CN101151257A - 生产1-（3-（2-（1-苯并噻吩-5-基）乙氧基）丙基）氮杂环丁-3-醇或其盐的方法 - Google Patents
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Abstract
生产1－(3－(2－(1－苯并噻吩－5－基)乙氧基)丙基)氮杂环丁－3－醇或其盐的方法，该方法包括使用下述通式表示的(苯硫基)乙酸衍生物或其盐作为起始化合物，其中X1表示卤素原子，该方法可用作批量生产1－(3－(2－(1－苯并噻吩－5－基)乙氧基)丙基)氮杂环丁－3－醇或其盐的安全的方法，所述化合物可用作中枢和周围神经疾病的治疗剂。
Description
发明领域
[0001]
本发明涉及生产1-(3-(2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基)丙基)氮杂环丁-3-醇或其盐的新方法，它可用作中枢神经系统和周围神经疾病的治疗剂。
背景技术
[0002]
1-(3-(2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基)丙基)氮杂环丁-3-醇或其盐具有神经保护作用、神经再生促进作用和轴突长出作用，且是作为中枢神经系统和周围神经疾病的治疗剂的有用化合物。
作为这一化合物的生产方法，例如，已知(1)使5-(2-(3-氯代丙氧基)乙基)-1-苯并噻吩与3-氮杂环丁醇或其盐反应的方法，(2)使由3-(2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基)丙酸或其盐获得的1-(3-(2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基)丙酰基)氮杂环丁-3-醇与硼烷-四氢呋喃络合物进行还原反应，或者在三氟化硼络合物、四氢呋喃络合物存在下，使之与硼氢化钠进行还原反应的方法，等等(专利文献1)。
然而，方法(1)具有下述缺点：(A)产率低，(B)纯化工序复杂，例如需要硅胶柱色谱，(C)因此排出许多废物，等等。
另外，方法(2)作为工业制造方法不可能令人满意，这是因为该方法具有下述缺点：(A)该方法使用硼烷-四氢呋喃络合物和三氟化硼四氢呋喃等试剂，这些试剂对人体有害，高度可燃、剧毒且具有稳定性问题，(B)因此，需要注意处理和储存它且要求特殊设备，等等。
[0003]
另外，作为在以上提及的(2)中所使用的3-(2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基)丙酸或其盐的生产方法，例如已知下述方法：(3)使2-(1-苯并噻吩-5-基)乙醇与丙烯酸叔丁酯进行迈克尔(Michael)加成反应，随后使之进行脱叔丁基化的方法，(4)使2-(1-苯并噻吩-5-基)乙醇与丙烯腈进行迈克尔加成反应，随后使之进行用酸水解的方法，等等(专利文献1)。
然而，方法(3)和(4)作为工业制造方法不可能令人满意，这是因为该方法具有下述缺点，方法(3)：(A)由于出现丙烯酸的酯交换，因此形成副产物，(B)要求特殊的设备和处理，这是为在脱丁基化反应中出现大量的可燃异丁烯气体；方法(4)：用酸水解的产率低，等等。
[0004]
作为在以上提及的(3)和(4)中所使用的2-(1-苯并噻吩-5-基)乙醇的生产方法，已知下述方法：(5)使5-甲基-1-苯并噻吩与N-溴代琥珀酰亚胺进行溴化并与氰基化合物反应，获得(1-苯并噻吩-5-基)乙腈，随后使之进行水解，随后使之进行还原反应的方法(非专利文献1、2、3)，(6)使5-溴-1-苯并噻吩与镁反应，获得格氏试剂，随后使之与环氧烷反应的方法(专利文献2)，(7)使5-(1-苯并噻吩)醛与甲氧基亚甲基内盐进行维悌希(Wittig)反应，随后使之进行水解，获得(1-苯并噻吩-5-基)乙醛，随后使之进行还原反应的方法，等等(专利文献3)。
然而，方法(5)-(7)作为工业制造方法不可能令人满意，这是因为该方法具有下述缺点，(A)中间体具有刺激(stimulatory)性，(B)使用剧毒试剂(氰基化合物)，(C)使用致癌试剂(环氧乙烷)，(D)使用高度可燃的试剂(丁基锂，格氏试剂)，(E)反应工序复杂，等等。
[0005]
另一方面，作为苯并噻吩乙酸衍生物或其盐的生产方法，例如已知下述方法：(8)使苯并噻吩甲醇中的羟基进行卤化，随后使之与氰基化合物进行反应，获得苯并噻吩乙腈，随后使之进行水解的方法(非专利文献3)，(9)使由3-溴噻吩生产的7-氧-4，5，6，7-四氢苯并噻吩与溴代乙酸乙酯进行瑞福马斯基(Reformatsky)反应，随后通过使用硫，通过脱氢使之进行芳化，并使之进行水的方法，等等(非专利文献4)。
然而，方法(8)和(9)作为工业制造方法不可能令人满意，这是因为该方法具有下述缺点，(A)中间体具有刺激性，(B)使用剧毒试剂(氰基化合物)，(C)因此要求复杂的废物处理，(D)具有许多步工艺步骤，(E)产率低，(F)反应温度高，(G)反应工序复杂，等等。
[0006]
另外，作为生产5-卤代-1-苯并噻吩衍生物的方法，例如已知下述方法：(10)在碱存在下，使4-卤代噻吩与2-卤代乙醛二甲基缩醛反应，获得2-(4-卤代苯硫基)乙醛二甲基缩醛，随后在多聚磷酸存在下，使之进行分子内闭环反应的方法，等等(非专利文献5、专利文献4、专利文献5)。
然而，方法(10)作为工业制造方法不可能令人满意，这是因为该方法具有下述缺点，(A)需要复杂的工序，例如蒸馏或者硅胶柱色谱等等来分离，这是因为生产的中间体为油状物质，(B)在闭环反应中，通过使用磷酸酯化合物的工艺处理复杂，这是因为形成复杂的副产物，(C)需要复杂的工序，例如蒸馏或者硅胶柱色谱等等来分离5-卤代-1-苯并噻吩衍生物与羧酸形成的副产物，这是因为其衍生物具有低的熔点，(D)形成大量废水，所述废水含有要求复杂处理工序的磷化合物，等等。
[0007]
作为在以上提及的(10)中所使用的4-卤代噻吩，例如已知(11)使硫代茴香醚与氯气或溴进行卤化反应，随后用大量的氯气使之去甲基化的方法(专利文献6)，(12)在氢氧化钠存在下使(4-卤代苯硫基)乙酸与硫化钠反应的方法(专利文献7)，(13)在氯化锌存在下，使单卤代苯与单氯化硫反应，获得二卤代二苯基聚硫醚，随后使之与盐酸-锌进行还原反应的方法(专利文献8)，(14)在1-甲基-2-吡咯烷酮内使1，4-二卤代苯与氢硫化钠反应的方法(专利文献9)，等等。
然而，方法(11)-(14)作为工业制造方法不可能令人满意，这是因为该方法具有下述缺点，(A)产率低，(B)形成异构体，(C)要求高的反应温度，(D)使用承担大的环境负载的试剂，例如氯气或硫化物，等等。
[0008]
此外，作为由(苯硫基)乙酸衍生物或其盐生产苯并噻吩衍生物的方法，例如已知下述方法，(15)在路易斯(Lewis)酸存在下，使之进行分子内闭环反应，随后使之进行还原反应，随后使之进行脱水反应的方法，等等(专利文献10)。
然而，在这一方法中，所生产的化合物的结构受到局限。
[0009]
[专利文献1]国际公布No.03/035647小册子
[专利文献2]EP0129478公报
[专利文献3]国际公布No.99/31056小册子
[专利文献4]国际公布No.02/100850小册子
[专利文献5]国际公布No.2005/012291小册子
[专利文献6]日本专利特开No.H08-143533公报
[专利文献7]日本专利特开No.H05-178816公报
[专利文献8]日本专利特开No.H05-140086公报
[专利文献9]日本专利特开No.H04-182463公报
[专利文献10]国际公布No.98/43967小册子
[非专利文献1]Journal of Medicinal Chemistry(J.Med.Chem.)，1991，Vol.34，p.65-73
[非专利文献2]Journal of Medicinal Chemistry(J.Med.Chem.)，1997，Vol.40，p.1049-1062
[非专利文献3]Nippon Kagaku Zashi，1967，Vol.88，p.445-447
[非专利文献4]Journal of Heterocyclilic Chemistry(J.Heterocyclic Chem.)，1965，Vol.2，p.44-48
[非专利文献5]Journal of Medicinal Chemistry(J.Med.Chem.)，2003，Vol.46，p.2446-2455
发明公开
本发明待解决的问题
[0010]
强烈期望生产1-(3-(2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基)丙基)氮杂环丁-3-醇及其盐的新方法，该方法对人体安全，环境负担低且可批量生产。
解决问题的方式
[0011]
在这一情况下，发明人进行了积极研究，结果发现，在由2-(1-苯并噻吩-5-基)乙醇生产1-(3-(2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基)丙基)氮杂环丁-3-醇或其盐的方法中，生产3-(2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基)丙酸或其盐的方法的特征在于，在碱存在下，使2-(1-苯并噻吩-5-基)乙醇与丙烯腈进行迈克尔加成反应，随后在酸存在下，使之与通式[1]表示的醇进行反应：
R1CH2OH [1]
其中R1表示氢原子，或者未取代或取代的烷基、环烷基或芳基，
获得通式[2]表示的丙酸酯衍生物：
其中R1具有与上述相同的含义，
随后在碱存在下，使该丙酸酯衍生物进行水解反应；
在生产3-(2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基)丙酸或其盐中，用通式[2]表示的丙酸酯衍生物是重要的中间体：
其中R1具有与上述相同的含义；
生产1-(3-(2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基)丙酰基)氮杂环丁-3-醇或其盐的方法的特征在于，使3-(2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基)丙酸或其盐衍生成反应性衍生物，随后在碱存在下，使该反应性衍生物与3-氮杂环丁醇或其盐反应，和随后从该反应混合物中使晶体结晶；
生产1-(3-(2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基)丙基)氮杂环丁-3-醇或其盐的方法的特征在于，在碱金属硼氢化物存在下，添加活化剂，使1-(3-(2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基)丙酰基)氮杂环丁-3-醇进行还原反应；和
生产1-(3-(2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基)丙基)氮杂环丁-3-醇或其盐的方法的特征在于，在碱存在下，使2-(1-苯并噻吩-5-基)乙醇与丙烯腈进行迈克尔加成反应，随后在酸存在下，使之与通式[1]表示的醇进行反应：
R1CH2OH [1]
其中R1具有与上述相同的含义，
获得通式[2]表示的丙酸酯衍生物：
其中R1具有与上述相同的含义，
随后在碱存在下，使该丙酸酯衍生物进行水解反应，获得3-(2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基)丙酸或其盐，随后将其转化成反应性衍生物，随后在碱存在下，使该反应性衍生物与3-氮杂环丁醇或其盐反应，获得1-(3-(2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基)丙酰基)氮杂环丁-3-醇，随后在碱金属硼氢化物存在下，添加活化剂，使之进行还原反应。
[0012]
另外，发明人已发现，
在2-(1-苯并噻吩-5-基)乙醇(它是起始材料)的方法中，生产通式[6]表示的5-卤代-1-苯并噻吩衍生物的方法的特征在于：
其中X1表示卤素原子，
使通式[3]表示的(苯硫基)乙酸衍生物或其盐：
其中X1具有与上述相同的含义，
与卤化剂反应，获得通式[4]表示的酰卤：
其中X2表示卤素原子，X1具有与上述相同的含义，
随后，在路易斯酸存在下，使该酰卤进行分子内闭环反应，随后使之进行还原反应，获得通式[5]表示的二氢苯并噻吩衍生物：
其中X1具有与上述相同的含义，
和在酸催化剂存在下，使该二氢苯并噻吩衍生物进行脱水反应；
在生产通式[6]表示的5-卤代-1-苯并噻吩衍生物的方法中，
其中X1具有与上述相同的含义；
通式[5]表示的二氢苯并噻吩衍生物是重要的中间体：
其中X1具有与上述相同的含义；
可通过结晶并分离通式[5]表示的二氢苯并噻吩衍生物晶体：
其中X1具有与上述相同的含义，
随后使该晶体进行脱水反应，以简单的工序，高纯度地生产通式[6]表示的5-卤代-1-苯并噻吩衍生物：
生产通式[9]表示的苯并噻吩衍生物或其盐的方法：
其中R2和R3相同或不同地表示未取代或取代的烷氧基羰基、环烷氧基羰基或芳烷氧基羰基或氰基，其特征在于，在碱和钯催化剂存在下，使通式[7]表示的苯并噻吩衍生物：
其中X1具有与上述相同的含义，
与通式[8]表示的丙二酸衍生物或其盐偶联：
其中R2和R3具有与上述相同的含义；
生产通式[10]表示的苯并噻吩乙酸衍生物或其盐的方法：
其中R4表示氢原子，或者未取代或取代的烷基、环烷基或芳烷基，其特征在于，使通式[9]表示的苯并噻吩衍生物或其盐与酸或碱反应：
其中R2和R3具有与上述相同的含义；
视需要使该苯并噻吩衍生物或其盐进行脱羧反应；
在生产通式[10]表示的苯并噻吩乙酸衍生物或其盐的方法中，
其中R4具有与上述相同的含义；
通式[9]表示的苯并噻吩衍生物是重要的中间体：
其中R2和R3具有与上述相同的含义；
生产2-(1-苯并噻吩-5-基)乙醇的方法，其特征在于，视需要使通式[11]表示的苯并噻吩乙酸衍生物或其盐进行水解反应：
其中R4具有与上述相同的含义；
随后在碱金属硼氢化物存在下，添加活化剂，使之进行还原反应；和
生产2-(1-苯并噻吩-5-基)乙醇的方法，其特征在于，使通式[3]表示的(苯硫基)乙酸衍生物或其盐：
其中X1具有与上述相同的含义，
与卤化剂反应，获得通式[4]表示的酰卤：
其中X1和X2具有与上述相同的含义，
随后在路易斯酸存在下，使该酰卤进行分子内闭环反应，随后使之进行还原反应，获得通式[5]表示的二氢苯并噻吩衍生物：
其中X1具有与上述相同的含义，
随后在酸催化剂存在下，使该二氢苯并噻吩衍生物进行脱水反应，获得通式[6]表示的5-卤代-1-苯并噻吩衍生物：
其中X1具有与上述相同的含义，
随后在碱和钯催化剂存在下，使该5-卤代-1-苯并噻吩衍生物与通式[8]表示的丙二酸衍生物或其盐偶联：
其中R2和R3具有与上述相同的含义，
获得通式[12]表示的苯并噻吩衍生物或其盐：
其中R2和R3具有与上述相同的含义，
随后使该苯并噻吩衍生物或其盐与酸或碱反应，视需要使之进行脱羧反应，获得通式[11]表示的苯并噻吩乙酸衍生物或其盐：
其中R4具有与上述相同的含义，
随后视需要，使该苯并噻吩乙酸衍生物或其盐进行水解反应，随后在碱金属硼氢化物存在下，添加活化剂，使之进行还原反应。
[0013]
此外，发明人发现：
生产1-(3-(2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基)丙基)氮杂环丁-3-醇或其盐的方法，其特征在于，使通式[3]表示的(苯硫基)乙酸衍生物或其盐：
其中X1具有与上述相同的含义，
与卤化剂反应，获得通式[4]表示的酰卤：
其中X1和X2具有与上述相同的含义，
随后在路易斯酸存在下，使该酰卤进行分子内闭环反应，随后使之进行还原反应，获得通式[5]表示的二氢苯并噻吩衍生物：
其中X1具有与上述相同的含义，
随后在酸催化剂存在下，使该二氢苯并噻吩衍生物进行脱水反应，获得通式[6]表示的5-卤代-1-苯并噻吩衍生物：
其中X1具有与上述相同的含义，
随后在碱和钯催化剂存在下，使该5-卤代-1-苯并噻吩衍生物与通式[8]表示的丙二酸衍生物或其盐偶联：
其中R2和R3具有与上述相同的含义，
获得通式[12]表示的苯并噻吩衍生物或其盐：
其中R2和R3具有与上述相同的含义，
随后使该苯并噻吩衍生物或其盐与酸或碱反应，视需要，使之进行脱羧反应，以获得通式[11]表示的苯并噻吩乙酸衍生物或其盐：
其中R4具有与上述相同的含义，
随后视需要，使该苯并噻吩乙酸衍生物或其盐进行水解反应，随后在碱金属硼氢化物存在下，添加活化剂，使之进行还原反应，获得2-(1-苯并噻吩-5-基)乙醇，随后在碱存在下，使2-(1-苯并噻吩-5-基)乙醇与丙烯腈进行迈克尔加成反应，随后在酸存在下，使之与通式[1]表示的醇进行反应：
R1CH2OH [1]
其中R1具有与上述相同的含义，
获得通式[2]表示的丙酸酯衍生物：
其中R1具有与上述相同的含义，
随后在碱存在下，使该丙酸酯衍生物进行水解反应，获得3-(2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基)丙酸或其盐，随后将3-(2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基)丙酸或其盐转化成反应性衍生物，随后在碱存在下，使该反应性衍生物与3-氮杂环丁醇或其盐反应，获得1-(3-(2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基)丙酰基)氮杂环丁-3-醇，和随后在碱金属硼氢化物存在下，添加活化剂，使1-(3-(2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基)丙酰基)氮杂环丁-3-醇进行还原反应，并完成本发明。
发明效果
[0014]
本发明生产1-(3-(2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基)丙基)-3-氮杂环丁醇或其盐的方法具有下述特征：(1)产率高，(2)不要求硅胶柱色谱，(3)因此，废物量小，(4)不使用有害且具有稳定性问题的试剂，等等，和该方法可用作工业制造方法。
[0015]
本发明生产3-(2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基)丙酸或其盐的方法具有下述特征：(1)副产物少，(2)没有产生不可燃的气体，(3)产率高等等，该方法可用作工业制造方法。
[0016]
本发明生产通式[10]表示的苯并噻吩乙酸衍生物或其盐的方法具有下述特征：(1)在该工艺过程中没有使用刺激性中间体，(2)没有使用剧毒试剂(氰基化合物)，(3)不要求复杂的废物处理，(4)工艺步骤数量少，(5)产率高，(6)不要求高的反应温度，(7)反应工序简单，等等，且该工艺可用作工业制造方法。
[0017]
本发明生产通式[6]表示的5-卤代-1-苯并噻吩衍生物的方法具有下述特征：(1)副产物少，(2)可通过简单工序，例如萃取和结晶来进行纯化，(3)因此，不要求复杂的精炼工序，例如蒸馏或硅胶柱色谱，等等，且该工艺可用作工业制造方法。
实施本发明的最佳模式
[0018]
以下详细地说明本发明。
在本发明的说明书中，除非另有说明，术语“卤素原子”是指氟原子、氯原子、溴原子或碘原子；
术语“烷基”是指直链或支链的C1-12烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、己基、庚基、辛基或类似基团；
术语“环烷基”是指C3-8环烷基，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基或类似基团；
术语“芳烷基”是指芳基C1-6烷基，例如苄基、二苯基甲基、三苯基甲基、苯乙基、萘基甲基或类似基团；
术语“烷氧基”是指直链或支链的C1-6烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、异戊氧基或类似基团；
术语“烷氧基羰基”是指直链或支链的C1-12烷氧基羰基，例如甲氧基羰基、乙氧基羰基、1，1-二甲基丙氧基羰基、异丙氧基羰基、2-乙基己氧基羰基、叔丁氧基羰基、叔戊氧基羰基或类似基团；
术语“环烷氧基羰基”是指C3-8环烷氧基羰基，例如环丙氧基羰基、环丁氧基羰基、环戊氧基羰基、环己氧基羰基或类似基团；
术语“芳烷氧基羰基”是指芳基C1-6烷氧基羰基，例如苄氧基羰基、苯乙基氧基羰基或类似基团；
术语“芳基”是指例如苯基、萘基或类似基团；
术语“烯基”是指C2-12烯基，例如乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基、辛烯基或类似基团。
[0019]
可用选自卤素原子、羟基、硝基、烷基、环烷基、烷氧基、烯基和芳基或类似基团中的至少一个基团取代R1中的烷基、环烷基和芳基。
可用选自卤素原子、羟基、硝基、烷基、环烷基、烷氧基、烯基和芳基或类似基团中的至少一个基团取代R2和R2中的烷氧基羰基、环烷氧基羰基和芳烷氧基羰基。
可用选自卤素原子、羟基、硝基、烷基、环烷基、烷氧基、烯基和芳基或类似基团中的至少一个基团取代R2中的烷基、环烷基和芳烷基。
[0020]
在本发明中，给出下述方法作为优选的制造方法。
[0021]
为了生产3-(2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基)丙酸或其盐，在碱存在下，通过使2-(1-苯并噻吩-5-基)乙醇与丙烯腈进行迈克尔加成反应，随后在酸存在下，使之与通式[1]表示的醇反应：
R1CH2OH [1]
其中R1具有与上述相同的含义，
获得通式[2]表示的丙酸酯衍生物：
其中R1具有与上述相同的含义，
和在碱存在下，使该丙烯酸酯衍生物进行水解反应的生产方法中，优选其中R1是氢原子或烷基的生产方法，更优选其中R1是氢原子、甲基、乙基或丙基的生产方法，和进一步更优选其中R1是氢原子或乙基的生产方法。
优选其中所使用的酸是无机酸的生产方法，和更优选其中所使用的酸是硫酸或盐酸的生产方法。
在酸是盐酸的情况下，优选其中R1是氢原子的生产方法。
在酸是硫酸的情况下，优选其中R1是乙基的生产方法。
[0022]
在碱金属硼氢化物存在下，通过添加活化剂，使1-(3-(2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基)丙酰基)氮杂环丁-3-醇进行还原反应生产1-(3-(2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基)丙基)氮杂环丁-3-醇或其盐的方法中，优选其中所使用的碱金属硼氢化物是硼氢化钠的生产方法。
优选其中所使用的活化剂是质子酸，例如硫酸和盐酸等等的生产方法，和更优选其中所使用的活化剂是硫酸的生产方法。
在活化剂是硫酸的情况下，优选其中所使用的硫酸的体积是0.5-0.6倍摩尔/摩尔碱金属硼氢化物，在0-30℃下经10分钟至6小时添加硫酸，和随后在30-70℃下反应的生产方法。
[0023]
为了生产通式[5]表示的二氢苯并噻吩衍生物：
其中R1具有与上述相同的含义，
在通过使通式[3]的(苯硫基)乙酸衍生物或其盐：
其中R1具有与上述相同的含义，
与卤化剂反应，获得通式[4]表示的酰卤：
其中X1和X2具有与上述相同的含义，
随后在路易斯酸存在下，使该酰卤进行分子内闭环反应，随后使之进行还原反应的生产方法中，优选其中X1是氯原子、溴原子或碘原子的生产方法，更优选其中X1是溴原子或碘原子的生产方法，进一步更优选其中X1是溴原子的生产方法。
[0024]
为了生产通式[6]表示的5-卤代-1-苯并噻吩衍生物：
其中X1具有与上述相同的含义，
在酸催化剂存在下，通过使通式[5]表示的二氢苯并噻吩衍生物进行脱水反应的生产方法中：
其中X1具有与上述相同的含义，
优选其中X1是氯原子、溴原子或碘原子的生产方法，更优选其中X1是溴原子或碘原子的生产方法，进一步更优选其中X1是溴原子的生产方法。
[0025]
在通过结晶通式[5]表示的二氢苯并噻吩衍生物晶体的分离方法中，优选通过从脂族烃，例如己烷和环己烷等等中结晶的分离方法，更优选通过从己烷或环己烷中结晶的分离方法，和进一步更优选通过从环己烷中结晶的分离方法。
[0026]
在生产通式[9]表示的苯并噻吩衍生物或其盐的方法中：
其中R2和R3具有与上述相同的含义，
优选通过在钯催化剂和碱存在下，使通式[7]表示的苯并噻吩衍生物：
其中R1具有与上述相同的含义，
与通式[8a]表示的丙二酸或其盐进行偶联反应，
其中R3a表示未取代或取代的烷氧基羰基、环烷氧基羰基或芳烷氧基羰基；R2具有与上述相同的含义，更优选其中R2是烷氧基羰基、芳烷氧基羰基或氰基；R3a是烷氧基羰基或芳烷氧基羰基的生产方法，进一步优选其中R2是C1-4烷氧基羰基、芳基C1-4烷氧基羰基或氰基；R3a是C1-4烷氧基羰基或芳基C1-4烷氧基羰基的生产方法。
优选其中X1是氯原子、溴原子或碘原子的生产方法，和进一步优选其中X1是溴原子或碘原子的生产方法。
优选其中X1键合到苯并噻吩环的4-或5-位上的生产方法，和进一步优选其中X1键合到苯并噻吩环的5-位上的生产方法。
[0027]
在生产通式[10]表示的苯并噻吩乙酸衍生物或其盐的方法中：
其中R1具有与上述相同的含义，
优选通过使通式[9a]的苯并噻吩衍生物或其盐与酸或碱反应，
其中R2和R3a具有与上述相同的含义，
视需要使之进行脱羧反应的生产方法，更优选其中R2是烷氧基羰基、芳烷氧基羰基或氰基；R3a是烷氧基羰基或芳烷氧基羰基的生产方法，和进一步优选其中R2是C1-4烷氧基羰基、芳基C1-4烷氧基羰基或氰基；R3a是C1-4烷氧基羰基或芳基C1-4烷氧基羰基的生产方法。
[0028]
优选其中下述通式表示的基团键合到苯并噻吩环的4-或5-位上的生产方法：
其中R2和R3a具有与上述相同的含义，
和进一步优选其中该基团键合到苯并噻吩环的5-位上的生产方法。
[0029]
优选其中下述通式表示的基团键合到苯并噻吩环的4-或5-位上的生产方法：
-CH2CO2R4
和进一步优选其中该基团键合到苯并噻吩环的5-位上的生产方法。
优选其中R4是氢原子或未取代或取代的烷基、环烷基或芳烷基的生产方法，优选其中R4是氢原子、烷基或芳烷基的生产方法，进一步优选其中R4是氢原子、C1-4烷基或芳基C1-4烷基的生产方法。
[0030]
在通式[2]表示的丙酸酯衍生物中：
其中R1具有与上述相同的含义，
给出下述化合物作为优选的化合物。
优选R1是氢原子或烷基的化合物，更优选其中R1是氢原子、甲基、乙基或丙基的化合物，和进一步优选其中R1是氢原子或乙基的化合物。
[0031]
在通式[5]表示的二氢苯并噻吩衍生物中：
其中X1具有与上述相同的含义，
给出下述化合物作为优选的化合物。
优选其中X1是氯原子、溴原子或碘原子的化合物，更优选其中X1是溴原子或碘原子的化合物，和进一步优选X1其中是溴原子的化合物。
[0032]
在通式[9]表示的苯并噻吩衍生物或其盐中：
其中R2和R3具有与上述相同的含义，
给出下述化合物作为优选的化合物。
优选其中R2是烷氧基羰基、环烷氧基羰基或芳烷氧基羰基或氰基的化合物，更优选其中R2是烷氧基羰基、芳烷氧基羰基或氰基的化合物，进一步优选其中R2是C1-4烷氧基羰基、芳基C1-4烷氧基羰基或氰基的化合物。
优选其中R3是烷氧基羰基、环烷氧基羰基或芳烷氧基羰基的化合物，更优选其中R3是烷氧基羰基或芳烷氧基羰基的化合物，和进一步优选其中R3是C1-4烷氧基羰基或芳基C1-4烷氧基羰基的化合物。
[0033]
优选下述通式表示的基团键合到苯并噻吩环的4-或5-位上的化合物：
其中R2和R3具有与上述相同的含义，
和进一步优选其中该基团键合到苯并噻吩环的5-位上的化合物。
作为本发明的通式[9]的代表性化合物或其盐，例如给出下述化合物：
在表格中，Et表示乙基，tBu表示叔丁基。
[0034]
[表1]
[0035]
接下来，说明本发明的生产方法。
[0036]
[生产方法1]
其中X1和X2具有与上述相同的含义。
[0037]
可通过将通式[3]的化合物或其盐衍生成酰卤，随后在路易斯酸存在下，使该酰卤进行分子内闭环反应，随后使之进行还原反应，从而生产通式[5]的化合物。
可在酸催化剂存在下，通过使通式[5]的化合物进行脱水反应，容易地将其衍生为通式[6]的化合物。
[0038]
可在碱存在下，通过使噻吩与氯代乙酸反应，获得(苯硫基)乙酸，随后使(苯硫基)乙酸进行卤化反应，或者在碱存在下，使4-卤代噻吩与氯代乙酸反应，容易地且以良好的产率获得通式[3]的化合物或其盐。
另外，若通式[3]化合物的盐通常是在酸性基团例如羧酸基内的盐而众所周知，则对其没有特别限制，但例如给出了具有碱金属，例如钠、钾、铯等的盐；具有碱土金属，例如钙、镁等的盐；铵盐；和具有含氮有机碱，例如三甲胺、三乙胺、三丁胺、N，N-二异丙基乙胺、吡啶、N-甲基哌啶、N-甲基吗啉、二乙胺、二环己基胺等的盐。
[0039]
以下将详细地说明本发明的生产方法。
分子内闭环反应：
可通过使通式[3]的化合物或其盐与卤化剂反应，获得酰卤，随后在路易斯酸存在下，使该酰卤进行分子内闭环反应，从而生产通式[13]的化合物。
[0040]
这一反应通常在溶剂存在下进行，所使用的溶剂若对反应没有影响，则对其没有特别限制，给出了例如脂族卤代烃，例如二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷等；硝基化合物，例如硝基甲烷、硝基苯等；和二硫化碳等，且可使用这些溶剂的混合物。
作为优选的溶剂，给出了脂族卤代烃，和更优选二氯甲烷。
没有特别限制所使用的溶剂量，但优选为1-50倍体积/重量(v/w)通式[3]的化合物或其盐，和更优选为3-15倍(v/w)。
[0041]
作为在这一反应中所使用的卤化剂，例如给出了氯氧化磷、溴氧化磷、三氯化磷、五氯化磷、亚硫酰氯、亚硫酰溴和草酰氯，和优选亚硫酰氯。
所使用的卤化剂的用量随卤化剂的重量不同而不同，但例如在亚硫酰氯的情况下，它可等于或大于0.5倍摩尔/摩尔通式[3]的化合物或其盐，和优选为1-2倍摩尔。
[0042]
作为在这一反应中所使用的路易斯酸，例如给出了氯化铝、溴化铝、三氟化硼、四氯化钛、氯化铁、氯化锡、氯化汞、硫酸等，和优选氯化铝。
所使用的路易斯酸的用量可等于或大于1倍摩尔/摩尔通式[3]的化合物或其盐，和优选为1-5倍摩尔。
[0043]
没有特别限制反应温度，但为-20℃到等于或小于溶剂的沸点，和优选为0-70℃。
没有特别限制反应时间，但为10分钟至50小时，和优选30分钟至20小时。
[0044]
可分离并纯化按照这一方式获得的通式[13]的化合物，但优选在没有分离的情况下进行下一反应。
[0045]
还原反应：
可使通式[13]的化合物进行还原反应，从而生产通式[5]的化合物。这一反应通常在溶剂存在下进行，所使用的溶剂若对反应没有影响，则没有特别地限制，但给出了例如脂族卤代烃，例如二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷和类似物；醚类，例如四氢呋喃、1，2-二甲氧基乙烷、双(2-甲氧基乙基)醚、二烷和类似物；酰胺类，例如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、1-甲基-2-吡咯烷酮和类似物；亚砜，例如二甲亚砜和类似物；醇类，例如甲醇、乙醇、丙醇、2-丙醇、丁醇和类似物；腈类，例如乙腈和类似物；酯类，例如乙酸甲酯、乙酸乙酯和类似物；硝基化合物，例如硝基甲烷、硝基苯和类似物；芳烃，例如苯、甲苯、二甲苯和类似物；和水以及类似物，且可使用这些溶剂的混合物。
作为优选的溶剂，给出了脂族卤代烃和醇的混合溶剂，更优选二氯甲烷和甲醇的混合溶剂。
没有特别地限制所使用的溶剂用量，但优选为1-50倍体积/重量通式[13]的化合物，和更优选3-15倍(v/w)。
[0046]
作为在这一反应中所使用的还原剂，例如给出了碱金属，例如锂、钠、钾等，碱土金属，例如镁、钙等；诸如锌、铝、铬、钛、铁、钐、硒之类的金属，亚硫酸氢钠等，和这些金属的盐；金属氢化物，例如二异丁基氢化铝、三烷基氢化铝、甲锡烷基化合物、氢硅烷和类似物；硼氢化物的络合物，例如硼氢化钠、硼氢化锂、硼氢化钾和类似物；氢化铝的络合物，例如氢化铝锂和类似物；以及硼烷和烷基硼烷，和类似物。
作为优选的还原剂，给出了硼氢化物的络合物，和更优选硼氢化钠。
所使用的还原剂的用量随还原剂的种类不同而不同，但例如在硼氢化物络合物的情况下，它可以等于或大于0.25倍摩尔/摩尔通式[13]的化合物，且优选为0.25-2倍摩尔。
[0047]
没有特别地限制反应温度，但为-20℃到等于或小于溶剂的沸点，和优选0-70℃。
没有特别限制反应时间，但为10分钟至50小时，和优选30分钟至20小时。
[0048]
按照这一方式获得的通式[5]的化合物可在没有分离的情况下，原样地在下一反应中使用，但优选通过使晶体结晶，分离它。
优选从脂族烃，例如己烷、环己烷和类似物中结晶的工艺，更优选从己烷或环己烷中结晶的工艺，和进一步优选从环己烷中结晶的工艺。
[0049]
脱水反应：
可在酸催化剂存在下，使通式[5]的化合物进行脱水反应，生产通式[6]的化合物。
[0050]
这一反应通常在溶剂存在下进行，所使用的溶剂若对反应没有影响，则没有特别地限制，但例如给出了脂族烃，如己烷、环己烷和类似物；芳烃，例如苯、甲苯、二甲苯和类似物；脂族卤代烃，例如二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷和类似物；醚类，例如四氢呋喃、1，2-二甲氧基乙烷、双(2-甲氧基乙基)醚、二烷和类似物；酰胺类，例如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、1-甲基-2-吡咯烷酮和类似物；亚砜，例如二甲亚砜和类似物；酯类，例如乙酸甲酯、乙酸乙酯和类似物；酮类，例如丙酮、2-丁酮和类似物；醇类，例如甲醇、乙醇、丙醇、2-丙醇、丁醇和类似物；腈类，例如乙腈和类似物；脂族羧酸，例如乙酸、丙酸和类似物；以及水和类似物，且可使用这些的混合物。
作为优选的溶剂，给出了酮，更优选丙酮。
没有特别地限制所使用的溶剂量，但优选1-50倍体积/重量的通式[5]的化合物，和优选为1-10倍(v/w)。
[0051]
作为在这一反应中所使用的酸催化剂，例如给出了布朗斯台德(Broensted)酸，如盐酸、硫酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、对甲苯磺酸、二氯乙酸和类似物；和路易斯酸，例如氯化铝、三氟化硼、三氯化硼和类似物，和优选对甲苯磺酸。
所使用的酸催化剂的用量可以等于或大于0.0001倍摩尔/摩尔通式[5]的化合物，和优选为0.001-1倍摩尔。
[0052]
没有特别地限制反应温度，但为-20℃到等于或小于溶剂的沸点，和优选为0-70℃。
没有特别地限制反应时间，但为10分钟至50小时，和优选为30分钟至20小时。
[0053]
[生产方法2]
其中R2、R3和X1具有与上述相同的含义。
[0054]
作为通式[8]的化合物或其盐，例如市售的有丙二酸二乙酯、丙二酸二(叔丁酯)、氰基乙酸乙酯、氰基乙酸叔丁酯、丙二腈和类似物。
[0055]
可在存在或者不存在配体情况下，在存在或者不存在还原剂的情况下，在碱和钯催化剂存在下，通过使通式[7]的化合物与通式[8]的化合物或其盐进行偶联反应，从而生产通式[9]的化合物或其盐。
这一反应通常在溶剂存在下进行，所使用的溶剂若对反应没有坏的影响，则没有特别地限制，但给出了例如脂族烃，例如己烷、环己烷和类似物；卤代烃，例如二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷和类似物；醚类，例如四氢呋喃、1，2-甲氧基乙烷、双(2-甲氧基乙基)醚、二烷和类似物；芳烃，例如苯、甲苯、二甲苯和类似物；酰胺类，例如N，N-二甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、1-甲基-2-吡咯烷酮和类似物；亚砜，例如二甲亚砜和类似物；酯类，例如乙酸乙酯、乙酸丁酯和类似物；酮类，例如丙酮、2-丁酮和类似物；醇类，例如甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、2-丙醇、2-甲基-2-丙醇和类似物；以及腈类，例如乙腈和类似物；和可使用这些的混合物。
没有特别地限制所使用的溶剂量，但优选1-20倍体积/重量通式[7]的化合物，和优选为1-10倍(v/w)。
作为在这一反应中所使用的碱，例如给出了金属醇盐，例如甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾和叔丁醇钠和类似物；无机碱，例如氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸钡、磷酸钠、磷酸钾、氢化钠和氢化钾和类似物；有机碱，例如三乙胺、N，N-二异丙基乙胺、吡啶和类似物。
所使用的碱的用量可以等于或大于1倍摩尔/摩尔通式[7]的化合物，优选2-10倍摩尔，和更优选2-4倍摩尔。
[0056]
作为在这一反应中所使用的钯催化剂，例如给出了金属钯，例如钯-碳、钯黑和类似物；无机钯盐，例如氯化钯；有机钯盐，例如乙酸钯；有机钯络合物，例如四(三苯基膦)钯(0)、双(三苯基膦)氯化钯(II)、1，1′-双(二苯基膦)二茂铁氯化钯(II)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)和类似物；和聚合物固定的有机钯络合物，例如携带在聚合物内的双(乙酸)三苯基膦钯(II)，携带在聚合物内的双(乙酸)二环己基膦钯(II)和类似物。
没有特别地限制所使用的钯催化剂的用量，但优选为0.0001-1倍摩尔/摩尔通式[7]的化合物，和更优选0.005-0.1倍摩尔。
[0057]
作为所使用的配体，视需要，在这一反应中例如给出了三烷基膦，例如三甲基膦、三(叔丁基)膦和类似物；三环烷基膦，例如三环己基膦和类似物；三芳基膦，例如三苯基膦、三甲苯基膦和类似物；亚磷酸三烷酯，例如亚磷酸三甲酯、亚磷酸三乙酯、亚磷酸三丁酯和类似物；亚磷酸三环烷酯，例如亚磷酸三环己酯和类似物；亚磷酸三芳酯，例如亚磷酸三苯酯和类似物；咪唑盐，例如1，3-双(2，4，6-三甲基苯基)氯化咪唑和类似物；二酮，例如乙酰丙酮、八氟乙酰丙酮和类似物；胺类，例如三甲胺、三乙胺、三丙胺、三异丙胺和类似物；1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁；和2，2-双(二苯基膦基)-1，1′-联萘和类似物。
没有特别地限制所使用的配体的用量，但优选为0.0001-2倍摩尔/摩尔通式[7]的化合物，和更优选0.005-0.2倍摩尔。
[0058]
作为所使用的还原剂，视需要，在这一反应中，例如给出了硼氢化物络合物，例如硼氢化锂、硼氢化钠、硼氢化钙、三乙酰氧基硼氢化钠、氰基硼氢化钠和类似物。
没有特别地限制所使用的还原剂的用量，但优选为0.0001-1倍摩尔/摩尔通式[7]的化合物，和更优选0.01-0.1倍摩尔。
通式[8]的化合物的用量为1-5倍摩尔/摩尔通式[7]的化合物，和更优选1-2倍摩尔。
这一反应可在0-200℃下，和优选50-150℃下进行1分钟至24小时。
[0059]
按照这一方式获得的通式[9]的化合物或其盐可在没有分离的情况下，原样地用于下一反应中。
[0060]
[生产方法3]
其中R2、R3和R4具有与上述相同的含义。
[0061]
可在存在或者不存在水的情况下，在存在或者不存在醇的情况下，通过使通式[9]的化合物或其盐与酸或碱反应，视需要使之进行脱羧反应，从而生产通式[10]的化合物或其盐。
这一反应通常在溶剂存在下进行，所使用的溶剂若没有对反应具有坏的影响，则没有特别地限制，但给出了例如脂族烃，例如己烷、环己烷和类似物；卤代烃，例如二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷和类似物；醚类，例如四氢呋喃、1，2-二甲氧基乙烷、双(2-甲氧基乙基)醚和二烷以及类似物；芳烃，例如苯、甲苯、二甲苯和类似物；酰胺类，例如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、1-甲基-2-吡咯烷酮和类似物；亚砜，例如二甲亚砜和类似物；酯类，例如乙酸乙酯。乙酸丁酯和类似物；酮类，例如丙酮、2-丁酮和类似物；醇类，例如甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、2-丙醇、2-甲基-2-丙醇和类似物；二元醇类，例如乙二醇、丙二醇、二甘醇和类似物；腈类，例如乙腈和类似物；以及水和类似物，且可使用这些的混合物。
没有特别地限制所使用的溶剂用量，但优选为1-50倍体积/重量通式[9]的化合物或其盐，和更优选1-15倍(v/w)。
[0062]
作为在这一反应中所使用的酸，给出了无机酸，例如盐酸、硫酸、磷酸、氯化氢、溴化氢和类似物；有机羧酸，例如乙酸、三氯乙酸、三氟乙酸和类似物；以及有机磺酸，例如甲磺酸、对甲苯磺酸和类似物。
所使用的酸的用量可以等于或大于0.001倍摩尔/摩尔通式[9]的化合物或其盐，和更优选0.01-5倍摩尔。
另外，酸可用作溶剂。
另外，作为在这一反应中所使用的碱，给出了例如金属醇盐，例如甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾和叔丁醇钠和类似物；无机碱，例如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钡、碳酸钠、碳酸钾和类似物；和有机碱，例如三乙胺、N，N-二异丙基乙胺、吡啶和类似物。
所使用的碱的用量为2-10倍摩尔/摩尔通式[9]的化合物或其盐，和更优选2-5倍摩尔。
没有特别地限制视需要在这一反应中所使用的水量，但优选为0.5-5倍体积/重量通式[9]的化合物或其盐，以便使之具有溶剂的功能。
作为在这一反应中视需要所使用的醇，给出了例如伯醇，例如甲醇、乙醇、丙醇、丁醇和类似物；和二元醇，例如乙二醇、丙二醇、二甘醇和类似物。
没有特别地限制所使用的醇量，但优选为0.5-5倍体积/重量通式[9]的化合物或其盐，以便使之具有溶剂的功能。
这一反应可在0-200℃下，和优选20-150℃下进行1分钟至24小时。
[0063]
可通过加热，进行视需要可进行的脱羧反应。在这一反应中视需要所使用的酸，给出了例如无机酸，如盐酸、硫酸、磷酸、氯化氢、溴化氢和类似物；有机羧酸，例如乙酸、三氯乙酸、三氟乙酸和类似物；和有机磺酸，例如甲磺酸、对甲苯磺酸和类似物。
所使用的酸的用量可以等于或大于0.001倍摩尔/摩尔通式[9]的化合物或其盐，和优选0.01-5倍摩尔。
另外，酸可用作溶剂。
[0064]
视需要可在同时存在溶剂下进行这一反应。
所使用的溶剂若没有对反应造成坏的影响，则没有特别地限制，但给出了例如脂族烃，例如己烷、环己烷和类似物；卤代烃，例如二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷和类似物；醚类，例如四氢呋喃、1，2-二甲氧基乙烷、双(2-甲氧基乙基)醚、二烷和类似物；芳烃，例如苯、甲苯、二甲苯和类似物；酰胺类，例如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、1-甲基-2-吡咯烷酮和类似物；亚砜，例如二甲亚砜和类似物；酯类，例如乙酸乙酯、乙酸丁酯和类似物；酮类，例如丙酮、2-丁酮和类似物；醇类，例如甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、2-丙醇、2-甲基-2-丙醇和类似物；二元醇类，例如乙二醇、丙二醇、二甘醇和类似物；腈类，例如乙腈和类似物；以及水和类似物，和可使用这些的混合物。
这一反应可在50-200℃下，和优选50-150℃下进行1分钟至24小时。
[0065]
[生产方法4]
其中R4具有与上述相同的含义。
[0066]可通过视需要使通式[11]的化合物或其盐进行水解反应，将其衍生为化学式[14]的化合物(1-苯并噻吩-5-基)乙酸或其盐，随后在碱金属硼氢化物存在下，通过添加活化剂，使(1-苯并噻吩-5-基)乙酸或其盐进行还原反应，从而生产化学式[15]的化合物2-(1-苯并噻吩-5-基)乙醇。
这一反应通常在溶剂存在下进行，所使用的溶剂若没有对反应造成影响，则没有特别地限制，但给出了例如醚类，例如四氢呋喃、1，2-二甲氧基乙烷、双(2-甲氧基乙基)醚、二烷和类似物，和优选四氢呋喃。
另外，可混合这些溶剂与卤代烃溶剂，例如二氯甲烷、氯仿和类似物；芳烃，例如苯、甲苯、二甲苯和类似物；和脂族烃，例如己烷、环己烷、辛烷和类似物；并可使用混合溶剂。
没有特别地限制所使用的溶剂量，但优选1-20倍体积/重量化学式[14]的化合物或其盐，和优选为2-10倍(v/w)。
[0067]
作为在这一反应中所使用的碱金属硼氢化物，例如给出了硼氢化钠、硼氢化锂、硼氢化钾和类似物，并优选硼氢化钠。
所使用的碱金属硼氢化物的用量可以等于或大于1倍摩尔/摩尔化学式[14]的化合物或其盐，和优选为1-2倍摩尔。
[0068]
作为在这一反应中所使用的活化剂，例如给出了质子酸，例如硫酸、氯化氢、三氟乙酸和类似物，和优选硫酸与氯化氢。所使用的活化剂的用量随活化剂的种类不同而不同，但例如在硫酸的情况下，优选0.5-1倍摩尔/摩尔碱金属硼氢化物，和更优选0.5-0.6倍摩尔。
另外，活化剂的添加时间随活化剂的种类的不同而不同，但在硫酸的情况下，优选10分钟至6小时，和更优选30分钟至2小时。
另外，可将活化剂合适地溶解在溶剂内，并可添加溶解的溶剂。
[0069]
没有特别地限制反应温度，但可以是-20到150℃，和优选0到80℃。
此外，更优选在0-30℃下添加活化剂，和随后在40-80℃下反应的方法，这是因为可抑制副产物的生成。
另外，没有特别地限制反应时间，但为10分钟至50小时，和优选1-20小时。
[0070]
另外，可通过本身已知的方式进行可视需要进行的通式[11]的化合物或其盐的水解反应，例如可通过在碱存在下使其进行水解反应，从而衍生化学式[14]的化合物或其盐。
这一反应通常在溶剂存在下进行，所使用的溶剂若没有对反应造成影响，则没有特别地限制，但给出了例如脂族烃，例如己烷、环己烷和类似物；芳烃，例如苯、甲苯、二甲苯和类似物；卤代烃，例如二氯甲烷、氯仿和类似物；醚类，例如四氢呋喃、1，2-二甲氧基乙烷、双(2-甲氧基乙基)醚、二烷和类似物；亚砜，例如二甲亚砜和类似物；醇类，例如甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、2-丙醇、叔丁醇和类似物；以及水和类似物，和可使用这些溶剂的混合物。
作为优选的溶剂，给出了芳烃，例如苯、甲苯和二甲苯与醇的混合溶剂，和醇与水的混合溶剂，且优选甲苯和甲醇的混合溶剂，以及甲醇和水的混合溶剂。
没有特别地限制所使用的溶剂量，但优选0.5-10倍体积/重量通式[11]的化合物或其盐，和更优选为0.5-5倍(v/w)。
作为在这一反应中所使用的碱，给出了例如金属醇盐，例如甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、叔丁醇钠和类似物；和无机碱，例如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钡、碳酸钠、碳酸钾和类似物。
作为优选的碱，给出了无机碱，和优选氢氧化钠和氢氧化钾。
所使用的碱量可等于或大于1倍摩尔/摩尔通式[11]的化合物或其盐，且优选为1-3倍摩尔。
优选通过添加水进行这一反应。
所添加的水量可等于或大于1倍摩尔/摩尔通式[11]的化合物或其盐，优选0.1-10倍(v/w)，和更优选0.3-2倍(v/w)，以便使之具有溶剂的功能。
没有特别地限制反应温度，但它可以是0℃到等于或小于溶剂的沸点，和优选为10-40℃。
没有特别地限制反应时间，但可以是10分钟至50小时，和优选1-24小时。
[0071]
可在按照通常的方式终止反应之后，分离按照这一方式获得的化学式[14]的化合物或其盐与反应混合物。
例如，在终止反应之后，可通过用稀盐酸酸化，用有机溶剂，例如甲苯萃取，随后除去溶剂，从而分离它。
另外，可通过添加碱到萃取物内的方式，以盐的形式分离它。
作为化学式[14]的化合物的盐，若它通常是因在酸性基团例如羧基内的盐而众所周知，则没有特别地限制该盐，但给出了例如具有碱金属，例如钠、钾、铯等的盐，具有碱土金属，例如钙、镁等的盐；铵盐；和具有含氮有机碱，例如三甲胺、三乙胺、三丁胺、N，N-二异丙基乙胺、吡啶、N-甲基哌啶、N-甲基吗啉、二乙胺、二环己基胺等的盐。
作为优选的盐，给出了具有碱金属，例如钠和钾的盐，和优选钠盐。
[0072]
[生产方法5]
其中R1具有与上述相同的含义。
[0073]
可在碱存在下，通过使化学式[15]的化合物与丙烯腈进行迈克尔加成反应，获得化学式[16]的化合物，随后在酸存在下，使化学式[16]的化合物与通式[1]的醇进行反应，随后使之衍生为通式[2]的化合物，和在碱存在下使通式[2]的化合物进行水解反应，从而生产化学式[17]的化合物3-(2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基)丙酸或其盐。
[0074]
以下将详细地描述本发明的生产方法。
迈克尔加成反应：
可在碱存在下，通过使化学式[15]的化合物与丙烯腈进行迈克尔加成反应，生产化学式[16]的化合物。
这一反应通常在溶剂存在下进行，所使用的溶剂若没有对反应造成影响，则没有特别地限制，但给出了例如脂族烃，例如己烷、环己烷和类似物；芳烃，例如苯、甲苯、二甲苯和类似物；卤代烃，例如二氯甲烷、氯仿和类似物；醚类，例如四氢呋喃、1，2-二甲氧基乙烷、双(2-甲氧基乙基)醚、二烷和类似物；亚砜，例如二甲亚砜和类似物；和叔醇类，例如叔丁醇、叔戊醇和类似物；和可使用这些的混合物。
作为优选的溶剂，给出了单-的芳烃溶剂，和芳烃、醚类与叔醇类的混合溶剂，优选单-的芳烃溶剂、芳烃和醚类的混合溶剂，和芳烃与叔醇类的混合溶剂，更优选甲苯，甲苯与四氢呋喃的混合溶剂，和更优选甲苯与叔戊醇的混合溶剂。
没有特别地限制所使用的溶剂量，但优选0.5-10倍体积/重量通式[15]的化合物或其盐，和更优选为0.5-3倍(v/w)。
另外，作为这些溶剂的添加剂，给出了伯醇，例如小量的甲醇、乙醇和类似物；仲醇，例如2-丙醇和类似物；以及水和类似物；可混合这些。
所使用的添加剂的用量等于或小于0.5倍体积/重量通式[15]的化合物或其盐，和优选等于或小于0.1倍(v/w)。
[0075]
作为在这一反应中所使用的碱，给出了例如有机碱，如1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一烷-7-烯(DBU)、四甲基氢氧化铵、苄基三甲基氢氧化铵和类似物；金属醇盐，例如甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、叔丁醇钠和类似物；无机碱，例如氢氧化钠、氢氧化钾、硼氢化钠和类似物。
作为优选的碱，给出了有机碱和金属醇盐，更优选苄基三甲基氢氧化铵和叔丁醇钾。
所使用的碱的用量可以等于或大于0.0001倍摩尔/摩尔化学式[15]的化合物，和优选0.01-0.1倍摩尔。
[0076]
另外，这一反应可在催化剂存在下进行。作为所使用的催化剂，视需要，给出了季铵盐(它通常是已知的)，优选四丁基溴化铵、苄基三甲基氯化铵和苄基三甲基溴化铵。
所使用的催化剂的用量可以等于或大于0.0001倍摩尔/摩尔化学式[15]的化合物，和优选0.01-0.1倍摩尔。
作为碱，例如在使用无机碱，如氢氧化钠和氢氧化钾以及类似物的情况下，优选在催化剂存在下进行这一反应。
在这一反应中所使用的丙烯腈的用量可以等于或大于1倍摩尔/摩尔化学式[15]的化合物，和优选1-2倍摩尔。
没有特别地限制反应温度，但可以是0℃到等于或小于溶剂的沸点，和优选为0-35℃。
没有特别地限制反应时间，但可以是1分钟至24小时，和优选30分钟至4小时。
按照这一方式获得的化学式[16]的化合物可在没有分离的情况下原样地用于下一反应中。
[0077]
酯化反应：
可在酸存在下，通过使化学式[16]的化合物与通式[1]的醇进行反应，生产通式[2]的化合物。
作为在这一反应中所使用的酸，给出了例如无机酸，如盐酸、硫酸、氯化氢、溴化氢和类似物；和有机磺酸，例如甲磺酸、对甲苯磺酸和类似物。
作为优选的酸，给出了无机酸，和更优选硫酸与氯化氢。
所使用的酸的用量随所使用的溶剂量不同而不同，但可以等于或大于1倍摩尔/摩尔化学式[16]的化合物，和优选为2-10倍摩尔。
作为在这一反应中所使用的通式[1]的醇，给出了直链烷醇，例如甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、戊醇和类似物；支链烷醇，例如异丁醇和类似物；取代烷醇，例如甲氧基乙醇、氯代乙醇、环己烷乙醇和类似物；和芳烷基醇，例如苄醇、苯乙醇和类似物。
作为优选的醇，给出了直链烷醇，和更优选甲醇、乙醇、苄醇和丁醇。
所使用的醇的用量可以等于或大于1倍摩尔/摩尔化学式[16]的化合物，优选0.5-10倍(v/w)，和更优选0.5-5倍(v/w)，以便使之具有溶剂的功能。
[0078]
在这一反应中，在使用无机酸，例如硫酸和氯化氢以及类似物；和有机磺酸，例如甲磺酸和类似物的情况下，优选添加水进行反应。
所添加的水量可等于或大于1倍摩尔/摩尔化学式[16]的化合物，优选1-10倍摩尔，和更优选1-6倍摩尔。
这一反应可在溶剂存在下进行。
作为所使用的溶剂，没有特别地限制，但给出了与迈克尔加成反应相同的溶剂。
没有特别地限制反应温度，但可以是0℃到等于或小于溶剂的沸点，和优选为20-150℃。
没有特别地限制反应时间，但可以是10分钟至50小时，和优选1-24小时。
按照这一方式获得的通式[2]的化合物可在没有分离的情况下原样地用于下一反应中。
[0079]
水解反应：
可在碱存在下，通过水解化学式[2]的化合物，生产通式[17]的化合物或其盐。
这一反应通常在溶剂存在下进行，所使用的溶剂若没有对反应造成影响，则没有特别地限制，但给出了例如脂族烃，例如己烷、环己烷和类似物；芳烃，例如苯、甲苯、二甲苯和类似物；卤代烃，例如二氯甲烷、氯仿和类似物；醚类，例如四氢呋喃、1，2-二甲氧基乙烷、二烷和类似物；亚砜，例如二甲亚砜和类似物；和醇类，例如甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、2-丙醇、叔丁醇和类似物；以及水和类似物，和可使用这些溶剂的混合物。
作为优选的溶剂，给出了在酯化反应中所使用的溶剂与醇类的混合溶剂，醇类、水的混合溶剂，和更优选甲苯和甲醇的混合溶剂，和甲醇与水的混合溶剂。
没有特别地限制所使用的溶剂量，但优选0.5-10倍体积/重量通式[2]的化合物或其盐，和更优选为0.5-3倍(v/w)。
作为在这-反应中所使用的碱，给出了例如金属醇盐，例如甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、叔丁醇钠和类似物；和无机碱，例如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钡、碳酸钠、碳酸钾和类似物。
作为优选的碱，给出了无机碱，和优选氢氧化钠和氢氧化钾。
所使用的碱的用量可以等于或大于1倍摩尔/摩尔通式[2]的化合物，和优选1-3倍摩尔。
优选在添加水的情况下进行这一反应。
所添加的水量可等于或大于1倍摩尔/摩尔通式[2]的化合物，和优选0.1-10倍(v/w)，和更优选0.3-2倍(v/w)，以便使之具有溶剂的功能。
没有特别地限制反应温度，但可以是0℃到等于或小于溶剂的沸点，和优选为10-40℃。
没有特别地限制反应时间，但可以是10分钟至50小时，和优选1-24小时。
[0080]
可在按照常见的方式终止反应之后，从反应混合物中分离按照这一方式获得的化学式[17]的化合物或其盐。
例如，在终止反应之后，可通过用稀盐酸酸化，随后用有机溶剂，例如甲苯萃取并除去溶剂，从而分离化学式[17]的化合物或其盐。
另外，可通过在萃取物内添加碱，分离化学式[17]的化合物或其盐。
作为化学式[17]的化合物的盐，若该盐通常因在酸性基团，例如羧基内的盐而众所周知，则没有特别地限制，但给出了例如具有碱金属，例如钠、钾、铯等的盐；具有碱土金属，例如钙、镁等的盐；铵盐；和具有含氮有机碱的盐，例如三甲胺、三乙胺、三丁胺、N，N-二异丙基乙胺、吡啶、N-甲基哌啶、N-甲基吗啉、二乙胺、二环己基胺等的盐。
作为优选的盐，给出了具有碱金属，例如钠和钾的盐，和更优选钠盐。
[0081]
[生产方法6]
可通过使化学式[17]的化合物或其盐衍生成反应性衍生物，随后在碱存在下，使该反应性衍生物与3-氮杂环丁醇或其盐进行酰胺化反应，从而生产化学式[18]的化合物1-(3-(2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基)丙酰基)氮杂环丁-3-醇。
[0082]
以下将详细地描述该生产方法。
[0083]
衍生成反应性衍生物：
可通过使化学式[17]的化合物或其盐与活化剂反应，将其衍生成反应性衍生物。
作为反应性衍生物，给出了例如酰卤、酸酐、活化的酰胺以及活化的酯和类似物，和优选酰卤。
作为衍生成反应性衍生物的方法，给出了例如使用卤化剂，例如亚硫酰氯、草酰氯、三氯化磷、五氯化磷和类似物衍生成酰卤；通过与酰卤，如氯代甲酸乙酯、氯代甲酸异丁酯、戊酰氯和类似物缩合，衍生成酸酐；通过使用咪唑缩合和活化的酰胺剂，如羰基二咪唑和类似物，衍生成活化的酰胺；和通过与对硝基苯酚、2-巯基苯并噻唑和类似物衍生成活化酯。
作为衍生为反应性衍生物的方法，优选通过使用卤化剂衍生成酰卤，和更优选通过使用亚硫酰氯衍生成酰氯。
在这一衍生反应中所使用的活化剂的用量随活化剂的种类不同而不同，但给出了例如在亚硫酰氯的情况下，它可以等于或大于0.5倍摩尔/摩尔化学式[17]的化合物或其盐，和优选1-2倍摩尔。
这一反应通常在溶剂存在下进行，所使用的溶剂若没有对反应造成影响，则没有特别地限制，但给出了例如脂族烃，例如己烷、环己烷和类似物；芳烃，例如苯、甲苯、二甲苯和类似物；卤代烃，例如二氯甲烷、氯仿和类似物；醚类，例如四氢呋喃、1，2-二甲氧基乙烷、双(2-甲氧基乙基)醚、二烷和类似物；酰胺类，例如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、1-甲基-2-吡咯烷酮和类似物；亚砜，例如二甲亚砜和类似物；酯类，例如乙酸甲酯、乙酸乙酯和类似物；酮类，例如丙酮、2-丁酮和类似物；和腈类，例如乙腈和类似物；和可使用这些溶剂的混合物。
作为优选的溶剂，给出了芳烃，例如苯、甲苯、二甲苯和类似物；醚类，例如四氢呋喃、1，2-二甲氧基乙烷、双(2-甲氧基乙基)醚、二烷和类似物；和优选甲苯和1，2-二甲氧基乙烷。
没有特别地限制所使用的溶剂量，但优选1-20倍体积/重量化学式[17]的化合物或其盐，和更优选为1-10倍(v/w)。
没有特别地限制反应温度，但优选为-60到150℃，和更优选-30到120℃。
没有特别地限制反应时间，但为10分钟至50小时，和优选30分钟至20小时。
可分离并纯化按照这一方式衍生的化学式[17]的化合物或其盐的反应性衍生物，但优选在没有分离的情况下进行下一反应。
[0084]
酰胺化反应：
可在碱存在下，通过使以上所述的化学式[17]的化合物或其盐的反应性衍生物与3-氮杂环丁醇或其盐反应，生产化学式[18]的化合物。
作为这一反应中所使用的碱，给出了例如有机碱，如三乙胺、二异丙基乙胺、1，8-氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、吡啶和类似物；和无机碱，如氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾和类似物。
作为优选的碱，给出了无机碱，和更优选氢氧化钠。
所使用的碱的用量可以等于或大于1倍摩尔/摩尔化学式[17]的化合物或其盐，和优选1-10倍摩尔。
3-氮杂环丁醇或其盐的用量可以等于或大于1倍摩尔/摩尔化学式[17]的化合物或其盐，和优选1-2倍摩尔。
另外，优选使用在水溶液内的3-氮杂环丁醇或其盐。
没有特别地限制3-氮杂环丁醇或其盐在其内溶解的水的用量，但优选1-20倍摩尔/重量化学式[17]的化合物或其盐，和优选1-10倍(v/w)。
没有特别地限制反应温度，但优选-60到100℃，和更优选-30到50℃。
没有特别地限制反应时间，但为10分钟至50小时，和优选30分钟至20小时。
在终止反应之后，可通过进行处理，例如中和反应混合物，和视需要用水稀释，和随后的温热与冷却操作，通过从反应混合物中结晶，从而分离并纯化按照这一方式获得的化学式[18]的化合物。
[0085]
[生产方法7]
可在碱金属硼氢化物存在下，添加活化剂，如质子酸、甲基化剂和甲硅烷基化剂和类似物，通过使化学式[18]的化合物进行还原反应，生产化学式[19]的化合物1-(3-(2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基)丙基)氮杂环丁-3-醇或其盐。
这一反应通常在溶剂存在下进行，所使用的溶剂若没有对反应造成影响，则没有特别地限制，但给出了例如醚类，例如四氢呋喃、1，2-二甲氧基乙烷、双(2-甲氧基乙基)醚、二烷和类似物；和更优选四氢呋喃。
另外，这些溶剂可与卤代烃，如二氯甲烷、氯仿和类似物；芳烃，例如苯、甲苯、二甲苯和类似物；以及脂族烃，例如己烷、环己烷、辛烷和类似物混合使用。
所使用的溶剂用量优选为1-20倍体积/重量化学式[18]的化合物，和更优选3-10倍(v/w)。
[0086]
作为在这一反应中所使用的碱金属硼氢化物，给出了例如硼氢化钠、硼氢化锂、硼氢化钾和类似物，和优选硼氢化钠。
碱金属硼氢化物的用量优选为1-10倍摩尔/摩尔化学式[18]的化合物，和更优选2-3倍摩尔。
[0087]
作为这一反应中所使用的活化剂，给出了例如质子酸，如硫酸、氯化氢、三氟乙酸和类似物；甲基化剂，如硫酸甲酯和类似物；和甲硅烷基化剂，如三甲基甲硅烷基氯和类似物。
作为优选的活化剂，给出了质子酸，例如硫酸、氯化氢和类似物，和更优选硫酸。
所使用的活化剂的用量随活化剂的种类不同而不同，但例如在硫酸的情况下，优选0.5-1倍摩尔/摩尔碱金属硼氢化物，和更优选0.5-0.6倍摩尔。
另外，活化剂的添加时间随活化剂的种类不同而不同，但在硫酸的情况下，优选10分钟至6小时，和更优选30分钟至4小时。
另外，活化剂可合适地溶解在溶剂内，和可添加已溶解的溶剂。
[0088]
此外，在碱金属硼氢化物的用量为2.0-2.2倍摩尔/摩尔化学式[18]的化合物和硫酸的用量为0.5-0.6倍摩尔/摩尔碱金属硼氢化物和硫酸的滴加时间为1-4小时的情况下，可获得高纯度的化学式[19]的化合物或其盐，这是因为将进一步抑制副产物的形成。
[0089]
没有特别地限制反应温度，但可以是-20到150℃，和优选0-70℃。
在于0-30℃下添加活化剂之后，优选在30-70℃下反应，和在于0-30℃下添加活化剂之后，更优选在40-60℃下反应。
没有特别地限制反应时间，但可以是10分钟至50小时，优选1-20小时。
[0090]
在本发明中，作为优选的生产方法，给出了下述方法。
优选通过在醚(3-10倍(v/w))内悬浮化学式[18]的化合物，添加碱金属硼氢化物(2-3倍摩尔)，在0-30℃下添加活化剂，和随后在30-70℃下反应1-20小时的方法，更优选在醚(3-10倍(v/w))内悬浮化学式[18]的化合物，添加硼氢化钠(2-3倍摩尔)，在0-30℃下添加质子酸(0.5-1倍摩尔/摩尔硼氢化钠)，和随后在30-70℃下反应1-20小时的方法，和进一步优选在四氢呋喃(3-10倍(v/w))内悬浮化学式[18]的化合物，添加硼氢化钠(2.0-2.2倍摩尔)，添加硫酸(0.5-0.6倍摩尔/摩尔硼氢化钠)，在0-30℃下经1-4小时添加硫酸，和随后在40-60℃下反应1-20小时的方法。
[0091]
在终止反应之后，可按照常见的方式分离按照这一方式获得的化学式[19]的化合物或其盐。
例如，在终止反应之后，可通过添加6.0mol/L盐酸，分解过量的还原剂，冷却到室温，随后用含水氢氧化钠使反应混合物成碱性，用有机溶剂，例如乙酸乙酯萃取，和随后从萃取物中除去溶剂，从而分离化学式[19]的化合物或其盐。
另外，可通过添加酸到萃取物内，从而分离化学式[19]的化合物或其盐。
[0092]
作为化学式[19]的化合物或其盐，若该盐通常因在碱性基团，例如氨基内的盐而众所周知，则没有特别地限制它，但给出了例如具有无机酸，例如氯化氢、溴化氢、硝酸、硫酸和类似物的盐；具有有机羧酸，例如甲酸、乙酸、柠檬酸、草酸、富马酸、马来酸、琥珀酸、苹果酸、酒石酸、天冬氨酸、三氯乙酸、三氟乙酸和类似物的盐；和具有磺酸，如甲磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸、1，3，5-三甲基苯磺酸、萘磺酸和类似物的盐。
作为优选的盐，给出了药学上可接受的盐，和更优选具有马来酸的盐。
[0093]
在本发明的化合物中，若存在异构体(例如，光学异构体)、水合物、溶剂化物和各类晶体形式，则本发明包括所有这些。
另外，在以上所述的生产方法所使用的化合物中，若存在异构体(例如，光学异构体)、水合物、溶剂化物和各类晶体形式，则在本发明的生产方法中可使用所有这些。
实施例
[0094]
接下来，在下述参考例和实施例中将描述本发明。然而，本发明不打算限制至此。
在洗脱剂内的混合比以体积计。在没有特别说明的情况下，在硅胶柱色谱内的载体是B.W.硅胶，BW-127ZH或PSQ100B(Fuji SilysiaChemical Ltd.的产品)。
在实施例中的缩写是指下述：Me：甲基；Et：乙基，Pr：丙基，Bu：丁基；tBu：叔丁基；DMSO-d6：二甲亚砜-d6
[0095]
参考例1
在不大于20℃下，向546g苯硫酚的水(275mL)悬浮液中逐滴添加585g氢氧化钾的水(550mL)溶液。接下来，向其中逐滴添加492g氯代乙酸的水(825mL)溶液，然后在80-90℃下搅拌3小时。在冷却反应混合物之后，用盐酸调节pH到1.5，并向其中添加1650mL二氯甲烷和550mL水。分离有机层，并添加无水硫酸镁。过滤掉不溶物，并向滤液中添加5.95g氯化铁(III)，和在5-10℃下逐滴添加832g溴，然后在室温下搅拌5小时。在冷却反应溶液到5℃之后，向其中逐滴添加187g亚硫酸钠的水(825mL)溶液，并用盐酸调节pH到1.2。在5-10℃下搅拌1小时之后，通过过滤收集沉淀，提供固体物质。向这一固体物质中添加2000mL甲苯，通过添加和共沸蒸馏，从中除去水。在2小时的时间段内冷却反应混合物到5℃。在相同温度下搅拌1小时之后，通过过滤收集晶体沉淀，以固体形式提供1108g(4-溴苯硫基)乙酸。
1H-NMR(CDCl3)δ值：3.65(2H，s)，7.25-7.35(2H，m)，7.40-7.50(1H，m)
[0096]
参考例2
向88.9g氢氧化钠的水(600mL)溶液中添加200g 4-溴苯硫酚和逐滴添加105g氯代乙酸的水(300mL)溶液，然后在60-70℃下搅拌1小时。在冷却反应混合物到40℃之后，向其中添加140mL盐酸和600mL甲苯，然后将其加热到80℃。分离有机层，并缓慢冷却到5℃。在相同温度下搅拌1小时之后，通过过滤收集晶体沉淀，以固体形式提供243g(4-溴苯硫基)乙酸。
在CDCl3内的1H-NMR光谱的化学位移值与参考例1的数值一致。
[0097]
实施例1-1
向250g(4-溴苯硫基)乙酸的二氯甲烷(750mL)悬浮液中添加2.5mL N，N-二甲基甲酰胺和132g亚硫酰氯，然后回流1小时。在冷却反应混合物到20℃之后，在5-15℃下向其中逐滴添加148g氯化铝的二氯甲烷(1500mL)悬浮液，然后在15-25℃下搅拌1.5小时。接下来，在冷却下，将这一反应混合物逐滴加入到1310mL水和188mL盐酸的混合溶液中。分离有机层，向其中添加1250mL水，和用5％碳酸钾水溶液调节pH到3.0。分离有机层并冷却到5℃。向其中添加15.3g硼氢化钠和500mL甲醇，然后在10-20℃下搅拌2小时。向该反应溶液中添加750mL水，接着使用乙酸调节pH到7.0，并在室温下静置过夜。向该反应溶液中添加200mL 5％氢氧化钾水溶液，并分离有机层。向该有机层中添加25.0g活性炭，然后在室温下搅拌。过滤掉不溶物，并蒸馏掉滤液中的溶剂。向所得残渣中添加环己烷，通过过滤收集沉淀的晶体，以浅红色固体形式提供194g 5-溴-2，3-二氢-1-苯并噻吩-3-醇。
1H-NMR(CDCl3)δ值：2.18(1H，d，J＝8.3Hz)，3.30(1H，dd，J＝12.0，4.4Hz)，3.61(1H，dd，J＝12.0，6.3Hz)，5.30-5.40(1H，m)，7.11(1H，d，J＝8.3Hz)，7.35(1H，dd，J＝8.3，2.0Hz)，7.50(1H，d，J＝2.0Hz)。
[0098]
实施例1-2
向300g 5-溴-2，3-二氢-1-苯并噻吩-3-醇的丙酮(600mL)溶液中添加12.4g一水合对甲苯磺酸，然后回流2小时。向该反应溶液中添加15.0g活性炭，然后搅拌。过滤掉不溶物。并用300mL丙酮洗涤。合并滤液和洗涤液，在5-15℃下向其中逐滴添加2700mL水。通过过滤收集沉淀，以浅紫色固体形式提供268g 5-溴-1-苯并噻吩。
1H-NMR(CDCl3)δ值：7.27(1H，d，J＝5.4Hz)，7.44(1H，dd，J＝8.5，1.9Hz)，7.48(1H，d，J＝5.4Hz)，7.74(1H，d，J＝8.5Hz)，7.97(1H，d，J＝1.9Hz)
[0099]
实施例2-1
(1)向0.02g三(二亚苄基丙酮)二钯(0)的1，2-二甲氧基乙烷(10mL)的悬浮液中添加0.11g 10％(w/w)三(叔丁基)膦/己烷、1.76g碳酸铯、0.50g 5-溴苯并噻吩和0.45g丙二酸二乙酯，然后回流2小时。向该反应混合物中添加水和乙酸乙酯，接着使用2mol/L盐酸调节到pH2。分离有机层，并在无水硫酸镁上干燥，接着减压蒸馏掉溶剂。使用硅胶柱色谱(稀释剂；己烷∶乙酸乙酯＝10∶1)，纯化所得残渣，以白色固体形式提供0.69g 2-(1-苯并噻吩-5-基)丙二酸二乙酯。
1H-NMR(CDCl3)δ值：1.27(6H，t，J＝7.1Hz)，4.1-4.3(4H，m)，4.73(1H，s)，7.33(1H，d，J＝5.4Hz)，7.40(1H，dd，J＝8.3，2.0Hz)，7.45(1H，d，J＝5.4Hz)，7.87(1H，d，J＝8.3Hz)，7.87(1H，d，J＝2.0Hz)
(2)向0.25g 2-(1-苯并噻吩-5-基)丙二酸二乙酯的乙二醇(1.0mL)悬浮液中添加1.0mL 40％(w/w)氢氧化钾水溶液和0.3mL水，然后回流2小时。向该反应混合物中添加水和甲苯，并分离含水层。使用6mL/l盐酸调节pH到2，并向其中添加乙酸乙酯。分离有机层，并在无水硫酸镁上干燥，接着减压蒸馏掉溶剂。将所得残渣悬浮到5mL甲苯中，并向其中添加0.01g一水合对甲苯磺酸，然后回流30分钟。减压蒸馏掉溶剂，并向所得残渣中添加甲苯和环己烷。通过过滤收集沉淀，以浅黄色固体形式提供0.02g 2-(1-苯并噻吩-5-基)乙酸。
1H-NMR(CDCl3)δ值：3.76(2H，s)，7.2-7.3(1H，m)，7.29(1H，d，J＝5.4Hz)，7.44(1H，d，J＝5.4Hz)，7.73(1H，s)，7.83(1H，d，J＝8.1Hz)
[0100]
实施例2-2
(1)向0.11g 10％(w/w)三(叔丁基)膦/己烷的1，2-二甲氧基乙烷(10mL)溶液中添加0.02g三(二亚苄基丙酮)二钯(0)、1.76g碳酸铯、0.50g 5-溴苯并噻吩和0.61g丙二酸叔丁酯，然后回流2小时。接下来，向其中添加0.02g三(二亚苄基丙酮)钯(0)和0.11g 10％(w/w)三(叔丁基)膦/己烷，然后回流1小时。将这一反应混合物添加到30mL水和20mL乙酸乙酯的混合溶液中，并使用6mol/L盐酸调节pH到3。分离有机层，并在无水硫酸镁上干燥，接着减压蒸馏掉溶剂。使用硅胶柱色谱法(洗脱剂；己烷∶乙酸乙酯＝20∶1)纯化所得残渣，以白色固体形式提供0.49g 2-(1-苯并噻吩-5-基)丙二酸二(叔丁酯)。
1H-NMR(CDCl3)δ值：1.47(18H，s)，4.55(1H，s)，7.32(1H，d，J＝5.4Hz)，7.39(1H，dd，J＝8.5，1.7Hz)，7.43(1H，d，J＝5.4Hz)，7.84(1H，d，J＝1.7Hz)，7.86(1H，d，J＝8.5Hz)
(2)向0.25g 2-(1-苯并噻吩-5-基)丙二酸二(叔丁酯)的甲苯(2.5mL)溶液中添加0.01g一水合对甲苯磺酸，然后回流1小时。在冷却反应混合物之后，通过过滤收集沉淀，以白色固体形式提供0.14g2-(1-苯并噻吩-5-基)丙二酸。
1H-NMR(CDCl3)δ值：4.80(1H，s)，7.3-7.5(1H，m)，7.47(1H，d，J＝5.5Hz)，7.77(1H，d，J＝5.5Hz)，7.89(1H，s)，7.97(1H，d，J＝8.3Hz)
(3)向0.10g 2-(1-苯并噻吩-5-基)丙二酸的二甲苯(2mL)悬浮液中添加4mg一水合对甲苯磺酸，然后回流1小时。减压蒸馏掉溶剂，并向所得残渣中添加环己烷。通过过滤收集沉淀，以白色固体形式提供0.08g 2-(1-苯并噻吩-5-基)乙酸。
在CDCl3内的1H-NMR光谱的化学位移值与实施例2-1(2)中的数值一致。
[0101]
实施例2-3
向0.21g氰基乙酸乙酯的甲苯(3mL)溶液中添加0.41g叔丁醇钾、0.30g 5-溴苯并噻吩和0.02g四(三苯基膦)钯(0)，然后回流7.5小时。向该反应混合物中添加水，并使用盐酸调节pH到2。向其中添加乙酸乙酯，并过滤掉不溶物。分离有机层，用水洗涤，和在无水硫酸镁上干燥，接着减压蒸馏掉溶剂。使用硅胶柱色谱(洗脱剂；己烷∶乙酸乙酯＝5∶1)纯化所得残渣，以浅黄色固体形式提供0.16g 2-(1-苯并噻吩-5-基)-2-氰基乙酸乙酯。
1H-NMR(CDCl3)δ值：1.29(3H，t，J＝7.1Hz)，4.25(2H，m)，4.84(1H，s)，7.37(1H，d，J＝5.4Hz)，7.41(1H，dd，J＝8.5，1.7Hz)，7.54(1H，d，J＝5.4Hz)，7.92(1H，d，J＝8.5Hz)，7.94(1H，d，J＝1.7Hz)
[0102]
实施例2-4
向0.16g二氯双(三苯基膦)钯(II)的甲苯(25mL)悬浮液中添加0.12g三苯基膦、0.01g硼氢化钠、5.79g叔丁醇钾和2.92g氰基乙酸乙酯，然后在室温下搅拌10分钟。向其中添加5.00g 5-溴苯并噻吩和25mL甲苯，然后回流4小时。向其中添加0.14g四(三苯基膦)钯(0)，然后回流2小时。接下来，向反应溶液中添加25mL乙醇、2.82g氢氧化钠和5mL水，然后回流6小时。向其中添加2.82g氢氧化钠，然后回流5小时。向该反应混合物中添加15mL水和0.5g活性炭，并过滤掉不溶物。分离含水层，并向该溶液中添加35mL乙醇。使用15mL盐酸调节pH到2。向其中添加15mL水，然后在40℃下搅拌。向其中添加30mL水，搅拌。之后冷却它。通过过滤收集沉淀，以浅黄色固体形式提供3.38g 2-(1-苯并噻吩-5-基)乙酸。
在CDCl3内的1H-NMR光谱的化学位移值与实施例2-1(2)中的数值一致。
向0.16g二氯双(三苯基膦)钯(II)的1，2-甲氧基乙烷(25mL)悬浮液中添加0.12g三苯基膦、0.01g硼氢化钠、5.53g叔丁醇钾和3.48g氰基乙酸叔丁酯，然后在室温下搅拌10分钟。向其中添加5.00g 5-溴苯并噻吩，然后回流2小时。在向该反应混合物中添加15mL水之后，使用2mL盐酸调节pH到1。通过过滤收集沉淀，以浅黄色固体形式提供5.69g 2-(1-苯并噻吩-5-基)2-氰基乙酸叔丁酯。
1H-NMR(CDCl3)δ值：1.45(9H，s)，4.73(1H，s)，7.36(1H，d，J＝5.6Hz)，7.39(1H，dd，J＝8.5，2.0Hz)，7.52(1H，d，J＝5.6Hz)，7.91(1H，d，J＝8.5Hz)，7.9-8.0(1H，m)
[0104]
实施例2-6
向250g 5-溴苯并噻吩的1，2-二甲氧基乙烷(1.00L)的溶液中添加276g叔丁醇钾和174g氰基乙酸叔丁酯。在80-85℃下向其中添加8.23g二氯双(三苯基膦)钯(II)和6.15g三苯基膦，然后回流2小时。接下来，向该反应混合物中添加500mL乙二醇、250mL水和263g氢氧化钾，然后回流4小时。向该反应混合物中添加1.50L水和12.5g硅藻土(cellpure，Advanced Minerals Company的产品)。在过滤掉不溶物之后，向滤液中添加250mL甲苯，并分离含水层。向该含水层中添加375mL甲苯和375mL乙酸乙酯，使用505mL盐酸调节pH到1，并分离有机层。用12.5g活性炭处理有机层。减压蒸馏掉溶剂，向其中添加甲苯。通过过滤收集沉淀，以白色固体形式提供176g 2-(1-苯并噻吩-5-基)乙酸。
在CDCl3内的1H-NMR光谱的化学位移值与实施例2-1(2)中的数值一致。
[0105]
实施例2-7
向0.30g 4-溴苯并噻吩的1，2-二甲氧基乙烷(3mL)溶液中添加0.33g叔丁醇钾、0.21g氰基乙酸叔丁酯、0.01g二氯双(三苯基膦)钯(II)和0.01g三苯基膦，然后回流40分钟。向其中添加0.33g叔丁醇钾、0.01g二氯双(三苯基膦)钯(II)和0.01g三苯基膦，然后回流30分钟。向该反应混合物中添加水和乙酸乙酯的混合溶液，并使用6mol/L盐酸调节pH到1，分离有机层，并在无水硫酸镁上干燥，接着减压蒸馏掉溶剂。使用硅胶柱色谱法(洗脱剂；己烷∶乙酸乙酯＝5∶1)纯化所得残渣，以浅棕色油状形式提供0.26g 2-(1-苯并噻吩-4-基)-2-氰基乙酸叔丁酯。
1H-NMR(CDCl3)δ值：1.42(9H，s)，5.03(1H，s)，7.39(1H，t，J＝7.8Hz)，7.49(1H，d，J＝7.8Hz)，7.54(1H，d，J＝5.6Hz)，7.59(1H，d，J＝5.6Hz)，7.92(1H，d，J＝7.8Hz)
(2)向0.25g 2-(1-苯并噻吩-4-基)-2-氰基乙酸叔丁酯的乙二醇(1.0mL)的溶液中添加1.0mL 40％(w/w)氢氧化钾的水溶液和0.3mL水，然后在95-105℃下搅拌1小时。向该反应混合物中添加水和甲苯，并分离有机层。使用6mol/L盐酸调节pH到2，向其中添加乙酸乙酯。分离有机层，和在无水硫酸镁上干燥，接着减压蒸馏掉溶剂。向所得残渣中添加环己烷。通过过滤收集沉淀，以白色固体形式提供0.15g 2-(1-苯并噻吩-4-基)乙酸。
1H-NMR(CDCl3)δ值：3.95(2H，s)，7.2-7.4(2H，m)，7.41(1H，d，J＝5.5Hz)，7.47(1H，d，J＝5.5Hz)，7.82(1H，d，J＝7.8Hz)
[0106]
实施例3-1
在340mL四氢呋喃中悬浮50.2g硼氢化钠，向其中连续滴加170g(1-苯并噻吩-5-基)乙酸的四氢呋喃(340mL)溶液，和65.1g硫酸，然后在室温下搅拌2.5小时。向这一反应混合物中逐滴添加85mL丙酮，然后搅拌30分钟。向其中添加510mL水和680mL甲苯。分离有机层，向其中添加510mL水，和使用48mL 20％(w/w)氢氧化钠水溶液调节pH到12。分离有机层，并用水洗涤，接着蒸馏掉溶剂。向其中添加环己烷和甲苯。通过过滤收集沉淀，以白色固体形式提供135g 2-(1-苯并噻吩-5-基)乙醇。
1H-NMR(CDCl3)δ值：1.41(1H，t，J＝6.0Hz)，2.99(2H，t，J＝6.5Hz)，3.8-4.0(2H，m)，7.22(1H，dd，J＝8.3，1.7Hz)，7.30(1H，d，J＝5.4Hz)，7.44(1H，d，J＝5.4Hz)，7.6-7.7(1H，m)，7.83(1H，d，J＝8.3Hz)
[0107]
实施例3-2
在5mL 1，2-二甲氧基乙烷中悬浮2.95g硼氢化钠，向其中逐滴添加10g(1-苯并噻吩-5-基)乙酸的1，2-二甲氧基乙烷(25mL)溶液，和11mL 6.9mol/L盐酸/1，2-二甲氧基乙烷溶液，然后在室温下搅拌1小时。向这一反应混合物中逐滴添加5mL丙酮，然后搅拌30分钟。向其中添加20mL水、30mL甲苯和2mL 2mol/L盐酸。接下来，在使用20mL2mol/L氢氧化钠水溶液调节pH到9.5之后，分离有机层。在无水硫酸镁上干燥有机层，接着蒸馏掉溶剂。向其中添加环己烷并搅拌。通过过滤收集沉淀，以白色固体形式提供7.84g 2-(1-苯并噻吩-5-基)乙醇。
[0108]
实施例3-3
在40mL四氢呋喃中悬浮4.72g硼氢化钠，向这一溶液中逐滴添加20g(1-苯并噻吩-5-基)乙酸的四氢呋喃(60mL)溶液，和6.12g硫酸。加热该溶液到66℃，接着在常压下蒸馏掉约40mL溶剂。然后在相同温度下搅拌1小时。在冷却之后，向这一反应混合物中逐滴添加10mL丙酮，然后搅拌30分钟。向其中添加90mL水和80mL甲苯。分离有机层，向其中添加60mL水，和使用5mL 5mol/L氢氧化钠水溶液调节pH到13.6。分离有机层，用水洗涤，接着蒸馏掉溶剂，并向其中添加环己烷和甲苯。通过过滤收集沉淀，以白色固体形式提供16.5g 2-(1-苯并噻吩-5-基)乙醇。
在CDCl3内的1H-NMR光谱的化学位移值与实施例3-1中的数值一致。
[0109]
实施例4-1
(1)向0.23g 40％(w/w)苄基三甲基氢氧化铵水溶液的甲苯(5mL)悬浮液中添加5.00g 2-(1-苯并噻吩-5-基)乙醇，并在0-5℃下逐滴添加2.20mL丙烯腈，然后在0-20℃下搅拌1小时。向这一反应混合物中添加0.125mL盐酸。向其中添加10mL丙醇、1.0mL水和3.1mL硫酸，然后回流6.5小时。在冷却之后，向反应混合物中添加10mL水和10mL甲苯。分离有机层，在无水硫酸镁上干燥。在过滤掉不溶物之后，减压蒸馏掉溶剂。使用硅胶柱色谱法(洗脱剂；己烷∶乙酸乙酯＝15∶1到7∶1)，纯化所得残渣，以无色油状形式提供7.21g 3-(2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基)丙酸丙酯。
1H-NMR(CDCl3)δ值：0.91(3H，t，J＝7.4Hz)，1.57-1.67(2H，m)，2.58(2H，t，J＝6.4Hz)，2.99(2H，t，J＝7.1Hz)，3.71(2H，t，J＝7.1Hz)，3.74(2H，t，J＝6.4Hz)，4.02(2H，t，J＝6.7Hz)，7.20(1H，dd，J＝8.2，1.6Hz)，7.28(1H，d，J＝5.6Hz)，7.41(1H，d，J＝5.6Hz)，7.60-7.70(1H，m)，7.78(1H，d，J＝8.2Hz)
(2)向12.0g 3-(2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基)丙酸丙酯的甲醇(12mL)溶液中添加2.76g氢氧化钾的水(12mL)溶液，然后在室温下搅拌1.5小时。减压蒸馏掉反应混合物，向其中添加36mL甲苯和36mL水。使用8mL 6mol/L盐酸调节pH到1.9。分离有机层，接着减压蒸馏掉溶剂。向其中添加12mL甲苯和24mL环己烷。通过过滤收集沉淀，以白色固体形式提供8.91g 3-(2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基)丙酸。
1H-NMR(CDCl3)δ值：2.63(2H，t，J＝6.2Hz)，3.00(2H，t，J＝7.1Hz)，3.72(2H，t，J＝7.1Hz)，3.74(2H，t，J＝6.2Hz)，7.20(1H，dd，J＝8.4，1.6Hz)，7.27(1H，dd，J＝5.5，0.6Hz)，7.40(1H，d，J＝5.5Hz)，7.65-7.70(1H，m)，7.78(1H，d，J＝8.4Hz)
[0110]
实施例4-2
(1)向5.00g 2-(1-苯并噻吩-5-基)乙醇的甲苯(5mL)悬浮液中添加0.23g 40％(w/w)苄基三甲基氢氧化铵水溶液和2.28mL四氢呋喃，并在0-10℃下逐滴添加2.20mL丙烯腈，然后在相同温度下搅拌1.5小时。向这一反应混合物中添加0.1mL盐酸，10mL丁醇和5mL 50％(w/w)硫酸，然后回流15小时。在冷却之后，向反应混合物中添加15mL水。分离有机层，并在无水硫酸镁上干燥。在过滤掉不溶物之后，减压蒸馏掉溶剂。使用硅胶柱色谱法(洗脱剂；己烷∶乙酸乙酯＝10∶1)纯化所得残渣，以无色油状形式提供6.65g 3-(2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基)丙酸丁酯。
1H-NMR(CDCl3)δ值：0.92(3H，t，J＝7.4Hz)，1.30-1.45(2H，m)，1.50-1.65(2H，m)，2.57(2H，t，J＝6.3Hz)，2.99(2H，t，J＝7.1Hz)，3.71(2H，t，J＝7.1Hz)，3.74(2H，t，J＝6.3Hz)，4.06(2H，t，J＝6.7Hz)，7.21(1H，dd，J＝8.3，1.7Hz)，7.28(1H，dd，J＝5.4，0.7Hz)，7.41(1H，d，J＝5.4Hz)，7.65-7.70(1H，m)，7.78(1H，d，J＝8.3Hz)
(2)向5.00g 3-(2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基)丙酸丁酯的甲醇(5mL)溶液中添加1.10g氢氧化钾的水(5mL)溶液，然后在室温下搅拌2小时，减压蒸馏掉反应混合物，向其中添加30mL甲苯和30mL水。使用3.5mL 6mol/L盐酸调节pH到1.6。分离有机层，接着减压蒸馏掉溶剂。向其中添加15mL甲苯和30mL环己烷。通过过滤收集沉淀，以白色固体形式提供3.60g 3-(2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基)丙酸。
在CDCl3内的1H-NMR光谱的化学位移值与实施例4-1(2)中的数值一致。
[0111]
实施例4-3
(1)向5.00g 2-(1-苯并噻吩-5-基)乙醇的甲苯(5mL)悬浮液中添加0.23g 40％(w/w)苄基三甲基氢氧化铵的水溶液和2.28mL四氢呋喃，并在5℃下逐滴添加2.22mL丙烯腈，然后在0-15℃下搅拌1.5小时。向这一反应混合物中添加0.13mL盐酸、10mL甲醇和1.52g水。向其中引入9.47g氯化氢，然后回流4小时。在冷却之后，向反应混合物中添加15mL水和10mL甲苯。分离有机层，并在无水硫酸镁上干燥。在过滤掉不溶物之后，减压蒸馏掉溶剂。使用硅胶柱色谱法(洗脱剂；己烷∶乙酸乙酯＝5∶1)纯化所得残渣，以无色油状形式提供7.36g3-(2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基)丙酸甲酯。
1H-NMR(CDCl3)δ值：2.58(2H，t，J＝6.4Hz)，2.99(2H，t，J＝7.1Hz)，3.65(3H，s)，3.71(2H，t，J＝7.1Hz)，3.74(2H，t，J＝6.4Hz)，7.20(1H，dd，J＝8.3，1.7Hz)，7.28(1H，d，J＝5.4Hz)，7.41(1H，d，J＝5.4Hz)，7.65-7.70(1H，m)，7.78(1H，d，J＝8.3Hz)
(2)向5.00g 3-(2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基)丙酸甲酯的甲醇(5mL)溶液中添加1.27g氢氧化钾的水(5mL)溶液，然后在室温下搅拌2小时。减压蒸馏掉该反应混合物，向其中添加30mL甲苯和30mL水。使用5mL 6mol/L盐酸调节pH到1.0。分离有机层，接着减压蒸馏掉溶剂。向其中添加11mL甲苯和30mL环己烷。通过过滤收集沉淀，以白色固体形式提供4.51g 3-(2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基)丙酸。
在CDCl3内的1H-NMR光谱的化学位移值与实施例4-1(2)中的数值一致。
[0112]
实施例4-4
向50.0g 2-(1-苯并噻吩-5-基)乙醇的甲苯(50mL)悬浮液中添加2.35g 40％(w/w)苄基三甲基氢氧化铵水溶液，并在8-15℃下逐滴添加17.9g丙烯腈，然后在10-20℃下搅拌1.5小时。向这一反应混合物中添加1.25mL盐酸、100mL丙醇和5.05g水。向其中逐滴添加55.0g硫酸，然后回流6小时。在冷却之后，向该反应混合物中添加100mL水。分离有机层。向其中添加50mL甲醇并逐滴添加31.5g氢氧化钾的水(50mL)溶液，然后在室温下搅拌1.5小时。向这一反应混合物中添加75mL甲苯和75mL水。分离含水层，向其中添加100mL甲苯，使用6mol/L盐酸调节pH到0.9，并分离有机层。在减压蒸馏掉溶剂之后，向其中添加50mL甲苯和125mL环己烷。通过过滤收集沉淀，以白色固体形式提供59.6g 3-(2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基)丙酸酯。
在CDCl3内的1H-NMR光谱的化学位移值与实施例4-1(2)中的数值一致。
[0113]
实施例4-5
向260g 2-(1-苯并噻吩-5-基)乙醇的甲苯(260mL)悬浮液中添加43.8g 2-丙醇和1.64g叔丁醇钾，然后搅拌0.5小时。在冷却反应混合物到15℃之后，向其中逐滴添加116g丙烯腈，然后在15-25℃下搅拌1小时。向这一反应混合物中添加6.5mL盐酸、520mL甲醇和78.9g水。在10-25℃下向其中引入310g氯化氢，然后回流3小时。在冷却之后，向这一反应混合物中添加780mL水和520mL甲苯，并分离有机层。向该有机层中逐滴添加260mL甲醇和164g氢氧化钾的水(260mL)溶液，然后在30-35℃下搅拌2小时。向这一反应混合物中添加260mL水，并分离有机层。向该含水层中添加520mL甲苯和260mL水，并逐滴添加234mL盐酸，并分离有机层。在从有机层中减压蒸馏掉390mL溶剂之后，向其中添加1040mL环己烷。通过过滤收集沉淀，以白色固体形式提供326g 3-(2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基)丙酸。
在CDCl3内的1H-NMR光谱的化学位移值与实施例4-1(2)中的数值一致。
[0114]
实施例4-6
向180g 2-(1-苯并噻吩-5-基)乙醇的甲苯(360mL)悬浮液中添加4.22g 40％(w/w)苄基三甲基氢氧化铵的水溶液，并在30℃下逐滴添加8.04g丙烯腈。在冷却反应混合物到20℃之后，向其中逐滴添加53.6g丙烯腈，然后在15-25℃下搅拌2小时。向这一反应混合物中添加27mL盐酸和180mL甲醇。在10-25℃下，向其中引入97g氯化氢，然后在30-40℃下搅拌30分钟并回流3小时。在冷却之后，向该反应混合物中添加360mL水，并分离有机层。向该有机层中逐滴添加180mL甲醇和113g氢氧化钾的水(180mL)溶液，然后在30-35℃下搅拌2小时。向该反应混合物中添加360mL水，并分离有机层。向这一含水层中添加360mL甲苯并逐滴添加151mL盐酸，和分离有机层。在从有机层中常压蒸馏掉126mL溶剂之后，向其中添加1080mL环己烷。通过过滤收集沉淀，以白色固体形式提供222g 3-(2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基)丙酸。
在CDCl3内的1H-NMR光谱的化学位移值与实施例4-1(2)中的数值一致。
[0115]
实施例5-1
在15mL 1，2-二甲氧基乙烷内溶解10.0g 3-(2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基)丙酸。向其中添加0.1mL N，N-二甲基甲酰胺和5.23g亚硫酰氯，然后在室温下搅拌1.5小时。在5-15℃下将这一反应溶液逐滴添加到50mL水、7.19g氢氧化钠和7.69g 3-氮杂环丁醇1/2酒石酸酯的混合溶液中，然后在相同温度下搅拌2小时。向其中添加90mL水。通过过滤收集沉淀，以白色固体形式提供11.0g 1-(3-(2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基)丙酰基)氮杂环丁-3-醇。
1H-NMR(CDCl3)δ值：2.25-2.35(2H，m)，2.96(2H，t，J＝7.0Hz)，3.65-3.80(5H，m)，3.85-3.95(1H，m)，4.05-4.15(1H，m)，4.15-4.25(1H，m)，4.40-4.50(1H，m)，7.19(1H，dd，J＝8.3，1.5Hz)，7.27(1H，d，J＝5.4Hz)，7.40(1H，d，J＝5.4Hz)，7.62-7.66(1H，m)，7.78(1H，d，J＝8.3Hz)
[0116]
实施例5-2
在116mL甲苯中悬浮29.0g 3-(2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基)丙酸。向其中添加0.6mL N，N-二甲基甲酰胺和14.5g亚硫酰氯，然后在室温下搅拌2小时。之后，减压蒸馏掉62mL溶剂。在10-20℃下将这一反应溶液逐滴添加到87mL水、13.9g氢氧化钠和25.7g 3-氮杂环丁醇1/2酒石酸酯的混合溶液中，然后在20-25℃下搅拌1小时并静置过夜。在冷却反应溶液之后，使用7mL乙酸调节pH到6。在10-15℃下搅拌1小时之后，通过过滤收集沉淀，以白色固体形式提供31.9g1-(3-(2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基)丙酰基)氮杂环丁-3-醇。
在CDCl3内的1H-NMR光谱的化学位移值与实施例5-1中的数值一致。
[0117]
实施例5-3
在75mL 1，2-二甲氧基乙烷内溶解50.0g 3-(2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基)丙酸。向其中添加26.1g亚硫酰氯，然后回流2小时。在冷却之后，在-5到10℃下，将这一反应溶液逐滴添加到125mL水、20.0g氢氧化钠和25.2g 3-氮杂环丁醇盐酸盐的混合溶液中，然后在0-15℃下搅拌30分钟。向其中添加75mL水，然后加热到40℃并溶解。在冷却之后，通过过滤收集沉淀，以白色固体形式提供56.5g1-(3-(2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基)丙酰基)氮杂环丁-3-醇。
在CDCl3内的1H-NMR光谱的化学位移值与实施例5-1中的数值一致。
[0118]
实施例6-1
向1.00g 1-(3-(2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基)丙酰基)氮杂环丁-3-醇的双(2-甲氧基乙基)醚(5mL)的悬浮液中添加0.37g硼氢化钠，然后冷却到10℃。在5-10℃下经20分钟向其中逐滴添加2.49mL氯代三甲基硅烷，然后在室温下搅拌2.5小时和在40℃下搅拌4小时。在冷却之后，向其中逐滴添加3.27mL 6.0mol/L盐酸，然后在70-75℃下搅拌30分钟。向该反应混合物中添加水和乙酸乙酯，并采用2.0mol/L氢氧化钠水溶液调节pH到10.0。分离有机层，按序用水和饱和氯化钠水溶液洗涤。向其中添加无水硫酸镁和活性炭。在过滤掉不溶物之后，减压蒸馏掉溶剂。向所得残渣中添加0.36g马来酸，从乙酸乙酯∶2-丙醇(4∶1)的混合溶剂(5mL)中硬化，以无色晶体形式提供0.72g 1-(3-(2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基)丙基)氮杂环丁-3-醇马来酸酯。
1H-NMR(DMSO-d6)δ值：1.65-1.75(2H，m)，2.93(2H，t，J＝6.9Hz)，3.14(2H，t，J＝7.4Hz)，3.44(2H，t，J＝6.0Hz)，3.63(2H，t，J＝6.9Hz)，3.75-3.85(2H，m)，4.15-4.25(2H，m)，4.40-4.50(1H，m)，6.06(2H，s)，7.26(1H，dd，J＝8.3，1.5Hz)，7.41(1H，d，J＝5.4Hz)，7.73(1H，d，J＝5.4Hz)，7.70-7.75(1H，m)，7.91(1H，d，J＝8.3Hz)
[0119]
实施例6-2
向1.00g 1-(3-(2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基)丙酰基)氮杂环丁-3-醇的1，2-二甲氧基乙烷(5mL)的悬浮液中添加0.37g硼氢化钠，然后冷却到10℃。在5-10℃下向其中逐滴添加2.49mL氯代三甲基硅烷，然后在室温下搅拌2.5小时和在40℃下搅拌4小时。在冷却之后，向其中逐滴添加3.27mL 6.0mol/L盐酸，然后在70-75℃下搅拌30分钟。向该反应混合物中添加水和乙酸乙酯，并采用2.0mol/L氢氧化钠水溶液调节pH到10.0。分离有机层，按序用水和饱和氯化钠水溶液洗涤。向其中添加无水硫酸镁和活性炭。在过滤掉不溶物之后，减压蒸馏掉溶剂。向所得残渣中添加0.36g马来酸，从乙酸乙酯∶2-丙醇(4∶1)的混合溶剂(5mL)中硬化，以无色晶体形式提供0.71g1-(3-(2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基)丙基)氮杂环丁-3-醇马来酸酯。
在DMSO-d6内1H-NMR光谱的化学位移值与实施例6-1中的数值一致。
[0120]
实施例6-3
向1.00g 1-(3-(2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基)丙酰基)氮杂环丁-3-醇的四氢呋喃(5mL)的悬浮液中添加0.37g硼氢化钠，并经30分钟逐滴添加0.75mL三氟乙酸的四氢呋喃(1mL)溶液，然后回流2小时。在冷却之后，向其中逐滴添加3.27mL 6.0mol/L盐酸，然后回流1.5小时。向该反应混合物中添加水和乙酸乙酯，并分离有机层。向该有机层中添加乙酸乙酯，和采用20％(w/w)的氢氧化钠水溶液调节pH到10.0。分离有机层，按序用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，并在无水硫酸镁上干燥。在过滤掉不溶物之后，减压蒸馏掉溶剂。向所得残渣中添加0.36g马来酸，从乙酸乙酯∶2-丙醇(4∶1)的混合溶剂(5mL)中硬化，以无色晶体形式提供0.62g 1-(3-(2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基)丙基)氮杂环丁-3-醇马来酸酯。
在DMSO-d6内1H-NMR光谱的化学位移值与实施例6-1中的数值一致。
[0121]
实施例6-4
向0.50g 1-(3-(2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基)丙酰基)氮杂环丁-3-醇的四氢呋喃(3mL)的悬浮液中添加0.19g硼氢化钠，然后加热到50℃，在50-55℃下经10分钟向其中逐滴添加0.46mL硫酸二甲酯在四氢呋喃(1mL)溶液，然后在相同温度下搅拌2.5小时。在冷却之后，向其中逐滴添加1.64mL 6.0mol/L盐酸，然后回流1.5小时。向该反应混合物中添加乙酸乙酯，和采用20％(w/w)的氢氧化钠水溶液调节pH到10.0。分离有机层，按序用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，并在无水硫酸镁上干燥。在过滤掉不溶物之后，减压蒸馏掉溶剂。向所得残渣中添加0.18g马来酸，从乙酸乙酯∶2-丙醇(4∶1)的混合溶剂(3.75mL)中硬化，以无色晶体形式提供0.49g 1-(3-(2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基)丙基)氮杂环丁-3-醇马来酸酯。
在DMSO-d6内1H-NMR光谱的化学位移值与实施例6-1中的数值一致。
[0122]
实施例6-5
向1.00g 1-(3-(2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基)丙酰基)氮杂环丁-3-醇的双(2-甲氧基乙基)醚(5mL)的悬浮液中添加0.37g硼氢化钠，然后冷却到10℃，在5-15℃下经12分钟向其中逐滴添加2.46mL4.0mol/L氯化氢/二烷，然后在相同温度下搅拌30分钟，在室温下搅拌3小时和在35-40℃下搅拌6小时。在冷却之后，向其中逐滴添加3.27mL 6.0mol/L盐酸，然后在65-70℃下搅拌1.5小时。向该反应混合物中添加水和乙酸乙酯，并采用2.0mol/L氢氧化钠水溶液调节pH到10.0。分离有机层，按序用水和饱和氯化钠水溶液洗涤。向其中添加在无水硫酸镁和活性炭。在过滤掉不溶物之后，减压蒸馏掉溶剂。向所得残渣中添加0.36g马来酸，从乙酸乙酯∶2-丙醇(4∶1)的混合溶剂(5mL)中硬化，以无色晶体形式提供0.86g 1-(3-(2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基)丙基)氮杂环丁-3-醇马来酸酯。
在DMSO-d6内1H-NMR光谱与实施例6-1中的数值一致。
[0123]
实施例6-6
向1.00g 1-(3-(2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基)丙酰基)氮杂环丁-3-醇的1，2-二甲氧基乙烷(5mL)的悬浮液中添加0.37g硼氢化钠，然后冷却到10℃，在5-15℃下经10分钟向其中逐滴添加2.46mL4.0mol/L氯化氢/二烷，然后在相同温度下搅拌1小时，在室温下搅拌3.5小时和在35-40℃下搅拌6小时。在冷却之后，向其中逐滴添加3.27mL 6.0mol/L盐酸，然后在65-70℃下搅拌1.5小时。向该反应混合物中添加水和乙酸乙酯，并采用2.0mol/L氢氧化钠水溶液调节pH到10.0。分离有机层，按序用水和饱和氯化钠水溶液洗涤。向其中添加无水硫酸镁和活性炭。在过滤掉不溶物之后，减压蒸馏掉溶剂。向所得残渣中添加0.36g马来酸，从乙酸乙酯∶2-丙醇(4∶1)的混合溶剂(5mL)中硬化，以无色晶体形式提供0.93g 1-(3-(2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基)丙基)氮杂环丁-3-醇马来酸酯。
在DMSO-d6内1H-NMR光谱与实施例6-1中的数值一致。
[0124]
实施例6-7
向20.0g 1-(3-(2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基)丙酰基)氮杂环丁-3-醇的1，2-二甲氧基乙烷(70mL)的悬浮液中添加5.46g硼氢化钠，然后冷却到15℃。在15-20℃下经40分钟向其中逐滴添加20.6mL7.0mol/L氯化氢/1，2-二甲氧基乙烷，然后在室温下搅拌1.5小时，和在53-57℃下搅拌4小时。在冷却之后，向其中逐滴添加65.5mL6.0mol/L盐酸，然后在65-70℃下搅拌1小时。减压浓缩反应混合物，向其中添加100mL水和100mL乙酸乙酯，并采用5.0mol/L氢氧化钠水溶液调节pH到10.0。分离有机层之后，用50mL水洗涤，和用6.0mol/L盐酸调节pH到1.0。分离含水层，向其中添加50mL乙酸乙酯。采用5.0mol/L氢氧化钠水溶液调节pH到10.0。分离有机层，向其中添加无水硫酸镁。在过滤掉不溶物之后，减压蒸馏掉溶剂。向所得残渣中添加7.22g马来酸，从乙酸乙酯∶2-丙醇(4∶1)的混合溶剂(100mL)中硬化，以无色晶体形式提供19.2g 1-(3-(2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基)丙基)氮杂环丁-3-醇马来酸酯。
[0125]
实施例6-8
向5.00g 1-(3-(2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基)丙酰基)氮杂环丁-3-醇的四氢呋喃(35.0mL)的悬浮液中添加1.61g硼氢化钠，并在室温下经30分钟逐滴添加2.09g硫酸的四氢呋喃(15mL)溶液，然后在48-52℃下搅拌7.5小时。在冷却之后，向其中逐滴添加16.4mL6.0mol/L的盐酸，然后回流1小时。减压浓缩反应混合物，向其中添加水和乙酸乙酯，并采用5.0mol/L氢氧化钠水溶液调节pH到9.5。分离有机层，并用饱和氯化钠水溶液洗涤。向其中添加无水硫酸镁和活性炭。在过滤掉不溶物之后，减压蒸馏掉溶剂。向所得残渣中添加1.81g马来酸，从乙酸乙酯∶2-丙醇(4∶1)的混合溶剂(25mL)中硬化，以无色晶体形式提供4.82g 1-(3-(2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基)丙基)氮杂环丁-3-醇马来酸酯。
在DMSO-d6内1H-NMR光谱与实施例6-1中的数值一致。
[0126]
实施例6-9
向340g 1-(3-(2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基)丙酰基)氮杂环丁-3-醇的四氢呋喃(2.38L)的悬浮液中添加110g硼氢化钠，并在室温下经1小时逐滴添加142g硫酸的四氢呋喃(1.02L)溶液，然后在45-55℃下搅拌5小时。在冷却之后，向其中添加170mL丙酮并逐滴添加204mL 36％盐酸，然后在室温下搅拌3小时并静置过夜。向反应混合物中添加1.02L水，和减压蒸馏掉3.34L溶剂。在冷却之后，向其中添加0.68L乙酸乙酯，并在14-22℃下逐滴添加147g氢氧化钠的水(0.68L)溶液，然后在7-15℃下搅拌30分钟。过滤掉不溶物，用0.34L乙酸乙酯洗涤。合并滤液和洗涤液，并分离有机层，用0.68L水洗涤。在将2.04L 2-丙醇加入到有机层中之后，在减压下蒸馏掉3.01L溶剂、向其中添加1.02L乙酸乙酯和34g活性炭，然后搅拌20分钟。过滤掉不溶物，并用0.34L乙酸乙酯洗涤，合并滤液和洗涤液，向其中添加116g马来酸。在加热这一反应混合物并溶解之后，缓慢冷却它。通过过滤收集沉淀，以无色晶体形式提供376g 1-(3-(2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基)丙基)氮杂环丁-3-醇马来酸酯。
在DMSO-d6内1H-NMR光谱与实施例6-1中的数值-致。
[0127]
实施例6-10
向50.0g 1-(3-(2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基)丙酰基)氮杂环丁-3-醇的四氢呋喃(250mL)的悬浮液中添加13.6g硼氢化钠并在室温下逐滴添加18.5g硫酸3小时，然后在45-55℃下搅拌4.5小时。在冷却之后，向其中添加15mL丙酮和逐滴添加120mL 6.0mol/L盐酸，然后回流1小时。向该反应混合物中添加150mL水，和减压过滤掉溶剂。向其中添加200mL乙酸乙酯，并在10-21℃下逐滴添加43.9g氢氧化钠的水(100mL)溶液。分离有机层，用20％氯化钠水溶液洗涤。向其中添加50.0g沸石和5.0g活性炭，然后搅拌20分钟。过滤掉不溶物，并用100mL乙酸乙酯洗涤。合并滤液和洗涤液，向其中添加63mL乙酸乙酯、75mL 2-丙醇和17.1g马来酸。在加热这一反应混合物和溶解之后，缓慢地冷却它。通过过滤收集沉淀，以无色晶体形式提供56.7g1-(3-(2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基)丙基)氮杂环丁-3-醇马来酸酯。
在DMSO-d6内1H-NMR光谱与实施例6-1中的数值一致。
工业实用性
[0128]
本发明的1-(3-(2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基)丙基)氮杂环丁-3-醇及其盐的生产方法具有下述特征：(1)对人体安全，(2)低的环境负载，和(3)可批量生产，等等，因此1-(3-(2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基)丙基)氮杂环丁-3-醇及其盐的生产方法可用作工业制造方法。
Claims (37)
1.生产1-(3-(2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基)丙基)氮杂环丁-3-醇或其盐的方法，其特征在于，通过使下述通式表示的(苯硫基)乙酸衍生物或其盐：
其中X1表示卤素原子，
与卤化剂反应，以获得下述通式表示的酰卤：
其中X2表示卤素原子；X1具有与上述相同的含义，
随后在路易斯酸存在下，使该酰卤进行分子内闭环反应，随后使之进行还原反应，以获得下述通式表示的二氢苯并噻吩衍生物：
其中X1具有与上述相同的含义，
随后在酸催化剂存在下，使该二氢苯并噻吩衍生物进行脱水反应，以获得下述通式表示的5-卤代-1-苯并噻吩衍生物：
其中X1具有与上述相同的含义，
随后在碱和钯催化剂存在下，使该5-卤代-1-苯并噻吩衍生物与下述通式表示的丙二酸衍生物或其盐偶联：
其中R2和R3表示相同或不同的未取代或取代的烷氧基羰基、环烷氧基羰基或芳烷氧基羰基或氰基，以获得下述通式表示的苯并噻吩衍生物或其盐：
其中R2和R3具有与上述相同的含义，
随后使该苯并噻吩衍生物或其盐与酸或碱反应，视需要使之进行脱羧反应，以获得下述通式表示的苯并噻吩乙酸衍生物或其盐：
其中R4表示氢原子或未取代或取代的烷基、环烷基或芳烷基，
随后视需要使该苯并噻吩乙酸衍生物或其盐进行水解反应，随后在碱金属硼氢化物存在下，添加活化剂，使之进行还原反应，以获得2-(1-苯并噻吩-5-基)乙醇，随后在碱存在下，使2-(1-苯并噻吩-5-基)乙醇与丙烯腈进行迈克尔加成反应，随后在酸存在下，使之与下述通式表示的醇进行反应：
R1CH2OH
其中R1表示氢原子或未取代或取代的烷基、环烷基或芳基，以获得下述通式表示的丙酸酯衍生物：
其中R1具有与上述相同的含义，
随后在碱存在下，使该丙酸酯衍生物进行水解反应，以获得3-(2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基)丙酸或其盐，随后将3-(2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基)丙酸或其盐转化成反应性衍生物，随后在碱存在下，使该反应性衍生物与3-氮杂环丁醇或其盐反应，以获得1-(3-(2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基)丙酰基)氮杂环丁-3-醇，随后在碱金属硼氢化物存在下，添加活化剂，使1-(3-(2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基)丙酰基)氮杂环丁-3-醇进行还原反应。
2.生产1-(3-(2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基)丙基)氮杂环丁-3-醇或其盐的方法，其特征在于，在碱和钯催化剂存在下，通过使下述通式表示的5-卤代-1-苯并噻吩衍生物：
其中X1表示卤素原子，
与下述通式表示的丙二酸衍生物或其盐偶联：
其中R2和R3表示相同或不同的未取代或取代的烷氧基羰基、环烷氧基羰基或芳烷氧基羰基或氰基，
以获得下述通式表示的苯并噻吩衍生物或其盐：
其中R2和R3具有与上述相同的含义，
随后使该苯并噻吩衍生物或其盐与酸或碱反应，视需要使之进行脱羧反应，以获得下述通式表示的苯并噻吩乙酸衍生物或其盐：
其中R4表示氢原子或未取代或取代的烷基、环烷基或芳烷基，
随后视需要使该苯并噻吩乙酸衍生物或其盐进行水解反应，随后在碱金属硼氢化物存在下，添加活化剂，使之进行还原反应，以获得2-(1-苯并噻吩-5-基)乙醇，随后在碱存在下，使2-(1-苯并噻吩-5-基)乙醇与丙烯腈进行迈克尔加成反应，随后在酸存在下，使之与下述通式表示的醇进行反应：
R1CH2OH
其中R1表示氢原子或未取代或取代的烷基、环烷基或芳基，以获得下述通式表示的丙酸酯衍生物：
其中R1具有与上述相同的含义，
随后在碱存在下，使该丙酸酯衍生物进行水解反应，以获得3-(2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基)丙酸或其盐，随后将3-(2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基)丙酸或其盐转化成反应性衍生物，随后在碱存在下，使该反应性衍生物与3-氮杂环丁醇或其盐反应，以获得1-(3-(2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基)丙酰基)氮杂环丁-3-醇，随后在碱金属硼氢化物存在下，添加活化剂，使1-(3-(2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基)丙酰基)氮杂环丁-3-醇进行还原反应。
3.生产1-(3-(2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基)丙基)氮杂环丁-3-醇或其盐的方法，其特征在于，在碱存在下，使2-(1-苯并噻吩-5-基)乙醇进行迈克尔加成反应，随后在酸存在下，使之与下述通式表示的醇进行反应：
R1CH2OH
其中R1表示氢原子或未取代或取代的烷基、环烷基或芳基，以获得下述通式表示的丙酸酯衍生物：
其中R1具有与上述相同的含义，
随后在碱存在下，使该丙酸酯衍生物进行水解反应，以获得3-(2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基)丙酸或其盐，随后将3-(2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基)丙酸或其盐转化成反应性衍生物，随后在碱存在下，使该反应性衍生物与3-氮杂环丁醇或其盐反应，以获得1-(3-(2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基)丙酰基)氮杂环丁-3-醇，随后在碱金属硼氢化物存在下，添加活化剂，使1-(3-(2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基)丙酰基)氮杂环丁-3-醇进行还原反应。
4.生产下述通式表示的5-卤代-1-苯并噻吩衍生物的方法：
其中X1表示卤素原子，
其特征在于，使下述通式表示的(苯硫基)乙酸衍生物或其盐：
其中X1具有与上述相同的含义，
与卤化剂反应，以获得下述通式表示的酰卤：
其中X2表示卤素原子；X1具有与上述相同的含义，
随后在路易斯酸存在下，使该酰卤进行分子内闭环反应，随后使之进行还原反应，以获得下述通式表示的二氢苯并噻吩衍生物：
其中X1具有与上述相同的含义，
随后在酸催化剂存在下，使该二氢苯并噻吩衍生物进行脱水反应。
5.权利要求1-4中任一项的生产方法，其特征在于，使下述通式表示的二氢苯并噻吩衍生物的晶体结晶：
其中X1表示卤素原子，
和分离该晶体。
6.生产下述通式表示的5-卤代-1-苯并噻吩衍生物的方法：
其中X1表示卤素原子，
其特征在于，在酸催化剂存在下，使下述通式表示的二氢苯并噻吩衍生物进行脱水反应：
其中X1具有与上述相同的含义。
7.权利要求4-6中任一项的生产方法，其中X1是溴原子或碘原子。
8.生产下述通式表示的苯并噻吩衍生物或其盐的方法：
其中R2和R3表示相同或不同的未取代或取代的烷氧基羰基、环烷氧基羰基或芳烷氧基羰基或氰基，
其特征在于，在碱和钯催化剂存在下，使下述通式表示的苯并噻吩衍生物：
其中X1表示卤素原子，
与下述通式表示的丙二酸衍生物或其盐偶联：
其中R2和R3具有与上述相同的含义。
9.权利要求8的生产苯并噻吩衍生物的方法，其中X1和下述通式表示的基团：
键合到苯并噻吩环的4-或5-位上。
10.权利要求8或9的生产苯并噻吩衍生物的方法，其中X1和下述通式表示的基团：
键合到苯并噻吩环的5-位上。
11.权利要求1、2和8-10中任一项的生产方法，其中X1是溴原子或碘原子。
12.生产下述通式表示的苯并噻吩乙酸衍生物或其盐的方法：
其中R4表示氢原子或未取代或取代的烷基、环烷基或芳烷基，
其特征在于，使下述通式表示的苯并噻吩衍生物或其盐：
其中R2和R3表示相同或不同的未取代或取代的烷氧基羰基、环烷氧基羰基或芳烷氧基羰基或氰基，
与酸或碱反应，和视需要使之进行脱羧反应。
13.权利要求12的生产苯并噻吩乙酸衍生物或其盐的方法，其中下述通式表示的基团：
和下述通式表示的基团：
-CH2CO2R4
键合到苯并噻吩环的4-或5-位上。
14.权利要求12或13的生产苯并噻吩乙酸衍生物或其盐的方法，其中下述通式表示的基团：
和下述通式表示的基团：
-CH2CO2R4
键合到苯并噻吩环的5-位上。
15.生产下述通式表示的苯并噻吩乙酸衍生物或其盐的方法：
其中R4表示氢原子或未取代或取代的烷基、环烷基或芳烷基，
其特征在于，在碱和钯催化剂存在下，使下述通式表示的苯并噻吩衍生物或其盐：
其中X1表示卤素原子，
与下述通式表示的丙二酸衍生物或其盐反应：
其中R2和R3表示相同或不同的未取代或取代的烷氧基羰基、环烷氧基羰基或芳烷氧基羰基或氰基，
以获得下述通式表示的苯并噻吩衍生物或其盐：
其中R2和R3具有与上述相同的含义，
随后使该苯并噻吩衍生物或其盐与酸或碱反应，和视需要使之进行脱羧反应。
16.权利要求15的生产苯并噻吩乙酸衍生物或其盐的方法，其中X1、下述通式表示的基团：
以及下述通式表示的基团：
-CH2CO2R4
键合到苯并噻吩环的4-或5-位上。
17.权利要求15或16的生产苯并噻吩乙酸衍生物或其盐的方法，其中X1、下述通式表示的基团：
以及下述通式表示的基团：
-CH2CO2R4
键合到苯并噻吩环的5-位上。
18.权利要求15-17中任一项的生产方法，其中X1是溴原子或碘原子。
19.权利要求1、2和8-18中任一项的生产方法，其中R2是未取代或取代的烷氧基羰基、环烷氧基羰基或芳烷氧基羰基或氰基；R3是未取代或取代的烷氧基羰基、环烷氧基羰基或芳烷氧基羰基。
20.生产2-(1-苯并噻吩-5-基)乙醇的方法，其特征在于，视所需使下述通式表示的苯并噻吩乙酸衍生物或其盐进行水解反应：
其中R4表示氢原子或未取代或取代的烷基、环烷基或芳烷基，
和在碱金属硼氢化物存在下，添加活化剂，使之进行还原反应。
21.生产3-(2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基)丙酸或其盐的方法，其特征在于，在碱存在下，使2-(1-苯并噻吩-5-基)乙醇与丙烯腈进行迈克尔加成反应，随后在酸存在下，使之与下述通式表示的醇进行反应：
R1CH2OH
其中R1表示氢原子或未取代或取代的烷基、环烷基或芳基，
以获得下述通式表示的丙酸酯衍生物：
其中R1具有与上述相同的含义，
随后在碱存在下，使该丙酸酯衍生物进行水解反应。
22.生产3-(2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基)丙酸或其盐的方法，其特征在于，在碱存在下，使2-(1-苯并噻吩-5-基)乙醇与丙烯腈进行迈克尔加成反应，随后在酸存在下，使之与下述通式表示的醇进行反应：
R1CH2OH
其中R1表示氢原子或未取代或取代的烷基、环烷基或芳基，
以获得下述通式表示的丙酸酯衍生物：
其中R1具有与上述相同的含义，
和根据权利要求1-3和21中任一项，在碱存在下，使该丙酸酯衍生物进行水解反应，其中所使用的酸是硫酸或氯化氢。
23.生产3-(2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基)丙酸或其盐的方法，其特征在于，在碱存在下，使2-(1-苯并噻吩-5-基)乙醇与丙烯腈进行迈克尔加成反应，随后在酸存在下，使之与下述通式表示的醇进行反应：
R1CH2OH
其中R1表示氢原子或未取代或取代的烷基、环烷基或芳基，
以获得下述通式表示的丙酸酯衍生物：
其中R1具有与上述相同的含义，
和根据权利要求1-3、21和22中任一项，在碱存在下，使该丙酸酯衍生物进行水解反应，其中所使用的酸是氯化氢，和R1是氢原子。
24.生产3-(2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基)丙酸或其盐的方法，其特征在于，在碱存在下，使2-(1-苯并噻吩-5-基)乙醇与丙烯腈进行迈克尔加成反应，随后在酸存在下，使之与下述通式表示的醇进行反应：
R1CH2OH
其中R1表示氢原子或未取代或取代的烷基、环烷基或芳基，以获得下述通式表示的丙酸酯衍生物：
其中R1具有与上述相同的含义，
和根据权利要求1-3、21和22中任一项，在碱存在下，使该丙酸酯衍生物进行水解反应，其中所使用的酸是硫酸，和R1是乙基。
25.生产1-(3-(2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基)丙酰基)氮杂环丁-3-醇的方法，其特征在于，使3-(2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基)丙酸或其盐转化成反应性衍生物，随后在碱存在下，使该反应性衍生物与3-氮杂环丁醇或其盐反应，随后使晶体从该反应混合物中结晶。
26.生产1-(3-(2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基)丙基)氮杂环丁-3-醇或其盐的方法，其特征在于，在碱金属硼氢化物存在下，添加活化剂，使1-(3-(2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基)丙酰基)氮杂环丁-3-醇进行还原反应。
27.生产1-(3-(2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基)丙基)氮杂环丁-3-醇或其盐的方法，其特征在于，根据权利要求1-3和26中任一项，在碱金属硼氢化物存在下，添加活化剂，使1-(3-(2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基)丙酰基)氮杂环丁-3-醇进行还原反应，其中所使用的活化剂是选自质子酸、甲基化剂和甲硅烷基化剂中的至少一种化合物。
28.生产1-(3-(2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基)丙基)氮杂环丁-3-醇或其盐的方法，其特征在于，根据权利要求1-3、26和27中任一项，在碱金属硼氢化物存在下，添加活化剂，使1-(3-(2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基)丙酰基)氮杂环丁-3-醇进行还原反应，其中所使用的活化剂是硫酸。
29.生产1-(3-(2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基)丙基)氮杂环丁-3-醇或其盐的方法，其特征在于，根据权利要求1-3和26-28中任一项，在碱金属硼氢化物存在下，添加活化剂，使1-(3-(2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基)丙酰基)氮杂环丁-3-醇进行还原反应，其中所使用的碱金属硼氢化物是硼氢化钠。
30.生产1-(3-(2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基)丙基)氮杂环丁-3-醇或其盐的方法，其特征在于，根据权利要求1-3和26-29中任一项，在碱金属硼氢化物存在下，添加活化剂，使1-(3-(2-(1-苯并噻吩-5-基)乙氧基)丙酰基)氮杂环丁-3-醇进行还原反应，其中所使用的硫酸的量是0.5-0.6倍摩尔/摩尔碱金属硼氢化物，和该方法的特征在于在0-30℃下经10分钟至6小时添加硫酸，和随后在30-70℃下反应。
31.下述通式表示的二氢苯并噻吩衍生物：
其中X1表示卤素原子。
32.权利要求31的二氢苯并噻吩衍生物，其中X1是溴原子。
33.下述通式表示的苯并噻吩衍生物或其盐：
其中R2和R3表示相同或不同的未取代或取代的烷氧基羰基、环烷氧基羰基或芳烷氧基羰基或氰基。
34.权利要求33的苯并噻吩衍生物或其盐，其中R2是未取代或取代的烷氧基羰基、环烷氧基羰基或芳烷氧基羰基或氰基；和R3是未取代或取代的烷氧基羰基、环烷氧基羰基或芳烷氧基羰基。
35.权利要求33或34的苯并噻吩衍生物或其盐，其中下述通式表示的基团：
键合到苯并噻吩环的4-或5-位上。
36.权利要求33-35中任一项的苯并噻吩衍生物或其盐，其中下述通式表示的基团：
键合到苯并噻吩环的5-位上。
37.下述通式表示的丙酸酯衍生物：
其中R1表示氢原子或未取代或取代的烷基、环烷基或芳基。
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