DK157137B - Fremgangsmaade til fremstilling af substituerede 3-methylencephamsulfoxider - Google Patents

Description

DK 157137 B

Denne opfindelse angâr en ny fremgangsmâde til fremstilling af 3-methylencephamsulfoxider, sont er nyttige mellemprodukter ved fremstilling af cephem-antibiotica.

Penicilliner og for nylig cephalosporiner er anerkendt for deres 1103e antibakterielle virkning, og disse midler har fundet udstrakt anvendelse ved behandling af infektionssygdomme. Der foregâr i disse âr en betragtelig forskningsindsats med det mal at kemisk modificere disse forbindelser, idet man ssger efter endnu mere aktive β-lactam-antibiotica. Isser bar man lagt afgzrende vægt pâ at variere C6-acylaminosubstituenten i penicillinforbindelser og bâde C 7-acylamino-substituenten og C3-substituenten i cephem-forbindelser.

l'or nylig bar R.R. Chauvette og P.A. Pennington rapporteret anven-delsen af 3-methylencephamforbindelser, bâde ved fremstilling af 7-amino-desacetoxycephalosporansyre og biologisk aktive derivater deraf [Journal of Organic Chemistry, 38, 2994 (1975)] og til fremstilling af nye 3-methoxy og 3-balogen-cepbemforbindelser [Journal of tbe American Chemical Society, 96, 4986 (1974)]. I bvert til-fælde fremstilledes 3-methylencepham-mellemprodukterne ud fra ce-phalosporansyrer ved fzrst at behandle disse med udvalgte svovl-nucleophiler, sâsom tbiourinstof, thiobenzoesyre, kaliumethylxan-tbat eller natriumthiosulfat og berefter reducere de opnâede pro-dukter, nemlig C3-(substitueret)tbiometbylcepbem-derivaterne, med enten Raney-nikkel i vandig éthanol eller zink i myresyre-dimethyl-formamid. Den pâviste anvendelighed af 3-methylencepham-forbin-delserne som mellemprodukter til nye cephem-antibiotica har igang-sat en efterforskning efter alternative metoder til fremstilling af sâdanne forbindelser ud fra let tilgængelige og 0konomiske ud-gangsmaterialer.

Den foreliggende opfindelee angâr en ny fremgangsmâde til fremstilling af 3-methylencephamsulfoxider ved intramolekylær cycli-sering af monocycliske azetidino-2-sulfinylchlorider og sulfin-syrer, sulfinatester, thiosuifinatester, sulfinamid og sulfin-imid-derivater deraf med Friedel-Craft-katalysatorer eller meta-thetisk kationdannende midler. Nogle af azetidinonsulfinsyre-deri-vateme. der anvendes som udeanssmateriale. er i sis: seîv nye.

2

DK 157137 B

Opfindelsen angâr en fremgangsmâde til fremstilling af 3-methylen-cephamsulfoxider med den i krav 11 s indledning angivne almene formel I. Fremgangsmâden if0lge opfindelsen er ejendommelig ved det i krav l's kendetegnende del anfærte.

DK patentans0gning nr. 3144/78, soin er afdelt fra nærværende ansogning, angâr forbindelser med formlen II

0

II

"V _ /x Γ I I 11

/~\ /N

COOR

•1 hvori R , R og I har samme betydning som defineret i krav 1 med den undtagelse, at X er andet end chlor- brom eller en gruppe med formlen: -Vr7 hvori R6 er -COOR9 eller -COR9, og R7 er -NHCOOR9 eller -NHOOR9.

I definitionerne refererer alkyl med 1-3 carbonatomer til methyl, ethyl, n-propyl eller isopropyl. Alkyl med 1-10 carbonatomer refererer til methyl, ethyl, propyl, isopropyl, cyclohexyl, sec-butyl, heptyl, octyl, isooctyl, decyl eller menthyl. Halogen-alkyl med 1-6 carbonatomer repræsenterer grupper, sâsom chlormethyl, bromethyl, iodethyl, 2-chlorpropyl, 2-chlorcyclohexyl eller 2-chlorbutyl. AryKC^ - C3 alkyl) omfatter benzyl, 2-phenylethyl, 2-phenylpropyl, 4-chlorbenzyl, naphthylmethyl eller 3-(2-nitro-phenyl)propyl. Eksempler pâ (C^-C^)alkoxycarbonyl' er methoxy-carbonyl, ethoxycarbonyl og isopropoxycarbonyl. Eksempler pâ halogenmethylgrupper er chlormethyl, brommethyl eller iodmethyl.

2

Imidogrupper, repræsenteret nâr R er alkenylen med 2-4 carbonatomer, er maleimido, 3-ethylmaleimido eller 3,4-dimethylma-leimido. Imidogrupper, der repræsenteres, nâr R er 1,2-cyclo- 3

DK 157137 B

hexenylen eller 1,2-phenylen, er 3,4,5,6-tetrahydrophthalimido ell.er phthalimido.

Nâr R" i definitionen repræsenterer en substitueret phenylgruppe, kan R" være en mono- eller disubstitueret halogenphenylgruppe, sâ-som 4-chlorphenyl, 2,6-dichlorphenyl, 2,5-dichlorphenyl, 354-di-cb.lorph.enyl, 3-chlorphenyl, 3-bromphenyl, 4-bromphenyl, 3,4-dibrom-phenyl, 3-*chlor-4-fluorphenyl eller 2-fluorphenyl ; en beskyttet hydroxyphenylgruppe, sâsom 4-benzyloxyphenyl, 3-benzyloxyphenyl, 4-tert-butoxyphenyl, 4-tetrahydropyranyloxyphenyl, 4-(4-nitro-benzyloxy)phenyl, 2-phenacyloxyphenyl, 4-benzhydroxyphenyl eller 4-trityloxyph.enyl; en nitrophenylgruppe, sâsom 3-nitrophenyl eller 4-nitrophenyl; en cyanophenylgruppe, for eksempel 4-cyanophenyl; en mono-eller dialkylsubstitueret phenylgruppe, sâsom 4-methyl-phenyl, 2,4-dimethylphenyl, 2-ethylphenyl, 4-isopropylphenyl, 4-ethylphenyl eller 3-n-propylphenyl; en mono- eller dialkoxyphenyl-gruppe, for eksempel 2,6-dimethoxyphenyl, 4-methoxyphenyl, 3-ethoxyphenyl, 4-isopropoxyphenyl, 4-tert-butoxyphenyl eller 3-ethoxy-4-methoxyphenyl. Endvidere repræsenterer R" disubstituerede phenylgrupper, hvori substituenterne kan være forskellige, for eksempel 3-methyl-4-methoxyphenyl, 3-chlor-4-benzyloxyphenyl, 2-methoxy-4-bromphenyl, 4-ethyl-2-methoxyphenyl, 3-chlor-4-nitro-phenyl og 2-methyl-4-chlorphenyl og lignende disubstituerede phenylgrupper, der har forskellige substituenter.

Beskyttet amino refererer til en aminogruppe, der er substitueret med en af de almindeligt anvendte aminoblokerende grupper, sâsom tert-butoxycarbonyl, benzyloxycarbonyl, 4-methoxybenzyloxycarbo-nyl, 4-nitrobenzyloxycarbonyl, 2,2,-trichlorethoxycarbonyl eller 1-carbomethoxy-2-propenyl dannet med methylacetoacetat. lignende aminobeskyttende grupper, sâsom dem, der er beskrevet af J.¥.

Barton i "Protective G-roups in Organic Ohemistry", J.P.W. McOmie, Ed., Plénum Press, New York, N.Y., 1973, kapitel 2, kan ogsâ an-vendes.

Beskyttet hydroxy refererer til let spaltelige grupper, dannet med en hydroxy gruppe,.sâsom fo'rmyloxy, chloracetoxy, benzyloxy, benz-hydryloxy, trityloxy, 4-nitrobenzyloxy, trimethylsilyloxy, phen- 4

DK 157137 B

aeyloxy, tert-butyloxy, metboxymethoxy, tetrabydropyranyloxy og lig-nende. André hydroxybeskyttende grupper inklusive de, der er be-skrevet af C.B. Reese i "Protective Groups in Organic Obemistry", supra, Kapitel 3, kan ogsâ anvendes.

Carboxylsyrebeskyttende grupper er grupper, der anvendes til at blokere eller beskytte carboxylsyrefunktionen, medens reaktionerne omfatter andre funktionelle grupper i forbindelsen. Sâdanne carb-oxybeskyttende grupper er let fjernelige ved hydrolyse eller ved bydrogenering. Eksempler pâ carboxysyreesterbeskyttende grupper omfatter metbyl, tert-butyl, benzyl, 4-metboxybenzyl, alkanoyloxy-metbyl med 2-6 carbonatorner, 2-iodethyl, 4-nitrobenzyl, diphenyl-metbyl (benzbydryl), pbenacyl, 4-balogenpbenacyl, dimethylallyl, 2,2,2-trichloretbyl, tri(C^ - C^-alkyl)silyl eller succin-imidomethyl. Andre kendte carboxylbeskyttende grupper, sâ-som de, der er beskrevet af E. Haslam i "Protective G-roups in Organic Obemistry", supra, Kapitel 5, kan ogsâ anvendes. Arten af en sâdan esterdannede gruppe er ikke kritisk.

Nar azetidinonsulfinsyre-derivatet, der anvendes som udgangsmate-riale ved fremgangsmâden, beskyttes med en syrelabil carboxybeskyt-tende gruppe, sâsom 4-metboxybenzyl, benzhydryl, tert-butyl eller tri(alkyl med 1-3 carbonatomer)silyl, er produktet, der fremkom-mer ved cyclisering ifelge opfindelsen, en 3-exometbylencepbam-sulfoxidsyre. Hvis pâ lignende mâde udgangsmaterialet har lignen-de syrelabile bydroxy- eller aminobeskyttende grupper, vil disse grupper sædvanligvis fjemes under de sure betingelser, der fore-ligger ved den omhandlede cycliseringsmetode. Pjernelse af visse syrelabile beskyttende grupper under reaktionsbetingelserne er ikke et kritisk træk ved opfindelsen. De beskyttende grupper pâ azetidinon-udgangsmaterialerne er til stede, fordi det er nedvendigt at beskytte deres precursor-penicillinsulfoxid under fremstillingen af de mellemliggende azetidinonsulfinylhalogenider. Sâledes er det primære formâl med de beskyttende grupper ikke at beskytte de reaktive funktionelle grupper under fremstilling af udgangsmaterialeme. Arten af de beskyttende grupper er ikke kritisk ved den omhandlede fremgangsmâde. Der noteres ingen signifi-kant reaktion af udbyttet af exometbylencepbamsulfoxid, nâr syre- 5

DK 157137 B

labile beskyttende grupper fjemes. I sâdanne tilfælde er den eneste forskel, at de opnâede produkter typisk er cephamsyrer i stedet for cephamestere. Da en pâf0lgende omdannelse sædvanligvis foretages, foretrækkes det, at de reaktive funktionelle grupper i produktet forbliver beskyttet under cycliseringsprocessen. Ikke-syrelabile beskyttende grupper foretrækkes derfor. De foretrukne carboxylsyreesterbeskyttende grupper er methyl, 2-iodethyl, 4-nitrobenzyl, 4-balogenphenacyl og 2,2,2-trich.lorethyl.

I de foregâende definitioner er hydroxy-, amino- og carboxylbeskyt-tende grupper ikke komplet defineret. Punktionen af sâdanne grupper er at beskytte den reaktive funktionelle gruppe under fremstil-lingen af udgangsmaterialerne og berefter pâ et senere tidspunkt at blive fjernet uden at 0delægge resten af molekylet. Mange sâdanne beskyttende grupper er velkendte inden for videnskaben.

0 •5»

Repræsentative for acylaminogruppen, R CNÏÏ- er formamido, acetamido, propionamido, butyramido, 2-pentenoylamido, chloracetamido, brom-acetamido eller 5-tert-butoxycarbonylamido-5-tert-butoxycarbonyl-valeramido.

g

Belysende for den særlige acylaminogruppe R"CNH- er benzamido, 2,6-dimetlioxybenzaiiiido, 4-chlorbenzamido, 4-methylbenzamido, 3,4-dichlorbenzamido, 4-cyanobenzamido, 3-brombenzamido eller 3-nitro-benzamido.

0 3" 3

Eksempler pâ acylaminogruppen R^CNH, .nâr R er en gruppe med formlen R" ( og m er 0, er cyclohexa-1,4-dienylacetamido, phenylacetamido, 4-ciilorpbenylacetamido, 3-methoxyph.enylacetamido, 3-cyanophenylacetamido, 3-methylphenylacetamido, 4-bromph.enyl-acetamido, 4-ethoxyphenylacetamido, 4-nitrophenylacetamido eller 3.4- dimethoxyphenylacetamido, og nâr m er 1, er repræsentative acylaminogrupper phenoxyacetamido, 4-cyanoph.enoxyacetamido, 4-chlorpbenoxyacetamido, 3,4-dich.lorpbenoxyacetamido, 2-cblorpben-oxyacetamido, 4-methoxypbenoxyacetamido, 2-eth.oxyphenoxyacetamido, 3.4- dimethylphenoxyacetamido, 4-isopropylphenoxyacetamido, 3-cyano-phenoxyacetamido og 3-nitrophenoxyacetamido.

3

DK 157137 B

6

Belysende for acylaminogruppen, nâr R er en substitueret arylalkylgruppe med formlen R'’'-GÏÏ-, og W er en beskyttet ¥ bydroxygrappe, er 2-f ormyloxy-2-phenylacetainido, 2-benzyloxy-2-(4-metboxypbenyl)acetamido, 2-(4-nitrobenzyloxy)-2-( 3-cblorphenyl)-acetamido, 2-cbloracetoxy-2-(4-metboxypbenyl)acetamido, 2-benzyl-oxy-2-pbenylacetamido, 2-trimethylsilyloxy-2-(4-cblorpbenyl)acet-amido eller 2-benzbydryloxy-2-phenylacetamido. Repræsentativt for sâdanne grupper, bvori ¥ er en besmyttet amino, er 2-(4-nitro-benzyloxycarbonylamino)-2-pbenylacetamido, 2-(2,2,2-tricbloretboxy-carbonylamino)-2-pbenylacetamido, 2-chloracetamido-2~(1,4-cyclo-hexadien-1-y1)acetamido, 2-(4~metboxybenzyloxycarbonylamino)-2-(4-methoxyphenyl)acetamido, 2-benzbydryloxycarbonylamino-2-pbenyl-acetamido eller 2-(1-carbometboxy-2-propenyl)amino-2-phenylacet-amido.

-j

Repræsentative for R , nâr R·*· er en imidogruppe med formlen: 0

II

"V

R..-(°) en/ m 2„ 0 er N-acetyl-N-pbenylacetylamino, N-tricbloretboxycarbonyl-N-pbenoxy-acetylamino, N-propoxycarbonyl-N-(4-cblorpbenoxy)acetylamino eller N-(2-bromacetyl)-N-pbenoxyacetylamino.

0 3" 3

Eksempler pâ acylaminogruppen R CNH-, nâr R er en heteroarylmethyl-gruppe med formlen R,n,-CH2-, er 2-tbienylacetamido, 3-tbienyl-acetamido, 2-furylacetamido, en 2-thiazolylacetamidogruppe med formlen: Π .

\/\ " S CH CNH- 2 7

DK 157137 B

eller en 3-(2-chlorp]ienyl)-5Hmetliylisoxazol-4-ylamidogruppe med formlen Λ--·.

O

__/~y Γ "\ « L/~cnh"

XCH

3 1 1

Repræsentative for R , nâr R er en imidazolidinylgruppe med form-len : 0

II

R"\ /\ I ^ 3 er 2,2-dimethyl-3-nltroso-5-oxo-4~plienyl-1-imidazolidinyl, 2,2-dimethyl-3-nitroso-5-oxo-4-(4-'benzyloxypIienyl)-1-imidazolidinyl, 2,2-dimeth.yl-3-acetyl-5-oxo-4-( 1,4-cyclohexadien-1 -yl) -1 -imidazo-lidinyl eller 2,2-dimetiiyl“3-nitroso-5-oxo-4-(2-th.ienyl)-1-imida-zolidinyl.

G-enerelt angâr den omhandlede fremgangsmâde cyclisering af azeti-dinonsulfinsyrederivater afledt af penicillinsulfoxid ved en Rriedel-Craft s-katalysator-induceret intramolekylær reaktion mellem sulfi-nyl og de olefiniske funktioner i azetidinonringen, Denne interne alkylsulfineringsreaktion kan anses som en arialog med Rriedel-Craf t s-acyleringsreaktionen, hvori sulfinylgruppen 0 8

DK 157137 B

0 n indsættes i stedet for en carbonylgruppe (-C-), og produktet er et sulfoxid i stedet for en keton. I literaturen er beskrevet mindst tre sulfinyleringsreaktioner af Friedel-Crafts-type. Isaer er den intermolekylære arensulfinylering af aromatiske forbindelser, der giver diarylsulfoxider, beskrevet [0. Courtot og J. Erenkiel, C.R. Acad. Sci., 199, 557 (1954); George A. Olah og Jun NisMraura, J. Org. Chem., 39, 1203 (1973); og Irwin B. Douglass og Basil Said Earah, J. Org. Chem., 23, 805 (1958)]. I en analog reaktion reagerer alkyl eller arylsulfenylchlorider med aromatiske carbon-hydrider i nærværelse af aluminiumchloridkatalysatoren til opnâ-else af thioethere i gode udbytter [H. Britzinger og M. langheck, Ber., 86, 557 (1953)]. Omsætningen mellem alkyl eller arylsulfon-syrechlorider og aromatiske forbindelser til opnâelse af sulfoner er underszgt meget grundigt. Se for eksempel George A. Olah, "Friedel-Crafts Chemistry", John ¥iley and Sons,»Inc., New York, N.Y., 1973, pp. 122-12, 146, 507. Der er ikke tidligere beskrevet intramolekylær alkylsulfinylering af den art, der er beskrevet heri. Intramolekylær cyclisering af carboxylsyrer og derivater ieraf med Rriedel-Craft-katalysatorer til fremstilling af cycliske ketoner er imidlertid veldokumenteret i den kemiske literatur. Se William S. Johnson i "Organic Reactions", Roger Adams et al., Eds., John Wiley and Sons, Inc., New York, N.Y., 1944, Kapitel 4, pp. 130-177 og "Eriedel-Crafts Chemistry", supra.

Det har nu overraskende vist sig, at den konventionelle Eried’el-

Craft s-acyleringsmetode, inklusive reaktionsbetingelserf oplasnings-midler og katalytiske midler,med held kan anvendes generelt til intramolekylær cyclisering af asetidinonsulfinylchlorider og dérivât er deraf.

Udgangsmateri.alerne ved den omhandlede fremgangsmâde i form af azetidinonsulfinylchlorid afledes fra tilsvarende kendte penicil-linsulfoxidestre ved at omsætte sâdanne estre ved hzj temperatur med et reagens, der tjener som en positiv halogenforbindelser for-• trinsvis en N-halogenimid,sâsom N-chlorsuccinimid . Omdannelsen af 6-imidopenicillinsulfoxidestre til tilsvarende sulfinylchlorider med sulforylchlorid er beskrevet i literaturen [S. Kukolja og S.R. Lammert, Angew. Chem., 12, 67-68 (1973)]. Generelt fremstilles 9

DK 157137 B

de omhandlede sulfinylchloridudgangsmaterialer ved at omsætte en penicillinsulfoxidester med ca. 1,1 ækvivalent N-chlorsuccinimid i et t0rt inert organisk oplzsningsmiddel, fortrinsvis 1,1,2-tri-chlorethan eller toluen, ved en temperatur pâ 70 - 120 °C, idet den foretrukne temperatur er afhængig af Cg-substituentens natur. Omdannelsen af Cg-imidopenicillinsulfoxider udfzres sædvanligvis ved 70 - 100 °C, medens lidt hzjere temperaturer (100-120 °C) foretrækkes til sulfinylchloridfremstilling ud fra Cg-acylamino-penicillinsulfoxider. Reaktionen er sædvanligvis tilendebragt pâ 45-90 minutter ved den foretrukne reaktionstemperatur. Peni-cillinsulfoxidester-precusorer til sulfinylchlorider er enten kendte eller let tilgængelige forbindelser, hvoraf mange har været anvendt ved fremstilling af cephemforbindelser. De fremstilles ud fra kendte 7-acylamino og 7-imidopenicillinsyrer ved (1) esteri-ficering og (2) pâfzlgende oxidation, sædvanligvis med metachlor-perbenzoesyre eller natriumperiodat.

Eksempler pâ fremstilling af azetidinonsulfinylchloridudgangsma-terialerne anvendt i den omhandlede fremgangsmâde eksemplificeres med fzlgende korte beskrivelse af fremstillingen af 4'-nitrobenzyl-3-methyl-2-(2-chlorsulfinyl-4~oxo-3-acetamido-1-azetidinyl)-3-butenoat: En oplosning af 5 millimol 4'-nitrobenzyl-6-acetamido- penicillanat-1-oxid i 200 ml toluen opvarmes til kogning med til-bagesvaling og terres azeotropt, hvorved ca. 20 ml toluen de-stilleres fra blandingen. Efter kortvarig afkoling af blandingen tilsættes 5,5 millimol N-chlorsuccinimid. Blandingen koges med tilbagesvaling i 90 minutter, hvorefter oplesningen afkeles til stuetemperatur og filtreres. Inddampning i vakuum af filtratet giver 4’-nitrobenzyl-3-methyl-2~(2-chlorsulfinyl-4-oxo-3-acet-amido-1-azetidinyl)-3-butenoat som et skum. Det sâledes opnâede azetidinonsulfinylchloridprodukt kan anvendes i cycliserings-processen ifelge opfindelsen direkte uden oprensning. Eaktisk er det ofte tilfældet, at Eriedel-Craft s-kata_lysatorreagenset tilsaat-tes direkte til den endelige reaktionsblanding af den fremstille-de azetidinonsulfinylchlorid. 1 en reaktion analog med reaktionen mellem penicillinsulfoxidester og N-chlorsuccinimid til opnâelse af azetidinonsulfinylchlorider, 10

DK 157137 B

kan penicillinsulfoxidester med en imidogruppe i C6 omsættes med N-bromsuccinimid til opnâelse af den tilsyarende azetidinonsulfi-nylbromid. Reaktionsbetingelserne for denne omdannelse er identi-ske med de, der anyendes i den foran beskrevne sulfinylchloridfrem-stilling, bvor der anyendes N-chlorsucoinimid. De beskrevne azetidinonsulfinylchlorider og de tilsyarende sulfinylbromider bar ensartet kemisk reaktiyitet med hensyn til cycliseringsmidler-ne, der beskrives nærmere nedenfor.

Azetidinonsulfinsyrerne med formlen

O

AA

œoR

-] hvori R og R er som defineret ovenfor, fremstilles generelt ud fra de tilsyarende sulfinylchlorider yed opslæmning af sulfinyl-chlorid i en etbylacetatoplzsning sammen med en yandig natrium-bicarbonatoplosning yed stuetemperatur i cirka 1 time. Den yan-dige fase, der indebolder suifinsyresaltet, frasepareres, yaskes med ethylacetat, behandles med en anden portion ethylacetat og gzres sur. Den organiske fase frasepareres, yaskes med saltvand, tzrres oyer yandfrit natriumsulfat og inddampes i yakuum til tzr-hed. Sulfinsyrerne isoleres beryed og opnâs normalt som farvelz-se amorfe faste stoffer.

Repræsentâtiye for de omhandlede sulfinsyrer er fzlgende: 41 -ni trobenzyl-3-metb.y 1-2-( 2-sulf ino-4-oxo-3-pb.enylaeetamido-1 -azetidinyl)-3-butenoat, 21 ,21,2 ’ -tricîiloretb.yl-3-iaetliy 1-2-( 2-sulfino-4-oxo-3-acetamido-1-azetidinyl)-3-butenoat, 2r -iodetby 1-3-meth.y 1-2-( 2-sulfino-4-oxo-3-cb.loracetamido-1-azetidinyl)-3-butenoat, 4 * -methoxybenzyl-3-meth.yl-2-( 2-sulf ino-4-oxo-3-plithalimido-1-azetidinyl)-3-butenoat, 11

DK 157137 B

tert-butyl-3-methyl-2-[ 2-sulfino-4-oxo-3-(2-bromacetamido)-1-azetidinyl]-3-butenoat, benzhydry1-3-methyl-2-[ 2-sulfino-4-oxo-3-( 4-cb.lorphenoxyacetainido) -1 -azetidinyl] -3-butenoat, 4 ’ -nitrobenzvl-3-meth.yl-2-[ 2-sulfino-4-oxo-3-(4-nitrobenzyloxycar-bonylamino) -1 -azetidinyl] -3-butenoat, 21, 21, 21-trichlorethyl-3-methyl-2-[2-sulfino-4-oxo-3-(2,2-dimethyl-3-nitroso-5-oxo~4-pbenyl-1-imidazolidinyl)-1 -azetidinyl] -3-butenoat.

2T -iodethyl-3-metb.yl-2-[ 2-sulfino-4-oxo-3-acetamido-1-azetidinyl]-3-butenoat og 41 -nitr obenzyl-3-nieth.yl-2-[ 2-sulf ino-4-oxo-3-( 4-chlorbenzamido ) -1 -azetidinyl] -3-butenoat.

Det mâ erkendes, at andre derivater af azetidinonsulfinylchlorider, indbefattende sulfinatestre, tbiosulfinatestre, blandede carboxyl-og suifonanhydrider og sulfinamid og sulfinimid-derivater deraf, kan fremstilles ud fra sulfinsyrerne og fra deres precursor sulfinylchlorid. Sâdanne derivater kan fremstilles ved velkendte metoder, anvendt ved fremstilling af carboxylsyre-derivater, for eksempel estre, tbioestre, anbydrider, amider og imider fra carb-oxylsyrer og farboxylsyrechlorider. Nogle azetidinonsulfinimid-derivater er fremstillet direkte fra penicillinsulfoxider [S.

Terao, T. Matsuo, S. Tsushima, N. Matsumoto, T. Miyawaki og M. Miyamoto, J. Cbem. Soc. (C), 1304 (1972)]. Sâdanne derivater kan cycliseres til 3-metbylencepbamsulfoxidforbindelser ved meto-den og de betingelser, der er beskrevet heri.

12 DK 157137 B

Azetidinonsulfinsyreestre (sulfinater) med formlen: -v y ΑΛ 6oor 1 4 hvori R og R har samme betydning som defineret ovenfor, og R er (Οχ - C1Q) alkyl, aryl (C-j-c^alkyl) eller (Οχ-Οζ)halogenalkyl, fremstilles ud fra foran beskrevne azetidinonsulfinylchlorider ved at omsætte sulfinylchloridet med den tilsvarende ((3χ-(2χφ)-alkanol, aryl (ci~C3 alkanol) eller (C^C^)halogenalkanol.

Typisk fremstilles sulfinylsyreesterne ved at tilsætte den onskede alkohol direkte til reaktionsblandingen, hvori azetidinonsulf inylchloridet er fremstillet ud fra et penicillin-suif oxid. Sulfinsyreesteren isoleres herefter under anvendelse af standardteknik inklusive inddampning, krystallisation og kromatografi.

Eksempler pâ alkoholer, der kan anvendes ved fremstilling af sul-finsyreestre, er methanol, éthanol, 2-propanol, cyclohexanol, 4-chlor-cyclohexanol, seo-hutanol, n-heptanol, menthol, benzyl-alkohol, 2-phenylethanol, 3-phenylpropanol, 2-chlorbenzylalkohol, 4-methoxybenzylalkohol, 2-(4-nitrophenyl)éthanol, 2-chlorethanol, 2-bromethanol, 3-bromcyclohexanol, 4-chlorbutanol eller 3-chlor-propanol.

Repræsentative for azetidinonsulfinsyreestre er 4 ’ -nitrohenzyl-3-Diethyl-2-( 2-isobutoxysulf inyl-4-oxo-3-acetamido-· 1-azetidinyl)-3-hutenoat benzhydryl-3-methyl-2-[ 2-(2-chlorpropoxysulfinyl)-4-oxo-3-phenoxy-acetamido-1-azetidinyl]~3“hutenoat 2’,2T,2'-trichlorethyl-3-methyl-2-[2-(2-hrornethoxysulfinyl)-4-oxo-3“(2-formyloxy-2-phenylacetamido)-1-azetidinyl]“3-hutenoat

DK 157137 B

2 ’ -iodethyl-3-me thyl-2-[ 2- ( 4-hrombenzyloxysulfinyl ) -4-oxo-3-phthal-imido-1-azetidinyl]-3-butenoat tert-butyl-3-methyl-2-(2-methoxysulfinyl-4-oxo-3-'benzyloxycar'bonyl-amino-1-azetidinyl)-3-butenoat 4 ' -chlorphenacyl-3-methyl-2-[ 2-( 2-ph.eny lis opropoxy suif inyl) -4-oxo- 3-( 2-chlorbenzamido ) -1 -azetidinyl] -3-butenoat 4 ’ -methoxybenzyl-3-methyl-2-[ 2-cyclohexyloxysulfinyl-4-oxo-3-(2,2-dimethyl~3-nitroso-5-oxo-4-phenyl-1-imidazolidinyl)-1-aze-tidinyl] -3-butenoat og methyl-3-methyl-2-[ 2-( 3-phenylpropoxysulfinyl)-4-oxo-3-(4-chlor-phenoxyacetamido)-1 -azetidinyl] -3-butenoat.

Azetidinonthiosulfinatestre med formlen:

O

» 5 /SR5 A4 Îoor 1 5 hvori R og R er som defineret ovenfor, og R er (Cj^-CgJalkyl, aryl eller aryl (C-^-C^alkyl ) fremstilles ud fra nævnte azetidi- nonsulfinÿlchlorider ved omsætning med tilsvarènde (C^-C^)alkyl- thiol, arylthiol eller aryl(C^-C^alkyl)thiol. Thiosulfinat- estre fremstilles 'og isoleres pâ kendt mâde. Fremstilling af disse forbindelser er direkte analog med fremstilling af car- boxylsyreestre ud fra carboxylsyrechlorider.

Repræsentâtive for thioler eller mercaptaner, der kan anvendes ved fremstilling af azetidinonthiolsulfinatestre, er methanthiol, ethanthiol, 2-propanthiol, 2-meth.yl-2-propanth.iol, cyclohexan-thiol, 2-pentanthiol, 1-hutanthiol, thiophenol, 4-chlorthiophenol, 2-phenylethanthiol og benzylmercaptan.

Repræsentantive for de omhandlede azetidinthiolsulfinatestre er fzlgende:

H DK 157137 B

4 ’ -nitrobenzyl-3-methy1-2-( 2-methylthiosulfinyl-4-oxo-3-f orm-amido-1-azetidinyl)-3-butenoat 2,-iodethyl-3-methyl-2[ 2-(2-methyl-1-propanthiosulfinyl)-4-oxo- 3-(4-methoxybenzyloxycarbonylamino)-1-azetidinyl]-3-butenoat 2’ , 2’ ,2' -trichlorethyl-3-methyl-2-[ 2-( 1-hexanthiosulfinyl)-4-oxo-3- ( 4-trifluormethylbenzamido ) -1 -azetidinyl] -3-butenoat benzhydryl-3-methyl-2-[ 2-benzylthiosulfinyl-4-oxo-3-(4-methyl-phenoxyacetamido)-1-azetidinyl]-3-butenoat og tert-butyl-3-methyl-2-[ 2-phenylthiosulfinyl-4-oxo-3-(4-nitrobenzyl-oxycarbonylamino)-1-azetidinyl]-3-butenoat.

Suifinamid og sulfinimid-derivater af de omhandlede azetidinon-sulfinylchlorider er repræsenteret ved formlen: 0 fi Il R6 ΡΛ /_N>7 I î h / \/>

COOR

hvori R og R har samme betydning som defineret ovenfor, og hvori Γ τη (a) R° er hydrogen, og R' er hydrogen, R" har samme betydning som 8 o defineret ovenfor, eller en gruppe med formlen -NHR , hvori R er aminocarhonyl, (C^-C^iâlkylaminocarbonyl, (C^-C^)alkoxycar-bonyl, '(C^-C^Jalkylcarbonyl eller tosyl; eller hvori (b) R® og sammen med det nitrogen, hvortil de er bundet, danner en imidogruppe med formlen 0

II

y \2 \/ •

II

0 ? hvori R har samme betydning som defineret ovenfor.

G-enerelt fremstilles azetidinonsulfinamider og sulfinimider ud fra tilsvarende sulfinylchlorider pâ samme mâde,som carboxamider og carboximider fremstilles fra carboxylsyrechlorider, dvs. ved at

15 DK 157137 B

omsætte syrechloridet med 1—2 ækvivalenter af en tilsvarende aminbase. Typisk udfores denne reaktion ligesom den foran be-ekrevne sulfinsyreester- og tMoester-reaktion i et Inert organisk oplasningsmiddel, sâsom benzen, toluen, methylenchlorid, diloro-form eller ethylacetat. kzlgende tabel illustrerer de særlige baser, der anvendes ved fremstilling af de individuelle sulfinamider og sulfinimider; < / Π * A/

COOR

_X_______ Amin - base -snh2 NH4C1

O

-SNHR" R"~NH

0 0 0 -snhnhcnh2 h2nnhcnh2 0 0· 0 -SNHNHCNH (C^C^ alkyl H2NNHCNH (Cj-C^lkyl)

0 0 O

-SNHNHCO(C1-C3alkyl) H2NNHCO(C-j-C^lkyl) 0 0 0 -SNHNHC (C1-C3alkyl) H^NHC (C-j-C^lkyl) 0 0 0 " " // \ Il y*--*\

-SNHNHS-·. ,·-0Η H0NNHS-»f >-CH

+ ·“· 3 2 4. \—/ 3

0 O

2 (? ^R2 kTn^ \r2 5 5

DK 157157 B

Succinimidosulfinylazetidinoner kan ogsâ fremstilles efter fel-gende reaktionssekvens: rv A ris /-<j π A — π f çf \/ HOAc, dmf, δ c/ \ / x Îoor Lor A; Îoor

Penicillinsulfoxidesteren opvarmes i dimethylformamid til ca.

105 °C med overskud af N-trimethylsilylsuccinimid i nærværelse af eddikesyre. Azetidinonsulfenimid, der herved opnâs, oxideres med m-chlorperbenzoesyre til opnâelse af den tilsvarende sulfinimid-forbindelse.

Repræsentative for azetidinonsulfamider og sulfinimider er: 4 ’ -nitrobenzyl-3-metbyl-2-(2-phth.aliinidosulfinyl-4-oxo-3-pbenyl-acetamido-1-azetidinyl)-3-butenoat 2 ’ -iodeth.yl-3-met]iyl-2-[ 2-(4-chloranilinsulfinyl)-4-oxo~3-plienoxy-acetamido-1-azetidinyl]-3-butenoat benzhydryl-3-methyl-2-[2-carbamylh.ydrazosulfinyl-4-oxo-3-(4-nitro-benzyloxycarbonylamino)-1-azetidinyl]-3-butenoat 4 *-cblorpbenacyl-3-methy1-2-(2-etbylcarbamyl-hydrazosulfinyl-4-oxo-3-formamido-1-azetidinyl)-3-butenoat tert-butyl-3-metbyl-2-[2-carboethoxybydrazosulfinyl-4-oxo-3-(2-formyloxy-2-pbenylacetamido)-1-azetidinyl]-3-butenoat 2^2^21 -tricbloretbyl-3-me tby 1-2-( 2-propionylbydrazosulf iny 1-4-oxo-3-pbth.aliiiiido-1 -azetidinyl) -3-butenoat 17

DK 157137 B

methyl-3-metliyl-2-[ 2-(4-tolylsulfonylh.ydrazosulfinyl)-4--oxo-3-(2-chlorbenzamido ) -1 -aze tidinyl] -3-butenoat 4'-me th.oxybenzyl-3-methy 1-2-( 2-succinimido suif inyl-4-oxo-3-pr opion-amido-1-azetidinyl)-3-butenoat 4 ' -nitrobenzyl-3-metb.yl-2-[ 2-(4-meth.oxyanilinosulfinyl) -4-oxo-3-pïienoxyacetamido-1-azetidinyl] -3-butenoat 2' -iodeth.yl-3-meth.yl-2-(2-oarbometh.oxy]iydrazosulfinyl-4-oxo-3-chloracetamido-1 -azetidinyl) -3-butenoat og 2' ,2', 2 '-trichloretb.yl-3-metliyl-2-[2-acetylh.ydrazosulf inyl-4-oxo-3-( 2-tert-butoxycarbonylamino-2-phenylacetamido ) -1 -azetidinyl] -3-butenoat.

Foruden de foran beskrevne sulfinamider kan andre sulfinamider anvendes som udgangsmaterialer ved den omhandlede cycliserings-proces. Især kan azetidinonsulfinamider med formleme: 0 NHCOOR^ ο NHCOR^ Π 1 H 1 R1 5-N-C00R9 R1 ; .^S^NCOr9 xn » Yi i ry . / va 6oor COOR 1 9

Irvori R og R bar samme betydning som ovenfor, og R er alkyl med 1-6 carbonatomer eller phenyl, cycliseres under den omhandlede fremgangsmâdes sure betingelser til opnâelse af de tilsvarende 3-meth.ylenceph.amsulfoxider. Sâdanne azetidinonsulfinamider er kendte forbindelser. [S. Terao et al., supra]. De fremstilles direkte fra penicillinsulfoxider ved omsætning med azodicarboxy-later eller diacyldiimider. Med noget mildere reaktionsbetingel-ser (i forbold til de reaktionsbetingelser, der anvendes ved sulfinylhalogenidfremstilling) ved fremstilling af disse azetidinonsulfinamider kan der anvendes et bredere spektrum af penicil- Ί linsulfoxid-udgangsmaterialer. Sâledes kan R foruden de be-skrevne grupper repræsentere en -amidgruppe med formlen 0 R''f'CHgONH-,

DK 157137 B

hyori R1 1 1 1 er en heteroarylgruppe, blandt andet omfattende 2-tliienyl, 3-th.ienyl, 2-furyl, 3-furyl, 2-th.iazoyl eller 4-isoxa-zolyl.

Eksempler pâ sulfinamid-udgangsmaterialer afledt direkte af peni-cillinsulfoxider og azodicarboxylater eller diacyldiimider er fzl-gende: 4 ’ -nitrobenzyl-3-meth.yl-2-[ 2-(N ,N ’ -dicarbotert-butoxyhydrazosul-finyl)-4-oxo-3-(2-tliienylacetaïïiido)-1-azetidinyl]-3-butenoat 2 ’ -iodethyl-3-nethyl-2-[ 2-(N ,N1 -dibenzoylbydrazosulfinyl)-4-oxo-3-pb.enoxyacetamido-1 -azetidinyl] -3-butenoat 2^2^21 -trichlorethyl-3-met]iyl-2-[ 2-(N,N ' -dicarboethoxybydra-zosulfinyl)-4-oxo-3-pb-enylacetamido-1-azetidinyl] -3-butenoat benzhydryl-3-ïïietliyl-2-[ 2-(N,N' -dicarbometh.oxyh.ydrazosulfinyl)-4-οΧο-3-( 2-f ormyloxy-2-pb.enylacetamido ) -1 -azetidinyl] -3-butenoat og 4 ' -cb.lorph.enacyl-3-meth.yl-2-[ 2-(N ,N ' -dicarbopropoxyhydrazosulfi-nyl)-4-oxo-3-acetamido-1-azetidinyl]-3-butenoat.

De typer reagenser, der er egnede til at udfzre intramolekylær sulfinylering yed den omhandlede fremgangsmâde, falder i det væ-sentlige sammen med de forbindelser, som man anerkender er i stand til at udf0re acyleringsreaktioner af Eriedel-Crafts-typen. Et grundigt overblik oyer Eriedel-Crafts-acyleringer og beslægtede reaktioner samt katalysatorer dertil er beskreyet af G-eorge A.

Olah. i "Eriedel-Crafts diemistry", John Wiley and Sons, New York, Ν.Γ., 1973.

Egnede reagenser, der kan anvendes ved den omhandlede fremgangsmâde til intramolekylær cyclisering af næynte azetidinon-sulfinyl-chlorider og suifinylbromider, er de konyentionelle Eriedel-Crafts-katalysatorer, omfattende katalysatorer af Lewis-syrertypen, katalysatorer af Brznsted-protonsyre-typen og metathetisk kationdannen-de midler. Eoretruk.ne blandt katalysatorer af Lewis-typen er metalhalogenider. Katalysatorer af Br0nsted-protonsyre~typen om-fatter sure chalcogenider (især sure oxider), konjugerede Friedel-Craft s'“katalysatorer med formlen HMA^ g og bâde organiske og uor-ganiske katalysatorer af Bronsted-typen.

19 DK 157137 B

Cyclisering af nævnte azetidinonsulfinsyrer, estre, thioestre, ami-der og imider udfzres med katalysatorer af Brznsted-protonsyre-typen.

Katalysatorer af lewis-typen er ejendommelige ved nærværelsen af en ledig orbital, der kan acceptere et frit elektronpar, enten et frit, dvs. pâ et oxygen, svovl eller halogenatom, eller et elektronpar i en n-orbital i en forbindelse af lewis-typen til dan-nelse af en kovalent binding. Eksempler pâ egnede metalhalogenid-katalysatorer af lewis-typen er aluminiumchlorid, stannichlorid, stannibromid, zinkchlorid, zinkbromid, antimonpentachlorid, titan-tetrachlorid, ferrichlorid, galliumtrichlorid, zirconiumtetra-cblorid, mercurichlorid, cbromtricblorid og lignende metalfor-bindelser, der bar katalytisk virkning af Eriedel-Crafts-typen. Eoretrukne katalysatorer er stannichlorid, zinkchlorid, zinkbromid, zirconiumtetrachlorid og titantetrachlorid. Stannichlorid er den foretrukne.

Katalysatorer af Brznsted-typen adskiller sig fra de sure haloge-nider af lewis-typen derved, at den elektronaccepterende evne skyl-des en positivt ladet enhed, nemlig en proton. Eksempler pâ egnede organiske Brznsted-protonsyre.-katalysatorer er methansulfon-syre, ethansulfonsyre, trifluoreddikesyre, trichloreddikesyre, dichloreddikesyre og lignende organiske syrer. Egnede uorganiske Brznsted-protonsyre-katalysatorer til fremgangsmâden omfatter svovl-syre, phosphorsyre, polyphosphorsyre, perchlorsyre, chlorsulfonsyre, fluorsulfonsyre og lignende protonsyrekatalysatorer. Eore-trukne katalysatorer af Brznsted-protonsyre-typen er methansulfon-syre, trifluoreddikesyre, phosphorsyre, svovlsyre og polyphosphorsyre.

Chalc.ogenid-katalysatorer omfatter. en lang række faste'ôxider og sul-fider. Olah, i "Eriedel-Orafts Chemistry" supra, har rapporteret, at hvad Eriedel-Craft-s-acyleringskatalysatorer angâr, sâ synes sure, faste chalc ogenid-katalysatorer at'være de mest attraktive katalysatorer i fremtiden. Blandt de sure châlcogenider foretrækkes sure oxider eller blandede sure oxider til den omhandlede fremgangsmâde. Repræsentativt for sâdanne sure oxider er alumina, silica, C^O^, P2Ü^, TiO^, A^O^CoO og AlgO^’MnO. Phosphorpentoxid foretrækkes. Generelt er dehydratiserede châlcogenider inaktive som katalysatorer ved

20 DK 157137 B

Priedel-Crafts-acyleringerT- tilsætning af smâ mængder (1-5%) vand aktiverer imidlertid den katalytiske aktivitet Los disse ka-talysatorer. Absorberede protoner synes at være væsentlige for den katalytiske virkning af disse sure katalysatorer. Yirkningen af vand peger pâ, at Brsnsted-aciditet er ansvarlig for den katalytiske virkning bos disse sure chalogenider ~F.E. Condong i "Catalysts", Vol. VI, ed. P.H. Emmet, Reinhold Publ. Corp. New York, N.Y.

(1953), p.43]. Disse cbalcogenider klassificeres derfor’i den fore-liggende beskrivelse som Brsnsted-protontype-katalysatorer.

Det mâ ogsâ bemærkes, bvilket under tiden er tilfældet Yed Eriedel-

Craft s-type-acyleringer, at et metalhalogenid af Lewis-typen kan anvendes sammen med en Bronsted-protonkatalysator, idet den effek-tiYe katalysator er en konjugeret Eriedel-Crafts-syrekatalysator af typen HMA^ g. Aktivitet af Brsnsted-syre-typen antages at være ansvarlig for Yirkningen af denne type katalysator. I den forelig-gende beskrivelse vil en sâdan konjugeret katalysator klassificeres som Bronsted-katalysator. Eksempler pâ sâdanne konjugerede syrekatalysatorer HBB^, ÏÏAICI^, HAsEg og HAlBr^.

Selv om deres virkning i ordets grundlæggende betydning ikke er katalytisk (idet de generelt forbruges i den kationdannende re-aktion) er metatbetisk kationdannende midler,især vandfri S0lv-salte, sâsom sslv-p-toluensulfonat, sslvpercblorat, sslvphospbat, solvtetrafluorborat, solvtrifluoracetat og lignende sslvforbindel-ser, effektive "katalysatorer" ved den ombandlede cyclisering af azitidinonsulfinylbalogenider. Szlvsaltene virker som metatbetisk kationdannende forbindelser, nâr de omsættes med balogenider og ikke som syrer. Den foreslâede mellemliggende suifiniumkation fremkommer sâledes ud fra sulfinylcîiloridet ved cbloridf jernelse med solvkationen og ikke ved en syre-basereaktion, hvilket er tilfældet med de foran beskrevne katalysatorer. Det uoploselige bi-produkt szlvcblorid udfældes. Solv-p-toluensulfonat er en foretruk-ken metatbetisk kationdannende forbindelse i den ombandlede frem-gangsmâde.

Metatbetisk kationdannende midler er kun effektive med azetidinon-sulfinylbalogenid-udgangsmaterialer. Sâdanne midler er ikke eg-nede til cyclisering af andre tilsvarende sulfinsyre-derivater.

21 DK 157137 B

Sâdanne andre sulfinsyrederivater cycliseres under anvendelse af en katalysator af Bronsted-protonsyretypen.

Azetidinonsulfinylhalogenid-udgangsmaterialeme kan sâledes cycliseres ved omsætning med en Lewis-syre i form af et metalhalogenid, en katalysator af Bronsted-protonsyre-typen eller en en metathe-tisk kationdannende forbindelse. De bedste udbytter af 3-methylen-cephamsulfoxider ud fra azetidinonsulfinylchlorider opnâs, nâr der anvendes en metalhalogenidkatalysator af Lewis-syre-typen. Imidlertid opnâs ogsâ gode udbytter med katalysatorer af Bronsted-protonsyre-typen og metathetisk kationdannende forbindelser. Metalhalogenidkatalysatorer af Lewis-typen foretrækkes ved frem-gangsmâden ifolge opfindelsen, nâr azetidinonsulfonylchloriderne og sulfinylbromiderne anvendes som udgangsmateriale. Katalysato-rer af Bronsted-protonsyre-typen foretrækkes ved den omhandlede fremgangsmâde, nâr azetidinonsulfinsyrer og tilsvarende sulfinat-estre, thiosulfinatestre, sulfinamid og sulfinimider anvendes som udgangsmaterialer.

Enhver af en lang række torre inerte organiske oplosningsmidler kan anvendes som medium ved den omhandlede cycliseringsproces.

Yed inert organisk oplosningsmiddel forstâs et organisk oplos-ningsmiddel, der under processens hetingelser ikke reagerer enten med reaktanter eller produkter. Da sulfinylchloridudgangsmateri-alerne ligesom andre reagenser af halogenidtypen kan hydrolysere og kan angribes af andre protiske forbindelser, f.eks. alkoholer og aminer, skal fugtighed og andre sâdanne protiske forbindelser fjernes fra reaktionsmediet. Et tort aprotisk organisk oplosnings-middel foretrækkes derfor. Spormængder af vand,som findes i kom-mercielt torre oplosningsmidler, kan tolereres. Imidlertid foretrækkes det at udfore den omhandlede fremgangsmâde under vandfri betingelser. Egnede oplosningsmidler omfatter for eksempel aroma-tiske carbonhydrider, sâsom benzen, toluen, xylen, chlorbenzen, nitrobenzen, nitromesitylen; halogenerede alifatiske carbonhydrider, sâsom chloroform, methylenchlorid, carbontetrachlorid, 1,2-dichlorethan (ethylenchlorid), 1,1,2-trichlorethan, 1,1-di-brom-2-chlorethan,og andre oplosningsmidler, som fagmanden ved er egnede for Eriedel-Crafts-type-reaktioner, omfattende blandt andet carbondisulfid og nitromethan, Eoretrukne oplosningsmidler er aromatiske carbonhydrider og halogenerede alifatiske carbonhydri- 22

DK 157137 B

der. De mest foretrukne opl0sningsmidler er benzen og toluen. Blandt de lialogenerede alifatiske carbonhydrider foretrækkes methylenclilorid, etbylenclilorid og 1,1,2-trichloretlian.

Temperaturen, ved hvilken den ombandlede fremgangsmâde udfores, er afbængig af den særlige katalysator eller middel, der anvendes. Temperaturen ma være tilstrækkelig h0j til at udvirke cyclisering af udgangsmaterialet. Det er velkendt for fagmanden, at forskel-lige Briedel-Crafts-reagenser èr effektive ved forskellige tempera-turer, f.eks. til at fuldende en given acylering. Endvidere vides det, at denne sammenliæng ogsâ kan- genfindes selv inden for en særlig klasse Briedel-Crafts-reagenser. Den omhandlede fremgangsmâde kan udferes generelt ved en temperatur pâ 5 - 150 C.

Cyclisering af Mie azetidinonsulfinsyrederivater og sulfinylha-logenider kan udfores med katalysatorer af Bronsted-protonsyre-ty-pen i et inert organisk oplosningsmiddel ved en temperatur pâ 70 -115 °C, typisk ved kogetemperaturen for det medium, bvori cyeli-seringen udfores.

Altemativt kan et af de for beskrevne azetidinonsulfinylderivater cycliseres til tilsvarende exometliylencepbamsulfoxider ved at op-lose det i en organisk Bronsted-protonsyre, sâsom methansulfon-syre, trifluormethansulfonsyre, trifluoreddikesyre, trichloreddi-kesyre eller dichloreddikesyre. Den tid, der kræves for cyclisering under sâdanne betingelser, afhænger af naturen af sulfinyl-derivatet, den særligt anvendte syre og reaktionstemperaturen. Typisk cycliseres azetidinonsulfamid og sulfimidderivater pâ 5-10 minutter ved stuetemperatur i methansulfonsyre, medens cyc-liseringen af suifinsyrerne, estrene og thioestrene er tilendebragt efter 30 minutter ved stuetemperatur.

Cyclisering af foran beskrevne azetidinonsulfinylbalogenider ud-fores fortrinsvis ved en temperatur pâ 10-115 °C. Nærmere be-stemt udfares reaktionen helst ved 20-85 °C og allerîielst ved en temperatur, der primært afhænger af oploseligheden og den I katalytiske aktivitet af det specielt anvendte cycliseringsmiddel* Nâr der anvendes en katalysator af Bronsted-protonsyre-typen (in-klusive sure clialc.ogenid-katalysatorer og konjugerede Fridel-Crafts-syrekatalysatorer), ligger det foretrukne temperaturomrâde pâ 70-

23 DK 157137 B

115 °C typisk ved kogepunktstemperaturen for det medium, cycliseringen udf0res i. Imidlertid udf0res cyclisering af meth.yl-3-methyl-2-( 2-chlorsulf inyl-4-oxo-3-phthalimido-1-azetidinyl)-3-butenoat i ren polyphosphorsyre ved stuetemperatur. Wâr den in-tramolekylære sulfinylering udfzres ved hjælp af en metâthetisk kationdannende forbindelse, udf0res den fortrinsvis ved 20-80 °C og helst ved stuetemperatur. Nâr der anvendes et metalhalogenid-katalysator af Lewis-syretypen afhænger den foretrukne temperatur, ved hvilken fremgangsmâden udf0res, af den individuelle metalha-logenidkatalysator. Sâledes udfzres cycliseringen, nâr stanni-chlorid, stannibromid eller antimonpentachlorid anvendes, ved temperaturer fra 10 til 40 °C, belst ved stuetemperatur. Nâr titantetrachlorid, hvilket er en væske, der ogsâ er opleselig i de fleste reaktionsopl0sningsmidler, anvendes, foretrækkes en temperatur pâ 40 - 100 °C til omdannelsen. Nâr der anvendes andre metalhalogenid-katalysatorer af Lewis-typen end de, der er nævnt her, ved fremgangsmâden, foretrækkes generelt temperatùrer pâ 40-115 °Ç; en temperatur pâ 40-85 °C er den mest foretrukne.

Nâr stannichlorid anvendes som cycliseringsmiddel i den omhandlede fremgangsmâde i et toluenmedium, kan et mellemprodukt i form af stannichlorid-sulfinylhalogenidkompleks isoleres ved simpel filtre-ring af reaktionsblandingen. Komplekset kan terres og oplagres, eller det kan opleses i ethylacetat og vaskes successivt med hydro-genchloridsyre, vand og saltvand til opnâelse af den tilsvarende exomethylenc ephamsulfozi d.

l'or at sikre fuldstændig cyclisering af sulfinylhalogenidet anvendes mindst en stekiometrisk (mol pr. mol) mængde af katalysa-toren af lewis-syre-typen eller af det metâthetisk'kationdannende stof. Yed at anvende mindre end en ækvivalent af sâdanne midler opnâs lavere udbytter af 3-nietbylencepbamsulfoxidet, og en del af sulfinylchloridet forbliver ureageret. Typisk vil den mængde ka-talysator, der anvendes, dække fra lidt over en ækvivalent til cirka to ækvivalenter pr. mol sulfinylchlorid. Cirka 1,1 ækviva-lent met alliai ogenid af lewis-syre-typen eller af det metâthetisk kationdannende middel anvendes for hvert mol azetidinonsulfinyl-halogenid. Selv om mindre end stokiometriske mængder af en kata-lysator af Brsnsted-protonsyre-typen' kan anvendes for at fuldende cycliseringen af enten sulfinylchlorid eller andre sulfinsyre- 24

DK 157137 B

derivater, anvendes typisk en ækvivalent mængde eller lidt mere af en sâdan sur katalysator. Som anfsrt ovenfor kan cycliseringen ogsâ udferes i en ren protisk syre, hvilket er en foretrukken metode.

Reaktionstiden under de foran beskrevne betingelser vil ligge pâ 5 minutter til 2 timer, idet reaktionstiden i nogen grad er afhæng-ig af de særlige reaktanter, det anvendte oplzsningsmiddel og den temperatur, ved hvilken reaktionen udfores. Sædvanligvis vil re-aktionen være tilendebragt, efter at reaktanterne har været i kon-takt med hinanden, ved den foretrukne temperatur i 45-90 minutter; imidlertid er kortere reaktionstider bekvemme under visse betin-gelser. Reaktionsblandingen kan let fslges, f.eks. ved sammenlig-nende tyndtlagskromatografi for at bestemme, livornâr cycliserings-reaktionen er tilende'bragt.

Den mekanisme, der gzr, at man ved den omhandlede fremgangsmâde opnâr det znskede résultat, er ikke endnu fuldstsendigt klarlagt, men et mellemprodukt af en sulfiniumion 0

VÂ . r\ A

' A Λ Y CHs y- CH*

(JOOR COOR

eller et kompleks deraf, livori C2-substituenten pâ azetidinon-ringen er

* X:M

i .. , S-0:M eller — S-0 (M = H+ eller metalhalogenid af lewis-syre-typen) er det mesr sand-synlige. Oyclisering af deutereret sulfinylchlorid fremstillet ud fra metfryl-6-pbthalimido-3P-meth.yl~3a-trideuteriometliylpenam*-3-carboxylat-la-oxid (R.D.G·. Cooper, Journal of the American Chemical

25 DK 157137 B

Society, 92, 5010 (1970)] med stannichlorid giver meth.yl-7-ph.th.al-imido-2,2-dideuterio-3-methylencepliam-4-carboxylat-1-oxid.

0 Π O

Il O # Il /V\ >. (\\ /\/>

1 ΛΛ-Τ Γ vv D N

X* ο SnCU ° ^

Loch, ^ î'0lgende er repræsentative for de omdannelser, der kan opnâs ved fremgangsmâden ifzlge opfindelsen: t ert-butyl-3-meth.y 1-2-( 2-ch.lor suif inyl-4-oxo-3-phtlialimido-1-azetidinyl)-3-butenoat fra tert-butyl-6-pbth.alimidopenicillanat-sulfoxid cycliseres til 7-pbtbalimido-3-nietliylencepliaïïi-4-carboxyl-syresulfoxid; benzyl-3-methyl-2-( 2-cb.lorsulfinyl-4-oxo-3-benzyloxycarbonylaniino- 1-azetidinyl)-3-butenoat,afledt af benzyl-6-benzyloxycarbonyl-amino-penicillanat-sulfoxid, cycliseres til benzyl-7-benzyloxy-carbonylamino-3-iQetliylencepliam-4-carboxylat-sulfoxid; 4 ' -metboxybenzyl-3-methyl-2-( 2-sulf ino-4-oxo-3-ph.enoxyacetamido- 1-azetidinyl)-3-butenoat, afledt af 4' -metb.oxybenzyl-6-plienoxy-acetamidopenicillanatsulfoxid, cycliseres til 7-pbenoxyacetamido-3-methylencephem-4-carboxylsyresulfoxid; 2' ,2' ,2' -trichlorethyl-3-methyl-2-(2-chlorsulfinyl) -4-oxo-3-phenyl-acetamido-1-azetidinyl)-3-butenoat, afledt af 2’,2',2’-trichlor-ethyl-6-pîienylacetamidopenicillanatsulfoxid, cycliseres til 2^2^2^ trichlorethyl-7-plienylacetainido-3-metliylencepb.ani-4-carboxylatsulf-oxid; 4 ’ -nitrobenzyl-3-me thyl-2-[ 2- (N ,N * -di ( carbomethoxy)liydrazosul-finyl)-4-oxo-3-(2-tbienylacetainido)-1-azetidinyl]-3-butenoat, afledt af 4,-nitrobenzyl-6-(2-tMenylacetamido)penicillanatsulfoxid, cycliseres til 41 -nitrobenzy 1-7-( 2-thienylacetamido) -3-meth.ylen-

26 DK 157137 B

cepham-4-carboxylatsulfoxid; benzb.ydryl-3-metliyl-2-[ 2-chlorsulfinyl-4-oxo-3-(2,2-dimeth.yl-3-nitroso-5-oxo-4-pb.enyl-1-imidazolidinyl)-1-azetidinyl]-3-butenoat, afledt af benzhydryl-6-(2,2-dimeth.yl-3-nitroso-5-oxo-4-ph.eny 1-1-imidazolidinyl)penicillanatsulfoxid [h.etacillin-benzh.ydrylester], cycliseres til 7-(2,2-dimeth.yl-3-nitroso-5-oxo-4-ph.enyl-1-imida-zolidinyl)-3-meth.ylenceph.am-4-carboxylsyresulfoxid; 2 ,-iodeth.yl-3-meth.yl-2-(2-sulfino-4-oxo-3-ckloracetamido~1-aze-tidinyl)-3-butenoat, afledt af 2 '-iodetliyl-ô-cîiloracetaniïdopeni-cillanatsulf oxid, cycliseres til 2 ’-iodeth.yl-7-ch.loracetamido-3-me th.y lenc eph.am-4-car boxy lat suif oxid; dimeth.ylallyl-3~metliyl-2-(2-clilorsulfinyl-4-oxo-3-maleiïïiido-1-azetidinyl)-3-butenoat, afledt af dimethylallyl~6-maleimidopeni-cillanatsulfoxid, cyclideres af dimeth.ylallyl-7-maleimido-3-meth.ylenceph.am-4-carboxylatsulfoxid; succinimidometliyl-3-meth.yl-2-(2-ch.lorsulfinyl-4-oxo-3-cyanoacet-amido-1-azetidinyl)-3-butenoat, afledt af succinimidômethy1-6-cyanoacetamidopenicillanat-sulfoxid, cycliseres til succinimido-meth.yl-7-cyanoacetamido-3-metliylenceph.em-4-carboxylat-sulfoxid; 4 ' -nitrobenzyl-3-meth.yl-2-[ 2-sulfino-4-oxo-3-(4-nitrobenzyloxy-carbonylamino)-1-azetidinyl]-3-butenoat, afledt af 4,-nitrobenzyl~ 6- (4-nitrobenzyloxycarbonylamino)penicillanatsulfoxid, cycliseres af 4’-nitrobenzyl-7-(4-nitrobenzyloxycarbonylamino)-3-methylen- cepbam-4-carboxylatsulfoxid; 4 ’ -nitrobenzyl-3-meth.yl-2-[ 2-ch.lorsulfinyl-4-oxo-3-(4-ch.lorbenz-amido)-1-azetidinyl]-3-butenoat, afledt af 4'-nitrobenzyl-7-(4-chlorbenzamido)penicillanatsulfoxid, cycliseres til 4f-nitrobenzyl- 7- ( 4-cblorbenzamido ) -3-meth.ylencepliem-4-carboxylatsulf oxid ; benzhydryl-3-meth.yl-2-[2-ch.lorsulfinyl~4-oxo-(2-tert-butoxycarbo-nylamino-2-pbenylacetamido)-1-azetidinyl]-3-butenoat, afledt af benzhydryl-6-(2-tert-butoxycarbonylamino-2-phenylacetamido)peni-cillanatsulfoxid, cycliseres til 7-(2-amino-2-ph.enylacetamido)-3-meth.ylencepham-4-carboxylsyresulfoxid;

27 DK 157137 B

4 ’ -me thoxybenzyl-3-methyl-2-[ 2-chlorsulf inyl-4-oxo-3- ( 2-benzyloxy- 2-phenylacetamido)-1-azetidinyl]-3-butenoat, afledt fra 4’-methoxy-benzyl-6-(2-benzyloxy-2-phenylacetamido)penieillanatsulfoxid, cyc-liseres til 7-(2-benzyloxy-2-phenylacetamido)-3-methylencepham-4-carboxylsyresulfoxid; 2 ', 2 *, 2 ’ -trichlorethyl-3-methyl-2-[ 2-chlorsulfinyl-4-oxo-3-( 2-benzyloxy-2-phenylacetamido ) -1 -azetidinyl] -3-butenoat, afledt fra 2 ', 2f, 2 ' -trichlorethyl-6-(2-benzyloxy~2-phenylacetamido)penicil-lanatsuifoxid, cycliseres til 2',2'^’-trichlorethyl^-^-benzyl-oxy^-phenylacetamido )-3-methylencepham-4-carboxylatsulfoxid; 4 r-nitrobenzyl-3-methyl-2-(2-isopropoxysulfinyl-4-oxo-3-benzamido- 1 -azetidinyl)-3-butenoat, afledt af 4,-nitrobenzyl-6-benzamido-penicillanatsulfoxid, cycliseres til 4'-nitrobenzyl-7-benzamido-3-methylencepham-4-carboxylatsulfoxid; 2 ' -iodeth.yl-3-meth.yl-2- ( 2-cyclohexyloxysulf inyl-4-oxo-3-chlor-acetamido-1-azetidinyl)-3-butenoat, afledt af 21-iodethyl-6-chlor-acetamidopenicillanatsuifoxid, cycliseres til 2,-iodethyl-7-chlor-acetamido-3-methylencepham-4-carboxylatsulfoxid; 2 ’, 2 ' ,2'-trichlorethyl-3-methyl-2-[N,N'-di(carboethoxy)hydrazo-sulfinyl-4-oxo-3-(2-thienylacetamido)-1-azetidinyl]-3-butenoat, afledt af 2',2',2’-trichlorethyl-6-(2-thienylacetamido)penicilla-natsulfoxid, cycliseres til 2’,2',2’-trichlorethy1-7-(2-thienylacetamido )-3-methylencepham-4-carboxylatsulfoxid; methyl-3-methyl-2-[2-carbamylhydrazosulfinyl-4-oxo-3-(3-nitrophen-oxyacetamido)-1-azetidinyl]-3-butenoat, afledt af methyl-6-(3-nitrophenoxyacetamido)penicillanatsulfoxid, cycliseres til methyl- 7-(3-nitrophenoxyacetamido)-3-methylencepham-4-carboxylatsulfoxid; benzhydryl-3-methyl-2-[2-(4-chloranilinsulfinyl)-4-oxo-3-(4-nitro-benzyloxÿcarbonylamino)-1-azetidinyl]-3-butenoat, afledt af benz-hydryl-6-(4-nitrobenzyloxycarbonylamino)penicillanatsulfoxid, cycliseres til 7-(4-nitrobenzyloxycarbonylamino)-3-methylencepham- 4-carboxylsyresulfoxid; 28

DK 157137 B

4 ’ -nitrobenzyl-3-met:hyl-2-( 2-p:lltfralimidosulfinyl-4-oxo-3-p}lenyl-acetamido-1-azetidinyl)-3-butenoat, afledt af 4,-nitro'benzyl-6-phenylacetamidopenicillanatsulfoxid, cycliseres til 4,-nitro'benzyl-7-pb.enylacetamido-3-methylencepliaï)i-4-car'boxylatsulfoxid; 21 -iode thyl-3-metliy 1-2- ( 2-br omsulf inyl-4-oxo-3-plit]ialimido-1 -azetidinyl)-3-butenoat, afledt af 2,-iodeth.yl-6-phtlialimidopeni-cillanatsulfoxid, cyclideres til 2,-iodethyl-7-plithalimido-3-me thylencepliam-4-carboxylatsulf oxid ; 4! -ni troT3enzyl-3-metliy 1-2-( 2-ph.enyltliiosulf iny l-4“OXo-3~plienoxy-acetamido-1-azetidinyl)-3-butenoat, afledt af 41 -nitrobenzyl-β-phenoxyacetamidopenicillanatsulfoxid, cycliseres til 4'-nitrobenzyl-7-pîienoxyacetamido-3-nietliylencepliaiii-4-carboxylatsulfoxid; phenacyl-3-m.et]iyl-2-[ 2-( 2-phenylethylthiosulf inyl) -4-oxo-3-( 2-benzyloxy-2-ph.enylacetamido ) -1 -azetidinyl] -3-butenoat, afledt af ph.enacyl-6- ( 2-benzyloxy-2-ph.enylacetamido ) penicillanatsulf oxid, cyclieeres til ph.enacyl-7-(2-benzyloxy-2-plienylacetaniido)-3-methylencepbLam-4-carbo:xylatsulfoxid; tert-butyi-3-methyl-2-[ 2~metbylcarbamylliydrazosulfinyl-4-oxo-3-(4-metlioxyplienylacetaniido)-1-azetidinyl]-3-butenoat, afledt af tert-butyl-6- ( 4-me tboxyphenylacetamido ) penicillanatsulf oxid, cy c-t lisérés til 7-(4-methoxyplaenylacetainido)-3~metliylencepliain-4-carb-oxylsyresulfoxid; trimeth.ylsilyl-3-met]iyl-2-(2-carboinethoxyhydrazosulfinyl-4-oxo-3-plieny lacet ami do-1 -azetidinyl) -3-butenoat, afledt af trimethyl-silyl-6-ph.enylacetamidopenicillanatsulfoxid, cycliseres til 7-plienylacetamido-3-methylencepham-4-car'boxylsyresulfoxid; og 4 ' -dilorplienacyl-3-metliyl-2-[ 2-( 2-ch.loreth.oxysulfinyl)-4-oxo-3~ formamido-1-azetidinyl]-3-butenoat, afledt af 4' -cblorph.enacyl-6-formamidopenicillanatsulfoxid, cycliseres til 4'-clilorplienacyl-7-formamido-3-metliylencepliam-4-car'boxylatsulfoxid.

29

DK 157137 B

Udbyttet af produkterne vil variere afhængigt af de særlige reak-tanter, der anvendes, de relative mængder af reagenseme og de andre femævnte reaktionsbetingelser.

Produktet, der fremstilles ved den omhandlede fremgangsmâde, kan isoleres og oprenses ved at anvende kendt teknik. Denne omfatter kromatografisk separering, filtrering, krystallisation eller om-krystallisation.

De mest foretrukne sidekæder, repræsenteret ved R i ovennævnte formel, ved den omhandlede fremgangsmâde er de sidekæder, der finies i penicilliner, der fremstilles direkte ved fermentering, primært phenylacetamido og phenoxyacetamido-sidekæder. Sâdanne penicilliner kan esterificeres og oxideres (ikke nedvendigvis i den rækkefslge) til respektive penicillinsulfoxidestre,ud fra hvilke sulfinylchloridmellemprodukterne og andre udgangsmaterialer til den omhandlede fremgangsmâde kan afledes. Det mâ bemærkes, at de fernævnte foretrukne sidekæder ogsâ foretrækkes primært af 0ko-nomiske grunde. Pencillinprecursorer, der har sâdanne sidekæder, er let tilgængelige og relativt billige, og fordelen ved at udfsre den omhandlede fremgangsmâde med de beskrevne sulfinyl-mellempro-dukterudledt herfra mâ være helt klar. Naturligvis kan penicillin-sulfoxider, der har de kendte sidekæder, let fremstilles (ved acylering af 6-APA eller 6-APA-estre og pâfelgende oxidation) og anvendes ved den omhandlede fremgangsmâde.

De fremstillede produkter i form af 3-methylencephamsulfoxider er nyttige som mellemprodukter ved fremstilling af antibiotiske forbindelser. Sulfoxiderne kan reduceres ved kendte metoder, typisk med phosphortrichlorid eller phosphortribromid i dimethyl-formamid til opnâelse af den tilsvarende 3-methylencephamforbin-delse, der omdannes i hnjt udbytte til desacetoxycephalosporiner med formlen: J-Kh-

COOR

30

DK 1571 37 B

ved behandling med triethylamin i dîmethylacetamid. [Robert R. Chauvette and Pamela A. Pennington, J. Org. Chem. 38, 2994 (1973)]. Desacetoxycephalosporinestre omdannes til aktive antibiotica ved spaltning af esterfunktionen. Deesterificeringen kan opnâs afhæng-igt af den beskyttende gruppes natur ved en lang række kendte meto-der omfattende (1) behandling med en syre, sâsom trifluoreddike-syre, myresyre eller hydrogenchloridsyre; (2) behandling med zink og en syre, sâsom myresyre, eddikesyre eller hydrogenchloridsyre: eller (3) hydrogenering i nærværelse af palladium, platin, rhodium eller en forbindelse heraf, i en suspension eller pâ en bærer, sâsom bariumsulfat, carbon eller alumina.

Alternativt kan exomethylencephamforbindelserne anvendes ved frem-stilling af nye cephemantibiotika med formlen:

R1 S

\ _ /\

COOH

hvori Y for eksempel er chlor, brom eller methoxy. Sâdanne kemiske omdannelser af 3-exomethylencephamforbindelser er beskrevet i den kemiske litte.ratur [Robert R. Chauvette and Pamela A. Pennington, Journal of the American Chemical Society, 96, 4986 (1974)].

Generelt omdannes exomethylencephamforbindelserne ved lavt tempe- raturozonolyse til 3-hydroxycephemforbindelser, der herefter be- handles med diazomethan i methylenchlorid/ether ved stuetempera- tur til opnâelse af 3-methoxycephemderivater. 3-halogencephem- forbindelser afledes fra 3-hydroxycephemestre ved behandling med * et halogeneringsmiddel, sâsom thionylchlorid eller phosphortri-bromid i dimethylformamid. Tilsvarende cephemsyrer har kraftig antibakteriel virkning.

•

Palgénde eksempler illustrerer nærmere fremgangsmâden ifolge op-findelsen. I eksemplerne og præparationeme er nuclear-magnetisk resonansspektrum forkortet med nmr. nmr-spektrene blev opnâet pâ en Varian Associates ï-60 Spectrometer, idet der anvendtes tetra-

31 DK 157137 B

methylsilan som referencestandard. De kemiske skift er udtrykt i δ-værdier i dele pr. million (ppm),og koHlingskonstanterne (j) er udtrykt som Hz i svingninger pr. sekund.

EKSEMPEL 1

Methyl-7-phtHalimido-3-methylencephem-4-çartoxylat-1_-oxid A. Stanniohlorid

En blanding af 18,8 g (50 rnmol) methyl-6-phthalimidopenicillanat-sulfoxid og 6,7 g (50 rnmol) N-clilorsuccinimid i 1 liter ter car-tontetraclilorid kogtes i 70 minutter. Det râ produkt afkeledes til stuetemperatur, filtreredes, vaskedes med vand (1 x 500 ml) og tzrredes over magnesiumsulfat. Oplzsningsmidlet afdampedes i vakuum til torlied. nmr-spektret angav en fuldstændig omdannelse til sulfinylchloridet.

nmr (GDCl^) δ 1997 (tred s, 3) 3,86 (s, 3) 5,05 (to. s, 2) 5,2 (d, 1, J=2 Hz) 5,77 (d, 1, J=4 Hz) 5,9 (d, 1, J=4 Hz) 7,83 (m, 4)

Produktet oplestes i 1 liter tzr methylenclilorid, og 6 ml (50 rnmol) vandfri stanniclilorid tilsattes. Den fremkomne oplosning omrertes i 45 minutter, vaskedes med 1N hydrogencliloridsyre (2 x 200 ml) og terredes over magnesiumsulfat. Inddampning i vakuum gav 18,4 g (98,4$) af en blanding af R- og S-sulfoxider (ca. 3:2 ved nmr) som et lyst gult skum. En del af derme "blanding (1,26 g) adskiltes ved kromatografi over silicagel, idet der anvendtes chloroform/etliylacetat som oplesningsmiddel. Eraktionerne 6-10 indeîioldt- ren R-sulfoxid (340 mg), der omkrystalliseredes fra methylendilorid/cycloîiexan (smp. 201-202 °C).

nmr (CDCl^) δ 3,62 og 4,12 (ABq., 2, J=14 Hz) 3,85 (s, 3) 4,88 (d, 1, J=4,5 Hz)

32 DK 157137 B

nmr (CDCl^) δ 5,25 (Br, s, 1) (forts.) 5,58 ^ 5,97 (d, 1, J=4,5 Hz) 7.84 (ïïl, 4) massespektrum m/e 374, 358, 346, 298, 287, 239, 220. ir (Or): 1780, 1745 og 1390 cm"1.

Analyse Beregnet for C 17H14N2°6S (574,37: C 54,54 - H 3,77 - N 7,48 - 0 25,64 - S 8,56 fundet: C 54,41 - h 4,06 - N 7,26 - 0 25,59 - S 8,41

Eraktionerne 11-18 indelioldt en Blanding af R- og S-sulfoxider, og fraktionerne 19-35 gav 210 mg af S-sulfoxidet, der omkrystal-liseredes fra methyleneHlorid/cycloHexan.

nmr (CDCl^) δ 3,63 (s, 2) 3,82 (s, 3) 4,90 (d, 1, J=4,5 Hz) 5,32 (s, 1) 5,46 (Br, s, 1) 5,64 (d, 1, J=4,5 Hz) 5,77 (s, 1) 7.84 (m, 4) massespektrum m/e 374, 358, 346, 298, 287, 239, 200.

ir (Or): 1775, 1745, 1725, 1390, 1205, 1111, 1051, 730 og 715 -1 cm .

Analyse Beregnet for Ο^γΗ^^Οβδ: C 54,54 - H 3,77 - N 7,48 fundet: C 54,33 - H 3,76 - N 7,36.

B. TitaniumtetracBlorid

En oplssning af 0,41 g metB.yl-3-methy 1-2-(2-chlorsulfinyl-4-oxo- 3-pkthalimido-1-azetidinyl)-3-Butenoat og 0,12 ml titantetrachlo-

33 DK 157137 B

rid i 30 ml ter 1,2-dichlorethan kogtes med tilhagesvaling i 30 minutter. Blandingen afkeledes til stuetemperatur, vaskedes med 1N hydrogenchloridsyre og saltvand og t0rredes over magnesium-sulfat. Inddampning i vakuum til tzrhed gav 0,34 g methyl-7-phthalimido-3-methylencepham-4-carhoxylat-1-oxid.

C. Aluminiumchlorid

En hlanding af 0,41 g methyl-3-methyl-2~(2-chlorsulfinyl-4-oxo-3-phthalimido-1-azetidinyl)-3-butenoat og 0,13 g aluminiumchlorid kogtes med tilhagesvaling i 30 ml ter 1,2-dichlorethan. Blandingen afkzledes til stuetemperatur, yaskedes med 1N hydrogenchlorid-syre og saltvand og terredes over magnesiumsulfat. Inddampning i vakuum til terhed gav 0,35 g 3-methylencephamsulfoxid som et gult skum.

D. Zinkhromid

En hlanding af 0,41 g methyl-3-methyl-2-(2-chlorsulfinyl-4-oxo-3-phthalimido-1-azetidinyl)-3-hutenoat og 0,27 g zinkhromid i 30 ml ter methylenchlorid kogtes med tilhagesvaling i 1‘ time. Blandingen afkzledes til stuetemperatur, vaskedes med 1N hydrogen-chloridsyre og tzrredes over magnesiumsulfat. Inddampning i vakuum til terhed gav en hlanding af R- og S-3-methylencepham-sulfoxid som et gult skum.

E. Antimonpentachlorid

En oplesning af 0,41 g methyl-3-methyl-2-(2-chlorsulfinyl-4-oxo-3-phthalimido-1-azetidinyl)-3-hutenoat og 0,12 g antimonpentachlorid omrertes ved stuetemperatur i 60 minutter. Reaktionshlan-dingen vaskedes med 1N hydrogenchloridsyre og saltvand, tzrredes over magnesiumsulfat og inddampedes i vakuum til tzrhed til op-nâelse af den znskede 3-methylencephamsulfoxid som et gult skum. nmr-prektret af produktet var ringe, Œil hekræftelse af nærvæ-relse af cephamsulfoxid oplzstes reaktionsproduktet i 3 ml di-methylformamid og omsattes med 0,09 ml phosphortrichlorid. Efter hlandingen var omrzrt ved 0 °0 i 30 minutter udhældtes den pâ en is/vand-hlanding. Det gule hundfald, der herved dannedes, opsam-ledes ved filtrering og tzrredes under vakuum. Et nmr-spektrum af produktet (0,15 g) viste, at det var methyl-7-phthalimido-3-methylencepham-4-carhoxylat.

34 DK 157137 B

(CDC15) δ 3,47, 3,96 (ABçl, 2, J=17 Hz, Cg-H) 3,87 (s, 3, C4-ïï) 5,20 (d, 1, J=4,5 Hz) 5,80 (d, 1, J=4,5 Hz) 7,83 (m, 4).

1. Mercurichlorid

En blanding af 0,20 g methyl-3-methyl-2-(2-chlorsulfinyl-4~oxo-3-phthalimido-1-azetidinyl)-3-butenoat og 0,14 g mercurichlorid i 10 ml ter 1,2~dichlorethan kogtes med tUbage s valing i 1 time. Blandingen afkzledes til stuetemperatur, vaskedes med 1N hydrogen-chloridsyre, terredes over magnesiumsulfat og inddampedes i vakumm til tzrhed til opnâelse af 0,14 g 3-methylencephamsulfoxid som en blanding af R- og S-sulfoxidisomere.

G. Eerrichlorid

Ben samme procedure blev anvendt som under E med den undtagelse, at 0,08 g ferrichlorid anvendtes som katalysator i stedet for mercurichlorid. Sammenlignende tyndtlagskromatografi bekræfte-de omdannelsen af sulfinylchlorid til 3-methy1encephamsulfoxid.

H. Zirconiumtetrachlorid

Den samme metode blev fulgt som under E med den undtagelse, at 0,12 g zirconiumtetraclilorid anvendtes som katalysator i stedet for mercurichlorid. Sammenlignende tyndtlagskromatografi bekræf-tede en ren omdannelse af sulfinylchlorid til 3-methylencepham-sulfoxid. nmr-spektret af produktet var identisk med produktet under A ovenfor.

I. Polyphosphorsyre

Me thyl-3-methyl-2-(2-chlorsulfinyl-4-oxo-3-phthalimido~1-azeti-dinyl)-3-butenoat (0,20 g) omrzrtes i ca. 27 g polyphosphorsyre i 20 minutter. Isvand og ethylacetat (25 ml) sattes til reaktions-blandingen, Den organiske fase frasepareredes og vaskedes suc-cessivt med vand, vandig natriumbicarbonat og saltvand, t0rredes over magnesiumsulfat og inddampedes i vakuum til terhed til opnâelse af methyl-7-phthalimido-3-methylencepham-4-carboxylat-1-oxid (0,05 g) som et hvidt skum.

35 DK 157137 B

J. Svovlsyre

En oplesning af 0,20 g meth.yl-3-metliyl-2-(2-c]2lorsulfinyl~4-oxo-3-phthalimido-1-azetidinyl)-3-butenoat og 2 drâber koncentreret svovlsyre i 10 ml ter 1,2-dicb.loretlian kogtes med tilbagesvaling i 1 time. Reaktionsblandingen afkeledes, vaskedes med saltvand, terredes over magnesiumsulfat og inddampedes i vakuum til ter-lied til opnâelse ai 0,09 g ai et farvelest skum, hvis nmr-spek-trum viste, at det primært var den enskede 3-meth.ylenceph.am~ sulfoxid.

K. Methansulfonsyre

Samme metode blev anvendt som under I, dog anyendtes 0,03 ml methansulfonsyre i stedet for syoylsyre. Produktet, der identi-ficeredes ved nmr-spektroskopi, yar den enskede 3-methylencepham-sulfoxid.

1. Prifluoreddikesyre

En oplesning af 0,29 g methyl-3-methyl-2(2-chlorsulfinyl-4-oxo-3-phthalimido-1-azetidinyl)-3-butenoat i 10 ml trifluoreddike-syre kogtes med tirbagesyaling i 30 minutter og inddampedes i vakuum til terhed. Produktet oplestes i 20 ml ethylacetat. Den fremkomne oplesning vaskedes successiyt med vand i natriumbicar-bonat tre gange, vand og saltvand og terredes over magnesium-sulfat og inddampedes i vakuum til terhed til opnâelse af methyl- 7-phthalimido-3-methylencepham-4-carboxylat-1-oxid.

M. Selv-p-toluensulfonat

Selv-p-toluensulfonat (0,80 g) sattes til en oplesning af 1,0 g methyl-3-methyl-2-(2-chlorsuifinyl-4-oxo-3-phthalimido-1-azeti-dinyl)-3-butenoat i 75 ml ter toluen. Reaktionsblandingen omrer-tes ved stuetemperatur i 2,5 timer og filtreredes. Piltratet blev inddampet i vakuum til terhed, og remanensen oplestes i 50 ml etbylacetat. Oplesningen vaskedes i vakuum til terhed. Produktet identificeredes ved nmr-spektroskopi som methyl-7-phthalimido-3-metbylencepbam-4-carboxylat-1-oxid.

5S DK 157137 B

WS3XBEL 2

Methyl-72phthalimido-2_2_2-dideuterio-3-metli2lence£ham-4;-car'box2la't

En blanding af 3,76 g (10 mmol) methyl-6p-phthalimidopenicillanat-sulfoxid, 5 ml deuteriumoxid og 500 ml tar carbontetrachlorid kog-tes med tilbagesvaling i 3 timer. Easerne separeredes, og den organiske fase tarredes over magnesiumsulfat. Inddampning i va-kuum gav 3,59 g af et h.vidt, amorft skum. nmr-spektret viste deuterium (H ) inkorporeret i 2a-meth.ylgruppen, og resten af hy- -j drogenet (H ) i denne gruppe var pâ mindre end 29 $ (ved intégration). Massespektralanalyse gav falgende deuteriumfordeling i 2a-metbylgruppen: dQ, 5,8$; d-^, 20,5$; d2, 41,3$; d^, 32,4$+ 2$.

Omkrystallisation fra acetone/dietiiyletîier gav farvelase prismer, smp. 148-151 °C.

Massespektrum, m/e 379, 378, 377, 376, 361, 360, 359, 358, 302,/301, 300, 299.

ir (KBr) 1800, 1775 og 1725 cm"1.

nmr (CDCl^·) δ 1,83 (d, 3) 3.85 (s, 3) 4,62 (s, 1) 4.85 (d, 1, J=4,5 Ha) 5.86 (d, 1, J=4,5 Hz) 7,83 (m, 4)

Analyse beregnet for C17H16M2°6S (376,387)· 054,25 - H 4,28 - N 7,44 - 025,50' S 8,52 fundet: C 54,05 - H 4,28 - N 7,26 - 0 25,61 - S 8,53.

En oplasning af 0,57 g (1,5 mmol) methyl-2p-metbyl-2o;-trideuterio-methyl-ôp-pbthalimidopenicillanat-l-oxid og 0,20 g (1,5 mmol) N-chlorsuccinimid kogtes i 30 minutter i 25 ml tar 1,1,2-tricblor-ethan, afkaledes, vaskedes med vand (1 x 50 ml), saltvand (1 x 50 ml) og tarredes over magnesiumsulfat. Oplosfringsmidlet afdampedes 37 DK 1571378 i vakuum og gav 0,69 g af en blanding af R- og S-sulfinylchlorid soin et lyst gult amorft skum. Denne blanding opl0stes i 25 ml ter methylenchlorid,og 0,20 (1,7 mmol) vandfri stannichlorid til-sattes» Den fremkomne blanding omrortes i 50 minutter, vaskedes med 1N hydrogenchloridsyre, t0rredes over magnesiumsulfat og ind-dampedes i vakuum til opnâelse af 0,57 g af en blanding af R- og 3-sulfoxider soin et gult skum» Det sâledes opnâede stof oplostes i 4 ml for Η,Ν-dimethylformamid, afk0ledes i et isbad,og 0,14 ml (1,6 mmol) phosphortrichlorid tilsattes» Efter 35 minutter udhæld-tes den râ blanding pâ vand og isklumper og omrortes. Det frem-komne bundfald opsamledes ved filtrering og torredes under vakuum. TJdbyttet var 0,38 g. nmr-spektret viste kun et meget smalt signal for Cg-stilling (<10$ af det teoretiske ved nmr intégration), medens signalet for exomethylen C1^-stillingen var normal, hvilket angav selektiv inkorporering af deuterium i C2-stilling. Masse-spektralanalyse gav folgende deuterium-fordeling i C2-stilling: d^, 2,2$; d^, 25,5$, d2, 72,3$ - 2$. Omkrystallisation fra methylenchlorid/cyclohexan gav farvelose krystaller med et smelte-punkt pâ 198-201 °C (dekomponering).

Massespektrum m/e 360, 273, 174.

ir (KB ) 1770, 1740 og 1710 cm”1.

nmr (ODOl^) δ 3,80 (s, 3) 5,32 (m, 3) 5,46 (d, 1, J=4,5 Hz) 5,67 (d, 1, J=4,5 Hz) 7,83 (m, 4).

Analyse beregnet for C^H^NgO^S (358,372); C 56,98 - H 3,94 - N 7,82 - 0 22,32 - S 8,95

Eundet: C 56,96 - H 3,85 - N 7,94.

EKSEMPEL· 3 4 ' ~nitrobenzyl-7-piienoxyacetamido-3-methylenceph.em-4--carboxylat-1~ DM^oxid_____ A. Stannichlorid 38

DK 157137 B

penicillanat-1-oxid og 500 ml tsr toluen kogtes med tilbagesvaling i 10 minutter, idet der anvendtes en Dean-Stark fælde for at fjer-ne spormængder af vand. Herefter tilsattes 1,8 g N-chlorsuccin-, imid, og blandingen kogtes med tilbagesvaling i 90 minutter og afksledes til ca. 50 °0. Den fremkomne oplzsning af sulfinyl-chlorid tilsattes 1,8 ml vandfri stannichlorid. Blandingen omrzr-tes ved stuetemperatur i 90 minutter. Herefter tilsattes 100 ml vand og 100 ml ethylacetat. Den organiske fase frasepareredes og vaskedes (1N*HC1, vandig natriumhydrogencarbonat, saltvand) og tzrredes over magnesiumsulfat. Inddampning i vakuum til tzrhed gav et produkt, der krystalliserede fra ethylacetat til opnâelse af 2,16 g (36$)af det nævnte produkt). En przve omkrystalliseredes fra etliylacetat/acetone, hvilket gav store prismer (smp. 200-201 °0): nmr (CDCl^) δ 3,5 og 3,75 (ABq., 2, J=14 Hz) 4,55 (s, 2) 4,83 (d, 1, J=4,5 Hz) 5,3 (s, 2) 5,33 (s, 1) 5,5 (s, 1) 5,78 (s, 1) 5,94 og 6,1 (q, 1, J=4,5 Hz og 8,0 Hz) 6,9 - 8,3 (m, 9).

Analyse beregnet for 023H21N3°8S (499,5): C 55,31 - H 4,24 ·- N 8,41 - 0 25,62 - S 6,42

Pundet: C 55,06 - H 4,14 - N 8,30 - 0 25,62 - S 6,26.

B. Zinkchlorid 4 ' -nitrobenzyl-3-methy1-2-( 2-chlorsulf inyl-4-oxo-3-phenoxyacet-amido-1-azetidinyl)-3-butenoat fremstilledes ved at koge en op-lzsning af 1 g 4'-nitrobenzyl-6-phenoxyaeetamidopenicillanatsulf-oxid og 0,27 g N-chlorsuccinimid i 40 ml 1,1,2-trichloretlian i 30 minutter. Herefter tilsattes 0,27 g zinkchlorid. Blandingen kogtes med tilhagesvaling i yderligere 45 minutter. Efter afksling af blandingen til stuetemperatur vaskedes med 1N hydrogenchlorid-syre to gange, tzrredes over magnesiumsulfat og inddampedes i va-kuum til tzrhed. nmr-spektret af produktet viste, at det var det znskede produkt, nemlig 4,-nitrobenzyl-7-phenoxyacetamido-3-

39 DK 157137 B

metliylencepham-4-carboxylat-1-oxid.

C. Sslv-p-toluensulfonat

En opl0sning af 1 g 4’-nitrobenzyl-ô-phenoxyacetamidopenicillanat- i-oxid og 0,27 g N-chlorsuccinimid i 10 ml tzr toluen kogtes i 1 time. Sslv-p-toluensulfonat (0,61 g) sattes til den varme op» lo'sning. Blandingen omrortes i 45 minutter, medens der afkoledes til stuetemperatur. Reaktionsblandingen filtreredes, vaskedes med vand to gange og saltvand, t0rredes over magnesiumsulfat og inddampedes i vakuum til tzrlied til opnâelse af 0,43 g 4'-nitro-benzyl-7-plienoxyacetamido-3-metIiylencepliam--4-carboxylat-1-oxid (med nogle urenheder i) soin et gult skum.

EKSEMPEl· 4 ïil en opl0sning af 23,1 g 4f-nitrobenzyl-3“met]iyl-2-(2-chlor-sulfinyl»4-oxO"3-pti-tlialimidO“1“azetidinyl)-3“t)utenoat i 400 ml didilormetiian ved stuetemperatur sattes 6,1 ml vandfri stanni-chlorid. En stigende mængde bundfald noteredes, efterhânden som reaktionen skred frem. Efter 45 minutters reaktionstid vaskedes blandingen med 1N syoylsyre, yand, natriumbicarbonatoplssning og saltyand. Den organiske fase tzrredes og inddampedes i yakuum til tzrlied til opnâelse af 16,72 g (78fo) af det nseynte produkt.

R- og S-sulfoxid-isomerene separeredes ved fraktioneret omkrystal-lisation fra acetone og dichlormethan.

R-sulfoxidet opnâedes som farvelzse prismer, der blev blzde ved 155 °0 og smeltede fuldstændigt ved 213 °C;

Massespektrum m/e 495, 479, 367, 343.

nmr (CDClj) δ 3,58 og 4,10 (Abq, 2, J=13 Hz) 4,87 (d, 1, J=4,5 Hz) 5,33 (s) 5,57 (m, 2) 5,95 (d, 1, J=4,5 Hz) 7,4 - 8,4 (m, 8, ArE).

4°

°K 157137 B

Analyse beregnet for C^^H^N^OgS (495,5): C 55,76 - H 3,46 - N 8,48 - 0 25,83 - s 6,47

Eundet: C 55,50 - H 3,45 - N 8,65 - 0 25,17 - S 6,32.

S-sulfoxidet isoleredes soin farvelose prismer (smp. 190—192 °0): ir (mull) 1780, 1775, 1741 og 1728 cm"1.

nmr (CDClj) δ 5,5 og 3,7 (ABq, 2, J=15 Hz) 4,9 (d, 1, J=4,5 Hz) 5,34 (s, 2) 5,46 (m, 2) 5,6 (d, 1, J=4,5 Hz) 5.8 (s, 1) 7,4 - 8,4 (m, 8).

Analyse beregnet for G23H17N5°8Sî G 55,76 - H 3,46 - N 8,48 - 0 25,83 - S 6,47

Eundet: 0 55,58 - H 3,62 - N 8,25 - 0 25,19 - S 6,18.

BKSEMPEL 5 2’ , 21 ,2' -triclilorethyl-7-pHenylacetamido-3-metliylencep]iam-4-carlD- ___oxjjflat-l^-oxid__________________________________________

En blanding af 1,0 g 2',2’,2f-tricblorethyl-7-phenylacetamido-penicillanat-1-oxid, 0,5 g N-chlorsuccinimid og 80 ml tzr toluen kogtes med tilbagesvaling i 90 minutter, afksledes og vaskedes .(vand og saltvând). Een fremkomne oplzsning af sulfinylchlo-rid tilsattes 0,28 ml vandfri stannichlorid. Den fremkomne blan-ding omrzrtes i 90 minutter. Efter vask med vand og saltvand ind-dampedes oplzsningsmidlet i vakuum til torhed. Produktet krystal-liseredes fra ethylacetat-ether til opnâelse af det nævnte produkt som farvelsse prismer; smp. 187-189 °C.

nmr (ŒDCl^) δ 3,5 og 3,81 (ABq, 2, J=14 Hz) 3,63 (s, 2) 4.8 (m, 2) 4.9 (d, 1, J=4,5 Hz)

41 DK 157137 B

5,37 (s, 1) 5,5 (s, 1) 5,82 (s, 1) 5,9 og 6,07 (çl, 1, J=4,5 Hz og 10,0 Hz) 7,0 (d, NH, J=10 Hz) 7,33 (s, 5) EKSEMPEl· 6 .Me th.yl-7- ( 2,2-dimethyl-3-nitroso-5“Oxo-=4-phenylimi iazolidin-1 -y 1) -3-metHylencegham-4~car6oxylat-1i-oxid____

En blanding af 0,896 g N-nitrosohetacillin-sulfoxid-methylester og 0,536 g N-chlorsuccinimid i 55 ml tzr benzen kogtes under til-bagesvaling i en nitrogenatmosfære'i 1 time. Reaktionsblandingen afkzledes, og en 5 ml prove af blandingen blev inddampet i vakuum til tzrhed. nmr-spektret af remanensen stemte med strukturen af det znskede mellemprodukt. Re.sten af reaktionsblandingen afkzle-des under nitrogen i et isbad, og der tilsattes 0,33 ml stanni-chlorid. Et lyst orange bundfald dannedes med det samrne. Efter omrzring af blandingen i 2 timer og 15 minutter ved stuetemperatur tilsattes 5,5 ml dimetbylacetamid og 55 ml ethylacetat. Een frem-komne oplzsning vaskedes med vand og saltvand, tzrredes over cal-ciumsulfat og inddampedes i vakuum til torhed til opnâelse af 1,3 g af en gui olie. Produkteb oplzstes i metbylenchlorid og pâ-fortes pâ fire præparative tyndtlagskromatografiplader. Pladerne udvikledes med en 1:1 blanding af benzen og ethylacetat. To pri-mære bând blev noteret. Det ene havde en lavere Rf-værdi, hvilket var repræsentativt for den znskede forbindelse. 3-methylencepham-sulfoxid (en blanding af R- og S-sulfoxider) isoleredes ved eks-traktion af det endelige identificerede bând med acetonitril: nmr (CECl^) § 2,07 (s, 6, gem-dimethyl) 3,73 (s, 3, C00CH3) 4,7 - 5,6 (m) 7,3 (s, ArH).

42 DK 157137 B

EKSEMPEL 7 4 ' -nitrolDenzyl-3-metliyl-2-(2--sulfino-4-oxo--3-phthalimido-1-azeti-__dinyl2-5;fbutenoat

En opl0sning af 49,7 g (0,1 mol) 4'-nitrobenzyl-6-ph.thalimidope-nicillanat-1-oxid og 13,4 g (0,1 mol) N-chlorsuccinimid i 1,5 li-ter 1,2-dichlorethan kogtes med tilbagesvaling i 90 minutter.

Efter afk0ling af reaEtionsklandingen vaskedes med vandog salt-vand, og der tsrredes over magnesiumsulfat. Oplzsningsmidlet ind-dampedes i vakuum til tsrlied til opnâelse af 52,0 g af azetidi-nonsulfinylclilorldproduktet: nmr (ODCl^) § 1,97 (s, 3) 5,05 (s, 1) 5,4 (s, 2) 5,76 (d, 1, J=5 Hz) 5,91 (d, 1, J=5 Hz) 7,83 (m, 8, ArH).

Dette produkt omdannedes til sulfinsyren ved at opslæmme det i en etliylacetatoplzsning med en 5$ oplzsning af natrium'bicar'bonat ved stuetemperatur i 2 timer. Den vandige fase tilev gjort sur med saltsyre i nærværelse af ethylacetat, hvilket efter separering og torring over magnesiumsulfat og inddampning i vakuum af den organiske fase gav'den onskede sulfinsyre som et farvelost skum: nmr (ODOl^) § 1,92 (s, 3) 4,88 (s, 1, J=4,5 Hz) 5,00 (s, 2) 5,18 (kred s, l) 5,38 (s, 2) 5,67 (d, 1, J=4,5 Hz) 7,5-8,3 (m, 9, ArH).

43 DK 157137 B

EKSEMPEL· 8 2^2^2^ trichloreth.yl-7-piienoxyacetamido-5“nLethylencepliam-4-

En blanding af 4,82 g (10 mmol) 2’, 2',2'-trichlorethyl-6-phenoxy-acetamidopenioillanat-1-oxid, 150 ml ter toluen og 2,0 (11 mmol) i'I“Ciilorph.thalimi 1 kogtes mod tilbagesvaling i 60 minutter, idet 1er anvendtes en Dean-Siark-kilde. En 5 ml prsve af blandingen inddampedeSc nmr-spektret viste en fuldstændig omdannelse fil isn ventede sulfinylehlorid.

En oplzsning af sulfinylchlorid i toluen afkoledes til ca. 40 °C, og 1,4 ml stannichlorid tilsattes. Blandingen omrortes i 60 minutter og vaskedes herefter successivt med 1N saltsyrer vandig natriumhydrogencarbonat og saltvand og tzrredes over magne-siumsulfat. Efter âfdampning af oplesningsmidlet tilsattes 30 ml ehloroform, og det uoplzselige phthalimid filtreredes fra. Eiltratet inddampedes til torhed, og det gule amorfe produkt tor-redes i vakuum. ïïdbytte 3,4 g (70 pet.) af det onskede produkt.

mur (0D015) δ 3,56 og 3,80 (ABq., 2, J=14 Hz) 4.48 (e, 2) 4,75 (m, 2, CH2CC13) 4,89 (d, 1, J=4,5 Hz) 5,33 (s, 1) 5.48 (s, 1) 5,78 (s, 1) 5,9 og 6,07 (l, 1, J=4,5 Hz) 6,8 - 7,4 (m, 5, ArH) 8,1 (d, NH, J=10 Hz).

EKSEMPEL 9

Methyl~3-methyl-2-(2-sulfino-4~oxo-3~ph.th.alimido-1-azetidinyl)-3-butenoat_____________________________________________

En blanding af 3,76 g methyl-6-phth.alimidopenicillanatsulfoxid og 1,4 g N-chlorsuccinimid i 250 ml tzr (calciumchlorid) carbon-tetraciilorid kogtes med tilbagesvaling i 70 minutter. Blandingen afkzledes til stuetemperatur, filtreredes, vaskedes med vand og

44 DK 157137 B

til tzrhed gav metliyl-3--metliyl-2-(2-chlorsulfinyl-4-oxo-3-pliÎIial-imido-1-azetidinyl)-3-Putenoat som et hvidt skum (se eksempel 1A).

Œil en oplzsning af 0,20 g sulfinylchlorid i 25 ml chloroform sattes 2 draper vand. Blandingen kogtes med tilPagesvaling i 30 minutter, afkaledes, t0rredes over magnesiumsulfat og inddampedes i vakuum til t0rlied til opnâelse af det nævnte produkt i form af et farvelsst skum.

nmr (CLCl^) δ 1,93 (s, 3, -CHj) 3.80 (s, 3, -C00CH5) 4,88 - 5,15 (m, 4, C^-H, =CH2, β-laetam H) 5,70 (d, 1, J=5,0 Hz, β-lactam H) 7.80 (m, 4, ArH).

Sulfinylchloridet omdannedes ogsâ til den nævnte sulfinsyre ved henstand ved stuetemperatur i luften i 2 dage.

EKSEMPEL 10

Methyl-7-phthalimido~3-meth.yleneepham-4-carPoxylat~1-oxid __£f£a_azetidinon-sulfins2re2____________________________ A. Phosphorpentoxid

En oplosning af 0,10 g methyl-3-methy 1-2-(2-sulfino-4-oxo-3“Phthal-imido-1-azetidinyl)-3-Putenoat og 0,04 g phosphorpentoxid i 20 ml 1,2-dichlorethan omrzrtes ved stuetemperatur i 1 time. En tic af reaktionsPlandingen indicerede kun spormængder af methylencepham-sulfoxid. Blandingen kogtes med tilPagesvaling i 30 minutter, afk0ledes til stuetemperatur og Plandedes med 25 ml ethylacetat og 50 ml saltvand. Den organiske fase separeredes fra, vaskedes med vandig natriumPicarPonat og saltvand og tsrredes over magne-siumsulfat. Inddampning i vakuum til tzrhed gav 0,04 g af det nævnte produkt som et hvidt skum.

B. Svovlsyre

Samme metode Plev fulgt som i eksempel 1 (J), dog anvendtes 0,20 g meth.yl-3--meth.yl~2- ( 2-suif ino-4-oxo-3-phthalimido-1 -aze tidinyl ) -3-Puten at som udgangsmateriale i stedet for sulfinylchloridet.

45 DK 157137 B

G. Polyphosphorsyre

Den samme metode blev fulgt som i eksempel 1 (I), dog anvendtes 0,20 g methyl-3-methyl-2-(2-sulfino-4”Oxo*™3~pAitlialiiiiido-1“azeti-dinyl)-3-butenoat som udgangsmateriale i stedet for sulfinylchlo-ridet. Reaktionen gav 0,10 g af det snskede produkt.

D. Trifluoreddikesyre

Den samme metode blev fulgt som beskrevet i eksempel 1 (L), dog anvendtes 0,20 g methyl-3-methyl-2-(2-sulfino-4-oxo-3“Phth.alimi~ do-1-azetidinyl)“3-butenoat som udgangsmateriale i stedet for den tilsvarende sulfinylchlorid. Et nmr-spektrum af produktet viste, at det znskede produkt var h.ovedkomponenten„ EKSEMPEL· 11 4! -nitrobenzyl-3-metliyl-2-[ 2-cîilorsulf inyl-4-oxo~3- (N-phenoxyace-tyl-N-( 2,2,2-trichloreth.oxycarbonyl) amino )-1-azetidinyl] -3-bu-tenoat^ _ __ A. En blanding af 4,855 g (10 mmol) 4'-nitrobenzyl-6-pbenoxy-acetamido-2,2-dimetbylpenam-3-carboxylat, 16,94 g (80 mmol) 2,2,2-trich.loretbylch.lorformat, 18 ml N,0-(bis-trimetbylsilyl)trifluor-metbylacetamid og 20 ml methylenchlorid fremstilledes. Blandingen benstod ved stuetemperatur natten over. Blandingen opvarmedes til kogning med tilbagesvaling i 7 timer, hvorefter den igen fik lov at stâ ved stuetemperatur natten over. Opvarmningen blev fortsat i yderligere 6 timer. Blandingen inddampedes til en remanens, og denne oplzstes i benzen, og den fremkomne oplssning sattes til et stort overskud af heptan. Det fremkomne uoploselige stof blev filtreret fra og oplzstes i benzen og kromatograferedes over sili-cagel, idet der anvendtes benzen-ethylacetat som elueringsmiddel. Deropnâedes 4' -nitrobenzyl-6-[N-phenoxyacetyl-M-(2,2,2-trich.lor-eth.oxycarbonyl)amino]-2,2-dimetbylpenam-3-carboxylat (4,76 g, 72 pet.) som produkt: nmr (CDCl^) § 1,41 (s, 3) 1,62 (s, 3) 4,61 (s, 1) 4,84 (à, 1, J=12 Hz)

46 DK 157137 B

nmr (GDGlj) δ 4,99 (d, 1, J=12 Hz) (forts,) 5,20 2^ 5.30 (s, 2) 5,56 (s, 2) 6.8- 7,4 (m, 5) 7,53 (d, 2, J=9 Hz) 8,22 (d, 2, J=9 Hz).

B. Sulfoxidfremstilling Œil ca. 75 ml acetone sattes 2,54 g (3,84 mmol) af ovennævnte produisit. Blandingen afkzledes ved -70 °C, og et overskud af ozon ledtes til reaktionsblandingen i en mængde pâ 1,17 mmol pr. minut i 10 minut ter, hvorunder realrtionen llev lia. Blandingen llev holdt ved -70 °G i 35 minutter, livorefter der opvarmedes til stue-temperatur. Oplosningsmidlet f jemedes i vakuum til opnâelse af 2,76 g 4’-nitro'benzyl-6-[N-p]ienoxyaeetyl-N-(2,2,2-tricliloretli-oxycarbonyl)amino] -2,2-dimeth.ylpenam-3-car'boxylat-1-oxid.

nmr (CBCl^) δ 1,22 (s, 3) 1,62 (s, 3) 4,60 (s, 1) 4,78 (d, 1, J=5 Hz) 4.93 (s, 2) 5,26 (s, 2) 5.30 (s, 2) 5.93 (d, 1, J=5 Hz) 6.8- 7,4 (m, 5) 7,51 (d, 2, J=9 Hz) 8,20 (d, 2, J=9 Hz).

G. Sulfinylchloridfremstilling

Til 40 ml tsrbenzen sattes 792 mg (ca. 1 mmol) af ovennævnte produit og 155 mg (ca. 1,2 mmol) N-cHlorsuccinimid. Ben fremkomne Tolanding opvarmedes til kogning med tillagesvaling i 1 time. Et nmr-spektrum af reaktionsllandingen gav nærværelsen af nævnte forlindelse.

47 DK 157137 B

nmr (CDCl^) δ 1,92 (s, 3) 4,89 (s, 1) 4,96 (s, 2) 5,05 (s, 2) 5.25 (s, 2) 5.26 (s, 1) 5.34 (s, 2) 5.64 (d, 1, J=5 Hz) 5,95 (d, 1, J=5 Hz) 6,10 (d, 1, J=5 Hz) 6.8- 7,5 (m, 5) 7,56 (d, 2, J=9 Hz) 8.23 (d, 2, J=9 Hz).

D. Omdannelse til 4'-nitrohenzyl-7-[N-plienoxyacetyl-N-(2,2,2--tri-“ chlorethoxycarbonyl)amino] ^-methylencephamH-carboxylat-l -oxid ________________

Til reaktionsTolandingen ira, (C) ovenfor, afkslet til stuetempera-tur, tilsattes 390 mg (1,5 mmol) stannichlorid. Blandingen hold-tes ved stuetemperatur i 75 minutter, og 5 ml methanol folev til-sat. Yderligere henzen tilsattes, og den fremkomne Blanding va-skedes tre gange med en blanding af H01 og vandig natriumchlorid. Benzenfasen separeredes fra, tsrredes over natriumsulfat og ind-dampedes i yakuum til tsrhed. Hemanensen kromatograferedes oyer silicagel (15 $ vand) med en benzen-ethylacetat-elueringsmiddel til opnâelse af 246 mg exomethylencephamsulfoxid: nmr (CDCl^) δ 3,42 (d, 1, J=15 Hz) 3,98 (d, 1, J=13 Hz) 4.64 (d, 1, J=5 Hz) 4,94 (s, 2) 5,25 (s, 2) 5,30 (s, 2) 5.34 (s, 1) 5,47 (s, 1) 6,04 (d, 1, J=5 Hz) 6.8- 7,4 (m, 5) 7,55 (d, 2, J=9 Hz) 8.23 (d, 2, J=9 Hz)e

DK 157137 B

4-8 EKSMPEIi 12 4'-BrompB.enacyl-7-plienoxyacetamido-3--methylencep]iam-4“CarBoxylat~ __ 1-oxid ___________ _ _______

Til 200 ml tsrret toluen sattes 5,6 g (10 mmol) 4’-BrompBenacyl- 6-ph.enoxyacetamido-2,2-dimetîiylpenam~3-carBoxylat-1-oxid og 5,2 g (50 mmol) natriumBisulfit. Blandingen opvarmedes til kogning, og 1,5 g (11 mmol) N-cBlorsuccinimid tilsattes. Den fremkomne Blanding omrsrtes og kogtes med tilBagesvaling i 1 time, afksledes i et isBad, og der tilsattes 1,3 g (11 mmol) stannichJLorid. Den fremkomne Blanding omrsrtes ved stuetemperatur i 2 timer og ud-hældtes i en Blanding af ethylaeetat og vand. Den organiske fase separeredes fra og vaskedes successivt med 5i° hydrogencBlorid, 5i« natriumBicarBonatoplssning og saltvand. Blandingen tsrredes over magnesiumsulfat. Efter inddampning til næsten tsrhed i va-kuum opsamledes 1,75 g (31$) af det nævnte produkt i krystallinsk tilstand. nmr-analyse af produktet stemte med strukturen af den onskede forBindelse.

Analyse Beregnet for C24H21N2°7SBr: 051,35 - H 3,77 - N 4,99 - Br 14,23

Bundet: C 51,03 - H 3,91 - N 5,10 - Br 14,46.

EESEMPEL 15 ^-pîienoxyacetamido-^-methylencepliam-^-carBox^lsïÎËzllSïiâ Œil 200 ml tsrret toluen sattes 4,95 g (10 mmol) 4'-metBoxyBenzyl- 6-phenoxyacetamido-2,2-dimetB.ylpenam-3-carBoxylat-1-oxid og 5,2 g (50 mmol) natriumBisulfit. Blandingen opvarmedes til kogning med tilBagesvaling, og der tilsattes 1,5 g (11 mmol) N-cBlorsuccinimid. Blandingen omrsrtes og kogtes en time, livorefter der afksledes i et isBad, og der tilsattes 1,3 g (11 mmol) starmichlorid. Blandingen omrsrtes ved stuetemperatur i 2 timer, Bvorefter den udBældtes i en Blanding af etBylacétat og vand. Den organiske fase separeredes fra og vaskedes successivt med 5$ Bydrogenchlorid og saltvand. Den organiske fase ekstraBeredes med 5$ natriumBicarBonat-oplssning. Ekstrakten opslæmmedes med ethylaeetat og Blev gjort sur til pH 2,5. Ethylacetatfasen frasepareredes og vaskedes med 49

DK 157137 B

vand, t0rredes over magnesiumsulfat og koncentreredes i vakuum til et lille volumen, hYorfra 1,3 g (35$) af det næYnte produkt Blev opnâet i form af krystaller, Analyse af produktet ved iqælp af nmr viste, at produktet stemte med det 0nskede produkt.

Analyse Beregnat for C^gH^N20gS; C 52,74 - H 4,43 - N 7,69 Jundetî 0 52,99 - H 4,64 - N 7,51.

EKSEMPEL 14

Benzhydryl-3-meth.yl--2-[ 2-ch.lorsulfinyl-4-oxo-3-plienoxyaoetamido- _„llâ^£ÎiÊiB2iiz5“^ntenoat__________;_______________________________ A. Til 800 ml tsrret toluen sattes 20 g BenzB.ydryl-6-plienoxy-aoetamido-2,2-dimetB.y35penam-3~carBoxylat-1 -oxid. Blandingen kog-tes med tilBagesvaling i et System, der havde en Dean-Stark-vand-fælde til azeotropisk fjernelse af fugtighedo Blandingen til-sattes 12,2 g N-cBlorsuccinimid. Eogning med tirbagesYaling fortsattes i 1,5 timer. Produktet Blev analyseret ved nmr-analyse, hvilket viste, at det var det rigtige produkt: nmr (GDG1^) δ 1,88 (s, 3) 4.53 (s, 2) 4,90 (s, 1) 5,14 (s, 2) 5.54 (a, 1, J=4 Hz) 6,24 (g., 1, J=4 Hz og 8 Hz) 6,95 (s, 1) 7,15-7,4 (m, 15) 8,0 (d, 1, J=8 Hz).

B. Omdannelse til exometHylensulfoxid

Ted at fslge proceduren Beskrevet i eksempel 13 ovenfor cyclise-redes azetidinonsulfinylclilorid fra (A) med stannichlorid til 7-phenoxyacetamido-3-metliylencep]iam-4“Car‘boxylsyre=1"=oxid.

50 DK 157137 B

EKSEMPE1 15 2 ' , 2 ’ , 2 * triclilor e tbyl-3-metb.yl-2-[ 2-cb.lorsuif inyl-4-oxo-3- (4- nitr°benz2l222!2Ë£ÏâSiâ-2i“lz®:Zi®ÎiÉiri21l“5i^HÎÊ«2§Î___________ A. En blanding af 300 ml 1,1,2-trichloretlian og 10,26 g 2^2^2^ trichloretliyl-6- ( 4-nitrobenzyloxycarbamido ) -2,2-dimet]iylpenam-3--carboxylat-1-oxid fremstilledes. Blandingen kogtes med fjernelse af ca. 75 ml af opl0sningsmidlet for at giye et tort reaktionsme-dium. Blandingen afkzledes, og propylenoxid tilsattes, hyorefter der tilsattes 4 g N-cblorsuccinimid. Temperaturen hæyedes til 102° C, og blandingen kogtes med tilbagesvaling i 2,5 timer. En preve af reaktionsblandingen bley fjernet, og oplzsningsmidlet bley afdampet. En nmr-analyse af remanensen stemte oyerens med strukturen af den snskede forbindelse.

nmr (CDClj) δ 1,94 (bs, 3) 4,83 (s, 2) 5,25 (s, 2) 5,0-5,4 (m, 3) 6,2 (d, 1, J=4 Hz) 7.55 (d, 2, J=8 Hz) 8,24 (d, 2, J=8 Hz).

B. Omdannelse af 2* ,2’ , 2’-tricb.loretb.yl-7-(4-:nitrobenzyloxycarb- amido ) -3-methylencepb.am-4-carboxylat-1 -oxid_

En del svarende til ca. en tredjjedel af reaktionsblandingen fra (A) oyenfor inddampedes, og remanensen oplostes i 100 ml torret methylencblorid. Ben fremkomne blanding tilsattes 5 ml stanni-chlorid. Blandingen behandledes som beskreyet i eksempel 12 til opnâelse af 700 mg 3-metb.ylencepbamsulfoxid: nmr (CDCl^) δ 5,60, 3,88 (ABçl, 2, J=15 Hz) 4,82 (s, 2) 4,94 (d, 1 J=4,5 Hz) 5,23 (s, 2) 5,40 (s, 1) 5.56 (s, 1) 6,37 (d, 1, J=10 Hz) 7,46 (d, 2, J=9 Hz) 8,20 (d, 2, J=9 Hz).

51

DK 157137 B

EKSEMPEl 16 4,~nitrobenzyl-2-methyl~2-(2-chlorsulfinyl-4“Oxo-3-acetamiciO'-1-azetidin2l2"2"5HÎSïï£âÎ.^____________________ A. 500 ml toluen opvarmedes i et udstyr, der liavde en Dean-Stark-vandfælde til azeotropisk fjernelse af yand. Til den fremkomne terrede toluen sattes 1,0 g (2,4 mmol) 4î~nitroDenzyl-6-acetamido- 2,2-dimethylpenam-3-oarboxylat-1-oxid. Den fremkomne blanding kogtes igen, idet der anyendtes en vandfælde for at fjerne yder-ligere mængder yand. Blandingen afk0ledes, og 400 mg (2,9 mmol) N-chlorsuccinimid tilsattes. Blandingen kogres med tilbagesvaling 1 finie. En preve af blandingen blev taget ud, og opl0snlngsmidlet blev fjernet. Produktet, der kerved bley opnâet, yiste sig at væ-re det rigtige produkt: nmr (CDCl^) § 1,86 (bs, 3) 2,04, 2,09 (2s, 3) 4.80 (m, 1) 5,2 (m, 2) 5,28 (s, 2) 5,63 (m, 1) 6,05 (d, 1, J=4 Hz) 7,4-8,4 (q., 4, ArH).

B. Omdannelse til 4,-nitrobenzyl-7-acetamido-3-met3iylencep2iam-4- ~ carboxylat-1-oxid_____________________________

Reaktionsblandingen fra (A) ovenfor afkoledes i et isbad, og 1 ml stannichlorid tilsattes. Blandingen bley holdt i 2 timer ved stue~ temperatur, livorefter den inddampedes i yakuum til tzrhed. Den fremkomne remanens oplestes i ethylacétat, og ethylacetatblandin-gen yaskedes en gang med en blanding af HCl og en yandig natrium-ekloridblanding og 2 gange med yandig natriumcîilorid, torredes oyer magnesiumsulfat og inddampedes i yakuum til tærhed. Remanen-sen opl0stes i en minimal mængde etbylacetat, og efter henstand natten oyer opsamledes krystaller af 3-methylenceph.amsulfoxidet: nmr (CDCl^) δ 1,92 (s, 3) 3.80 (bs, 2) 5,00 (d, 1, J=4 Hz) 5j32 (s, 2)

52 DK 157137 B

nmr (CDCl,) 5,45-5,80 (m, 5) (forts.) 7’60 . <d’ 2’ J=8 Hz) 7,86 (a, 1, J=9 Hz) 8,20 (d, 2, J=8 Hz).

EKSEMPEL 17 4’-nitrobenzyl-7-pbenoxyacetamido-3-methylencepham-4-carboxylat-__1_-oxid__iEomplex_isolering2___________________________________ 750 ml toluen kogtes i 15 minutter, idet der anvendtes en Lean-Stark-vandfælde. Den znskede toluen tilsattes 55 ml propylen-oxid, 25 g 4'-nitrobenzyl-6-plienoxyacetamidopenicillanat-1-oxid og 7,37 g N-chlorsuceinimid. Reaktionsblandingen kogtes med tUbage s valing ved 100 °C i 2 timer, bvorefter 120 ml toluen destilleredes fra blandingen. Efter afkeling tilsattes 7,3 ml stanniclilorid. Eiltrering af reaktionsblandingen gav 17,1 g af et orangefarvet komplex, der oplestes i ethylacetat og vaskedes med vandig HCl og saltvand. Etbylacetatoplæsningen tzrredes og ind-dampedes i vakuum til tzrhed til opnâelse af 6,9 g af det znskede produkt.

EKSEMPEL 18

Methyl-3-methyl-2- ( 2-br omsulf inyl-4-oxo-3-pb.thalimido-1 -azetidinyl) -__3-bntenoat A. En blanding af 1,88 g metbyl-6-pb.tb.alimido-penieillanat-1-oxid og 890 mg N-bromsuccinimid i 150 ml carbontetracblorid kog-tes med tilbagesvaling i 80 minutter. Reaktionsblandingen afkz-ledes, vaskedes med vand og saltvand over vandfri magnesiumsulfat og inddampedes i vakuum til tzrbed til opnâelse af 1,82 g af det znskede produkt: nmr (GDCl^) δ 1,92 (bs, s) 3,82 (s, 3, C00CH3) 5,0-5,35 (m, s) 5,8-6,2 (m, 2, β-lactam H) 7,80 (bs, 4, ArH).

53 DK 157137 B

Azetidinonsulfinylbromidet ovenfor opl0stes i 20 ml methylenchlorid, 0,6 ml stannichlorod sattes til opl0snlngen. Efter 45 minutter ved stuetemperatur Yaskedes reaktions'blandingen med vand og salt-vand, tzrredes over vandfri magnesiumsulfat og inddampedes i vakuum til tsrhed til opnâelse af 1,15 g methyl-7-pntiialimido-3-met]iylen-cepliam-4-carT30zylat-1-oxid (en blanding af R- og S~sulfoxidiso-mere). Eor den mest forekommende isomer; nmr (CDCl^) δ 3,64, 4,20 (ABq, 2, J=13 Hz, C2-H) 3.84 s, 3, 000CH3) 4,90 (d, 1, J=4,0 Hz, β-lactam H) 5,3-5,7 (m, 5) 5,97 (d, 1, J=4,0 Hz, β-lactam H) 7.84 Cbs, 4, Arïï).

EKSEMPEL 19 4 ' -nitroPenzyl-3-meth.yl-2-[ 2-isopropyltMosulfinyl-4-oxo-5-pHen-oxyacetamido-1-azetidinyl2-3-butenoat____ A. Til en opl0sning af 10 g 4'-nitrobenzyl-3-neth.yl-2-(2-clilor~ sulfinyl-4-oxo-3-pRenoxyzcetamido-1-azetidinyl)-3-'buten:oat i 450 ml toluen sattes 1,9 ml isopropylmercaptan og 3,5 ml propylenoxid. Blandingen Henstod adskillige dage Yed stuetemperatur og inddampedes i Yakuum til terïied til opnâelse af en olie, der kromatogra-feredes ουθγ silica-gel, idet der anvendtes toluen-etîiylacetat som elueringsmiddel. En total mængde pâ 6,62 g af det znskede pro-dukt lleY isoleret; nmr (CDCl^) δ 1,40 (d, 6, J=6,0 Hz, S0H(CH3)2) 2,01 (s, 3) 3,55 (m, 1, S0H(0H5)2) 4,60 (s, 2, sidekæde 0H2) 5,1-5,4 (m, 3) 5,33 (s, 2, ester CH2) 6,20 (dd, 1, J=4?5 og 10,0 Hz, β-lactan H) 6,9-8,3 (m, 9, ArH) 8,6 (d, 2, J=10,0 Hz, NH).

54

DK 157137 B

B. Qmdannelse til exomethylencephamsulfoxid

Det nævnte produkt (682 mg) oplzstes i 3,4 ml methansulfonsyre.

Efter 30 minutter udhældtes oplzsningen i en skilletragt, der in-deholdt ethylacetat og mættet vandig natriumbicarhonatoplesning.

Den organisée fase frasepareredes, vaskedes successivt med vandigt natriumbicarbonat, vand og saltvand (2 gange) og tzrredes over vand-fri magnesiumsulfat. Produktet krystalliseredes fra ethylacetat ved henstand natten over. I ait 60 mg af det znskede produkt iso-leredes. Produktet var 4'-nitrobenzyl-7-*phenoxyacetamido-3-methyl-encepham-4-carboxylat-1-oxid.

EKSEMPEl· 20 4 ’ -nitrobenzyl-3-methyl-2-(2-tert-butylthiosulfinyl-4-oxo-3-phen-oxyacetamido-1~azetidinyl)-5-butenoat___ A. Per fulgtes samme metode som beskrevet i eksempel 19, idet der anvendtes 2,4 ml tert-butylmercaptan i stedet for isopropylmercap- tan. 4,69 g af det znskede produkt blev isoleret efter kromatogra- fi; nmr (CDCl^) § 1,43 (d, 9, tert-butyl) 2,01 (s, 3) 4,57 (s, 2, sidekæde -CH^) 5,0-5,4 (m, 5) 6,20 (dd, 1, J=4,0 og 11,0 Hz, β-lactam H) 6,8-8,2 (m, 9, ArH) 8,64 (s, 1, J=11,0 Hz, NH).

B. Qmdannelse til exomethylencephamsulfoxid 700 mg af det znskede produkt oplzstes i 3,5 ml methansulfonsyre.

Ved at fzlge samme metode som heskrevet ovenfor opnâedes 190 mg 4 ' -nitro‘benzyl-7-phenoxyacetamido-3~methylencepham-4-car'boxylat-1 -oxid.

55 DK 157137 B

EKSEMPEL· 21 4 ’ -nitroPenzyl-3-methyl-2- ( 2-me'fch.oxysulf inyl-4“OXO~3-phenoxyacet-amidO”1-azetidinyl2-3-butenoat________________________ A. Til en oplosning af 4,-nitro‘benzyl-3--iiiet}iyl-2-(2-clilorsulfi-nyl-4-oxo-3-phenoxyacetamido-1-azetidinyl)-3-Putenoat, afledt af 10 g 4,-n.itroPenzyl-6-phenoxyacetamidopenicillanat-1-oxid og 2,68 H-chlorsuccinimid i 400 ml toluen sattes 25 ml ter·methanol. ReaktionsPlandingen omrertes ved stuetemperatur natten over og vastedes successivt med vandig natriumPicarPonat (2 gange), vand og saltvand (2 gange). Inddampning i vakuum til terhed gav 10 g af det urene enskede produkt, der oprensedes ved kromatografi over syrevasket silicagel, idet der anvendtes toluen-ethylacetat som elueringsmiddel. Produktet isoleredes som en Planding af isome-rene (R- og S-sulfinater). Eor den mest forekomne isomer: nmr (CDC13) δ 1s90 (s, 3) 3,74 (s, 3, -0Cïï3) 4,52 (s, 2, sidekæde CH2) 4.8- 5,3 (m, 5) 5,32 (s, 2, ester CH2) 5,76 (dd, 1, J=5,0 og 9,0 Hz, β-lactam H) 6.8- 8,2 (m, 9, ArH).

B. Omdannelse til exomethylecephamsulfoxid 590 mg af det nævnte produkt oplestes i 2,0 ml methansulfonsyre. Efter 30 minutter ved stuetemperatur oparPejdedes Plandingen som Peskrevet i eksempel 19 til opnâelse af 0,13 g (40$) 4*-nitroPen-zyl-7-phenoxyacetamido-3-methylencepham-4-carPoxylat-1-oxid.

EKSEMPEL· 22 4! -nitroPenzyl-3-methy1-2-(2-methyloxysulfinyl-4-oxo-3-phenoxy- _J^22Î22iÉ2lll222Îiâiïïïiil2lÎ2E£2£2âÎ____ A. Samme metode Plev anvendt som Peskrevet i eksempel 21, idet dog 3,12 g (20 mmol) menthol anvendtes i stedet for methanol. Produktet i form af sulfinatester isoleredes ved kromatografi pâ

56 DK 157137 B

en syreyasket silicagelkolonne, idet der anyendtes toluen-ethyl-acetat soin elueringsmiddel. Produktet isoleredes som en Blanding af isomerene R- og S-sulfinater og for den mest forekommende iso- mer : nmr (CDCl^) δ 0,6-24, (m, 18, mentyl H) 1,86 (s, 3) 3,98 (Bs, 1) 4,52 (s, 2, sidekæde CH£) 4.72 (d, 1, J=5,0 Hz, β-lactam H) 4.8- 5,2 (m, 3) 5,36 (s, 2, ester 0Η2) 5.72 (dd, 1, J=5,0 og 9,0 Hz, β-lactam H) 6.8- 8,2 (m, 9, ArH) 7,85 (d, 1, J=9,0 Hz, -NH).

B. Omdannelse til exomethylencephamsulfoxid 906 mg af næynte produkt oplzstes i 4,6 ml methansulfonsyre. Ef-ter 30 minutter yed stuetemperatur oparBejdedes reaktionsBlandingen som Beskreyet i eksempel 19. Omdannelse til 4'-nitroBenzyl-7-ph.enoxyacetamido-3-metB.ylenceph.am-4-carBoxylat-1-oxid Bekræftedes yed sammenlignende tyndtlagskromatografi og nmr-spektroskopi.

EKSEMPEL 23 4 ' -nitroBenzyl-3-metRy 1-2-( 2-anilinsulf inyl-4-oxo-3-plienoxyacet- __amido-^-azetidinyl^-^-Butenoat_____ A. Til en oplzsning af 4,-nitroBenzyl-3-metliyl-2-(2-chlorsulfinyl- 4-oxo-3-pB.enoxyacetamido-1-azetidinyl)-3-Butenoat, afledt fra 10 g 4,-nitroBenzyl-6-pB.enoxyacetamidopenicillanat-1-oxid og 2,68 g N-chlorsuccinimid i 400 ml toluen sattes 3,6 ml anilin. Efter 5 minutter yed stuetemperatur yaskedes Blandingen med 2 gange yand og saltyand, tsrredes oyer yandfri magnesiumsulfat og inddampedes i yakuum til tsrhed til opnâelse af det næynte produkt: nmr (CBCl^) δ 1,96 (s, 3) 4,5 (s, 2, sidekæde CH2) 5,34 (s, 2, ester CH2) 5,0-5,3 (m, 3)

57 DK 157137 B

nmr (CDCl^) δ 6,8-8,4 (m, 14, ArH) .

(forts.) B. Omdannelse til exomethylencephamsulfoxid 2,07 g af ovennævnte produkt oplsstes i 10 ml methansulfonsyre. Efter 30 minutter hældtes oplzsningen langsomt i en kold Plan-ding af mættet vandig natriumPicarPonat og ethylacetat. Ethylaoe-tatfasen separeredes, vaskedes successivt med vandig natriumPicarPonat 2 gange, 2 gange med vand og 2 gange med saltvand, tor-redes over vandfri magnesiumsulfat og inddampedes i vakuurn til tzrhed. 4'-nitroPenzyl-7-phenoxyacetamido-3-methylencepham-4-carP-oxylat-1-oxid (373 mg, 21$) krystalliseredes fra ethylacetatop-lzsningen af det urene produkt.

EKSEMPEL 24

Me thyl-3-methy1-2-(2-N-succinimidosulfinyl-4-Oxo-3-phenylacet-__a2i^2lll§5ËÎiâiSZi2l5-Putenoat_________________________ A. En oplzsning af 2,55 g (7 mmol) 4'-nitroPenzyl-6-phenylacet-amidopenicillanat-1-oxid, 5,6 ml (34 mmol) N-trimethylsIlylsuecin-imid og 0,18 ml eddikesyre i 41 ml dimetPylacetamid omrzrtes i 3,5 timer ved 105 °C. Efter afkoling udhældtes reaktionsPlan-dingen i en kold Planding af 50 ml ethylacetat og 150 ml vand. Vandfasen ekstraheredes to gange med ethylacetat. Ethylacetat-ekstrakterne Plandedes, vaskedes med vand, tzrredes over vandfri magnesiumsulfat og inddampedes i vakuum til tzrhed til opnâelse af 3,3 g methyl-3-methyl-2-(2-N-succinimidothio-4-oxo-3-phenyl-acetamido-1-azetidinyl)-3-Putenoat: nmr (CDCl^) δ 1,84 (s, 3) 2,78 (s, 4, succinimido) 3.65 (s, 2, sidekæde CH^) 3,74 (s, 3, C00Cïï5) 4.66 (s, 1) 5,0-5,5 (m, 4, β-laetam H + olefinisk CB^) 7,26 (s, 5, Arïï) 7,58 (d, 1, J=8,0 Hz, -MH).

58 DK 157137 B

Ovennævnte sulfinimid oplzstes i 50 ml metbylenchlorid ved 0 °0 og oxideredes med 1,48 g m-chlorperbenzoesyre. Efter 1 time ved 0 °C vaskedes reaktionsblandingen successivt med mættet vandig natriumbicarbonat, vand og saltvand, tzrredes over vandfri magne-siumsulfat og inddampedes i vakuum til tzrbed til opnâelse af det nævnte produkt: nmr (CDCl^) δ 1,86 (s, 3) 2,60 (s, 4j suceinimido H) 3,54 (s, 2, sidekæde CH2) 3,78 (s, 3, C000ïï3) 4,8-5,2 (m, 3) 5,6-5,9 (m, 1, β-lactam H) 6,04 (d, 1, J=5,0 Hz, β-lactam H) 7,3 (s, 5, ArH).

B. Omdannelse til exometh.ylencephamsulfoxid 469 mg, 1 mmol, af nævnte produkt oplzstes i 2,3 ml methansulfon-syre. Efter 30 minutters ved stuetemperatur udh.ældtes oplzsningen langsomt i en blanding af mættet vandig natriumbicarbonat og ethyl-acetat. Etïiylacetatfasen separeredes fra og vaskedes successivt med vandig natriumbicarbonat, vand og saltvand, tzrredes over vandfri magnesiumsulfat og inddampedes i vakuum til tzrhed. Omdannelsen til metliyl-7-pb.enylacetamido-3-metliylencepliam-4-carb-oxylat-1-oxid bekræftedes ved sammenlignende tyndtlagskromatogra-fi og nmr-spektroskopi.

EKSEMPEl· 25 4_' -nitrobenzyl-3-metliyl-2-[ 2-(N, N* -dicarboethoxyliydrazosulfinyl)-__4-ogo-3-phenoxgacetamido-1 -azetidinyl] -3-butenoat______________ A. En oplzsning af 10 g 4'-nitrobenzyl-6-ph.enoxyacetamidopenicil-lanat-1-oxid i 300 ml tzr 1,1,2-trichloreth.an kogtes med tilbage-svaling og tzrredes under anvendelse af en vandfælde. Efter ca.

50 ml af oplzsningsmidlet var destilleret, afkzledes blandingen, og 6 ml diethylazodicarboxylat tilsattes. Reaktionsblandingen kogtes i 45 minutter, hvorefter den inddampedes i vakuum til tzr-hed. Remanensen behandledes med hexan for at fjerne overskud af 59

DK 157137 B

diethylazodicarboxylat. Tderligere tzrring gav det nævnte produit soin et urent gult gummiagtigt stof, der ikke yderligere op-rensedes fzr omdannelse til exometHylencephamsulfoxid: mm? (ODOlj) δ 1,40 (t, 3, J=7 Hz, CH2CH5) 1,95 Cbs, 3) 3,8-4,7 (m, 6) 5.0- 5,6 (m, 5) 6,7-8,4 (m, 9, ArH).

B. Omdannelse til exomethylensulfoxid

Et gram af produktet fra (A) ovenfor oplzstes i 20 ml methan-sulfonsyre. Blandingen omrzrtes ved stuetemperatur i 20 minutter, hvorefter den udhældtes î en natriumcliloridoplzsning. Een vandige oplzsning ekstraheredes med 20 ml ethylacetat, Ethylacetatekstrak-ten vaskedes med vandig natriumbicarbonat, torredes over magnesi-umsulfat og inddampedes i vakuum til tzriied. Remanensen opren-sedes ved præparativ tyndtlagskromatografi under anvendelse af silicagel udviklende 90$ ethylacetat-benzen. I ait 160 mg af produktet blev isoleret: 4’ -nitrobenzyl-7-pb.enoxyacetamido-3-meth.yl- encepham-4-carboxylat-1-oxid.

EKSEMPEL 26 4_' -nitrobenzyl-3-methyl-2-[ 2- (N ,N ‘ -dicarbo-tert. butoxyhydrazosul-__ÎÎ2;yÎiliz2S2z2zâ2®Î§S^É:2“lz2:z2^ÎÉ:ÎS!:2[ilz5-butenoat _ A. I overensstemmelse metoden beskrevet i eksempel 25 omsattes 820 mg 4,-nitrobenzyl-6-acetamidopenicillanat-1-oxid med 465 mg ditert-butylazodicarboxylat til opnâelse af næimte produkt: nmr (CDCl^) δ 1,50 s, 18, tert-butyl) 1,90 (bs, 3) 0 2,00 (s, 3, CH^CNH-) 5,40 (s, 2, ester CH2) 5.0- 6,0 (m, 5) 7,6-8,4 (m, 4, ArH).

60 DK 157137 B

B. Omdannelse til exomethylensulfoxid

Bet nævnte produkt fra (A) oplzstes i 15 ml metBansulfonsyre, og efter 10 mi mit ter yed stuetemperatur udkældtes det i en mættet yandig natriumchloridoplzsning. Ben vandige opl0sning ekstrahe-redes med ethylacetat, og den organiske ekstrakt yaskedes med yandig natriumBicarBonat, tzrredes oyer magnesiumsulfat og inddampedes i yakuum til tzrked. Eromatografisk oprensning af remanensen gay 90 mg (12fo) 4,-:ni'troBenzyl-7-acetamido-3-meth.ylencepHam-4-carB-oxylat-1-oxid: 0 nmr (CBCl^) δ 2,04 (s, 3, CH^CNH-) 3,66 (Bs, 2, 0H2-H) 4,90 (d, 1, J=4,0 Hz, 06-H) 5,26 (s, 3, C^-H + ester CH2) 5,45, 5,74 (2s, 2 = CH2) 5,92 (dd, 1, J=4,0 og 8,0 Hz, 0?-Η) 6,97 (d, 1, J=8,0 Hz, -NH) 7,4-8,4 (m, 4, ArH).

EESEMPBl· 27 21 ,2? , 2 ’ -tricH.loretH.yl-7-( 2-tB.ienylacetamido ) -5-meth.ylenceph.am- ___________

En oplzsning af 1 g 2’ ,2’ ,2’-trichloretliyl-ô-^-tliienylaeetaiiiidoJ-penicillanat-l-oxid og 525 mg ditert-ButylazodicarBoxylat i 50 ml 1,1,2-trich.lorethan kogtes med tilBagesvaling i 45 minutter. Re-aktionsBlandingen afkzledes og inddampedes i yakuum til tzrBed. Remanesen, der Reryed Bley opnâet, oplzstes i metRansulfonsyre, og efter 15 minutter yed stuetemperatur udBældtes den sure oplzsning i mættet yandig natriumclilorid. Ben yandige oplzsning eks-traheredes med ethylacetat. Ben organiske fase yaskedes med na-triumBicarBonatoplzsning, tzrredes oyer magnesiumsulfat og inddampedes i yakuum til tzrBed til opnâelse af 72 mg (7$) af det næynte produkt:

61 DK 157137 B

nmr (ODOl^) δ 2,87 (las, 2, C2-H) 3,75 (s, 2, sidekæde CH2) 4,80 (s, 2, ester CH2) 5,28 (d, 1, J=4,0 Hz, 06-H) 5,46, 5,77 (2s, 2, =CH2) 5,90 (dd, 1, J=4,0 og 8,0 Hz, Ογ-Η) 6,8-7,3 (m, 3, ArH).

EKSEMPEL· 28 4'-nitrobenzyl-3“meth.yl~2-[ 2-(N,N’ -Ηϊΐ3βηζο3τ11ΐ3ΓΗΓΕΖθ8π1ΐΐιιγ1)-4-___oxo-3-ghenox2ace tamido-1 -aze tidiny ll“3-but gnoatœc=____________ A. Ifzlge metoden beskrevet i eksempel 25 omsattes 10 g 4’-nitro-benzyl-6-pb.enoxyacetamidopenicillanat-1-oxid med 7,8 g dibenzoyl-diimid i ter 1,1, 2-trich.loretban.

B. Omdannelse til exomethylensulfoxid

Et gram urenset produkt fra (A) ovenfor oplæstes i 20 ml methan-sulfonsyre. Efter 20 minutter udhældtes blandingen i 300 ml mæt-tet vandig natriumcb orid. Den vandige oplzsning ekstraberedes med 20 ml etbylacetat, og den organiske ekstrakt vaskedes med natriumbicarbonatoplzsning, tsrredes over magnesiumsulfat og ind-dampedes i vakuum til tzrlied. 90 mg (40$) af 4!-nitrobenzyl-7-phenoxyaeetamido-3-met]iylencepbam-4-4-carboxylat-1 -oxid blev isole-ret ved præparativ tyndtlagskromatografi.

EKSEMPEL· 29 4’-nitrobenzyl-3-metbyl-2-(2-acetylbydrazosulfinyl-4-oxo-3-pben-_«.°2Zacetamido-1 -aze tidiny 1) -3-butenoat ____ _ A. Til en oplosning af 4,-nitrobenzyl-3-metb.yl-2-(2-cblorsulfinyl- 4-oxo-3-phenoxyacetamido-1-azetidinyl)-3-butenoat (afledt fra 50 g 4f“nitrobenzyl-6-phenoxyacetamidopenicillanat-1-oxid og 15 g N-chlorsuccinimid i 1000 ml 1,1,2-trichlorethan) ved stuetempera-tur tilsattes 14,8 g acetylhydrazido Efter omrsring i 30 minutter ved stuetemperatur vaskedes blandingen tre gange med 500 ml 62

DK 157137 B

portioner mættet natriumchloridopl0sning, tsrredes over magnesium-sulfat og inddampedes i vakuum til tsrhed. Remanensen oplostes i ethylacetat. Ved lienstand i kzleskab opnâedes 29 »7 g (52$) af nævnte produit i form af krystaller: 0 ninr (CBCl^) δ 1,94 (s, 6, CR^C- + allylisk CH3) 4.65 (s, 2, sidekæde CH2) 4,9-5,4 (m, 5) 5.55 (s, 2, ester CH2) 6.8- 8,4 (m, 9, ArH).

B. Omdannelse til exomethylensulfoxid lo gram af nævnte produkt opl0stes i 20 ml methansulfonsyre. Ef-ter 15 minutter ved stuetemperatur udhældtes den sure opl0sning i en skilletragt indeholdende 200 ml ethylacetat, 250 ml mættet natriumclilorid og 250 ml mættet natriumbicarbonatoplzsning. Ben organiske fase separeredes fra, vaskedes med natriumbicarbonat-opl0sning, t0rredes over magnesiumsulfat og inddampedes i vakuum til t0rhed. Remanensen oplzstes i en minimal mængde ethylacetat, og ved henstand krystalliserede 879 mg (51$) af 4’-nitrobenzyl- 7-phenoxyacetamido-3-methylencepham-4-carboxylat-1-oxid.

EKSEMPEL· 50 41-nitrobenzyl-3-methy1-2-(2-carbomethoxyhydrazosulfinyl-4-oxo-3-__pheno^acetamido=1_-azetidinyl)-3-hutenoat____ A. Yed at fzlge metoden beskrevet i eksempel 29 omsattes carbo-methoxyhydrazid (4,5 g) med sulfinylchlorid afledt af 15 g 4'-ni-trobenzyl-6-phenoxyacetamidopenicillanat-1-oxid til opnâelse af . det nævnte produkt som et gult gummiagtigt produkt: nmr (GBCl^) δ 1,92 (hs, 3) 3.66 (s, 3, COOCÏÏ^) 4.56 (s, 2, sidekæde CH2) 4.8- 5,6 (m, 7, ester CH2, β-lactam H, olefinish H) 6,7-8,4 (m, 9, ArH)

63 DK 157137 B

B. Omdannelse til exomethylensulfoxid

Yed at fzlge metoden beskrevet i anden del af eksempel 29 cycli-seredes det nævnte produkt, i ait 640 mg, i methansulfonsyre (10 ml) til opnâelse af 240 mg (45$) af produktet 4’-nitrobenzyl-7-pbenoxyacetamido-3-met]iyl-encepham-4-carboxylat-1-oxid.

EKSEMPEl· 51 4,-nitrobenzyl-3-meth.yl-2-(2-tolylsulf onyIh.ydrazosulfinyl-4-oxo-__3-EHenox£acetamido-2-^____ A. Yed at felge metoden beskrevet i eksempel 29 omsattes 18 g tosylbydrazid med sulfinylchlorid afledt af 30 g 4'-nitrobenzyl-6-pbenoxyacetamidopenicillanat-1-oxid til opnâelse af det nævnte produkt som et gult gummiagtigt stof, der ikke krystalliserede.

B. Yed at fzlge metoden beskrevet i anden del af eksempel 29 cycliseredes nævnte produkt i 150 ml methansulfonsyre til opnâelse af 7?0 g (23$) af 4 *-nitrobenzyl-7-pbenoxyacetamido-3-metbyl-en-c epbam-4-carboxylat-1-oxid.

EKSEMPEL· 52 41-nitrobenzyl-3-methyl-2-(2-aminosulfinyl-4-oxo-3-pbenoxyacet-__amido-2-azetidin^l)=3-butenoat_______________________________ A. Til en oplzsning af 5 g 4’-nitrobenzyl-3-methyl-2-(2-chlor-sulfinyl-4-oxo-3-phenoxyacetamido-1-azetidinyl)-3--butenoat i to-luen sattes en oplesning af 5 g natriumcyanat i 100 ml vand. Ef-ter 1 time ved stuetemperatur frasepareredes den organiske fase, - der tzrredes over magnesiumsulfat og inddampedes i vakuum til tsrbed til opnâelse af en blanding af nævnte produkt og 4’-nitro-benzyl-6-pbenoxyacetamido-penicillanatsulfoxid. Eor det nævnte produktî nmr (CDCl^) δ 1,96 (s, 3) 0 4,55 (s, 4, sidekæde Cïï2 * =SNH2) 4,88 (d, 1, J=4,5 Hz9 β-lactam H)

64 DK 157137 B

nmr (CDCl^) ô 7,74 (d, 1, J=9,0 Hz, -Nïï) (forts.) 6,9-8,4 (m, 9, Arïï).

Analyse "beregnet for C23H24N4°8S: C 53,48 - H 4,68 - N 10,85 - 0 24,78 - S 6,21

Eundet: C 53,69 - H 4,77 - N 10,62 - S 5,90 B. Omdannelse til exomethylensulfoxid

Ved at fzlge metoden Beskrevet i anden del i eksempel 29 eyclise-redes nævnte produkt i metliansulfonsyre til opnâelse af 4!-nitro-Benzyl-7-pB.enQxyacetamido-3-nietliylenceph.aiii-4~carBoxylat-1-oxid.

Claims (26)

1. Fremgangsmâde til fremstilling af subtituerede 3-methylen-cephamsulfoxider med den almene formel: 0 11 RV /\ Π T i /“\ /V COOR' kendetegnet ved, at en forbindelse med formlen: 0 vA M II L· underkastes en intramolekylær cyclisering i nærværelse af en Friedel-Crafts-katalysator af Lewis-syre-typen, en Friedel-Crafts-katalysator af Bronsted-protonsyre-typen eller et metathe-tisk kationdannende middel i et tort inert organisk oplosnings-middel eller oplost i en organisk Bronsted-syre, hvorhos i ovennævnte formler R er en carboxylsyrebeskyttende gruppe, R' er R eller hydrogen, R^- er (1) en imidogruppe med formlen: DK 157137 B <>' 11 0 2 hvori R er alkenylen med 2-4 carbonatomer, alkylen med 2-4 carbonatomer, 1,2-phenylen eller 1,2-cyclohexenylen, (2) en amidogruppe med formlen: 0 ?» R^CNH- 3 hvori R er (a) hydrogen, alkyl med 1-3 carbonatomer, halogenmethyl eller 3-(2-chlorphenyl)-5-methylisoxazol-4-yl, (b) benzyloxy, 4-nitrobenzyloxy, 2,2,2-trichlorethoxy, tert-butoxy eller 4-methoxybenzyloxy, (c) gruppen R", hvor R" er 1,4-cyclohexadienyl, phenyl eller phenyl substitueret med 1-2 substituenter uafhængigt valgt blandt halogen, beskyttet hydroxy, nitro, cyano, trifluorme-methyl, alkyl med 1-3 carbonatomer og alkoxy med 1-4 carbonatomer , (d) en arylalkylgruppe med formlen: R" - (0) -CH0-m 2 hvori R" har samme betydning som defineret ovenfor, og m er o eller 1, (e) en substitueret arylalkylgruppe med formlen: DK 157137 B R'''CH- i W hvori R' ' 1 er R" soin defineret ovenfor, og W er beskyttet hydroxy eller beskyttet amino, (3) en imidogruppe med formlen: 0 2" V . R"-(0) CH C m 2lt 0 hvori R" og m har samme betydning som defineret ovenfor, 2 ' og R er alkyl med 1-3 carbonatomer, halogenalkyl med 1-6 carbonatomer, alkoxy med 1-3 carbonatomer eller trichlor- ethoxy, eller 0 (4) en imidazolidinylgruppe med formlen: Il R,yV- /—\. Y CH 3 hvori R" har samme betydning som defineret ovenfor,, og Y er acetyl eller nitroso; og X er (i) chlor eller brom, (ii) en gruppe med formlen -OR^, hvor R^ er hydrogen, alkyl med 1-10 carbonatomer, arylalkyl med 1-3 carbonatomer i alkyldelen eller halogenalkyl med 1-6 carbonatomer, 5 5 (iii) en gruppe med formlen -SR , hvor R er alkyl med 1-6 DK 157137 B carbonatomer, aryl eller arylalkyl med 1-3 carbonato-mer i alkyldelen; eller R6 (iv) en gruppe med formlen -Kr , hvori N. 7 R 6 7 (a) R er hydrogen, og R er hydrogen, R" som defineret O ovenfor eller en gruppe med formlen -NHR , hvor g R er aminocarbonyl, alkylaminocarbonyl med 1-3 carbonatomer, alkylcarbonyl med 1-3 carbonatomer i alkyldelen, alkoxycarbonyl med 1-3 carbonatomer i alkyldelen eller tosyl; eller (b) R^ er -COOR^ eller -COR^, og R^ er -NHCOOR^ eller 9 9 -NHCOR , hvori R er alkyl med 1-6 carbonatomer eller phenyl; eller 6 7 (c) R , R7 og det nitrogenatom, hvortil de er knyttet, tilsammen danner en imidogruppe med formlen: -<> II 0 2 hvori R har samme betydning som defineret ovenfor, og nâr X er som defineret under (iv) (b), kan 3 R desuden være en heteroarylmethylgruppe med formlen R'11'CH^-, hvor R'1'' er 2-thienyl, 3-thie-nyl, 2-furyl, 3-furyl, 2-thiazolyl eller 5-isoxa-zolyl; med de begraensninger, at nâr X er brom, er R^ kun en imidogruppe med formlen: DK 157137 B © II 0 at nâr der anvendes en metathetisk kationdannende forbindelse eller en Lewis-syre, er X kun chlor eller brom; og at nâr R er er en syrelabil carboxylsyrebeskyttende gruppe, er produk-tet et 3-methylencepham-4-carboxylsyresulfoxid.

2. Fremgangsmâde if0lge krav 1, k. endetegnet ved, at der anvendes en metathetisk kationdannende forbindelse.

3. Fremgangsmâde ifolge krav 1 eller 2, kendetegnet ved, at den metathetiske kationdannende forbindelse er et vandfrit solvsalt.

4. Fremgangsmâde ifolge ethvert af kravene 1-3, kendetegnet ved, at det metathetiske kationdannende stof er solv-p-toluensulfonat.

5. Fremgangsmâde ifolge ethvert af kravene 1-4, kendetegnet ved, at reaktionstemperaturen er 20-80 °C.

6. Fremgangsmâde ifolge krav 1, kendetegnet ved, at der anvendes en metalhalogenidkatalysator af Lewis-syre-typen.

7. Fremgangsmâde ifolge krav 1 eller 6, kendetegnet ved, at katalysatoren er aluminiumchlorid, stannichlorid, stannibromid, zinkchlorid, zinkbromid, antimonpentachlorid, titantetrachlorid, ferichlorid, galliumtrichlorid, zirconium-tetrachlorid, mercurichlorid eller chromtrichlorid.

8. Fremgangsmâde ifolge ethvert af kravene 1, 6 eller 7, DK 157137 B kendetegnet ved, at oplosningsmidlet er et aromatisk carbonhydrid eller et halogeneret alifatisk carbonhydrid.

9. Fremgangsmâde ifolge ethvert af kravene 1 eller 6-8, kendetegnet ved, at der anvendes 1,1 aekvivalent metal-halogenid-katalysator i et aromatisk carbonhydridoplosnings-middel eller et halogeneret alifatisk carbonhydridoplosnings-middel ved en temperatur pâ 10-115 °C.

10. Fremgangsmâde ifolge ethvert af kravene 1 eller 6-9, kendetegnet ved, at der anvendes stannibromid, stan-nichlorid eller antimonpentachlorid ved en temperatur pâ 10-40 °C.

11. Fremgangsmâde ifolge ethvert af kravene 1 eller 6-10, kendetegnet ved, at reaktionen udfores ved stue-temperatur med stannichlorid.

12. Fremgangsmâde ifolge ethvert af kravene 1 eller 6-9, kendetegnet ved, at reaktionen udfores med aluminium-chlorid, zinkchlorid, zinkbromid, ferrichlorid, galliumtri-chlorid, zirconiumtetrachlorid, mercurichlorid eller chromtri-chlorid ved en temperatur pâ 40-115 °C.

13. Fremgangsmâde ifolge krav 1 eller 6-9, kendetegnet ved, at titantetrachlorid anvendes ved en temperatur pâ 40-100 °C.

14. Fremgangsmâde ifolge krav 1, kendetegnet ved, at der anvendes en katalysator af Bronsted-protonsyre-typen.

15. Fremgangsmâde ifolge krav 1-14, kendetegnet ved, at reaktionen udfores i et aromatisk carbonhydridoplos-ningsmiddel eller et halogeneret alifatisk carbonhydridoplos-ningsmiddel ved en temperatur pâ 70-115 °C. 1 Fremgangsmâde ifolge ethvert af kravene 1, 14 eller 15, DK 157137 B kendetegnet ved, at Bronsted-protonsyre-katalysatoren er methansulfonsyre, ethansulfonsyre, trifluoreddikesyre, trichloreddikesyre, dichloreddikesyre, svovlsyre, phosphor-syre, polyphosphorsyre, perchlorsyre, chlorsulfonsyre eller fluorsulfonsyre.

17. Fremgangsmâde if0lge ethvert af kravene 1, 14 eller 15, kendetegnet ved, at der anvendes en konjugeret Frie-del-Crafts-syrekatalysator af typen HMA^

18. Fremgangsmâde ifelge krav 17, kendetegnet ved, at Friedel-Crafts-katalysatoren er HBF^, HAlCl^, HAsFg eller HAlBr4.

19. Fremgangsmâde ifolge ethvert af kravene 1, 14 eller 15, kendetegnet ved, at der anvendes et surt chalcogenid.

20. Fremgangsmâde ifolge krav 19, kendetegnet ved, at det sure chalcogenid er phosphorpentoxid.

21. Fremgangsmâde ifolge krav 1 eller 14, kendetegnet ved, at forbindelsen med formlen II oploses i methansulfonsyre, ethansulfonsyre, trifluoreddikesyre, trichloreddikesyre eller dichloreddikesyre ved stuetemperatur ©g hol-des i oplosningen i ca. 10-30 minutter.

22. Fremgangsmâde ifolge ethvert af kravene 1 eller 14-21, 4 kendetegnet ved, at X er en gruppe med formlen -OR , 5 en gruppe med formlen -SR eller en gruppe med formlen R6 / "N\r7.

23. Fremgangsmâde ifolge ethvert af kravene 1-21, kendetegnet ved, at X er chlor. DK 157137 B

24. Fremgangsmâde ifolge ethvert af kravene 1-21, kende-t e g n e t ved, at X er brom.

25. Fremgangsmâde if0lge ethvert af kravene 1-23, kende-t e g n e t ved, at R1 er en amidogruppe med formlen . 0 3" R CNH-, 3 og R er en arylalkylgruppe med formlen R"-

26. Fremgangsmâde ifolge ethvert af kravene 1-25, kende- t e g n e t ved, at R er methyl, tert-butyl, benzyl, 4-methoxy-benzyl, alkanoyloxymethyl med 2-4 carbonatomer, 2-iodethyl, 4-nitrobenzyl, diphenylmethyl (benzhydryl), phenacyl, 4-halogen-acyl, dimethylallyl, 2,2,2-trichlorethyl, tri(C^-C^alkyl)-silyl eller succinimidomethyl.

27. Fremgangsmâde ifolge ethvert af kravene 1-26, kende-t e g n e t ved, at R er benzhydryl, 4-methoxybenzyl, tert-butyl eller tri(C^-C^alkyl)silyl, og R' er hydrogen.