BRPI0609496B1

BRPI0609496B1 - DERIVADO DO ESTER DO ACIDO PROPlONICO

Info

Publication number: BRPI0609496B1
Application number: BRPI0609496-1A
Authority: BR
Inventors: Akihito Saitoh; Yoshiaki Suzuki; Kenji Yonezawa; Mitsuhide Kawamura; Takahiko Kusanagi; Takashi Nakai
Original assignee: Fujifilm Toyama Chemical Co., Ltd
Priority date: 2005-03-28
Filing date: 2006-03-27
Publication date: 2020-11-24
Also published as: EP1864978A4; BRPI0609496C1; ZA200708262B; CA2600381C; PL2348022T3; JP5031554B2; MX2007011938A; EP2210884B1; NO340366B1; ATE546443T1; WO2006104088A1; NO20074618L; DK2248809T3; EP2248809A1; JPWO2006104088A1; EP2348022A1; SI2348022T1; CA2799659A1; SI2248809T1; PL2248809T3

Abstract

PROCESSO PARA A PRODUÇÃO DE UM COMPOSTO, E, DERIVADOS DE DIIDROBENZOTIOFENO, DE BENZOTIOFENO OU SAIS DO MESMO, E DO ÉSTER DO ÁCIDO PROPIÔNICO. Um processo para a produção de l-(3-(2-(l- benzotiofen-5-il)etóxi)propil)azetidin-3-ol ou sais do mesmo, que compreende o uso, como composto de partida, de um derivado do ácido (feniltio)acético, representado pela fórmula geral [1] ou um sal do mesmo: [Fórmula Química 1] (em que XI é halogênio) é útil como um processo seguro para a produção em massa de 1 -(3 -(2-( 1 -benzotiofen-5 -il)etóxi)propil)azetidin-3-ol ou sais do mesmo, que é útil como um remédio para doenças do sistema nervoso central e doenças do nervo periférico.

Description

CAMPO DA INVENÇÃO

[0001] A presente invenção refere-se a um novo processo para a produção de 1- (3-(2-(1-benzotiofen-5-il)etóxi)propil)azetidin-3-ol ou sais do mesmo, o qual é útil como um remédio para o sistema nervoso central e para doenças nervosas periféricas.

ESTADO DA TÉCNICA

[0002] 1-(3-(2-(1-benzotiofen-5-il)etóxi)propil)azetidin-3-il ou sais dos mesmos possuem ação protetora dos nervos, ação promotora da regeneração nervosa e ação de promoção de crescimento de neurite, e é um composto útil como um remédio para o sistema nervoso central e para doenças nervosas periféricas.

[0003] São conhecidos como processos para a produção deste composto, por exemplo, (1) um processo de reação de 5-(2-(3-cloropropóxi)etil)-1-benzotiofeno com 3-azetidinol ou sais do mesmo, (2) um processo para submeter 1-(3-(2-(1- benzotiofen-5-il)etóxi)propionil)azetidin-3-ol obtido a partir do ácido 3-(2-(1- benzotiofen-5-il)etóxi propiônico ou de sais do mesmo para reduzira reação com o complexo de borano-tetraidrofurano ou submetê-lo à reação de redução com boroidreto de sódio, na presença do complexo de trifluoreto de boro-tetraidrofurano, e assim por diante (documento de patente 1).

[0004] No entanto, o processo de (1) possui os defeitos que se seguem (A) o rendimento é baixo, (B) procedimentos complicados de purificação, tais que cromatografia de coluna em sílica gel são necessário, (C) portanto, uma quantidade de rejeito é gerada, e assim por diante.

[0005] Em adição, o processo de (2) não pode ser satisfeito como um processo de manufatura industrial, porque o processo apresenta os defeitos que se seguem: (A) o processo utiliza reagentes do complexo de borano-tetraidrofurano e de trifluoreto de boro-tetraidrofurano e assim por diante, que são prejudiciais ao corpo humano, altamente inflamáveis, altamente tóxicos, e que apresentam problemas quanto à estabilidade, (B) portanto, é necessário tomar cuidado quanto de sua manipulação e armazenamento e equipamentos especiais são requeridos, e assim por diante.

[0006] Em adição, como um processo para a produção do ácido 3-(2-(1- benzotiofen-5-il)etóxi)propiônico ou de sais do mesmo usados em (2)acima, por exemplo, são conhecidos os processos que se seguem, (3) um processo para submeter 2-(1-benzotiofen-5-il)etanol à reação de adição de Michael com acrilato de terc-butila, subseqüentemente submetendo-o à des-terc-butilação, (4) um processo para submeter 2-(1-benzotiofen-5-il)etanol à reação de adição de Michael com acrilonitrila, subseqüentemente submetendo-o à hidrólise com ácido, e assim por diante (documento de patente 1).

[0007] No entanto, os processos de (3) e (4) não podem ser satisfeitos como processos de manufatura industriais, porque estes processos apresentam os defeitos que se seguem, o processo de (3): (A) formam subprodutos devido à ocorrência de transesterificação do ácido acrílico, (B) são requeridos equipamentos especiais e tratamentos devido à ocorrência de uma grande quantidade de gás de isobuteno combustível na reação de des-terc-butilação, o processo de (4): o rendimento da hidrólise com ácido é baixo, e assim por diante.

[0008] Como um processo para a produção do 2-(1-benzotiofen-5-il)etano usado em (3) e (4)acima mencionado, por exemplo, os processos que se seguem são conhecidos, (5) um processo para submeter 5-metil-1-benzotiofeno à bromação com N-bromossuccinimida e à reação com compostos ciano, de modo a obter (1- benzotiofen-5-il)acetonitrila, subseqüentemente submetendo-o à hidrólise, subseqüentemente submetendo-o à reação de redução (documento não-patente 1, 2, 3), (6) um processo para reagir 5-bromo-1-benzotiofeno com magnésio para a obtenção do reagente de Grignard, subseqüentemente reagindo-o em uma reação de redução (documento não-patente 1,2 3), (6) um processo de reação de 5-bromo- 1-benzotiofeno com magnésio para a obtenção do reagente de Grignard, subseqüentemente submetendo-o à reação com óxido de etileno (documento de patente 2), (7) um processo para submeter 5-(1-benzotiofeno) carbaldeído à reação de Wittig com ileto de metoximetileno, subseqüentemente submetendo-o à reação de redução, e assim por diante (documento de patente 3).

[0009] No entanto, os processos de (5) e (7) não podem ser satisfeitos como processos de manufatura industriais, porque estes processos apresentam os defeitos que se seguem, (A) os intermediários possuem uma propriedade estimulante, (B) um reagente altamente tóxico (compostos ciano) é usado, (C) um reagente carcinogênico (óxido de etileno) é usado, (D) reagentes altamente inflamáveis (butil lítio, reagente de Grignard) são usados, (E) os procedimentos da reação são complicados, e assim por diante.

[0010] Por outro lado, como processos para a produção do derivado do ácido benzotiofenoacético ou sais do mesmo, são conhecidos, por exemplo, os processos que se seguem: (8) um processo para submeter o grupo hidroxila de benzotiofenometanol à halogenação, subsequentemente submetendo-o ' reação com compostos ciano para a obtenção de benzotiofenoacetonitrila, subseqüentemente submetendo-o à hidrólise (documento não-patente 3), (9) um processo para submeter 7-oxo-4,5,6,7-tetraidrobenotiofeno produzido a partir de 3- bromotiofeno à reação de Reformatsky com bromoacetato de etila, subseqüentemente submetendo-o à aromatização através de desidrogenação através do uso de enxofre, e submetendo-o à hidrólise, e assim por diante (documento não-patente 4).

[0011] No entanto, os processos de (8) e (9) não podem ser satisfeitos como processos de manufatura industrial, devido ao fato de que estes processos apresentam os defeitos que se seguem, (A) os intermediários possuem uma propriedade estimuladora, (B) é usado um reagente altamente tóxico (compostos ciano), (C) portanto, são requeridos tratamentos complicados de rejeito, (D) existem muitos estágios de processo, (E) o rendimento é baixo, (F) a temperatura da reação é elevada, (G) os procedimentos da reação são complicados, e assim por diante.

[0012] Em adição, como um processo para a produção do derivado 5-halogeno- 1-benzotiofeno, por exemplo, são conhecidos os processos que se seguem, (10) um processo para reagir 4-halogenotiofenol com 2-halogenoacetaldeído dimetilacetal na presença de uma base, de modo a obter 2-(4-halogenofeniltio)acetaldeído dimetilacetal, subseqüentemente submetendo-o à reação de fechamento de anel intramolecular na presença do ácido polifosfórico, e assim por diante (documento não-patente 5, documento de patente 4, documento de patente 5).

[0013] No entanto, o processo de (10) não pode ser satisfeito como um processo de manufatura industrial, porque o processo possui os defeitos que se seguem, (A) procedimentos complicados, tais que a destilação ou a cromatografia de coluna em sílica gel e assim por diante são necessários para o isolamento, devido ao fato de que os intermediários de produção são substâncias oleosas, (B) os tratamentos do processo são complicados na reação de fechamento do anel devido ao uso do compostos de fosfato porque subprodutos complicados são formados, (C) procedimentos complicados, tais que destilação ou cromatografia de coluna em sílica gel e assim por diante são necessários para separar os derivados 5-halogeno- 1-benzotiofeno a partir dos subprodutos formados, devido ao fato de que os derivados possuem baixos pontos de fusão, (D) grandes quantidades de rejeito líquido são formadas, as quais contêm compostos de fósforo, que requerem procedimentos complicados para o tratamento, e assim por diante.

[0014] São conhecidos como 4-halogenotiofenol usado em (10)acima mencionado, por exemplo, (11) um processo para submeter tioanisol à halogenação como cloro ou bromo, subseqüentemente submetendo-o à desmetilação com um grande excesso de cloro (documento de patente 6), (12) um processo para a reação do ácido (4-halogenofeniltio)acético com sulfeto de sódio, na presença de hidróxido de sódio (documento de patente 7), (13) um processo para reagir monoalogenobenzeno com monocloreto de enxofre, na presença de cloreto de zinco, de modo a obter polissulfeto de dialogenodifenila, subseqüentemente submetendo-o à reação de redução com ácido clorídrico-zinco (documento de patente 8), (14) um processo para a reação de 1,4-dialogenobenzeno com hidrossulfeto de sódio em 1-metil-2-pirrolidona (documento de patente 9), e assim por diante.

[0015] No entanto, os processos de (11) a (14) não podem ser satisfeitos como processos de manufatura industrial], devido ao fato de que estes processos possuem os defeitos que se seguem: (A) o rendimento é baixo, (B) são formados isômeros, (C) é requerida alta temperatura de reação, (D) reagentes que contêm grandes cargas ambientais, tais que cloreto ou sulfeto, são usados, e assim por diante.

[0016] Além disso, como um processo para a produção de um derivado de benzotiofeno a partir de um derivado do ácido acético (feniltio) ou de sais do mesmo, por exemplo, são conhecidos os processos que se seguem, (15) um processo para submetê-lo à reação de fechamento de anel intramolecular na presença de um ácido de Lewis, subseqüentemente submetendo-o à reação de desidratação, e assim por diante (documento de patente 10).

[0017] No entanto, neste processo, a estrutura do composto produzido é limitada.

[0018] [documento de patente 1]

[0019] Panfleto de publicação internacional n° 03/ 035.647

[0020] [documento de patente 2]

[0021] Boletim EP 09129478

[0022] [documento de patente 3]

[0023] Panfleto de publicação Internacional N° 99/ 31. 056

[0024] [documento de patente 4]

[0025] Panfleto de publicação internacional N° 02/100. 850

[0026] [documento de patente 5]

[0027] Panfleto de publicação internacional 2. 005/ 012. 291

[0028] [documento de patente 6]

[0029] Boletim da Patente Japonesa exposta a exame N° H08-143533

[0030] [documento de patente 7]

[0031] Boletim da patente japonesa exposta a exame N° H05-178816

[0032] [documento de patente 8]

[0033] Boletim da patente japonesa exposta a exame N° H05-140086

[0034] [documento de patente 9]

[0035] Boletim da patente japonesa exposta a exame N° H04-182463

[0036] [documento de patente 10]

[0037] Panfleto da Publicação Internacional N° 98/ 43. 967

[0038] [documento não-patente 1]

[0039] Journal of Medicinal Chemistry (J. Med. Chem.), 1991 Vol. 34, págs. 65- 73.

[0040] [documento não-patente 2]

[0041] Journal of Medicinal Chemistry (J. Med. Chem.), 1997, Vol. 40, págs. 1049-1062

[0042] [documento não-patente 3]

[0043] Nippon Kagaku Zashi, 1967, Vol. 88, págs. 445-447.

[0044] [documento não-patente 4]

[0045] Journal of Heterocyclic Chemistry (J. Heterocyclic Chem.), 1965, Vol. 2, págs. 44-48.

[0046] [documento não-patente 5]

[0047] Journal of Medicinal Chemistry (J. Med. Chem., 2003, Vol. 46, págs. 2446 - 2455.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO PROBLEMA A SER SOLUCIONADO PELA INVENÇÃO

[0048] Um novo processo para a produção de 1-(3-(2-(1-benzotiofen-5- il)etóxi)propil)azetidin-3-ol e sais dos mesmos, cujo processo é seguro para o corpo humano, apresenta baixas cargas ambientais e constitui uma possibilidade de produção em massa, é fortemente esperado.

MEIOS PARA SOLUCIONAR O PROBLEMA

[0049] Sob as circunstâncias, os presentes inventores estudaram, de modo zeloso e conseqüente, e encontraram um processo para a produção de 1-(3-(2-(1 - benzotiofen-5-il)etóxi)propil)azetidin-3-ol ou sais do mesmo a partir de 2-(1- benzotiofen-5-il)etano, um processo para a produção do ácido 3-(2-(1-benzotiofen-5- il)etóxi)propiônico ou sais do mesmo, caracterizado pelo fato de submeter-se 2-(1- benzotiofen-5-il)etanol à reação de Michael com acrilonitrila, na presença de uma base, subseqüentemente submetê-lo à reação com um álcool representado pela fórmula [1]: R1CH2OH [1] em que R1 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila, cicloalquila ou arila substituído ou não-substituído, na presença de um ácido, para a obtenção de um derivado de éster propiônico representado pela fórmula geral [2]:

em que R1 possui os mesmos significados que acima, subseqüentemente submetendo-se o derivado do éster do ácido propiônico à reação de hidrólise, na presença de uma base;

[0050] O derivado do éster do ácido propiônico representado pela fórmula geral [2]:

em que R1 possui os mesmos significados que acima, sendo intermediários importantes na produção do ácido 3-(2-(1-benzotiofen-5- il)etóxi)propiônico ou sais do mesmo;

[0051] um processo para a produção de 1-(3-(2-(1-benotiofen-5- il)etóxi)propionil)azetidin-3-ol ou sais do mesmo, caracterizado pela derivação do ácido 3-(2-(1-benzotiofen-5-il)etóxi)propiônico ou sais do mesmo a um derivado reativo, subseqüentemente reagindo o derivado reativo com 3-azetidinol ou sais do esmo na presença de uma base, e subseqüentemente cristalizando os cristais a partir da mistura da reação;

[0052] um processo para a produção de 1-(3-(2-(1-benzotiofen-5- il)etóxi)propil)azetidin-3-il ou sais do mesmo, caracterizado pelo fato de submeter-se 1-(3-(2-(1-benotiofen-5-il)etóxi)propionil)azetidin—3-ol à reação de redução com uma adição de ativador, na presença de boroidreto de metal alcalino; e

[0053] um processo para a produção de 1-(3-(2-(1-bentotiofen-5- il)etóxi)propil)azetidin-3-ol ou sais do mesmo, caracterizado pelo fato de submeter-se 2-(1-benzotiofen-5-il)etanol à reação de adição de Michael com acrilonitrila, na presença de uma base, subseqüentemente submetê-lo à reação com um álcool representado pela fórmula geral [1]: R1CH2OH [1] em que R1 possui os mesmos significados que acima, na presença de um ácido, de modo a obter um derivado de éster do ácido propiônico representado pela fórmula geral [2]:

em que R1 possui os mesmos significados que acima, subseqüentemente submetendo os derivados do éster do ácido propiônico à reação de hidrólise, na presença de uma base, de modo a obter o ácido 3-(2-(1-benzotiofen-5-il)etóxi)propiônico ou sais do mesmo, subseqüentemente convertendo-o a um derivado reativo, subseqüentemente submetendo-o a uma reação de redução ∞m a adição de um ativador, na presença de boroidreto de metal alcalino.

[0054] Em adição, os presentes inventores en∞ntraram no processo de 2-(1- benzotiofen-5-il)etanol, que é um material de partida, um processo para a produção de um derivado de 5-halogeno-1-benzotiofeno representado pela fórmula geral [6]:

em que X1 representa um átomo de halogênio, caracterizado pela reação de um derivado do ácido (feniltio)acético ou sais do mesmo, representado pela fórmula geral [3]:

em que X1 possui os mesmos significados que acima, com um agente de halogenação, de modo a obter um halogeneto ácido representado pela fórmula geral [4]:

em que X2 representa um átomo de halogênio; X1 possui os mesmos significados que acima, subseqüentemente submetendo o halogeneto ácido à reação de fechamento do anel intramolecular, na presença de um ácido de Lewis, subseqüentemente submetendo-o a uma reação de redução, de modo a obter um derivado de diidrobenzotiofeno representado pela fórmula geral [5]:

em que X1 possui os mesmos significados que acima, e submeter o derivado de diidrobenzotiofeno à reação de desidratação na presença de um catalisador ácido;

[0055] o derivado de diidrobenzotiofeno representado pela fórmula geral [5]:

em que X1 possui os mesmos significados que acima, sendo intermediários importantes no processo para a produção de um derivado de 5- halogeno-1-bezotiofeno representado pela fórmula geral [6]:

em que X1 possui os mesmos significados que acima;

[0056] o derivado 5-halogeno-1-benzotiofeno sendo representado pela fórmula geral [6]:

em que X1 possui os mesmos significados que acima, pode ser produzido em procedimentos simples, com uma alta pureza, através da cristalização e isolamento dos cristais do derivado de diidrobenzotiofeno representado pela fórmula geral [5]:

em que X1 possui os mesmos significados que acima,

[0057] subseqüentemente submetendo os cristais à reação de desidratação;

[0058] um processo para a produção de um derivado de benzotiofeno ou sais do mesmo, representados pela fórmula geral [9]:

em que R2 e R3 representam, de modo idêntico ou diferente, um grupo alquiloxicarbonila, cicloalquiloxicarbonila ou aralquiloxicarbonila substituído ou não- substituído ou um grupo ciano, caracterizado pela copulação de um derivado de benzotiofeno, representado pela fórmula geral [7]:

em que X1 possui os mesmos significados que acima, na presença de uma base e de um catalisador de paládio, com um derivado do ácido malônico ou sais do mesmo, representados pela fórmula geral [8]:

em que R2 e R3 possuem os mesmos significados que acima;

[0059] um processo para a produção de um derivado do ácido benzotiofenoacético ou sais do mesmo, representados pela fórmula geral [10]:

em que R4 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila, cicloalquila ou aralquila substituído ou não-substituído, caracterizado pela reação de um derivado de benzotiofeno ou de sais do mesmo representados pela fórmula geral [9]:

em que R2 e R3 possuem os mesmos significados que acima, com ácido ou base, submetendo o derivado de benzotiofeno ou sais do mesmo à reação de descarboxilação, se necessário; o derivado de benzotiofeno representado pela fórmula geral [9]:

em que R2 e R3 possuem os mesmos significados que acima, sendo intermediários importantes no processo para a produção do derivado do ácido benzotiofenoacético ou sais do mesmo, representados pela fórmula geral:

em que R4 possui os mesmos significados que acima;

[0060] um processo para a produção de 2-(1-benzotiofen-5-il)etanol, caracterizado pelo fato de submeter-se um derivado do ácido benzotiofenoacético ou sais do mesmo, representados pela fórmula geral [11]:

em que R4 possui os mesmos significados que acima, à reação de hidrólise, se necessário, subseqüentemente submetendo-o à reação redutiva com uma adição de ativador, na presença de boroidreto de metal alcalino; e

[0061] um processo para a produção de 2-(1-benotiofen-5-il)etanol, caracterizado pela reação de um derivado do ácido(feniltio)acético ou de sais do mesmo, representados pela fórmula [3]:

em que X1 possui os mesmos significados que acima, com um agente de halogenação, para a obtenção de um halogeneto ácido, representado pela fórmula geral [4]:

em que X1 e X2 possuem os mesmos significados que acima, subseqüentemente submetendo o halogeneto ácido a uma reação de fechamento do anel intramolecular, na presença do ácido de Lewis, subseqüentemente submetendo-o à reação de redução, de modo a obter um derivado de diidrobenzotiofeno representado pela fórmula geral [5]:

em que X1 possui os mesmos significados que acima, subseqüentemente submetendo o derivado de diidrobenzotiofeno à reação de desidratação, na presença de um catalisador ácido, de modo a obter um derivado de 5-halogeno-1- benzotiofeno representado pela fórmula geral [6]:

em que X1 possui os mesmos significados que acima, subseqüentemente copulando o derivado 5-halogeno-1-benzotiofeno com um derivado do ácido malônico ou sais do mesmo, representados pela fórmula geral [8]:

em que R2 e R3 possuem os mesmos significados que acima, na presença de base e de um catalisador de paládio, de modo a obter um derivado de benzotiofeno ou sais do mesmo, representados pela fórmula geral [12]:

em que R2 e R3 possuem os mesmos significados que acima, subseqüentemente reagindo o derivado de benzotiofeno ou sais do mesmo com um ácido ou base, e submetendo-o a uma reação de descarboxilação se necessário, de modo a obter um derivado do ácido benzotiofenoacético ou sais do mesmo, representados pela fórmula geral [11]:

em que R4 possui os mesmos significados que acima, subseqüentemente submetendo o derivado do ácido benzotiofenoacético ou os sais do mesmo à reação de hidrólise, se necessário, subseqüentemente submetendo-o à reação de redução com uma adição de ativado, na presença de boroidreto de metal alcalino.

[0062] Além disso, os presentes inventores encontraram:

[0063] um processo para a produção de 1-(3-2-(1-benzotiofen-5- il)etóxi)propil)azetidin-3-ol ou sais do mesmo, caracterizados pela reação de um derivado do ácido (feniltio)acético ou sais do mesmo, representados pela fórmula geral [3]:

em que X1 possui os mesmos significados que acima, com um agente de halogenação, de modo a obter um halogeneto ácido, representado pela fórmula geral [4]:

em que X1 e X2 possuem os mesmos significados que acima, subseqüentemente submetendo o halogeneto ácido à reação de fechamento de anel intramolecular, na presença do ácido de Lewis, subseqüentemente submetendo-o a uma reação de redução, de modo a obter um derivado de diidrobenzotiofeno representado pela fórmula geral [5]:

em que X1 possui os mesmos significados que acima, subseqüentemente submetendo o derivado de diidrobenzotiofeno à reação de desidratação, na presença de um catalisador ácido, de modo a obter um derivado de 5-halogeno-1-benzotiofeno pela fórmula geral [6]:

em que X1 possui os mesmos significados que acima, subseqüentemente copulando o derivado de 5-halogeno-1-benzotiofeno com um derivado do ácido malônico ou sais do mesmo, representados pela fórmula geral [8]:

em que R2 e R3possuem os mesmos significados que acima, na presença de uma base e de um catalisador de paládio, de modo a obter um derivado de benzotiofeno ou sais do mesmo, representados pela fórmula geral [12]:

em que R2 e R3 possuem os mesmos significados que acima, subseqüentemente reagindo o derivado de benzotiofeno ou sais do mesmo com um ácido ou base, submetendo-o à reação de descarboxilação, se necessário, e modo a obter um derivado do ácido benzotiofenoacético ou sais do mesmo, representados pela fórmula geral [11]:

em que R4 possui os mesmos significados que acima, subseqüentemente submetendo o derivado do ácido benzotiofenoacético ou sais do mesmo à reação de hidrólise, se necessário, subseqüentemente submetendo-o à reação de redução com uma adição de ativador, na presença de boroidreto de metal alcalino, de modo a obter 2-(1-benzotiofen-5-il)etanol, subseqüentemente submetendo 2-(1-benzotiofen-5-il)etanol à reação de adição de Michael com acrilonitrila, na presença de uma base, subseqüentemente submetendo-o à reação com um álcool, representado pela fórmula geral [1]: R1CH2OH (1) em que R1 possui os mesmos significados que acima, na presença de um ácido, de modo a obter um derivado de éster do ácido propiônico, representado pela fórmula geral [2]:

em que R1 possui os mesmos significados que acima, subseqüentemente submetendo o derivado de éster do ácido propiônico à reação de hidrólise, na presença de uma base, de modo a obter o ácido 3-(2-(1-benzotiofen-5- il)etóxi)propiônico ou sais do mesmo, subseqüentemente convertendo o ácido 3-(2- (1-benzotiofen-5-il)etóxi)propiônico ou sais do mesmo a um derivado reativo, subseqüentemente reagindo o derivado reativo com 3-azetidinol ou sais do mesmo, na presença de uma base, de modo a obter 1-(3-(2-(1-benzotiofen-5- il)etóxi)propionil)azetidin-3-ol, e subseqüentemente submeter 1-(3-(2-(1-benzotiofen- 5-il)etóxi)propionil)azetidin-3-ol) a uma reação de redução com uma adição de ativador, na presença de boroidreto de metal alcalino, e deste modo tendo completado a presente invenção.

EFEITO DA INVENÇÃO

[0064] O processo para a produção de 1-(3-(2-(1-benzotiofen-5-il)etóxi)propil-3- azetidinil ou sais do mesmo da presente invenção possui as características que se seguem, (1) o rendimento é alto, (2_ cromatografia de coluna em sílica gel não é requerida, (3) portanto, a quantidade de rejeitos é pequena, (4) reagentes que possuem efeito prejudicial e problemas quanto à estabilidade não são usados, e assim por diante, e o processo é útil como um processo de manufatura industrial.

[0065] O processo para a produção do ácido 3-(2-(1-benzotiofen-5- il)etóxi)propiônico ou sais do mesmo da presente invenção possui as características que se seguem, (1) os subprodutos são pequenos, (2) gases inflamáveis não ocorrem, (3) o rendimento é alto, e assim por diante, e o processo é útil como um processo de manufatura industrial.

[0066] O processo para a produção do derivado do ácido benzotiofenoacético ou sais do mesmo, representado pela fórmula geral [1-] da presente invenção possui as características que se seguem,

[0067] (1) intermediários estimuladores não são usados durante o processo, (2) reagentes altamente tóxicos (compostos ciano) não são usados (3) tratamentos complicados ou de rejeito não são requeridos, (4) o número de estágios do processo é pequeno, (5) o rendimento é alto, (6) a alta temperatura de reação não é requerida, (7) os procedimentos de reação são simples, e assim por diante, e o processo é útil como um processo de manufatura industrial.

[0068] O processo para a produção de derivados de 5-halogeno-1-benzotiofeno, representados pela fórmula geral [6] da presente invenção possui as características que se seguem (1) os subprodutos são poucos, (2) a purificação pode ser executada através de um procedimento simples, tal que a extração e a cristalização, (3) portanto, procedimentos de refino complicados, tais que a destilação ou a cromatografia de coluna em sílica gel não são requeridos, e assim por diante, e o processo é útil como um processo de manufatura industrial.

MELHOR MODO PARA EXECUTAR A INVENÇÃO

[0069] A presente invenção é explicada abaixo em detalhes.

[0070] No presente relatório, a não ser que especificado de outro modo, o termo “átomo de halogênio” compreende um átomo de flúor, um átomo de cloro, um átomo de bromo ou um átomo de iodo;

[0071] o termo “grupo alquila” compreende um grupo alquila C1-12 de cadeia reta ou ramificada, por exemplo, metila, etila, propila, isopropila, butila, sec-butila, isobutila, terc-butila, pentila, isopentila, hexila, heptila, octila ou os similares;

[0072] o termo “ grupo cicloalquila” compreende um grupo cicloalquila C3-8, por exemplo, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila ou os similares;

[0073] o termo “grupo aralquila” compreende um grupo alquila C1-6, por exemplo, benzila, difenilmetila, tritila, fenetila, naftilmetila ou os similares;

[0074] o termo “grupo alcóxi” compreende um grupo alquilóxi C1-6, por exemplo, metóxi, etóxi, propóxi, isopropóxi, butóxi, isobutóxi, sec-butóxi, terc-butóxi, pentilóxi, isopentilóxi ou os similares;

[0075] o termo “ grupo alquiloxicarbonila” compreende um grupo alquiloxicarbonila C1-12, por exemplo, metoxicarbonila, etoxicarbonila, 1,1- dimetilpropoxicarbonila, isopropoxicarbonila, 2-etilexiloxicarbonila, terc- butoxicarbonila, terc-pentiloxicarbonila ou os similares;

[0076] o termo “grupo cicloalquiloxicarbonila” compreende um grupo cicloalquiloxicarbonila C3-8, por exemplo, ciclopropoxicarbonila, ciclobutoxicarbonila, ciclopentiloxicarbonila, ciclo-hexiloxicarbonila ou os similares;

[0077] o termo “aralquiloxicarbonila” significa um grupo alquiloxicarbonila C1-6 ar, por exemplo, benziloxicarbonila, fenetiloxicarbonila, ou os similares;

[0078] o termo “grupo arila” compreende, por exemplo, fenila, naftila ou os similares;

[0079] o termo “ grupo alquenila” compreende um grupo alquenila C2-12, por exemplo, vinila, propenila, butenila, pentenila, hexenila, heptenila, octenila ou os similares, respectivamente.

[0080] Os grupos alquila, cicloalquila e arila de R1 podem ser substituídos por pelo menos um grupo selecionado a partir de um átomo de halogênio, um grupo hidroxila, um grupo nitro, um grupo alquila, um grupo cicloalquila, um grupo alcóxi, um grupo alquenila e um grupo arila ou os similares.

[0081] Os grupos alquiloxicarbonila, cicloalquiloicarbonila e aralquiloxicarbonila de R2 e R3 podem ser substituídos por pelo menos um grupo selecionado a partir de um átomo de halogênio, um grupo hidroxila, um grupo nitro, um grupo alquila, um grupo cicloalquila, um grupo alcóxi, um grupo alquenila e um grupo arila ou os similares.

[0082] O grupo alquila, cicloalquila e aralquila de R4 pode ser substituído por pelo menos um grupo selecionado a partir de um átomo de halogênio, um grupo hidroxila, um grupo nitro, um grupo alquila, um grupo cicloalquila, um grupo alcóxi, um grupo alquenila e um grupo arila, ou os similares.

[0083] Na presente invenção, os processos que se seguem são fornecidos para processos de manufatura preferíveis.

[0084] Para a produção do ácido 3-(2-(1-benzotiofen-5-il)etóxi)propiônico ou de sais do mesmo, no processo para a produção através de submeter 2-(1-benzotiofen- 5-il)etanol à reação de adição de Michael, na presença de base com acrilonitrila, subseqüentemente reagindo-o com um álcool, representado pela fórmula geral [1]: R1CH2OH (1) em que R1 possui os mesmos significados que acima, na presença de um ácido, de modo a obter um derivado de éster do ácido propiônico, representado pela fórmula geral [2]:

em que R1 possui os mesmos significados que acima, e submeter o derivado de éster do ácido propiônico à reação de hidrólise, na presença de uma base, o processo para a produção, no qual R1 é um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila sendo preferível, o processo para a produção, no qual R1 é um átomo de hidrogênio, um grupo metila, um grupo etila ou um grupo propila sendo mais preferível, e o processo para a produção, no qual R1 é um átomo de hidrogênio ou um grupo etila sendo adicionalmente mais preferível.

[0085] O processo para a produção, no qual o ácido usado é um ácido inorgânico é preferível e o processo para a produção, no qual o ácido usado é o ácido sulfúrico ou cloreto de hidrogênio é o mais preferível.

[0086] No caso em que o ácido seja cloreto de hidrogênio, o processo para a produção, no qual R1 é um átomo de hidrogênio, é preferível.

[0087] No caso em que o ácido seja o ácido sulfúrico, o processo para a produção, no qual R1 é um grupo etila, é preferível.

[0088] No processo para a produção de 1-(3-(2-(1-benzotiofen-5- il)etóxi)propil)azetidin-3-ol ou sais do mesmo, através de submeter 1-(3-(1-(1- benzotiofen-5-il)etóxi)propionil)azetidin-3-il à reação de redução ∞m uma adição de ativador, na presença de boroidreto de metal alcalino, o processo para a produção, no qual o boroidreto de metal alcalino usado é boroidreto de sódio, é preferível.

[0089] O processo para a produção, no qual o ativador suado é um ácido protônico, tal que ácido sulfúrico e cloreto de hidrogênio e assim por diante é preferível, e o processo para a produção, no qual o ativador usado é o ácido sulfúrico, é mais preferível.

[0090] No caso em que o ativador seja o ácido sulfúrico, o processo para a produção, no qual o volume de ácido sulftjri∞ usado é de 0,5 -0,7 vezes mol por mol de boroidreto de metal alcalino, a adição de ácido sulfúrico a de 0 a 30°C durante de 10 minutos a 6 horas e a reação subseqüente a de 30 a 70°C é preferível.

[0091] Para a produção do derivado de diidrobenzotiofeno representado pela fórmula geral [5]:

em que X1 possui os mesmos significados que acima no processo para a produção através da reação de um derivado do ácido feniltio acético ou de sais do mesmo, representados pela fórmula geral [3]:

em que X1 e X2 possuem os mesmos significados que acima, subseqüentemente submetendo o halogeneto ácido a uma reação de fechamento de anel intramolecular, na presença de um ácido de Lewis, subseqüentemente submetendo-o a uma reação de redução, o processo para a produção, no qual X1 é um átomo de cloro, um átomo de bromo ou um átomo de iodo sendo preferível, o processo para a produção, no qual X1 é um átomo de bromo ou um átomo de iodo sendo mais preferível, e o processo para a produção, no qual X1 é um átomo de bromo sendo ainda mais preferível.

[0092] Para a produção de um derivado de 5-halogeno-1-benzotiofeno representado pela fórmula geral [6]:

em que X1 possui os mesmos significados que acima, no processo para a pro ução submetendo-se um derivado de diidrobenzotiofeno representado pela fórmula geral [5]:

em que X1 possui os mesmos significados que acima, à reação de desidratação, na presença de um catalisador ácido, o processo para a produção, no qual X1 é um átomo de cloro, um átomo de bromo ou um átomo de iodo é preferível, o processo para a produção, no qual X1 é um átomo de bromo ou um átomo de iodo é mais preferível, e o processo para a produção, no qual X1 é um átomo de bromo é ainda mais preferível.

[0093] Em um processo para o isolamento através da cristalização de cristais de um derivado de diidrobenzotiofeno representado pela fórmula geral [5], o processo para o isolamento através de sua cristalização a partir de um hidrocarboneto alifático, tal que hexano e ciclo-hexano e assim por diante é preferível, o processo para o isolamento através de sua cristalização a partir de hexano ou ciclo-hexano é mais preferível, e o processo para o isolamento pela sua cristalização a partir de ciclo-hexano é ainda mais preferível.

[0094] Na produção de um derivado de benzotiofeno ou de sais do mesmo representados pela fórmula geral [9]:

em que R2 e R3 possuem os mesmos significados que acima, o processo para a produção submetendo-se um derivado de benzotiofeno representado pela fórmula geral [7]:

em que X1 possui os mesmos significados que acima, a uma reação de copulação com um derivado de ácido malônico ou sais do mesmo representados pela fórmula geral, na presença de um catalisador de paládio e de uma base:

em que R3a representa um grupo alquiloxicarbonila, cicloalquiloxicarbonila substituído ou não-substituído; R2 possui os mesmos ou aralquiloxicarbonila significados que acima, é preferível, o processo para a produção, no qual R2 é um grupo alquiloxicarbonila, um grupo aralquiloxicarbonila ou um grupo ciano; R3a é um grupo alquiloxicarbonila ou um grupo aralquiloxicarbonila é mais preferível, o processo para a produção, no qual R2 é um grupo alquiloxicarbonila C1-4, um grupo alquiloxicarbonila Ci-4ar ou um grupo ciano; R3a é um grupo alquiloxicarbonila C1-4 ou um grupo alquiloxicarbonila Ci-4ar é ainda mais preferível.

[0095] O processo para a produção, no qual X1 é um átomo de cloro, um átomo de bromo ou um átomo de iodo é preferível, e o processo para a produção, no qual X1 é um átomo de bromo ou um átomo de iodo é ainda mais preferível.

[0096] O processo para a produção, no qual X1 é ligado à posição 4 ou 5 do anel benzotiofeno é preferível, e o processo para a produção, no qual X1 é ligado à posição 5 do anel benzotiofeno é adicionalmente preferível.

[0097] No processo para a produção de um derivado do ácido benzotiofenoacético ou sais dos mesmo representados pela fórmula geral [10]:

em que R4 possui os mesmos significados que acima, o processo para a produção através da reação de um derivado de benzotiofeno ou de sais do mesmo representados pela fórmula geral [9a]:

em que R2 e R3a possuem os mesmos significados que acima, com um ácido ou base, submetendo-o à reação de descarboxilação se necessário, é preferível, o processo para a produção, no qual R2 é um grupo alquiloxicarbonila, um grupo aralquiloxicarbonila ou um grupo ciano; é mais preferível que R3a seja um grupo alquiloxicarbonila ou um grupo aralquiloxicarbonila, e o processo para a produção, no qual R2 é um grupo alquiloxicarbonila Ci-4, um grupo alquiloxicarbonila C-Mar ou um grupo ciano; sendo mais preferível que R3a seja um grupo alquiloxicarbonila C1-4 ou um grupo alquiloxicarbonila Ci^ar;

[0098] O processo para a produção, no qual o grupo representado pela fórmula geral:

em que R2 e R3a possuem os mesmos significados que acima, é preferível que sejam ligados à posição 4 ou 5 do anel benzotiofeno, e o processo para a produção, no qual o grupo é ligado à posição 5 do anel benzotiofeno é adicionalmente preferível.

[0099] O processo para a produção, no qual o grupo representado pela fórmula geral: -CH2CO2R4 em que R4 possui os mesmos significados que acima, é preferível que seja ligado à posição 4 ou 5 do anel benzotiofeno, e 0 processo para a produção, no qual o grupo é ligado à posição 5 do anel benzotiofeno é adicionalmente preferível.

[00100] O processo para a produção, no qual R4 é um átomo de hidrogênio ou alquila substituída ou não-substituída, um grupo cicloalquila ou araquila é preferível, o processo para a produção no qual R4 é um átomo de hidrogênio, um grupo alquila ou um grupo aralquila é preferível, e o processo para a produção, no qual R4 é um átomo de hidrogênio, é preferível um grupo alquila ou um grupo aralquila, e o processo para a produção, no qual R4 é um átomo de hidrogênio, um grupo alquila Ci-4 ou um grupo alquila Cintar é adicionalmente preferível.

[00101] No derivado de éster do ácido propiônico representado pela fórmula geral [2]:

em que R1 possui os mesmos significados que acima, os compostos que se seguem sendo fornecidos para um composto preferível.

[00102] O composto, no qual R1 é um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila, é preferível, o composto no qual R1 é um átomo de hidrogênio, um grupo metila, um grupo etila ou um grupo propila é mais preferível, e o composto no qual R1 é um átomo de hidrogênio ou um grupo etila é adicionalmente preferível.

[00103] Em um derivado de diidrobenzotiofeno representado pela fórmula geral [5]:

em que X1 possui os mesmos significados que acima, os compostos que se seguem são fornecidos para um composto preferível.

[00104] O composto, no qual X1 é um átomo de cloro, um átomo de bromo ou um átomo de iodo é preferível, o composto no qual X1 é um átomo de bromo ou um átomo de iodo é mais preferível, e o composto no qual X1 é um átomo de bromo é adicionalmente preferível.

[00105] Em um derivado de benzotiofeno ou sais do mesmo representados pela fórmula geral [9]:

em que R2 e R3 possuem os mesmos significados que acima, os compostos que se seguem são fornecidos para um composto preferível.

[00106] O composto no qual R2 é um grupo alquiloxicarbonila, cicloalquiloxicarbonila ou aralquiloxicarbonila ou um grupo ciano é preferível, o composto no qual R2 é um grupo alquiloxicarbonila, um grupo aralquiloxicarbonila ou um grupo ciano é mais preferível, e o composto no qual R2 é um grupo alquiloxicarbonila C1-4, um grupo alquiloxicarbonila CM OU um grupo ciano é adicionalmente preferível.

[00107] O composto no qual R3 é um grupo alquiloxicarbonila, cicloalquiloxicarbonila ou aralquiloxicarbonila é preferível, o composto no qual R3 é um grupo alquiloxicarbonila ou um grupo aralquiloxicarbonila é mais preferível, e o composto no qual R3 é um grupo alquiloxicarbonila C1-4 ou um grupo alquiloxicarbonila Ci-4ar é adicionalmente preferível.

[00108] O composto, no qual o grupo representado pela fórmula geral:

em que R2 e R3 possuem os mesmos significados que acima, é ligado à posição 4 u 5 do anel benzotiofeno é preferível, e o composto no qual o grupo é ligado à posição 5 do anel benzotiofeno é adicionalmente preferível.

[00109] Como um composto representativo da fórmula geral [9] ou sais dos mesmos da presente invenção, por exemplo, são fornecidos os compostos que se seguem.

[00110] Em uma tabela, Et representa um grupo etila, ‘Bu representa um grupo terc-butila.

[00111] [TABELA 1]

[00112] A seguir, o processo para a produção da presente invenção é explicado.

[00113] [Processo de Produção 1]

em que X5 e X2 possuem os mesmos significados que acima.

[00114] O composto da fórmula geral [5] pode ser produzido pela derivação do composto da fórmula geral [3] ou sais do mesmo a um halogeneto ácido, subseqüentemente submetendo o halogeneto ácido a uma reação de fechamento de anel intramolecular na presença de ácido de Lewis, subseqüentemente submetendo- o a uma reação de redução.

[00115] O composto da fórmula geral [5] pode ser derivado para o composto da fórmula geral [6] submetendo-o facilmente à reação de desidratação na presença do catalisador ácido.

[00116] O composto da fórmula geral [3] ou sais do mesmo, por exemplo, podem ser obtidos de modo fácil e com bom rendimento através da reação de tiofenol com ácido cloroacético, na presença de base, para a obtenção do ácido (feniltio)acético, subseqüentemente submetendo o ácido (feniltio)acético a uma reação de halogenação, ou reagindo 4-halogenotiofenol com ácido cloroacético na presença de uma base.

[00117] Em adição, o sal do composto da fórmula geral [3], se for usualmente conhecido para um sal em um grupo ácido, tal que um grupo carboxila, não é particularmente limitado mas, por exemplo, sais com metal alcalino, tais que sódio, potássio, césio e os similares; sais com metal alcalino terroso, tais que cálcio, magnésio e os similares; sais de amónio; e sais com nitrogênio contendo base orgânica, tais que trimetilamina, trietilamina, tributilamina, N,N-diisopropiletilamina, piridina, N-metilpiperidina, N- metilmorfolina, dietilamina, diciclo-hexilamina e os similares; são fornecidos.

[00118] O presente processo para a produção é explicado abaixo em detalhe:

[00119] O composto da fórmula geral [13] pode ser produzido através da reação do composto da fórmula geral [3] ou de sais do mesmo com um agente de halogenação para a obtenção de um halogeneto ácido, subseqüentemente submetendo o halogeneto ácido à reação de fechamento do anel intramolecular, na presença de ácido de Lewis.

[00120] Esta reação é executada, de modo usual, na presença de solvente, o solvente usado, se ele não afetar ou influenciar a reação, não está particularmente limitado, por exemplo, a hidrocarbonetos halogenetos alifáticos, por exemplo, hidrocarbonetos halogenados, tais que diclorometano, clorofórmio, dicloroetano e os similares; compostos nitro, tais que nitrometano, nitrobenzeno e os similares; e dissulfeto de carbono e os similares; são fornecidos, e estes solventes podem ser usados em mistura.

[00121] Como um solvente preferido, são fornecidos hidrocarbonetos alifáticos, e diclorometano é o mais preferido.

[00122] A quantidade de solvente usada não está em particular limitada, mas é, de modo preferido, de 1 a 50 vezes em volume por peso (v/ p) do composto da fórmula geral [3] ou sais do mesmo, e é, de modo mais preferido, de 3 a 15 vezes (v/ P)-

[00123] Como o agente de halogenação usado nesta reação são fornecidos, por exemplo, oxicloreto de fósforo, oxibrometo de fósforo, tricloreto de fósforo, pentacloreto de fósforo, cloreto de tionila, brometo de tionila e cloreto de oxalila, e cloreto de tionila é preferível.

[00124] A quantidade de agente de halogenação usada é diferente no tipo de agente de halogenação mas, por exemplo, no caso de cloreto de tionila, ela pode ser igual a ou superior a 0,5 vezes mol por mol do composto da fórmula geral [3] ou sais dos mesmos, e é, de modo preferido, de 1 a 2 vezes mol.

[00125] Como o ácido de Lewis usado nesta reação, por exemplo, cloreto de alumínio, brometo de alumínio, trifluoreto de boro, tetracloreto de titânio, cloreto de ferro, cloreto de estanho, cloreto de mercúrio, ácido sulfúrico e os similares são fornecidos, e cloreto de alumínio é preferível.

[00126] A quantidade de ácido de Lewis usada pode ser igual a ou superior a 1 vez mol por mol do composto da fórmula geral [3] ou sais do mesmo, e é, de modo preferido, de 1 a 5 vezes mol.

[00127] A temperatura da reação não está em particular limitada, mas é de -20°C a igual ou menos do que o ponto de ebulição do solvente, e é, de modo preferido de 0 a 70°C.

[00128] O período de tempo de reação não está em particular limitado, mas é de 10 minutos a 50 horas, e é, de modo preferido, de 30 minutos a 20 horas.

[00129] O composto da fórmula geral [13], obtido deste modo, pode ser isolado e purificado, mas é preferível que se prossiga para a próxima reação sem o isolamento.

Reação de redução:

[00130] O composto da fórmula geral [5] pode ser produzido submetendo-se o composto da fórmula geral [13] à reação de redução. Esta reação é, de modo usual, executada na presença de solvente, o solvente usado, se ele não exercer influência sobre a reação, não está em particular limitado, mas pode ser, por exemplo, hidrocarbonetos halogenados alifáticos, tais que diclorometano, clorofórmio, dicloroetano e os similares; éteres, tais que tetraidrofurano, 1,2-dimetioxietano, éter bis (2- metoxietílico), dioxano e os similares; amidas, tais que N,N-dimetiIformamida, N,N-dimetilacetamida, 1-metil-1- pirrolidona e os similares; sulfóxidos, tais que sulfóxido de dimetila e os similares; álcoois, tais que metano, etano, propano, 2-propanol, butanol e os similares; nitrilas, tais que acetonitrila e as similares; ésteres, tais que acetato de metila, acetato de etila e os similares; compostos nitro, tais que nitrometano, nitrobenzeno e os similares; hidrocarbonetos aromáticos, tais que benzeno, tolueno, xileno e os similares; e água e os similares; são fornecidos e estes solventes podem ser usados em mistura.

[00131] Como um solvente preferível, um solvente misto de hidrocarbonetos halogenados alifáticos e álcoois é fornecido, um solvente misto de diclorometano e metanol sendo mais preferível.

[00132] A quantidade de solvente usada não está, em particular, limitada, mas é, de modo preferido, de 1 a 50 vezes em volume por peso do composto da fórmula geral [13], e é, de modo mais preferido, de 3 a 15 vezes (v/p).

[00133] Como o agente de redução, pode ser usado nesta reação, por exemplo, um metal alcalino, tal que lítio, sódio, potássio e os similares; um metal alcalino terroso, tal que magnésio, cálcio, e os similares; um metal, tal que zinco, alumínio, cromo, titânio, ferro, samário, selênio, hidrossulfito de sódio e os similares, e sais destes metais; um hidreto metálico, tal que hidreto de diisobutilalumínio, hidreto de trialquilalumínio, composto de hidreto de estanila, hidrossilano e os similares; um composto complexo de boroidreto, tal que boroidreto de sódio, boroidreto de lítio, boroidreto de potássio, e os similares; um composto complexo de hidreto de alumínio, tal que hidreto de alumínio e lítio e os similares; e borano e alquil borano e os similares; são fornecidos.

[00134] Como um agente de redução preferível, é fornecido um composto complexo de boroidreto, e boroidreto de sódio é mais preferível.

[00135] A quantidade de agente de redução usada é diferente no tipo de agente de redução, mas, por exemplo, no caso do composto complexo de boroidreto, ele pode ser igual ou superior a 0,25 vezes mol por mol do composto da fórmula geral [13], e é, de modo preferido, de 0, 25 a 2 vezes mol.

[00136] A temperatura da reação não está, em particular, limitada, mas é de -20°C a igual a ou menos do que o ponto de ebulição do solvente, e é, de modo preferido, de 0 a 70°C.

[00137] O período de tempo da reação não está em particular limitado, mas é de 10 minutos a 50 horas, e é, de modo preferido, de 30 minutos a 20 horas.

[00138] O composto da fórmula geral [5], obtido deste modo, pode ser usado como tal na próxima reação sem isolamento, mas é preferível isolá-lo através da cristalização do cristal.

[00139] O processo de cristalização a partir de hidrocarbonetos alifáticos, tais que hexano, ciclo-hexano e os similares é preferível, o processo de cristalização a partir de hexano ou ciclo-hexano é mais preferível, e o processo de cristalização a partir de ciclo-hexano é ainda mais preferível.

Reação de desidratação:

[00140] O composto da fórmula geral [6] pode ser produzido submetendo-se o composto da fórmula geral [5] à reação de desidratação, na presença de catalisador ácido.

[00141] Esta reação é executada, de modo usual, na presença de solvente, o solvente usado, se ele não exercer uma influência sobre a reação, não estando particularmente limitado, mas sendo, por exemplo, hidrocarbonetos alifáticos, tais que hexano, ciclo-hexano e os similares; hidrocarbonetos aromáticos, tais que benzeno, tolueno, xileno e os similares; hidrocarbonetos halogenados alifáticos, tais que diclorometano, clorofórmio, dicloroetano e os similares; éteres, tais que tetraidrofurano, 1,2-dimetoxietano, éter bis(2- metoxietílico), dioxano e os similares; amidas, tais que N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, 1-metil-2- pirrolidona e os similares; sulfóxidos, tais que sulfóxido de dimetila e os similares; ésteres, tais que acetato de metila, acetato de etila e os similares; cetonas, tais que acetona, 2-butanona e os similares; álcoois, tais que metanol, etanol, propanol, 2-propanol, butanol e os similares; nitrilas, tais que acetonitrila e os similares; ácido carboxílico alifático, tal que ácido acético, ácido propiônico e os similares; e água e os similares; são fornecidos, e estes podem ser usados em mistura.

[00142] Como um solvente preferível é fornecida cetona, e acetona é mais preferível.

[00143] A quantidade de solvente usada não está, em particular, limitada, mas é, de modo preferido, de 1 a 50 vezes o volume por peso do composto da fórmula geral [5] e, de modo preferido, de 1 a 10 vezes 9v/ p).

[00144] Como o catalisador ácido usado nesta reação, por exemplo, ácidos de Broensted, tais que ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido metanossulfônico, ácido trifluorometanossulfônico, ácido p-toluenossulfônico, ácido dicloroacético e os similares; e ácidos de Lewis, tais que cloreto de alumínio, trifluoreto de boro, tricloreto de boro e os similares são fornecidos, e o ácido p-toluenossulfônico é preferível.

[00145] A quantidade de catalisador ácido usada pode ser igual a ou de mais do que 0,0001 vezes mol por mol do composto da fórmula geral [5], e é de 0,001 a 1 vez mol.

[00146] A temperatura da reação não está, em particular, limitada, mas é de -20°C a igual a ou menos do que o ponto de ebulição do solvente, e é, de modo preferido, de 0 a 70°C.

[00147] O período de tempo da reação não está em particular limitado, mas é de 10 minutos a 50 horas, e é, de modo preferido, de 30 minutos a 20 horas.

[00148] [Processo de produção 2]

em que R2, R3 e X1 possuem os mesmos significados que acima.

[00149] Como o composto da fórmula geral [8] ou sais do mesmo, por exemplo, malonato de dietila, malonato de di(terc-cutila), acetato de etil ciano, acetato de terc- butil ciano, malononitrila, e os similares, são comercializados.

[00150] O composto da fórmula geral [9] ou sais dos mesmos podem ser produzidos submetendo-se o composto da fórmula geral [7] à reação de copulação com o composto da fórmula geral [8] ou sais do mesmo, na presença de uma base e de catalisador de paládio, na presença ou ausência de ligante, na presença ou ausência de agente de redução.

[00151] Esta reação é executada, de modo usual, na presença de solvente, o solvente usado, se ele não exercer uma má influência sobre a reação, não está em particular limitado, mas pode ser, por exemplo, hidrocarbonetos alifáticos, tais que hexano, ciclo-hexano e os similares; hidrocarbonetos halogenados, tais que diclorometano, clorofórmio, dicloroetano e os similares; éteres, tais que tetraidrofurano, 1,2-dimetoxietano, éter bis (2- metoxietílico), dioxano e os similares; hidrocarbonetos aromáticos, tais que benzeno, tolueno, xileno e os similares; amidas,tais que N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, 1-metil-2- pirrolidona e os similares; sulfóxidos, tais que sulfóxido de dimetila e os similares; ésteres, tais que acetato de etila, acetato de butila e os similares; cetonas, tais que acetona, 2-butanona e os similares; álcoois, tais que metanol, etanol, propanol, butanol, 2-propanol, 2-metil-2- propanol e os similares; e nitrilas, tais que acetonitrila e os similares são fornecidos, e estes podem ser usados em mistura.

[00152] A quantidade de solvente usada não está em particular limitada, mas é, de modo preferido, de 1 a 20 vezes em volume por peso do composto da fórmula geral [7], e é, de modo preferido, de 1 a 10 vezes (v/ p).

[00153] Como a base, pode ser usada nesta reação, por exemplo, um alcóxido metálico, tal que metóxido de sódio, etóxido de sódio, terc-butóxido de potássio, e terc-butóxido de sódio e os similares; bases inorgânicas, tais que hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, carbonato de sódio, carbonato de potássio, carbonato de césio, carbonato de bário, fosfato de sódio, fosfato de potássio, hidreto de sódio e hidreto de potássio e os similares; bases orgânicas, tais que trietilamina, N,N-diisopropiletilamina, piridina e as similares; são fornecidas.

[00154] A quantidade de base usada pode ser igual a ou superior a 1 vez mol por mol do composto da fórmula geral [7], sendo, de modo preferido, de 2 a 10 vezes mol, e sendo, de modo mais preferido, de 2 a 4 vezes mol.

[00155] Como o catalisador de paládio usado nesta reação, são fornecidos, por exemplo, paládio metálico, tal que paládio-carbono, negro-de-paládio e os similares; sal de paládio inorgânico, tal que cloreto de paládio; sal de paládio orgânico, tal que acetato de paládio; complexo de organopaládio, tal que tetracis (trifenilfosfina) paládio (0), cloreto de bis(trifenilfosfina) paládio (II), cloreto de 1,1’-bis (difenilfosfino) ferroceno paládio (II), tris (dibenzilidenoacetona) dipaládio (0) e os similares; e um complexo de organopaládio fixado com polímero, tal que bis(acetato) trifenilfosfina paládio (II) transportado em polímero, di(acetato) diciclo- hexilfosfina paládio (ii) transportado em polímero e os similares.

[00156] A quantidade de catalisador de paládio usada não está em particular limitada, mas é, de modo preferido, de 0,0001 a 1 vez mol por mol do composto da fórmula geral [7], e é, de modo mais preferido, de 0,005 a 0,1 vez mol.

[00157] Como o ligante usado, são fornecidas, se desejado, nesta reação, por exemplo, trialquilfosfinas, tais que trimetilfosfina, tri(terc-butil) fosfina e os similares; tricicloalquil fosfinas, tais que triciclo-hexilfosfina, e os similares; triarilfosfinas, tais que trifenilfosfina, tritolilfosfina e os similares; trialquil fosfitas, tais que trimetil fosfita, trietil fosfita, tributil fosfita e os similares; tricicloalquil fosfitas, tais que triciclo-hexil fosfita, e os similares; triaril fosfitas, tais que trifenil fosfita e os similares; sal de imidazólio, tal que cloreto de 1,3-bis (2,4,6-trimetilfenil) imidazólio e os similares; dicetonas, tais que acetilcetona, octafluoroacetilacetona, e os similares; aminas, tais que trimetilamina, trietilamina, tripropilamina, triisopropilamina e os similares; 1,1 ’-bis (difenilfosfino) ferrocene; e 2,2-bis (difenilfosfino)-l, 1 ’-binaftil e os similares.

[00158] A quantidade do ligante usado não está, em particular, limitada, mas é, de modo preferido, de 0,0001 a 2 vezes mol por mol do composto da fórmula geral [7]. E é, de modo mais preferido, de 0,005 a 0,2 vezes mol.

[00159] Como o agente de redução usado, pode ser fornecido, se desejado, nesta reação, por exemplo, um composto complexo de boroidreto, tal que boroidereto de lítio, boroidreto de sódio, boroidreto de cálcio, boroidreto de triacetóxi sódio, boroidreto de ciano sódio e os similares.

[00160] A quantidade de agente de redução usado não está, em particular limitada, mas é, de modo preferido, de 0,000 1 a 1 vez mol por mol do composto da fórmula geral [7], e é, de modo mais preferido, de 0,01 a 0,1 vez mol.

[00161] A quantidade do composto da fórmula geral [8] é de 1 a 5 vezes mol por mol do composto da fórmula geral [7], e é, de modo preferido, de 1 a 2 vezes mol.

[00162] Esta reação pode ser executada em de 0 a 200°C, e de modo preferido em de 50 as 150°C, durante de 1 minuto a 24 horas.

[00163] O composto da fórmula geral [9], ou sais do mesmo, obtidos deste modo, podem ser usados como tais na próxima reação, sem isolamento.

[00164] [Processo de produção 3]

em que R2, R3 e R4 possuem os mesmos significados que acima.

[00165] O composto da fórmula geral [10], ou sais do mesmo, podem ser produzidos através da reação do composto da fórmula geral [9], ou de sais do mesmo, com um ácido ou um base, na presença de água, na presença ou ausência de álcool, submetendo-o à reação de descarboxilação, se necessário.

[00166] Esta reação é executada, de modo usual, na presença de solvente, o solvente usado, se não exercer uma má influência sobre a reação, não estando, em particular limitado, mas sendo, por exemplo, hidrocarbonetos, tais que hexano, ciclo- hexano e os similares; hidrocarbonetos halogenados, tais que diclorometano, clorofórmio, dicloroetano e os similares; éteres, tais que tetraidrofurano, 1,2-dimetoxietano, éter bis (2- metoxietílico), dioxano e os similares; hidrocarbonetos aromáticos, tais que benzeno, tolueno, xileno e os similares; amidas, tais que N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, 1-metil-2- pirrolidona e os similares; sulfóxidos, tais que sulfóxido de dimetila e os similares; ésteres, tais que acetato de etila, acetato de butila e os similares; cetonas, tais que acetona, 2-butanona e os similares; álcoois, tais que metanol, etanol, propanol, butanol, 2-propanol, 2-metil-2- propanol e os similares; glicóis, tais que etileno glicol, propileno glicol, dietileno glicol e os similares; nitrilas, tais que acetonitrila e os similares; e água e os similares; são fornecidos e estes podem ser usados em mistura.

[00167] A quantidade do solvente usado não está, em particular, limitada, mas é, de modo preferido, de 1 a 50 vezes em volume por peso do composto da fórmula geral [9] ou sais do mesmo, e é, de modo mais preferido, de 1 a 15 vezes (v/ p).

[00168] Como o ácido usado nesta reação, um ácido inorgânico, tal que ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, cloreto de hidrogênio, brometo de hidrogênio, e os similares; ácido carboxílico orgânico, tal que ácido acético, ácido tricloroacético, ácido trifluoroacético e os similares; e ácido sulfônico orgânico, tal que o ácido metanossulfônico, ácido p- toluenossulfônico e os similares; são fornecidos.

[00169] A quantidade de ácido usada pode ser igual a ou superior a 0,001 vezes mol por mol do composto da fórmula geral [9] ou sais do mesmo, e é, de modo preferido, de 0,01 a 5 vezes mol.

[00170] Em adição, o ácido pode ser usado como solvente.

[00171] Em adição, ∞mo a base usada nesta reação, por exemplo, alcóxido metálico, tal que metóxido de sódio, etóxido de sódio, terc-butóxido de potássio e terc-butóxido de sódio e os similares; bases inorgânicas, tais que hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, hidróxido de bário, carbonato de sódio, carbonato de potássio e os similares; e uma base orgânica, tal que trietilamina, N,N-diisopropiletilamina, piridina e as similares; são fornecidos.

[00172] A quantidade de base usada é de 2 a 10 vezes mol por mol do composto da fórmula geral [9] ou sais do mesmo, e é, de modo preferido, de 2 a 5 vezes mol.

[00173] A quantidade de água usada, se desejado, nesta reação, não está em particular limitada, mas é, de modo preferido, de 0,5 a 5 vezes em volume por peso do composto da fórmula geral [9] ou sais do mesmo, de modo a que este exerça a função de solvente.

[00174] Como o álcool usado, se desejado, nesta reação, por exemplo, álcoois primários, tais que metanol, etanol, propanol butanol e os similares; e glicóis, tais que etileno glicol, propileno glicol, dietileno glicol e os similares; são fornecidos.

[00175] A quantidade de álcool usada não está, em particular, limitada, mas é, de modo preferido, de 0,5 a 5 vezes em volume por peso do composto da fórmula geral [9] ou sais dos mesmos, de modo a que este exerça a sua função de solvente.

[00176] Esta reação pode ser executada em de 0 a 200°C, e de modo preferido em de 20 a 150°C, durante de 1 minuto a 24 horas.

[00177] A reação de descarboxilação, que pode ser executada, se necessário, é executada pelo aquecimento.

[00178] Como o ácido usado, se desejado, nesta reação, são fornecidos por exemplo, ácidos inorgânicos, tais que ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, cloreto de hidrogênio, brometo de hidrogênio, e os similares; ácido carboxílico orgânico, tal que o ácido acético, ácido tricloroacético, ácido trifluoroacético e os similares; e ácido sulfônico orgânico, tal que o ácido metanossulfônico, ácido p- tolueno sulfônico e os similares; são fornecidos.

[00179] A quantidade do ácido usada pode ser igual a ou superior a 0,001 vez mol por mol do composto da fórmula geral [9] ou sais do mesmo, e é, de modo preferido, de 0,01 a 5 vezes mol.

[00180] Em adição, o ácido pode ser usado como um solvente.

[00181] Esta reação pode ser executada, se necessário, em coexistência de solvente.

[00182] O solvente usado, se ele não exercer uma má influência sobre a reação, não está, em particular limitado, mas por exemplo, hidrocarbonetos alifáticos, tais que hexano, ciclo-hexano e os similares; hidrocarbonetos halogenados, tais que diclorometano, clorofórmio, dicloroetano e os similares; éteres, tais que tetraidrofurano, 1,2-dimetoxietano, éter bis (2- metoxietílico), dioxano e os similares; hidrocarbonetos aromáticos, tais que benzeno, tolueno, xileno e os similares; amidas, tais que N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, 1-metil-2- pirrolidona e os similares; sulfóxidos, tais que sulfóxido de dimetila e os similares; ésteres, tais que acetato de etila, acetato de butila e os similares; cetonas, tais que acetona, 2-butanona e os similares; álcoois, tais que metanol, etanol, propanol, butanol, 2-propanol, 2-metil-2- propanol e os similares; glicóis, tais que etileno glicol, propileno glicol, dietileno glicol e os similares; nitrilas, tais que acetonitrila e os similares; e água e os similares; são fornecidos, e estes podem ser usados em mistura.

[00183] Esta reação pode ser executada em de 50 a 200°C, e de modo preferido em de 50 a 150°C, durante de 1 minuto a 24 horas.

[00184] [Processo de produção 4]

em que R4 possui os mesmos significados que acima.

[00185] 2-(1-benzotiofen-5-il)etanol do composto da fórmula [15] pode ser produzido submetendo-se o composto da fórmula geral [11] ou sais do mesmo à reação de hidrólise, se necessário, e derivando-o para o ácido (1-benzotiofen-5- il)acético ou sais do mesmo do composto da fórmula [14], subseqüentemente submetendo o ácido (1-benzotiofen-5-il)acético ou sais do mesmo à reação de redução com uma adição de ativador, na presença de boroidreto de metal alcalino.

[00186] Esta reação é executada, de modo usual, na presença de solvente, o solvente usado, se ele não exercer uma influência sobre a reação, não está, em particular, limitado, mas, por exemplo, éteres, tais que tetraidrofurano, 1,2- dimetoxietano, éter bis (2-metoxietílico), dioxano e os similares; são fornecidos, e tetraidrofurano é preferível.

[00187] Em adição, estes solventes podem ser misturados com um solvente de hidrocarbonetos halogenados, tais que diclorometano, clorofórmio e os similares; hidrocarbonetos aromáticos, tais que benzeno, tolueno, xileno e os similares; e hidrocarbonetos alifáticos, tais que hexano, ciclo-hexano, octano e os similares; e os solventes mistos podem ser usados.

[00188] A quantidade de solvente usada não está, em particular, limitada, mas é, de modo preferido, de 1 a 20 vezes, em volume por peso do composto da fórmula [14] ou sais do mesmo, e é, de modo preferido de 2 a 10 vezes (v/ p).

[00189] Como o boroidreto de metal alcalino usado nesta reação, por exemplo, boroidreto de sódio, boroidreto de lítio, boroidreto de potássio e os similares; são fornecidos, e boroidreto de sódio é preferível.

[00190] A quantidade de boroidreto de metal alcalino usada pode ser igual a ou superior a 1 vez mol por mol do composto da fórmula [14] ou sais do mesmo, sendo, de modo preferido, de 1 a 10 vezes mol, e sendo, de modo mais preferido, de 1 a 2 vezes mol.

[00191] Como o ativador usado nesta reação, por exemplo, um ácido protônico, tal que o ácido sulfúrico, cloreto de hidrogênio, ácido trifluoroacético e os similares são fornecidos e o ácido sulfúrico e o cloreto de hidrogênio são preferíveis.

[00192] A quantidade de ativador usada é diferente do tipo de ativador, mas por exemplo, no caso do ácido sulfúrico, ela é, de modo preferido, de 0,5 a 1 vez mol por mol de boroidreto de metal alcalino e é, de modo mais preferido, de 0,5 a 0,6 vezes mol.

[00193] Em adição, o período de tempo de adição do ativador é diferente do tipo do ativador, mas no caso do ácido sulfúrico ele é, de modo preferido, de 10 minutos a 6 horas, e de modo mais preferido de 30 minutos a 2 horas.

[00194] Em adição, o ativador pode ser dissolvido em solvente de modo apropriado, e o solvente dissolvido pode ser adicionado.

[00195] A temperatura da reação não está particularmente limitada, mas pode ser de -20 a 150°C, e é, de modo preferido de 0 a 80°C.

[00196] Além disso, o processo através da adição do ativador a de 0 a 30°C e a reação subseqüente a de 40 a 80°C é mais preferível, porque a geração de subprodutos pode ser eliminada.

[00197] Em adição, o período de tempo de reação não está, em particular limitado, mas é de 10 minutos a 50 horas, e é, de modo preferido, de 1 a 20 horas.

[00198] Em adição, a reação de hidrólise do composto da fórmula geral [11] o de sais do mesmo, que pode ser executada, se necessário, através de uma reação em um modo em si conhecido, por exemplo, o composto da fórmula [14] ou sais do mesmo podem ser derivados pelo fato de que sejam submetidos à reação de hidrólise na presença de uma base.

[00199] Esta reação é executada, de modo usual, na presença de solvente, o solvente usado, se ele não exercer uma influência sobre a reação, não estando em particular limitado, mas por exemplo, hidrocarbonetos alifáticos, tais que hexano, ciclo-hexano e os similares; hidrocarbonetos aromáticos, tais que benzeno, tolueno, xileno e os similares; hidrocarbonetos halogenados, tais que diclorometano, clorofórmio e os similares; éteres, tais que tetraidrofurano, 1,2-dimetoxietano, éter bis (2- metoxietílico), dioxano e os similares; sulfóxidos, tais que sulfóxido de dimetila e os similares; álcoois, tais que metanol, etano, propanol, butanol, 2-propanol, terc- butanol e os similares; e água e os similares; são fornecidos, e estes solventes podem ser usados em mistura.

[00200] Como um solvente preferido, um solvente misto de hidrocarbonetos aromáticos, tais que benzeno, tolueno e xileno e álcoois, e um solvente misto de álcoois e água; são fornecidos, e um solvente misto de tolueno e metanol e um solvente misto de metanol e água são preferíveis.

[00201] A quantidade de solvente usada não está, em particular limitada, mas é, de modo preferido, de 0,5 a 10 vezes em volume por peso do composto da fórmula geral [11] ou sais do mesmo, e é, de modo mais preferido, de 0,5 a 5 vezes (v/ p).

[00202] Como a base usada nesta reação, por exemplo, um alcóxido metálico, tal que metóxido de sódio, etóxido de sódio, terc-butóxido de potássio, terc-butóxido de sódio e os similares;

[00203] e uma base inorgânica, tal que hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, hidróxido de bário, carbonato de sódio, carbonato de potássio e os similares; são fornecidos.

[00204] Como uma base preferida, é fornecida uma base inorgânica, e hidróxido de sódio e hidróxido de potássio são preferíveis.

[00205] A quantidade de base usada pode ser igual a ou superior a 1 vez mol por mol do composto da fórmula geral [11] ou sais do mesmo, e é, de modo preferido, de 1 a 3 vezes mol.

[00206] Esta reação é executada, de modo preferido, através da adição de água.

[00207] A quantidade de água adicionada pode ser igual a ou superior a 1 vez mol por mol do composto da fórmula geral [11] ou sais do mesmo, sendo preferivelmente de 0,1 a 10 vezes (v/ p), e sendo, de modo mais preferido, de 0,3 a 2 vezes (v/ p) de modo a que este exerça a função de solvente.

[00208] A temperatura da reação não está, em particular, limitada, mas pode ser de 0°C a igual a ou inferior ao ponto de ebulição do solvente, e é, de modo preferido, de 10a40°C.

[00209] O período de tempo de reação não está, em particular, limitado, mas pode ser de 10 minutos a 50 horas, e é, de modo preferido, de 1 a 24 horas.

[00210] O composto da fórmula [14] ou os sais do mesmo, obtidos deste modo, podem ser isolados a partir da mistura da reação, após o término da reação, de modo usual.

[00211] Por exemplo, após o término da reação, ele pode ser isolado através de acidificação com um ácido clorídrico diluído, extração com um solvente orgânico, tal que tolueno, e a remoção subseqüente do solvente.

[00212] Em adição, ele pode ser isolado como um sal por meio de uma adição de base ao extrato.

[00213] Como o sal do composto da fórmula [14], o sal, se ele for usualmente conhecido como um sal do grupo ácido, tal que um grupo carboxila, não está, em particular limitado, mas, a título exemplar, sais com metal alcalino, tais que sódio, potássio, césio e os similares; sais com metal alcalino terroso, tais que cálcio, magnésio e os similares; sais de amónio, e sais com nitrogênio contendo uma base orgânica, tais que trimetil amina, trietil amina, tributil amina, N,N-diisopropiletilamina, piridina, N- metilpiperidina, N-metilmorfolina, dietilamina, diciclo-hexilamina, e os similares; são fornecidos.

[00214] Como um sal preferido, um sal com metal alcalino, tal que sódio e potássio é fornecido, e um sal de sódio é preferido.

[00215] [Processo de produção 5]

em que R1 possui os mesmos significados que acima.

[00216] Ácido 3-(2-(1-benzotiofen-5-il)etóxi)propiônico do composto da fórmula [17] ou sais do mesmo podem ser produzidos submetendo-se o composto da fórmula [15] à reação de adição de Michael com acrilonitrila, na presença de uma base, de modo a obter o composto da fórmula [16], subseqüentemente submetendo o composto da fórmula [16] à reação com o álcool da fórmula geral [1], na presença de um ácido, subseqüentemente derivando-o para o composto da fórmula geral [2] e submetendo o composto da fórmula geral [2] à reação de hidrólise, na presença de uma base.

[00217] O presente processo para a produção é explicado abaixo, em detalhes.

Reação de adição de Michael:

[00218] O composto da fórmula [16] pode ser produzido submetendo-se o composto da fórmula [15] à reação de adição de Michael com acrilonitrila, na presença de uma base.

[00219] Esta reação é executada, de modo usual, na presença de solvente, o solvente usado, se ele não exercer uma influência sobre a reação, não sendo particularmente limitado, mas por exemplo, hidrocarbonetos alifáticos, tais que hexano, ciclo-hexano e os similares; hidrocarbonetos aromáticos, tais que benzeno, tolueno, xileno e os similares; hidrocarbonetos halogenados, tais que diclorometano, clorofórmio e os similares; éteres, tais que tetraidrofurano, 1,2-dimetoxietano, éter bis (2- metoxietílico), dioxano e os similares; sulfóxidos, tais que sulfóxido de dimetila e os similares; e álcoois terciários, tais que terc-butanol, álcool terc-amílico e os similares; são fornecidos, e estes podem ser usados em mistura.

[00220] Como um solvente preferido, um solvente único de hidrocarbonetos aromáticos e um solvente misto de hidrocarbonetos aromáticos, éteres e álcoois terciários são fornecidos, um solvente único de hidrocarbonetos aromáticos, um solvente misto de hidrocarbonetos aromáticos e éteres, e um solvente misto de hidrocarbonetos aromáticos e álcoois terciários são preferíveis, tolueno, um solvente misto de tolueno e tetraidrofurano, um solvente misto de tolueno e terc-butanol, e um solvente misto de tolueno e álcool terc-amílico são mais preferíveis.

[00221] A quantidade de solvente usada não está em particular limitada, mas é, de modo preferido, de 0,5 a 10 vezes em volume por peso do composto da fórmula [15], e é, de modo mais preferido, de 0,5 a 3 vezes (v/ p).

[00222] Em adição, como um aditivo para estes solventes, álcoois primários, tais que uma pequena quantidade de metanol e etanol e os similares; álcoois secundários, tais que 2-propanol e os similares; e água e os similares; estes podem ser misturados.

[00223] A quantidade de aditivo suada é igual a ou inferior a 0,5 vezes em volume por peso do composto da fórmula [15], e é, de modo preferido, igual a ou inferior a 0,1 vezes (v/ p).

[00224] Como a base usada nesta reação, por exemplo, uma base orgânica, tal que 1,8-diazabiciclo [5.4.0]undec-7-eno (DBU), hidróxido de tetrametilamônio, hidróxido de benziltrimetilamônio e os similares; alcóxidos metálicos, tais que metóxido de sódio, etóxido de sódio, terc- butóxido de potássio, terc-butóxido de sódio, e os similares; etóxido, terc-butóxido de potássio, terc-butóxido de sódio e os similares; bases inorgânicas, tais que hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, hidreto de sódio e os similares; são fornecidas.

[00225] Como uma base preferida, são fornecidas uma base orgânica e alcóxido metálico, hidróxido de benziltrimetilamônio e terc-butóxido de potássio são mais preferidos.

[00226] A quantidade da base usada pode ser igual a ou superior a 0,0001 vezes mol por mol do composto da fórmula [15], e é, de modo preferido, de 0,01 a 0,1 vezes mol.

[00227] Em adição, esta reação pode ser executada na presença de um catalisador.

[00228] Como o catalisador usado, se desejado, pode ser fornecido um sal de amónio quaternário, que é usualmente conhecido, brometo de tetrabutilamônio, cloreto de benziltrimetilamônio e brometo de benziltrimetilamônio sendo preferíveis.

[00229] A quantidade de catalisador usada pode ser igual a ou superior a 0,0001 vezes mol por mol do composto da fórmula [15], e é, de modo preferido, de 0,01 a 0,1 vezes mol.

[00230] Como a base, por exemplo, no caso em que uma base inorgânica, tal que hidróxido de sódio e hidróxido de potássio e os similares sejam usados, é preferido executar esta reação na presença de catalisador.

[00231] A quantidade de acrilonitrila usada nesta reação pode ser igual ou superior a 1 vez mol por mol do composto da fórmula [15], e é, de modo preferido, de 1 a 2 vezes mol.

[00232] A temperatura da reação não está, em particular, limitada, mas pode ser de 0°C a igual ou menos do que o ponto de ebulição do solvente, e é, de modo preferido, de 0 a 35°C.

[00233] O período de tempo da reação não está, de modo particular, limitado, mas pode ser de 1 minuto a 24 horas, e é, de modo preferido, de 30 minutos a 4 horas.

[00234] O composto da fórmula [16], obtido deste modo, pode ser usado como tal na reação que se segue, sem isolamento.

Reação de esterificação:

[00235] O composto da fórmula geral [2] pode ser produzido submetendo-se o composto da fórmula [16] à reação com o álcool da fórmula geral [1], na presença de ácido.

[00236] Como o ácido usado nesta reação, por exemplo, um ácido inorgânico, tal que ácido clorídrico, ácido sulfúrico, cloreto de hidrogênio, brometo de hidrogênio e os similares; e ácido sulfônico orgânico, tal que o ácido metanossulfônico, ácido p- toluenossulfônico e os similares; são fornecidos.

[00237] Como um ácido preferido, é fornecido um ácido inorgânico, e o ácido sulfúrico e o cloreto de hidrogênio são mais preferíveis.

[00238] A quantidade de ácido usada é diferente da quantidade de solvente suada, mas pode ser igual ou superior a 1 vez mol por mol do composto da fórmula [16], e é, de modo preferido, de 2 a 10 vezes mol.

[00239] Como o álcool da fórmula [1] usado nesta reação, álcoois alquílicos de cadeia reta, tais que metanol, etanol, propanol, butanol, pentanol e os similares; álcoois alquílicos de cadeia ramificada, tais que isobutanol e os similares; álcoois alquílicos substituídos, tais que metóxi etanol, cloroetanol, ciclo- hexanoetanol e os similares; e álcoois aralquílicos, tais que álcool benzílico, álcool fenetílico e os similares; são fornecidos.

[00240] Como um álcool preferível, álcoois alquílicos de cadeia reta são fornecidos, e metanol, etanol, propanol e butanol são mais preferíveis.

[00241] A quantidade de álcool usada pode ser igual a, ou superior a 1 vez mol por mol do composto da fórmula [16], sendo preferível de 0,5 a 10 vezes (v/ p), e sendo mais preferido de 0,5 a 5 vezes (v/ p), de modo a que este exerça a função de solvente.

[00242] Nesta reação, no caso em que um ácido inorgânico, tal que o ácido sulfúrico e cloreto de hidrogênio e os similares; e ácido sulfônico orgânico, tal que o ácido metanossulfônico e os similares; sejam usados, é preferível executar a reação com uma adição de água.

[00243] A quantidade de água adicionada pode ser igual a ou superior a 1 vez mol por mol do composto da fórmula [16], sendo, de modo preferido, de 1 a 10 vezes mol, e sendo, de modo mais preferido, de 1 a 6 vezes mol.

[00244] Esta reação pode ser executada na presença de solvente.

[00245] Como o solvente usado, este não está, de modo particular limitado, mas o mesmo que a reação de adição de Michael é obtido.

[00246] A temperatura da reação não está, de modo particular, limitada, mas pode ser de 0°C a igual ou menos do que o ponto de ebulição do solvente, e é, de modo preferido, de 20 a 150°C.

[00247] O período de tempo da reação não está, em particular, limitado, mas pode ser de 10 minutos e 50 horas, e é, de modo preferido, de 1 a 24 horas.

[00248] O composto da fórmula geral [2], obtido deste modo, pode ser usado como tal para a reação que se segue, sem isolamento.

Reação de hidrólise:

[00249] O composto da fórmula geral [17] ou sais do mesmo podem ser produzidos através da hidrolisação do composto da fórmula [2], na presença de uma base.

[00250] Esta reação é executada, de modo usual, na presença de solvente, o solvente usado, se ele não exercer uma influência sobre a reação, não está, em particular, limitado, mas por exemplo, hidrocarbonetos alifáticos, tais que hexano, ciclo-hexano e os similares; hidrocarbonetos aromáticos, tais que benzeno, tolueno, xileno e os similares; hidrocarbonetos halogenados, tais que diclorometano, clorofórmio e os similares; éteres, tais que tetraidrofurano, 1,2-dimetoxietano, dioxano e os similares; sulfóxidos, tais que sulfóxido de dimetila e os similares; álcoois, tais que metanol, etanol, propano, butanol, 2-propanol, terc- butanol e os similares; e água e os similares; são fornecidos, e estes solventes podem ser usados em mistura.

[00251] Como um solvente preferido, um solvente misto do solvente usado na reação de esterificação e álcoois, e um solvente misto de álcoois/água são fornecidos, e um solvente misto de tolueno e metanol, e um solvente misto de metanol e água são mais preferíveis.

[00252] A quantidade do solvente usado não está, em particular limitada, mas é, de modo preferido, de 05 a 10 vezes em volume por peso do composto da fórmula geral [2], e é, de modo mais preferido, de 0,5 a 3 vezes (v/p).

[00253] Como a base usada nesta reação, por exemplo, um alcóxido metálico, tal que metóxido de sódio, etóxido de sódio, terc-butóxido de potássio, terc-butóxido de sódio e os similares; e uma base inorgânica, tal que hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, hidróxido de bário, carbonato de sódio, carbonato de potássio e os similares; são fornecidos.

[00254] Como uma base preferível, é fornecida uma base inorgânica, e hidróxido de sódio e hidróxido de potássio são preferíveis.

[00255] A quantidade da base usada pode ser igual a ou superior a 1 vez mol por mol do composto da fórmula geral [2], e é, de modo preferido de 1 a 3 vezes mol.

[00256] Esta reação é executada, de modo preferido, ∞m uma adição de água.

[00257] A quantidade de água adicionada pode ser igual a, ou superior a 1 vez mol por mol do composto da fórmula geral [2], e é, de modo preferido, de 0,1 a 10 vezes (v/p), e é, de modo mais preferido, de 0,3 a 2 vezes (v/ p), de modo a que possa exercer a função de solvente.

[00258] A temperatura da reação não está, em particular, limitada, mas pode ser de 0°C a igual ou inferior ao ponto de ebulição do solvente, e é, de modo preferido, de 10a40°C.

[00259] O período de tempo da reação não está, em particular, limitado, mas pode ser de 10 minutos a 50 horas, e é, de modo preferido, de 1 a 24 horas.

[00260] O composto da fórmula [17] ou sais do mesmo, obtidos deste modo, podem ser isolados a partir da mistura da reação após o término da reação, de modo usual.

[00261] Por exemplo, após o término da reação, ele pode ser isolado através de acidificação com o ácido clorídrico diluído, extração subsequente com solvente orgânico, tal que tolueno, e remoção do solvente.

[00262] Em adição, ele pode ser isolado como um sal, através da adição de uma base ao extrato.

[00263] Como o sal do composto da fórmula [17]. O sal, se ele for usualmente conhecido como um sal em um grupo ácido tal que um grupo carboxila, não está, em particular, limitado, mas por exemplo, sais com metal alcalino, tais que sódio, potássio, césio e os similares; sais com metal alcalino terroso, tal que cálcio, magnésio e os similares; sal de amónio, e sais com nitrogênio contendo uma base orgânica, tais que trimetil amina trietil amina, tributil amina, N,N-diisopropiletil amina, piridina, N-metil piperidina, N- metil morfolina, dietil amina, diciclo-hexil amina e os similares; são fornecidos.

[00264] Como um sal preferível, um sal com metal alcalino, tal que sódio e potássio e os similares é fornecido, e um sal de sódio é mais preferível.

[00265] [Processos de produção 6]

[00266] 1-(3-(2-(1-benzotiofen-5-il)etóxi)propionil)azetidin-3-il do composto da formula [18] pode ser produzido através da derivação do composto da fórmula [17] ou sais do mesmo a um derivado reativo, subseqüentemente submetendo o derivado reativo à reação de amidação com 3-azetidinol ou sais do mesmo, na presença de um base.

[00267] O presente processo para a produção é explicado em detalhes abaixo.

Derivação para o derivado reativo:

[00268] O composto da fórmula [17] ou sais do mesmo podem ser derivados a um derivado reativo através de sua reação com um ativador.

[00269] Como o derivado reativo, por exemplo, um halogeneto ácido, um anidrido ácido, uma amida ativada e um éster ativado e os similares; são fornecidos, e um halogeneto ácido é preferível.

[00270] Como o processo de sua derivação ao derivado reativo, por exemplo, a derivação para o halogeneto ácido com o uso de um agente de halogenação, tal que cloreto de tionila, cloreto de oxalila, tricloreto de fósforo, pentacloreto de fósforo e os similares; a derivação para o anidrido ácido através de condensação com um halogeneto ácido, tal que cloroformato de etila, cloroformato de isobutila, cloreto de pivaloíla e os similares; a derivação para a amidas ativada através do uso de condensação de imidazol e um agente de amidação ativado, tal que carbonil imidazol e os similares; e a derivação para o éster ativado através de condensação com p-nitrofenol, 2-mercaptobenzotizol e os similares; são fornecidos.

[00271] Como a derivação para o derivado reativo, a derivação para o halogeneto ácido através do uso de um agente de halogenação é preferível, e a derivação para o cloreto ácido através do uso de cloreto de tionila é mais preferível.

[00272] A quantidade de ativador usada nesta derivação é diferente do tipo de ativador, mas, por exemplo, no caso de cloreto de tionila, ela pode ser igual ou superior a 0,5 vezes mol por mol do composto da fórmula [17] ou sais do mesmo, e é, de modo preferido, de 1 a 2 vezes mol.

[00273] Esta reação é executada, de modo usual, na presença de solvente, o solvente usado, se ele não exercer uma influência sobre a reação, não está em particular limitado, mas, por exemplo, hidrocarbonetos alifáticos, tais que hexano, ciclo-hexano e os similares; hidrocarbonetos aromáticos, tais que benzeno, tolueno, xileno e os similares; hidrocarbonetos halogenados, tais que diclorometano, clorofórmio e os similares; éteres, tais que tetraidrofurano, 1,2-dimetoxietano, éter bis (2- metoxietílico), dioxano e os similares; amidas, tais que N,N-dimetilformamida, N,N-dimetil acetamida, 1-metil-2- pirrolidona e os similares; sulfóxidos, tais que sulfóxido de dimetila e os similares; ésteres, tais que acetato de metila, acetato de etila e os similares; cetonas, tais que acetona, 2-butanona e os similares; e nitrilas, tais que acetonitrila e os similares; são fornecidos, e estes podem ser usados em mistura.

[00274] Como um solvente preferido, hidrocarbonetos aromáticos, tais que benzeno, tolueno e xileno, e os similares, e éteres, tais que tetraidrofurano, 1,2- dimetoxietano, éter bis (2-metoxietílico), dioxano e os similares são fornecidos, e tolueno e 1,2-dimetoxietano são preferíveis.

[00275] A quantidade de solvente usada não está, em particular, limitada, mas é, de modo preferido, de 1 a 20 vezes em volume por peso do composto da fórmula [17] ou sais do mesmo, e é, de modo mais preferido, de 1 a 10 vezes (v/ p).

[00276] A temperatura da reação não está, em particular, limitada, mas é, de modo preferido, de -60 150°C, e é mais preferivelmente de -30 a 120°C.

[00277] O período de tempo da reação não está, em particular, limitado, mas é de 10 minutos a 50 horas, e é, de modo preferido, de 30 minutos a 20 horas.

[00278] O derivado reativo o composto da fórmula [17] ou sais do mesmo, derivados deste modo, pode ser isolado e purificado, mas é preferível proceder para a próxima reação sem isolamento.

Reação de amidação:

[00279] O composto da fórmula [18] pode ser produzido através da reação da solução do derivado reativo do composto da fórmula [17] ou de sais do mesmo, acima descritos, com 3-azetidinol ou sais do mesmo, na presença de uma base.

[00280] Como a base usada nesta reação, por exemplo, uma base orgânica, tal que trietil amina, diisopropiletilamina, 1,8-diazabiciclo [5.4.0] undec-7-eno (DBU), piridina e os similares; e uma base inorgânica, tal que hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, carbonato de sódio, carbonato de potássio, hidrogeno carbonato de sódio, hidrogeno carbonato de potássio, e os similares são fornecidos.

[00281] Como uma base preferível, é fornecida uma base inorgânica, e hidróxido de sódio é mais preferido.

[00282] A quantidade de base usada pode ser igual a, ou superior a 1 vez mol por mol do composto da fórmula [17] ou sais do mesmo, e é, de modo preferido, de 1 a 10 vezes mol.

[00283] A quantidade de 3-azetidinol ou de sais do mesmo pode ser igual a ou superior a 1 vez mol por mol do composto da fórmula [17] ou sais do mesmo, e é, de modo preferido, de 1 a 2 vezes mol.

[00284] Em adição, é preferível usar 3-azetidinol ou sais do mesmo em uma solução aquosa.

[00285] A quantidade de água tendo 3-azetidinol ou sais do mesmo dissolvida não estão, em particular, limitada, mas é, de modo preferido, de 1 a 20 vezes, em volume por peso do composto da fórmula [17] ou sais do mesmo, e é, de modo mais preferido, de 1 a 10 vezes (v/p).

[00286] A temperatura da reação não está, em particular, limitada, mas é, de modo preferido, de -60 a 100°C, e é, de modo mais preferido, de -30 a 50°C.

[00287] O período de tempo da reação não está, em particular limitado, mas é de 10 minutos a 50 horas, e é, de modo preferido, de 30 minutos a 20 horas.

[00288] Após o término da reação, o composto da fórmula [18], obtido deste modo, pode ser isolado e purificado através de cristalização a partir da mistura da reação pela execução de tratamentos, tais que a neutralização da mistura da reação e a diluição com água, se necessário, e a operação subseqüente de aquecimento e resfriamento.

[00289] [Processo de produção 7]

[00290] 1-(3-(2-(1-benzotiofen-5-il)etóxi)propil)azetidin-3-ol do composto da fórmula [19] ou sais do mesmo, pode ser produzido submetendo-se o composto da fórmula [18] à reação de redução com a adição de um ativador, tal que o ácido protônico, um agente de metilação e um agente de sililação e os similares, na presença de boroidreto de metal alcalino.

[00291] Esta reação é executada, de modo usual, na presença de solvente, o solvente usado, se ele não exercer uma influência sobre a reação, não está em particular limitado, mas, por exemplo, éteres, tais que tetraidrofurano, 1,2- dimetoxietano, éter bis (2-metoxietílico), dioxano e os similares; são fornecidos, e tetraidrofurano é o mais preferível.

[00292] Em adição, estes solventes podem ser usados em mistura com hidrocarbonetos halogenados, tais que diclorometano, clorofórmio e os similares; hidrocarbonetos aromáticos, tais que benzeno, tolueno, xileno e os similares; e hidrocarbonetos alifáticos, tais que hexano, ciclo-hexano, octano e os similares.

[00293] A quantidade de solvente usada é, de modo preferido, de 1 a 20 vezes em volume por peso do composto da fórmula [18], e é, de modo mais preferido, de 3 a 10 vezes (v/ p).

[00294] Como o boroidreto de metal alcalino suado nesta reação, por exemplo, boroidreto de sódio, boroidreto de lítio, boroidreto de potássio e os similares; são fornecidos, e boroidreto de sódio é preferível.

[00295] A quantidade de boroidreto de metal alcalino e, de modo preferido, de 1 a 10 vezes mol por mol do composto da fórmula [18]. E é, de modo mais preferido, de 2 a 3 vezes mol.

[00296] Como o ativador usado nesta reação, por exemplo, ácido protônico, tal que o ácido sulfúrico, cloreto de hidrogênio, ácido trifluoroacético e os similares; agente de metilaçâo, tal que sulfato de dimetila e os similares; e agente de sililação, tal que cloreto de trimetilsilila e os similares; são fornecidos.

[00297] Como um ativador preferido, o ácido protônico, tal que o ácido sulfúrico, cloreto de hidrogênio e os similares; são fornecidos, e o ácido sulfúrico é o mais preferível.

[00298] A quantidade de ativador usada é diferente do tipo de ativador, mas por exemplo, no caso do ácido sulfúrico, ela é, de modo preferido, de 0,5 a 1 vez mol por mol de boroidreto de metal alcalino, e é, de modo mais preferido, de 0,5 a 0,6 vezes mol.

[00299] Em adição, o período de tempo de adição do ativador é diferente do tipo de ativador, mas no caso do ácido sulfúrico, ele é, de modo preferido, de 10 minutos a 6 horas, e é, de modo ainda mais preferido de 30 minutos a 4 horas.

[00300] Em adição, o ativador pode ser dissolvido em solvente de modo apropriado, e o solvente dissolvido pode ser adicionado.

[00301] Além disso, no caso em que a quantidade de boroidreto de metal alcalino seja de 2,0 a 2,2 vezes mol por mol do composto da fórmula [18] e a quantidade de ácido sulfúrico seja de 0,5 a 0, 6 vezes mol por mol de boroidreto de metal alcalino e o tempo de gotejamento do ácido sulfúrico seja de 1 a 4 horas, o composto da fórmula [19] ou sais do mesmo tendo uma alta pureza podem ser obtidos, devido à supressão adicional da formação de subprodutos.

[00302] A temperatura da reação não está, em particular, limitada, mas pode ser de -20 a 150°C, e é, de modo preferido de 0 a 70°C.

[00303] Após uma adição de ativador a de 0 a 30°C, é preferível reagir a de 30 a 70°C e após uma adição de ativador a de 0 a 30°C, é mais preferível reagir a de 40 a 60°C.

[00304] O período de tempo da reação não está, em particular, limitado, mas pode ser de 10 minutos a 50 horas, sendo, de modo preferido, de 1 a 20 horas.

[00305] Na presente invenção, como um processo preferível para a produção, é fornecido o processo que se segue:

[00306] O processo através da suspensão do composto da fórmula [18] em éter (3-10 vezes (v/ p), adição de boroidreto de metal alcalino (2 a 3 vezes mol), adição de ativador a de 0 a 30°C, e subseqüentemente reação a de 30 a 70°C, durante 1 a 20 horas, é preferível, o processo através da suspensão do composto da fórmula [18] em éter (3 a 10 vezes (v/p)), adição de boroidreto de sódio (2 a 3 vezes mol), adição do ácido protônico (0,5 a 1 vez mol por mol de boroidreto de sódio) a de 0 a 30°C, e subseqüentemente reagir, a de 30 a 70°C, durante de 1 a 20 horas, sendo mais preferível, e o processo através da suspensão do composto da fórmula [18] em tetraidrofurano (3 a 10 vezes (v/ p)), Adição de boroidreto de sódio (2,0 a 2,2 vezes mol), adição de ácido sulfúrico (0,5 as 0,6 vezes mol por mol de boroidreto de sódio), adição de ácido sulfúrico a de 0 a 30°C durante 1 a 4 horas, e subseqüentemente reagir a de 40 a 60°C, durante de 1 a 20 horas, é adicionalmente preferível.

[00307] Após o término da reação, o composto da fórmula [19] ou sais do mesmo, obtidos deste modo, podem ser isolados de um modo usual.

[00308] Por exemplo, após o término da reação, ele pode ser isolado através da adição de 6,0 ml/1 de ácido clorídrico, de modo a decompor um agente de redução excessivo, resfriar à temperatura ambiente, e subseqüentemente tornar a mistura da reação alcalina ∞m hidróxido de sódio aquoso, extrair com solvente orgânico, tal que acetato de etila, e subseqüentemente remover o solvente a partir do extrato.

[00309] Em adição, ele pode ser isolado como um sal através da adição do ácido ao extrato.

[00310] Como o sal do composto da fórmula [19], o sal, se ele for usualmente conhecido como um sal em um grupo básira, tal que um grupo amino, não está em particular limitado, mas por exemplo, sais com ácido mineral, tais que ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico e os similares; sais com ácido carboxílico orgânico, tais que ácido fórmico, ácido acético, ácido cítrico, ácido oxálico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido succínico, ácido málico, ácido tartárico, ácido aspártico, ácido trifluoroacético e os similares; e sais com ácido sulfônico, tais que ácido metanossulfônico, ácido benzenossulfônico, ácido toluenossulfônico, ácido mesitileno sulfônico, ácido naftalenossulfônico e os similares; são fornecidos.

[00311] Como um sal preferido, um sal farmacologicamente aceitável é fornecido, e um sal com ácido maleico é mais preferível.

[00312] No composto da presente invenção, se o isômero (por exemplo, isômero óptico), hidrato, solvato e vários tipos de formas cristalinas existirem, a presente invenção inclui todos estes.

[00313] Em adição, no composto usado pelo processo para a produção acima descrito, se o isômero (por exemplo, isômero óptico), hidrato, solvato e vários tipos de forma de cristal existirem, todas estas podem ser usadas no processo para a produção da presente invenção.

Exemplos

[00314] A seguir, a presente invenção será descrita nos exemplos e exemplos de referência que se seguem. No entanto, a presente invenção não tem a intenção de estar limitada a estes.

[00315] As razões de mistura nos eluentes estão em volume. Em um caso sem descrição em particular, o veículo na cromatografia de coluna em sílica gel é sílica gel B. W., BW-127HZ ou PSQ100 B (produto de Fuji Silysia Chemical Ltda.).

[00316] As abreviações nos exemplos significam o seguinte:

[00317] Me: metila, Et: etila, Pr: propila, Bu: butila, ‘BU: terc-butila DMSO-de: sulfóxido de dimetila - de. Exemplo de Referência 1:

[00318] A uma suspensão de água (275 ml) de 546 g de tiofeno, foi adicionada uma solução de água (550 ml) em gotas, de 585 g de hidróxido de potássio em não mais do que 20°C. A seguir, a esta foi adicionada uma solução de água (825 ml) de 492 g de ácido cloroacético, que foi então agitada a de 80 a 90°C, durante 3 horas. Após o resfriamento da mistura da reação, o pH foi ajustado para 1,5 com ácido clorídrico, e a este foram adicionados 1650 ml de diclorometano e 550 ml de água. A camada orgânica foi separada e sulfato de magnésio anidro foi adicionado. A matéria insolúvel foi filtrada, e ao filtrado foram adicionados 5, 95 g de cloreto de ferro (III), e em gotas, foram adicionados 832 g de bromo a de 5 a 10°C, que foi então agitado, em temperatura ambiente, durante 5 horas. Após o resfriamento da solução da reação a 5°C, a esta foi adicionada uma solução de água (825 ml) em gotas, de 187 g de sulfito de sódio, e o pH foi ajustado para 1,2 com ácido clorídrico. Após a agitação a de 5 a 10°C durante 1 hora, o precipitado foi coletado através de filtração de modo a prover um material sólido. A este material sólido foram adicionados 2000 ml de tolueno, a partir do qual a água foi removida a través de aquecimento e destilação azeotrópica. A mistura da reação foi resfriada a 5°C durante um período de 2 horas. Após a agitação na mesma temperatura durante 1 hora, o precipitado de cristais foi coletado, através de filtração, de modo a prover 1108 g do ácido (4-bromofeniltio)acético sob a forma de um sólido branco.

[00319] Valor δ RMN 1 H (CDCh): 3, 65 (2H, s), 7,25 -7,35 (2H, m), 7, 40 - 7, 50 (1H, m). Exemplo de Referência 2

[00320] A uma solução de água (600 ml) de 88,9 g de hidróxido de sódio, foram adicionados 200 g de 4-bromotiofenol e, em gotas, foi adicionada uma solução de água (300 ml) de 105 g de ácido cloroacético, que foi então agitada a de 60 a 70°C durante 1 hora. Após o resfriamento da mistura da reação a 40°C, a esta foram adicionados 140 ml de ácido clorídrico e 600 ml de tolueno, que foi então aquecido a 80°C. A camada orgânica foi separada e lentamente resfriada a 51 °C. Após a agitação na mesma temperatura durante 1 hora, o precipitado de cristais foi coletado através de filtração, de modo a prover 243 g do ácido (4-bromofeniltio)acético, sob a forma de um sólido branco.

[00321] Os valores de desvio químico de espectro RMN 1H em CDCh estão de acordo com os valores do exemplo de referência 1. Exemplo 1-1

[00322] A uma suspensão de diclorometano (750 ml) de 250 g de ácido (4- bromofenitltio)acético foram adicionados 2,5 ml de N,N-dimetilformamida e 132 g de cloreto de tionila, que foi então refluído durante 1 hora. Após o resfriamento da mistura da reação a 20°C, foi adicionada a esta, em gotas, uma suspensão de diclorometano (1500 ml) de 148 g de cloreto de alumínio a de 5 a 15°C, que foi então agitada, a de 15 a 25°C, durante 1, 5 horas. A seguir, esta mistura da reação foi adicionada, em gotas, a uma solução mista de 1310 ml de água e 188 ml de ácido clorídrico, sob resfriamento. A camada orgânica foi separada, a esta foram adicionados 1250 ml de água, e o pH foi ajustado para 3,0 com 5% de solução aquosa de carbonato de potássio. A camada orgânica foi separada e resfriada a 51 °C. A esta, foram adicionados 15,3 g de boroidreto de sódio e 500 ml de metanol, que foi então agitado a de 10 a 20°C, durante 2 horas. À solução da reação foram adicionados 750 ml de água, seguidos pelo ajuste para o pH de 7,0 através do uso de ácido acético, e esta foi deixada descansar em temperatura ambiente durante a noite. À solução da reação, foram adicionados 200 ml de solução aquosa de hidróxido de potássio a 5%, e a camada orgânica foi separada. À camada orgânica foram adicionados 25,0 g de carvão ativado, que foram então agitados em temperatura ambiente. O material insolúvel foi filtrado, e o solvente do filtrado foi destilado. Ao resíduo resultante foi adicionado ciclo-hexano, os cristais precipitados foram coletados através de filtração para prover 194 g de 5-bromo-2,3-diidro-1- benzotiofen-3-ol sob a forma de um sólido vermelho pálido.

[00323] valor δ RMN 1H (CDCh):

[00324] 2, 18 (1H, d, J+ 8,3 Hz), 3,30 (1H, dd, J = 12,0, 4,4 Hz), 3, 61 (1H, dd, J =12, 0, 6, 3 Hz), 5, 30 -5, 40 (1H, m), 7,11 (1H, d, J= 8, 3 Hz), 7,35 (1H, dd, J + 8,3, 2,0 Hz), 7, 50 (1H, d, J + 2, 0 Hz) Exemplo 1-2

[00325] A uma solução de acetona (600 ml) de 300 g de 5-bromo-2,3-diidro-1- benzotiofen-3-ol, foram adicionados 12, 4 g de monoidrato do ácido p- toluenossulfônico, que foi então refluído durante 2 horas. À solução da reação foram adicionados 15,0 g de carvão ativado, que foram então agitados. O material insolúvel foi filtrado e lavado com 300 ml de acetona. O filtrado e as lavagens foram combinados, aos quais foram adicionados, em gotas, 2700 ml de água, a de 5 a 15°C. O precipitado foi coletado através de filtração, de modo a prover 268 g de 5- bromo-1 -benzotiofeno sob a forma de um sólido púrpura pálido.

[00326] Valor δ RMN 1H (CDCh):

[00327] 7, 27 (1H, d, J = 5,4 Hz), 7, 44 (1H, dd, J = 8,5, 1,9 Hz), 7, 48 (1H, d, J = 5,4 Hz), 7,74 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,97 (1H, d, J = 1, 9 Hz) Exemplo 2-1

[00328] (1) A uma suspensão de 1,2-dimetoxietano (10 ml) de 0,02 g de tris(dibenzilidenoacetona) dipaládio (0) foram adicionados 0,11 g de tri(terc-butil) fosfina/hexano a 10% (p/p), 1,76 g de carbonato de césio, 0,50 g de 5- bromobenzotiofeno e 0,45 g de malonato de dietila, que foi então refluído durante 2 horas. À mistura da reação, foram adicionados água e acetato de etila, seguidos pelo ajuste para o pH de 2, usando 2 mol/l de ácido clorídrico. A camada orgânica foi separada e secada com sulfato de magnésio anidro, seguida pela destilação do solvente sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado usando cromatografia de coluna em sílica gel (eluente; hexano: acetato de etila = 10: 1) de modo a prover 0, 69 g de 2-(1-benzotiofen-5-il) malonato de dietila sob a forma de um sólido branco.

[00329] Valor δ RMN 1H (CDCI3): 1, 27 (6H, t, J= 7, 1 Hz), 4,1-4,3 (4H, m), 4,73 (1H, s), 7,33 (1 H, d, J = 5, 4 Hz), 7, 40 (1 H, dd, J = 8,3, 2, 0 Hz), 7,45 (1H, d, J = 5,4 Hz), 7,87 (1H, d, J = 83 Hz), 7,87 (1 H, d, J = 0,2 Hz).

[00330] (2) A uma suspensão de etileno glicol (1,0 ml) de 0, 25 g de 2-(1- benzotiofen-5-il) malonato de dietila, foram adicionados 1,0 ml de solução aquosa de 40% (p/p) de hidróxido de potássio e 0,3 ml de água, que foi então refluída durante 2 horas. À mistura da reação, foram adicionados água e tolueno, e a camada aquosa foi separada. O pH foi ajustado para 2 com 6 mol/l de ácido clorídrico, e a este foi adicionado acetato de etila. A camada orgânica foi separada e secada com sulfato de magnésio anidro, seguido pela destilação do solvente sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi suspenso em 5 ml de xileno, e a este foram adicionados 0,01 g de monoidrato do ácido p-toluenossulfônico, que foi então refluído durante 30 minutos. O solvente foi destilado sob pressão reduzida, e ao resíduo resultante foram adicionados tolueno e ciclo-hexano. O precipitado foi coletado através de filtração de modo a prover 0,02 g do ácido 2-(1-benzotiofen-5-il)acético sob a forma de um sólido amarelo pálido.

[00331] Valor δ RMN 1H (CDCI3):

[00332] 3, 76 (2H, s), 7,2-7,3 (1H, m), 7,29 (1H, d, J = 5,4 Hz), 7,44 (1H, d, J = 5,4 Hz), 7, 73 (1H, s), 7,83 (1H, d, J = 8, 1 Hz). Exemplo 2-2

[00333] (1) A uma solução de 1,2-dimetoxietano (10 ml) de 0,11 g de tri(terc-butil) fosfina/ hexano a 10% (p/p) foram adicionados 0,02 g de tris (dibenzilidenoacetona) dipaládio (0), 1,76 g de carbonato de césio, 0, 50 g de 5-bromobenzotiofeno e 0, 61 g de malonato de terc-butila, que foi então refluído durante 2 horas. A seguir, foram adicionados a esta 0,11 g de tri (terc-butil) fosfina/ hexano a 10 % (p/p), que foi então refluído durante 1 hora. Esta mistura da reação foi adicionada a uma solução mista de 30 ml de água e 20 ml de acetato de etila e o pH foi ajustado para 3 com 6 mol/1 de ácido clorídrico. A camada orgânica foi separada, e secada com sulfato de magnésio anidro, seguido pela destilação do solvente sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado usando cromatografia de coluna em sílica gel (eluente: hexano: acetato de etila = 20/ 1) de modo a prover 0, 49 g de 2-(1- benzotiofen-5-il) malonato de di(terc-butila) sob a forma de um sólido branco.

[00334] Valor δ RMN (CDCh):

[00335] 1, 47 (18 H, s), 4, 55 (1h, s), 7,32 (1H, d, J = 5,4 Hz), 7, 39 (1H, dd, J = 8,5, 1, 7 Hz), 7, 43 (1H, d, J = 5,4 Hz), 7,84 (1h, d, J = 1,7 Hz), 7,86 (1H, d, J = 8,5 Hz).

[00336] (2) A uma solução de tolueno (2,5 ml) de 0, 25 g de 2-(1-benzotiofen-5-il) malonato de di(terc-butila, foi adicionado 0,01 g de monoidrato do ácido p- toluenossulfônico, que foi refluído durante 1 hora. Após o resfriamento da mistura da reação, o precipitado foi coletado através de filtração, de modo a prover 0, 14 g do ácido 2-(1-benzotiofen-5-il) malônico sob a forma de um sólido branco.

[00337] Valor δ RMN 1H (CDCh):

[00338] 4, 80 (1H, s), 7,3 - 7,5 (1H, m), 7,47 (1H, d, J = 5,5 Hz), 7,77 (1H, d, J = 5,5 Hz), 7,89 (1H, s), 7,97 (1H, d, J = 8,3 Hz).

[00339] (3) A uma suspensão de xileno (2 ml) de 0, 10 g do ácido 2-(1- benzotiofen-5-il) malônico, foram adicionados 4 mg de monoidrato do ácido p- toluenossulfônico, que foi então refluído durante 1 hora. O solvente foi destilado sob pressão reduzida, e ao resíduo resultante foi adicionado ciclo-hexano. O precipitado foi coletado através de filtração, de modo a prover 0,08 g do ácido 2-(1-benzotiofen- 5-il)acético sob a forma de um sólido branco.

[00340] Os valores de desvio químico do espectro de RMN 1 em CDCh estavam de acordo com os valores do exemplo 2-1 (2). Exemplo 2-3:

[00341] A uma solução de tolueno (3 ml) de 0,21 g de cianoacetato de etila foram adicionados 0, 41 g de terc-butóxido de potássio, 0,30 g de 5-bromobenzotiofeno e 0,02 g de tetracis (trifenilfosfina) paládio (0), que foi então refluído durante 7,5 horas. À mistura da reação foi adicionada água, e o pH foi ajustado para 2 com ácido clorídrico. A este, foi adicionado acetato de etila, e a matéria insolúvel foi filtrada. A camada orgânica foi separada, lavada com água e secada com sulfato de magnésio anidro, seguido pela destilação do solvente sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado usando cromatografia de coluna em sílica gel (eluente: hexano: acetato de etila = 5:1) de modo a prover 0,16 g de 2-(1-benzotiofen-5-il)-2- cianoacetato de etila sob a forma de um sólido amarelo pálido.

[00342] valor δ RMN 1H (CDCh):

[00343] 1, 29 (3 H, t, J = 7, 1 Hz), 4,25 (2H, m), 4,84 (1H, s), 7,37 (1H, d, J = 5, 4 Hz), 7, 41 (1H, dd, J = 8,5, 1,7 Hz, 7, 54 (1H, d, J = 5, 4 Hz), 7,92 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7, 94 (1H, d, J = 1,7 Hz). Exemplos 2-4

[00344] A uma suspensão de tolueno (25 ml) de 0,16 g de diclorobis (trifenilfosfina) paládio (II) foram adicionados 0,12 g de trifenilfosfina, 0,01 g de boroidreto de sódio, 5,79 g de terc-butóxido de potássio e 2, 92 g de cianoacetato de etila, que foi então agitado, em temperatura ambiente, durante 10 minutos. A este, foram adicionados 5, 00 g de 5-bromobenzotiofeno e 25 ml de tolueno, que foi então refluído durante 4 horas. A este, foram adicionados 0,1 4 g de tetrads (trifenilfosfina) paládio (0), que foi então refluído durante 2 horas. A seguir, à solução da reação foram adicionados 25 ml de etanol, 2, 82 g de hidróxido de sódio e 5 ml de água, que foi então refluída durante 6 horas. A esta, foram adicionados 2, 82 g de hidróxido de sódio, que foi então refluído durante 5 horas. À mistura da reação, foram adicionados 15 ml de água e 0,5 g de carvão ativado, e o material insolúvel foi filtrado. A camada aquosa foi separada, e à solução foram adicionados 35 ml de etanol. O pH foi ajustado para 2 com 15 ml de ácido clorídrico. A este, foram adicionados 15 ml de água, que foi então agitada a 40°C. A esta, foram adicionados 30 ml de água, que foi agitada, Depois disso, ela foi resfriada. O precipitado foi coletado através de filtração, de modo a prover 3,38 g do ácido 2-(1-benzotiofen-5- il)acético sob a forma de um sólido amarelo pálido.

[00345] Os valores de desvio químico de espectro RMN 1H em CDCh estão de acordo com os valores do exemplo 2-1 (2). Exemplo 2-5

[00346] A uma suspensão de 1,2-dimetioxietano (25 ml) de 0,16 g de diclorobis (trifenilfosfina) paládio (II), foram adicionados 0,12 g de trifenilfosfina, 0,01 g de boroidreto de sódio, 5,53 g de terc-butóxido de potássio e 3,48 g de cianacetato de terc-butila, que foi então agitado, em temperatura ambiente, durante 10 minutos. A este, foram adicionados 5, 00 g de 5-bromobenzotiofeno, que foi então refluído durante 2 horas. Após terem sido adicionados 15 ml de água à mistura da reação, o pH foi ajustado para 1 com 2 ml de ácido clorídrico. O precipitado foi coletado através de filtração, de modo a prover 5, 69 g de 2-(1-benzotiofen-5-il)-2- cianoacetato de terc-butila sob a forma de um sólido amarelo pálido.

[00347] Valor δ RMN 1H (CDCh):

[00348] 1,45 (9H, s), 4,73 (1H, s), 7, 36 (1H, d, J = 5,6 Hz), 7, 39 (1H, dd, J = 8, 5, 2, 0 Hz), 7,52 (1H, d, J = 5, 6 Hz), 7,91 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7, 9 - 8,0 (1H, m). Exemplo 2-6

[00349] A uma solução de 1,2-dimetoxietano (1,00 I) de 250 g de 5- bromobenzotiofeno foram adicionados 276 g de terc-butóxido de potássio e 174 g de cianoacetato de terc-butila. A esta, foram adicionados 8, 23 g de diclorobis (trifenilfosfina) paládio (II) e 6,15 g de trifenilfosfina a de 80 a 85°C, que foi então refluída durante 2 horas. A seguir, foram adicionados à mistura da reação 500 ml de etileno glicol, 250 ml de água e 263 g de hidróxido de potássio, que foi então refluído durante 4 horas. À mistura da reação, foram adicionados 1,50 I de água e 12, 5 g de Kieselguhr (Cellpure, produto de Advanced Minerals Company). Após o material insolúvel ter sido filtrado, foram adicionados ao filtrado 250 ml de tolueno, e a camada aquosa foi separada. À camada aquosa foram adicionados 375 ml de tolueno e 375 ml de acetato de etila, o pH foi ajustado para 1 com 505 ml de ácido clorídrico, e a camada orgânica foi separada. A camada orgânica foi tratada com 12,5 g de carvão ativado. O solvente foi destilado sob pressão reduzida, ao qual foi adicionado tolueno. O precipitado foi coletado através de filtração, de modo a prover 176 g do ácido 2-(1-benzotiofen-5-il)acético sob a forma de um sólido branco.

[00350] Os valores de desvio químico do espectro RMN 1H em CDCh estão de acordo com os valores do exemplo 2-1 (2). Exemplo 2-7

[00351] A uma solução de 1,2-dimetoxietano (3 ml) de 0, 30 g de 4- bromobenzotiofeno, foram adicionados 0,33 g de terc-butóxido e potássio, 0,21 g de cianoacetato de terc-butila, 0,01 g de diclorobis (trifenilfosfina) paládio (II) e 0,01 g de trifenilfosfina, que foi então refluída durante 40 minutos. A esta, foram adicionados 0,33 g de terc-butóxido de potássio, 0,01 g de diclorobis (trifenilfosfina) paládio (II) e 0,01 g de trifenilfosfina, que foi então refluída durante 30 minutos. A mistura da reação foi adicionada a uma solução mista de água e acetato de etila, e o pH foi ajustado para 1 com 6 mol/l de ácido clorídrico. A camada orgânica foi separada e secada com sulfato de magnésio anidro, seguido pela destilação do solvente sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado usando cromatografia de coluna em sílica gel (eluente; hexano: acetato de etila = 5:1) de modo a prover 0, 26 g de 2-(1-benzotiofen-4-il)-2-cianoacetato de terc-butila sob a forma de um óleo castanho pálido.

[00352] valor δ RMN 1H (CDCh): 1,42 (9H, s), 5,03 (1H, s), 7, 39 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7, 49 (1H, d, J = 7, 8 Hz), 7, 54 (1H, d, J = 5,6 Hz), 7, 59 (1H, d, J = 5,6 Hz), 7, 92 (1H, d, J = 7,8 Hz).

[00353] (2) A uma solução de etileno glicol (1, 0 ml) de 0, 25 g de 2-(1- benzotiofen-4-il)-2-cianoacetato de terc-butila foram adicionados 1,0 ml de solução aquosa de hidróxido de potássio a 40% (p/p) e 0,3 ml de água, que foi então agitada a de 95 a 105°C, durante 1 hora. À mistura da reação, foram adicionados água e tolueno, e a camada aquosa foi separada. O pH foi ajustado para 2 com 6 mol/l de ácido clorídrico, ao qual foi adicionado acetato de etila. A camada orgânica foi separada e secada ∞m sulfato de magnésio anidro, seguido pela destilação do solvente sob pressão reduzida. Ao resíduo resultante, foi adicionado ciclo-hexano. O precipitado foi coletado através de filtração de modo a prover 0,15 g de 2-(1- benzotiofen-4-il)acético, sob a forma de um sólido branco.

[00354] valor δ RMN 1H (CDCh): 3, 95 (2H, s), 7,2-7,4 (2H, m), 7,41 (1H, d, J = 5,5 Hz), 7,47 (1H, d, J = 5,5 Hz), 7,82 (1H, d, J = 7,8 Hz). Exemplo 3-1

[00355] A 340 ml de tetraidrofurano, foram suspensos 50, 2 g de boroidreto de sódio, aos quais foi gotejada uma solução de tetraidrofurano (340 ml) de 170 g do ácido (1-benzotiofen-5-il)acético, e 65,1 g do ácido sulfúrico, de modo sucessivo, que foi então agitado, em temperatura ambiente, durante 2, 5 horas. A esta mistura da reação, foram adicionados, em gotas, 85 ml de acetona, que foram então agitados durante 30 minutos. A esta, foram adicionados 510 ml de água e 680 ml de tolueno. A camada orgânica foi separada, à qual foram adicionados 510 ml de água, e o pH foi ajustado para 12 com 48 ml de solução aquosa de hidróxido de sódio a 20% (p/p). A camada orgânica foi separada e lavada com água, seguido pela destilação do solvente. A esta, foram adicionados ciclo-hexano e tolueno. O precipitado foi coletado através de filtração, de modo a prover 13,5 g de 2-(1-benzotiofen-5- il)etanol, sob a forma de um sólido branco.

[00356] valor δ RMN 1H (CDCh): 2, 99 (2H, t, J = 6,5 Hz), 3, 8-4,0 (2H, m), 7,22 (1H, dd, J= 8,3, 1, 7 Hz), 7, 30 (1H, d, J = 5,4 Hz), 7, 44 (1H, d, J= 5,4 Hz), 7,6 -7,7 (1H, m), 7,83 (1H, d, J = 8,3 Hz).

Exemplo 3-2

[00357] Em 5 ml de 1,2-dimetoxietano, foram suspensos 2,95 g de boroidreto de sódio, aos quais foram adicionados, em gotas, uma solução de 1,2-dimetoxietano (25 ml) de 10 g do ácido (1-benzotiofen-5-il)acético, e 11 ml de 6,9 mol/1 de solução de hidrocloreto /1,2-dimetoxietano, que foi então agitada, em temperatura ambiente, durante 1 hora. A esta mistura da reação, foram adicionados, em gotas, 5 ml de acetona, que foi então agitada durante 30 minutos. A estas, foram adicionados 20 ml de água, 30 ml de tolueno e 2 ml de 2 mol/l de ácido clorídrico. A seguir, após o pH ter sido ajustado para 9,5 com 20 ml de 1 mol/l de solução aquosa de hidróxido de sódio, a camada orgânica foi separada. A camada orgânica foi secada com sulfato de magnésio anidro, seguido pela destilação do solvente. A esta, foram adicionados ciclo-hexano e tolueno. O precipitado foi coletado através de filtração, de modo a prover 7, 84 g de 2-(1-benzotiofen-5-il)etanol sob a forma de um sólido branco.

Exemplo 3-3

[00358] Em 40 ml de tetraidrofurano, foram suspensos 4,72 g de boroidreto de sódio, a esta solução foram adicionados, em gotas, solução de tetraidrofurano (60 ml) de 20 g de ácido (1-benzotiofen-5-il)acético, e 6, 12 g de ácido sulfúrico. A solução foi aquecida a 66°C, seguido pela destilação de cerca de 40 ml do solvent sob pressão normal, que foi então agitado, na mesma temperatura, durante 1 hora. Após o resfriamento, a esta mistura da reação foram adicionados, em gotas, 10 ml de acetona, que foi então agitada durante 30 minutos. A esta, foram adicionados 90 ml de água e 80 ml de tolueno. A camada orgânica foi separada, à qual foram adicionados 60 ml de água, e o pH foi ajustado para 13, 6 com 5 ml de 5 mol/l de solução aquosa de hidróxido de sódio. A camada orgânica foi separada, lavada com água, seguido pela destilação do solvente, e a esta foram adicionados ciclo-hexano e tolueno. O precipitado foi coletado através de filtração, de modo a prover 16, 5 g de 2-(1-benzotiofen-5-il)etanol sob a forma de um sólido branco.

[00359] Os valores de desvio químico do espectro RMN 1H em CDCh estão de acordo com os valores do exemplo 3-1. Exemplo 4-1

[00360] (1) A uma suspensão de tolueno (5 ml) de 0,23 g de solução aquosa de 40% (p/p) de hidróxido de benziltrimetilamônio, foram adicionados 5,00 g de 2-(1- benzotiofen-5-il)etanol, e 2, 30 ml de acrilonitrila foram adicionados, em gotas, a de 0 a 5°C, que foi então agitada a de 0 a 20°C, durante 1 hora. A esta mistura da reação, foram adicionados 0,125 ml de ácido clorídrico. A esta, foram adicionados 10 ml de propanol, 1, 0 ml de água, e 3,1 ml de ácido sulfúrico, que foi então refluído durante 6,5 horas. Após o resfriamento, foram adicionados à mistura da reação 10 ml de água e 10 ml de tolueno. A camada orgânica foi separada e secada com sulfato de magnésio anidro. Após a matéria insolúvel ter sido filtrada, o solvente foi destilado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado usando cromatografia de coluna em sílica gel (eluente; hexano: acetato de etila = 15: 1 para 7: 1) de modo a prover 7, 21 g de 3-(2-(1-benzotiofen-5-il)etóxi)propionato de propila sob a forma de um óleo incolor.

[00361] valor δ RMN 1H (CDCh):

[00362] 0, 91 (3 H, t, J = 7,4 Hz), 1,57 - 1, 67 (2H, m), 2, 58 (2H, t, J = 6,4 Hz), 2, 99 (2H, t, J = 7,1 Hz), 3,71 (2 H, t, J = 7,1 Hz), 3,74 (2H, t, J = 6, 4 Hz), 4,02 (2 H, t, J = 6,7 Hz), 7, 20 (1 H, dd, J = 8,2, 1,6 Hz), 7, 28 (1 H, d, J = 5,6 Hz), 7, 41 (1H, d, J = 5,6 Hz), 7, 60 -7, 70 (1 H, m), 7,78 (1H, d, J = 8,2 Hz).

[00363] (2) A uma solução e metanol (12 ml) de 12, 0 g de 3-(2-(1-benzotiofen-5- il)etóxi)propionato de propila foi adicionada uma solução aquosa (12 ml) de 2,76 g de hidróxido de potássio, que foi então agitada, em temperatura ambiente, durante 1,5 horas. Esta mistura da reação foi destilada sob pressão reduzida, à qual foram adicionados 36 ml de tolueno e 36 ml de água. O pH foi ajustado para 1,9 com 8 ml de 6 mol/ I de ácido clorídrico. A camada orgânica foi separada, seguido pela destilação do solvente sob pressão reduzida. A esta, foram adicionados 12 ml de tolueno e 24 ml de ciclo-hexano. O precipitado foi coletado através de filtração, de modo a prover 8,91 g do ácido 3-(2-(1-benzotiofen-5-il)etóxi)propiônico sob a forma de um sólido branco.

[00364] valor δ RMN 1H (CDCh): 2, 63 (2H, t, J= 6,2 Hz), 3,00 (2H, t, J = 7,1 Hz), 3, 762 (2 H, t, J = 7,1 Hz), 3,74 (2H, t, J = 6,2 Hz), 7, 20 (1 H, dd, J = 8,4, 1,6 Hz), 7,27 (1H, dd, J = 5,5, 0, 6 Hz), 7, 40 (1H, d, J = 5,5 Hz), 7,65-7,70 (1 H, m), 7,78 (1 H, d, J = 8,4 Hz). Exemplo 4-2

[00365] A uma suspensão de tolueno (5 ml) de 5,00 g de 2-(1-benzotiofen-5- il)etanol foram adicionados 0, 23 g de solução aquosa de 40% (p/p) de hidróxido de benziltrimetilamônio e 2, 28 ml de tetraidrofurano, e foram adicionados, em gotas, 2, 20 ml de acrilonitrila a de 0 a 10°C, que foi então agitada, na mesma temperatura, durante 1, 5 horas. A esta mistura da reação, foram adicionados 0,1 ml de ácido clorídrico, 10 ml de butanol e 5 ml de ácido sulfúrico a 50% (p/p), que foi então refluído durante 15 horas. Após o resfriamento, foram adicionados à mistura da reação 15 ml de água. A camada orgânica foi separada e secada com sulfato de magnésio anidro. Após o material insolúvel ter sido filtrado, o solvente foi destilado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado usando cromatografia de coluna em sílica gel (eluente; hexano: acetato de etila = 10: 1) de modo a prover 6, 65 g de 3-(2-(1-benzotiofen-5-il)etóxi)propionato de butila sob a forma de um óleo incolor.

[00366] valor δ RMN 1H (CDCh): 0, 92 (3H, t, J = 4,7 Hz), 1,30 - 1,45 (2H, m), 1,50 - 1, 65 (2H, m), 2,57 (2H, t, J = 6,3 Hz), 2,99 (2H, t, J = 7,1 Hz), 3,71 (2H, t, J = 7,1 Hz), 3,74 (2H, t, J= 6, 3 Hz), 4, 06 (2H, t, J = 6,7 Hz), 7,21 (1H, dd, J = 8,3, 1, 7 Hz), 7, 28 (1H, dd, J= 5, 4, 0,7 Hz), 7,41 (1H, d, J = 5,4 Hz), 7,65 - 7, 70 (1 H, m), 7, 78 (1H, d, J = 8,3 Hz).

[00367] (2) A uma solução de metanol (5 ml) de 5,00 g de 3-(2-(1-benzotiofen-5- il)etóxi)propionato de butila foi adicionada uma solução de água (5 ml) de 1, 10 g de hidróxido de potássio, que foi então agitada, em temperatura ambiente, durante 2 horas. Esta mistura da reação foi destilada sob pressão reduzida, à qual foram adicionados 30 ml de tolueno e 30 ml de água. O pH foi ajustado para 1, 6 com 3, 5 ml de 6 mol/ I de ácido clorídrico. A camada orgânica foi separada, seguido pela destilação do solvente sob pressão reduzida. A esta, foram adicionados 15 ml de tolueno e 30 ml de ciclo-hexano. O precipitado foi coletado através de filtração, de modo a prover 3,60 g do ácido 3-(2-(1-benzotiofen-5-il)etóxi)propiônico, sob a forma de um sólido branco.

[00368] Os valores de desvio químico do espectro de RMN 1H em CDCh estão de acordo com os valores do exemplo 4-1 (2). Exemplo 4-3

[00369] (1) A uma suspensão de tolueno (5 ml) de 5,00 g de 2-(1-benzotiofen-5- il)etanol foram adicionados 0,23 g de solução aquosa de 40% (p/p) de hidróxido de benziltrimetilamônio e 2, 28 ml de tetraidrofurano, e foram adicionados, em gotas, 2, 22 ml de acrilonitrila a 5°C, que foi então agitada a de 0 a 15°C, durante 1, 5 horas. A esta mistura da reação, foram adicionados 0,13 ml de ácido clorídrico, 10 ml de metanol e 1, 52 g de água. Nesta, foram introduzidos 9, 47 g de cloreto de hidrogênio, que foi então refluído durante 4 horas. Após o resfriamento, foram adicionados à mistura da reação 15 ml de água e 10 ml de tolueno. A camada orgânica foi separada e secada ∞m sulfato de magnésio anidro. Após o material insolúvel ter sido filtrado, o solvente foi destilado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado usando cromatografia de ∞luna em sílica gel (eluente; hexano: acetato de etila = 5:1) de modo a prover 7, 36 g de 3-(2-(1-benotiofen-5- il)etóxi)propionato de metila sob a forma de um óleo incolor.

[00370] valor δ RMN 1H (CDCh): 2, 58 (2H, t, J = 6, 4 Hz), 2, 99 (2H, t, J = 7,1 Hz)„ 3, 65 (3H, s), 3, 71 (2 H, t, J = 7,1 Hz), 3, 74 (2H, t, J + 6,4 Hz), 7,20 (1 H dd, J = 8, 3, 1, 7 Hz), 7, 28 (1H, d, J = 5,4 Hz), 7, 41 (1 H, d d, J = 5,4 Hz), 7, 65 -7,70 (1H, m), 7,78 (1H, d, J = 8,3 Hz).

[00371] (2) A uma solução de metanol (5 ml) de 5,00 g de 3-(2-(1-benzotiofen-5- il)etóxi)propionato de metila, foi adicionada uma solução aquosa (5ml) de 1,27 g de hidróxido de potássio, que foi então agitada, em temperatura ambiente, durante 2 horas. Esta mistura da reação foi destilada sob pressão reduzida, à qual foram adicionados 30 ml de tolueno e 30 ml de água. O pH foi ajustado para 1, 0 com 5 ml de 6 mol/l de ácido clorídrico. A camada orgânica foi separada, seguido pela destilação do solvente sob pressão reduzida. A esta, foram adicionados 11 ml de tolueno e 30 ml de ciclo-hexano. O precipitado foi coletado através de filtração, de modo a prover 4,51 g de 3-(2-(1-benzotiofen-5-il)etóxi)propiônico sob a forma de um sólido branco.

[00372] Os valores de desvio químico do espectro RMN 1H em CDCh estão de acordo com os valores do exemplo 4-1 (2). Exemplo 4-4

[00373] A uma suspensão de tolueno (50 ml) de 50, 0 g de 2-(1-benzotiofen-5- il)etanol foram adicionados 2, 35 g de solução aquosa de 40% (p/p) de hidróxido de benziltrimetilamônio, e foram adicionados, em gotas, 17,9 g de acrilonitrila a de 8 a 15°C, que foi agitada a de 10 a 20°C, durante 1, 5 horas. A esta mistura da reação, foram adicionados 1, 25 ml de ácido clorídrico, 100 ml de propanol e 5, 05 g de água. A esta, foram adicionados, em gotas, 55,0 g de ácido sulfúrico, que foi então refluído durante 6 horas. Após o resfriamento, foram adicionados à mistura da reação 100 ml de água. A camada orgânica foi separada. A esta, foram adicionados 50 ml de metanol e uma solução aquosa (50 ml) de 31, 5 g de hidróxido de potássio foi adicionada, em gotas, a qual foi então agitada, em temperatura ambiente, durante 1, 5 horas. A esta mistura da reação, foram adicionados 75 ml de tolueno e 75 ml de água. A camada aquosa foi separada, a esta foram adicionados 100 ml de tolueno, o pH foi ajustado para 0,9 com 6 mol/1 de ácido clorídrico, e a camada orgânica foi separada. Após o solvente ter sido destilado sob pressão reduzida, foram adicionados a este 50 ml de tolueno e 125 ml de ciclo-hexano. O precipitado foi coletado através de filtração, de modo a prover 59,6 g do ácido 3-(2-(1-benzotiofen- 5-il)etóxi propiônico sob a forma de um sólido branco.

[00374] Os valores de desvio químico do espectro de RMN 1H em CDCh estão de acordo com os valores do exemplo 4-1 (2). Exemplo 4-5

[00375] A uma suspensão de tolueno (260 ml) de 260 g de 2-(1-benzotiofen-5- il)etanol foram adicionados 43,8 g de 2-propanol e 1, 64 g de terc-butóxido de potássio, que foi então agitado durante 0,5 horas. Após o resfriamento da mistura da reação a 15°C, foram adicionados a esta 116 g de acrilonitrila, que foram então agitados a de 15 a 25°C, durante 1 hora. A esta mistura da reação, foram adicionados 6,5 ml de ácido clorídrico, 520 ml de metanol e 78, 9 g de água. Nesta, foram introduzidos 310 g de cloreto de hidrogênio a de 10 a 25°C, que foi então refluído durante 3 horas. Após o resfriamento, foram adicionados à mistura da reação 780 ml de água e 520 ml de tolueno, e a camada orgânica foi separada. À camada orgânica foram adicionados, em gotas, 260 ml de metanol e solução aquosa (260 ml) de 164 g de hidróxido de potássio, que foi então agitada a de 30 a 35°C durante 2 horas. A esta mistura da reação, foram adicionados 52 ml de tolueno e 260 ml de água, e foram adicionados, em gotas, 234 ml de ácido clorídrico, e a camada orgânica foi então separada. Após 390 ml de solvente terem sido destilados sob pressão reduzida a partir da camada orgânica, foram adicionados a esta 1040 ml de ciclo-hexano. O precipitado foi coletado através de filtração, de modo a prover 326 g do ácido 3-(2-(1-benzotiofen-5-il)etóxi)propiônico sob a forma de um sólido branco.

[00376] Os valores de desvio químico de espectro de RMN ’H em CDCh estão de acordo com os valores do exemplo 4-1 (2).

Exemplo 4-6

[00377] A uma suspensão de tolueno (360 ml) de 180 g de 2-(1-benzotiofen-5- il)etanol foram adicionados 4, 22 g de solução aquosa de 40% (p/p) de hidróxido de benziltrimetilamônio e foram adicionados, em gotas, 8,04 g de acrilonitrila a 30°C.

[00378] Após o resfriamento da mistura da reação a 20°C, foram adicionados a esta, em gotas, 53,6 g de acrilonitrila, que foi então agitada, a de 15 a 25°C, durante 2 horas. A esta mistura da reação, foram adicionados 27 ml de ácido clorídrico e 180 ml de metanol. Nesta, foram introduzidos 97 g de cloreto de hidrogênio a de 10 a 25°C, que foi então agitado, a de 30 a 40°C, durante 30 minutos, e refluído durante 3 horas. Após o resfriamento, foram adicionados à mistura da reação 360 ml de água, e a camada orgânica foi separada. À camada orgânica, foram adicionados, em gotas, 180 ml de metanol, e solução aquosa (180 ml) de 113 g de hidróxido de potássio, que foi então agitada, a de 30 a 35°C, durante 2 horas. À mistura da reação, foram adicionados 360 ml de água, e a camada aquosa foi separada. A esta camada aquosa, foram adicionados 360 ml de tolueno, e foram adicionados, em gotas, 151 ml de ácido clorídrico e a camada orgânica foi separada. Após 126 ml de solvente terem sido destilados sob pressão normal a partira da camada orgânica, foram adicionados a esta 1080 ml de ciclo-hexano. O precipitado foi coletado através de filtração de modo a prover 222 g do ácido 3-92-(1-bentotiofen-5- il)etóxi)propiônico, sob a forma de um sólido branco.

[00379] Os valores de desvio químico de espectro de RMN 1H em CDCh estão de acordo com os valores do exemplo 4-1 (2). EXemplo 5-1

[00380] Em 15 ml de 1,2-dimetoxietano, foram dissolvidos 10,0 g do ácido 3-(2-(1- benzotiofen-5-il)etóxi)propiônico. A este, foram adicionados 0, 1 ml de N,N- dimetilformamida e 5, 23 g de cloreto de tionila, que foi então agitado, em temperatura ambiente, durante 1,5 horas. A solução da reação foi adicionada, em gotas, a uma solução mista de 50 ml de água, 7, 19 g de hidróxido de sódio e 78, 69 g de 3-azetidinol 54 tartarato a de 5 a 15°C, que foi então agitada, em temperatura ambiente, durante 2 horas. A esta, foram adicionados 90 ml de água. O precipitado foi coletado através de filtração, de modo a prover 11, 0 g de 1-(3-(2-(1-benzotiofen- 5-il)etóxi)propionil)azetidin-3-ol sob a forma de um sólido branco.

[00381] valor δ RMN 1H (CDCh): 2, 25 - 2, 35 (2H, m), 2, 96 (2H, t, J = 7,0 Hz), 3, 65-3, 80 (5 H, m), 3, 85-3, 95 (1 H, m), 4, 05-4, 15 (1H, m), 4, 15-4,25 (1H, m), 4,40-4,50 (1H, m), 7,19 (1H, dd, J= 8,3, 1, 5 Hz), 7,27 (1 H, d, J = 5,4 Hz), 7, 40 (1 H, d, J= 5,4 Hz), 7,62 - 7,66 (1 H, m), 7,78 (1H, d, J = 8,3 Hz).

Exemplo 5-2

[00382] Em 116 ml de tolueno, foram suspensos 29,0 g do ácido 3-(2-(1- benzotiofen-5-il)etóxi)propiônico. A este, foram adicionados 0,6 ml de N,N- dimetilformamida e 14,5 g de cloreto de tionila, que foram então agitados, em temperatura ambiente, durante 2 horas. Depois disto, 62 ml de solvente foram destilados, sob pressão reduzida. Esta solução da reação foi adicionada, em gotas, a uma solução mistura de 87 ml de água, 13,9 g de hidróxido de sódio e 25,7 g de 3- azetidinol >2 tartarato a de 10 a 20°C, que foi então agitada a de 20 a 25°C, durante 1 hora, e deixada em repouso durante a noite. Após 0 resfriamento da solução da reação, o pH foi ajustado para 6 com 7 ml de ácido acético. Após a agitação a de 10 a 15°C durante 1 hora, o precipitado foi coletado através de filtração, de modo a prover 31,9 g de 1-(3-(2-(1-benzotiofen-5-il)etóxi)propionil)azetidin-3-ol, sob a forma de um sólido branco.

[00383] Os valores de desvio químico do espectro RMN 1H em CDCh estavam de acordo com os valores do exemplo 5-1.

Exemplo 5-3

[00384] Em 75 ml de 1,2-dimetoxietano, foram dissolvidos 50,0 g do ácido 3-(2-(1- benzotiofen-5-il)etóxi)propiônico. A este, foram adicionados 26,1 g de cloreto de tionila, que foi então refluído durante 2 horas. Após 0 resfriamento, esta solução da reação foi adicionada, em gotas, a uma solução mista de 125 ml de água, 20,0 g de hidróxido de sódio e 25,2 g de hidrocloreto de 3-azetidinol a de -5 a 10°C, que foi então agitado, a de 0 a 15°C, durante 30 minutos. A este, foram adicionados 75 ml de água, que foi aquecida a 40°C e dissolvida. Após o resfriamento, o precipitado foi coletado através de filtração, de modo a prover 56, 5 g de 1-(3-(2-(1-benzotiofen-5- il)etóxi)propionil)azetidin—3-ol sob a forma de um sólido branco.

[00385] Os valores de desvio químico do espectro de RMN 1H em CDCh estavam de acordo com os valores do exemplo 5-1. Exemplo 6-1

[00386] A uma suspensão do éter bis (2-metoxietílico) (5 ml) de 1,00 g de 1-(3-(2- (1-benzotiofen-5-il)etóxi)propionil)azetidin-3-ol, foram adicionados 0, 37 g de boroidreto de sódio, que foi então resfriado a 10°C. A este, foram adicionados, em gotas, 2, 49 ml de clorotrimetilsilano a de 5 a 10°C durante 20 minutos, que foi então agitado, em temperatura ambiente, durante 2,5 horas e a 40°C, durante 4 horas. Após o resfriamento, foram adicionados a este, em gotas, 3, 27 ml de 6,0 mol/1 de ácido clorídrico, que foi então agitado, a de 70 a 75°C, durante 30 minutos. À mistura da reação, foram adicionados água e acetato de etila, e o pH foi ajustado para 10,0 com 2,0 mol/ I de solução aquosa de hidróxido de sódio. A camada orgânica foi separada, lavada de modo sequencial com água e solução aquosa de cloreto de sódio saturado. A estes, foram adicionados sulfato de magnésio anidro e carvão ativado. Após o material insolúvel ter sido filtrado, o solvente foi destilado sob pressão reduzida. Ao resíduo resultante, foram adicionados 0, 36 g de ácido maleico, que foi solidificado a partir de um solvente misto (5 ml) de acetato de etila: 2-propanol (4:1), de modo a prover 0, 72 g de maleato de 1-(3-(2-(1-benzotiofen-5- il)etóxi)propil)azetidin-3-ol sob a forma de um cristal incolor.

[00387] valor δ RMN 1H (CDCh): 1, 65 - 1, 75 (2H, m), 2, 93 (2H, t, J = 6, 9 Hz), 3,14 (2H, t, J = 7,4 Hz), 3, 44 (2H, t, J = 6,0 Hz), 3, 63 (2H, t, J = 6,9 Hz), 3, 75 - 3,85 (2 H, m), 4, 15 -4, 25 (2H, m), 4,40 -4, 50 (1H, m), 6,06 (2 H, s), 7,26 (1H, dd, J = 8,3, 1, 5 Hz), 7, 41 (1H, d, J = 5,4 Hz), 7,73 (1H, d, J = 5,4 Hz), 7,70 -7,75 (1H, m), 7, 91 (1H, d, J = 8,3 Hz).

Exemplos 6-2

[00388] A uma suspensão de 1,2-dimetoxietano (5 ml) de 1,00g de 1-(3-(2-(1- benzotiofen-5-il)etóxi)propionil)azetidin—3-ol foram adicionados 0, 37 g de boroidreto de sódio, que foi então resfriado a 10°C. A este, foram adicionados, em gotas, 2, 49 ml de clorometilsilano a de 5 a 1 0°C, que foi então agitado, em temperatura ambiente, durante 2, 5 horas, a 40°C, durante 4 horas. Após o resfriamento, foi adicionado a este, em gotas, 3,27 ml de 6,0 mol/1 de ácido clorídrico, que foi então agitado, a de 70 a 75°C, durante 30 minutos. À mistura da reação, foram adicionados água e acetato de etila, e o pH foi ajustado para 10,0 com 2,0 mol/1 de solução aquosa de hidróxido de sódio. A camada orgânica foi separada, lavada de modo seqüencial com água e solução aquosa de cloreto de sódio saturado. A esta, foram adicionados sulfato de magnésio anidro e carvão ativado. Após a matéria insolúvel ter sido filtrada, o solvente foi destilado sob pressão reduzida. Ao resíduo resultante, foram adicionados 0,36 g de ácido maleico, que foi solidificado a partir de um solvente misto (5 ml) de acetato de etila: 2-propanol (4:1) de modo a prover 0,71 g de maleato de 1-(3-(2-(1-benzotiofen-5-il)etóxi)propil)azetidin-3-ol, sob a forma de um cristal incolor.

[00389] Os valores de desvio químico do espectro de RMN 1H em DMSO-dβ estavam de acordo com os valores do exemplo 6-1.

Exemplo 6-3

[00390] A uma suspensão de tetraidrofurano (5ml) de 1,00 g de 1-(3-(2-(1- benzotiofen-5-il)etóxi)propionil)azetidin-3-ol, foram adicionados 0, 37 g de boroidreto de sódio, e foi adicionada, em gotas, uma solução de tetraidrofurano (1 ml) de 0,75 ml de ácido trifluoroacético, durante 30 minutos, que foi então refluída durante 2 horas. Após o resfriamento, foi adicionada a esta 3, 27 ml de 6,0 mol/l de ácido clorídrico, que foi então refluído durante 1, 5 horas. À mistura da reação, foram então adicionados água e acetato de etila e a camada aquosa foi separada. À camada aquosa foi adicionado acetato de etila, e o pH foi ajustado para 10,0 com 20% (p/p) de solução aquosa de hidróxido de sódio. A camada orgânica foi separada, lavada de modo seqüencial com água e solução aquosa de cloreto de sódio saturado e secada com sulfato de magnésio. Após o material insolúvel ter sido filtrado, o solvente foi destilado sob pressão reduzida. Ao resíduo resultante, foram adicionados 0, 36 g de ácido maleico, que foi solidificado a partir de um solvent misto (5 ml) de acetato de etila: 2-propanol (4: 1), de modo a prover 0, 62 g de maleato de 1-(3-(2-(1-benzotiofen-5-il)etóxi)propil)azetidin-3-ol sob a forma de urn cristal incolor.

[00391] Os valores de desvio químico do espectro de RMN 1H em DMSO-dβ estavam de acordo com os valores do exemplo 6-1.

Exemplo 6-4

[00392] A uma suspensão de tetraidrofurano (3 ml) de 0,50 g de 1-(3-(2-(1- benzotiofen-5-il)etóxi)propionil)azetidin-3-ol, foram adicionados 0, 19 g de boroidreto de sódio, que foi então aquecido a 50°C. A esta, foi adicionada, em gotas, uma solução de tetraidrofurano (1 ml) de 0,46 ml de sulfato de dimetila a de 50 a 55°C durante 10 minutos, que foi então agitada, na mesma temperatura, durante 2,5 horas. Após o resfriamento, foram adicionados a esta, em gotas, 1, 64 ml de 6,0 mol/l de ácido clorídrico, que foi então refluído durante 1, 5 horas. À mistura da reação, foi adicionado acetato de etila, e o pH foi ajustado para 10,0 com 20% (p/p) de solução aquosa de hidróxido de sódio. A camada orgânica foi separada, lavada de modo seqüencial com água e solução aquosa de cloreto de sódio saturada, e secada com sulfato de magnésio anidro. Após a matéria insolúvel ter sido filtrada, o solvente foi destilado sob pressão reduzida. Ao resíduo resultante, foram adicionados 0,18 g de ácido maleico, que foi solidificado a partir de um solvente misto (3,75 ml de acetato de etila: 2-propanol (4:1) de modo a prover 0, 49 g de maleato de 1-(3-(2-(1-benzotiofen-5-il)etóxi)propil)azetidin-3-ol como uma forma de cristal incolor.

[00393] Os valores de desvio químico do espectro RMN 1H em DMSO-de estavam de acordo com os valores do exemplo 6-1.

Exemplo 6-5

[00394] A uma suspensão do éter bis (2-metoxietílico) de 1,00 g de 1-(3-(2-(1- benzotiofen-5-il)etóxi)propionil)azetidin-3-ol) foram adicionados 0,37 g de boroidreto de sódio, que foi então resfriado a 10°C. A este, foram adicionados, em gotas, 2, 46 ml de 4,0 mol/1 de cloreto de hidrogênio/ dioxano a de 5 a 15°C durante 12 minutos, o qual foi então agitado, na mesma temperatura, durante 30 minutos, em temperatura ambiente durante 3 horas, e a de 35 a 40°C durante 6 horas. Após o resfriamento, foram adicionados a este 3,27 ml de 6,0 mol/l de ácido clorídrico, que foi então agitado a de 65 a 70°C durante 1, 5 horas. À mistura da reação, foram então adicionados água e acetato de etila, e o pH foi ajustado para 10,0 com 2,0 mol/ I de solução aquosa de hidróxido de sódio. A camada orgânica foi separada, lavada de modo seqüencial com água e solução aquosa de cloreto de sódio saturado. A esta, foram adicionados sulfato de magnésio anidro e carvão ativado. Após a matéria insolúvel ter sido filtrada, o solvente foi diluído sob pressão reduzida. Ao resíduo resultante foram adicionados 0,36 g de ácido maleico, que foi solidificado a partir de um solvente misto (5ml) de acetato de etila: 2-propanol (4:1) de modo a prover 0, 86 g de maleato de 1-(3-(2-(1-benzotiofen-5-il)etóxi)propil)azetidin-3-ol sob a forma de um cristal incolor.

[00395] RMN 1 em DMSO-de estava de acordo com os valores do exemplo 6-1.

Exemplo 6-6

[00396] A uma suspensão de 1,2-dimetoxietano (5 ml) de 1,00 g de 1-(3-(2-(1- benzotiofen-5-il)etóxi)propionil)azetidin-3-ol foi adicionado 0, 37 g de boroidreto de sódio, que foi então resfriado a 10°C. A esta, foram adicionados, em gotas, 2, 46 ml de 4,0 mol/ de cloreto de hidrogênio/ dioxano a de 5 a 15°C durante 10 minutos, que foi então agitado na mesma temperatura durante 1 hora, em temperatura ambiente durante 3, 5 horas, e a de 35 a 40°C durante 6 horas. Após o resfriamento, foram adicionados a esta 3,27 ml de 6, 0 mol/l de ácido clorídrico, que foi então agitado, a de 65 a 70°C durante 1, 5 horas. À mistura da reação, foram adicionados água e acetato de etila, e o pH foi ajustado para 10,0 com 2,0 mol/l de solução aquosa de hidróxido de sódio. A camada orgânica foi separada, lavada de modo seqüencial com água e solução aquosa de cloreto de sódio saturada. A esta, foram adicionados sulfato de magnésio anidro e carvão ativado. Após a matéria insolúvel Ter sido filtrada, o solvente foi destilado sob pressão reduzida. Ao resíduo resultante foram adicionados 0, 36 g de ácido maleico, que foi solidificado a partir de um solvente misto (5 ml) de acetato de etila: 2-propanol (4:1), de modo a prover 0, 93 g de maleato de 1-(3-(2-(1-benzotiofen-5- il)etóxi)propil)azetidin-3-ol sob a forma de um cristal incolor.

[00397] RMN 1H em DMSO-dθ estava de acordo com os valores do exemplo 6- 1.

Exemplo 6-7

[00398] A uma suspensão de 1,2-dimetoxietano (70 ml) de 20, 0 g de 1-(3-(2-(1- benzotiofen-5-il)etóxi)propionil)azetidin-3-il foram adicionados 5,46 g de boroidreto de sódio, que foi então resfriado a 15°C. A esta, foram adicionados, em gotas, 20,6 ml de 7,0 mol/1 de cloreto de hidrogênio/1,2-dimetoxietano a de 15 a 20°C, durante 40 minutos, que foi então agitada, em temperatura ambiente, durante 1,5 horas, e a de 53 a 57°C, durante 4 horas. Após o resfriamento, foram adicionados a esta, em gotas, 65,5 ml de 6,0 mol/1 de ácido clorídrico, que foi então agitado a de 65 a 70°C durante 1 hora. A mistura da reação foi concentrada sob pressão reduzida, e a esta foram adicionados 100 ml de água e 100 ml de acetato de etila, e o pH foi ajustado para 10,0 com 5,0 mol/ I de solução aquosa de hidróxido de sódio. A camada orgânica foi separada, à qual foi adicionado sulfato de magnésio anidro. Após a matéria insolúvel ter sido filtrada, o solvente foi destilado sob pressão reduzida. Ao resíduo resultante, foram adicionados 7, 22 g de ácido maleico, que foi solidificado a partir de um solvente misto (100 ml) de acetato de etila: 2-propanol (4:1) de modo a prover 19, 2 g de maleato de 1-(3-(2-(1-benzotiofen-5-il)etóxi)propil)azetidin-3-ol sob a forma de um cristal incolor.

Exemplo 6-8

[00399] A uma suspensão de tetraidrofurano (35, 0 ml) de 5,00 g de 1-(3-(2-(1- benzotiofen-5-il)etóxi)propionil)azetidin-3-ol, foram adicionados 1, 61 g de boroidreto de sódio e foi adicionada, em gotas, uma solução de tetraidrofurano (15 ml) de 2, 09 g de ácido sulfúrico, em temperatura ambiente durante 30 minutos, que foi então agitada, a de 48 a 521 °C, durante 7,5 horas. Após o resfriamento, foram adicionados a esta 16,4 ml de 6,0 mol/l de ácido clorídrico, que foi então refluído durante 1 hora. A mistura da reação foi concentrada sob pressão reduzida, a esta foram adicionados água e acetato de etila, e o pH foi ajustado para 9,5 com 5,0 mol/ I de solução aquosa de hidróxido de sódio. A camada orgânica foi separada, e lavada com solução aquosa de cloreto de sódio saturada. A esta, foram adicionados sulfato de magnésio anidro e carvão ativado. Após a matéria insolúvel ter sido filtrada, o solvente foi destilado sob pressão reduzida. Ao resíduo resultante, foram adicionados 1, 81 g de ácido maleico, que foi solidificado a partir de um solvente misto (25 ml) de acetato de etila: 2-propanol (4:1), de modo a prover 4,82 g de maleato de 1-(3-(2-(1-benzotiofen-5-il)etóxi)propil)azetidin-3-il sob a forma de um cristal incolor.

[00400] RMN 1H em DMSO-de estava de acordo com os valores do exemplo 6-1.

Exemplo 6-9

[00401] A uma suspensão de tetraidrofurano (2, 38 I) de 340 g de 1-(3-(2-(1- benzotiofen-5-il)etóxi)propionil)azetidin-3-ol, foram adicionados 110 g de boroidreto de sódio, e foi adicionada, em gotas, uma solução de tetraidrofurano (102 I) de 142 g de ácido sulfúrico, em temperatura ambiente, durante 1 hora, que foi então agitada a de 45 a 55°C durante 5 horas. Após o resfriamento, foram adicionados a esta 170 ml de acetona, e foram adicionados, em gotas, 204 ml de 36% de ácido clorídrico, que foi então agitado em temperatura ambiente durante 3 horas e deixado em repouso durante a noite. À mistura da reação, foram adicionados 1,02 I de água, e 3, 34 I do solvente foram destilados sob pressão reduzida. Após o resfriamento, foram adicionados a esta 0, 68 de acetato de etila, e, em gotas, foi adicionada uma solução aquosa (0, 68 I) de 147 g de hidróxido de sódio a de 14 a 22°C, que foi então agitada, a de 7 a 15°C, durante 30 minutos. A matéria insolúvel foi filtrada, lavada com 0,3 4 I d e acetato de etila. O filtrado e as lavagens foram combinados, e a camada orgânica foi separada, lavada com 0,68 I de água. Após terem sido adicionados à camada orgânica 2,04 I de 2-propano, 3,01 I do solvente foram destilados, sob pressão reduzida. A este, foram adicionados 1,02 I de acetato de etila e 34 g de carvão ativado, que foi agitado durante 20 minutos. A matéria insolúvel foi filtrada e lavada com 0,34 I de acetato de etila. O filtrado e as lavagens foram combinados, a este foram adicionados 116 g de ácido maleico. Após esta mistura da reação ter sido aquecida e dissolvida, ela foi lentamente resfriada. O precipitado foi coletado através de filtração, de modo a prover 376 g de maleato de 1-(3-(2-(1-benzotiofen-5-il)etóxi)propil)azetidin-3-ol sob a forma de um cristal incolor.

[00402] RMN 1H em DMSO-de estava de acordo ∞m os valores do exemplo 6-1.

Exemplo 6-10

[00403] A uma suspensão de tetraidrofurano (250 ml) de 50,0 g de 1-(3-(2-(1- benzotiofen-5-il)etóxi)propionil)azetidin-3-ol foram adicionados 13,6 g de boroidreto de sódio, e, em gotas, foram adicionados 18,5 g de ácido sulfúrico em temperatura ambiente durante 3 horas, que foi então agitado a de 45 a 55°C durante 4,5 horas. Após o resfriamento, foram adicionados a este 15 ml de acetona e, em gotas, foram adicionados 120 ml de 6,0 mol/1 de ácido clorídrico, que foi então refluído durante 1 hora. À mistura da reação foram adicionados 150 ml de água, e o solvente foi destilado sob pressão reduzida. A este, foram adicionados 200 ml de acetato de etila, e, em gotas, foi adicionada uma solução aquosa (100 ml) de 43, 9 g de hidróxido de sódio, a de 10 a 21°C. A camada orgânica foi separada, lavada com 20% de solução aquosa de cloreto de sódio. A esta, foram adicionados 50,0 g de zeólito e 5,0 g de carvão ativado, que foi então agitado durante 20 minutos. A matéria insolúvel foi então filtrada e lavada ∞m 100 ml de acetato de etila. O filtrado e as lavagens foram ∞mbinados, e a estes foram adicionados 63 ml de acetato de etila, 75 ml de 2-propanol e 17, 1 g de ácido maleico. Após esta mistura da reação ter sido aquecida e dissolvida, ela foi lentamente resfriada. O precipitado foi coletado através de filtração, de modo a prover 56,7 g de maleato de 1-(3-(2-(1-benzotiofen-5- il)(etóxi)propil)azetidin-3-ol sob a forma de um cristal incolor.

[00404] RMN 1 H em DMSO-dβ estava de a∞rdo com os valores do exemplo 6-1.

APLICABILIDADE INDUSTRIAL

[00405] O processo para a produção de 1-(3-(2-(1-benzotiofen-5- il)etóxi)propil)azetidin-3-ol e sais do esmo da presente invenção possui as características que se seguem, (1) segurança para o corpo humano, (2) baixas cargas ambientais e (3) uma possibilidade de produção em massa, e assim por diante, portanto, o processo de 1-(3-(2-(1-benzotiofen-5-il)etóxi)propil)azetidin-3-ol e sais do mesmo é útil ∞mo um processo de manufatura industrial.

Claims

1. Derivado do éster do ácido propiônico, caracterizadopelo fato de ser representado pela fórmula geral:

em que R1 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo substituído ou não-substituído de C1-12 alquila, C3-8 cicloalquila, fenila ou naftila, em que os substituintes do grupo C1-12 alquila, C3-8 cicloalquila, fenila e naftila são pelo menos um grupo selecionado dentre um átomo de halogênio, um grupo hidróxi, um grupo nitro, um grupo C1-12 alquila, um grupo C3-8 cicloalquila, um grupo C1-6 alcóxi, um grupo C1-12 alquenila, um grupo fenila e um grupo naftila.