロゲン 化炭化水素類;テトラヒドロフラン、 1, 2—ジメトキシェタン、ビス（2—メトキシェチル） エーテルおよびジォキサンなどのエーテル類； Ν,Ν ジメチルホルムアミド、 Ν,Ν- ジメチルァセトアミドおよび 1 メチル 2—ピロリドンなどのアミド類；ジメチルスルホ キシドなどのスルホキシド類；酢酸メチルおよび酢酸ェチルなどのエステル類；ァセト ンおよび 2—ブタノンなどのケトン類;メタノール、エタノール、プロパノール、 2—プロ パノールおよびブタノールなどのアルコール類；ァセトニトリルなどの-トリル類；酢酸 およびプロピオン酸などの脂肪族カルボン酸;ならびに水などが挙げられ、これらを 混合して使用してもよい。好ましい溶媒としては、ケトン類が挙げられ、アセトンがより 好ましい。溶媒の使用量は、特に限定されないが、好ましくは、一般式 [5]の化合物 に対して 1〜50倍量 (v/w)、より好ましくは 1〜10倍量 (v/w)である。
[0051] この反応で使用される酸触媒としては、たとえば、塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、ト リフルォロメタンスルホン酸、 p トルエンスルホン酸およびジクロロ酢酸などのプレン ステッド酸類；ならびに塩化アルミニウム、三フッ化ホウ素および三塩化ホウ素などの ルイス酸が挙げられ、 p—トルエンスルホン酸が好ましい。酸触媒の使用量は、一般 式 [5]の化合物に対して、 0.0001倍モル以上であればよぐ好ましくは、 0.001〜1倍 モルである。
[0052] 反応温度は特に限定されないが、 20°Cから溶媒の沸点以下、好ましくは、 0〜70 °Cである。
反応時間は特に限定されないが、 10分間〜 50時間、好ましくは、 30分間〜 20時間 である。
[0053] [製造法 2]
Figure imgf000028_0001
「式中、 R2、 R3および X1は、前記と同様の意味を有する。」
[0054] 一般式 [8]の化合物またはその塩として、たとえば、ジェチル=マロナート、ジ (tert ーブチル）マロナート、ェチル =シァノアセタート、 tert ブチル =シァノアセタートお よびマロノ-トリルなどが市販されて 、る。
[0055] 一般式 [9]の化合物またはその塩は、塩基およびパラジウム触媒の存在下、配位 子の存在下または不存在下、還元剤の存在下または不存在下、一般式 [7]の化合 物を一般式 [8]またはその塩の化合物とカップリング反応に付すことにより製造するこ とがでさる。
この反応は、通常、溶媒の存在下に実施され、使用される溶媒としては、反応に悪 影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、たとえば、へキサンおよびシク 口へキサンなどの脂肪族炭化水素類;塩化メチレン、クロ口ホルムおよびジクロロエタ ンなどのハロゲンィ匕炭化水素類;テトラヒドロフラン、 1, 2—ジメトキシェタン、ビス（2 ーメトキシェチル）エーテルおよびジォキサンなどのエーテル類；ベンゼン、トルエン およびキシレンなどの芳香族炭化水素類； Ν,Ν ジメチルホルムアミド、 Ν,Ν ジメ チルァセトアミドおよび 1ーメチルー 2—ピロリドンなどのアミド類；ジメチルスルホキシ ドなどのスルホキシド類；酢酸ェチルおよび酢酸ブチルなどのエステル類；アセトンお よび 2—ブタノンなどのケトン類;メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、 2 プロパノールおよび 2—メチル 2—プロパノールなどのアルコール類；ならびにァ セトニトリルなどの-トリル類などが挙げられ、これらは混合して使用してもよい。溶媒 の使用量は、特に限定されないが、好ましくは、一般式 [7]の化合物に対して 1〜20 倍量 (v/w)、より好ましくは 1〜10倍量 (v/w)である。
この反応に使用される塩基としては、たとえば、ナトリウム =メトキシド、ナトリウム = エトキシド、カリウム =tert ブトキシドおよびナトリウム =tert ブトキシドなどの金属 アルコキシド;水酸ィ匕ナトリウム、水酸ィ匕カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸 セシウム、炭酸バリウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、水素化ナトリウムおよび水素 化カリウムなどの無機塩基；トリェチルァミン、 Ν,Ν ジイソプロピルェチルァミンおよ びピリジンなどの有機塩基などが挙げられる。塩基の使用量は、一般式 [7]の化合物 に対して 1倍モル以上あればよぐ好ましくは 2〜10倍モル、より好ましくは 2〜4倍モル である。
[0056] この反応に使用されるパラジウム触媒としては、たとえば、ノラジウム 炭素および ノ ラジウム黒などの金属パラジウム;塩化パラジウムなどの無機パラジウム塩;酢酸パ ラジウムなどの有機パラジウム塩;テトラキス（トリフエ-ルホスフィン)パラジウム (0)、 ビス（トリフエ-ルホスフィン）パラジウム（II)クロリド、 1, 1， 一ビス（ジフエ-ルホスフイノ )フエ口センパラジウム（II)クロリドおよびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（ 0)などの有機パラジウム錯体;ならびにポリマー担持ビス（ァセタート）トリフエ-ルホ スフインパラジウム（II)およびポリマー担持ジ（ァセタート）ジシクロへキシルホスフィン パラジウム (II)などのポリマー固定ィ匕有機パラジウム錯体などが挙げられる。パラジゥ ム触媒の使用量は、特に限定されないが、好ましくは、一般式 [7]の化合物に対して 0.0001〜1倍モル、より好ましくは 0.005〜0.1倍モルである。
[0057] この反応に所望により使用される配位子としては、たとえば、トリメチルホスフィンお よびトリ（tert—ブチル）ホスフィンなどのトリアルキルホスフィン類；トリシクロへキシル ホスフィンなどのトリシクロアルキルホスフィン類；トリフエ-ルホスフィンおよびトリトリル ホスフィンなどのトリアリールホスフィン類；トリメチルホスファイト、トリェチルホスファイト およびトリブチルホスファイトなどのトリアルキルホスファイト類；トリシクロへキシルホス ファイトなどのトリシクロアルキルホスファイト類；トリフエ-ルホスフアイトなどのトリァリ ールホスファイト類； 1, 3 ビス（2, 4, 6 トリメチルフエ-ル)イミダゾリゥムクロリドな ジケトン類；トリメチルァミン、トリエチルァミン、トリプロピルァミンおよびトリイソプロピル ァミンなどのアミン類； 1, 1， 一ビス（ジフエ-ルホスフイノ）フエ口セン；ならびに 2, 2， ビス（ジフエ-ルホスフイノ）—1, 1，ービナフチルなどが挙げられる。配位子の使用 量は、特に限定されないが、好ましくは、一般式 [7]の化合物に対して 0.0001〜2倍 モル、より好ましくは 0.005〜0.2倍モルである。
[0058] この反応に所望により使用される還元剤としては、たとえば、水素化ホウ素リチウム 、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素カルシウム、トリァセトキシ水素化ホウ素ナトリ ゥムおよびシァノ水素化ホウ素ナトリウムなどの水素化ホウ素錯ィ匕合物が挙げられる 。還元剤の使用量は、特に限定されないが、好ましくは、一般式 [7]の化合物に対し て 0.0001〜1倍モル、より好ましくは 0.01〜0.1倍モルである。
一般式 [8]の化合物またはその塩の使用量は、一般式 [7]の化合物に対して 1〜5 倍モル、好ましくは 1〜2倍モルである。
この反応は、 0〜200°C、好ましくは、 50〜150°Cで 1分間〜 24時間実施すればよい。
[0059] このようにして得られた一般式 [9]の化合物またはその塩は、単離せずに、そのまま 次の反応に用いてもよい。
[0060] [製造法 3]
Figure imgf000031_0001
「式中、 R2、 R3および R4は、前記と同様の意味を有する。」
[0061] 一般式 [10]の化合物またはその塩は、水の存在下または不存在下、アルコールの 存在下または不存在下、一般式 [9]の化合物またはその塩を酸または塩基と反応さ せ、必要に応じて脱炭酸反応に付すことにより製造することができる。
この反応は、通常、溶媒の存在下に実施され、使用される溶媒としては、反応に悪 影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、たとえば、へキサンおよびシク 口へキサンなどの脂肪族炭化水素類;塩化メチレン、クロ口ホルムおよびジクロロエタ ンなどのハロゲンィ匕炭化水素類;テトラヒドロフラン、 1, 2—ジメトキシェタン、ビス（2 ーメトキシェチル）エーテルおよびジォキサンなどのエーテル類；ベンゼン、トルエン およびキシレンなどの芳香族炭化水素類； Ν,Ν ジメチルホルムアミド、 Ν,Ν ジメ チルァセトアミドおよび 1ーメチルー 2—ピロリドンなどのアミド類；ジメチルスルホキシ ドなどのスルホキシド類；酢酸ェチルおよび酢酸ブチルなどのエステル類；アセトンお よび 2—ブタノンなどのケトン類;メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、 2 プロパノールおよび 2—メチル 2—プロパノールなどのアルコール類；エチレング リコール、プロピレングリコールおよびジエチレングリコールなどのグリコール類；ァセ トニトリルなどの-トリル類;ならびに水などが挙げられ、これらは混合して使用しても よい。溶媒の使用量は、特に限定されないが、好ましくは、一般式 [9]の化合物また はその塩に対して 1〜50倍量 (v/w)、より好ましくは 1〜15倍量 (v/w)である。
[0062] この反応に使用される酸としては、たとえば、塩酸、硫酸、リン酸、塩化水素および 臭化水素などの無機酸;酢酸、トリクロ口酢酸およびトリフルォロ酢酸などの有機カル ボン酸；ならびにメタンスルホン酸および p—トルエンスルホン酸などの有機スルホン 酸などが挙げられる。酸の使用量は、一般式 [9]の化合物またはその塩に対して、 0. 001倍モル以上用いればよぐ好ましくは 0.01〜5倍モルである。また、酸を溶媒として 用いてもよい。
また、この反応に使用される塩基としては、たとえば、ナトリウム =メトキシド、ナトリウ ム=ェトキシド、カリウム =tert—ブトキシドおよびナトリウム =tert—ブトキシドなどの 金属アルコキシド;水酸ィ匕ナトリウム、水酸ィ匕カリウム、水酸化バリウム、炭酸ナトリウム および炭酸カリウムなどの無機塩基；ならびにトリェチルァミン、 Ν,Ν—ジイソプロピル ェチルァミンおよびピリジンなどの有機塩基などが挙げられる。塩基の使用量は、一 般式 [9]の化合物またはその塩に対して、 2〜10倍モル、好ましくは 2〜5倍モルであ る。
この反応に所望により使用される水の量は、特に限定されないが、好ましくは溶媒と しての機能をもたせるため、一般式 [9]の化合物またはその塩に対して 0.5〜5倍量（ v/w)である。
この反応に所望により使用されるアルコールとしては、たとえば、メタノール、ェタノ ール、プロパノールおよびブタノールなど 1級アルコール類；ならびにエチレングリコ ール、プロピレングリコールおよびジエチレングリコールなどのグリコール類などが挙 げられる。アルコールの使用量は、特に限定されないが、好ましくは溶媒としての機 能をもたせるため、一般式 [9]の化合物またはその塩に対して 0.5〜5倍量 (v/w)であ る。
この反応は、 0〜200°C、好ましくは、 20〜150°Cで 1分間〜 24時間実施すればよい。 必要に応じて実施される脱炭酸反応は、酸の存在下または不存在下、加熱するこ とにより実施される。
この反応に所望により使用される酸としては、たとえば、塩酸、硫酸、リン酸、塩ィ匕水 素および臭化水素などの無機酸;酢酸、トリクロ口酢酸およびトリフルォロ酢酸などの 有機カルボン酸；ならびにメタンスルホン酸および p—トルエンスルホン酸などの有機 スルホン酸などが挙げられる。酸の使用量は、一般式 [9]の化合物またはその塩に 対して、 0.001倍モル以上用いればよぐ好ましくは 0.01〜5倍モルである。また、酸を 溶媒として用いてもよい。
[0064] この反応は、必要に応じて溶媒の共存下に実施してもよい。使用される溶媒として は、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、たとえば、へキサ ンおよびシクロへキサンなどの脂肪族炭化水素類;塩化メチレン、クロ口ホルムおよび ジクロロェタンなどのハロゲン化炭化水素類;テトラヒドロフラン、 1, 2—ジメトキシエタ ン、ビス（2—メトキシェチル）エーテルおよびジォキサンなどのエーテル類；ベンゼン 、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素類； Ν,Ν ジメチルホルムアミド、 Ν, Ν -ジメチルァセトアミドおよび 1—メチルー 2 -ピロリドンなどのアミド類；ジメチルス ルホキシドなどのスルホキシド類；酢酸ェチルおよび酢酸ブチルなどのエステル類； アセトンおよび 2—ブタノンなどのケトン類;メタノール、エタノール、プロパノール、ブ タノール、 2 プロパノールおよび 2—メチル 2—プロパノールなどのアルコール類 ；エチレングリコール、プロピレングリコールおよびジエチレングリコールなどのグリコ ール類;ァセトニトリルなどの-トリル類;ならびに水などが挙げられ、これらは混合し て使用してもよい。
この反応は、 50〜200°C、好ましくは、 50〜150°Cで 1分間〜 24時間実施すればよい
[0065] [製造法 4]
Figure imgf000033_0001
「式中、 R4は、前記と同様の意味を有する。」
[0066] 式 [15]の化合物である 2—（1 ベンゾチォフェン 5 ィル）エタノールは、一般 式 [ 11 ]の化合物またはその塩を必要に応じて加水分解反応に付し、式 [ 14]の化合 物である（1 ベンゾチォフェン 5 ィル)酢酸またはその塩に誘導した後、水素化 ホウ素アルカリ金属存在下、活性化剤を添加する還元反応に付すことにより製造する ことができる。
この反応は、通常、溶媒の存在下に実施され、使用される溶媒としては、反応に影 響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、たとえば、テトラヒドロフラン、 1, 2 ージメトキシェタン、ビス（2—メトキシェチル）エーテルおよびジォキサンなどのエー テル類が挙げられ、テトラヒドロフランが好ましい。また、これらの溶媒を塩化メチレン およびクロ口ホルムなどのハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、トルエンおよびキシレン などの芳香族炭化水素類;ならびにへキサン、シクロへキサンおよびオクタンなどの 脂肪族炭化水素類などと混合して使用してもよい。溶媒の使用量は、特に限定され ないが、好ましくは、式 [14]の化合物またはその塩に対して 1〜20倍量 (v/w)、より好 ましくは 2〜10倍量 (v/w)である。
[0067] この反応で使用される水素化ホウ素アルカリ金属としては、たとえば、水素化ホウ素 ナトリウム、水素化ホウ素リチウムおよび水素化ホウ素カリウムなどが挙げられ、水素 化ホウ素ナトリウムが好ましい。水素化ホウ素アルカリ金属の使用量は、式 [14]の化 合物またはその塩に対して、 1倍モル以上用いればよぐ好ましくは 1〜10倍モル、よ り好ましくは 1〜2倍モルである。
[0068] この反応で使用される活性化剤としては、たとえば、硫酸、塩化水素およびトリフル ォロ酢酸などのプロトン酸が挙げられ、硫酸および塩ィ匕水素がより好ましい。活性ィ匕 剤の使用量は、活性化剤の種類により異なるが、たとえば、硫酸の場合、水素化ホウ 素アルカリ金属に対して、好ましくは 0.5〜1倍モル、より好ましくは 0.5〜0.6倍である。 また、活性化剤の添加時間は、活性化剤の種類により異なるが、硫酸の場合、好まし くは 10分間〜 6時間、より好ましくは 30分間〜 2時間である。また、活性化剤は、適宜 溶媒で溶解して、添加してもよい。
[0069] 反応温度は、特に限定されないが、 20〜150°Cであればよぐ 0〜80°Cが好ましい 。さらに、 0〜30°Cで活性化剤を添加した後、 40〜80°Cで反応することにより、副生成 物の生成を抑えることができ、より好ましい。
また、反応時間は特に限定されないが、 10分間〜 50時間であればよぐ 1〜20時間 が好ましい。
[0070] また、必要に応じて実施される一般式 [11]の化合物またはその塩の加水分解反応 は、自体公知の反応で実施すればよぐたとえば、塩基の存在下、加水分解反応に 付すことにより、式 [ 14]の化合物またはその塩に誘導することができる。
この反応は、通常、溶媒の存在下に実施され、使用される溶媒としては、反応に影 響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、たとえば、へキサンおよびシクロ へキサンなどの脂肪族炭化水素類；ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族 炭化水素類；塩化メチレンおよびクロ口ホルムなどのハロゲンィ匕炭化水素類；テトラヒ ドロフラン、 1, 2—ジメトキシェタン、ビス（2—メトキシェチル）エーテルおよびジォキ サンなどのエーテル類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類；メタノール、エタ ノール、プロパノール、ブタノール、 2—プロパノールおよび tert—ブタノールなどの アルコール類;ならびに水などが挙げられ、これらの溶媒は、混合して使用してもよい
。好ましい溶媒としては、ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素類 とアルコール類の混合溶媒ならびにアルコール類および水の混合溶媒が挙げられ、 トルエンおよびメタノールの混合溶媒ならびにメタノールおよび水の混合溶媒がより 好ましい。溶媒の使用量は、特に限定されないが、好ましくは、一般式 [11]の化合 物またはその塩に対して 0.5〜10倍量 (v/w)、より好ましくは 0.5〜5倍量 (v/w)である
この反応で使用される塩基としては、たとえば、ナトリウム =メトキシド、ナトリウム = エトキシド、カリウム =tert—ブトキシドおよびナトリウム =tert—ブトキシドなどの金属 アルコキシド;ならびに水酸ィ匕ナトリウム、水酸ィ匕カリウム、水酸化バリウム、炭酸ナトリ ゥムおよび炭酸カリウムなどの無機塩基が挙げられる。好ましい塩基としては、無機 塩基が挙げられ、水酸ィ匕ナトリウムおよび水酸ィ匕カリウムがより好ましい。塩基の使用 量は、一般式 [11]の化合物またはその塩に対して、 1倍モル以上用いればよぐ好ま しくは 1〜3倍モルである。
この反応は、水を添カ卩して反応することが好ましい。添加する水の量は、一般式 [1 1]の化合物またはその塩に対して 1倍モル以上用いればよぐ好ましくは、溶媒とし ての機能をもたせるため 0.1〜10倍量 (v/w)、より好ましくは 0.3〜2倍量 (v/w)である。 反応温度は、特に限定されないが、 0°Cから溶媒の沸点以下であればよぐ 10〜40 °Cが好ましい。
反応時間は特に限定されないが、 10分間〜 50時間であればよぐ 1〜24時間が好ま しい。
このようにして得られた式 [14]の化合物またはその塩は、反応終了後、通常の方 法で、反応混合物から単離することができる。たとえば、反応終了後、希塩酸で酸性 にし、トルエンなどの有機溶媒で抽出した後、溶媒を留去することにより単離すること ができる。また、抽出液に塩基を添加して塩として単離することもできる。
式 [14]の化合物の塩としては、通常知られているカルボキシル基などの酸性基に おける塩であれば特に限定されないが、たとえば、ナトリウム、カリウムおよびセシウム などのアルカリ金属との塩;カルシウムおよびマグネシウムなどのアルカリ土類金属と の塩；アンモ-ゥム塩；ならびにトリメチルァミン、トリェチルァミン、トリブチルァミン、 N ,Ν ジイソプロピルェチルァミン、ピリジン、 Ν—メチルビペリジン、 Ν—メチルモルホ リン、ジェチルァミンおよびジシクロへキシルァミンなどの含窒素有機塩基との塩など が挙げられる。好ましい塩としては、ナトリウムおよびカリウムなどのアルカリ金属との 塩が挙げられ、ナトリウム塩がより好ましい。
[0072] [製造法 5]
Figure imgf000036_0001
「式中、 R1は、前記と同様の意味を有する。」
[0073] 式 [17]の化合物である 3—（2—（1 ベンゾチォフェン 5 ィル）エトキシ）プロピ オン酸またはその塩は、式 [15]の化合物を塩基の存在下、アクリロニトリルとマイケ ル付加反応に付し、式 [16]の化合物とし、次いで、酸の存在下、一般式 [1]のアル コールとの反応に付し、一般式 [2]の化合物へ誘導後、塩基の存在下、加水分解反 応に付すことにより製造することができる。
[0074] 以下、本製造法を詳細に説明する。
マイケル付加反応：
式 [ 15]の化合物を塩基の存在下、アタリ口-トリルとマイケル付加反応に付すこと により、式 [16]の化合物を製造することができる。
この反応は、通常、溶媒の存在下に実施され、使用される溶媒としては、反応に影 響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、たとえば、へキサンおよびシクロ へキサンなどの脂肪族炭化水素類；ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族 炭化水素類；塩化メチレンおよびクロ口ホルムなどのハロゲンィ匕炭化水素類；テトラヒ ドロフラン、 1, 2—ジメトキシェタン、ビス（2—メトキシェチル）エーテルおよびジォキ サンなどのエーテル類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類；ならびに tert— ブタノールおよび tert—ァミルアルコールなどの第三アルコール類などが挙げられ、 これらを混合して使用してもよい。好ましい溶媒としては、芳香族炭化水素類の単独 溶媒ならびに芳香族炭化水素類、エーテル類および第三アルコール類の混合溶媒 が挙げられ、芳香族炭化水素類の単独溶媒、芳香族炭化水素類およびエーテル類 の混合溶媒ならびに芳香族炭化水素類および第三アルコール類の混合溶媒が好ま しぐトルエン、トルエンおよびテトラヒドロフランの混合溶媒、トルエンおよび tert—ブ タノールの混合溶媒ならびにトルエンおよび tert—ァミルアルコールの混合溶媒がよ り好ましい。溶媒の使用量は、特に限定されないが、好ましくは、式 [15]の化合物に 対して 0.5〜10倍量 (v/w)、より好ましくは 0.5〜3倍量 (v/w)である。また、これらの溶 媒に添加剤として、少量のメタノールおよびエタノールなどの第一アルコール類； 2— プロパノールなどの第二アルコール類；ならびに水などを混合してもよ 、。添加剤の 使用量は、式 [15]の化合物に対して 0.5倍量 (v/w)以下、好ましくは 0.1倍量 (v/w) 以下である。
[0075] この反応で使用される塩基としては、たとえば、 1, 8—ジァザビシクロ [5.4.0]ゥン デク一 7—ェン（DBU)、テトラメチルアンモ -ゥム =ヒドロキシドおよびベンジルトリメ チルアンモニゥム=ヒドロキシドなどの有機塩基;ナトリウム =メトキシド、ナトリウム = エトキシド、カリウム =tert—ブトキシドおよびナトリウム =tert—ブトキシドなどの金属 アルコキシド;水酸ィ匕ナトリウム、水酸ィ匕カリウムおよび水素化ナトリウムなどの無機塩 基などが挙げられる。好ましい塩基としては、有機塩基および金属アルコキシドが挙 げられ、ベンジルトリメチルアンモ-ゥム=ヒドロキシドおよびカリウム =tert—ブトキシ ドがより好ましい。塩基の使用量は、式 [15]の化合物に対して 0.0001倍モル以上用 いればよぐ好ましくは、 0.01〜0.1倍モルである。
[0076] また、この反応は、触媒の存在下に実施してもよい。所望により使用される触媒とし ては、通常知られている第四アンモ-ゥム塩が挙げられ、臭化テトラブチルアンモ- ゥム、塩化べンジルトリメチルアンモ -ゥムおよび臭化べンジルトリメチルアンモ -ゥム が好ましい。触媒の使用量は、式 [15]の化合物に対して 0.0001倍モル以上用いれ ばよぐ好ましくは、 0.01〜0.1倍モルである。塩基として、たとえば、水酸ィ匕ナトリウム および水酸化カリウムなどの無機塩基を使用する場合は、触媒の存在下に行うことが 好ましい。
この反応で用いられる、アクリロニトリルの使用量は、式 [15]の化合物に対して 1倍 モル以上用いればよぐ好ましくは、 1〜2倍モルである。
反応温度は特に限定されないが、 0°C力 溶媒の沸点以下であればよぐ 0〜35°C が好ましい。
反応時間は特に限定されな 、が、 1分間〜 24時間であればよぐ 30分間〜 4時間が 好ましい。
このようにして得られた式 [16]の化合物は、単離せず、そのまま次の反応に用いて ちょい。
エステル化反応：
式 [16]の化合物を酸の存在下、一般式 [1]のアルコールとの反応に付すことによ り、一般式 [2]の化合物を製造することができる。
この反応に使用される酸としては、たとえば、塩酸、硫酸、塩化水素および臭化水 素などの無機酸；ならびにメタンスルホン酸および p—トルエンスルホン酸などの有機 スルホン酸などが挙げられる。好ましい酸としては、無機酸が挙げられ、硫酸および 塩ィ匕水素がより好ましい。酸の使用量は、溶媒の使用量により異なる力 式 [16]の 化合物に対して、 1倍モル以上用いればよぐ好ましくは 2〜10倍モルである。
この反応で使用される一般式 [1]のアルコールとしては、メタノール、エタノール、プ ロパノール、ブタノールおよびペンタノールなどの直鎖アルキルアルコール類；イソブ チルアルコールなどの分枝鎖アルキルアルコール類；メトキシエタノール、クロ口エタ ノールおよびシクロへキサンエタノールなどの置換アルキルアルコール類；ならびに ベンジルアルコールおよびフエネチルアルコールなどのアルアルキルアルコール類 などが挙げられる。好まし 、アルコールとしては直鎖アルキルアルコール類が挙げら れ、メタノール、エタノール、プロパノールおよびブタノールがより好ましい。アルコー ルの使用量は、式 [16]の化合物に対して 1倍モル以上用いればよぐ好ましくは溶 媒としての機能をもたせるため 0.5〜10倍量 (v/w)、より好ましくは 0.5〜5倍量 (v/w) である。
[0078] この反応で、酸として硫酸および塩ィ匕水素などの無機酸;ならびにメタンスルホン酸 などの有機スルホン酸を使用する場合は、水を添加して反応することが好ましい。添 加する水の量は、式 [16]の化合物に対して 1倍モル以上用いればよぐ好ましくは 1 〜10倍モル、より好ましくは 1〜6倍モルである。
この反応は、溶媒の存在下に実施してもよい。使用される溶媒としては特に限定さ れな 、が、マイケル付加反応と同様のものが挙げられる。
反応温度は、特に限定されないが、 0°Cから溶媒の沸点以下であればよぐ 20〜15 0°Cが好ましい。
反応時間は特に限定されないが、 10分間〜 50時間であればよぐ 1〜24時間が好ま しい。
このようにして得られた一般式 [2]の化合物は、単離せず、そのまま次の反応に用 いてもよい。
[0079] 加水分解反応：
一般式 [2]の化合物を塩基の存在下、加水分解することにより、式 [17]の化合物 またはその塩を製造することができる。
この反応は、通常、溶媒の存在下に実施され、使用される溶媒としては、反応に影 響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、たとえば、へキサンおよびシクロ へキサンなどの脂肪族炭化水素類；ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族 炭化水素類；塩化メチレンおよびクロ口ホルムなどのハロゲンィ匕炭化水素類；テトラヒ ドロフラン、 1, 2—ジメトキシェタンおよびジォキサンなどのエーテル類；ジメチルスル ホキシドなどのスルホキシド類；メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、 2 プロパノールおよび tert—ブタノールなどのアルコール類；ならびに水などが挙げ られ、これらの溶媒は、混合して使用してもよい。好ましい溶媒としては、エステルイ匕 反応で用いた溶媒とアルコール類の混合溶媒ならびにアルコール類および水の混 合溶媒が挙げられ、トルエンおよびメタノールの混合溶媒ならびにメタノールおよび 水の混合溶媒がより好ましい。溶媒の使用量は、特に限定されないが、好ましくは、 一般式 [2]の化合物に対して 0.5〜10倍量 (v/w)、より好ましくは 0.5〜3倍量 (v/w)で ある。
この反応で使用される塩基としては、たとえば、ナトリウム =メトキシド、ナトリウム = エトキシド、カリウム =tert—ブトキシドおよびナトリウム =tert—ブトキシドなどの金属 アルコキシド;ならびに水酸ィ匕ナトリウム、水酸ィ匕カリウム、水酸化バリウム、炭酸ナトリ ゥムおよび炭酸カリウムなどの無機塩基が挙げられる。好ましい塩基としては、無機 塩基が挙げられ、水酸ィ匕ナトリウムおよび水酸ィ匕カリウムがより好ましい。塩基の使用 量は、一般式 [2]の化合物に対して、 1倍モル以上用いればよぐ好ましくは 1〜3倍 モルである。
この反応は、水を添加して反応することが好ましい。添加する水の量は、一般式 [2] の化合物に対して 1倍モル以上用いればよぐ好ましくは溶媒としての機能をもたせる ため 0.1〜10倍量 (v/w)、より好ましくは 0.3〜2倍量 (v/w)である。
反応温度は、特に限定されないが、 0°Cから溶媒の沸点以下であればよぐ 10〜40 °Cが好ましい。
反応時間は特に限定されないが、 10分間〜 50時間であればよぐ 1〜24時間が好ま しい。
このようにして得られた式 [17]の化合物またはその塩は、反応終了後、通常の方 法で、反応混合物から単離することができる。たとえば、反応終了後、希塩酸で酸性 にし、トルエンなどの有機溶媒で抽出した後、溶媒を留去することにより単離すること ができる。また、抽出液に塩基を添加して塩として単離することもできる。
式 [17]の化合物の塩としては、通常知られているカルボキシル基などの酸性基に おける塩であれば特に限定されないが、たとえば、ナトリウム、カリウムおよびセシウム などのアルカリ金属との塩;カルシウムおよびマグネシウムなどのアルカリ土類金属と の塩；アンモ-ゥム塩；ならびにトリメチルァミン、トリェチルァミン、トリブチルァミン、 N ,Ν—ジイソプロピルェチルァミン、ピリジン、 Ν—メチルビペリジン、 Ν—メチルモルホ リン、ジェチルァミンおよびジシクロへキシルァミンなどの含窒素有機塩基との塩など が挙げられる。好ましい塩としては、ナトリウムおよびカリウムなどのアルカリ金属との 塩が挙げられ、ナトリウム塩がより好ましい。 [0081] [製造法 6]
Figure imgf000041_0001
式 [18]の化合物である 1一（3— (2- (1 ベンゾチォフェン 5 ィル）エトキシ） プロピオ-ル)ァゼチジン 3 オールは、式 [ 17]の化合物またはその塩を反応性 誘導体に誘導後、塩基の存在下、 3—ァゼチジノールまたはその塩とのアミド化反応 に付すことにより製造することができる。
[0082] 以下、本製造法を詳細に説明する。
[0083] 反応性誘導体へ誘導：
式 [17]の化合物またはその塩は、活性化剤を反応させることにより、反応性誘導体 へ誘導することができる。
反応性誘導体としては、たとえば、酸ハロゲンィ匕物、酸無水物、活性ィ匕アミドおよび 活性ィ匕エステルなどが挙げられ、酸ノヽロゲンィ匕物が好まし!/、。
反応性誘導体へ誘導する方法としては、たとえば、塩ィ匕チォニル、塩ィ匕ォキサリル 、三塩化リンおよび五塩化リンなどのハロゲン化剤を用いた酸ノヽロゲン化物への誘導 ；クロロギ酸ェチル、クロロギ酸イソブチルおよびピバロイルクロリドなどの酸ハロゲン 化物との縮合による酸無水物への誘導;イミダゾールとの縮合およびカルボ-ルジィ ミダゾールなどの活性ィ匕アミド化剤を用いた活性ィ匕アミドへの誘導;ならびに p -ト 口フエノールおよび 2—メルカプトべンゾチアゾールなどとの縮合による活性エステル への誘導などが挙げられる。反応性誘導体への誘導としては、ハロゲン化剤を用い た酸ノ、ロゲンィ匕物への誘導が好ましぐ塩ィ匕チォ-ルを用いた酸クロリドへの誘導が より好まし 、。
この誘導での活性化剤の使用量は、活性化剤の種類により異なる力 たとえば、塩 化チォニルの場合、式 [17]の化合物またはその塩に対して、 0.5倍モル以上あれば よぐ好ましくは、 1〜2倍モルである。
この反応は、通常、溶媒の存在下に実施され、使用される溶媒としては、反応に影 響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、たとえば、へキサンおよびシクロ へキサンなどの脂肪族炭化水素類；ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族 炭化水素類；塩化メチレンおよびクロ口ホルムなどのハロゲンィ匕炭化水素類；テトラヒ ドロフラン、 1, 2—ジメトキシェタン、ビス（2—メトキシェチル）エーテルおよびジォキ サンなどのエーテル類； Ν,Ν ジメチルホルムアミド、 Ν,Ν ジメチルァセトアミドおよ び 1ーメチルー 2—ピロリドンなどのアミド類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド 類；酢酸メチルおよび酢酸ェチルなどのエステル類；アセトンおよび 2—ブタノンなど のケトン類;ならびにァセトニトリルなどの-トリル類などが挙げられ、これらは混合して 使用してもよい。好ましい溶媒としては、ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳 香族炭化水素類ならびにテトラヒドロフラン、 1, 2—ジメトキシェタン、ビス（2—メトキ シェチル）エーテルおよびジォキサンなどのエーテル類が挙げられ、トルエンおよび 1, 2—ジメトキシェタンがより好ましい。溶媒の使用量は、特に限定されないが、好ま しくは、式 [17]の化合物またはその塩に対して 1〜20倍量 (v/w)、より好ましくは 1〜1 0倍量 (v/w)である。
反応温度は特に限定されないが、好ましくは 60〜150°C、より好ましくは、 30〜 120°Cである。
反応時間は特に限定されないが、 10分間〜 50時間、好ましくは、 30分間〜 20時間 である。
このようにして誘導した式 [ 17]の化合物またはその塩の反応性誘導体は、単離精 製することもできるが、単離せずに次の反応に進むことが好ま 、。
アミド化反応：
前記した、式 [ 17]の化合物またはその塩の反応性誘導体の溶液を塩基の存在下 、 3 ァゼチジノールまたはその塩と反応させることにより、式 [18]の化合物を製造 することができる。
この反応に使用される塩基としては、たとえば、トリェチルァミン、ジイソプロピルェ チルァミン、 1,8 ジァザビシクロ [5.4.0]ゥンデクー 7 ェン（DBU)およびピリジンな どの有機塩基;ならびに水酸ィ匕ナトリウム、水酸ィ匕カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリ ゥム、炭酸水素ナトリウムおよび炭酸水素カリウムなどの無機塩基などが挙げられる。 好ましい塩基としては、無機塩基が挙げられ、より好ましくは水酸ィ匕ナトリウムである。 塩基の使用量は、式 [17]の化合物またはその塩に対して、 1倍モル以上用いれば よぐ好ましくは、 1〜 10倍モルである。
3 ァゼチジノールまたはその塩の使用量は、式 [ 17]の化合物またはその塩に対 して、 1倍モル以上用いればよぐ好ましくは、 1〜2倍モルである。
また、 3—ァゼチジノールまたはその塩は、水溶液で用いることが好ましい。 3—ァ ゼチジノールまたはその塩を溶解させる水の使用量は、特に限定されないが、好まし くは、式 [17]の化合物またはその塩に対して 1〜20倍量 (v/w)、より好ましくは 1〜10 倍量 (v/w)である。
反応温度は特に限定されないが、好ましくは 60〜100°C、より好ましくは、 30〜 50°Cである。
反応時間は特に限定されないが、 10分間〜 50時間、好ましくは、 30分間〜 20時間 である。
このようにして得られた式 [18]の化合物は、反応終了後、必要に応じて反応液の 中和および水での希釈などの後処理後、加温および冷却操作を行うことにより、反応 液から晶出させ、単離精製することができる。
[製造法 7]
Figure imgf000043_0001
式 [19]の化合物である 1一（3— (2- (1 ベンゾチォフェン 5 ィル）エトキシ） プロピル）ァゼチジン 3—オールまたはその塩は、水素化ホウ素アルカリ金属存在 下、式 [18]の化合物をプロトン酸、メチル化剤およびシリル化剤などの活性化剤を 添加する還元反応に付すことにより製造することができる。
この反応は、通常、溶媒の存在下に実施され、使用される溶媒としては、反応に影 響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、たとえば、テトラヒドロフラン、 1, 2 ージメトキシェタン、ビス（2—メトキシェチル）エーテルおよびジォキサンなどのエー テル類が挙げられ、テトラヒドロフランがより好ましい。また、これらの溶媒を塩化メチレ ンおよびクロ口ホルムなどのハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、トルエンおよびキシレ ンなどの芳香族炭化水素類;ならびにへキサン、シクロへキサンおよびオクタンなど の脂肪族炭化水素類などと混合して使用してもよい。溶媒の使用量は、好ましくは、 式 [ 18 ]の化合物に対して 1〜20倍量 (v/w)、より好ましくは 3〜 10倍量 (v/w)である。
[0086] この反応で使用される水素化ホウ素アルカリ金属としては、たとえば、水素化ホウ素 ナトリウム、水素化ホウ素リチウムおよび水素化ホウ素カリウムなどが挙げられ、水素 化ホウ素ナトリウムが好ましい。水素化ホウ素アルカリ金属の使用量は、好ましくは、 式 [18]の化合物に対して、 1〜10倍モル、より好ましくは 2〜3倍モルである。
[0087] この反応で使用される活性化剤としては、たとえば、硫酸、塩化水素およびトリフル ォロ酢酸などのプロトン酸；ジメチル硫酸などのメチル化剤；ならびに塩化トリメチルシ リルなどのシリル化剤などが挙げられる。好ましい活性化剤としては、硫酸および塩 化水素などのプロトン酸が挙げられ、硫酸がより好ましい。活性化剤の使用量は、活 性化剤の種類により異なるが、たとえば、硫酸の場合、水素化ホウ素アルカリ金属に 対して、好ましくは 0.5〜1倍モル、より好ましくは 0.5〜0.6倍モルである。また、活性化 剤の添加時間は、活性化剤の種類により異なるが、硫酸の場合、好ましくは 10分間 〜6時間、より好ましくは 30分間〜 4時間である。また、活性化剤は、適宜溶媒で溶解 して、添カロしてもよ 、。
[0088] さらに、水素化ホウ素アルカリ金属の使用量力 式 [18]の化合物に対して、 2.0〜2 .2倍モルであり、かつ、硫酸の使用量が、水素化ホウ素アルカリ金属に対して、 0.5〜 0.6倍モルであり、かつ、硫酸の滴下時間が、 1〜4時間である場合、副生成物をより 抑えることができ、高純度の式 [19]の化合物またはその塩を得ることができる。
[0089] 反応温度は特に限定されないが、 20〜150°Cであればよぐ 0〜70°Cが好ましい。
0〜30°Cで活性化剤を添加した後、 30〜70°Cで反応することが、より好ましぐ 0〜30 °Cで活性化剤を添加した後、 40〜60°Cで反応することが、さらに好ましい。
反応時間は特に限定されないが、 10分間〜 50時間であればよぐ 1〜20時間が好ま しい。
[0090] 本発明にお 、て、好ま 、製造法としては、以下の方法が挙げられる。
式 [18]の化合物をエーテル類 (3〜10倍量 (v/w) )に懸濁し、水素化ホウ素アル力 リ金属（2〜3倍モル）を加え、 0〜30°Cで活性化剤を添加した後、 30〜70°Cで 1〜20 時間反応することが好ましぐ式 [18]の化合物をエーテル類 (3〜10倍量 (v/w) )に 懸濁し、水素化ホウ素ナトリウム（2〜3倍モル）を加え、 0〜30°Cでプロトン酸 (水素化 ホウ素ナトリウムに対して、 0.5〜1倍モル）を添カ卩した後、 30〜70°Cで 1〜20時間反応 することがより好ましぐ式 [18]の化合物をテトラヒドロフラン (3〜10倍量 (v/w) )に懸 濁し、水素化ホウ素ナトリウム（2.0〜2.2倍モル）をカ卩え、 0〜30°Cで硫酸（水素化ホウ 素ナトリウムに対して、 0.5〜0.6倍モル）を 1〜4時間かけて添カ卩した後、 40〜60°Cで 1 〜20時間反応することがさらに好ましい。
[0091] このようにして得られた式 [19]の化合物またはその塩は、反応終了後、通常の方 法で、単離することができる。たとえば、反応終了後、 6.0mol/L塩酸などを添加して過 剰の還元剤を分解し、室温まで冷却した後、水酸ィ匕ナトリウム水溶液などでアルカリ 性にし、酢酸ェチルなどの有機溶媒で抽出した後、溶媒を留去することにより単離す ることができる。また、抽出液に酸を添加して塩として単離することもできる。
[0092] 式 [19]の化合物の塩としては、通常知られているアミノ基などの塩基性基における 塩であれば特に限定されないが、たとえば、塩酸、臭化水素酸、硝酸および硫酸な どの鉱酸との塩；ギ酸、酢酸、クェン酸、シユウ酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、リ ンゴ酸、酒石酸、ァスパラギン酸、トリクロ口酢酸およびトリフルォロ酢酸などの有機力 ルボン酸との塩；ならびにメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸 、メシチレンスルホン酸およびナフタレンスルホン酸などのスルホン酸との塩などが挙 げられる。好ましい塩としては、薬理学的に許容される塩が挙げられ、マレイン酸との 塩がより好ましい。
[0093] 本発明化合物において、異性体 (たとえば、光学異性体)、水和物、溶媒和物およ び種々の結晶形が存在する場合、本発明は、これらのすべてを包含する。また、上 記した製造法で使用される化合物において、異性体 (たとえば、光学異性体)、水和 物、溶媒和物および種々の結晶形が存在する場合、本発明の製造法は、これらのす ベてを使用することができる。
実施例
[0094] 次に、本発明を参考例および実施例を挙げて説明するが、本発明はこれらに限定 されるものではない。
溶離液における混合比は、容量比である。特に記載のない場合、シリカゲルカラム クロマトグラフィーにおける担体は、富士シリシァ化学株式会社、 B. W.シリカゲル、 BW— 127ZHまたは PSQ100Bである。
各実施例において各略号は、以下の意味を有する。
Me :メチル、 Et:ェチル、 Pr:プロピル、 Bu:ブチル、 tBu:tert ブチル
DMSO-d：重ジメチルスルホキシド
6
[0095] 参考例 1
HS v
Figure imgf000046_0001
チオフヱノール 546gの水 275mL懸濁液に、 20°C以下で水酸化カリウム 585gの水 550 mL溶液を滴下した。次いで、クロ口酢酸 492gの水 825mL溶液を滴下し、 80〜90°Cで 3 時間攪拌した。反応混合物を冷却後、塩酸で pHl.5に調整し、塩化メチレン 1650mL および水 550mLをカ卩えた。有機層を分取し、無水硫酸マグネシウムを加えた。不溶物 を濾去し、塩ィ匕鉄 (III) 5.95gを加え、 5〜10°Cで臭素 832gを滴下し、室温で 5時間攪 拌した。反応液を 5°Cに冷却後、亜硫酸ナトリウム 187gの水 825mL溶液を滴下し、塩 酸で pHl.2に調整した。 5〜10°Cで 1時間攪拌後、析出物を濾取し、固形物を得た。こ の固形物にトルエン 2000mLを加え、加熱留去により共沸脱水した。反応混合物を 5 °Cまで 2時間かけて冷却した。同温度で 1時間攪拌後、析出晶を濾取して、白色固体 の（4 ブロモフエ-ルチオ）酢酸 1108gを得た。
1H-NMR(CDC1 ) δ値： 3.65(2H,s),7.25- 7.35(2H,m),7.40- 7.50(lH,m)
3
[0096] 参考例 2
Figure imgf000046_0002
水酸化ナトリウム 88.9gの水 600mL溶液に、 4ーブロモチォフエノール 200gをカロえ、 次いで、クロ口酢酸 105gの水 300mL溶液を滴下し、 60〜70°Cで 1時間攪拌した。反応 混合物を 40°Cに冷却後、塩酸 140mLおよびトルエン 600mLを加え、 80°Cに加熱した。 009ベ )§οοε /— ε ベェ 、ベ:^ -ι- -ε
Figure imgf000047_0001
Figure imgf000047_0002
HI)0S'Z'(ZH0 'ε·8=ΓΡΡ'Ηΐ)3ε·Ζ'(ζΗε·8=ί"'Ρ'Ηΐ)ΐΐ·Ζ'(ω'Ηΐ)0 ·3— οε·3'(ζΗε·9'ο ΐ =1"'ΡΡ'Ηΐ)ΐ9·ε'(ζΗ · ο ΐ=ί"'ρρ'Ηΐ)οε·ε'(ζΗε·8=ί"'ρ'Ηΐ)8ΐ·π! 9(ειつ αつ) Ητ
。 ¾¾^6 Μ/— ε ベェ 、ベ:^ ι
Figure imgf000047_0003
Di^so'ss峯 ^ ^ ^ ^ ^ozm ^^c^m^-
Figure imgf000047_0004
Figure imgf000047_0005
、つ ¾ »斜萆。 つ止縱、止 ^、 Ψ继 ηω88
Figure imgf000047_0006
翻 S'I っ。 〜 si q
Figure imgf000047_0007
ト ΐ圏第
°^. ^Z ZW ( ^ / ェ r i— ） a>^M^
Θ っ 難 1 ffl措 翻 ΐ、 ¾m 。 ·η·¾眷 as ^ ^ m^ ίΖ190£/900Ζάΐ/13ά 9ャ 8801?0ΐ/900Ζ OAV mL溶液に、 p トルエンスルホン酸一水和物 12.4gを加え、 2時間還流した。反応液に 活性炭素 15.0gを加え攪拌した。不溶物を濾去し、アセトン 300mLで洗浄後、濾液と 洗液を合わせ、 5〜15°Cで水 2700mLに滴下した。析出物を濾取し、淡紫色固体の 5 ブロモ 1 ベンゾチォフェン 268gを得た。
1H-NMR(CDC1 ) δ fg: 7.27(lH,d,J=5.4Hz),7.44(lH,dd,J=8.5,1.9Hz),7.48(lH,d,J=5.4
3
Hz),7.74(lH,d,J=8.5Hz),7.97(lH,d,J=1.9Hz)
実施例 2— 1
Figure imgf000048_0001
(1)トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（0) 0.02gの 1, 2 ジメトキシェタン 1 OmL懸濁液に、 10%(w/w)トリ（tert—ブチル）ホスフィン Zへキサン 0.11g、炭酸セシゥ ム 1.76g、 5 ブロモベンゾチォフェン 0.50gおよびジェチル=マロナート 0.45gをカロえ
、 2時間還流した。反応混合物に、水および酢酸ェチルを加え、 2mol/L塩酸を用いて pH2に調整した。有機層を分取し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒 を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶離液;へキサン： 酢酸ェチル = 10 : 1)で精製し、白色固形のジェチル = 2—（1 ベンゾチォフェン 5 ィル）マロナート 0.69gを得た。
'H-NMRCCDCl ) δ fg: 1.27(6H,t,J=7.1Hz),4.1-4.3(4H,m),4.73(lH,s),7.33(lH,d,J=5.
3
4Hz),7.40(lH,dd,J=8.3,2.0Hz),7.45(lH,d,J=5.4Hz),7.87(lH,d,J=8.3Hz),7.87(lH,d,J= 2.0Hz).
(2)ジェチル = 2—（1 ベンゾチォフェン 5 ィル）マロナート 0.25gのエチレング リコール l.OmL懸濁液に、 40%(w/w)水酸化カリウム水溶液 l.OmLおよび水 0.3mLをカロ え、 2時間還流した。反応混合物に、水およびトルエンを加え、水層を分取した。 6mol /L塩酸を用いて pH2に調整し、酢酸ェチルをカ卩えた。有機層を分取し、無水硫酸マ グネシゥムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をキシレン 5mLに 懸濁させ、 p トルエンスルホン酸一水和物 O.Olgを加え、 30分間還流した。減圧下で 溶媒を留去し、得られた残留物にトルエンおよびシクロへキサンを加えた。析出物を 濾取し、淡黄色固体の 2—（1 ベンゾチォフェンー5 ィル)酢酸 0.02gを得た。
1H-NMR(CDC1 ) δ値： 3.76(2H,s),7.2- 7.3(lH,m),7.29(lH,d,J=5.4Hz),7.44(lH,d,J=5.
3
4Hz),7.73(lH,s),7.83(lH,d,J=8.1Hz).
実施例 2— 2
Figure imgf000049_0001
(1) 10%(w/w)トリ（tert—ブチル）ホスフィン/へキサン O.llgの 1, 2 ジメトキシェ タン 10mL溶液に、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（O) 0.02g、炭酸セシゥ ム 1.76g、 5 ブロモベンゾチオフ ン 0.50gおよび tert ブチル =マロナート 0.61gを 加え、 2時間還流した。次いで、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（O) 0.02g および 10%(w/w)トリ（tert—ブチル）ホスフィン Zへキサン O.llgをカ卩え、 1時間還流し た。反応混合物を水 30mLおよび酢酸ェチル 20mL混液に加え、 6mol/L塩酸を用いて PH3に調整した。有機層を分取し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒 を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶離液;へキサン： 酢酸ェチル = 20 : 1)で精製し、白色固形のジ（tert—ブチル） = 2—（1一べンゾチ ォフェン 5—ィル）マロナート 0.49gを得た。
1H-NMR(CDC1 ) δ fg: 1.47(18H,s),4.55(lH,s),7.32(lH,d,J=5.4Hz),7.39(lH,dd,J=8.5
3
,1.7Hz),7.43(lH,d,J=5.4Hz),7.84(lH,d,J=1.7Hz),7.86(lH,d,J=8.5Hz).
(2)ジ（tert—ブチル） = 2- (1 ベンゾチォフェンー5 ィル）マロナート 0.25gのト ルェン 2.5mL溶液に、 p トルエンスルホン酸一水和物 O.Olgを加え、 1時間還流した 。反応混合物を冷却し、析出物を濾取し、白色固形の 2—（1 ベンゾチォフェン 5 ィル）マロン酸 0.14gを得た。
1H-NMR(DMSO-d ) δ値： 4.80(lH,s),7.3- 7.5(lH,m),7.47(lH,d,J=5.5Hz),7.77(lH,d,J
6
=5.5Hz),7.89(lH,s),7.97(lH,d,J=8.3Hz). ( 3) 2— ( 1 ベンゾチォフェン 5 ィル）マロン酸 0.10gのキシレン 2mL懸濁液に、 p トルエンスルホン酸一水和物 4mgを加え、 1時間還流した。減圧下で溶媒を留去 し、得られた残留物にシクロへキサンを加えた。析出物を濾取し、白色固体の 2— (1 ベンゾチォフェン 5 ィル）酢酸 0.08gを得た。
CDC1中における1 H-NMRスペクトルのケミカルシフト値は、実施例 2—1 (2)の値と 一致した。
[0101] 実施例 2— 3
Figure imgf000050_0001
ェチル =シァノアセタート 0.21gのトルエン 3mL溶液に、 tert ブトキシカリウム 0.41g 、 5 ブロモベンゾチォフェン 0.30gおよびテトラキス（トリフエ-ルホスフィン）パラジゥ ム（O) 0.02gを加え、 7.5時間還流した。反応混合物に水を加え、塩酸を用いて pH2に 調整した。酢酸ェチルを加え、不溶物を濾去した。有機層を分取し、水洗後、無水硫 酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲル カラムクロマトグラフィー (溶離液；へキサン：酢酸ェチル = 5： 1)で精製し、淡黄色固 体のェチル = 2—（1 ベンゾチォフェンー5 ィル）ー2 シァノアセタート 0.16gを 得た。
'H-NMRCCDCl ) δ値： 1.29(3H,t,J=7.1Hz),4.25(2H,m),4.84(lH,s),7.37(lH,d,J=5.4H
3
z),7.41(lH,dd,J=8.5,1.7Hz),7.54(lH,d,J=5.4Hz),7.92(lH,d,J=8.5Hz),7.94(lH,d,J=l. 7Hz)
[0102] 実施例 2— 4
Figure imgf000050_0002
ジクロロビス（トリフエ-ルホスフィン）パラジウム（Π) 0.16gのトルエン 25mL懸濁液に、 トリフエ-ルホスフィン 0.12g、水素化ホウ素ナトリウム 0.01g、 tert—ブトキシカリウム 5.7 9gおよびェチル =シァノアセタート 2.92gをカ卩え、室温で、 10分間攪拌した。 5 ブロ モベンゾチォフェン 5.00gおよびトルエン 25mLを加え、 4時間還流した。テトラキス（トリ フエニルホスフィン)パラジウム（O) 0.14gを加え、 2時間還流した。次いで反応液に、 エタノール 25mL、水酸化ナトリウム 2.82gおよび水 5mLをカ卩え、 6時間還流した。水酸 化ナトリウム 2.82gをカ卩え、 5時間還流した。反応混合物に水 15mLおよび活性炭素 0.5 0gをカ卩え、不溶物を濾去した。水層を分取し、エタノール 35mLをカ卩え、塩酸 15mLを 用いて pH2に調整した。水 15mLを加え、 40°Cで攪拌した。水 30mLをカ卩え、攪拌後、 冷却した。析出物を濾取し、淡黄色固体の 2—（1 ベンゾチォフェン 5 ィル)酢 酸 3.38gを得た。
CDC1中における1 H-NMRスペクトルのケミカルシフト値は、実施例 2— 1 (2)の値と
3
一致した。
[0103] 実施例 2— 5
Figure imgf000051_0001
ジクロロビス（トリフエ-ルホスフィン）パラジウム（Π) 0.16gの 1, 2 ジメトキシェタン 25 mL懸濁液に、トリフエ-ルホスフィン 0.12g、水素化ホウ素ナトリウム 0.01g、 tert ブト キシカリウム 5.53gおよび tert ブチル =シァノアセタート 3.48gをカ卩え、室温で 10分 間攪拌した。 5 ブロモベンゾチォフェン 5.00gをカ卩え、 2時間還流した。反応混合物 に水 15mLカ卩えた後、塩酸 2mLを用いて pHlに調整した。析出物を濾取し、淡黄色固 体の tert ブチル = 2—（1 ベンゾチォフェン 5 ィル） 2 シァノアセタート 5. 69gを得た。
'H-NMRCCDCl ) δ fg: 1.45(9H,s),4.73(lH,s),7.36(lH,d,J=5.6Hz),7.39(lH,dd,J=8.5,
3
2.0Hz),7.52(lH,d,J=5.6Hz),7.91(lH,d,J=8.5Hz),7.9-8.0(lH,m)
[0104] 実施例 2— 6
Figure imgf000051_0002
5 ブロモベンゾチォフェン 250gの 1, 2 ジメトキシェタン 1.00L溶液に、 tert ブト キシカリウム 276gおよび tert ブチル =シァノアセタート 174gをカ卩えた。ジクロロビス（ トリフエ-ルホスフィン）パラジウム（II) 8.23gおよびトリフエ-ルホスフィン 6.15gを 80〜8 5°Cで加え、 2時間還流した。次いで反応液に、エチレングリコール 500mL、水 250mL および水酸ィ匕カリウム 263gをカ卩え、 4時間還流した。反応混合物に水 1.50Lおよび珪 藻土（セルピュア、 Advanced Minerals社） 12.5gをカ卩えた。不溶物を濾去後、トルエン 2 50mLを加え、水層を分取した。水層にトルエン 375mLおよび酢酸ェチル 375mLを加 え、塩酸 505mLを用いて pHlに調整し、有機層を分取した。有機層を活性炭素 12.5g で処理し、減圧下に溶媒を濃縮後、トルエンを加え、析出物を濾取して、白色固体の 2—（ 1 ベンゾチォフェン 5 ィル）酢酸 176gを得た。
CDC1中における1 H-NMRスペクトルのケミカルシフト値は、実施例 2— 1 (2)の値と
3
一致した。
実施例 2— 7
Figure imgf000052_0001
(1) 4 ブロモベンゾチォフェン 0.30gの 1, 2 ジメトキシェタン 3mL溶液に、 tert— ブトキシカリウム 0.33g、 tert ブチル =シァノアセタート 0.21g、ジクロロビス（トリフエ二 ルホスフィン）パラジウム（II) O.Olgおよびトリフエ-ルホスフィン O.Olgを加え、 40分間 還流した。 tert ブトキシカリウム 0.33g、ジクロロビス（トリフエ-ルホスフィン）パラジゥ ム（Il) O.Olgおよびトリフエ-ルホスフィン O.Olgをカ卩え、 30分間還流した。反応混合物 を水および酢酸ェチル混液に加え、 6mol/L塩酸を用いて pHlに調整した。有機層を 分取し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留 物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液；へキサン：酢酸ェチル = 5： 1)で精 製し、淡褐色油状の tert ブチル = 2—（1 ベンゾチォフェン 4 ィル）ー2 シ ァノアセタート 0.26gを得た。
^-NMRCCDCl ) δ値： 1.42(9H,s),5.03(lH,s),7.39(lH,t,J=7.8Hz),7.49(lH,d,J=7.8Hz
3
),7.54(lH,d,J=5.6Hz),7.59(lH,d,J=5.6Hz),7.92(lH,d,J=7.8Hz) (2) tert—ブチル = 2— (1—ベンゾチォフェン一 4—ィル） 2 シァノアセタート 0. 25gのエチレングリコール l.OmL溶液に、 40%(w/w)水酸化カリウム水溶液 l.OmLおよ び水 0.3mLを加え、 95〜105°Cで 1時間攪拌した。反応混合物に水およびトルエンを 加え、水層を分取した。 6mol/L塩酸を用いて pH2に調整し、酢酸ェチルをカ卩えた。有 機層を分取し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られ た残留物にシクロへキサンをカ卩えた。析出物を濾取し、白色固体の 2—（1一べンゾ チォフェン 4 ィル）酢酸 0.15gを得た。
^-NMRCCDCl ) δ値： 3.95(2H,s),7.2- 7.4(2H,m),7.41(lH,d,J=5.5Hz),7.47(lH,d,J=5.
3
5Hz),7.82(lH,d,J=7.8Hz)
[0106] 実施例 3— 1
Figure imgf000053_0001
水素化ホウ素ナトリウム 50.2gをテトラヒドロフラン 340mLに懸濁させ、（1一べンゾチ ォフェン 5 ィル）酢酸 170gのテトラヒドロフラン 340mL溶液および硫酸 65.1gを順次 滴下し、室温で 2.5時間攪拌した。この反応混合物に、アセトン 85mLを滴下後、 30分 間攪拌し、水 510mLおよびトルエン 680mLを添カ卩した。有機層を分取し、水 510mLを 加え、 20%(w/w)水酸ィ匕ナトリウム水溶液 48mLを用いて pH12に調整した。有機層を 分取し、水洗後、溶媒を留去し、シクロへキサンおよびトルエンを加えた。析出物を濾 取し、白色固体の 2—（1 ベンゾチォフェンー5 ィル）エタノール 135gを得た。 'H-NMRCCDCl ) δ値： 1.41(lH,t,J=6.0Hz),2.99(2H,t,J=6.5Hz),3.8- 4.0(2H,m),7.22(l
3
H,dd,J=8.3,1.7Hz),7.30(lH,d,J=5.4Hz),7.44(lH,d,J=5.4Hz),7.6-7.7(lH,m),7.83(lH, d,J=8.3Hz)
[0107] 実施例 3— 2
水素化ホウ素ナトリウム 2.95gを 1, 2 ジメトキシェタン 5mLに懸濁させ、（1—ベンゾ チォフェン 5 ィル）酢酸 10gの 1, 2 ジメトキシェタン 25mL溶液および 6.9mol/L 塩化水素 Zl, 2 ジメトキシェタン溶液 llmLを順次滴下し、室温で 1時間攪拌した。 この反応混合物に、アセトン 5mLを滴下後、 30分間攪拌し、水 20mL、トルエン 30mLお よび 2mol/L塩酸 2mLを添カ卩した。次いで、 2mol/L水酸化ナトリウム水溶液 20mLを加 え、 pH9.5に調整した後、有機層を分取した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥 後、溶媒を留去し、シクロへキサンおよびトルエンを加えた。析出物を濾取し、白色固 体の 2—（1 ベンゾチォフェン 5 ィル）エタノール 7.84gを得た。
[0108] 実施例 3— 3
水素化ホウ素ナトリウム 4.72gをテトラヒドロフラン 40mLに懸濁させ、この溶液にテトラ ヒドロフラン 60mLに溶解させた（1 ベンゾチォフェン 5 ィル）酢酸 20gおよび硫酸 6.12gを順次滴下後、 66°Cまで加熱して常圧下に溶媒を約 40mL留去し、同温度で 1 時間攪拌した。冷却後、この反応混合物にアセトン 10mLを滴下後、 30分間攪拌し、 水 90mLおよびトルエン 80mLを添カ卩した。有機層を分取し、水 60mLおよび 5mol/L水 酸ィ匕ナトリウム水溶液 5mLを加え、 pH13.6に調整した。有機層を分取し、水洗後、溶 媒を留去し、シクロへキサンおよびトルエンをカ卩えた。析出物を濾取し、白色固体の 2 一（1 ベンゾチォフェン 5 ィル）エタノール 16.5gを得た。
CDC1中における1 H-NMRスペクトルのケミカルシフト値は、実施例 3—1の値と一致
3
した。
[0109] 実施例 4 1
Figure imgf000054_0001
(l) 40% (w/w)ベンジルトリメチルアンモ-ゥム=ヒドロキシド水溶液 0.23gのトルェ ン 5mL懸濁液に、 2—（1 ベンゾチォフェンー5 ィル）エタノール 5.00gをカ卩え、 0〜 5°Cでアクリロニトリル 2.20mLを滴下後、 0〜20°Cで 1時間攪拌した。この反応混合物 に塩酸 0.125mLを加えた後、プロパノール 10mL、水 l.OmLおよび硫酸 3.1mLをカロえ、 6.5時間還流した。冷却後、反応混合物に水 10mLおよびトルエン 10mLを加え、有機 層を分取し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。不溶物を濾去後、減圧下に溶媒を 留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶離液;へキサン:酢 酸ェチル = 15： 1〜7： 1)で精製し、無色油状物のプロピル = 3—（2—（ 1 ベンゾチ ォフェン 5 ィル）エトキシ）プロピオナート 7.21gを得た。 H-NMR(CDC1 ) δ fg: 0.91(3H,t,J=7.4Hz),1.57-1.67(2H,m),2.58(2H,t,J=6.4Hz),2.99
3
(2H,t,J=7.1Hz),3.71(2H,t,J=7.1Hz),3.74(2H,t,J=6.4Hz),4.02(2H,t,J=6.7Hz),7.20(lH, dd,J=8.2,1.6Hz),7.28(lH,d,J=5.6Hz),7.41(lH,d,J=5.6Hz),7.60-7.70(lH,m),7.78(lH, d,J=8.2Hz)
(2)プロピル = 3— (2- (1 ベンゾチォフェンー5 ィル）エトキシ）プロピオナート 12.0gのメタノール 12mL溶液に、水酸化カリウム 2.76gの水 12mL溶液をカ卩え、室温で 1 .5時間攪拌した。この反応混合物を減圧濃縮し、トルエン 36mLおよび水 36mLをカロえ 、 6mol/L塩酸 8mLで pHl.9に調整した。有機層を分取し、減圧下に溶媒を留去後、ト ルェン 12mLおよびシクロへキサン 24mLを加えた。析出物を濾取し、白色固体の 3— (2—（1 ベンゾチォフェン 5 ィル）エトキシ）プロピオン酸 8.91gを得た。
^-NMRCCDCl ) δ値： 2.63(2H,t,J=6.2Hz),3.00(2H,t,J=7.1Hz),3.72(2H,t,J=7.1Hz),3.
3
74(2H,t,J=6.2Hz),7.20(lH,dd,J=8.4,1.6Hz),7.27(lH,dd,J=5.5,0.6Hz),7.40(lH,d,J=5. 5Hz),7.65-7.70(lH,m),7.78(lH,d,J=8.4Hz)
実施例 4— 2
Figure imgf000055_0001
( 1 ) 2— ( 1 ベンゾチォフェン 5 ィル）エタノール 5.00gのトルエン 5mL懸濁液に 、 40% (w/w)ベンジルトリメチルアンモ-ゥム=ヒドロキシド水溶液 0.23gおよびテトラヒ ドロフラン 2.28mLをカ卩え、 0〜10°Cでアクリロニトリル 2.20mLを滴下後、同温度で 1.5時 間攪拌した。反応混合物に塩酸 O.lmLをカ卩え、ブタノール 10mLおよび 50% (w/w)硫 酸 5mLを添加後、 15時間還流した。冷却後、反応混合物に水 15mLを加え、有機層を 分取し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。不溶物を濾去後、減圧下に溶媒を留去 し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液；へキサン：酢酸ェ チル = 10 : 1)で精製し、無色油状物のブチル = 3—（2—（1 ベンゾチォフェン 5 ィル）エトキシ）プロピオナート 6.65gを得た。
^-NMRCCDCl ) δ値： 0.92(3H,t,J=7.4Hz),1.30-1.45(2H,m),1.50-1.65(2H,m),2.57(2 H,t,J=6.3Hz),2.99(2H,t,J=7.1Hz),3.71(2H,t,J=7.1Hz),3.74(2H,t,J=6.3Hz),4.06(2H,t, J=6.7Hz),7.21(lH,dd,J=8.3,1.7Hz),7.28(lH,dd,J=5.4,0.7Hz),7.41(lH,d,J=5.4Hz),7.6 5-7.70(lH,m),7.78(lH,d,J=8.3Hz)
(2)ブチル = 3— (2- (1 ベンゾチォフェンー5 ィル）エトキシ）プロピオナート 5. 00gのメタノール 5mL溶液に、水酸化カリウム 1.10gの水 5mL溶液を加え、室温で 2時 間攪拌した。この反応混合物を減圧濃縮し、トルエン 30mLおよび水 30mLをカ卩え、 6m ol/L塩酸 3.5mLで pHl.6に調整した。有機層を分取し、減圧下に溶媒を留去後、トル ェン 15mLおよびシクロへキサン 30mLを加えた。析出物を濾取し、白色固体の 3— (2 一（1 ベンゾチォフェン 5 ィル）エトキシ）プロピオン酸 3.60gを得た。
CDC1中における1 H-NMRスペクトルのケミカルシフト値は、実施例 4— 1 (2)の値と
3
一致した。
実施例 4 3
Figure imgf000056_0001
( 1 ) 2— ( 1 ベンゾチォフェン 5 ィル）エタノール 5.00gのトルエン 5mL懸濁液に 、 40% (w/w)ベンジルトリメチルアンモ-ゥム=ヒドロキシド水溶液 0.23gおよびテトラヒ ドロフラン 2.28mLをカ卩え、 5°Cでアクリロニトリル 2.22mLを滴下後、 0〜15°Cで 1.5時間 攪拌した。この反応混合物に塩酸 0.13mLをカ卩え、メタノール 10mLおよび水 1.52gを添 加後、 10〜25°Cで塩ィ匕水素 9.47gを導入し、 4時間還流した。冷却後、反応混合物に 水 15mLおよびトルエン 10mLをカ卩え、有機層を分取し、無水硫酸マグネシウムで乾燥 した。不溶物を濾去後、減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルカラム クロマトグラフィー (溶離液；へキサン：酢酸ェチル = 5： 1)で精製し、無色油状物のメ チル = 3— (2- (1 ベンゾチォフェン 5 ィル）エトキシ）プロピオナート 7.36gを得 た。
^-NMRCCDCl ) δ値： 2.58(2H,t,J=6.4Hz),2.99(2H,t,J=7.1Hz),3.65(3H,s),3.71(2H,t,
3
J=7.1Hz),3.74(2H,t,J=6.4Hz),7.20(lH,dd,J=8.3,1.7Hz),7.28(lH,d,J=5.4Hz),7.41(lH, d,J=5.4Hz),7.65-7.70(lH,m),7.78(lH,d,J=8.3Hz)
(2)メチル = 3— (2- (1 ベンゾチォフェンー5 ィル）エトキシ）プロピオナート 5. 00gのメタノール 5mL溶液に、水酸化カリウム 1.27gの水 5mL溶液を加え、室温で 2時 間攪拌した。この反応混合物を減圧濃縮し、トルエン 30mLおよび水 30mLをカ卩え、 6m ol/L塩酸 5mLで pHl.Oに調整した。有機層を分取し、減圧下に溶媒を留去後、トルェ ン llmLおよびシクロへキサン 30mLを加えた。析出物を濾取し、白色固体の 3—（2— (1 ベンゾチォフェン 5 ィル）エトキシ）プロピオン酸 4.51gを得た。
CDC1中における1 H-NMRスペクトルのケミカルシフト値は、実施例 4— 1 (2)の値と
3
一致した。
[0112] 実施例 4—4
Figure imgf000057_0001
2- (1 ベンゾチォフェンー5—ィル）ェタノール50.(^のトルェン5(^し懸濁液に、 4 0% (w/w)ベンジルトリメチルアンモ-ゥム=ヒドロキシド水溶液 2.35gをカ卩え、 8〜15°C でアクリロニトリル 17.9gを滴下し、 10〜20°Cで 1.5時間攪拌した。この反応混合物に塩 酸 1.25mLを加えた後、プロパノール lOOmLおよび水 5.05gを加え、硫酸 55.0gを滴下 後、 6時間還流した。冷却後、反応混合物に水 lOOmLを加えた。有機層を分取し、メ タノール 50mLをカ卩え、水酸化カリウム 31.5gの水 50mL溶液を滴下し、室温で 1.5時間 攪拌した。この反応混合物に、トルエン 75mLおよび水 75mLを加えた。水層を分取し 、トルエン lOOmLをカ卩え、 6mol/L塩酸で pHO.9に調整し、有機層を分取した。減圧下 に溶媒を留去後、トルエン 50mLおよびシクロへキサン 125mLを加えた。析出物を濾 取し、白色固体の 3—（2—（1 ベンゾチォフェンー5 ィル）エトキシ）プロピオン酸 5 9.6gを得た。
CDC1中における1 H-NMRスペクトルのケミカルシフト値は、実施例 4— 1 (2)の値と
3
一致した。
[0113] 実施例 4 5
Figure imgf000058_0001
2—（ 1 ベンゾチォフェン 5 ィル）エタノール 260gのトルエン 260mL懸濁液に、 2 プロパノール 43.8gおよびカリウム =tert ブトキシド 1.64gをカ卩え、 0.5時間撹拌し た。反応混合物を 15°Cまで冷却後、アクリロニトリル 116gを滴下し、 15〜25°Cで 1時間 攪拌した。反応混合物に塩酸 6.5mL、メタノール 520mLおよび水 78.9gをカ卩え、 10〜25 °Cで塩化水素 310gを導入後、 3時間還流した。冷却後、反応混合物に水 780mLおよ びトルエン 520mLを加え、有機層を分取した。有機層に、メタノール 260mLおよび水 酸化カリウム 164gの水 260mL溶液を滴下し、 30〜35°Cで 2時間攪拌した。反応混合物 に水 260mLをカ卩え、水層を分取した。水層に、トルエン 520mLおよび水 260mLをカロえ 、塩酸 234mLを滴下し、有機層を分取した。有機層から溶媒 390mLを減圧下に留去 し、シクロへキサン 1040mLをカ卩え、析出物を濾取し、白色固体の 3—（2—（1 ベン ゾチォフェン 5 ィル）エトキシ）プロピオン酸 326gを得た。
CDC1中における1 H-NMRスペクトルのケミカルシフト値は、実施例 4— 1 (2)の値と
3
一致した。
実施例 4 6
2—（1 ベンゾチォフェン 5 ィル）エタノール 180gのトルエン 360mL懸濁液に、 40% (w/w)ベンジルトリメチルアンモ-ゥム=ヒドロキシド水溶液 4.22gをカ卩え、 30°Cで アクリロニトリル 8.04gを滴下した。反応混合物を 20°Cまで冷却後、アクリロニトリル 53.6 gを滴下し、 15〜25°Cで 2時間攪拌した。この反応混合物に塩酸 27mLおよびメタノー ル 180mLを添加後、 10〜25°Cで塩化水素 97gを導入し、 30〜40°Cで 30分間攪拌した 後、 3時間還流した。冷却後、反応混合物に水 360mLを加え、有機層を分取した。有 機層に、メタノール 180mLおよび水酸化カリウム 113gの水 180mL溶液を滴下し、 30〜 35°Cで 2時間攪拌した。反応混合物に水 360mLを加え、水層を分取した。この水層に トルエン 360mLを加え、塩酸 151mLを滴下し、有機層を分取した。有機層から溶媒 12 6mLを常圧下に留去し、シクロへキサン 1080mLをカ卩え、析出物を濾取し、白色固体 の 3—（2—（1 ベンゾチォフェン 5 ィル）エトキシ）プロピオン酸 222gを得た。 CDC1中における1 H-NMRスペクトルのケミカルシフト値は、実施例 4—1 (2)の値と
3
一致した。
実施例 5—1
Figure imgf000059_0001
3—（2—（1 ベンゾチォフェン 5 ィル）エトキシ）プロピオン酸 lO.Ogを 1, 2 ジ メトキシェタン 15mLに溶解し、 Ν,Ν—ジメチルホルムアミド O.lmLおよび塩化チォ -ル 5.23gをカ卩え、室温で 1.5時間撹拌した。この反応液を水 50mL、水酸ィ匕ナトリウム 7.19g および 3—ァゼチジノール = 1Z2酒石酸塩 7.69gの混液に 5〜15°Cで滴下し、さらに 同温度で 2時間攪拌した。水 90mLを加え、析出物を濾取し、白色固体の 1一（3— (2 — ( 1 ベンゾチォフェン 5 ィル）エトキシ）プロピオ-ル）ァゼチジン 3 ォー ル 11.0gを得た。
NMR(CDC1 ) S値：
3
2.25-2.35(2H,m),2.96(2H,t,J=7.0Hz),3.65-3.80(5H,m),3.85-3.95(lH,m),4.05-4.15(l H,m),4.15-4.25(lH,m),4.40-4.50(lH,m),7.19(lH,dd,J=8.3,1.5Hz),7.27(lH,d,J=5.4H z),7.40(lH,d,J=5.4Hz),7.62-7.66(lH,m),7.78(lH,d,J=8.3Hz)
実施例 5— 2
3—（2—（1 ベンゾチォフェン 5 ィル）エトキシ）プロピオン酸 29.0gをトルエン 1 16mLに懸濁し、 Ν,Ν ジメチルホルムアミド 0.6mLおよび塩化チォ -ル 14.5gをカロえ 、室温で 2時間撹拌後、減圧下で溶媒 62mLを留去した。この反応液を 10〜20°Cで水 87mL、水酸化ナトリウム 13.9gおよび 3—ァゼチジノール =1Z2酒石酸塩 25.7gの混 液に滴下し、 20〜25°Cで 1時間攪拌後、一晩放置した。反応液を冷却後、酢酸 7mL で pH6に調整した。 10〜15°Cで 1時間攪拌後、析出物を濾取し、白色固体の 1— (3 (2- (1 ベンゾチォフェンー5 ィル）エトキシ）プロピオ-ル）ァゼチジンー3— オール 31.9gを得た。
CDC1中における1 H-NMRスペクトルのケミカルシフト値は、実施例 5— 1の値と一致
3
した。
[0117] 実施例 5— 3
3—（2—（1 ベンゾチォフェン 5 ィル）エトキシ）プロピオン酸 50.0gを 1, 2 ジ メトキシェタン 75mLに溶解し、塩ィ匕チォニル 26. lgをカ卩え、 2時間還流した。冷却後、 この反応液を水 125mL、水酸化ナトリゥム 20.0gおよび 3 ァゼチジノール =塩酸塩 25 .2gの混液に- 5〜10°Cで滴下し、さらに 0〜15°Cで 30分間攪拌した。水 75mLを加え、 40°Cに加熱溶解後冷却し、析出物を濾取し、白色固体の 1一（3—（2—（1一べンゾ チォフェン 5 ィル）エトキシ）プロピオ-ル）ァゼチジン 3 オール 56.5gを得た。
CDC1中における1 H-NMRスペクトルのケミカルシフト値は、実施例 5—1の値と一致
3
した。
[0118] 実施例 6—1
Figure imgf000060_0001
CO。H
1 （3—（2—（1 ベンゾチォフェンー5 ィル）エトキシ）プロピオ-ル）ァゼチジン 3 オール l.OOgのビス（2—メトキシェチル） =エーテル 5mL懸濁液に、水素化ホウ 素ナトリウム 0.37gをカ卩え、 10°Cに冷却した。 5〜10°Cで塩化トリメチルシリル 2.49mLを 20分間かけて滴下した後、室温で 2.5時間、 40°Cで 4時間撹拌した。冷却後、 6.0mol/ L塩酸 3.27mLを滴下し、 70〜75°Cで 30分間攪拌した。反応混合物に水および酢酸ェ チルを加え、 2.0mol/L水酸ィ匕ナトリウム水溶液で ρΗΙΟ.Οに調整した。有機層を分取し 、水および飽和塩ィ匕ナトリウム水溶液で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムおよび 活性炭を加えた。不溶物を濾去後、減圧下に溶媒を留去し、残留物にマレイン酸 0.3 6gをカ卩え、酢酸ェチル：2 プロパノール（4 : 1) 5mLから晶析させ、無色結晶の 1一（ 3— (2- (1 ベンゾチォフェンー5 ィル）エトキシ）プロピル）ァゼチジンー3—ォー ル=マレイン酸塩 0.72gを得た。
1H-NMR(DMSO-d ) δ値： 1.65- 1.75(2H,m),2.93(2H,t,J=6.9Hz),3.14(2H,t,J=7.4Hz),
6
3.44(2H,t,J=6.0Hz),3.63(2H,t,J=6.9Hz),3.75-3.85(2H,m),4.15-4.25(2H,m),4.40-4.5 0(lH,m),6.06(2H,s),7.26(lH,dd,J=8.3,1.5Hz),7.41(lH,d,J=5.4Hz),7.73(lH,d,J=5.4H z),7.70-7.75(lH,m),7.91(lH,d,J=8.3Hz)
[0119] 実施例 6— 2
1 （3—（2—（1 ベンゾチォフェンー5 ィル）エトキシ）プロピオ-ル）ァゼチジン — 3—オール l.OOgの 1, 2 ジメトキシェタン 5mL懸濁液に、水素化ホウ素ナトリウム 0. 37gをカ卩え、 10°Cに冷却した。 5〜10°Cで塩化トリメチルシリル 2.49mLを滴下し、室温 で 2.5時間、 40°Cで 4時間撹拌した。冷却後、 6.0mol/L塩酸 3.27mLを滴下し、 70〜75 °Cで 30分間攪拌した。反応混合物に水および酢酸ェチルを加え、 2.0mol/L水酸ィ匕 ナトリウム水溶液で ρΗΙΟ.Οに調整した。有機層を分取し、水および飽和塩ィ匕ナトリウ ム水溶液で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムおよび活性炭を加えた。不溶物を濾 去後、減圧下に溶媒を留去し、残留物にマレイン酸 0.36gをカ卩え、酢酸ェチル：2 プ ロパノール（4 : l) 5mLから晶析させ、無色結晶の 1一（3—（2—（1一ベンゾチォフエ ン 5 ィル）エトキシ）プロピル）ァゼチジン 3 オール =マレイン酸塩 0.71 gを得 た。
DMSO-d中における1 H-NMR ^ベクトルのケミカルシフト値は、実施例 6—1の値と
6
一致した。
[0120] 実施例 6— 3
1 （3—（2—（1 ベンゾチォフェンー5 ィル）エトキシ）プロピオ-ル）ァゼチジン — 3—オール l.OOgのテトラヒドロフラン 5mL懸濁液に、水素化ホウ素ナトリウム 0.37gを 加え、トリフルォロ酢酸 0.75mLのテトラヒドロフラン lmL溶液を 30分間かけて滴下した 後、 2時間還流した。冷却後、 6.0mol/L塩酸 3.27mLを滴下し、 1.5時間還流した。反 応混合物に、水および酢酸ェチルを加え、水層を分取した。水層に酢酸ェチルを加 え、 20% (w/w)水酸ィ匕ナトリウム水溶液で ρΗΙΟ.Οに調整した。有機層を分取し、水お よび飽和塩ィ匕ナトリウム水溶液で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。不 溶物を濾去後、減圧下に溶媒を留去し、残留物にマレイン酸 0.36gを加え、酢酸ェチ ル： 2 プロパノール（4 : 1) 5mLから晶析させ、無色結晶の 1一（3—（2—（1一べンゾ チォフェン 5—ィル）エトキシ）プロピル）ァゼチジン 3—オール =マレイン酸塩 0. 62gを得た。
DMSO-d中における1!" I-NMR ^ベクトルのケミカルシフト値は、実施例 6—1の値と
6
一致した。
[0121] 実施例 6— 4
1 （3—（2—（1 ベンゾチォフェンー5 ィル）エトキシ）プロピオ-ル）ァゼチジン — 3—オール 0.50gのテトラヒドロフラン 3mL懸濁液に、水素化ホウ素ナトリウム 0.19gを 加え、 50°Cに加温した。 50〜55°Cでジメチル硫酸 0.46mLのテトラヒドロフラン lmL溶 液を 10分間かけて滴下した後、同温度で 2.5時間撹拌した。冷却後、 6.0mol/L塩酸 1. 64mLを滴下し、 1.5時間還流した。反応混合物に酢酸ェチルを加え、 20% (w/w)水 酸ィ匕ナトリウム水溶液で ρΗΙΟ.Οに調整した。有機層を分取し、水および飽和塩ィ匕ナト リウム水溶液で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。不溶物を濾去後、 減圧下に溶媒を留去し、残留物にマレイン酸 0.18gを加え、酢酸ェチル：2 プロパノ ール（4 : 1) 3.75mLから晶析させ、無色結晶の 1一（3—（2—（1 ベンゾチォフェン 5—ィル）エトキシ）プロピル）ァゼチジン 3—オール =マレイン酸塩 0.49gを得た
DMSO-d中における1 H-NMR ^ベクトルのケミカルシフト値は、実施例 6—1の値と
6
一致した。
[0122] 実施例 6— 5
1 （3—（2—（1 ベンゾチォフェンー5 ィル）エトキシ）プロピオ-ル）ァゼチジン 3 オール l.OOgのビス（2—メトキシェチル） =エーテル 5mL懸濁液に、水素化ホウ 素ナトリウム 0.37gをカ卩え、 10°Cに冷却した。 5〜15°Cで 4.0mol/L塩化水素 Zジォキサ ン 2.46mLを 12分間かけて滴下した後、同温度で 30分間、室温で 3時間、次いで 35〜 40°Cで 6時間撹拌した。冷却後、 6.0mol/L塩酸 3.27mLを滴下し、 65〜70°Cで 1.5時間 攪拌した。反応混合物に水および酢酸ェチルを加え、 2.0mol/L水酸ィ匕ナトリウム水 溶液で ρΗΙΟ.Οに調整した。有機層を分取し、水および飽和塩ィ匕ナトリウム水溶液で 順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムおよび活性炭を加えた。不溶物を濾去後、減圧 下に溶媒を留去し、残留物にマレイン酸 0.36gをカ卩え、酢酸ェチル：2 プロパノール (4 : l) 5mLから晶析させ、無色結晶の 1— (3— (2— (1—ベンゾチォフェン— 5—ィ ル）エトキシ）プロピル）ァゼチジン 3 オール =マレイン酸塩 0.86gを得た。
DMSO-d中における1!" I- NMRは、実施例 6— 1の値と一致した。
6
[0123] 実施例 6— 6
1 （3—（2—（1 ベンゾチォフェンー5 ィル）エトキシ）プロピオ-ル）ァゼチジン — 3—オール l.OOgの 1, 2 ジメトキシェタン 5mL懸濁液に、水素化ホウ素ナトリウム 0. 37gをカ卩え、 10°Cに冷却した。 5〜15°Cで 4.0mol/L塩化水素 Zジォキサン 2.46mLを 10 分間かけて滴下した後、同温度で 1時間、室温で 3.5時間、次いで 35〜40°Cで 6時間 撹拌した。冷却後、 6.0mol/L塩酸 3.27mLを滴下し、 65〜70°Cで 1.5時間撹拌した。反 応混合物に、水および酢酸ェチルを加え、 2.0mol/L水酸化ナトリウム水溶液で ρΗΙΟ. 0に調整した。有機層を分取し、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄後、 無水硫酸マグネシウムおよび活性炭を加えた。不溶物を濾去後、減圧下に溶媒を留 去し、残留物にマレイン酸 0.36gをカ卩え、酢酸ェチル：2 プロパノール（4 : 1) 5mLか ら晶析させ、無色結晶の 1一（3—（2—（1 ベンゾチォフェン 5 ィル）エトキシ）プ 口ピル）ァゼチジン 3—オール =マレイン酸塩 0.93gを得た。
DMSO-d中における1 H- NMRは、実施例 6— 1の値と一致した。
6
[0124] 実施例 6— 7
1 （3—（2—（1 ベンゾチォフェンー5 ィル）エトキシ）プロピオ-ル）ァゼチジン 3 オール 20.0gの 1, 2 ジメトキシェタン 70mL懸濁液に、水素化ホウ素ナトリウム 5.46gをカ卩え、 15°Cに冷却した。 15〜20°Cで 7.0mol/L塩化水素 Zl, 2 ジメトキシェ タン 20.6mLを 40分間かけて滴下した後、室温で 1.5時間、 53〜57°Cで 4時間撹拌した 。冷却後、 6.0mol/L塩酸 65.5mLを滴下し、 65〜70°Cで 1時間撹拌した。反応混合物 を減圧下に濃縮し、水 lOOmLおよび酢酸ェチル lOOmLをカ卩え、 5.0mol/L水酸化ナトリ ゥム水溶液で ρΗΙΟ.Οに調整した。有機層を分取し、水 50mLで洗浄後、 6.0mol/L塩酸 で pHl.Oに調整した。水層を分取し、酢酸ェチル 50mLをカ卩えた後、 5.0mol/L水酸ィ匕 ナトリウム水溶液で ρΗΙΟ.Οに調整した。有機層を分取し、無水硫酸マグネシウムをカロ え、不溶物を濾去した。減圧下に溶媒を留去し、残留物にマレイン酸 7.22gを加え、 酢酸ェチル：2 プロパノール (4 : 1) lOOmLから晶析させ、無色結晶の 1一（3—（2— ( 1 -ベンゾチォフェン 5 ィル）エトキシ）プロピル）ァゼチジン 3 オール =マレ イン酸塩 19.2gを得た。
[0125] 実施例 6— 8
1 （3—（2—（1 ベンゾチォフェンー5 ィル）エトキシ）プロピオ-ル）ァゼチジン 3—ォール5.00§のテトラヒドロフラン35.(^し懸濁液に、水素化ホウ素ナトリウム 1.61 gを加え、室温で硫酸 2.09gのテトラヒドロフラン 15mL溶液を 30分間かけて滴下した後 、 48〜52°Cで 7.5時間撹拌した。冷却後、 6.0mol/L塩酸 16.4mLを滴下し、 1時間還流 した。反応混合物を減圧下に濃縮し、水および酢酸ェチルを加え、 5.0mol/L水酸ィ匕 ナトリウム水溶液で PH9.5に調整した。有機層を分取し、飽和塩ィ匕ナトリウム水溶液で 洗浄後、無水硫酸マグネシウムおよび活性炭を加えた。不溶物を濾去後、減圧下に 溶媒を留去し、残留物にマレイン酸 1.81gを加え、酢酸ェチル：2 プロパノール (4 : l) 25mLから晶析させ、無色結晶の 1— (3— (2— (1—ベンゾチォフェン— 5—ィル） ェトキシ）プロピル）ァゼチジン 3 オール =マレイン酸塩 4.82gを得た。
DMSO-d中における1 H- NMRは、実施例 6— 1の値と一致した。
6
[0126] 実施例 6— 9
1 （3—（2—（1 ベンゾチォフェンー5 ィル）エトキシ）プロピオ-ル）ァゼチジン 3 オール 340gのテトラヒドロフラン 2.38L懸濁液に、水素化ホウ素ナトリウム 110gを 加え、室温で硫酸 142gのテトラヒドロフラン 1.02L溶液を 1時間かけて滴下した後、 45 〜55°Cで 5時間撹拌した。冷却後、アセトン 170mLを加え、 36%塩酸 204mLを滴下し 、室温で 3時間撹拌後、一晩放置した。反応混合物に、水 1.02Lを加え、減圧下に溶 媒 3.34Lを留去した。冷却後、酢酸ェチル 0.68Lをカ卩え、 14〜22°Cで水酸ィ匕ナトリウム 147gの水 0.68L溶液を滴下し、 7〜15°Cで 30分間撹拌した。不溶物を濾去し、酢酸ェ チル 0.34Lで洗浄した。濾液と洗液を合わせ、有機層を分取し、水 0.68Lで洗浄した。 有機層に 2 プロパノール 2.04Lを加えた後、減圧下に溶媒 3.01Lを留去し、酢酸ェ チル 1.02Lおよび活性炭 34gを加え、 20分間攪拌した。不溶物を濾去し、酢酸ェチル 0.34Lで洗浄後、濾液と洗液を合わせ、マレイン酸 116gをカ卩えた。この反応混合物を 加熱溶解後、徐冷し、析出物を濾取して、無色結晶の 1一（3—（2—（1 ベンゾチォ フェン 5 ィル）エトキシ）プロピル）ァゼチジン 3 オール =マレイン酸塩 376gを 得た。
DMSO-d中における1!" I- NMRは、実施例 6— 1の値と一致した。
6
[0127] 実施例 6— 10
1 （3—（2—（1 ベンゾチォフェンー5 ィル）エトキシ）プロピオ-ル）ァゼチジン 3—ォール50.0§のテトラヒドロフラン25(^し懸濁液に、水素化ホウ素ナトリウム 13.6g を加え、室温で硫酸 18.5gを 3時間かけて滴下した後、 45〜55°Cで 4.5時間撹拌した。 冷却後、アセトン 15mLをカ卩え、 6.0mol/L塩酸 120mLを滴下した後、 1時間還流した。 反応混合物に水 150mLを加え、減圧下に溶媒を留去した後、酢酸ェチル 200mLを加 え、 10〜21°Cで水酸ィ匕ナトリウム 43.9gの水 lOOmL溶液を滴下した。有機層を分取し、 20%塩ィ匕ナトリウム水溶液で洗浄後、ゼォライト 50.0gおよび活性炭 5.0gを加え、 20分 間撹拌した。不溶物を濾去し、酢酸ェチル lOOmLで洗浄後、濾液と洗液を合わせ、 酢酸ェチル 63mL、 2 プロパノール 75mLおよびマレイン酸 17.1gを加えた。この反応 混合物を加熱溶解後、徐冷し、析出物を濾取し、無色結晶の 1一（3—（2—（1一べ ンゾチォフェン 5—ィル）エトキシ）プロピル）ァゼチジン 3—オール =マレイン酸 塩 56.7gを得た。
DMSO-d中における1 H- NMRは、実施例 6— 1の値と一致した。
6
産業上利用の可能性
[0128] 本発明の 1 （3— (2- (1 ベンゾチォフェンー5 ィル）エトキシ）プロピル）ァゼ チジン 3 オールおよびその塩の製造法は、（1)人体に対して安全である、（2)環 境負荷が少ない、（3)大量製造が可能である、などの特徴を有するため 1一（3— (2 — ( 1 ベンゾチォフェン 5 ィル）エトキシ）プロピル）ァゼチジン 3 オールおよ びその塩の工業的な製造法として有用である。

Claims

請求の範囲
[1] 一般式
[化 1]
Figure imgf000066_0001
「式中、 X1は、ハロゲン原子を示す。」で表される（フエ二ルチオ)酢酸誘導体または その塩をハロゲン化剤と反応させて、一般式
[化 2]
Figure imgf000066_0002
「式中、 X2は、ハロゲン原子を; X1は、前記と同様の意味を有する。」で表される酸ノヽ ロゲン化物とした後、ルイス酸存在下に分子内閉環反応、次いで、還元反応に付し、 一般式
[化 3]
Figure imgf000066_0003
「式中、 X1は、前記と同様の意味を有する。」で表されるジヒドロベンゾチォフェン誘 導体とし、次いで、酸触媒の存在下に脱水反応に付し、一般式
[化 4]
Figure imgf000066_0004
「式中、 X1は、前記と同様の意味を有する。」で表される 5—ハロゲノー 1一べ ォフェン誘導体とし、次いで、塩基およびパラジウム触媒の存在下、一般式
[化 5]
Figure imgf000067_0001
「式中、 R2および R3は、同一または異なって、置換されていてもよいアルキルォキシ カルボニル、シクロアルキルォキシカルボニルもしくはアルアルキルォキシカルボ二 ル基またはシァノ基を示す。」で表わされるマロン酸誘導体またはその塩とカップリン グ反応させ、一般式
Figure imgf000067_0002
「式中、 R2および R3は、前記と同様の意味を有する。」で表されるベンゾチォフェン誘 導体またはその塩とし、次いで、酸または塩基と反応させ、必要に応じて脱炭酸反応 に付し、一般式
[化 7]
Figure imgf000067_0003
「式中、 R4は、水素原子または置換されていてもよいアルキル、シクロアルキルもしく はアルアルキル基を示す。」で表されるベンゾチォフェン酢酸誘導体またはその塩と し、次いで、必要に応じて加水分解反応に付した後、水素化ホウ素アルカリ金属存 在下、活性化剤を添加する還元反応に付し、 2- (1 ベンゾチォフェン 5 ィル） エタノールとし、次いで、塩基の存在下、アクリロニトリルとマイケル付加反応に付した 後、酸の存在下、一般式
[化 8]
R1CH2OH
「式中、 R1は、水素原子または置換されていてもよいアルキル、シクロアルキルもしく はァリール基を示す。」で表されるアルコールとの反応に付し、一般式 [化 9]
Figure imgf000068_0001
「式中、 R1は、前記と同様の意味を有する。」で表されるプロピオン酸エステル誘導体 とし、次いで、塩基の存在下、加水分解反応に付し、 3- (2- (1—ベンゾチォフェン —5—ィル)エトキシ)プロピオン酸またはその塩とし、次いで、反応性誘導体とした後 、塩基の存在下、 3 ァゼチジノールまたはその塩と反応させ、 1一（3—（2—（1一べ ンゾチォフェン 5—ィル）エトキシ）プロピオ-ル）ァゼチジン 3—オールとし、次!ヽ で、水素化ホウ素アルカリ金属存在下、活性化剤を添加する還元反応に付すことを 特徴とする、 1 （3— (2—（1 ベンゾチォフェン 5 ィル）エトキシ）プロピル）ァゼ チジン— 3—オールまたはその塩の製造法。
一般式
[化 10]
Figure imgf000068_0002
「式中、 X1は、ハロゲン原子を示す。」で表される 5—ハロゲノ
誘導体を塩基およびパラジウム触媒の存在下、一般式
[化 11]
Figure imgf000068_0003
「式中、 R2および Rは、同一または異なって、置換されていてもよいアルキルォキシ カルボニル、シクロアルキルォキシカルボニルもしくはアルアルキルォキシカルボ二 ル基またはシァノ基を示す。」で表されるマロン酸誘導体またはその塩とカップリング 反応させ、一般式
[化 12]
Figure imgf000069_0001
「式中、 R2および R3は、前記と同様の意味を有する。」で表されるベンゾチォフェン誘 導体またはその塩とし、次いで、酸または塩基と反応させ、必要に応じて脱炭酸反応 に付し、一般式
[化 13]
Figure imgf000069_0002
「式中、 R4は、水素原子または置換されていてもよいアルキル、シクロアルキルもしく はアルアルキル基を示す。」で表されるベンゾチォフェン酢酸誘導体またはその塩と し、次いで、必要に応じて加水分解反応に付した後、水素化ホウ素アルカリ金属存 在下、活性化剤を添加する還元反応に付し、 2- (1 ベンゾチォフェン 5 ィル） エタノールとし、次いで、塩基の存在下、アクリロニトリルとマイケル付加反応に付した 後、酸の存在下、一般式
[化 14]
R1CH2OH
「式中、 R1は、水素原子または置換されていてもよいアルキル、シクロアルキルもしく はァリール基を示す。」で表されるアルコールとの反応に付し、一般式
[化 15]
Figure imgf000069_0003
「式中、 R1は、前記と同様の意味を有する。」で表されるプロピオン酸エステル誘導体 とし、次いで、塩基の存在下、加水分解反応に付し、 3- (2- (1—ベンゾチォフェン —5—ィル)エトキシ)プロピオン酸またはその塩とし、次いで、反応性誘導体とした後 、塩基の存在下、 3 ァゼチジノールまたはその塩と反応させ、 1一（3—（2—（1一べ ンゾチォフェン 5—ィル）エトキシ）プロピオ-ル）ァゼチジン 3—オールとし、次!ヽ で、水素化ホウ素アルカリ金属存在下、活性化剤を添加する還元反応に付すことを 特徴とする、 1 （3— (2—（1 ベンゾチォフェン 5 ィル）エトキシ）プロピル）ァゼ チジン— 3—オールまたはその塩の製造法。
2- (1—ベンゾチォフェン一 5—ィル）エタノールを塩基の存在下、アクリロニトリルと マイケル付加反応に付した後、酸の存在下、一般式
[化 16]
R1CH2OH
「式中、 R1は、水素原子または置換されていてもよいアルキル、シクロアルキルもしく はァリール基を示す。」で表されるアルコールとの反応に付し、一般式
[化 17]
Figure imgf000070_0001
「式中、 R1は、前記と同様の意味を有する。」で表されるプロピオン酸エステル誘導体 とし、次いで、塩基の存在下、加水分解反応に付し、 3— (2— (1—ベンゾチォフェン —5—ィル)エトキシ)プロピオン酸またはその塩とし、次いで、反応性誘導体とした後 、塩基の存在下、 3 ァゼチジノールまたはその塩と反応させ、 1一（3—（2—（1一べ ンゾチォフェン 5—ィル）エトキシ）プロピオ-ル）ァゼチジン 3—オールとし、次!ヽ で、水素化ホウ素アルカリ金属存在下、活性化剤を添加する還元反応に付すことを 特徴とする、 1 （3— (2—（1 ベンゾチォフェン 5 ィル）エトキシ）プロピル）ァゼ チジン— 3—オールまたはその塩の製造法。
一般式
[化 18]
Figure imgf000070_0002
「式中、 X1は、ハロゲン原子を示す。」で表される（フエ二ルチオ)酢酸誘導体または その塩をハロゲン化剤と反応させて、一般式
[化 19]
Figure imgf000071_0001
「式中、 X2は、ハロゲン原子を; X1は、前記と同様の意味を有する。」で表される酸ノヽ ロゲン化物とした後、ルイス酸存在下に分子内閉環反応、次いで、還元反応に付し、 一般式
[化 20]
Figure imgf000071_0002
「式中、 X1は、前記と同様の意味を有する。」で表されるジヒドロベンゾチォフェン誘 導体とし、次いで、酸触媒の存在下に脱水反応に付すことを特徴とする一般式
[化 21]
Figure imgf000071_0003
「式中、 X1は、前記と同様の意味を有する。」で表される 5 ：ンゾチ ォフェン誘導体の製造法。
[5] 一般式
[化 22]
Figure imgf000071_0004
「式中、 X1は、ハロゲン原子を示す。」で表されるジヒドロベンゾチォフェン誘導体の 結晶を晶析させて単離することを特徴とする請求項 1または 4記載の製造法。
[6] 一般式
[化 23]
Figure imgf000072_0001
「式中、 x1は、ハロゲン原子を示す。」で表されるジヒドロベンゾチォフェン誘導体を 酸触媒の存在下に脱水反応に付すことを特徴とする一般式
[化 24]
Figure imgf000072_0002
「式中、 X1は、前記と同様の意味を有する。」で表される 5—ハロゲノー 1一べンゾチ ォフェン誘導体の製造法。
[7] X1が、臭素原子またはヨウ素原子である請求項 4〜6記載の製造法。
[8] 一般式
[化 25]
Figure imgf000072_0003
「式中、 X1は、ハロゲン原子を示す。」で表されるベンゾチォフェン誘導体を:
びパラジウム触媒の存在下、一般式
[化 26]
Figure imgf000072_0004
「式中、 R2および Rは、同一または異なって、置換されていてもよいアルキルォキシ カルボニル、シクロアルキルォキシカルボニルもしくはアルアルキルォキシカルボ二 ル基またはシァノ基を示す。」で表されるマロン酸誘導体またはその塩とカップリング 反応させることを特徴とする、一般式
[化 27]
Figure imgf000073_0001
「式中、 R2および R3は、前記と同様の意味を有する。」で表されるベンゾチォフェン誘 導体またはその塩の製造法。
[9] X1および一般式
[化 28]
Figure imgf000073_0002
で表される基力 ベンゾチォフェン環の 4位または 5位に結合する請求項 8記載のベ ンゾチオフヱン誘導体またはその塩の製造法。
X1および一般式
[化 29]
Figure imgf000073_0003
で表される基力 ベンゾチォフェン環の 5位に結合する請求項 8または 9記載のベン ゾチォフェン誘導体またはその塩の製造法。
[11] X1が、臭素原子またはヨウ素原子である請求項 1、 2または 8〜10記載の製造法。
[12] 一般式
[化 30]
Figure imgf000073_0004
「式中、 R2および Rは、同一または異なって、置換されていてもよいアルキルォキシ カルボニル、シクロアルキルォキシカルボニルもしくはアルアルキルォキシカルボ二 ル基またはシァノ基を示す。」で表されるベンゾチォフェン誘導体またはその塩を酸 または塩基と反応させ、必要に応じて脱炭酸反応に付すことを特徴とする、一般式 [化 31]
Figure imgf000074_0001
「式中、 R4は、水素原子または置換されていてもよいアルキル、シクロアルキルもしく はアルアルキル基を示す。」で表されるベンゾチォフェン酢酸誘導体またはその塩の
[13] 一般式
[化 32]
Figure imgf000074_0002
および一般式
[化 33]
— CH2C02R4 で表される基力 ベンゾチォフェン環の 4位または 5位に結合する請求項 12記載の ベンゾチォフェン酢酸誘導体またはその塩の製造法。
[14] 一般式
[化 34]
Figure imgf000074_0003
および一般式
[化 35]
— CH2C02R4 で表される基力 ベンゾチォフェン環の 5位に結合する請求項 12または 13記載の ンゾチオフヱン酢酸誘導体またはその塩の製造法。
[15] 一般式 [化 36]
Figure imgf000075_0001
「式中、 X1は、ハロゲン原子を示す。」で表されるベンゾチォフェン誘導体を:
びパラジウム触媒の存在下、一般式
[化 37]
Figure imgf000075_0002
「式中、 R2および Rは、同一または異なって、置換されていてもよいアルキルォキシ カルボニル、シクロアルキルォキシカルボニルもしくはアルアルキルォキシカルボ二 ル基またはシァノ基を示す。」で表されるマロン酸誘導体またはその塩とカップリング 反応させ、一般式
[化 38]
Figure imgf000075_0003
「式中、 R2および R3は、前記と同様の意味を有する。」で表されるベンゾチォフェン誘 導体またはその塩とした後、酸または塩基と反応させ、必要に応じて脱炭酸反応に 付すことを特徴とする、一般式
[化 39]
Figure imgf000075_0004
「式中、 R4は、水素原子または置換されていてもよいアルキル、シクロアルキルもしく はアルアルキル基を示す。」で表されるベンゾチォフェン酢酸誘導体またはその塩の 製造法。
X1、一般式
[化 40]
Figure imgf000076_0001
および一般式
[化 41]
— CH2C02R4 で表される基力 ベンゾチォフェン環の 4位または 5位に結合する請求項 15記載の ベンゾチォフェン酢酸誘導体またはその塩の製造法。
X1、一般式
[化 42]
Figure imgf000076_0002
および一般式
[化 43]
— CH2C02R4 で表される基力 ベンゾチォフェン環の 5位に結合する請求項 15または 16記載のベ ンゾチォフェン酢酸誘導体またはその塩の製造法。
[18] X1が、臭素原子またはヨウ素原子である請求項 15〜17記載の製造法。
[19] R2が、置換されて!、てもよ 、アルキルォキシカルボ-ル、シクロアルキルォキシカル ボ-ルもしくはアルアルキルォキシカルボ-ル基またはシァノ基; R3力 置換されて!ヽ てもよ ヽアルキルォキシカルボニル、シクロアルキルォキシカルボニルまたはアルア ルキルォキシカルボ-ル基である請求項 1〜2または 8〜18記載の製造法。
[20] 一般式
[化 44]
Figure imgf000076_0003
「式中、 R4は、水素原子または置換されていてもよいアルキル、シクロアルキルもしく はアルアルキル基を示す。」で表されるベンゾチォフェン酢酸誘導体またはその塩を 必要に応じて加水分解反応に付した後、水素化ホウ素アルカリ金属存在下、活性化 剤を添加する還元反応に付すことを特徴とする、 2- (1 ベンゾチォフェン 5—ィ ル）エタノールの製造法。
2- (1—ベンゾチォフェン一 5—ィル）エタノールを塩基の存在下、アクリロニトリルと マイケル付加反応に付した後、酸の存在下、一般式
[化 45]
R1CH2OH
「式中、 R1は、水素原子または置換されていてもよいアルキル、シクロアルキルもしく はァリール基を示す。」で表されるアルコールとの反応に付し、一般式
[化 46]
Figure imgf000077_0001
「式中、 R1は、前記と同様の意味を有する。」で表されるプロピオン酸エステル誘導体 とし、塩基の存在下、加水分解反応することを特徴とする 3—（2—（1一べンゾチオフ ェン— 5—ィル)エトキシ)プロピオン酸またはその塩の製造法。
2- (1—ベンゾチォフェン一 5—ィル）エタノールを塩基の存在下、アクリロニトリルと マイケル付加反応に付した後、酸の存在下、一般式
[化 47]
R1CH2OH
「式中、 R1は、水素原子または置換されていてもよいアルキル、シクロアルキルもしく はァリール基を示す。」で表されるアルコールとの反応に付し、一般式
[化 48]
Figure imgf000077_0002
「式中、 R1は、前記と同様の意味を有する。」で表されるプロピオン酸エステル誘導体 とし、塩基の存在下、加水分解反応し、 3- (2- (1—ベンゾチォフェン— 5—ィル） エトキシ)プロピオン酸またはその塩を製造する工程において、使用される酸が、硫 酸または塩ィ匕水素である請求項 1〜3または 21記載の製造法。
2- (1—ベンゾチォフェン一 5—ィル）エタノールを塩基の存在下、アクリロニトリルと マイケル付加反応に付した後、酸の存在下、一般式
[化 49]
R1CH2OH
「式中、 R1は、水素原子または置換されていてもよいアルキル、シクロアルキルもしく はァリール基を示す。」で表されるアルコールとの反応に付し、一般式
[化 50]
Figure imgf000078_0001
「式中、 R1は、前記と同様の意味を有する。」で表されるプロピオン酸エステル誘導体 とし、塩基の存在下、加水分解反応し、 3- (2- (1—ベンゾチォフェン— 5—ィル） エトキシ)プロピオン酸またはその塩を製造する工程において、使用される酸が、塩 化水素、 R1が、水素原子である請求項 1〜3、 21または 22記載の製造法。
2- (1—ベンゾチォフェン一 5—ィル）エタノールを塩基の存在下、アクリロニトリルと マイケル付加反応に付した後、酸の存在下、一般式
[化 51]
R1CH2OH
「式中、 R1は、水素原子または置換されていてもよいアルキル、シクロアルキルもしく はァリール基を示す。」で表されるアルコールとの反応に付し、一般式
[化 52]
Figure imgf000078_0002
「式中、 R1は、前記と同様の意味を有する。」で表されるプロピオン酸エステル誘導体 とし、塩基の存在下、加水分解反応し、 3- (2- (1—ベンゾチォフェン— 5—ィル） エトキシ)プロピオン酸またはその塩を製造する工程において、使用される酸が、硫 酸、 R1が、ェチル基である請求項 1〜3、 21または 22記載の製造法。
[25] 3—（2—（1 ベンゾチォフェンー5 ィル）エトキシ）プロピオン酸またはその塩を反 応性誘導体とし、塩基の存在下、 3—ァゼチジノールまたはその塩と反応させた後、 反応液力も結晶を析出させることを特徴とする、 1— (3— (2- (1—ベンゾチォフェン 5—ィル）エトキシ）プロピオ-ル）ァゼチジン 3—オールの製造法。
[26] 1一（3—（2—（1一ベンゾチォフェン一 5 ィル）エトキシ）プロピオ-ル）ァゼチジン
3—オールを水素化ホウ素アルカリ金属存在下、活性化剤を添加する還元反応に 付すことを特徴とする、 1— (3— (2— (1—ベンゾチォフェン一 5—ィル)エトキシ)プ 口ピル）ァゼチジン 3—オールまたはその塩の製造法。
[27] 1 （3—（2—（1 ベンゾチォフェン 5 ィル）エトキシ）プロピオ-ル）ァゼチジン
3—オールを水素化ホウ素アルカリ金属存在下、活性化剤を添加する還元反応に 付し、 1— (3— (2— (1—ベンゾチォフェン— 5—ィル）エトキシ）プロピル）ァゼチジン —3—オールまたはその塩を製造する工程において、使用される活性化剤が、プロト ン酸、メチル化剤およびシリル化剤から選ばれる一種以上の化合物である請求項 1 〜3または 26記載の製造法。
[28] 1一（3—（2—（1一ベンゾチォフェン一 5 ィル）エトキシ）プロピオ-ル）ァゼチジン
3—オールを水素化ホウ素アルカリ金属存在下、活性化剤を添加する還元反応に 付し、 1— (3— (2— (1—ベンゾチォフェン— 5—ィル）エトキシ）プロピル）ァゼチジン —3—オールまたはその塩を製造する工程において、使用される活性化剤が、硫酸 である請求項 1〜3、 26または 27記載の製造法。
[29] 1一（3—（2—（1 ベンゾチォフェン 5 ィル）エトキシ）プロピオ-ル）ァゼチジン
3—オールを水素化ホウ素アルカリ金属存在下、活性化剤を添加する還元反応に 付し、 1— (3— (2— (1—ベンゾチォフェン— 5—ィル）エトキシ）プロピル）ァゼチジン 3—オールまたはその塩を製造する工程において、使用される水素化ホウ素アル カリ金属が、水素化ホウ素ナトリウムである請求項 1〜3または 26〜28記載の製造法 [30] 1一（3—（2—（1 ベンゾチォフェン 5 ィル）エトキシ）プロピオ-ル）ァゼチジン 3—オールを水素化ホウ素アルカリ金属存在下、活性化剤を添加する還元反応に 付し、 1— (3— (2— (1—ベンゾチォフェン— 5—ィル）エトキシ）プロピル）ァゼチジン 3—オールまたはその塩を製造する工程において、使用される硫酸の使用量が、 水素化ホウ素アルカリ金属に対し、 0.5〜0.6倍モルであり、硫酸を 0〜30°Cで 10分間 〜6時間かけて添加した後、 30〜70°Cで反応することを特徴とする、請求項 1〜3また は 26〜29記載の製造法。
[31] 一般式
[化 53]
Figure imgf000080_0001
「式中、 X1はハロゲン原子を示す。」で表されるジヒドロベンゾチォフェン誘導体。
[32] X1が、臭素原子である請求項 31記載のジヒドロベンゾチォフェン誘導体。
[33] 一般式
[化 54]
Figure imgf000080_0002
「式中、 R2および Rは、同一または異なって、置換されていてもよいアルキルォキシ カルボニル、シクロアルキルォキシカルボニルもしくはアルアルキルォキシカルボ二 ル基またはシァノ基を示す。」で表されるベンゾチォフェン誘導体またはその塩。 R2が、置換されていてもよいアルキルォキシカルボ-ル、シクロアルキルォキシカル ボ-ルもしくはアルアルキルォキシカルボ-ル基またはシァノ基; R3力 置換されて!ヽ てもよ ヽアルキルォキシカルボニル、シクロアルキルォキシカルボニルまたはアルア ルキルォキシカルボ-ル基である請求項 33記載のベンゾチォフェン誘導体またはそ の塩。 一般式
[化 55]
Figure imgf000081_0001
で表される基力 ベンゾチォフェン環の 4位または 5位に結合する請求項 33または 3 4記載のベンゾチォフェン誘導体またはその塩。
一般式
[化 56]
Figure imgf000081_0002
で表される基力 ベンゾチォフェン環の 5位に結合する請求項 33〜35記載のベンゾ チォフェン誘導体またはその塩。
Figure imgf000081_0003
「式中、 R1は、水素原子または置換されていてもよいアルキル、シクロアルキルもしく はァリール基を示す。」で表されるプロピオン酸エステル誘導体。
PCT/JP2006/306127 2005-03-28 2006-03-27 １－（３－（２－（１－ベンゾチオフェン－５－イル）エトキシ）プロピル）アゼチジン－３－オールまたはその塩の製造法 WO2006104088A1 (ja)

Priority Applications (16)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP06730075A EP1864978A4 (en) 2005-03-28 2006-03-27 PROCESS FOR PRODUCING 1- (3- (2- (1-BENZOTHIOPHEN-5-YL) -ETHOXY) PROPYL) AZETIDIN-3-OL OR ITS SALTS
JP2007510482A JP5031554B2 (ja) 2005-03-28 2006-03-27 １−（３−（２−（１−ベンゾチオフェン−５−イル）エトキシ）プロピル）アゼチジン−３−オールまたはその塩の製造法
CA2600381A CA2600381C (en) 2005-03-28 2006-03-27 Process for production of 1-(3-(2-(1-benzothiophen-5-yl)-ethoxy)propyl)azetidin-3-ol or salts thereof
BRPI0609496A BRPI0609496C8 (pt) 2005-03-28 2006-03-27 derivado do éster do ácido propiônico
US11/909,809 US7951963B2 (en) 2005-03-28 2006-03-27 Process for production of 1-(3-(2-(1-benzothiophen-5-yl)-ethoxy)propyl)azetidin-3-ol or salts thereof
KR1020127032936A KR101337382B1 (ko) 2005-03-28 2006-03-27 1-(3-(2-(1-벤조티오펜-5-일)에톡시)프로필)아제티딘-3-올 또는 그 염의 제조방법
AU2006229271A AU2006229271B2 (en) 2005-03-28 2006-03-27 Process for production of 1-(3-(2-(1-benzothiophen-5-YL)- ethoxy)propyl)azetidin-3-ol or salts thereof
KR1020077024039A KR101283930B1 (ko) 2005-03-28 2006-03-27 1-(3-(2-(1-벤조티오펜-5-일)에톡시)프로필)아제티딘-3-올또는 그 염의 제조방법
CN2006800102653A CN101151257B (zh) 2005-03-28 2006-03-27 生产1-（3-（2-（1-苯并噻吩-5-基）乙氧基）丙基）氮杂环丁-3-醇或其盐的方法
NZ561672A NZ561672A (en) 2005-03-28 2006-03-27 Process for production of 1-(3-(2-(1-benzothiophen-5-yl)-ethoxy)propyl)azetidin-3-ol or salts thereof
NO20074618A NO340071B1 (no) 2005-03-28 2007-09-12 Propionsyreester-derivat
IL186044A IL186044A (en) 2005-03-28 2007-09-18 Procedure for the production of 3- (2- (1-benzothiovipan-5-yl) ethoxy) propionic acid or their salts and their intermediates
US12/985,616 US8273902B2 (en) 2005-03-28 2011-01-06 Process for production of 1-(3-(2-(1-benzothiophen-5-yl)-ethoxy)propyl)azetidin-3-ol or salts thereof
IL214245A IL214245A (en) 2005-03-28 2011-07-21 Procedure for the production of 1 - (3 - (2 - (- benzothiophene-5-ram) profile) azatidine-3-ol or salts thereof
NO20161418A NO340366B1 (no) 2005-03-28 2016-09-07 Metode for fremstilling av 3-(2-(1-benzotiofen-5-yl)etoksy)propionsyre eller salter derav
NO20161419A NO340420B1 (no) 2005-03-28 2016-09-07 Metode for fremstilling av 1-(3-(2-(1-benzotiofen-5-yl)-etoksy)propyl)azetidin-3-ol eller salter derav

Applications Claiming Priority (8)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2005090831 2005-03-28
JP2005-090831 2005-03-28
JP2005174738 2005-06-15
JP2005-174738 2005-06-15
JP2005206808 2005-07-15
JP2005-206808 2005-07-15
JP2005230666 2005-08-09
JP2005-230666 2005-08-09

Related Child Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
US11/909,809 A-371-Of-International US7951963B2 (en) 2005-03-28 2006-03-27 Process for production of 1-(3-(2-(1-benzothiophen-5-yl)-ethoxy)propyl)azetidin-3-ol or salts thereof
US12/985,616 Division US8273902B2 (en) 2005-03-28 2011-01-06 Process for production of 1-(3-(2-(1-benzothiophen-5-yl)-ethoxy)propyl)azetidin-3-ol or salts thereof

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2006104088A1 true WO2006104088A1 (ja) 2006-10-05

Family

ID=37053344

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/JP2006/306127 WO2006104088A1 (ja) 2005-03-28 2006-03-27 １－（３－（２－（１－ベンゾチオフェン－５－イル）エトキシ）プロピル）アゼチジン－３－オールまたはその塩の製造法

Country Status (22)

Country Link
US (2) US7951963B2 (ja)
EP (4) EP2210884B1 (ja)
JP (1) JP5031554B2 (ja)
KR (2) KR101283930B1 (ja)
CN (1) CN101151257B (ja)
AT (2) ATE546443T1 (ja)
AU (1) AU2006229271B2 (ja)
BR (1) BRPI0609496C8 (ja)
CA (2) CA2600381C (ja)
CY (3) CY1112956T1 (ja)
DK (2) DK2210884T3 (ja)
ES (3) ES2380443T3 (ja)
IL (2) IL186044A (ja)
MX (1) MX2007011938A (ja)
NO (3) NO340071B1 (ja)
NZ (2) NZ583580A (ja)
PL (3) PL2348022T3 (ja)
PT (3) PT2348022E (ja)
SG (1) SG155251A1 (ja)
SI (3) SI2210884T1 (ja)
WO (1) WO2006104088A1 (ja)
ZA (1) ZA200708262B (ja)

Cited By (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2006312625A (ja) * 2005-04-08 2006-11-16 Toyama Chem Co Ltd ２−（１−ベンゾチオフェン−５−イル）エタノールの新規製造法およびその中間体
JP2011074072A (ja) * 2009-09-03 2011-04-14 Toyama Chem Co Ltd （１−ベンゾチオフェン−５−イル）酢酸またはその塩の製造法
JP2011074073A (ja) * 2009-09-03 2011-04-14 Toyama Chem Co Ltd ２−（１−ベンゾチオフェン−５−イル）エタノールの製造法
JP2012046499A (ja) * 2010-07-26 2012-03-08 Toyama Chem Co Ltd ３−（２−（１−ベンゾチオフェン−５−イル）エトキシ）プロピオン酸の塩またはその水和物およびその製造法
US8173633B2 (en) * 2006-08-04 2012-05-08 Toyama Chemical Co., Ltd. Protein kinase C activity enhancer containing alkyl ether derivative or salt thereof
JP2013525371A (ja) * 2010-04-22 2013-06-20 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド シクロアルキルカルボキサミド−インドール化合物の製造方法
WO2013125617A1 (ja) * 2012-02-22 2013-08-29 富山化学工業株式会社 １－（３－（２－（１－ベンゾチオフェン－５－イル）エトキシ）プロピル）アゼチジン－３－オールまたはその塩を含有する固形医薬組成物
JPWO2017170850A1 (ja) * 2016-03-31 2019-02-07 富士フイルム富山化学株式会社 ５−ブロモメチル−１−ベンゾチオフェンの製造方法

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL161308A0 (en) 2001-10-19 2004-09-27 Toyama Chemical Co Ltd Alkyl ether derivatives or their salts
KR101283930B1 (ko) * 2005-03-28 2013-07-16 토야마 케미칼 컴퍼니 리미티드 1-(3-(2-(1-벤조티오펜-5-일)에톡시)프로필)아제티딘-3-올또는 그 염의 제조방법
HUE055205T2 (hu) 2006-04-07 2021-11-29 Vertex Pharma ATP-kötõ kazetta transzporterek modulátorainak elõállítása
US10022352B2 (en) 2006-04-07 2018-07-17 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-binding cassette transporters
US7645789B2 (en) 2006-04-07 2010-01-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Indole derivatives as CFTR modulators
US8563573B2 (en) 2007-11-02 2013-10-22 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Azaindole derivatives as CFTR modulators
US8802868B2 (en) 2010-03-25 2014-08-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Solid forms of (R)-1(2,2-difluorobenzo[D][1,3]dioxo1-5-yl)-N-(1-(2,3-dihydroxypropyl-6-fluoro-2-(1-hydroxy-2-methylpropan2-yl)-1H-Indol-5-yl)-Cyclopropanecarboxamide
US9096568B2 (en) 2011-03-02 2015-08-04 Bayer Intellectual Property Gmbh Process for preparing aryl- and heteroarylacetic acid derivatives
CN103842066B (zh) 2011-09-30 2016-08-24 日本化成株式会社 聚合性无机颗粒分散剂、含有该聚合性无机颗粒分散剂的无机有机复合颗粒以及无机有机树脂复合材料
EP2872122A1 (en) 2012-07-16 2015-05-20 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical compositions of (r)-1-(2,2-diflurorbenzo[d][1,3]dioxol-5-yl)-n-(1-(2,3-dihydroxypropyl)-6-fluoro-2-(1-hydroxy-2-methylpropan-2-yl)-1h-indol-5-yl) cyclopropanecarboxamide and administration thereof
SI3100725T1 (sl) 2014-01-31 2020-08-31 Fujifilm Toyama Chemical Co., Ltd. Sredstvo, ki vsebuje derivate alkilnega etra ali sol le-tega, ki izboljšuje učinek rehabilizacije po poškodbi živčevja
KR102447581B1 (ko) 2014-04-15 2022-09-28 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 낭포성 섬유증 막전도 조절자 매개 질환 치료용 약제학적 조성물

Citations (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS6036481A (ja) * 1983-06-20 1985-02-25 メルク　エンド　カムパニ−　インコ−ポレ−テツド 上昇した眼圧治療のための２−スルフアモイルベンゾ〔ｂ〕チオフエン誘導体
JPH05294922A (ja) * 1992-04-22 1993-11-09 Sankyo Co Ltd 新規なフェネチルアルコール及びその製法
WO1998043967A1 (fr) * 1997-03-31 1998-10-08 Toyama Chemical Co., Ltd. PROCEDE DE PRODUCTION DE DERIVES D'ACIDE 2-(BENZO[b]THIOPHEN-5-YL)-2-HYDROXYACETIQUE, DE LEURS COMPOSES OPTIQUEMENT ACTIFS OU DE SELS DES DEUX
JPH1112238A (ja) * 1997-06-23 1999-01-19 Kao Corp １−（β−ヒドロキシエチル）−２，５−ジアミノベンゼン又はその塩の製造法
JPH1143455A (ja) * 1997-07-25 1999-02-16 Mitsubishi Chem Corp ハロゲン化アルコールの製造方法
WO1999031056A1 (fr) * 1997-12-12 1999-06-24 Toyama Chemical Co., Ltd. Derives d'ether alcoylique ou leurs sels, et antagonistes du calcium les contenant
WO2003035647A1 (fr) * 2001-10-19 2003-05-01 Toyama Chemical Co., Ltd. Derives ou sels d'ether d'alkyle
WO2004091605A1 (ja) * 2003-04-17 2004-10-28 Toyama Chemical Co., Ltd. アルキルエーテル誘導体またはその塩を含有する網膜神経疾患の予防・治療剤
WO2005012291A1 (en) * 2003-07-30 2005-02-10 Wyeth 3-amino choman and 2-amino tetralin derivatives
WO2005019200A2 (en) * 2003-08-14 2005-03-03 Icos Corporation Aryl piperidine derivatives as vla-1 integrin antagonists and uses thereof

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL72070A (en) 1983-06-20 1988-11-30 Merck & Co Inc 2-sulfamoylbenzo(b)-thiophene derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US4668697A (en) * 1983-10-31 1987-05-26 Merck & Co., Inc. Elevated intraocular pressure lowering benzo-[b]-thiophene-2-sulfonamide derivatives, compositions, and method of use therefor
CH673100A5 (ja) 1987-08-10 1990-02-15 Josef Paul Huser
JPH04182463A (ja) 1990-11-17 1992-06-30 Sumitomo Seika Chem Co Ltd ハロゲノチオフェノール類およびその誘導体の製造方法
JPH05140086A (ja) 1991-09-26 1993-06-08 Sumitomo Seika Chem Co Ltd ハロゲノチオフエノールの製造方法および精製方法
JPH05178816A (ja) 1991-12-28 1993-07-20 Sumitomo Seika Chem Co Ltd ハロゲノチオフェノールの製造方法
GB9404775D0 (en) 1994-03-11 1994-04-27 Payne P P Ltd Improvements in or relating to article tagging
JPH08143533A (ja) 1994-11-24 1996-06-04 Sumitomo Seika Chem Co Ltd ハロチオフェノール類の製造方法
JPH1043967A (ja) 1996-08-06 1998-02-17 Calsonic Corp カシメ装置
GB9706574D0 (en) 1997-04-01 1997-05-21 Zeneca Ltd Cyano substituted cycloalkanes
DE69810625T2 (de) 1998-10-07 2003-11-27 St Microelectronics Srl Leistungsübertragungssteueurung in Sperrwandler durch lastabhängige Austastmodulation
JP4182463B2 (ja) 2000-07-19 2008-11-19 富士電機デバイステクノロジー株式会社 磁気ディスク評価装置およびその方法
WO2002100850A1 (fr) 2001-06-08 2002-12-19 Kuraray Co., Ltd. Procedes de preparation de composes heterocycliques
JP2005012291A (ja) 2003-06-17 2005-01-13 National Institute Of Information & Communication Technology Ｔｖ会議用モバイル動画通信端末
KR101283930B1 (ko) * 2005-03-28 2013-07-16 토야마 케미칼 컴퍼니 리미티드 1-(3-(2-(1-벤조티오펜-5-일)에톡시)프로필)아제티딘-3-올또는 그 염의 제조방법
JP5695293B2 (ja) * 2006-04-26 2015-04-01 富山化学工業株式会社 アルキルエーテル誘導体またはその塩を含有する神経細胞新生誘導剤および精神障害治療剤

Patent Citations (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS6036481A (ja) * 1983-06-20 1985-02-25 メルク　エンド　カムパニ−　インコ−ポレ−テツド 上昇した眼圧治療のための２−スルフアモイルベンゾ〔ｂ〕チオフエン誘導体
JPH05294922A (ja) * 1992-04-22 1993-11-09 Sankyo Co Ltd 新規なフェネチルアルコール及びその製法
WO1998043967A1 (fr) * 1997-03-31 1998-10-08 Toyama Chemical Co., Ltd. PROCEDE DE PRODUCTION DE DERIVES D'ACIDE 2-(BENZO[b]THIOPHEN-5-YL)-2-HYDROXYACETIQUE, DE LEURS COMPOSES OPTIQUEMENT ACTIFS OU DE SELS DES DEUX
JPH1112238A (ja) * 1997-06-23 1999-01-19 Kao Corp １−（β−ヒドロキシエチル）−２，５−ジアミノベンゼン又はその塩の製造法
JPH1143455A (ja) * 1997-07-25 1999-02-16 Mitsubishi Chem Corp ハロゲン化アルコールの製造方法
WO1999031056A1 (fr) * 1997-12-12 1999-06-24 Toyama Chemical Co., Ltd. Derives d'ether alcoylique ou leurs sels, et antagonistes du calcium les contenant
WO2003035647A1 (fr) * 2001-10-19 2003-05-01 Toyama Chemical Co., Ltd. Derives ou sels d'ether d'alkyle
WO2004091605A1 (ja) * 2003-04-17 2004-10-28 Toyama Chemical Co., Ltd. アルキルエーテル誘導体またはその塩を含有する網膜神経疾患の予防・治療剤
WO2005012291A1 (en) * 2003-07-30 2005-02-10 Wyeth 3-amino choman and 2-amino tetralin derivatives
WO2005019200A2 (en) * 2003-08-14 2005-03-03 Icos Corporation Aryl piperidine derivatives as vla-1 integrin antagonists and uses thereof

Non-Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
CSJ: THE CHEMICAL SOCIETY OF JAPAN: "Shin Jikken Kagaku Koza 14 Yuki Kagobutsu no Gosei to Hanno II", 20 December 1977, MARUZEN, pages: 947 - 950, XP008122558 *
LEARDINI R. ET AL.: "SYNTHESIS AND REARRANGEMENT OF DIARYL-BENZO[b]THIOPHENES", TETRAHEDRON LETT., vol. 24, no. 32, 1983, pages 3381 - 3382, XP009060171 *
MACDOWELL D.W.H. ET AL.: "Synthesis of 7-Substituted Benzo[b]thiophene Derivatives", J. HETEROCYCL. CHEM., vol. 2, 1965, pages 44 - 48, XP008122110 *
MATSUKI Y. ET AL.: "Shuka thianaphthenyl Magnesium to Nisanka Tanso tono Hanno", NIPPON KAGAKU ZASSHI, vol. 88, no. 4, 1967, pages 445 - 447, XP008122109 *
PRASAD A.S.B. ET AL.: "Convenient Methods for the Reduction of Amides, Nitriles, Carboxylic Esters, Acids and Hydroboration of Alkenes Using NaBH4/I2 System", TETRAHEDRON, vol. 48, no. 22, 1992, pages 4623 - 4628, XP008122042 *

Cited By (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2006312625A (ja) * 2005-04-08 2006-11-16 Toyama Chem Co Ltd ２−（１−ベンゾチオフェン−５−イル）エタノールの新規製造法およびその中間体
US8173633B2 (en) * 2006-08-04 2012-05-08 Toyama Chemical Co., Ltd. Protein kinase C activity enhancer containing alkyl ether derivative or salt thereof
JP2011074072A (ja) * 2009-09-03 2011-04-14 Toyama Chem Co Ltd （１−ベンゾチオフェン−５−イル）酢酸またはその塩の製造法
JP2011074073A (ja) * 2009-09-03 2011-04-14 Toyama Chem Co Ltd ２−（１−ベンゾチオフェン−５−イル）エタノールの製造法
JP2013525371A (ja) * 2010-04-22 2013-06-20 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド シクロアルキルカルボキサミド−インドール化合物の製造方法
JP2017071650A (ja) * 2010-04-22 2017-04-13 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッドＶｅｒｔｅｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ シクロアルキルカルボキサミド−インドール化合物の製造方法
JP2012046499A (ja) * 2010-07-26 2012-03-08 Toyama Chem Co Ltd ３−（２−（１−ベンゾチオフェン−５−イル）エトキシ）プロピオン酸の塩またはその水和物およびその製造法
WO2013125617A1 (ja) * 2012-02-22 2013-08-29 富山化学工業株式会社 １－（３－（２－（１－ベンゾチオフェン－５－イル）エトキシ）プロピル）アゼチジン－３－オールまたはその塩を含有する固形医薬組成物
US9872914B2 (en) 2012-02-22 2018-01-23 Toyama Chemical Co., Ltd. Solid pharmaceutical composition containing 1-(3-(2-(1-benzothiophen-5-yl)ethoxy)propyl)azetidin-3-ol or salt thereof
JPWO2017170850A1 (ja) * 2016-03-31 2019-02-07 富士フイルム富山化学株式会社 ５−ブロモメチル−１−ベンゾチオフェンの製造方法
US11236062B2 (en) 2016-03-31 2022-02-01 Fujifilm Toyama Chemical Co., Ltd. Method for producing 5-(bromomethyl)-1-benzothiophene

Also Published As

Publication number Publication date
PT2248809E (pt) 2012-07-02
KR101283930B1 (ko) 2013-07-16
ZA200708262B (en) 2009-01-28
NO340071B1 (no) 2017-03-06
KR20130010090A (ko) 2013-01-25
CN101151257B (zh) 2012-07-18
ES2398934T3 (es) 2013-03-22
PT2348022E (pt) 2013-02-13
SI2210884T1 (sl) 2012-06-29
CA2600381A1 (en) 2006-10-05
NO340420B1 (no) 2017-04-18
ATE546443T1 (de) 2012-03-15
AU2006229271B2 (en) 2012-02-09
NZ583580A (en) 2010-10-29
BRPI0609496A2 (pt) 2011-10-18
IL186044A (en) 2013-12-31
BRPI0609496C1 (pt) 2021-05-11
EP2348022B1 (en) 2013-01-09
BRPI0609496C8 (pt) 2021-05-25
NO20161419A1 (no) 2016-06-07
CA2799659C (en) 2014-12-02
AU2006229271A1 (en) 2006-10-05
CY1112885T1 (el) 2016-04-13
JP5031554B2 (ja) 2012-09-19
PT2210884E (pt) 2012-04-10
US8273902B2 (en) 2012-09-25
KR101337382B1 (ko) 2013-12-06
NO340366B1 (no) 2017-04-10
CA2799659A1 (en) 2006-10-05
CY1112956T1 (el) 2016-04-13
BRPI0609496B1 (pt) 2020-11-24
PL2348022T3 (pl) 2013-06-28
NZ561672A (en) 2010-04-30
DK2248809T3 (da) 2012-06-18
DK2210884T3 (da) 2012-03-26
EP1864978A4 (en) 2009-07-01
US20090069576A1 (en) 2009-03-12
SI2348022T1 (sl) 2013-05-31
SG155251A1 (en) 2009-09-30
PL2210884T3 (pl) 2012-07-31
CN101151257A (zh) 2008-03-26
EP2210884B1 (en) 2012-02-22
EP2348022A1 (en) 2011-07-27
IL186044A0 (en) 2008-02-09
EP1864978A1 (en) 2007-12-12
NO20161418A1 (no) 2007-10-25
IL214245A0 (en) 2011-08-31
IL214245A (en) 2014-12-31
ES2380443T3 (es) 2012-05-11
EP2248809B1 (en) 2012-05-09
US20110098484A1 (en) 2011-04-28
EP2210884A2 (en) 2010-07-28
EP2248809A1 (en) 2010-11-10
ES2384312T3 (es) 2012-07-03
EP2210884A3 (en) 2010-09-22
CA2600381C (en) 2013-11-12
ATE557020T1 (de) 2012-05-15
SI2248809T1 (sl) 2012-09-28
JPWO2006104088A1 (ja) 2008-09-04
US7951963B2 (en) 2011-05-31
MX2007011938A (es) 2008-03-14
PL2248809T3 (pl) 2012-10-31
KR20080008334A (ko) 2008-01-23
CY1113571T1 (el) 2016-06-22
NO20074618L (no) 2007-10-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
WO2006104088A1 (ja) １－（３－（２－（１－ベンゾチオフェン－５－イル）エトキシ）プロピル）アゼチジン－３－オールまたはその塩の製造法
TW200536832A (en) Process for producing 5-hydroxy-4-thiomethylpyrazole compound
CZ302395B6 (cs) Zpusob výroby (3R,4S)-1-(4-fluorfenyl)-3-[(3S)-3-(4-fluorfenyl)-3-hydroxypropyl)]-4-(4-hydroxyfenyl)-2-azetidinonu
CZ131695A3 (en) Process for preparing 4-chloro-2-thiophenecarboxylic acid, intermediates for its preparation and process for preparing 5-fluoro-6-chloro-3-(4-chloro-2-thenoyl)-2-oxindole-1-carboxamide
CN100422170C (zh) 喹诺酮羧酸衍生物的制备方法
RU2397169C2 (ru) Способ получения 1-(3-(2-(1-бензотиофен-5-ил)этокси) пропил)азетидин-3-ола или его солей
US10899729B2 (en) Method for producing bicyclic compound
JP4434747B2 (ja) １，２，３−トリアゾール化合物の製造法
JP4663105B2 (ja) ２−スルホニル−４−オキシピリジン誘導体の製造方法
JPH10500421A (ja) ベンゾピラン化合物の製造方法
JP5763313B2 (ja) ２−（１−ベンゾチオフェン−５−イル）エタノールの製造法
WO2023168827A1 (zh) 一种帕西洛韦中间体的合成方法
JP2005145833A (ja) Ｓｙｎ−１，３−ジオール化合物の製造方法
KR20050081042A (ko) 치환된 벤조피란 화합물의 제조방법
KR100716274B1 (ko) 치환된 벤조피란 화합물 합성용 화합물
JP4194984B2 (ja) フェニルナフチルイミダゾール化合物
KR100760015B1 (ko) 벤조피란 화합물 합성용 중간체
EP1632482A1 (en) Intermediates and process for the production of optically active quinolonecarboxylic acid derivatives
JP2000143626A (ja) １―アルキル―５―ハロゲノイソインドリン誘導体の製造法
JPH07278104A (ja) ５−アセトキシメチルピロール−２−カルボン酸誘導体の製造方法
JP2006328058A (ja) ２−（１−ベンゾチオフェン−５−イル）エタノールの新規製造法およびその中間体
JP2000344742A (ja) ３−アミノ−１−フェニルピロリジン−２−オン誘導体の製造方法
JPH0632782A (ja) ピラゾ−ル誘導体及びその製造方法並びにこれを含有する薬剤
KR20060108602A (ko) 치환된 벤조피란 화합물 합성용 화합물

Legal Events

Date Code Title Description
WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 200680010265.3

Country of ref document: CN

121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application
WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2007510482

Country of ref document: JP

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 3279/KOLNP/2007

Country of ref document: IN

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2600381

Country of ref document: CA

Ref document number: 2006730075

Country of ref document: EP

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 186044

Country of ref document: IL

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 561672

Country of ref document: NZ

Ref document number: 2006229271

Country of ref document: AU

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: MX/a/2007/011938

Country of ref document: MX

Ref document number: 11909809

Country of ref document: US

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2006229271

Country of ref document: AU

Date of ref document: 20060326

Kind code of ref document: A

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 2006229271

Country of ref document: AU

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 1020077024039

Country of ref document: KR

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2007139770

Country of ref document: RU

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 2006730075

Country of ref document: EP

ENP Entry into the national phase

Ref document number: PI0609496

Country of ref document: BR

Kind code of ref document: A2

Effective date: 20070927

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 1020127032936

Country of ref document: KR