DK157080B - 7beta-amino-3-cephem-3-amino-4-carboxylsyrederivater til anvendelse som mellemprodukter ved fremstilling af 7beta-amino-3-cephem-3-ol-4-carboxylsyreforbindelser - Google Patents

Description

DK 157080 B

Den foreliggende opfindelse angâr hidtil ukendte 70-amino- 3-cephem-3-amino-4-carboxylsyrederivater til anvendelse soin mellemprodukter ved fremstilling af 7/3-amino-3-cephem-5 3-ol-4-carboxylsyreforbindelser. Mellemprodukterne if0lge opfindelsen er. ejendommelige ved, at de har den almene formel

Eal\ ? ? / f /¾4 (III) H ' °—-Νγ/~Ν^ O = C-R ^4 A2 hvori dobbeltbindingen er i 2,3- eller 3,4-stillingen, Rai 10 betyder hydrogen, en acylgruppe med formlen

O

Ra - (X)m - CH - C - (B) *b hvori Ra betyder phenyl, hydroxyphenyl, hydroxy-chlor-phenyl, thienyl, pyridyl, aminopyridinium, furyl, iso-thiazolyl, tetrazolyl eller 1,4-cyclohexadienyl, hvori 15 hydroxysubstituenter kan være beskyttede med tert-butyl-oxycarbonyl eller 2,2,2-trichlorethoxycarbonyl, X betyder oxygen eller svovl, m er 0 eller 1, og Rj-, betyder hydrogen eller, nàr m er 0, eventuelt beskyttet amino, carboxy, sulfo eller hydroxy, eller O-lavalkylphosphono eller 20 0,0'-dilavalkyl-phosphono, eller R^ betyder en 5-amino- 5-carboxy-valerylgruppe eller en 5-benzoylamino-5-di-phenylmethoxycarbonyl-valerylgruppe, R^2 betyder diphenyl-methoxy, C(l-4)-alkoxy eller p-nitrobenzyloxy, og gruppen -N(Ra4)(Rb4) betyder cyclohexylamino, N-methyl-cyclo-25 hexylamino, 1-pyrrolidinyl, 1-piperidyl eller 4-morpholinyl.

DK 157080 B

2

Forbindelserne if01ge opfindelsen med formlen III kan anvendes som mellemprodukter ved fremstillingen af 7f3-amino-3-cephem-3-ol-4-carboxylsyreforbindelser med 5 formlen

NH

0-=*-O — R3 (IA) o— c~r2 hvori Rai betyder hydrogen, en acylgruppe med formlen

O

R - (X)m " CH - C - (B) â IU |

Rb hvori Ra betyder phenyl, hydroxyphenyl, hydroxy-chlor-10 phenyl, thienyl, pyridyl, aminopyridinium, furyl, iso-thiazolyl, tetrazolyl eller 1,4-cyclohexadienyl, hvor hydroxysubstituenter i sâdanne grupper kan være beskyttede med tert-butyloxycarbonyl eller 2,2,2-trichlorethoxy-carbonyl, X betyder oxygen eller svovl, m er 0 eller 1, og 15 Rjj betyder hydrogen eller, nâr m er 0, amino, carboxy, sulfo eller hydroxy, eller O-lavalkylphosphono eller 0,0'-dilavalkyl-phosphono eller en 5-amino-5-carboxy-valeryl- eller 5-benzoylamino-5-diphenylmethoxycarbonyl-valerylgruppe, R2 betyder hydroxy, diphenylmethoxy, 20 C(l-4)-alkoxy eller p-nitrobenzyloxy, og R3 betyder hydrogen, lavalkyl eller benzyl, samt 1-oxider af 3-cephem-forbindelser med formlen IA, tilsvarende 2-cephem-forbindelser med formlen

DK 157080 B

3 j f il Οή»· —^j.y'— O—.R2 o==c—R2 hvori Rax, R2 og R3 har de ovenfor angivne betydninger, eller blandinger af 3-cephem- og 2-cephemforbindelser med 5 formlerne IA og IB, eller salte af sâdanne forbindelser med saltdannende grupper.

Disse antibiotika har værdifulde farmakologiske egenskaber eller kan anvendes som mellemprodukter til fremstilling af sâdanne. De er virksomme ved parentéral og/eller oral 10 indgift mod forskellige grampositive og gramnegative mikroorganismer, især mod penicillinresistente bakterier, ved lav toksicitet.

Disse forbindelser har hidtil kun kunnet fremstilles ved den i SE-patentskrift nr. 417.099 og nr. 428.022 beskrevne 15 fremgangsmâde. Den kendte fremgangsmâde har de ulemper, at der som udgangsmateriale anvendes cephalosporiner, som fermentativt er svært tilgængelige, dvs. kun opnâs i ringe udbytte, især cephalosporin C, at visse mellemtrin kræver en kromatografering, som er vanskeligt gennemf0rlig i 20 teknisk mâlestok, og at totaludbyttet er utilfredsstil-lende lavt.

Mellemprodukterne med formlen III kan fremstilles ved, at en forbindelse med formlen

DK 157080B

4

Ral \ H H

N. ' » 0_y

^ VT ^ A* *ID

ο^ν^\ | «b4

0=C- R

A2 hvori Rai har de under formlen IA angivne betydninger, RA2 betyder diphenylmethoxy, C(l-4)-alkoxy eller p-nitro-5 benzyloxy, gruppen -N(Ra4) (R^) betyder en sekundær aminogruppe, hvori en af substituent'erne Ra4 og Rb4 betyder hydrogen og den anden en eventuelt med methoxy, methylthio, cyclohexyl, phenyl eller thienyl substitueret 1avalkylgruppe, f.eks. methyl, ethyl, propyl, isopropyl, 10 butyl, isobutyl, pentyl, hexyl, 2-ethoxyethyl, 2-methyl-thioethyl, cyclohexylmethyl, benzyl eller thienylmethyl, eller en eventuelt med methyl, methoxy, methylthio, cyclohexyl, phenyl eller furyl substitueret cyclopropyl-, cyclopentyl-, cyclohexyl- eller cycloheptylgruppe, eller 15 gruppen -N(Ra4)(R^4) betyder dimethylamino, diethylamino, N-methyl-ethylamino, di-isopropylamino, N-methyl-iso-propylamino, dibutylamino, N-methyl-isobutylamino, di-cyclopropylamino, N-methyl-cyclopropylamino, dicyclo-pentylamino, N-methyl-cyclopentylamino, dicyclohexyl-20 amino, N-methyl-cyclohexylamino, dibenzylamino, N-methyl-benzylamino, N-cyclopropyl-benzylamino, 1-aziridinyl, 1-pyrrolidinyl, 1-piperidyl, lH-2,3,4,5,6,7-hexahydro-azepinyl, 4-morpholinyl, 4-thiomorpholinyl, 1-piperazinyl eller 4-methyl-1-piperazinyl, og Y betyder en gruppe 25 -S-R4, en til svovlatomet i thiogruppen -S- bundet gruppe -SO2-R5 eller en gruppe -S-SO2-R5, hvori R4 betyder l-methyl-imidazol-2-yl, l,3-thiazol-2-yl, 1,3,4-thia-diazol-2-yl, l,3,4,5-thiatriazol-2-yl, l,3-oxazol-2-yl, l,3,4-oxadiazol-2-yl, l,3,4,5-oxatriazol-2-yl, 2-quinolyl,

DK 157080 B

5 l-methyl-benzimidazol-2-yl, benzoxazol-2-yl og især benzthiazol-2-yl aller lavalkanoyl, og R5 batyder phenyl, p-tolyl, p-methoxyphenyl aller p-nitrophanyl, cyclisares 5 under fraspaltning af H-Y i et indifférent opl0snings- middel ved stuetemperatur eller under opvarmning til 80-150°C.

Forbindelserne med formlerne IA og IB fremstilles ud fra de som mellemprodukt dannede enaminer med formlen

Ral\ ? f /V mi, 10 h I__I : '

O —-N

0= C-R

A2 hvori dobbeltbindingen er i 2,3- eller 3,4-stillingen, og aminogruppen -N(Ra4)(R54), Rai og R^2 har de ovenfor angivne betydninger, enten efter forudgàende isolering eller i samme reaktionsopl0sning ved solvolyse af amino-15 gruppen -N(Ra4')(Rjj4) til gruppen -OR3 ved tilsætning af vand eller en alkohol med formlen R3-OH og eventuelt en katalytisk til ækvimolær mængde organisk eller uorganisk syre ved temperaturer fra -10 til 40°C, og eventuelt omdannes den forestrede carboxylgruppe med formlen

20 -C(=0)-Ra2 ^ en dannet forbindelse med formlen IA eller IB

ved forsæbning til den fri carboxylgruppe eller ved forestring til en anden beskyttet carboxylgruppe, og eventuelt omdannes en fri 3-hydroxygruppe i en dannet forbindelse med formlen IA eller IB ved forethring til en 25 forethret 3-hydroxygruppe, og eventuelt fraspaltes en acylgruppe i en dannet forbindelse med formlen IA eller IB, hvori Rai betyder en acylgruppe, ved behandling med et imidhalogeniddannende middel, omsætning af det dannede

DK 157080 B

6 imidhalogenid med en alkohol til en tilsvarende iminoether og solvolysering af den dannede iminoether, og, om 0nsket, frig0res en eventuelt tilstedeværende beskyttet hydroxy-5 gruppe i en hydroxyphenylgruppe Ra i en dannet forbin-delse med formlen ΙΆ eller IB, og, om 0nsket, omdannes en dannet forbindelse med formlen ΙΆ eller IB med salt-dannende gruppe til et sait eller et dannet sait til en fri forbindelse, og/eller, om 0nsket, adskilles en dannet 10 blanding af isomere forbindelser i de enkelte isomerer.

En lavalkylgruppe R3 har h0jst 7, fortrinsvis h0jst 4 car-bonatomer og er fortrinsvis methyl eller ogsâ ethyl, n-propyl, hexyl eller heptyl.

Salte er især salte af forbindelser med formlerne IA og IB 15 med en sur gruppering, sèsom en carboxy-, sulfo- eller phosphonogruppe, i f0rste række métal- eller ammoniumsalt, sàsom alkalimetal- og jordalkalimetal-, f.eks. natrium-, kalium-, magnésium- eller calciumsalte, samt ammoniumsalte med ammoniak, eller egnede organiske aminer, idet der i 20 f0rste række anvendes aliphatiske, cycloaliphatiske, cycloaliphatisk-aliphatiske og araliphatiske primære, sekundære eller tertiære mono-, di- eller polyaminer, samt heterocycliske baser, sâsom lavalkylaminer, f.eks. tri-ethylamin, hydroxy-lavalkylaminer, f.eks. 2-hydroxyethyl-25 amin, bis-(2-hydroxyethyl)-amin eller tris-(2-hydroxy-ethyl)-amin, basiske aliphatiske estere af carboxylsyrer, f.eks. 4-aminobenzoesyre-2-diethylamino-ethylester, lavalkylenaminer, f.eks. 1-ethyl-piperidin, cycloalkyl-aminer, f.eks. bicyclohexylamin, eller benzylaminer, 30 f.eks. N,N'-dibenzylethylendiamin, endvidere baser af pyridintypen, f.eks. pyridin, collidin eller quinolin. Forbindelser med formlerne IA og IB, der har en basisk gruppe, kan ligeledes danne syreadditionssalte, f.eks. med uorganiske syrer, sàsom saltsyre, svovlsyre eller 35 phosphorsyre, eller med egnede organiske carboxyl- eller

DK 157080 B

7 sulfonsyrer, f.eks. trifluoreddikesyre eller p-toluen-sulfonsyre. Forbindelser med formlerne IA og IB med en sur og en basisk gruppe kan ogsâ foreligge i form af indre 5 salte, dvs. i amfoionisk form. l-Oxider af forbindelser med formlen IA med saltdannende grupper kan ligeledes danne salte som ovenfor beskrevet.

Forbindelserne med formlen IA eller IB har værdifulde farmakologiske egenskaber eller kan anvendes som mellem-10 produkter til fremstilling af sâdanne. Forbindelser med formlen IA, hvori f.eks. Rai er en i farmakologisk virksomme N-acylderivater af 60 -amino-penam-3-carboxy1-syre- eller 70-amino-3-cephem-4-carboxylsyreforbindelser forekommende acylgruppe Ac, R2 er hydroxy, og R3 er 15 lavalkyl, eller salte af sâdanne forbindelser med saltdannende grupper, er ved parentéral og/eller oral indgift virksomme mod mikroorganismer, sâsom grampositive bakterier, f.eks. Staphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes og Diplococcus pneumoniae (f.eks. hos mus i doser 20 pâ ca. 0,001 til ca. 0,02 g/kg s.c. eller p.o.), og gramnegative bakterier, f.eks. Escherichia coli, Salmonella typhimurium, Shigella flexneri, Klebsiella pneumoniae, Enterobacter cloacae, Proteus vulgaris, Proteus rettgeri og Proteus mirabilis (f.eks. hos mus i 25 doser pâ ca. 0,001 til ca. 0,15 g/kg s.c. eller p.o.), især ogsâ mod penicillin-resistente bakterier, ved lav toksicitet. Disse hidtil ukendte forbindelser kan derfor anvendes f.eks. i form af antibiotisk virksomme præparater til behandling af tilsvarende infektioner.

30 Forbindelserne med formlen III anvendes i f0rste række til fremstilling af 70-(D-a-amino-o:-Ra-acetylamino)-3-lav-alkoxy-3-cephem-4-carboxylsyrer, hvori Ra er phenyl, 4-hydroxyphenyl, 2-thienyl, 1,4-cyclohexadienyl eller 1-cyclohexenyl, og lavalkoxy indeholder op til 4 carbon-35 atomer og f.eks. er ethoxy eller n-butyloxy, men i f0rste

DK 157080 B

8 række methoxy, og deres indre salte, og fremfor ait 3-methoxy-7/3- ( D -α-phenylglycy1 amino ) -3-cephem-4-carboxylsyre og dens indre salte eller til fremstilling af 3-hydroxy-5 3-cephem-4-carboxylsyreforbindelser, der kan anvendes som mellemprodukter til fremstilling af disse 3-lavalkoxy- 3-cephem-4-carboxylsyreforbindelser. I de ovennævnte koncentrationer, især ved oral indgift, har disse 3-lav-alkoxy-forbindelser udmærkede antibiotiske egenskaber 10 sâvel mod grampositive som især mod gramnegative bakterier ved lav toksicitet.

Ringslutningsreaktionen af en forbindelse med formlen II til en forbindelse med formlen III gennèmf0res i et egnet inaktivt opl0sningsmiddel, f.eks. et aliphatisk, cyclo-15 aliphatisk eller aromatisk carbonhydrid, sâsom hexan, cyclohexan, benzen eller toluen, et halogeneret carbonhydrid, sâsom methylenchlorid, en ether, sâsom en dilavalkylether, f.eks. diethylether, en dilavalkoxy-lavalkan, sâsom dimethyloxyethan, en cyclisk ether, sâsom 20 dioxan eller tetrahydrofuran, et aliphatisk, cycloalipha-tisk eller aromatisk nitril, sâsom acetonitril, eller en blanding deraf, eventuelt i nærværelse af et fugtigheds-absorberende middel, f.eks. en t0rret molekylsi, ved stuetemperatur eller under opvarmning til ca. 150°C, 25 fortrinsvis til ca. 80 til ca. 100°C, om 0nsket i en atmosfære af en inaktiv gas, sâsom nitrogen.

Den ved ringslutningsreaktionen dannede enamin med formlen III kan isoleres, eventuelt som râprodukt, eller solvoly-seres i den samme reaktxonsopl0sning til en forbindelse 30 med formlen IA eller IB. I den som mellemprodukt optræ-dende enamin med formlen III kan dobbeltbindingen være i 2,3- eller i 3,4-stilling. Der kan ogsâ fâs en blanding af de to isomerer. Det opnâede râprodukt kan ogsâ allerede indeholde noget solvolyseprodukt med formlen IA eller IB, 35 sâfremt ved ringslutningsreaktionen vand eller alkoholer

DK 157080 B

9 med formlen R3-OH ikke udelukkes fuldstændigt. Ved at arbejde i nærværelse af fugtighedsabsorberende midler, sâsom t0rre molekylsier, kan solvolysen forhindres. Ved 5 udf0relse af ringslutningsreaktionen i nærværelse af en forbindelse R3-QH, især en lavere alkanol, kan forbin-delserne med formlen IA eller IB fàs umiddelbart.

Solvolysen af opnâede enaminer med formlen III sker ved tilsætning af vand eller en alkohol med formlen R3-OH og 10 eventuelt af en katalytisk til ækvimolær mængde af en organisk eller uorganlsk syre, f.eks. en carboxyl-, sulfon- eller mineraisyre, sâsom myre-, eddike-, benzen-, methansulfon-, p-toluensulfon-, sait-, svovl- eller phosphorsyre, ved temperaturer pâ ca« -10 til ca. 40°C, 15 fortrinsvis ved stuetemperatur.

Ved ringslutnings- og solvolysereaktionen kan man ait efter udgangsmateriale og reaktionsbetingelser fâ forbindelser med formlen IA eller IB hver for sig eller blandinger af forbindelser med formlerne IA og IB. Opnâede 20 blandinger kan opdeles pâ i og for sig kendt mâde, f.eks. ved hjælp af egnede adskillelsesmetoder, f.eks. ved adsorption og fraktioneret eluering, inkl. kromatografi (s0jle-, papir- eller pladekromatografi) under anvendelse af egnede adsorptionsmidler, sâsom silicagel eller 25 aluminiumoxid, og elueringsmidler, endvidere ved fraktioneret krystallisation og opl0sningsmiddel-fordeling.

Opnâede forbindelser med formlerne IA og IB, der er egnede mellemprodukter til fremstilling af farmakologisk mere 30 aktive slutprodukter, kan ved hjælp af forskellige i og for sig kendte supplerende foranstaltninger overf0res til sâdanne aktive slutprodukter.

I en opnâet forbindelse med formlen IA eller IB kan en benzylgruppe R3 let fraspaltes og erstattes med hydrogen.

DK 157080 B

10

Fraspaltningen af en eventuelt substitueret a-phenyl-lavalkyl- eller benzylgruppe sker f.eks. ved acidolyse, f.eks. ved behandling med en egnet uorganisk eller 5 organisk syre, sâsom saitsyre, svovlsyre, myresyre eller især trifluoreddikesyre, eller ved hydrogenolyse, f.eks. ved behandling med hydrogen i nærværelse af en katalysa-tor, sâsom palladium. De dannede 3-hydroxyforbindelser foreligger hovedsagelig i 3-cephemform. Fraspaltningen af 10 en benzylgruppe R3 kan eventuelt foretages selektivt, dvs. uden at en carboxylbeskyttelsesgruppe R^2 samtidigt fraspaltes.

Enolethere, dvs. forbindelser med formlen IA og/eller IB, hvori R3 er lavalkyl, fâr man ud fra forbindelser med 15 formlerne IA eller IB, hvori R3 er hydrogen, ved forethring af den frie hydroxygruppe efter en vilkârlig, til forethring af enolgrupper egnet metode. Fortrinsvis anvender man som forethringsreagens en til gruppen R3 svarende diazoforbindelse med formlen R3-N2/ i f0rste 20 række en eventuelt substitueret diazo-lavalkan, f.eks. diazomethan, diazoethan eller diazo-n-butan, eller en phenyldiazomethan. Disse reagenser anvendes i nærværelse af et egnet inaktivt opl0sningsmiddel, sâsom et alipha-tisk, cycloaliphatisk eller aromatisk carbonhydrid, sâsom 25 hexan, cyclohexan, benzen eller toluen, et halogeneret aliphatisk carbonhydrid, f.eks. methylenchlorid, en lavalkanol, f.eks. methanol, éthanol eller tert-butanol, eller en ether, sâsom en dilavalkylether, f.eks. diethyl-ether, eller en cyclisk ether, f.eks. tetrahydrofuran 30 eller dioxan, eller en opl0sningsmiddelblanding og, ait efter diazoreagens, under k01ing, ved stuetemperatur eller under let opvarmning, endvidere om n0dvendigt i en lukket beholder og/eller under en atmosfære af en inaktiv gas, f.eks. nitrogen.

35 Endvidere kan man danne enolethere med formlen IA og/eller IB ved behandling med en reaktionsdygtig ester af en til

DK 157080 B

11 lavalkylgruppen aller benzylgruppen R3 svarende alkohol mad formlen R3-OH. Egneda estera er i f0rste række sâdanne med stærke uorganlske eller organlske syrer, sâsom 5 mineralsyrer, f.eks. hydrogenhalogenider, sâsom hydrogen-chlorid, -bromid eller -iodid, endvidere svovlsyre eller halogen-svovlsyre, f.eks. fluorsvovlsyre, eller stærke organiske sulfonsyrer, sâsom eventuelt, f.eks. med halogen, sâsom fluor, substituerede lavalkansulfonsyrer, 10 eller aromatiske sulfonsyrer, sâsom eventuelt, f.eks. med lavalkyl, sâsom methyl, halogen, sâsom brom, og/eller nitro substituerede benzensulfonsyrer, f.eks. methan-sulfon-, trifluormethansulfon- eller p-toluensulfonsyre.

Disse reagenser, især dilavalkylsulfater, sâsom dimethyl-15 sulfat, endvidere lavalkylfluorsulfater, f.eks. methyl-fluorsulfat, eller eventuelt halogensubstituerede methansulfonsyre-lavalkylestere, f.eks. trifluormethan-sulfonsyremethylester, anvendes sædvanligvis i nærværelse af et opl0sningsmiddel, sâsom et eventuelt halogeneret, 20 sâsom chloreret, aliphatisk, cycloaliphatisk eller aromatisk carbonhydrid, f.eks. methylenchlorid, en ether, sâsom dioxan eller tetrahydrofuran, eller en lavalkanol, sâsom methanol, eller en blanding. Derved anvender man fortrinsvis egnede kondensationsmidler, sâsom alkali-25 metalcarbonater eller -hydrogencarbonater, f.eks. natrium-eller kaliumcarbonat eller -hydrogencarbonat (sædvanligvis sammen med et sulfat), eller organiske baser, sâsom sædvanligvis sterisk hindrede trilavalkylaminer, f.eks. N,N-diisopropyl-N-ethylamin (fortrinsvis sammen med 30 lavalkylhalogensulfater eller eventuelt halogensubstituerede methansulfonsyre-lavalkylestere), idet der arbejdes under k01ing, ved stuetemperatur eller under opvarmning, f.eks. ved temperaturer pâ ca. -20 til ca.

50°C, og om n0dvendigt i en lukket beholder og/eller i en 35 atmosfære af en inaktiv gas, f.eks. nitrogen.

Ved fasetransfer-katalyse kan forethringsreaktionen frem-

DK 157080 B

12 skyndes væsentligt. Som fasetransfer-katalysatorer kan anvendes kvaternære phosphoniumsalte og især kvaternære ammoniumsalte, sâsom eventuelt substituerede tetraalkyl-5 ammoniumhalogenider, f.eks. tetrabutylammoniumchlorid, -bromid aller -iodid, eller ogsâ benzyl-triethylammonium-chlorid i katalytiske eller op til ækvimolaere mængder. Som organlsk fase kan anvendes et vilkârllgt af de med vand ikke blandbare opl0sningsmidler, f.eks. et af de nævnte 10 eventuelt halogenerede, sâsom chlorerede, aliphatiske, cycloaliphatiske eller aromatiske carbonhydrider, sâsom tri- eller tetrachlorethylen, di-, tri- eller tetra-chlorethan, chlorbenzen, især tetrachlormethan, eller ogsâ toluen eller xylen. De som kondensationsmidler egnede 15 alkalimetalcarbonater eller -hydrogencarbonater, f.eks. kalium- eller natriumcarbonat eller -hydrogencarbonat, alkalimetalphosphater, f.eks. kaliumphosphat, og alkali-metalhydroxider, f.eks. natriumhydroxid, kan ved base-f01somme forbindelser titreres til reaktionsblandingen, 20 for at pH-værdien under forethringen forbliver omkring mellem 7 og 8,5.

Enolethere kan ligeledes fremstilles ved behandling med en ved det samme carbonatom af aliphatisk karakter to eller tre forethrede hydroxygrupper med formlen R3-0- indehol-25 dende forbindelse, dvs. med en tilsvarende acetal eller orthoester, i nærværelse af et surt middel. Sâledes kan man f.eks. som forethringsmiddel anvende gem-lavalkoxy-lavalkaner, sâsom 2,2-dimethoxy-propan, i nærværelse af en stærk organisk sulfonsyre, sâsom p-toluensulfonsyre, og et 30 egnet opl0sningsmiddel, sâsom en lavalkanol, f.eks. methanol, eller et dilavalkyl- eller lavalkylensulfoxid, f.eks. dimethylsulfoxid, eller orthomyresyre-trilavalkyl-estere, f.eks. orthomyresyre-triethylester, i nærværelse af en stærk mineraisyre, f.eks. svovlsyre, eller en stærk 35 organisk sulfonsyre, sâsom p-toluensulfonsyre, og et egnet opl0sningsmiddel, sâsom en lavalkanol, f.eks. ethan-

DK 157080 B

13 ol, eller en ether, f.eks. dioxan, og sâledes nâ til for-bindelser med formlen IA og/eller IB, hvori R3 er lav-alkyl, f.eks. methyl eller ethyl.

5 Enoietherne med formlen IA og/eller IB kan llgeledes fàs, nàr man behandler forbindelser med formlen IA og/eller IB, hvori R3 er hydrogen, med tri-R3-oxoniumsalte med formlen (^3)30®A® (sâkaldte Meerweinsalte) samt di-Rg-O-carbenium-salte med formlen (R30)2CH®A® eller di-R3~haloniumsalte 10 med formlen (R3)2Hal®A®, hvori A® er anionen af en syre og Hal® en halonium-, især bromoniumion. Det drejer sig derved i f0rste række om trilavalkyloxoniumsalte samt dilavalkoxycarbenium- eller dilavalkylhaloniumsalte, især de tilsvarende salte med komplekse, fluorholdige syrer, 15 sàsom de tilsvarende tetrafluorborater, hexafluorphosphat-er, hexafluorantimonater eller hexachlorantimonater. Sâdanne reagenser er f.eks. trimethyloxonium- eller triethyloxoniumhexafluorantimonat, -hexachlorantimonat, -hexafluorphosphat eller -tetrafluorborat, dimethoxy-20 carbeniumhexafluorphosphat eller dimethylbromoniumhexa-fluorantimonat. Man anvender disse forethringsmidler fortrinsvis i et inaktivt opl0sningsmiddel, sâsom en ether eller et halogeneret carbonhydrid, f.eks. diethylether, tetrahydrofuran eller methylenchlorid, eller en blanding 25 deraf, om n0dvendigt i nærværelse af en base, sâsom en organisk base, f.eks. en fortrinsvis sterisk hindret trilavalkylamin, f.eks. N,N-diisopropyl-N-ethylamin, og under k01ing, ved stuetemperatur eller under let opvarm-ning, f.eks. ved ca. -20 til ca. 50°C, om n0dvendigt i en 30 lukket beholder og/eller i en atmosfære af en inaktiv gas, f.eks. nitrogen.

Enoletherne med formlerne IA og/eller IB kan ogsâ frem-stilles ved behandling af forbindelser med formlen IA og/eller IB, hvori R3 er hydrogen, med en 3-substitueret 35 l-R3~triazenforbindelse (dvs. en forbindelse med formlen DK 157080B" ' 14 subst.-N=N-NH-R3)/ hvor substituenten ved 3-nitrogen-atomet er en over et carbonatom bundet organisk gruppe, fortrinsvis en carbocyclisk arylgruppe, sàsom en eventuelt 5 substitueret phenylgruppe, f.eks. lavalkylphenyl, sâsom 4-methylphenyl. Sâdanne triazenforbindelser er 3-aryl- 1-lavalkyl-triazener, f.eks. 3-(4-methylphenyl)-l-methyl-triazen, 3-(4-methylphenyl)-l-ethyltriazen, 3-(4-methyl-phenyl)-l-n-propyl-triazen eller 3-(4-methylphenyl)-l-iso-10 propyl-triazen, endvidere l-benzyl-3-(4-methylphenyl)- triazen. Disse reagenser anvendes sædvanligvis i nærværel-se af inaktive opl0sningsmidler, sâsom eventuelt haloge-nerede carbonhydrider eller ethere, f.eks. benzen, eller opl0sningsmiddelblandinger og under k01ing, ved stuetempe-15 ratur og fortrinsvis ved forh0jet temperatur, f.eks. ved ca. 20 til ca. 100°C, om n0dvendigt i en lukket beholder og/eller i en atmosfære af en inaktiv gas, f.eks. nitrogen.

Enoletherne med formlen IA og/eller IB kan ogsâ fâs ved 20 omsætning af en forbindelse med formlen IA og/eller IB, hvori -OR3 er en reaktionsdygtig forestret hydroxyl-gruppe, med en alkohol med formlen R3-OH, hvori R3 er lavalkyl eller benzyl. Reaktionsdygtige forestrede hydroxylgrupper -OR3 er især hydroxylgrupper, der er 25 forestret med stærke uorganiske eller organiske syrer, sâsom mineralsyrer, f.eks. hydrogenhalogenider, sâsom hydrogenchlorid, -bromid eller -iodid, endvidere svovlsyre eller halogensvovlsyre, f.eks. fluorsvovlsyre, eller fortrinsvis stærke organiske sulfonsyrer, f.eks. sâdanne 30 med formlen HO-SO2-R5, hvori R5 har den længere nedenfor under Y for R5 angivne betydning, sâsom eventuelt, f.eks. med halogen, sâsom fluor, substituerede lavalkansulfon-syrer, eller aromatiske sulfonsyrer, f.eks. eventuelt, f.eks. med lavalkyl, sâsom methyl, halogen, sâsom brom, 35 og/eller nitro substituerede benzensulfonsyrer, f.eks. især methansulfon-, trifluormethansulfon- eller p-toluen-

DK 157080 B

15 sulfonsyre. Omsætningen med alkoholen R3OH gennemf0res sædvanligvis i et opl0sningsmiddel, sàsom et eventuelt halogeneret, sâsom chloreret, aliphatisk, cyoloaliphatisk 5 eller aromatisk carbonhydrid, f.eks. benzen, toluen, methylenchlorid, en ether, sâsom dioxan eller tetrahydro-furan, et dilavalkylamid, sâsom dimethylformamid, dimethylsulfoxid og lignende, eller i en blanding deraf, fortrinsvis i nærværelse af et egnet kondensationsmiddel, 10 sâsom et alkalimetalcarbonat eller -hydrogencarbonat, f.eks. natrium- eller kaliumcarbonat eller -hydrogencarbonat, eller en organisk base, sâsom sædvanligvis en sterisk hindret trilavalkylamin, f.eks. triethylamin eller N,N-diisopropyl-N-ethylamin, idet der arbejdes under 15 k01ing, ved stuetemperatur eller under opvarmning, f.eks. ved temperaturer pâ ca. -20 til ca. 50°C, og om n0dvendigt i en lukket beholder og/eller i en atmosfære af en inaktiv gas, f.eks. nitrogen.

Forbindelser med formlen IA og/eller IB, hvori -OR3 er en 20 reaktionsdygtig forestret hydroxygruppe, er allerede kendt fra de tyske offentligg0relsesskrifter nr. 2.408.686 og 2.408.698 eller kan fremstilles analogt med de der beskrevne metoder ud fra if01ge opfindelsen opnàede forbindelser med formlen IA og/eller IB, hvori -OR3 er en 25 fri hydroxygruppe.

F.eks. kan sulfonsyreestere af forbindelser med formlen IA og/eller IB, hvori R3 er en gruppe -SO2-R5, fremstilles ved, at man forestrer en forbindelse med formlen IA og/eller IB, hvori -OR3 er en fri hydroxygruppe, med et 30 reaktionsdygtigt funktionelt dérivât af en sulfonsyre med formlen HO-SO2-R5.

Som reaktionsdygtige funktionelle derivater af en sulfonsyre med formlen HO-SO2-R5 anvendes f.eks. dens reaktions-dygtige anhydrider, især de blandede anhydrider med hydro-

DK 157080B

16 genhalogenider, f.eks. dens chlorider, sâsom mesylchlorid og p-toluensulfonsyrechlorid.

Forestringen gennemf0res fortrinsvis i nærværelse af en 5 organisk tertiær nitrogenbase, sâsom pyridin/ triethylamin eller ethyl-diisopropylamin, i et egnet inaktivt opl0s-ningsmiddel, sâsom et aliphatisk, cycloaliphatisk eller aromatisk carbonhydrid, sâsom hexan, cyclohexan, benzen eller toluen, et halogeneret aliphatisk carbonhydrid, 10 f.eks. methylenchlorid, eller en ether, sâsom en dilav-alkylether, f.eks. diethylether, eller en cyclisk ether, f.eks. tetrahydrofuran eller dioxan, eller en opl0snings-middelblanding og ait efter reaktionsdygtigheden hos det forestrende reagens under k0ling, ved stuetemperatur eller 15 under let opvarmning, altsâ ved temperaturer pâ ca. -10 til ca. 50°C, endvidere om n0dvendigt i en lukket beholder og/eller i en atmosfære af en inaktiv gas, f.eks. nitrogen.

Den opnâede sulfonsyreester kan enten isoleres eller 20 videreforarbejdes i den samme reaktionsblanding.

Ved den beskrevne fremgangsmâde samt ved eventuelt gennem-f0rte supplerende foranstaltninger kan om n0dvendigt frie funktionelle grupper, som ikke skal indgâ i reaktionen, i udgangsstofferne eller i de if01ge fremgangsmâderne opnâ-25 ede forbindelser, f.eks. aminogrupper, og frie carboxyl-grupper, beskyttes midlertidigt pâ i og for sig kendt mâde, og efter endt reaktion frig0res pâ i og for sig kendt mâde, om 0nsket for sig eller sammen. Sâledes kan man fortrinsvis f.eks. delvis spalte en tert-butyloxy-30 carbonyloxygruppe ved behandling med myre- eller trifluor-eddikesyre eller en 2,2,2-trichlorethoxycarbonyloxy-gruppe ved behandling med et kemisk reduktionsmiddel, sâsom zink i nærværelse af vandig eddikesyre, henholdsvis en diphenylmethoxycarbonylgruppe ved behandling med myre-35 eller trifluoreddikesyre eller ved hydrogenolyse.

DK 157080 B

17 I en fremstillet forbindelse med formlen ΙΆ eller IB med en forestret carboxylgruppe med formlen -C(=0)-R^2 kan denne overf0res til en fri carboxylgruppe pâ i og for sig 5 kendt mâde, f.eks. ait efter arten af gruppen RA2· En forestret, f.eks. med en lavalkylgruppe, især methyl eller ethyl, eller med en benzylgruppe forestret carboxylgruppe, især i en 2-cephem-forbindelse med formlen IB, kan omdan-nes til en fri carboxylgruppe ved hydrolyse i svagt basisk 10 medium, f.eks. ved behandling med en vandig opl0sning af et alkalimetal- eller jordalkalimetalhydroxid eller -carbonat, f.eks. natrium- eller kaliumhydroxid, fortrinsvis ved en pH-værdi pâ ca. 9 til 10, og eventuelt i nærværelse af en lavalkanol. En med diphenylmethyl 15 forestret carboxylgruppe kan spaltes f.eks. ved behandling med et egnet surt middel, sâsom myresyre eller trifluor-eddikesyre, eventuelt under tilsætning af en nucleofil forbindelse, sâsom phénol eller anisol, en aktiveret forestret carboxylgruppe, endvidere en i anhydridform 20 foreliggende carboxylgruppe ved hydrolyse, f.eks. ved behandling med et surt eller svagt basisk vandigt middel, sâsom saltsyre eller vandigt natriumhydrogencarbonat eller en vandig kaliumphosphatpuffer med pH ca. 7 til ca. 9, og en hydrogenolytisk spaltelig forestret carboxylgruppe ved 25 hydrogenolyse, f.eks. ved behandling med hydrogen i nærværelse af en ædelmetal-, f.eks. palladiumkatalysator.

Opnâede forbindelser med formleri IA eller IB kan pâ i og for sig kendt mâde omdannes til andre forbindelser med formlen IA eller IB.

30 I en opnâet forbindelse kan en let fraspaltelig acylgruppe fraspaltes pâ i og for sig kendt mâde, f.eks. en tert-butyloxycarbonylgruppe ved behandling med trifluoreddike-syre og en 2,2,2-trichlorethoxycarbonylgruppe ved behandling med et egnet reducerende métal eller en tilsvarende 35 metalforbindelse, f.eks. zink, eller en chrom-II-forbin-

DK 157080 B

18 delse, sâsom -chlorid eller -acetat, med fordel i nærværelse af et middel, der sammen med métallet eller métal-forbindelsen frembringer nascerende hydrogen, fortrinsvis 5 i nærværelse af vandholdig eddikesyre.

Endvidere kan i en opnâet forbindelse med formlen IA eller IB, hvori en carboxylgruppe med formlen -C(=0)-R2 fortrinsvis er en f.eks. ved forestring, inklusive silyle-ring, f.eks. ved omsætning med en egnet organisk halogen-10 silicium- eller halogen-tin-IV-forbindelse, sâsom tri-methylchlorsilan eller tri-n-butyl-tinchlorid, beskyttet carboxylgruppe, en acylgruppe Rai, hvori eventuelt til-stedeværende frie funktionelle grupper eventuelt er beskyttet, fraspaltes ved behandling med et imidhalogenid-15 dannende middel, omsætning af det dannede imidhalogenid med en alkohol og spaltning af den dannede iminoether, hvorved en beskyttet, f.eks. en med en organisk silyl-gruppe beskyttet carboxylgruppe, kan frig0res allerede i 10bet af reaktionen.

20 Imidhalogeniddannende midler, hvori halogen er bundet til et elektrofilt centralatom, er fremfor ait syrehalogenid-er, sâsom syrebromider og især syrechlorider. Det drejer sig i f0rste række om syrehalogenider af uorganiske syrer, fremfor ait af phosphorholdige syrer, sâsom phosphoroxy-, 25 phosphortri- og især phosphorpentahalogenider, f.eks. phosphoroxychlorid, phosphortrichlorid og i f0rste række phosphorpentachlorid, endvidere pyrocatechyl-phosphortri-chlorid, samt syrehalogenider, især -chlorider, af svovl-holdige syrer eller af carboxylsyrer, sâsom thionyl-30 chlorid, phosgen eller oxalylchlorid.

Omsætningen med et af de nævnte imidhalogeniddannende midler foretages sædvanligvis i nærværelse af en egnet, især organisk base, i f0rste række en tertiær amin, f.eks. en tertiær aliphatisk mono- eller diamin, sâsom en tri-

DK 157080E

19 lavalkylamin, f.eks. trimethyl-, triethyl- eller N,N-di-isopropyl-N-ethylamin, endvidere en Ν,Ν,Ν',N'-tetralav-alkyl-lavalkylendiamin, f.eks. Ν,Ν,Ν',N'-tetramethyl-5 1,5,-pentylen-diamin eller Ν,Ν,Ν',N'-tetramethyl-1,6- hexylendiamin, en mono- eller bicyclisk mono^ eller - diamin, sâsom en N-substituteret, f.eks. N-lavalkyleret, alkylen-, azaalkylen- eller oxaalkylenamin, f.eks. N-methylpiperidin eller N-methylmorpholin, endvidere 10 2,3,4,6,7,8-hexahydropyrrolo[ 1,2-a ]pyrimidin (diaza- bicyclononer, DBN), eller en tertiær aromatisk amin, sâsom en dilavalkylanilin, f.eks. Ν,Ν-dimethylanilin, eller i f0rste række en tertiær heterocyclisk, mono- eller bicyclisk base, sâsom quinolin eller isoquinolin, især 15 pyridin, fortrinsvis i nærværelse af et opl0sningsmiddel, sâsom et eventuelt halogeneret, f.eks. chloreret, alipha-tisk eller aromatisk carbonhydrid, f.eks. methylen-chlorid. Derved kan man anvende omtrent ækvimolære mængder af det imidhalogeniddannende middel og basen; sidstnævnte 20 kan imidlertid ogsâ være til stede i overskud eller underskud, f.eks. i ca. 0,2- til ca. 1-foldig mængde eller ogsâ i et op til ca. 10-dobbelt, især et ca. 3- til 5-dobbelt overskud.

Reaktionen med det imidhalogeniddannende middel gennem-25 f0res fortrinsvis under k01ing, f.eks. ved temperaturer pâ ca. -50 til ca. 10eC, idet man imidlertid ogsâ kan arbejde ved h0jere temperaturer, dvs. f.eks. op til ca. 75eC, hvis udgangsstoffernes og produkternes stabilitet tillader en forh0jet temperatur.

30 Imidhalogenidproduktet, som man sædvanligvis viderefor-arbejder uden isolering, omsættes med en alkohol, fortrinsvis i nærværelse af en af de ovennævnte baser, til iminoetheren. Egnede alkoholer er f.eks. aliphatiske samt araliphatiske alkoholer, i f0rste række eventuelt substi-35 tuerede, sâsom halogenerede, f.eks. chlorerede, eller

DK 157080 B

20 yderligere hydroxygrupper indeholdende lavalkanoler, f.eks. éthanol, propanol eller butanol, Især methanol, endvidere 2-halogen-lavalkanoler, f.eks. 2,2,2-trichlor-5 éthanol eller 2-bromethanol, samt eventuelt substituerede phenyl-lavalkanoler, sâsom benzylalkohol. Sædvanligvis anvender man et f.eks. op til ca. 100-dobbelt overskud af alkoholen og arbejder fortrinsvis under k01ing, f.eks. ved temperaturer pâ ca. -50 til ca. 10°C.

10 Iminoetherproduktet kan med fordel underkastes spaltningen uden isolering. Spaltningen af iminoetheren kan opnâs ved behandling med en egnet hydroxyforbindelse, fortrinsvis ved hjælp af hydrolyse, endvidere ved alkoholyse, idet sidstnævnte ved anvendelse af et overskud af alkoholen kan 15 ske direkte i tilslutning til iminoetherdannelsen. Man anvender fortrinsvis vand eller en alkohol, især en lavalkanol, f.eks. methanol, eller en vandig blanding af et organisk opl0sningsmidddel, sâsom en alkohol. Man arbejder sædvanligvis i et surt medium, f.eks. ved en 20 pH-værdi pâ ca. 1 til ca. 5, som man om n0dvendigt kan indstille ved tilsætning af et basisk middel, sâsom et vandigt alkalimetalhydroxid, f.eks. natrium- eller kalium-hydroxid, eller en syre, f.eks. en mineralsyre, eller organisk syre, sâsom saltsyre, svovlsyre, phosphorsyre, 25 fluorborsyre, trifluoreddikesyre eller p-toluensulfonsyre.

Den ovenfor beskrevne tretrinsfremgangsmâde til fraspalt-ning af en acylgruppe gennemf0res med fordel uden isolering af imidhalogenid- og iminoether-mellemprodukterne, sædvanligvis i nærværelse af et organisk opl0sningsmiddel, 30 der forholder sig inaktivt over for reaktionsdeltagerne, sâsom et eventuelt halogeneret carbonhydrid, f.eks. methylenchlorid, og/eller i en atmosfære af en inaktiv gas, sâsom nitrogen.

Visse acylgrupper Rai i en acylaminogruppe i de dannede

DK 157080 B

21 forbindelser, sâsom en 5-amino-5-carboxy-va1ery1gruppe, hvori carboxyl eventuelt er beskyttet, . f.eks. ved forestring, især med diphenylmethyl, og/eller aminogruppen 5 eventuelt er beskyttet, f.eks. ved acylering, især med en acylrest af en organisk carboxylsyre, sâsom halogen-lavalkanoyl, sâsom dichloracetyl, eller phthaloyl, kan ogsâ fraspaltes ved behandling med et nitroserende middel, sâsom nitrosylchlorid med et carbocyclisk arendiazonium-10 sait, sâsom benzendiazoniumchlorid, eller med et positivt halogenafgivende middel, sâsom et N-halogenamid eller -imid, f.eks. N-bromsuccinimid, fortrinsvis i et egnet opl0sningsmiddel eller en opl0sningsmiddelblanding, sâsom myresyre, sammen med en nitro- eller cyan-lavalkan og 15 tilsætning til reaktionsproduktet af et hydroxylholdigt middel, sâsom vand eller en lavalkanol, f.eks,. methanol, eller, sâfremt i .5-amino-5-carboxy-valerylgruppen Rai aminogruppen er substitueret og carboxygruppen beskyttet, f.eks. ved forestring, ved henstand i et inaktivt 20 opl0sningsmiddel, sâsom dioxan eller et halogeneret aliphatisk carbonhydrid, f.eks. methylenchlorid, og om n0dvendigt oparbejdning af den frie eller monoacylerede aminoforbindelse efter i og for sig kendte metoder.

I en forbindelse med formlen IA eller IB, hvori Rai er 25 hydrogen, kan man substituere den frie aminogruppe efter i og for sig kendte metoder, i f0rste række acylere den ved behandling med syrer, sâsom carboxylsyre, eller reaktions-dygtige derivater deraf.

Sâfremt der til acyleringen anvendes en fri syre, 30 fortrinsvis med beskyttede, eventuelt tilstedeværende funktionelle grupper, sâsom en eventuelt tilstedeværende aminogruppe, anvender man sædvanligvis egnede kondensa-tionsmidler, sâsom carbodiimider, f.eks. N,N'-diethyl-, N,N’-dipropy1-, N,N'-diisopropyl-, N, N'-dicyclohexyl- 35 eller N-ethyl-N'-3-dimethylaminopropyl-carbodiimid, egnede

DK 157080 B

22 carbonylforbindelser, f.eks. carbonyldiimidazol, eller isoxazoliniumsalte, f.eks. N-ethyl-5-phenyl-isoxazolinium-3 *-suifonat og N-tert-butyl-5-methyl-isoxazolinium-per-5 chlorat, eller en egnet acylaminoforbindelse, f.eks.

2-ethoxy-1-ethoxycarbony1-1,2-dihydro-quinolin.

Kondensationsreaktionen gennemf0res fortrinsvis i et af de længere nedenfor nævnte vandfrie reaktionsmedier, f.eks. methylenchlorid, dimethylformamid eller acetonitril.

10 Et amlddannende funktionelt dérivât af en syre, fortrinsvis med beskyttede eventuelt tilstedeværende grupper, sâsom en eventuelt tilstedeværende èminogruppe, er i f0rste række et anhydrid af en sâdan syre, inklusive og fortrinsvis et blandet anhydrid. Blandede anhydrider er 15 f.eks. sâdanne med uorganiske syrer, især med hydrogen-halogenider, dvs. de tilsvarende syrehalogenider, f.eks. -chlorider eller -bromider, endvidere med azoimid, dvs. de tilsvarende syreazider, med en phosphorholdig syre, f.eks. phosphorsyre eller phosphorsyrling, med en svovlholdig 20 syre, f.eks. svovlsyre, eller med hydrogencyanid. André blandede anhydrider er f.eks. sâdanne med organiske syrer, sâsom organiske carboxylsyrer, f.eks. eventuelt, sâsom med halogen, sâsom fluor eller chlor, substituerede lavalkan-carboxylsyrer, f.eks. pivalinsyre eller trichloreddike-25 syre, eller med halvestere, især lavalkylhalvestere, af kulsyre, sâsom ethyl- eller isobutylhalvesteren af kul-syre, eller med organiske, især aliphatiske eller aroma-tiske, sulfonsyrer, f.eks. p-toluensulfonsyre.

Endvidere kan man som acyleringsmidler anvende indre 30 anhydrider, sâsom ketener, f.eks. diketen, isocyanater (dvs. indre anhydrider af carbaminsyreforbindelser) eller indre anhydrider af carboxylsyreforbindelser med carboxy-substituerede hydroxy- eller aminogrupper, sâsom mandel-syre-O-carboxanhydrid eller anhydridet af 1-N-carboxy-35 amino-cyclohexancarboxylsyre.

DK 157080 B

23

André, til reaktion med en fri aminogruppe egnede syre-derivater er aktiverede estere, sædvanligvis med beskyt-tede, eventuelt tilstedeværende funktionelle grupper, 5 sâsom estere med vinyloge alkoholer (dvs. enoler), sàsom vinyloge lavalkanoler, eller arylestere, sâsom fortrinsvis f.eks. med nitro eller halogen, sâsom chlor, substituerede phenylestere, f.eks. pentachlorphenyl-, 4-nitrophenyl-eller 2,4-dinitrophenylestere, heteroaromatiske estere, 10 sâsom benztriazolestere, eller diacyliminoestere, sâsom succinylimino- eller phthalyliminoestere.

André acyleringsderivater er f.eks. substituerede form-iminoderivater, sâsom substituerede N,N-dimethylchlor-formiminoderivater af syrer, eller N-substituerede 15 Ν,Ν-diacylaminer, sâsom Ν,Ν-diacyleret anilin.

Acyleringen med et syrederivat, sâsom et anhydrid og især med et syrehalogenid, kan gennemf0res i nærværelse af et syrebindende middel, f.eks. en organisk base, sâsom en organisk amin, f.eks. en tertiær amin, sâsom trilavalkyl-20 amin, f.eks. triethylamin, Ν,Ν-dilavalkyl-anilin, f.eks. Ν,Ν-dimethylanilin, eller en base af pyridintypen, f.eks. pyridin, en uorganisk base, f.eks. et alkalimetal- eller jordalkalimetalhydroxid, -carbonat eller -hydrogen-carbonat, f.eks. natrium-, kalium- eller calciumhydroxid, 25 -carbonat eller -hydrogencarbonat, eller en oxiran, f.eks. et lavere 1,2-alkylenoxid, sâsom ethylenoxid eller propylenoxid.

Den ovennævnte acylering kan foretages i et vandigt eller fortrinsvis ikke-vandigt opl0sningsmiddel eller opl0s-30 ningsmiddelblanding, f.eks. et carboxylsyreamid, sâsom Ν,Ν-dilavalkylamid, f.eks. dimethylformamid, et haloge-neret carbonhydrid, f.eks. methylenchlorid, tetrachlor-methan eller chlorbenzen, en keton, f.eks. acetone, en ester, f.eks. eddikesyreethylester, eller et nitril, 35 f.eks. acetonitril, eller blandinger deraf, og om n0dven-

DK 157080B

24 digt ved sænket eller forh0jet temperatur og/eller i en atmosfære af en inaktiv gas, f.eks. nitrogen.

Ved de ovennævnte N-acyleringsreaktioner kan man gâ ud fra 5 forbindelser raed formlerne IA eller IB, hvori R3 er lav-alkyl eller en eventuelt substltueret a-phenyl-iavalkyl-, f.eks. benzyl- eller diphenylmethylgruppe, og R2 har ovennævnte betydning, hvorved forbindelser med frie carboxylgrupper med formlen -C(=0)-R2, hvori R2 er 10 hydroxy, ogsâ kan anvendes i form af salte, f.eks. ammoniumsalte, sâsom med triethylamin, eller i form af en forbindelse med en ved omsætning med en egnet organisk phosphorhalogenidforbindelse, sâsom et lavalkyl- eller lavalkoxy-phosphor-dihalogenid, sâsom methylphosphor-15 dichlorid, ethylphosphordibromid eller methoxyphosphor-dichlorid, beskyttet carboxylgruppe; i det opnâede acyleringsprodukt kan den beskyttede carboxylgruppe frig0res pâ i og for sig kendt mâde, f.eks. som ovenfor beskrevet, inklusive ved hydrolyse eller alkoholyse.

20 I de to reaktionsdeltagere kan frie funktionelle grupper under acyleringsreaktionen være beskyttet forbigâende pâ i og for sig kendt mâde og efter acyleringen frig0res ved hjælp af i og for sig kendte metoder, f.eks. som ovenfor beskrevet.

25 Acyleringen kan ogsâ ske ved udbytning af en allerede eksisterende acylgruppe med en anden, fortrinsvis sterisk hindret acylgruppe, f.eks. efter den ovenfor beskrevne metode, ved, at man fremstiller imidhalogenidforbindelsen, behandler denne med et sait af en syre og hydrolytisk 30 fraspalter en af de i det sâledes opnâelige produkt tilstedeværende acylgrupper, sædvanligvis den mindst sterisk hindrede acylgruppe.

En aminogruppe kan ogsâ beskyttes ved indf0relse af en

DK 157080 B

25 silyl- og stannnylgruppe. Sâdanne grupper indf0res pâ i og for sig kendt mâde, f.eks. ved behandling med et egnet silyleringsmiddel, sâsom en dihalogen-dilavalkylsilan, 5 lavalkoxy-lavalkyl-dihalogensilan eller trilavalkylsilyl-halogenid, f.eks. dichlor-dimethylsilan, methoxy-methyl-dichlorsilan, trimethylsilylchlorid eller dimethyl-tert-butyl-silylchlorid, hvorved man anvender sâdanne silyl-halogenid-forbindelser, fortrinsvis i nærværelse af en 10 base, f.eks. pyridin, med en eventuelt N-mono-lavalkyle-ret, Ν,Ν-dilavalkyleret, N-trilavalkylsilyleret eller N-lavalkyl-N-trilavalkylsilyleret N-(trilavalkylsilyl)-amin (se f.eks. britisk patent nr. 1.073.530), eller med et silyleret carboxylsyreamid, sâsom et bis-trilavalkyl-15 silyl-acetamid, f.eks. bis-trimethylsilylacetamid eller trifluorsilyl-acetamid, endvidere med et egnet stanny-leringsmiddel, sâsom et bis-(trilavalkyltin)-oxid, f.eks. bis-(tri-n-butyl-tin)-oxid, et trilavalkyl-tinhydroxid, f.eks. triethyl-tinhydroxid, en trilavalkyl-lavalkoxytin-, 20 tetralavalkoxytin- eller tetralavalkyltinforbindelse, samt et trilavalkyltin-halogenid, f.eks. tri-n-butyl-tinchlorid (se f.eks. hollandsk fremlæggelsesskrift nr. 67/17107).

I en dannet forbindelse med formlen IA eller IB, der inde-holder en fri carboxylgruppe med formlen -C(=0)-R2, kan en 25 sâdan pâ i og for sig kendt mâde overf0res til en beskyttet carboxylgruppe. Sâledes fâr man estere f.eks. ved behandling med en egnet diazoforbindelse, sâsom en diazolavalkan, f.eks. diazomethan eller diazobutan, eller en phenyldiazolavalkan, f.eks. diphenyldiazomethan, om 30 n0dvendigt i nærværelse af en Lewis-syre, sâsom bortri-fluorid, eller ogsâ omsætning med en til forestring egnet alkohol i nærværelse af et forestringsmiddel, sâsom et carbodiimid, f.eks. dicyclohexylcarbodiimid samt carbonyl-diimidazol, endvidere med et N,N'-disubstitueret 0-35 henholdsvis S-substitueret isourinstof eller isothiourin-stof, hvori en 0- og S-substituent f.eks. er lavalkyl,

DK 157080 B

26 især tert-butyl, phenyl-lavalkyl eller cycloalkyl, og N-eller N'-substituenter f.eks. er lavalkyl, især iso-propyl, cycloalkyl eller phenyl, eller efter en vilkârlig 5 anden kendt og egnet forestringsmetode, sâsom reaktion af et sait af syren med en reaktionsdygtig ester af en alkohol og en stærk uorganisk syre samt en stærk organisk sulfonsyre. Endvidere kan syrehalogenider, sâsom -chlorid-er (fremstillet f.eks. ved behandling med oxalylchlorid), 10 aktiverede estere (dannet f.eks. med en N-hydroxynitro-genforbindelse, sâsom N-hydroxy-succinimid) eller blandede anhydrider (opnâet f.eks. med halogenmyresyre-lavalkylestere, sâsom chlormyresyreethyl- eller chlormyre-syreisobutylester, eller med halogeneddikesyrehalogenid-15 er, sâsom trichloreddikesyrechlorid) ved omsætning med aikohoier, eventuelt i nærværelse af en base, sâsom pyridin, overf0res til en forestret carboxylgruppe.

I en opnâet forbindelse med en forestret gruppe med form-len -C(=0)-R2 kan denne overf0res til en anden forestret 20 carboxygruppe med denne formel, f.eks. 2-chlorethoxy-carbonyl eller 2-bromethoxycarbonyl ved behandling med et iodsalt, sâsom natriumiodid, i nærværelse af et egnet opl0sningsmiddel, sâsom acetone, til 2-iodethoxycarbonyl.

Blandede anhydrider kan fremstilles ved, at man omsætter 25 en forbindelse med formlen IA eller IB med en fri carboxylgruppe med formlen -C(=0)-R2, fortrinsvis et sait, især et alkalimetal-, f.eks. natrium- eller ammonium-, f.eks. triethylammoniumsalt deraf, med et reaktionsdygtigt dérivât, sâsom et halogenid, f.eks. chloridet, af en syre, 30 f.eks. med en halogenmyresyre-lavalkylester eller et lavalkancarboxylsyrechlorid.

I en dannet forbindelse med en fri carboxylgruppe med formlen -C(=0)-R2 kan en sâdan ogsâ overf0res til en eventuelt substitueret carbamoyl- eller hydrazinocarbonyl- 27

DK 157 Ο 8 0 B

gruppe, hvorved man fortrinsvis omsætter reaktionsdygtige funktionelt omdannede derivater, sâsom de ovennævnte syrehalogenider, aiment estere, sâsom ogsâ de ovennævnte 5 aktiverede estere, eller blandede anhydrider af den tilsvarende syre med ammoniak eller aminer, inkluslve hydroxylamin eller hydraziner.

En med en organisk silyl- eller stannylgruppe beskyttet carboxylgruppe kan dannes pâ i og for sIg kendt mâde, 10 f.eks. ved at man behandler forblndelser med formlerne IA eller IB, hvori R2 er hydroxy, eller salte, sâsom alkali-metal-, f.eks. natriumsalte deraf, med et egnet silyle-rings- eller stannyleringsmiddel, sâsom et af de ovennævnte silylerings- eller stannyleringsmidler, se f.eks.

15 britisk patent nr.1.073.530 eller hollandsk fremlæggelses-skrift nr. 67/17107.

Opnâede cephemforbindelser med formlen IA og IB kan ved oxldation med egnede oxldatlonsmidler, sâsom de nedenfor beskrevne, overf0res til 1-oxider af de tilsvarende 20 3-cephemforbindelser med formlen IA. Opnâede 1-oxider af 3-cephemforbindelser med formlen IA kan ved reduktion med egnede reduktionsmidler, sâsom de nedenfor beskrevne, reduceres til de tilsvarende 3-cephemforbindelser med formlen IA. Ved disse reaktioner mâ man passe pâ, at frie 25 funktionelle grupper om n0dvendigt er beskyttet og om 0nsket bagefter atter frig0res.

Opnâede cephemforbindelser kan isomeriseres. Sâledes kan man overf0re opnâede 2-cephemforbindelser med formlen IB eller opnâede blandinger af 2- og 3-cephemforbindelser til 30 de tilsvarende 3-cephemforbindelser med formlen IA ved, at man isomeriserer en 2-cephemforbindelse med formlen IB eller en blanding bestàende af en 2- og 3-cephemforbin-delse, hvori frie funktionelle grupper eventuelt kan være beskyttet forbigâende, f.eks. som angivet. Derved kan man

DK 157080 B

28 f.eks. anvende 2-cephemforbidelser md formlen IB, hvori gruppen med formlen -C(=0)-R2 er en fri eller beskyttet carboxylgruppe, hvorved en beskyttet carboxylgruppe ogsâ 5 kan dannes under reaktionen.

Sâledes kan man isomerisere en 2-cephemforbindelse med formlen IB ved, at man behandler den med et basisk middel og af en eventuelt opnâet ligevægtsblanding af 2- og 3-cephemforbindelser isolerer den tilsvarende 3-cephem-10 forbindelse med formlen IA.

Egnede isomeriseringsmidler er f.eks. organiske nitrogen-holdige baser, sâsom tertiære hetero’cycliske baser af aromatisk karakter, og i f0rste række tertiære aliphati-ske, azacycloaliphatiske og araliphatiske baser, sâsom 15 Ν,Ν,Ν-trilavalkylaminer, f.eks. Ν,Ν,Ν-trimethylamin, N,N-dimethyl-N-ethylamin, Ν,Ν,Ν-triethylamin eller N,N-diisopropyl-N-ethylamin, N-lavalkyl-azacycloalkaner, f.eks. N-methylpiperidin, eller N-phenyl-lavalkyl-N,N-dilavalkylaminer, f.eks. N-benzyl-N,N-dimethylamin, samt 20 blandinger deraf, sâsom blandingen af en base af pyridin-typen, f.eks. pyridin, og en Ν,Ν,Ν-trilavalkylamin, f.eks. pyridin og triethylamin. Endvidere kan der ogsâ anvendes uorganiske eller organiske salte af baser, især af middelstærke til stærke baser med svage syrer, sâsom 25 alkalimetal- eller ammoniumsalte af lavalkancarboxylsyrer, f.eks. natriumacetat, triethylammoniumacetat eller N-methyl-piperidinacetat, samt andre analoge baser eller blandinger af sâdanne basiske midler.

Den ovennævnte isomerisering med basiske midler kan f.eks.

30 gennemf0res i nærværelse af et dérivât af en carboxylsyre, der egner sig til dannelse af et blandet anhydrid, sâsom et carboxylsyreanhydrid eller -halogenid, f.eks. med pyridin i nærværelse af eddikesyreanhydrld. Derved arbejder man fortrinsvis i vandfrit medium, i nær- eller

DK 157080B

29 fraværelse af et opl0sningsmiddel, sàsom et eventuelt halogeneret, f.eks. chloreret, aliphatisk, cycloaliphatisk eller aromatisk carbonhydrid, eller en opl0sningsmiddel-5 blanding, idet som reaktionsmidler anvendte, under reak-tionsbetingelserne flydende baser samtidigt ogsâ kan tjene som opl0sningsmidler, om n0dvendigt under k01ing eller opvarmning, fortrinsvis i et temperaturomràde pâ ca. -30 til ca. 100°C, i en atmosfære af en inaktiv gas, f.eks.

10 nitrogen, og/eller i en lukket beholder.

De sâledes opnâelige 3-cephemforbindelser med formlen IA kan pâ i og for sig kendt màde, f.eks. ved adsorption og/eller krystallisation, skilles fra eventuelt endnu tilstedeværende 2-cephemforbindelser med formlen IB.

15 Isomeriseringen af 2-cephemforbindelser med formlen IB kan ligeledes gennemf0res ved, at man oxiderer disse i 1- stilling, om 0nsket opdeler en opnâelig isomerblanding af 1-oxiderne af 3-cephemforbindelser med formlen IA og reducerer de sâledes opnâelige 1-oxider af de tilsvarende 20 3-cephemforbindelser med formlen IA.

Som egnede oxidationsmidler til oxidation i 1-stilling af 2- cephemforbindelser kan anvendes uorganiske persyrer, der har et reduktionspotentiale pâ mindst +1,5 Volt, og som bestâr af ikke-metalliske grundstoffer, organiske per- 25 syrer eller blandinger af hydrogenperoxid og syrer, især organiske carboxylsyrer, med en dissociationskonstant pâ mindst 10-5. Egnede uorganiske persyrer er period- og persvovlsyre. Organiske persyrer er tilsvarende per-carboxyl- og persulfonsyrer, der kan tilsættes som sâdanne 30 eller dannes in situ ved anvendelse af mindst ét ækvivalent hydrogenperoxid og en carboxylsyre. Det er hensigtsmæssigt at anvende et stort overskud af carboxyl-syren, nâr f.eks. eddikesyre anvendes som opl0snings-middel. Egnede persyrer er f.eks. permyresyre, pereddike-

DK 157080B

30 syre, pertrifluoreddikesyre, permaleinsyre, perbenzoe-syre, monoperphthalsyre eller p-toluenpersulfonsyre.

Oxidatlonen kan ligeledes gennemf0res under anvendelse af 5 hydrogenperoxid med katalytiske mængder af en syre med en dissociationskonstant pâ mindst 10"®, hvorved man kan anvende lavere koncentrationer, f.eks. 1-2% og mindre, men ogsâ st0rre mængder af syren. Blandingens vlrknlng afhæn-ger 1 f0rste række af syrens styrke. Egnede blandinger er 10 f.eks. sâdanne af hydrogenperoxid og eddikesyre, perchlor-syre eller trifluoreddikesyre.

Den ovennævnte oxidation kan gennemf0rës i nærværelse af egnede katalysatorer. Sâledes kan f.eks. oxidationen med percarboxylsyrer katalyseres i nærværelse af en syre med 15 en dissociationskonstant pâ mindst 10"®, idet dens virk-ning afhænger af dens styrke. Som katalysatorer egnede syrer er f.eks. eddikesyre, perchlorsyre og trifluor-eddikesyre. Sædvanligvis anvender man mindst ækvimolære mængder af oxidationsmidlet, fortrinsvis et ringe overskud 20 pâ ca. 10% til ca. 20%. Oxidationen gennemf0res under milde betingelser, f.eks. ved temperaturer pâ ca. -50 til ca. 100°C, fortrinsvis pâ ca. -10 til ca. 40°C.

Oxidationen af 2-cephemforbindelser til 1-oxider af de tilsvarende 3-cephemforbindelser kan ogsâ gennemf0res ved 25 behandling med ozon, endvidere med organiske hypohalogen-itforbindelser, sâsom lavalkylhypochloriter, f.eks. tert-butylhypochlorit, som man anvender i nærværelse af inaktive opl0sningsmidler, sâsom eventuelt halogenerede carbonhydrider, f.eks. methylenchlorid, og ved tempera-30 turer pâ ca. -10 til ca. 30°C, med periodatforbindelser, sâsom alkalimetalperiodater, f.eks. kaliumperiodat, som man fortrinsvis anvender i et vandigt medium ved en pH-værdi pâ ca. 6 og ved temperaturer pâ ca. -10 til ca.

30°C, med iodbenzendichlorid, som man anvender i et van-

DK 157080 B

31 digt medium, fortrinsvis i nærværelse af en organisk base, f.eks. pyridin, og under k0ling, f.eks. ved temperaturer pâ ca. -20 til ca. 0°C, eller med et vilkârligt andet 5 oxidationsmiddel, der egner sig til omdannelse af en thio-til en sulfoxidgruppe.

I de sâledes opnâelige 1-oxider af 3-cephemforbindelser med formlen IA, især i de forbindelser, hvori Rai og R2 har de ovenfor angivne foretrukne betydninger, kan 10 grupperne Rai og/eller R2 inden for den definerede ramme omdannes indbyrdes, fraspaltes eller indf0res. En blanding af isomere a- og β-1-oxider kan opdeles, f.eks. kromato-grafisk.

Reduktionen af 1-oxiderne af 3-cephemforbindelser med 15 formlen IA kan gennemf0res pâ i og for sig kendt màde ved behandling med et reduktionsmiddel, om n0dvendigt i nærværelse af et aktiverende middel. Som reduktionsmidler kan anvendes katalytisk aktiveret hydrogen, hvorved der anvendes ædelmetalkatalysatorer, der indeholder palladium, 20 platin eller rhodium, og som man eventuelt anvender sammen med et egnet bæremateriale, sâsom kul eller bariumsulfat, reducerende tin-, jern-, kobber- eller mangankationer, der anvendes i form af tilsvarende forbindelser eller komplek-ser af uorganisk eller organisk art, f.eks. som tin-II-25 chlorid, -fluorid, -acetat eller -formiat, jern-II-chlorid, -sulfat, -oxalat eller -succinat, kobber-I-chlorid, -benzoat eller -oxid eller mangan-II-chlorid, -sulfat, -acetat eller -oxid, eller som komplekser, f.eks. med ethylendiamintetraeddikesyre eller nitrilotrieddike-30 syre, reducerende dithionit-, iod- eller jern-II-cyanid-anioner, der anvendes i form af tilsvarende uorganiske eller organiske salte, sâsom alkalimetal-, f.eks. natrium-eller kaliumdithionit, natrium- eller kaliumiodid eller -jern-II-cyanid, eller i form af de tilsvarende syrer, 35 sâsom hydrogeniodid, reducerende trivalente uorganiske

DK 157080 B

32 eller organiske phosphorforbindelser, sâsom phosphiner, endvidere estere, amider og halogenider af phosphin-, phosphon- eller phosphorsyrling samt til disse 5 phosphor-oxygenforbindelser svarende phosphor-svovl-forbindelser, hvori organiske grupper i f0rste række er aliphatiske, aromatiske eller araliphatiske grupper, f.eks. eventuelt substituerede lavalkyl-, phenyl- eller phenyl-lavalkylgrupper, sâsom triphenylphosphin, tri-n-10 butylphosphin, diphenylphosphinsyrlingmethylester, diphenylchlorphosphin, phenyldichlorphosphin, benzen-phosphonsyrlingdimethylester, butanphosphonsyrlingmethyl-ester, phosphorsyrlingtriphenylester, phosphorsyrling-trimethylester, phosphortrichlorid og *phosphortribromid, 15 reducerende halogensilanforbindelser, der har mindst èt til siliciumatomet bundet hydrogenatom, og som foruden halogen, sâsom chlor, brom eller iod, ogsâ kan hâve organiske grupper, sâsom aliphatiske eller aromatiske grupper, f.eks. eventuelt substituerede lavalkyl- eller 20 phenylgrupper, sâsom chlorsilan, bromsilan, di- eller trichlorsilan, di- eller tribromsilan, diphenylchlorsilan og dimethylchlorsilan, reducerende kvaternære chlormethyleniminiumsalte, især -chlorider eller -bromider, hvori iminiumgruppen er substitueret med en 25 bivalent eller to monovalente organiske grupper, sâsom eventuelt substituerede lavalkylen- eller lavalkylgrupper, sâsom N-chlormethylen-N,N-diethyliminiumchlorid eller N-chlormethylen-pyrrolidiumchlorid, og komplekse metal-hydrider, sâsom natriumborhydrid, i nærværelse af egnede 30 aktiveringsmidler, sâsom cobalt-II-chlorid, samt boran-dichlorid.

Som aktiverende midler, der anvendes sammen med dem af de ovennævnte reduktionsmidler, der ikke selv har Lewis-syre-egenskaber, dvs. som i f0rste række anvendes sammen med 35 dithionit-, iod- eller jern-II-cyanid- og de ikke halogen-

DK 157080 B

33 holdige trivalente phosphorreduktionsmidler, eller veâ en katalytisk reduktion skal især nævnes organiske carboxyl-og sulfonsyrehalogenider, endvidere svovl-, phosphor-5 eller slliclumhalogenlder med samme eller st0rre hydro-lysekonstant af anden orden end benzoylchlorid, f.eks. phosgen, oxalylchlorid, eddikesyrechlorid eller -bromid, chloreddikesyrechlorid, pivalinsyrechlorid, 4-methoxy- benzoesyrechlorid, 4-cyanbenzoesyrechlorid, p-toluen- 10 sulfonsyrechlorid, methansulfonsyrechlorid, thionyl- chlorid, phosphoroxychlorid, phosphortrichlorid, phosphortribromid, phenyldichlorphosphin, benzenphosphon-syrlingdichlorid, dimethylchlorsilan eller trichlorsilan, endvidere egnede syreanhydrider, sâsom trifluoreddikesyre-15 anhydrid, eller cycliske sultoner, sâsom ethansulton, 1,3-propansulton, 1,4-butansulton eller 1,3-hexansulton.

Reduktionen gennemf0res fortrinsvis i nærværelse af opl0sningsmidler eller blandinger deraf, hvis udvalg i f0rste række bestemmes af udgangsstoffernes opl0selighed 20 og valget af reduktionsmiddel, sâledes f.eks. lavalkan-carboxylsyrer eller estere deraf, sâsom eddikesyre og eddikesyreethylester, ved den katalytiske reduktion, og f.eks. eventuelt substituerede, sâsom halogenerede eller nitrerede, aliphatiske, cycloaliphatiske, aromatiske eller 25 araliphatiske carbonhydrider, f.eks. benzen, methylen-chlorid, chloroform eller nitromethan, egnede syrederiva- ter, sâsom lavalkancarboxylsyreestere eller -nitriler, f.eks. eddikesyreethylester eller acetonitril, eller amider af uorganiske eller organiske syrer, f.eks.

30 dimethylformamid, dimethylacetamid eller hexamethyl-phosphoramid, ethere, f.eks. diethylether, tetrahydro-furan eller dioxan, ketoner, f.eks. acetone, eller sulfoner, især aliphatiske sulfoner, f.eks. dimethylsulfon eller tetramethylensulfon, sammen med de kemiske reduk-35 tionsmidler, idet disse opl0sningsmidler fortrinsvis ikke indeholder vand. Derved arbejder man sædvanligvis ved tem-

DK 157080B

34 peraturer pâ ca. -20 til ca. 100°C/ hvorved reaktionen ved anvendelse af meget reaktionsdygtige aktiveringsmidler kan gennemf0res ved lavere temperaturer.

5 I de sàledes opnâede 3-cephemforbindelser med formlen IA kan Rai og/eller R2 som ovenfor beskrevet overf0res til andre grupper Rai eller R2.

Salte af forbindelser med formlerne IA og IB kan fremstil-les pâ i og for sig kendt mâde. Sàledes kan man danne 10 salte af sâdanne forbindelser med sure grupper, f.eks. ved behandling med métalforbindelser, sâsom alkalimetalsalte af egnede carboxylsyrer, f.eks. natriumsaltet af a-ethyl-capronsyre, eller med ammoniak eller en egnet organisk amin, idet man fortrinsvis anvender st0kiometriske mængder 15 eller kun et lille overskud af det saltdannende middel. Syreadditionssalte af forbindelser med formlerne IA og IB med basiske grupperinger fâr man pâ sædvanlig mâde, f.eks. ved behandling med en syre eller et egnet anionbytter-reagens. Indre salte af forbindelser med formlerne IA og 20 IB, der indeholder en saltdannende aminogruppe og en fri carboxylgruppe, kan dannes f.eks. ved neutralisation af salte, sâsom syreadditionssalte, til det isoelektriske punkt, f.eks. med svage baser, eller ved behandling med flydende ionbyttere. Salte af 1-oxider af forbindelser med 25 formlen IA med saltdannende grupper kan fremstilles pâ analog mâde.

Salte kan pâ sædvanlig mâde overf0res til de frie forbin-delser, métal- og ammoniumsalte f.eks. ved behandling med egnede syrer, og syreadditionssalte f.eks. ved behandling 30 med et egnet basisk middel.

Opnâede blandinger af isomerer kan efter i og for sig kendte metoder opdeles i de enkelte isomerer, blandinger af diasteromere isomerer f.eks. ved fraktioneret krystal-

DK 157080 B

35 lisation, adsorptionskromatografi (kolonne- eller tyndt-lagskromatografi) eller andre egnede skillemetoder. Opnâede racemater opdeles i antlpoderne pâ sædvanlig mâde, 5 eventuelt efter indf0relse af egnede saltdannende gruppe-ringer, f.eks. ved dannelse af en blanding af diastereo-mere salte med optisk aktive saltdannende midler, opde-ling af blandingen i de diastereomere salte og omdannelse af saltene til de frie forbindelser eller ved fraktloneret 10 krystallisation af optisk aktive opl0sningsmidler.

Fortrinsvis anvendes sâdanne udgangsstoffer og vælges reaktionsbetingelserne sâledes, at man nàr til de tidli-gere omtalte særligt foretrukne forbindelser.

I udgangsforbindelserne med formlen II er afgangsgruppen Y 15 fortrinsvis en gruppe -SO2-R5, hvori R5 har den angivne, men især den angivne foretrukne betydning.

Den foreliggende fremgangsmâde udmærker sig i forhold til hidtil kendte fremgangsmâder ved, at den gâr ud fra billige, let tilgængelige udgangsmaterialer, sâsom især 20 1-oxiderne af de fermentativt fremstillelige penicilliner G eller V og 6-amino-penicillansyre, hvis reaktionsdygtige grupper kan beskyttes pâ en eller anden kendt mâde og efter reaktionen let atter frig0res, og at fremstillingen af de n0dvendige mellernprodukter if01ge opfindelsen sker 25 med h0je udbytter. Især tillader den ogsâ den umiddelbare fremstilling af forbindelser med formlen I, hvori R3 er hydrogen, uden at en hydroxybeskyttelsesgruppe R3 skal fraspaltes.

De anvendte udgangsstoffer med formlen II kan f.eks.

30 fremstilles efter f01gende reaktionsskema.

DK 157080 B

36

D O

al H Ht R -,

>n : : s CH XN H H

\;_^ \ /CH3 Trin 1 · ' S-Y

f \/ -^ , °=1-\/^Ca3 0=_l »H2

(iv) y Y II

1 X-C-CH3 0=C"RA2 (V) 0=C-Ra2 . Va : Y = -S-R4 m Vb : Y = -S0o-Rt-

Trm 2a 2 5

Vc : Y = -S-S02-R5

Trin 2 V

Ral „ H Ral

: : /S-Y Trin 3 > ? ? S-Y

H i—t <- fXN_:/F*.a I CH / 1 0='-^ I 3 0=1-N °\ 0 \=C-0H \X-—CH 3 (vu) o=c-ra2 {vi) 0Jc_r^

Vlla : Y = -S-R.

__ „ - Via : Y = -S-R.

VIIb : Y = -S09-Rq 4 „ Λ „ VIb : Y = -S0o-Rr

Vile : Y = -S-S09-Rc 2 5 z 3 VIc : Y = -S-S02~R5

Trin 4 \ Trin 5a

ψ X

Ral Ral X ? ? S-Y ? ? S-Y'

h/N_Y N|_Y

I ch Trin 5 CH- 0-1-N ^ 3 -> 0=1--N j Ral \ =C ~^0-S02 -R5 (VIII) 0=C“RA2 (II) °=C-ra2 *^1

Villa : Y = -S-R4 Ha : Y = -S-R4 VUIb : Y = -S02-R5 Ilb : Y = -S02-R5 vnic : y = —s—so2—r5 ne ï y = -s-so2-R5

DK 157080 B

37

Udgangsforbindelser med formlen IV er kendte eller kan fremstilles efter kendte metoder.

Forbindelser med formlen Va er ligeledes kendte eller kan 5 fremstilles if01ge hollandsk patentskrift nr. 72.08671.

Forbindelser med formlen Vb kan fâs ud fra forbindelser med formlen IV ved omsaetning med en sulfinsyre med formlen HSO2-R5 eller et sulfonylcyanid med formlen NSC-SO2-R5. Forbindelser med formlen IVc kan fâs ud fra forbindelser 10 med formlen IV ved omsaetning med en thiosulfonsyre med formlen H-S-SO2-R5. Omsætningen sker i et inaktivt opl0s-ningsmiddel eller en opl0sningsmiddelblanding, f.eks. et eventuelt halogeneret, sàsom chioreret, aliphatisk, cyclo-aliphatisk eller aromatisk carbonhydrid, sâsom pentan, 15 hexan, cyclohexan, benzen, toluen, methylenchlorid, chloroform eller chlorbenzen, en aliphatisk, cycloalipha-tisk eller aromatisk alkohol, sâsom lavalkanol, f.eks. methanol, éthanol, cyclohexanol eller phénol, en poly-hydroxyforbindelse, f.eks. en polyhydroxyalkan, sâsom 20 dihydroxy-lavalkan, f.eks. ethylen- eller propylenglycol, en lavere keton, sâsom acetone eller methylethylketon, et etheragtigt opl0sningsmiddel, sâsom diethylether, dioxan eller tetrahydrofuran, et lavere carboxylsyreamid, sâsom dimethylform- eller dimethylacetamid, et lavere dialkyl-25 sulfoxid, sâsom dimethylsulfoxid og lignende, eller blandinger deraf.

Reaktionen sker ved stuetemperatur eller fortrinsvis ved forh0jet temperatur, f.eks. ved kogetemperaturen for det anvendte opl0sningsmiddel, om 0nsket i en atmosfære af en 30 inaktiv gas, sâsom nitrogen.

Reaktionen med sulfonylcyanid med formlen N=C-S02~R5 fremskyndes ved tilsætning af forbindelser, der leverer halogenanioner... Egnede forbindelser, der leverer halogen-

DK 157080 B

38 anioner, er f.eks. kvaternære ammoniumhalogenider, især -chlorider og -bromider, sâsom eventuelt ved lavalkyl-grupperne substituerede, f.eks. med aryl, sâsom phenyl, 5 mono- eller polysubstituerede tetralavalkylammonium halogenider, sâsom tetraethyl- eller benzyl-triethyl-ammonlumchlorld eller -bromid. Forbindelserne, der leverer halogenanioner, tilsættes 1 mængder pâ ca. 1 tll ca. 50 molprocent, fortrinsvis pâ ca. 2 til ca. 5 molprocent.

10 Forbindelser med formlerne Vb og Vc kan ligeledes fâs ved, at man omsætter en forbindelse med formlen IVa med et tungmetalsulfinat med formlen Mn+("S02“R5)n benholdsvis med et tungmetalthiosulfonat med formlen Mn+(“S02-R5)n/ hvori M er en tungmetalkation og n valensen af denne 15 kation. Egnede tungmetalsulfinater eller -thiosulfonater er især sàdanne, der i det anvendte reaktionsmedium har et st0rre opl0selighedsprodukt end de under reaktionen dannede tungmetalforbindelser med formlen Mn+(-S-R4>n. Egnede tungmetalkationer Mn+ er især sâdanne, der danner 20 særligt tungtopl0selige sulfider. Herunder h0rer f.eks. de mono- eller divalente kationer af kobber, kviks01v, s01v og tin, idet kobber++- og s01v+-kationer er foretrukne.

Tungmetalsulfinatet eller -thiosulfonatet kan enten anvendes som sâdant eller dannes in situ under reaktionen, 25 f.eks. ud fra en sulfinsyre med formlen HSO2-R5 henholds-vis en thiosulfonsyre med formlen H-S-SO2-R5 ©lier et opl0seligt sait deraf, f.eks. et alkalimetal-, sâsom natriumsalt, og et tungmetalsalt, hvis opl0seligheds-produkt er st0rre end opl0selighedsproduktet for det 30 dannede tungmetalsulfinat eller -thiosulfonat, f.eks. et tungmetalnitrat, -acetat eller -sulfat, f.eks. s01vnitrat, kviks01v-II-diacetat eller kobber-II-sulfat, eller ogsâ et opl0seligt chlorid, sâsom tin-Il-chlorid-dihydrat.

Omsætningen af en forbindelse med formlen Va med tung-

DK 157080 B

39 métalsuifinatet md formlen Mn+(“S02-Rs)n ©lier -thio-sulfonatet med formlen Mn+("S-S02-R5)n kan ske i inaktivt organisk opl0sningsmiddel, i vand eller i en 5 opl0snïngsmiddelblanding bestàende af vand og et med vand blandbart opl0sningsmiddel. Egnede inaktive organiske opl0sningsmidler er f.eks. aliphatiske, cycloaliphatiske eller aromatiske carbonhydrider, sâsom pentan, hexan, cyclohexan, benzen, toluen, xylen, eller aliphatiske, 10 cycloaliphatiske eller aromatiske alkoholer, sâsom lavalkanoler, f.eks. methanol, éthanol, cyclohexanol eller phénol, polyhydroxyforbindelser, sâsom polyhydroxyalkaner, f.eks. dihydroxy-lavalkaner, sâsom ethylen- eller propylenglycol, carboxylsyreestere, f.eks. lavcarboxyl-15 syre-lavalkylestere, sâsom ethylacetat, lavere ketoner, sâsom acetone eller methylethylketon, etheragtige opl0sningsmidler, sâsom dioxan, tetrahydrofuran eller polyethere, sâsom dimethoxyethan, lavere carboxylsyre-amider, sâsom dimethylformamid, lavere alkylnitriler, 20 sâsom acetonitril, eller lavere sulfoxider, sâsom dimethylsulfoxid. I vand eller især i blandinger af vand og et af de nævnte opl0sningsmidler, inkl. emulsioner, forl0ber reaktionen sædvanligvis væsentligt hurtigere end i de organiske opl0sningsmidler alene.

25 Reaktionstemperaturen ligger sædvanligvis ved stuetempe-ratur, men kan sænkes til langsomg0relse af reaktionen eller forh0jes til fremskyndelse, f.eks. til kogepunktet for det anvendte opl0sningsmiddel, hvorved man kan arbejde ved normalt eller ogsâ forh0jet tryk.

30 1 en opnâet forbindelse med formlen V kan en gruppe Rai eller R^2 overf0res til en anden gruppe Rai eller Ra2* hvorved der kan anvendes analoge reaktioner som dem, der er angivet for omdannelse af disse grupper ved forbindel-ser med formlen IA eller IB.

DK 157080 B

40 I trin 2 og 3 eller 2a kan en forbindelse med formlen V ved oxidativ nedbrydning af methylengruppen til en oxogruppe overf0res til en forbindelse med formlen VII.

5 Den oxidative fraspaltning af methylengruppen i forbin-delser med formlen V under dannelse af en oxogruppe kan foretages under dannelse af en ozonidforbindelse med formlen VI ved behandling med ozon. Man anvender sædvan-ligvis ozon i nærværelse af et opl0sningsmiddel, sâsom en 10 alkohol, f.eks. en lavalkanol, sâsom methanol eller éthanol, en keton, f.eks. en lavalkanon, sâsom acetone, et eventuelt halogeneret aliphatisk, cycloaliphatisk eller aromatisk carbonhydrid, f.eks. en halogen-lavalkan, sâsom methylenchlorid eller tetrachlormethan, eller en opl0s-15 ningsmiddelblanding, inkl. en vandig blanding, samt under k01ing eller let opvarmning, f.eks. ved temperaturer pâ ca. -90 til ca. 40°C.

Et som mellemprodukt opnâet ozonid med formlen Via kan eventuelt uden isolering ved omsætning med et tungmetal-20 sulfinat med formlen Mn+("S0-R5)n eller et -thiosulfonat med formlen Mn+(”S-S02-R5)n analogt med omsætningen af forbindelser med formlen Va til forbindelser med formlen Vb henholdsvis Vc overf0res til en forbindelse med formlen VIb henholdsvis Vie.

25 Et ozonid med formlen V kan i trin 3 spaltes reduktivt til en forbindelse med formlen VII, hvorved man kan anvende katalytisk aktiveret hydrogen, f.eks. hydrogen i nærværelse af en tungmetalhydreringskatalysator, sâsom en nikkel-, endvidere en palladiumkatalysator, fortrinsvis pâ et egnet 30 bæremateriale, sâsom calciumcarbonat eller kul, eller kemiske reduktionsmidler, sâsom reducerende tungmetaller inkl. tungmetallegeringer eller -amalgamer, f.eks. zink, i nærværelse af en hydrogendonator, sâsom en syre, f.eks. eddikesyre, eller en alkohol, f.eks. lav-

DK 157080 B

41 alkanol, reducerende uorganiske salte, sâsom alkalimetal-iodider, f.eks. natriumiodid, i nærvaerelse af en hydrogen-donator, sâsom en syre, f.eks. eddikesyre, eller reduce-5 rende sulfidforbindelser, sâsom et dilavalkylsulfid, f.eks. dimethylsulfid, en reducerende organisk phosphor-forbindelse, sâsom en phosphin, der kan indeholde éventuel t substituerede aliphatiske eller aromatlske carbon-hydridgrupper som substituenter, sâsom trilavalkyl-10 phosphiner, f.eks. tri-n-butyl-phosphin, eller triaryl-phosphiner, f.eks. triphenylphosphin, endvidere phosphit-er, der indeholder eventuelt substituerede aliphatiske carbonhydridgrupper som substituenter, sâsom trilavalkyl-phosphiter, sædvanligvis i form af tilsvarende alkohol-15 adduktforbindelser, sâsom trimethylphosphit, eller phosphorsyrling-triamider, der indeholder eventuelt substituerede aliphatiske carbonhydridgrupper som substituenter, sâsom hexalavalkyl-phosphorsyrling-tri-amider, f.eks. hexamethyl-phosphorsyrlingtriamid, sidst-20 nævnte fortrinsvis i form af et methanoladdukt, eller tetracyanethylen. Spaltningen af det sædvanligvis ikke isolerede ozonid sker normalt under betingelser, som man anvender til dets fremstilling, dvs. i nærværelse af et egnet opl0sningsmiddel eller en opl0sningsmiddelblanding 25 samt under k01ing eller let opvarmning.

Enolforbindelser med formlen VII kan ogsâ foreligge i den tautomere ketoform.

En enolforbindelse med formlen Vlla kan ved omsætning med et tungmetalsulfinat med formlen Mn+(”S02-R5)n eller 30 -thiosulfonat med formlen Mn+("S-S02_R5)nr analogt med omsætningen af forbindelser med formlen Va til forbindel-ser med formlen Vb henholdsvis Vc, overf0res til en forbindelse med formlen Vllb henholdsvis Vie.

DK 157080 B

42 I en opnâet forbindelse med formlen VII kan en gruppe Rai eller R^2 overf0res til en anden gruppe Rai eller Ra2/ hvorved der kan anvendes analoge reaktioner som dem, der 5 er egnet til omdannelse af disse grupper ved forbindelser med formlen ΙΆ eller IB.

I det 4. trin overf0res en opnâet enolforbindelse med formlen VII ved forestring til en forbindelse med formlen VIII.

10 Til fremstilling af sulfonsyreestere med formlen VIII forestres en forbindelse med formlen VII med et reaktions-dygtigt funktionelt dérivât af en sulfonsyre med formlen HO-SO2-R5, hvori R5 har den under Y for R5 angivne betyd-ning.

15 Inden for rammerne af betydningerne af R5 kan disse to grupper i en forbindelse med formlen VIII enten være ens eller forskellige.

Som reaktionsdygtige funktionelle derivater af en sulfonsyre med formlen HO-SO2-R5 tjener f.eks. dens reaktions-20 dygtige anhydrider, især de blandede anhydridôr med hydrogenhalogenider, f.eks. dens chlorider, sâsom mesyl-chlorid og p-toluensulfonsyrechlorid.

Forestringen gennemf0res fortrinsvis i nærværelse af en organisk tertiær nitrogenbase, sâsom pyridin, triethylamin 25 eller ethyl-diisopropylamin, i et egnet inaktivt opl0s-ningsmiddel, sâsom et aliphatisk, cycloaliphatisk eller aromatisk carbonhydrid, sâsom hexan, cyclohexan, benzen eller toluen, et halogeneret aliphatisk carbonhydrid, f.eks. methylenchlorid, eller en ether, sâsom en dilav-30 alkylether, f.eks. diethylether, eller en cyclisk ether, f.eks. tetrahydrofuran eller dioxan, eller en opl0snings-middelblanding, og ait efter reaktionsevnen hos det

DK 157080 B

43 forestrende reagens under k01ing, ved stuetemperatur eller under let opvarmning, altsâ ved temperaturer pâ ca. -10 til ca. 50°C, endvidere om n0dvendigt i en lukket beholder 5 og/eller under en atmosfære af en inaktiv gas, f.eks. nitrogen.

Den opnâede sulfonsyreester med formlen VIII kan enten Isoleres eller videreforarbejdes 1 den sanune reaktions-blanding.

10 En forblndelse med formlen Villa kan ved omsætning med et tungmetalsulfinat med formlen Mn+(“S02-R5)n eller -thio-sulfonat med formlen Mn+(-S-SO2-R5)n, analogt med omsæt-ningen af forbindelser med formlen Va til Vb henholdsvis Vc, overf0res til en forbindelse med formlen VlIIb hen-15 holdsvis Ville.

I en opnâet forbindelse med formlen VIII kan en gruppe Rai eller R^2 overf0res til en anden gruppe Rai eller R&2' hvorved der kan anvendes analoge reaktioner som angivet for omdannelse af disse grupper ved forbindelser med 20 formlen IA eller V.

I det 5. trin overf0res en opnâet sulfonsyreester med formlen VIII ved behandling med en primær eller sekundær amin med formlen H-N(Ra4)(Rfc4) til en forbindelse med formlen II.

25 Amineringen sker i et egnet inaktivt organisk opl0snings-middel, sâsom et aliphatisk, cycloaliphatisk eller aroma-tisk carbonhydrid, sâsom hexan, cyclohexan, benzen eller toluen, et halogeneret aliphatisk carbonhydrid, sâsom methylenchlorid, eller en ether, sâsom dilavalkylether, 30 f.eks. diethylether, eller en cyclisk ether, f.eks. tetrahydrofuran eller dioxan, eller en opl0sningsmiddel-blanding og ait efter reaktionsevnen hos gruppen -O-SO2-R5 44

DK 157 Ο 8 0 B

og den apvendte amin ved temperaturer mellem ca. -10 og ca. 50°C, fortrinsvis ved ca. 0 til ca. 20°C, om n0dvendigt i en lukket beholder og/eller under en atmos-5 fære af en inaktiv gas, f.eks. nitrogen.

En forbindelse med formlen II kan ogsâ fâs i trin 5a ved behandling af en forbindelse med formlen VII med et sait af en primær eller sekundær amin med formlen H-N( Ra4 ) ( Rjj4 ), f.eks. et hydrogenhalogenidadditionssalt, 10 sâsom et hydrochlorid, i nærværelse af en tertiær base, sâsom pyridin, i et egnet opl0sningsmiddel, sâsom en lavere alkohol, f.eks. absolut éthanol, ved temperaturer pâ ca. 20 til ca. 100°C, fortrinsvis pâ ca. 40 til ca.

60°C.

15 En forbindelse med formlen lia kan ved omsætning med et tungmetalsulfinat med formlen Mn+(“S02-R5)n ©lier -thio-sulfat med formlen Mn+("S-S02-R5)n, analogt med omsæt-ningen af forbindelser med formlen Va til Vb henholdsvis Vc, overf0res til en forbindelse med formlen Ilb henholds-20 vis Ile.

I en opnàet forbindelse med formlen II kan under hensyn-tagen til enaminfunktionen en gruppe Ra^ eller R^2 over-f0res til en anden gruppe Rai eller R^2*

De omhandlede farmakologisk anvendelige forbindelser kan 25 f.eks. anvendes til fremstilling af farmaceutiske præpara-ter, der indeholder en virksom mængde af det aktive stof sammen eller i blanding med uorganiske eller organiske, faste eller flydende, farmaceutisk anvendelige bærestof-fer, der egner sig til enterai eller fortrinsvis parente-30 ral indgift. Sâledes anvender man tabletter eller gela- tinekapsler, der indeholder det virksomme stof sammen med fortyndingsmidler, f.eks. lactose, dextrose, saccharose, mannitol, sorbitol, cellulose og/eller glycin, og sm0re-

DK 157080 B

45 midler, f.eks. kiseljord, talk, stearinsyre eller salte deraf, sâsom magnésium- eller calciumstearat, og/eller polyethylenglycol; tabletter indeholder ligeledes binde-5 midler, f.eks. magnesiumaluminiumsilicat, stivelser, sâsom majs-, hvede-, ris- eller pileurtstivelse, gélatine, traganth, methylcellulose, natriumcarboxymethylcellulose og/eller polyvinylpyrrolidon, og om 0nsket sprængemidler, f.eks. stivelser, agar, alginsyre eller et sait deraf, 10 sâsom natriumalginat, og/eller bruseblandinger eller adsorptionsmidler, farvestoffer, smagsstoffer og s0demidler. Endvidere kan man anvende de farmakologisk virksomme forbindelser i form af injicerbare, f.eks. intraven0st indgivelige præparater eller infusionsopl0s-15 ninger. Sâdanne opl0sninger er fortrinsvis isotoniske vandige opl0sninger eller suspensioner, idet disse kan fremstilles f0r brugen, f.eks. af lyofiliserede præparater, der indeholder det virksomme stof alene eller sammen med et bæremateriale, f.eks. mannitol. De farmacutiske 20 præparater kan være steriliseret og/eller indeholde hjælpestoffer, f.eks. konserverings-, stabiliserings-, befugtnings- og/eller emulgeringsmidler, opl0sningshjæipe-midler, salte til regulering af det osmotiske tryk og/eller puffere. De farmaceutiske præparater, der om 25 0nsket kan indeholde andre farmakologisk værdifulde stoffer, fremstilles pâ i og for sig kendt mâde, f.eks. ved hjælp af konventionelle blande-, granulerings-, dragerings-, opl0snings- eller lyofiliseringsmetoder, og indeholder fra ca. 0,1 til ca. 100%, især fra ca. 1 til 30 ca. 50%, lyofilisater op til 100% af det aktive stof.

I sammenhæng med den foreliggende beskrivelse indeholder med "lav" betegnede organiske grupper, sâfremt ikke udtrykkeligt defineret, h0jst 7, fortrinsvis h0jst 4, carbonatomer. Acylgrupper indeholder h0jst 20, fortrins-35 vis h0jst 12 og i f0rste række h0jst 7, carbonatomer.

46

DK 157080 B

De f01gende eksempler tjjener til illustration af opfin-delsen. De i eksemplerne nævnte cephemforbindelser har R-konfiguration i 6- og 7-stilling, og de nævnte 5 azetidinonforbindelser har R-konfiguration i 3- og 4-stilling.

Eksempel 1

En opl0sning af 160 mg (0,23 mmol) af en blanding, bestàende af 2-[4-(p-toluensulfonylthio)-3-phenoxyacet-10 amido-2-oxoazetidin-l-yl ]-3-(1-pyrrolidyl)-crotonsyre-p-nitrobenzylester og den tilsvarende isocrotonsyreester i 3 ml t0rt acetonitril opvarmes under nitrogen i ca.

4 timer ved 80°C, indtil der tyndtlagskromatografisk (silicagel;toluen/ethylacetat 1:1) ikke kan pâvises mere 15 udgangsmateriale. Varmebadet fjernes; til reaktions-blandingen, der indeholder 7j3-phenoxyacetamido-3-pyrrolidino-cephem-4-carboxylsyre-p-nitrobenzylester, sættes p-toluensulfonsyre (ca. 0,23 mmol) og 0,2 ml vand, og der omr0res videre i 2 timer ved stuetemperatur.

20 Reaktionsblandingen fortyndes med benzen, vaskes med vand, t0rres over natriumsulfat og inddampes i vakuum. Remanen-sen tritureres ved 0°C med diethylether og giver den svagt gule 70-phenoxyacetamido-3-hydroxy-3-cephem-4- carboxylsyre-p-nitrobenzylester. IR-spektrum (methylen-25 chlorid): karakteristiske bând ved 2,95, 3,3, 5,6, 5,75 (sh), 5,9, 5,95 (sh), 6,55, 7,45, 8,15 og 8,3 μ; NMR-spektrum (deuterochloroform) : δ i ppm: 3,4 (2H, q, J = 17 Hz), 4,57 (2H, s), 5,06 (1H, d; J = 5 Hz), 5,35 (2H, q, J = 14 Hz), 5,7 (1H, dd, J = 5,10 Hz), 6,8-8,4 30 (10H, c) og 11,4 (1H, br. s.).

Udgangsmaterialerne kan fâs som f01ger: a) En opl0sning af 36,6 g (0,1 mol) 6-phenoxyacetamido- penicillansyre-l-0-oxid, 11,1 ml (0,11 mol) triethylamin og 23,8 g (0,11 mol) p-nitrobenzylbromid i 200 ml

DK 157080 B

47 dimethylformamid omr0res i 4 timer ved stuetemperatur under nitrogen. Reaktionsopl0sningen indf0res derpâ i 1,5 liter isvand, bundfaldet filtreras fra, t0rres og 5 omkrystalliseres to gange af ethylacetat/methylenchlorid.

Det farvel0se, krystallinske 6-phenoxyacetamido-penicilla-syre-p-nitrobenzylester-l/3-oxid smelter ved 179-180°C.

b) En opl0sning af 5,01 g (10 mmol) 6-phenoxyacetamido-penicillansyre-p-nitrobenzylester-l/3-oxid og 1,67 g 10 (10 mmol) 2-mercaptobenzthiazol i 110 ml t0rt toluen koges i 4 timer under tilbagesvaling i en nitrogenatmosfære. Opl0sningen inddampes ved af destination til ca. 25 ml og fortyndes med ca. 100 ml ether. Det udskilte produkt omkrystalliseres af methylenchlorid/ether, og man fâr 15 2-[4-(benzthiazol-2-yldithio)-3-phenoxyacetamido-2-oxo- azetidin-l-yl ]-3-methylen-sm0rsyre-p-nitrobenzylester med smp. 138-141°C.

c) Til en opl0sning af 3,25 g (5,0 mmol) 2-[4-(benz-thiazol-2-yldithio)-3-phenoxyacetamido-2-oxoazetidin-l-yl ]- 20 3-methylen-sm0rsyre-p-nitrobenzylester i 200 ml acetone/ vand 9:1 (v/v) sættes 1,06 g fint pulveriseret S01v- nitrat. Straks derpâ tilsættes en opl0sning af 890 mg (5 mmol) natrium-p-toluensulfinat i 100 ml af den samme opl0sningsmiddelblanding (i 10bet af 10 minutter). Der 25 dannes straks et lysegult bundfald. Efter 1 times omr0ring ved stuetemperatur filtreres under tilsætning af Celite. Filtratet fortyndes med vand og ekstraheres to gange med ether. De forenede etherekstrakter t0rres over natrium-sulfat og giver efter inddampning den bleggule faste 30 2-[ 4-(p-toluensulfonylthio)-3-phenoxyacetamido-2-oxoazetidin- 1-yl ]-3-methylen-sm0rsyre-p-nitrobenzylester. Tyndtlags-kromatogram pâ silicagel (toluen/ethylacetat 2:1):

Rf-værdi = 0,24; IR-spektrum (i CH2CI2): karakteristiske bând ved 3,90, 5,56, 5,70, 5,87, 6,23, 6,53, 6,66, 7,40, 35 7,50, 8,10, 8,72, 9,25, 10,95 μ. Produktet kan uden

DK 157080 B

48 yderligere rensning anvendes til den f01gende reaktion.

Den samme forbindelse kan ogsâ fâs efter f01gende metoder: ci) Til en opl0sning af 3,25 g (5,0 mmol) 2-[4-(benz-5 thiazol-2-yldithio)-3-phenoxyacetamido-2-oxoazetidin-l-yl ]- 3-methylen-sm0rsyre-p-nitrobenzylester i 200 ml acetone/ vand 9:1 (v/v) sættes 1,58 g (1,2 ækvivalenter) s01v-p-toluensulfinat i portioner i 10bet af 10 minutter. Suspen-sionen omr0res i 1 time ved stuetemperatur, filtreres og 10 videreforarbejdes som beskrevet i eksempel le). 2-[4-(p-toluensulfonylthio)-3-phenoxyacetamido-2-oxoazetidin-l-yl ]- 3-methylen-sm0rsyre-p-nitrobenzylester fâs i kvantitativt udbytte.

S01v-p-toluensulfinat fâs ved forening af vandige opl0s-15 ninger af ækvimolære mængder s01vnitrat og natrium-p-toluensulfinat som et farvel0st bundfald. Produktet t0rres i vakuum i 24 timer.

cii ) 2-[4-(p-Toluensulfonylthio)-3-phenoxyacetamido-2- oxoazetidin-l-yl ]-3-methylen-sm0rsyre-p-nitrobenzylester 20 kan ogsâ fâs analogt med eksempel Ici) ud fra 3,25 g 2-[ 4-(benzthiazol-2-yldithio)-3-phenoxyacetamido-2-oxoazetidin- 1-yl ]-3-methylen-sm0rsyre-p-nitrobenzylester og 1,87 g (2 ækvivalenter) kobber-II-di-p-toluensulfinat i kvantitativt udbytte.

25 Kobber-II-di-p-toluensulfinat fâs ved omsætning af kobber-sulfat og natrium-p-toluensulfinat (2 ækvivalenter) i vand. Efter frafiltrering t0rres saltet i vakuum i 12 timer ved 60°C.

ciii) 2-[4-(p-Toluensulfonylthio)-3-phenoxyacetamido-2-30 oxoazetidin-l-yl ]-3-methylen-sm0rsyre-p-nitrobenzylester kan ogsâ fâs analogt med eksempel Ici) ud fra 130 mg

DK 157080 B

49 2-[ 4-(benzthiazol-2-yldithio)-3-phenoxyacetamido-2-oxo-azetidin-l-yl ]-3-methylen-sm0rsyre-p-nitrobenzylester og 85 mg (2 ækvivalenter) tin-II-di-p-toluensulfinat.

5 Tin-II-di-p-toluensulfinat fâs ved omsætning af tin-II-chlorid (2H2Û) og natrium-p-toluensulfinat ± vand. Efter frafiltrering og vask med vand t0rres saltet i vakuum i ca. 12 timer ved 50-60°C.

civ) 2-[4-(p-Toluensulfonylthio)-3-phenoxyacetamido-2-10 oxoazetidin-l-yl ]-3-methylen-sm0rsyre-p-nitrobenzylester kan ogsâ fâs analogt med eksempel Ici ) ud fra 130 mg 2-[4-(benzthiazol-2-yldithio)-3-phenoxyacetamido-2-oxoazetidin- 1-yl ]-3-methylen-sm0rsyre-p-nitrobenzylester og 102 mg (2 ækvivalenter) kvivs01v-II-di-p-toluensulfinat.

15 Kviks01v-II-di-p-toluensulfinat fâs ved omsætning af kviks01v-II-diacetat og natrium-p-toluensulfinat i vand.

Efter frafiltrering og vask med vand t0rres saltet i vakuum i ca. 12 timer ved 50-60°C.

cv) En opl0sning af 517 mg (1,02 mmol) 6-phenoxyacetamido-20 penicillansyre-p-nitrobenzylester-l|3-oxid og 187 mg (1,2 mmol) p-toluensulfinsyre i 10 ml 1,2-dimethoxyethan (eller dioxan) opvarmes i 4,5 timer i nærværelse af 3,5 g af en molekylsi 3A i en nitrogenatmosfære under tilbage-svaling, hvorpâ der tilsættes yderligere 308 mg 25 (1,98 mmol) p-toluensulfinsyre opl0st i 2 ml 1,2-di methoxyethan i fem portioner med 45 minutters interval-1er. Efter 4,5 timer hældes reaktionsblandingen i 100 ml 5%'s vandig natriumhydrogencarbonatopl0sning og ekstrahe-res med ethylacetat. De forenede organiske faser vaskes 30 med vand og mættet, vandig natriumchloridopl0sning, t0rres over magnesiumsulfat og inddampes. Remanensen kromato-graferes pâ silicagel-tyktlagsplader med toluen/ethyl-acetat 2:1 og giver 2-[4-(p-toluensulfonylthio)-3-phenoxy-

DK 157080 B

50 acetamido-2-oxoazetidin-l-yl ]-3-methylen-sm0rsyre-p-nitro-benzylester.

cvi) En blanding af 250 mg (0,5 mmol) 6-phenoxyacetamido-5 penicillansyre-p-nitrobenzylester-l|3-oxid, 110 mg (0,61 mmol) p-toluensulfonylcyanid og 5 mg (0,022 mmol) benzyl-triethyl-ammoniumchlorid i 2 ml t0rt, peroxidfrit dioxan omr0res under argon i 4,5 timer ved 110°C. Opl0s-ningsmidlet afdampes 1 vakuum, og den tilbageblevne gule 10 olie kromatograferes pâ syrevasket silicagel. Eluering med 30% ethylacetat i toluen giver 2-[4-(p-toluensulfonyl-thio)-3-phenoxyacetamido-2-oxoazetidin-l-yl ]-3-methylen-sm0rsyre-p-nitrobenzylester.

cvii) En blanding af 110 mg (0,61 mmol) p-toluensulfonyl-15 cyanid og 4,5 mg (0,021 mmol) tetraethylammoniumbromid i 1 ml rent dioxan omr0res ved 110°C under argon i 30 minut-ter. Herpâ tllsættes en suspension af 250 mg (0,5 mmol) 6-phenoxyacetamido-penicillansyre-p-nitrobenzylester-ljS-oxid i 1 ml dioxan, og den resulterende opl0sning omr0res i 20 4 timer ved 110°C under argon. Opl0sningsmidlet fjernes i vakuum, râproduktet opl0ses i ethylacetat og vaskes med vand og mættet vandig natriumchloridopl0sning. Den organiske fase t0rres med magnesiumsulfat og befries i vakuum for opl0sningsmiddel og giver râ 2-[4-(p-toluen-25 sulfonylthio)-3-phenoxyacetamido-2-oxoazetidin-l-yl ]-3-methy1en-sm0rsyre-p-nitrobenzylester.

d) Til en opl0sning af 1,92 g (3,0 mmol) 2-[4-(p-toluen-sulfonylthio)-3-phenoxyacetamido-2-oxoazetidin-1-yl]-3-methylen-sm0rsyre-p-nitrobenzylester i 30 ml t0rt methyl-30 acetat ledes ved -78°C i 10bet af 33 minutter 1,1 ækviva-lenter ozon. Straks derpà fjernes overskydende ozon ved hjælp af en nitrogenstr0m (15 minutter ved -78°C). 2,2 ml dimethylsulfid (10 ækvivalenter) tilsættes, og opl0sningen opvarmes til stuetemperatur. Efter 5 timers henstand 51

DK 157080 B

afdestilleres opl0sningsmidlet i vakuum, og den tilbage-blevne farvel0se olie optages i 100 ml benzen. Benzen-opl0sningen vaskes med tre gange 50 ml portioner mættet 5 natriumchloridopl0sning, t0rres over magneslumsulfat og Inddampes 1 vakuum tll t0rhed. Efter omkrystalllsatlon af remanensen af toluen fâs 2-[ 4-(p-toluensulfonylthio)-3-phenoxyacetamido-2-oxoazetidin-l-yl ]-3-hydroxycrotonsyre-p-nitrobenzylester med smp. 159-160eC.

10 di) Den if0lge eksempel lcvii) opnâede râ 2-[4-(p-toluen-sulfonylthio)-3-phenoxyacetamido-2-oxoazetidin-l-yl ]-3-methy1en-sm0rsyre-p-nitrobenzy1ester opl0ses i 20 ml methylacetat og ozonlseres ved -70°C, indtil der if01ge tyndtlagskromatogram Ikke er mere udgangsmateri ale til 15 stede. Herpâ ledes en nitrogensfr0m gennem opl0sningen, og denne opvarmes til 0-5°C. Man tilsætter en opl0sning af 300 mg natriumhydrogensulfit i 5 ml vand og omr0rer i ca.

5 minutter, indtil der med kaliumiodid-stivelses-papir ikke mere kan pâvises ozonid. Blandingen fortyndes med 20 ethylacetat, den vandige fase skilles fra, og den orga= niske fase vaskes med vand, t0rres over magnesiumsulfat og befries i vakuum for opl0sningsmiddel. Râproduktet opl0ses i 3 ml methylenchlorid, og der tilsættes 15 ml toluen. Bundfaldet filtreras fra, og filtratet inddampes i vakuum.

25 Remanensen omkrystalliseres af methanol og giver 2-[4-(p-toluensulfonylthio)-3-phenoxyacetamido-2-oxoazetidin- 1-yl ]-3~hydroxycrotonsyre-p-nifrobenzylester med smp.

159-160°C.

e) En opl0sning af 641 mg (1 mmol) 2--[4”(p~toluensulfonyl-30 thio)-3-phenoxyacetamido-2-oxoazetidin-l-yl ]-3-hydroxycroton-syre-p-nitrobenzylester i 5 ml t0rt pyridin afk01es i et acetone-is-bad til -10°C; der tilsættes 285 mg (1,5 mmol) p-toluensulfonylchlorid og omr0res under en nitrogen-atmosfære i ca. 5 timer, indtil der tyndtlagskromato-35 gràfisk (silicagel: toluen/ethylacetat 1:1) ikke kan

DK 157080 B

52 pâvises mère udgangsmateriale. Reakt±onsopl0sn±ngen fortyndes med 50 ml benzen, vaskes med vand, iskold 10%'s vandig citronsyreopl0sning og mættet vandig natrium-5 chloridopl0sning, t0rres over natriumsulfat og inddampes i vakuum. Man fâr 2-[4-(p-toluensulfonylthio)-3-phenoxy-acetamido-2-oxoazetidin-l-yl ]-3-p-toluensulfonyloxy-croton-syre-p-nitrobenzylester med svagt gui farve, hvilken er tilstrækkeligt ren til videre forarbejdning. IR-spektrum 10 (methylenchlorid)i karakteristiske bând ved 5,6, 5,8, 5,9, 6,55, 7,45, 8,55 og 8,75 μί NMR-spektrum (deutero- chloroform): δ i ppm: 2,4 (6H, s), 2,45 (3H, s), 4,4 (2H, q, J = 15 Hz), 5,3 (2H, s), 5,3 (1H, dd, J * 5,10 Hz), 5,8 (1H, d; J = 5 Hz), 6,6-8,4 (18H, c).

15 f) En opl0sning af 80 mg (0,1 mmol) 2-[ 4-(p-toluensulf onylthio )-3-phenoxyacetamido-2-oxoazetidin-l-yl ]-3-p-toluensulfonyloxy-crotonsyre-p-nitrobenzylester og 0,0175 ml pyrrolidin (0,21 mmol) i 2 ml t0rt tetrahydro-furan omr0res i ca. 1 time under en nitrogenatmosfære, 20 indtil der tyndtlagskromatografisk (silicagel: toluen/ ethylacetat 1:1) ikke kan pâvises mere udgangsmateriale. Reaktionsblandingen fortyndes med 10 ml benzen, vaskes med to gange 5 ml mættet vandig natriumchloridopl0sning, t0rres over natriumsulfat og inddampes i vakuum. Remanen-25 sen kromatograferes pâ silicagel-tyktlagsplader med toluen/ethylacetat 1:1 og giver en blanding bestâende af den farvel0se 2-[ 4-(p-toluensulfonylthio)-3-phenoxyacet-amido-2-oxoazetidin-l-yl ]-3-(1-pyrrolidyl)-crotonsyre-p-nitro-benzylester og den tilsvarende isocrotonsyreester.

30 IR-spektrum (methylenchlorid): karakteristiske bànd ved 5,6, 5,95, 6,55, 7,45 og 8,75 μ; NMR-spektrum (deutero-chloroform): δ i ppm: 1,6-2,2 og 3,0-3,8 (8H, c), 2,08 og 2,27 (3H, s), 2,38 og 2,39 (3H, s), 4,42 (2H, q, J = 15 Hz), 4,8-6,0 (4H, c), 6,6-8,4 (14H, c).

35 De samme forbindelser kan ogsâ fâs som f01ger:

DK 157080 B

53 fi) Til en til -10°C afk01et opl0sning af 256 mg (0,4 mmol) 2-[ 4-(p-toluensulfonylthio)-3-phenoxyacet-amido-2-oxoazetidin-l-yl ]-3-hydroxycrotonsyre-p-nitrobenzyl-5 ester i 5 ml t0rt methylenchlorid sættes under nitrogen 0,1115 ml (0,8 mmol) triethylamin og derpâ 0,062 ml (0,8 mmol) methansulfonylchlorid. Efter 1 time tilsættes 0,104 ml (1,24 mmol) frisk destilleret pyrrolidin, og der omr0res i yderligere 2 timer ved -10°C. Reaktionsopl0s-10 ningen fortyndes med 20 ml methylenchlorid, vaskes med tre gange 15 ml vand, t0rres over natriumsulfat og inddampes i vakuum. Remanensen tritureres med diethylether og giver en blanding bestâende af den let gule 2-[4-(p- toluensulfonylthio)-3-phenoxyacetamido-2-oxoazetidin-l-yl ]-15 3-(1-pyrrolidyl)-crotonsyre-p-nitrobenzylester og den tilsvarende isocrotonsyre-p-nitrobenzylester, hvilken kan anvendes i denne form i det næste trin.

Den som mellemprodukt dannede methansulfonsyreester kan ogsâ isoleres eller fremstilles som f01ger: 20 fii) Til en til -10°C afk01et opl0sning af 128 mg (0,2 mmol) 2-[4-(p-toluensulfonylthio)-3-phenoxyacet- amido-2-oxoazetidin-l-yl ]-3-hydroxycrotonsyre-p-nitrobenzyl-ester i 1 ml t0rt methylenchlorid sættes under nitrogen 0,042 ml (0,3 mmol) triethylamin og 0,017 ml (0,22 mmol) 25 methansulfonylchlorid, og der omr0res i 30 minutter ved den samme temperatur. Reaktionsblandingen fortyndes med 10 ml methylenchlorid, vaskes med tre gange 10 ml mættet vandig natrxumchloridopl0sning, t0rres over natriumsulfat og inddampes i vakuum. Remanensen, der indeholder 2-[4-(p-30 toluensulfonylthio)-3-phenoxyacetamido-2-oxoazetidin-l-yl ]- 3-methansulfonyloxy-crotonsyre-p-nitrobenzylester og den tilsvarende isocrotonsyreester kan ikke godt renses kromatografisk pâ grund af instabilitet, men er ren nok til at kunne videreforarbejdes [f.eks. if01ge eksempel 35 lfi) ].

DK 157080 B

54 IR-spektrum (methylenchlorid): karakteristiske bând ved 5,55, 5,7, 5,8, 6,55, 7,45, 8,55 og 8,75 μ; NMR-spektrum (deuterochloroform): δ i ppm: 2,37 (3H, s), 2,39 og 2,5 5 (3H, s), 3,12 og 3,27 (3H, s), 4,39 og 4,41 (2H, s), 5,2 (1H, dd, J = 5,10 Hz), 5,25 (2H, s), 5,88 og 5,95 (1H, d, J = 5 Hz), 6,6-8,4 (15H, c).

Eksempel 2

En opl0sning af 148 mg (0,2 mmol) af en blanding, 10 bestâende af 2-[ 4-(p-toluensul£onylthio)-3-phenoxyacet-amido-2-oxoazetidin-l-yl ]-3-(N-methyl-cyclohexylamino)-crotonsyre-p-nitrobenzylester og den tilsvarende isocrotonsyreester, i 3 ml t0rt acetonitril opvarmes under nitrogen i ca. 4 timer ved 80°C, indtil der 15 tyndtlagskromatografisk (silicagel; toluen/ethylacetat 1:1) Ikke kan pâvlses mere udgangsmateriale. Varmebadet fjernes, til reaktionsblandingen sættes 38 mg (0,2 mmol) p-toluensulfonsyre og ca. 0,2 ml vand, og der omr0res videre i 2 timer ved stuetemperatur. Reaktionsblandingen 20 fortyndes med benzen, vaskes med vand, t0rres over natriumsulfat og inddampes i vakuum. Remanensen tritureres ved 0°C med diethylether og giver den svagt gule 70-phenoxyacetamido-3-hydroxy-3-cephem-4-carboxylsyre-p-nitrobenzylester. IR-Spektrum (methylenchlorid): 25 karakteristiske bând ved 2,95, 3,3, 5,6, 5,75 (sh), 5,9, 5,95 (sh), 6,55, 7,45, 8,15 og 8,3 μΐ NMR-spektrum (deutorochloroform): δ i ppm: 3,4 (zH, q, J = 17 Hz), 4,57 (2H, s), 5,06 (1H, d, J = 5 Hz), 5,35 (2H, q, J = 14 Hz), 5,7 (1H, dd, J = 5, 10 Hz), 6,8-8,4 (10H, c) og 11,4 (1H, 30 br. s.).

Udgangsmaterialet kan fâs som f01ger:

DK 157080B

55

Til en opl0sning af 160 mg (0,2 mmol) 2-[ 4-(p-toluen-sulfonylthio)-3-phenoxyacetamido-2-oxoazetidin-l-yl ]-3-p-toluensulfonyloxy-crotonsyre-p-nitrobenzylester 1 2 ml 5 t0rt tetrahydrofuran sættes i en nltrogenatmosfære og under omr0ring 0,056 ml (0,42 mmol) N-methyl-N-cyclo-hexylamln, og der omr0res videre i ca. 2 timer ved stuetemperatur, indtil der tyndtlagskromatograflsk (silicagel; toluen/ethylacetat 1:1) ikke kan pâvlses mere 10 udgangsmateriale. Reaktionsopl0sningen fortyndes med benzen, vaskes nogle gange med vand, t0rres over natrium-sulfat og Inddampes 1 vakuum„ Remanensen kromatograferes pâ 10 g syrevasket silicagel med benzen/ethylacetat 3:1.

Man fâr en blanding bestâende af 2-[ 4-(p-toluensulfonyl-15 thio)-3-phenoxyacetamido-2-oxoazetidin-l-yl]-3-(N-methyl-cyclohexylamino)-crotonsyre-p-nitrobenzylester og den tilsvarende isocrotonsyreester som en svagt gui olie. IR-spektrum (methylenchlorid): karakteristiske bând ved 2,95, 3,4, 5,6, 5,8, 6,55, 7,4 og 8,75 μ.

20 Eksempel 3

Analogt med eksempel 1 kan man ud fra en blanding bestâende af 2-[ 4-(p-toluensulfonylthio)-3-phenoxyacetamido- 2- oxoazetidin-l-yl ]-3-cyclohexylamino-crotonsyre-p-nitro-benzylester og den tilsvarende isocrotonsyreester frem- 25 stille 70-phenoxyacetamido-3-cyclohexylamino-cephem-4- carboxylsyre-p-nitrobenzylester (blanding af 2- og 3-cephem-derivat) og deraf 7/3-phenoxyacetamido-3-hydroxy- 3- cephem-4-carboxylsyre-p-nitrobenzylester.

Udgangsmaterialet kan fâs som f01ger: 30 a) Til en opl0sning af 160 mg (0,2 mmol) 2-[ 4-(p-toluensulfonylthio )-3-phenoxyacetamido-2-oxoazetidin-l-yl ]-3-p-toluensulfonyloxy-crotonsyre-p-nitrobenzylester i 2 ml t0rt tetrahydrofuran sættes under nitrogen 0,0577 ml

DK 157080B

56 (0,5 nirnol) cyclohexylamin, og der omr0res i 1 time ved stuetemperatur. Reaktionsopl0sningen fortyndes med benzen, vaskes med vand, t0rres over natriumsulfat og inddampes i 5 vakuum. Remanensen, der indeholder en blanding bestâende af 2-[4-(p-toluensulfonylthio)-3-phenoxyacetamido-2-oxo- azetidin-l-yl ]-3-cyclohexylamino-crotonsyre-p-nitrobenzylester og den tilsvarende isocrotonsyreester, kan videreforar-bejdes uden rensning. IR-Spektrum (methylenchlorid): 10 karakteristiske bând ved 2,9, 3,4, 5,6, 5,9, 6,0, 6,25, 6,55, 7,45, 8,10 og 8,75 μ; NMR-spektrum (deutero- chloroform): δ i ppm: 1,8-2,0 (11H, c), 2,02 (3H, s), 2,35 (3H, s), 4,43 (2H, s), 4,95 (1H, dd, J = 5,10 Hz), 5,17 (2H, s), 5,80 (1H, d, J = 5 Hz), 6,6-9,2 (15H, c).

15 Eksempel 4 a) Til en til 0°C afk01et opl0sning af 485 mg 7/3-phenoxy-acetamido-3-hydroxy-3-cephem-4-carboxylsyre-p-nitrobenzyl-ester i 10 ml t0r chloroform sættes i 10bet af ca. 10 minutter 3 ml af en etherlsk diazomethanopl0sning (0,5 20 molær, 1,5 ækvivalenter). Den svagt gule opl0sning omr0res i 1 time ved 0°C, skylles til fjernelse af overskydende diazomethan med nitrogen og inddampes i vakuum. Remanensen omkrystallisérés af methylenchlorid og giver 7/3-phenoxy-acetamido-3-methoxy-3-cephem-4-carboxylsyre-p-nitrobenzyl-25 ester med smp. 140,5-142°C.

Den samme forbindelse kan ogsâ fâs ved hjælp af fasetrans-ferkatalyse som f01ger: ai) Til en suspension af 4,85 g 70-phenoxyacetamido-3-hydroxy-3-cephem-4-carboxylsyre-p-nitrobenzylester i 30 25 ml tetrachlormethan og 27 ml vand sættes ved 20°C under kraftig omr0ring i rækkef01ge 3,0 g kaliumhydrogen-carbonat, 3,8 ml dimethylsulfat og 1,93 g tetrabutyl-ammoniumbromid. Man omr0rer kraftigt i 4 timer ved 20°C.

57

DK 157080 B

Efter fortynding med 50 ml vand ekstraheres blandingen med to gange 50 ml methylenchlorid. Ved inddampning af de over natriumsulfat t0rrede udtræk og krystallisation af rema-5 nensen af methylenchlorid/ether fâr man 70-phenoxy-acetamido-3-methoxy-3-cephem-4-carboxylsyre-p-nitrobenzyl-ester.

b) En opl0sning af 250 mg (0,5 nuno 1) 7β-phenoxyacetamido- 3-methoxy-3-cephem-4-carboxylsyre-p-nitrobenzylester i 10 2 ml methanol/tetrahydrofuran 1:1 sættes til en i 1 time under atmosfæretryk forhydreret blanding af 5% palladium/ kul i 2 ml af det samme opl0sningsmiddel, og der hydreres i 3 timer ved stuetemperatur og atmosfæretryk. Efter denne tid er ca. 90% af den beregnede mængde hydrogen optaget.

15 Katalysatoren filtreres fra, og filtratet inddampes i vakuum. Remanensen optages i 10 ml methylenchlorid og ekstraheres med to gange 10 ml 5%f s vandig natrium-hydrogencarbonatopl0sning. De forenede hydrogènearbonat-udtræk neutraliseres ved 0°C med fortyndet saltsyre og 20 ekstraheres med tre gange 10 ml methylenchlorid. Den organiske fase t0rres over natriumsulfat og befries i vakuum for opl0sningsmiddel. Remanensen giver efter krystallisation af chloroform/pentan 70-phenoxy-acetamido- 3-methoxy-3-cephem-4-carboxylsyre med smp. 173-174°C.

25 c) Til en suspension af 2,55 g (7 mmol) 7/3-phenoxyacet-amido-3-methoxy-ceph-3-em-4-carboxylsyre og 2,9 ml (22,4 mmol) Ν,Ν-dimethylanilin i 11 ml absolut methylenchlorid sættes under nitrogen ved 20°C 0,7 ml (5,7 mmol) dimethyl-dichlor-silan, og derpâ omr0res i 30 minutter ved 30 den samme temperatur. Den dannede klare opl0sning afk01es til -20°C; der tilsættes 1,6 g (7,7 mmol) fast phosphor-pentachlorid og omr0res i 30 minutter. Ved den samme temperatur tilsættes i 10bet af 2 til 3 minutter en for-k0let (-20°C) blanding af 0,9 ml (7 mmol) N,N-di-35 methyl-anilin og 0,9 ml n-butanol, derpâ hurtigt 10 ml for-k01et (-20°C) n-butanol, og herpâ omr0res i 20 minut- ' 58

DK 157080 B

ter ved -20°C samt i 10 minutter uden k0ling. Ved ca.

-10°C tilsættes 0,4 ml vand; der omr0res i ca. 10 minutter i isbad (0°C), derpâ tilsættes 11 ml dioxan, og efter 5 yderligere 10 minutters omr0ring ved 0°C tilsættes portionsvis ca. 4,5 ml tri-n-butylamin, indtil de med vand fortyndede pr0ver antager den konstante pH-værdi 3,5.

Efter 1 times omr0ring ved 0°C filtreres bundfaldet fra, vaskes med dioxan og omkrystallisérés af vand/dioxan. Det 10 opnâede 70-amino-3-methoxy-ceph-3-em-4-carboxylsyre- hydrochlorid-dioxanat har et smeltepunkt pâ over 300°C. Tyndtlagskromatogram: Rf-værdi 0,17 (silicagel; System n-butanol/tetrachlormethan/methanol/myresyre/vand 30:40:20:5:5).

15 ci) Til en suspension af 11,75 g 93%'s (svarende til 10,93 g 100%'s) 70-phenoxyacetamido-3-methoxy-ceph-3-em- 4-carboxylsyre og 13,4 ml (12,73 g) Ν,Ν-dimethylanilin i 47 ml absolut methylenchlorid (destilleret over P2O5) sættes ved 20°C under nitrogen 3,6 ml (3,87 g) dimethyl-20 dichlorsilan, og derpâ omr0res i 30 minutter ved den samme temperatur. Den nu klare opl0sning afk01es til -18 til -19°C, og der tilsættes 7,8 g fast phosphorpentachlorid, hvorved den indre temperatur stiger til -10°C. Efter

30 minutters omr0ring i -20°C-bad dryppes den klare 25 opl0sning i 10bet af ca. 7 minutter til en til -20°C

afk01et blanding af 47 ml n-butanol (vandfrit, t0rret over sikkan) og 4,4 ml (4,18 g) dimethylanilin. Derved stiger den indre temperatur til -8°C. Man efteromr0rer i 30 minutter - i begyndelsen i -20°C-bad, senere i isbad (0°C) -30 sâledes at der til slut opnâs en indre temperatur pâ -10°C. Ved denne temperatur tildryppes en blanding af 47 ml dioxan og 1,6 ml vand (varighed ca. 5 minutter). Derved udkrystalliserer produktet langsomt. Efter yderligere 10 minutters omr0ring bringes blandingen i isbad 35 ved portionsvis tilsætning af ca. 9,5 ml tri-n-butylamin i 10bet af ca. 1 time (de f0rste 3 ml tilsættes i 10bet af

DK 157080 B

59 de f0rste 5 minutter) pâ en pH-værdi mellem 2,2 og 2,4 og holdes der. Derpâ filtrerer man fra, vasker i portioner med ca. 30 ml dioxan, derpâ ca. 15 ml methylenchlorid og 5 fâr sâledes det krystallinske 7/3 -amino-3-methoxy-ceph- 3-em-4-carboxylsyre-hydrochlorid-dioxanat; smp. over 300°C; UV-spektrum (i 0,1 N natriumhydrogencarbonat):

Xmax = 270 m/t ( e = 7600); IR-spektrum (nujol): karakteri-stiske bând ved 5,62, 5,80, 5,88, 6,26, 6,55, 7,03, 7,45, 10 7,72, 7,96, 8,14, 8,26, 8,45, 8,64, 8,97, 9,29, 10,40 og 20 11,47 ιαμ; [ & ]Q = +134° ± 1° (c = 1; 0,5 N natriumhydrogen-carbonatopl0sning).

Af det opnâede hydrochlorid-dioxanat kan man ved tilsæt-nlng til en 20%'s vandig opl0sning deraf af 2 N natrium-15 hydroxidopl0sning Indtll en pH-værdi pâ 4,1 (isoelektrisk punkt) fâ amfoionen af 7|3-amino-3-methoxy-ceph-3-em-4-carboxylsyre, der filtreras fra og t0rres, og som har et smeltepunkt pâ over 300°C. UV-Spektrum (i 0,1 N natrium-hydrogencarbonatopl0sning ) Xmax = 270 nm (e = 7600).

20 Tyndtlagskromatogram: Rf-værdi identisk med Rf-værdien for hydrochloridet (silicagel, samme System); 20 [a]D = +232° t 1° (c = 1; 0,5N natriumhydrogencarbonat-opl0sning).

d) Til en suspension af 1 g (2,82 mmol) 7/3-amino-3-25 methoxy-ceph-3-em-4-carboxylsyre-hydrochlorid-dioxanat i 20 ml t0rt methylenchlorid sættes ved stuetemperatur under en nitrogenatmosfære 1,65 ml bis-(trimethylsilyl)-acet-amid. Efter 40 minutter afk01es den klare opl0sning til 0°C, og der tilsættes 900 mg (4,37 mmol) fast D-a-phenyl-30 glycylsyrechlorid-hydrochlorid. 5 minutter senere tilsættes 0,7 ml (10 mmol) propylenoxid. Suspensionen omr0res derpâ i 1 time ved 0°C under en nitrogenatmosfære; herpâ tilsættes 0,5 ml methanol, hvorved 7/3-(D-a-phenylglycyl-

DK 157080 B

60 amino)-3-methoxy-ceph-3-em-4-carboxylsyre-hydrochlorid udfældes i krystallinsk form. Hydrochloridet filtreres fra, opl0ses i 9 ml vand, og opl0snlngen indstilles med 5 1 N natriumhydroxidopl0sn±ng pâ pH 4,6. Det udfældede dihydrat af det Indre sait af 7β-(D-a-phenylglycyl-amino)-3-methoxy-ceph-3-em-4-carboxylsyre filtreres fra, vaskes med acetone og diethylether og t0rres; smp.

174-176°C (S0nderdeling); [a]p°= +132° (c = 0,714; i 10 0,1 N saltsyre); tyndtlagskromatogram (silicagel):

Rf-værdi ca. 0,18 (system: n-butanol/eddikesyre/vand 67:10:23). UV-Spektrum (i 0,1 N vandig natriumhydrogen-carbonatopl0sning) : Xmax = 269 μ ( e = 7000), IR-spektrum (i mineralolie): karakteristiske bând ved 5,72, 5,94, 6,23 15 og 6,60 μ.

di) Til en suspension af 993 mg (4,32 mmol) 7/3-amino-3-methoxy-ceph-3-em-4-carboxylsyre (indre sait) i 10 ml methylenchlorid sættes 1,37 ml (5,6 mmol) N,N-bis-(tri-methylsilyl)-acetamid, og der omr0res i 45 minutter ved 20 stuetemperatur under en nitrogenatmosfære. Den klare opl0sning afk01es til 0°C, og der tilsættes 1,11 g (5,4 mmol) D-a-phenylglycylsyrechlorid-hydrochlorid. Efter 5 minutter tilsættes 0,4 ml (5,6 mmol) propylenoxid. Suspensionen omr0res herpâ i 1 time ved 0eC under en 25 nitrogenatmosfære, og derpâ tilsættes 0,6 ml methanol. Det udkrystalliserede 7|3-(D-a-phenylglycylamido)“3-methoxy-ceph-3-em-4-carboxylsyre-hydrochlorid filtreres fra, opl0ses ved 0°C i 15 ml vand, og opl0sningen indstilles med 5 ml 1 N natriumhydroxidopl0sning pâ ca. pH 4. Den til 30 stuetemperatur opvarmede opl0sning bringes med triethyl-amin pâ omkring pH 4,8, hvorpâ 7β-(D-a-phenylglycylamido)- 3-methoxy-ceph-3-em-4-carboxylsyre udkrystalliserer i form af dihydratet.

DK 157080 B

61

Eksempel 5

En opl0sning af 158,2 g (0,2 mol) af en blanding, bestâ-ende af 2-[ 4-(p-toluensulfonylthio)-3-phenoxyacetamido-5 2-oxoazetidin-l-yl ]-3-(1-pyrrolidyl)-crotonsyre-dipheny1-methylester og den tilsvarende isocrotonsyreester i 1500 ml t0rt acetonitril opvarmes under nitrogen i ca.

5 timer ved 80°C, indtil der tyndtlagskromatografisk (silicagel; toluen/ethylacetat 1:1) ikke kan pâvises mere 10 udgangsmaterlale. Varmebadet fjernes, til reaktionsblan-dingen, indeholdende 7/3-phenoxyacetamido-3-pyrrolidino-cephem-4-carboxylsyre-diphenylmethylester, sættes 200 ml 0,1 N HCl, og der omr0res videre i 3 timer ved stuetempe-ratur. Reaktionsblandingen inddampes i vakuum.

15 Remanensen optages i ethylacetat, vaskes successivt med fortyndet svovlsyre, vend, mættet vandig natriumhydrogen-carbonat- og mættet vandig natriumchloridopl0sning og t0rres over natriumsulfat. Opl0sningen inddampes i vakuum, og den râ 7/3-phenoxyacetamido-3-hydroxy-3-cephem-4-20 carboxylsyre-diphenylmethylester renses ved hjælp af s0jlekromatografi (silicagel; toluen/ethylacetat 4:1); tyndtlagskromatogram: Rf-værdi 0,24 (silicagel; toluen/ ethylacetat 1:1).

Det opnâede produkt kan videreforarbejdes som f01ger: 25 i) Den opnâede 70-phenoxyacetamido-3-hydroxy-3-cephem-4-carboxylsyre-diphenylmethylester optages i methanol, og ved 0°C tilsættes et overskud af etherisk diazomethan-opl0sning. Efter 5 minutters reaktionstid inddampes opl0sningen fuldstændigt, og den olieagtige remanens 30 kromatograferes pâ silicagel-tyktlagsplader (toluen/ethylacetat 3:1). Silicagelen i zonen ved Rf = 0,19 ekstrahe-res med ethylacetat og giver 70-phenoxyacetamido-3-methoxy-ceph-3-em-4-carboxylsyre-diphenylmethylester;

DK 157080 B

62 ,-- ί smp. 120°C (af ether); IR-spektrum (i CHCI3): 3310, 1775, 1700, 1690, 1600 cm"1.

ii) Den opnàede 7|3-phenoxyacetamido-3-hydroxy-3-cephem-4-5 carboxylsyre-diphenylmethylester kan ogsâ analogt med eksempel 4ai) ved hjælp af dimethylsulfat og kalium-hydrogencarbonat efter fasetransfermetoden overf0res til 7/3 - phenoxy ace t amido - 3 -me thoxy- ceph-3 - em- 4 - c ar boxy 1 syr e -diphenylmethylester.

10 iii) Til en opl0sning af 2,0 g (3,78 mmol) 7(3-phenoxyacet-amido-3-methoxy-ceph-3-em-4-carboxylsyre-diphenylmethylester i 5 ml methylenchlorid sættes 0,87 ml anisol; der afk01es til 0°C, og efter tilsætning af 1,2 ml trifluoreddikesyre henstilles i 1 time. Reaktionsblandingen inddampes i 15 vakuum, og remanensen krystalliseres af acetone/ether. Man fâr 7(3 -phenoxyacetamido-3-methoxy-ceph-3-em-4-carboxylsyre med smp. 170°C (s0nderdeling).

Udgangsmaterialet kan fremstilles som f01ger: a) Af 100 g (27,3 mmol) 6-phenoxy-acetamido-penicillan-20 syre-10-oxid, 500 ml dioxan og 58,4 g (30 mmol) diphenyl- methyldiazomethan fâs efter ca. 2 timer 6-phenoxyacet-amido-penicillansyre-diphenylmethylester-l(3-oxid; smp.

144-146°C (ethylacetat/petroleumsether).

b) Analogt med eksempel lb) fâs af 292 g (55 mmol) 25 6-phenoxyacetamido-penicillansyre-diphenylmethylester-10-oxid og 99 g (59,5 mmol) 2-mercaptobenzthiazol 2-[4-(benz-thiazol-2-yldithio)-3-phenoxyacetamido-2-oxoazetidin-l-yl]-3-methylen-sm0rsyre-diphenylmethylester; smp. 140-141°C (af toluen/ether).

30 c) Analogt med eksempel le) fâs af 10 g (14,7 mmol) 2-[4- (benzthiazol-2-yldithio)-3-phenoxyacetamido-2-oxoazetidin-l-yl]- 3-methylen-sm0rsyre-diphenylmethylester i 50 ml ethyl- 63

DK 15 7 Ο 8 0 B

acetat og 4,92 g (24,98 mmol) fint pulveriseret s01v-p-toluensulfinat efter 7 timers omr0ring ved stuetemperatur 2-[4-(p-toluensulfonylthio)-3-phenoxyacetamido-2-oxoazetidin-5 1-yl ]-3-methylen-sm0rsyre-diphenylmethylester. Rf-værdi = 0,28 (silicagel; toluen/ethylacetat 3îl); IR-spektrum (CHC13): 1782, 1740, 1695, 1340, 1150 cnT1.

d) Analogt med eksempel ld) fâs af 10,8 g (16,2 mmol) 2-[ 4-(p-toluensulfonylthio)-3-phenoxyacetamido-2-oxoazetidin-10 1-yl ]-3-methylen-sm0rsyre-diphenylmethylester i 1 liter methylenchlorid og 1,1 ækvivalenter ozon 2-[4-(p-toluensulf onylthio)-3-phenoxyacetamido-2-oxoazetidin-l-yl ]-3-hydroxy-crotonsyre-diphenylmethylester; smp. 142-143°C (af ether/ pentan).

15 e) Til en til -10°C afk01et opl0sning af 134,4 g (0,2 mol) 2-[4-(p-toluensulfonylthio)-3-phenoxyacetamido-2-oxoazetidin- 1- yl ]-3-hydroxy-crotonsyre-diphenylmethylester i 500 ml t0rt methylenchlorid sættes under nitrogen 34,8 ml (0,25 mol) triethylamin og derpâ 24,5 ml (0,25 mol) 20 methansulfonylchlorid. Efter 20 minutter tilsættes 47 ml (0,55 mol) frisk destilleret pyrrolidin, og der omr0res i yderligere 2 1/2 time ved -10°C. Reaktionsopl0sningen vaskes tre gange med 150 ml vand, t0rres over natrium-sulfat og inddampes i vakuum. Remanensen t0rres til et 25 skum og giver en blanding bestâende af den let gule 2— [ 4—(p-toluensulfonylthio)-3-phenoxyacetamido-2-oxoazetidin- 1-yl ]-3-(1-pyrrolidyl)-crotonsyre-diphenylmethylester og den tilsvarende isocrotonsyre-diphenylmethylester, som kan anvendes videre i denne form i det næste trin.

30 Eksempel 6

Analogt med eksempel 4d) kan man ved omsætning af 1,16 g (3 mmol) fremstille 7/3-amino-3-methoxy-ceph-3-em-4-carboxylsyre-hydrochlorid-dioxanat med 1,5 ml (6,2 mmol) bis-(trimethylsilyl)-acetamid og derpâ

DK 157080 B

64 a) med 765 mg (3,6 mmol) D-a-amino-(2-thienyl)-eddikesyre-chlorid-hydrochlorid fâ 7/3—[ D-a-amino-a- ( 2-thienyl ) -acetylamino ]-3-methoxy-3-cephem-4-carboxylsyre i form af 5 det indre sait; smp. 140°C (med s0nderdeling); tyndtlags-kromatogranr (silicagel; identifikation med iod): Rf ca. 0,22 (system: n-butanol/eddikesyre/vand 67:10:23) og Rf ca. 0,53 (System; isopropanol/myresyre/vand 77:4:19); ultraviolet absorptionsspektrum: Xmax = 235 ταμ (e - 11400) 10 og Xskulder = 272 ταμ ( e = 6100) i 0,1 N saltsyre, og Xmax = 238 ταμ ( e = 11800) og Xskulder = 267 ταμ ( e = 6500) i 0,1 N vandig natriumhydrogencarbonatopl0sning, b) med 940 mg (4,5 mmol) D-o:-amino-(l,4-cyclohexadienyl)-eddikesyrechlorid-hydrochlorid f â 7/3—[ D-a-amino-a- (1,4- 15 cyclohexadienyl)-acetylamino ]-3-methoxy-3-cephem-4-carb-oxylsyre i form af det indre sait; smp. 170°C (med s0nderdeling); tyndtlagskromatogram (silicagel: identifikation med iod): Rf ca. 0,19 (system: n-butanol/eddikesyre/vand 67:10:23) og Rf ca. 0,58 20 (system: isopropanol/myresyre/vand 77:4:19); ultraviolet absorptionsspektrum: Xmax = 267 ταμ ( e = 6300) i 0,1 N saltsyre og Xmax = 268 ταμ (e = 6600) i 0,1 N vandig natriumhydrogencarbonatopl0sning; 20 [or]D = +88° ± 1° (c = 1,06; 0,1 N saltsyre) og 25 c) med 800 mg (3,6 mmol) D-a-amino-4-hydroxyphenyleddike-syrechlorid-hydrochlorid fâ 7/3-[ D-a-amino-a-(4-hydroxy-phenyl)-acetylamino ]-3-methoxy-3-cephem-4-carboxylsyre i form af det indre sait; smp. = 243-244,5°C (fra 231°C begynder sintring) (med s0nderdeling); tyndtlagskroma-30 togram (silicagel; identifikation med iod): Rf ca. 0,24 (system: n-butanol/eddikesyre/vand 67:10:23) og Rf ca.

0,57 (system: isopropanol/myresyre/vand 77:4:19); ultra violet absorptionsspektrum: Xmax = 228 ταμ ( e = 12000) og 271 ταμ (e = 6900) i 0,1 N saltsyre og Xmflv = 227 ταμ ( e = 35 10500) og Xskulder = 262 mp (c = 8000) i 0,1 N vandig

DK 157080 B

65 20 natriumhydrogencarbonatopl0snxng: [ a. 6 = +165° 1 10 (c = 1,3; 0,1 N saltsyre).

Eksempel 7 5 Tll en opl0sning af 6 g (10,24 mmol) krystallinsk 3-morpholino-7(3-phenoxyacetamiclo-3-cephem-4-carboxylsyre-diphenylmethylester i 100 ml CH2CI2 og 20 ml methanol sættes 100 ml 0,2 N saltsyre, og blanâingen omr0res intenslvt tll âannelse af en émulsion. Efter endt reaktlon 10 (ca. 48 timer) isoleres den organiske fase, som t0rres, hvorpâ opl0sningsmidlet afdampes 1 vakuum. Der fâs et hvidt skum af meget ren 3 -hy dr oxy- 7/3 - phenoxy ac e t ami do - 3- cephem-4--carboxylsyre-diphenylmethylester med smp. 87-89°C.

15 Den fremstillede forbindelse kan videreforarbejdes pâ f01gende mâde: i) Den opnâede 7(3-phenoxyacetamido-3-hydroxy-3-cephem- 4- carboxylsyre-diphenylmethylester optages i methanol, og ved 0°C tilsasttes et overskud af etherisk diazomethan- 20 opl0sning. Efter 5 minutters reaktionstid inddampes opl0sningen fuldstændigt, og den olieagtige remanens kromatograferes pâ silicagel-tyktlagsplader (toluen/ ethylacetat 3:1). Silicagelen i zonen ved Rf = 0,19 ekstraheres med ethylacetat og giver 7|3-phenoxyacetamido-25 3-methoxy-ceph-3-em-4-carboxylsyre-diphenylmethylester; smp. 120°C (af ether); IR-spektrum (i CHC13): 3310, 1775, 1700, 1690, 1600 cm”1.

ii) Den opnâede 7(3-phenoxyacetamido-3-hydroxy-3-cephem- 4-carboxylsyre-diphenylmethylester kan ogsâ analogt med 30 eksempel 4ai) ved hjælp af dimethylsulfat og kalium-hydrogencarbonat efter fasetransfermetoden overf0res til

DK 157080 B

66 7 β-phenoxyacetamido-3-methoxy-ceph-3-em-4-carboxy1syre-diphenylmejfehy lester.

iii) Til en opl0sning af 2,0 g (3,78 mmol) 7/3-phenoxy-5 acetamido-3-methoxy-ceph-3-em-4-carboxy1syre-diphenylmethy1-ester i 5 ml methylenchlorid sættes 0,87 ml anisol; der afk01es til 0°C, og efter tilsætning af 1,2 ml trifluor-eddikesyre henstilles i 1 time. Reaktionsblandingen inddampes i vakuum, og remanensen krystalliseres af 10 acetone/ether. Man fâr 7/3 -phenoxy ace tamido-3-methoxy-ceph-3-em-4-carboxylsyre med smp. 170°C (s0nderdeling).

Udgangsmaterialet kan fremstilles pâ f01gende mâde:

Til en opl0sning af 107,4 g (151,1 mmol) 2-[ 4-(p-toluen-sulfonylthio)-3-phenoxyacetamido-2-oxoazetidin-l-yl]-3-15 hydroxy-crotonsyre-diphenylmethylester i 1,6 1 methylenchlorid sættes drâbevis ved -10°C 29,2 ml (374,4 mmol) methansulfonylchlorid og derefter 52,2 ml (374,4 mmol) triethylamin. Efter 30 minutters forl0b ved -10°C til-dryppes langsomt 750 mmol morpholin, hvorpâ der ved -10°C 20 omr0res yderligere i 3 timer. Blandingen vaskes to gange med 250 ml 0,2 N saltsyre og mættet NaCl-opl0sning, den organiske fase t0rres med natriumsulfat, filtreres, filtratet inddampes kraftigt, hvorpâ der tilsættes 650 ml methanol, hvorved der indtræder krystallisation. Der 25 isoleres i en krystallinsk blanding bestâende af 2-[4-(p-toluensulfonylthio)-3-phenoxyacetamido-2-oxoazetidin-l-yl ]-3-(1-morpholinyl)-crotonsyre-diphenylmethylester og den tilsvarende isocrotonsyreester med smp. 111-114°C (s0nderdeling).

30 En opl0sning af 74,1 g (0,1 mol) 2-[ 4-(p-toluensulfonylthio )-3-phenoxyacetamido-2-oxoazetidin-l-yl ]—3—(1-morpholinyl)-crotonsyre-diphenylmethylester i 400 ml acetonitril ( t0r-ret over basisk AI2O3) opvarmes ved tilbagesvaling i 7 ti-

DK 157080 B

67 mer. Derefter fjernes st0rsteparten af opl0sningsmidlet i vakuum, hvorpâ der tilsættes 200 ml koldt, t0rt methanol.

3-Morpholino-70-phenoxyacetamido-3-cephem-4-carboxylsyre-5 diphenylmethylester udkrystalliserer i næsten farvel0s form med smp. 167-169°C.

Eksempel 8

Analogt med den ovenfor i eksempel 7 beskrevne fremgangs-màde kan der ud fra krystallinsk 3-piperidino-70-phenoxy-10 acetamido-3-cephem-4-carboxylsyre-diphenylmethylester f remstllles 3-hydroxy-70 -phenoxyacetamido-3-cephem-4- carboxylsyre-diphenylmethylester.

Udgangsmaterialet kan fremstilles pâ f01gende mâde:

En opl0sning af 11,1 g (15 mmol) 2-[ 4-(p-toluensulfonyl-15 thio)-3-phenoxyacetamido-2-oxoazetidin-l-yl ]-3-(l-piper-idinyl)-crotonsyre-diphenylmethylester opvarmes i 100 ml t0rt acetonitril i 5 1/2 time under tilbagesvaling.

Opl0sningen inddampes, og der tilsættes 100 ml koldt, t0rt methanol, hvorved 3-piperidino-70-phenoxyacetamido-3-20 cephem-4-carboxylsyre-diphenylmethylester udkrystalliserer i ren form med smp. 184-188°C (s0nderdeling).

Eksempel 9

Til en opl0sning af 10 mg (0,017 mmol) 70-phenoxy-acetamido-3-(1-morpholinyl)-3-cephem-4-carboxylsyre-25 diphenylmethylester i 5 ml methylenchlorid sættes drâbe-vis 1 ml 5 N saltsyre. Reaktionsblandingen omr0res ved stuetemperatur i 30 minutter. Den vandige fase isoleres, og den organiske fase vaskes med vand, t0rres med natriumsulfat og inddampes. Man fâr 70-phenoxyacetamido-30 3-hydroxy-3-cephem-4-carboxylsyre-diphenylmethylester.

IR-Spektrum (i methylenchlorid): Karakteristiske absorp-

DK 157080 B

68 tionsbând ved 3410, 2925-2850, 1780, 1690, 1600, 1510, 1490, 1360, 1220, 1200 cm"1.

Udgangsmaterialet kan fremstilles pâ f01gende mâde: 5 a) Til en til -20°C afk01et opl0sning af 6,83 g (10 mmol) 2-[ 4-(benzthiazol-2-yl-dithio)-3-phenoxyacetamido-2-oxoazet-idin-l-yl ]-3-hydroxycrotonsyre-diphenylmethylester i 25 ml methylenchlorid sættes 0,971 ml (12,5 mmol) methan-sulfonylchlorid og derpâ 1,74 ml (12,5 mmol) triethyl-10 amin. Reaktionsblandingen omr0res i 1 1/2 time ved -20°C, hvorpâ der tilsættes 2,39 ml (27,5 mmol) morpholin. Reaktionsblandingen omr0res i yderligere 1 time ved -15°C, hvorpâ den opvarmes til stuetemperatur. Blandingen fortyndes med 50 ml methylenchlorid, hvorpâ den vaskes en 15 gang med 40 ml 2 N saltsyre og tre gange med mættet natriumchloridopl0sning. Den organiske fase t0rres med natriumsulfat og inddampes. Râproduktet kromatograferes pâ 400 g silicagel (Merck) med toluen/ethylacetat (9:1, 3:1, 1:1), og man fâr 2-[ 4-(benzthiazol-2-yl)-3-phenoxyacet-20 amido-2-oxoazetidin-l-yl ]-3-(l-morpholinyl)-crotonsyre-diphenylmethylester.

b) En opl0sning af 100 mg (0,133 mmol) 2-[4-(benzthiazol- 2-yl-dithio)-3-phenoxyacetamido-2-oxoazetidin-l-yl ]-3-(1-morpholinyl)-crotonsyre-diphenylmethylester opvarmes i 25 5 ml t0rt toluen i 24 timer ved 70°C. Opl0sningen inddampes, remanensen opl0ses i methylenchlorid, og opl0sningen fortyndes med methanol. Methylenchloridet fjernes langsomt under vakuum, hvorved produktet udkrystalliserer fra det tilbageblevne methanol. Man fâr 30 7/?-phenoxyacetamido-3- ( 1-morpholinyl ) -3-cephem-4-carboxyl-syre-diphenylmethylester med smp. 172-173°C.

69

DK 157080 B

Eksempel 10

Analogt med den ovenfor i eksempel 3 beskrevne fremgangs-mâde kan der ud fra krystallinsk 3-pyrrolidino-70-phenoxy~ 5 acetamido-3-cephem-4-carboxylsyre-diphenylmethylester fremstilles 3-hydroxy-7/3-phenoxyacetamido-3-cephem-4- carboxylsyre-diphenylmethylester.

Udgangsmaterialet kan fremstilles pâ f01gende mâde:

En opl0sning af 14,5 g (20 mmol) 2-[ 4-(p-toluensulfonyl-10 thio)-3-phenoxyacetamido~2-oxoazetidin-l-yl ]-3-(1-pyrrol-idinyl)-crotonsyre-diphenylmethylester opvarmes i 150 ml t0rt acetonitril til 80°C, indtil der ved tyndtlagskroma-tografi ikke længere kan pâvises noget udgangsprodukt. Opl0sningsmidlet fjernes i vid udstrækning i vakuum og 15 erstattes af 100 ml koldt, t0rt methanol, hvorved 3-pyr-rolidino-7(3-phenoxyacetamido-3-cephem-4-carboxylsyre-diphenylmethylester udkrystalliserer med smp. 190-194°C.

Eksempel 11

Analogt med de i eksemplerne 1-3 beskrevne fremgangs-20 mâder kan der ud fra egnede udgangsstoffer fremstilles f01gende forbindelser: 7/8-Phenylacetamido-3-hydroxy-3-cephem-4-carboxylsyre-di-phenylmethylester, IR-spektrum (i CH2CI2): bând ved 2,95, 5,61, 5,77, 5,85, 5,95, 6,21 og 6,87 μ, 25 70-amino-3-hydroxy-3-cephem-4-carboxylsyre-diphenylmethyl-ester, IR-spektrum (i CH2CI2): bând ved 5,58, 5,77 (skul-der), 6,02 og 6,22 μ, 7β-[ D-a-tert-butyloxycarbonylamino-a-phenylacetylamino ]- 3-hydroxy-3-cephem-4-carboxylsyre-diphenylmethylester, 70

DK 157080 B

IR-spektrum (i CH2CI2): bând ved 2,94, 3,40, 5,62, 5,77, 5,75, 5,95, 6,21 og 6,88 μ, 7(3-[ D-a-tert-butyloxycarbonylamino-α-(4-hydroxyphenyl)-5 acetylamino ]-3-hydroxy-3-cephem-4-carboxy1syre-dipheny1-methylester, UV-spektrum (i 95%'s vandigt éthanol): Xmax = 284 ταμ (e = 5.100), IR-spektrum (i methylenchlorld ) : karakteristiske bând ved 5,59, 5,83 (skulder), 5,88, 6,18, 6,67 μ, 10 7(8—[ D-a-tert-butyloxycarbonylamino-or- ( 2-thienyl ) -acetyl amino ]-3-hydroxy-3-cephem-4-carboxy1syre-diphenylmethy1-ester, UV-spektrum (i 95%'s vandigt éthanol): Xmax = 283 ταμ (e = 5.300), IR-spektrum (i methylenchlorid ) : karakteristiske bând ved 5,59, 5,87, 6,16, 6,66 μ, 15 7(3 -[ D-a-tert-butyloxycarbonylamino-a- ( 3-thienyl ) -acetyl amino ]-3-hydroxy-3-cephem-4-carboxylsyre-diphenylmethyl-ester, UV-spektrum (i 95%'s vandigt éthanol): Xmax = 283 ταμ (e = 5.300), IR-spektrum (i methylenchlorid): karakteristiske bând ved 5,59, 5,87, 6,19, 6,66 μ, 20 7(3—[ D-of-tert-butyloxycarbonylamino-or- ( 2-f uryl ) -acetyl amino ]-3-hydroxy-3-cephem-4-carboxylsyre-diphenylmethyl-ester, UV-spektrum (i 95%'s vandigt éthanol): Xmax = 283 ιημ ( e = 5.300), IR-spektrum (i methylenchlorid): karakteristiske bând ved 5,59, 5,87, 6,19, 6,66 μ, 25 7(3-[ D-a-tert-butyloxycarbonylamino-a- ( 4-isothiazolyl ) - acetylamino ]-3-hydroxy-3-cephem-4-carboxylsyre-diphenyl-methylester, UV-spektrum (i 95%'s vandigt éthanol): Xmax = 250 mji ( e = 12.000) og 280 ταμ ( e = 5.800), IR-spektrum (i methylenchlorid): karakteristiske bând ved 5,59, 5,87, 30 6,19, 6,66 μ, 7(3-[ D-a-tert-butyloxycarbonylamino-α- ( 1,4-cyclohexadienyl ) -

DK 157080 B

71 acetylamino ]-3-hydroxy-3-cephem-4-carboxylsyre-diphenylmethyl-ester, IR-spektrum (i CHC13): bànd ved 3380, 1780, 1690, 1610, 1590, 1470 cm-1, 5 7/8—( 2-thienyl )-acetylamino-3-hydroxy-3-cephem-4-carboxyl- syre-diphenylmethylester, UV-spektrum (i 95%'s vandigt éthanol): Xmax = 280 m/i ( e = 5.400), IR-spektrum (i meth-ylenchlorid): karakteristiske bând ved 5,58, 5,82 (skulder), 5,88, 6,17, 6,67 μ, 10 7/3-(1-tetrazolyl)-acetylamino-3-hydroxy-3-cephem-4-carb- oxylsyre-diphenylmethylester, UV-spektrum (i 95%'s vandigt éthanol): Xmax = 282 ταμ, IR-spektrum (i methylenchlorid): karakteristiske bând ved 5,59, 5,87, 6,19, 6,66 μ, 7(8 - ( 4-pyridyl thio ) -acetylamino-3-hydroxy-3-cephem-4-carb-15 oxylsyre-diphenylmethylester, UV-spektrum (i 95%'s vandigt éthanol): xmax - 283 πιμ, IR-spektrum (i methylenchlorid): karakteristiske bând ved 5,59, 5,83 (skulder), 5,88, 6,18, 6,67 μ, 7/3-( 4-aminopyridinium-acetylamino ) -3-hydroxy-3-cephem-4-carb-20 oxylsyre-diphenylmethylester, UV-spektrum (i 95%'s vandigt éthanol): Xmax = 282 ταμ, IR-spektrum (i methylenchlorid): karakteristiske bând ved 5,59, 5,87, 6,19, 6,66 μ, 7β-[ D-a-(2,2, 2-trichlorethoxycarbonyloxy)-a-phenyl-acetyl-amino ]-3-hydroxy-3-cephem-4-carboxy1syre-diphenyImethy1-25 ester, UV-spektrum (i 95%'s vandigt éthanol): Xmax = 284 m/t, IR-spektrum (i methylenchlorid): karakteristiske bând ved 5,59, 5,87, 6,19, 6,66 μ.

Analogt med eksempel 1 fremstilles tilsvarende forbin-delser, der er forethret ved 3-hydroxygruppen: 30 3-Methoxy-7/3-phenylacetamido-3-cephem-4-carboxylsyre-diphenyl- 72

DK 157080 B

methylester, IR-spektrum (i CH2CI2): bând ved 2,94, 5,63, 5,83, 5,94, 6,26, 6,66 μ, 3-methoxy-7β-amino-3-cephem-4-carboxy1syre-diphenylmethy1-5 ester (og salte deraf), IR-spektrum (i dioxan): bând ved 2,87, 5,62 og 6,26 μ, 3-methoxy-7/3-phenylacetylamino-3-cephem-4-carboxylsyre (eller salte deraf), IR-spektrum (i CH2CI2): bând ved 3,03, 5,60, 5,74, 5,92, 6,24, 6,67 μ, 10 3-me thoxy-7/3 - ( D-a-tert-butyloxycarbonylamino-a-phenyl- acetylamino)-3-cephem-4-carboxylsyre-diphenylmethylester, smp. 162-163°C (diethylether), 3-methoxy-7/3 - ( D-a-phenylglycylamino ) -3-cephem-4-carboxyl-syre (eller salte deraf), smp. 174-176°C (under s0nder-15 deling), 3-n-butyloxy-7/3-phenylacetylamino-3-cephem-4-carboxylsyre-diphenylmethylester, smp. 168-170°C (fra CH2pl 2/diethylether), 3-n-butyloxy-7/3-(D-a-tert-butyloxycarbonylamino-a-phenyl-20 acetylamino)-3-cephem-4-carboxylsyre-diphenylmethylester, IR-spektrum (i CH2CI2)! bând ved 2,88, 5,63, 5,84 (skul-der), 5,88, 6,26, 6,71 μ, 3-n-butyloxy-7|3- ( D-a-phenylglycylamino ) -3-cephem-4-carbox-ylsyre (eller salte deraf), smp. 141-142°C (acetone/di-25 ethylether), 3-methoxy-7β-pheny1acety1amino-3-cephem-4-carboxy1syre-methylester, smp. 171-174°C (fra CHÿl2/hexan), 3-ethoxy-70-(D-a-tert-butyloxycarbonylamino-a-phenylacet-

DK 157080 B

73 ylamino)-3-cephera-4-carboxylsyre-diphenylmethylester, IR-spektrum (i CH2C12)î bând ved 2,96, 5,64, 5,90, 6,28, 6,73 μ, 5 3-ethoxy-70-(D-a-phenylglycyl-amino)-3-cephem-4-carboxyl-syre (eller salte deraf), UV-spektrum (i 0,1 M NaHC03-op-I0sning): Xmax = 263 πΐμ ( e = 5.500), 3-benzyloxy-7/5- ( D-a-tert-butyloxycarbonylamino-ar-phenyl-acetylamino)-3-cephem-4-carboxylsyre-diphenylmethylester, 10 IR-spektrum (i CH2C12): bând ved 2,96, 5,63, 5,88, 6,26, 6.72 μ,

3-benzyloxy-70- ( D-a-phenylglycylamino ) -3-cephem-4-carb-oxylsyre (eller salte deraf): UV-spektrum (i 0,1 N

NaHCO3-opl0sning) î Xmax = 266 ιημ ( e = 6.500), 15 7|3-( 5-benzoylamino-5~diphenylmethoxycarbonyl-valerylami- no)-3-methoxy-3-cephem-4-carboxylsyre-diphenylmethylester, IR-spektrum (i CH2C12): bând ved 5,65, 5,78, 6,03, 6,64 μ, 7β-(D-a-tert-butyloxycarbonylamino-a-phenylacetylamino)- 3-methoxy-3-cephem-4-carboxylsyre eller salte deraf, 20 IR-spektrum (i CH2C12): bând ved 3,00, 5,64, 5,92, 6,25, 6.72 μ, 7j8-[ D-a-tert-butyloxycarbonylamino-a-(2-thienyl )-acetyl-amino ]-3-methoxy-3-cephem-4-carboxylsyre-diphenylraethyl-ester, IR-spektrum (i CH2C12): bând ved 2,94, 5,62, 5,85, 25 6,26, 6,72 μ, 7β-[D-a-tert-butyloxycarbonylamino-a-(l,4-cyclohexadi-enyl)-acetylamino ]-3-methoxy-3-cephem-4-carboxylsyre-di-phenylmethylester. IR-spektrum (i CH2C12): bând ved 2,96, 5,64, 5,86, 5,90 (skulder), 6,27, 6,73 μ,

DK 157 Ο 8 0 B

74 7β-[ D-a-amino-a-(l-cyclohexen-l-yl)-acetylamino ]-3-meth-oxy-3-cephem-4-carboxy1syre aller salte deraf, 7β-[ D-a-1ert-butyloxycarbony1amino-α-(4-hydroxyphenyl)-5 acetylamino ]-3-methoxy-3-cephem-4-carboxylsyre-diphenyl-methylester, IR-spaktrum (i CH2CI2): bând ved 2,83, 2,96, 5,64, 5,86, 5,91 (skulder), 6,23, 6,28, 6,65, 6,72 μ, 7β~[ D-cc-amino-α- ( 4-hydroxyphenyl )-acetylamino ]-3-meth-oxy-3-cephem-4-carboxylsyre (aller salte deraf), smp.

10 180°C (med s0nderdeling ), 7β-[ D-a-tert-butyloxycarbonylamino-a-(4-isothiazolyl)-acety1amino ]-3-methoxy-3-cephem-4-carboxy1syre-dipheny1-methylester, IR-spektrum (i CH2CI2): bând ved 2,94, 5,65, 5,71 (skulder), 5,88, 6,28, 6,73 μ, 15 samt de tilsvarende ceph-2-em-forbindelser og isomerblan-dingerne bestâende af ceph-3-em- og ceph-2-em-forbindel-seme, samt 1-oxiderne af de tilsvarende ceph-3-em-forbin-delser.

Claims (1)

1. DK 157080 B 7 β-Amino-3-cephem-3-amino- 4 - carboxy1syrederivater t i 1 anvendelse som mellemprodukter ved fremstilling af 5 70-amino-3-cephem-3-ol-4-carboxylsyreforbindelser med formlen Ral \ NH \-f\ R3 (IA) 0·=· C —R2 hvori Rai betyder hydrogen, en acylgruppe med formlen O - (X) - CH - C - (B) Ct lU J b 10 hvori Ra betyder phenyl, hydroxyphenyl, hydroxy-chlor-phenyl, thienyl, pyridyl, aminopyridinium, furyl, iso-thiazolyl, tetrazolyl eller 1,4-cyclohexadienyl, hvor hydroxysubstituenter i sâdanne grupper kan være beskyttede med tert-butyloxycarbonyl eller 2,2,2-trichlorethoxy-15 carbonyl, X betyder oxygen eller svovl, m er 0 eller 1, og Rb betyder hydrogen eller, nâr m er 0, amino, carboxy, sulfo eller hydroxy, eller O-lavalkylphosphono eller 0,0'-dilavalkyl-phosphono eller en 5-amino-5-carboxy-valeryl- eller 5-benzoylamino-5-diphenylmethoxycarbonyl-20 valerylgruppe, R2 betyder hydroxy, diphenylmethoxy, C(l-4)-alkoxy eller p-nitrobenzyloxy, og R3 betyder hydrogen, lavalkyl eller benzyl, samt 1-oxider af 3-cephem-forbindelser med formlen IA, tilsvarende 2-cephem-forbindelser med formlen DK 157080 B R H H a1^ i^s —I i) {IB) ° o_r3 o=c—r2 hvori Rai, R2 og R3 har de ovenfor angivne betydninger, eller blandinger af 3-cephem- og 2-cephemforbindelser med 5 formlerne IA og IB, eller salte af sâdanne forbindelser med saltdannende grupper, kendetegnet ved, at de har den almene formel Ral \ ? ? /«94 (III, H ' / ' Or=J-N.^— 0=C-R A2 hvori dobbeltbindingen er i 2,3- eller 3,4-stillingen, og 10 Rai betyder hydrogen, en acylgruppe med formlen 0 Ea - (X)m - ça - C - (B) Eb hvori Ra betyder phenyl, hydroxyphenyl, hydroxy-chlor-phenyl, thienyl, pyridyl, aminopyridinium, furyl, isothiazolyl, tetrazolyl eller 1,4-cyclohexadienyl, idet 15 hydroxysubstituenter i sâdanne grupper kan være beskyttede med tert-butyloxycarbonyl eller 2,2,2-trichlorethoxy-carbonyl, X betyder oxygen eller svovl, m er 0 eller 1, DK 157080 B og Rb betyder hydrogen eller, nâr m er 0, eventuelt beskyttet amino, carboxy, sulfo eller hydroxy, eller O-lavalkylphosphono eller 0,0'-dilavalkyl-phosphono, 5 eller betyder en 5-amino-5-carboxy-valeryl- eller 5-benzoylamino-5-diphenylmethoxycarbonyl-valerylgruppe, rA2 betyder diphenylmethoxy, C(l-4)-alkoxy eller p-nitrobenzyloxy, og gruppen -N(Ra4>(Rb4) betyder cyclohexylamino, N-methylcyclohexylamino, 1-pyrrolidinyl, 10 1-piperidyl eller 4-morpholinyl.