JPS591491A - セファロスポリン類縁化合物およびその塩 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は抗菌剤の中間体として有用な一般式〔式中Ｒ□
は水素原子またはアシル基を、Ｒ２は水素原子またはエ
ステル形成基を、Ｒ３は置換されていてもよいアルキル
もしくはアリール基を、ｎはＯまたは１の整数をそれぞ
れ意味する〕 で表わされるセファロスポリン類縁化合物およびその塩
に関する。

ここにおいてＲ□のアシル基はセファロスポリンやペニ
シリンの分野で知られているものであり、例えばフェニ
ルアセチルの如きアリールアルキルカルボニル、フェノ
キシアセチルやｐ−メトキシフェノキシアセチルの如き
アリールオキシアルキルカルボニル、ｔ−ブトキシカル
ボニルの如キアルラキシ力ルボニルあるいはチェニ、・
ルの如き異項環基を含むアシル基が挙げられ、これらの
アシル基は保護されていてもよいアミノアヒドロキシも
しくはカルボキシルによって置換されていてもよい。

Ｒｚ（７）エステル形成基としては、加水分解、加溶媒
分解あるいは還元の如き化学処理により除去し得るもの
、あるいは生体内で除去されるものが挙げられる。化学
処理により除去し得るエステル形成基としては、例えば
トリアルキルシリルノ如キトリアルキルシリル、トリー
ｎ−ブチルスタニルの如きトリアルキルスタニル、ｐ−
ニトロベンジル、ｐ−メトキシベンシル、トリチルの如
きアリール置換メチル等が挙げられる。生体内で除去さ
れるエステル形成基としては、例えばアセトキシメチル
、ピパロイルオキシメチル、Ｌ−バリルオキシメチル、
フタリジル、２−ジエチルアミノエチル、２−モルホリ
ノエチル等が挙げられる。

また２位の置換基Ｒ３の具体例としては、例えばメチル
、エチル、プロピル、ブチルの如きアルキル、フェニル
、ナフチルの如きアリールが挙げられ、これらはアルキ
ル、ニトロ、ヒドロキシ、ハロゲン、シクロアルキル、
アルコキシ。

保護されていてもよいアミンもしくはカルボキシル、ア
シル、アシルアミノ等により更に置換されていてもよい
。

本発明の目的は２位に窒素原子が導入された新規骨格を
有するセファロスポリン類縁化合物ＣＩ）ならびにその
塩を提供することにある。なお一般式〔■〕ならびに以
下の一般式には種々の立体異性体が包含するものと理解
されるべきである。

ところで、特開昭５６−９７２８８号明細書には本発明
化合物と同様な２位に窒素原子が導入された次式の化合
物が、β−ラクタマーゼ阻害剤の中間体として有用であ
ることが開示されている。

しかしこの化合物の７位にはアミンもしくはアシルアミ
ノが置換されていないので、セファロスポリンやペニシ
リンの分野でよく行なわれる７位の化学修飾は望めない
。この点においてこの化合物と本発明化合物とは基本的
に異なる。

本発明のセファロスポリン類縁化合物〔■〕およびその
塩は以下の諸工程に従って製造される。

なお以下におけるＲ２およびＲ３は前掲と同じものを、
Ｘはアルキルまたはアリールを、Ｚは式本反応は特開昭
５０−１２９５９０号明細書および特開昭５１−９８２
６５号明細書開示の方法に準じて実施できる。すなわち
、化合物〔■〕と２−メルカプトペンゾチアゾールヲ１
．１．２．２−テトラクロロエタンの如き高沸点溶媒中
で加熱し、化合物〔■′〕とする。この化合物〔■′〕
に、塩化メチレンやメタノールの如き溶媒中、低温、好
マしくは約−６０°Ｃ以下でオゾンを通じ、次いで過剰
のオゾンを除去した後、−２°Ｃ以下でジメチルスルフ
ィドを作用させることにより目的とする化合物（ｍ）が
得られる。

工程２ ？−２ ［ＩＶ） 本反応は前工程１で得られた化合物〔■〕にスルホネー
ト化剤を溶媒中で、室温以下、好ましくは０℃以下で反
応させることにより実施できる。

スルホネート化剤としてはメタンスルホニルクロライド
、エタンスルホニルクロライドの如きアルキルスルホニ
ルクロライドやベンゼンスルホロニルクロライド、ｐ−
トルエンスルホニルクロライドの如きアリールスルホニ
ルクロライドが挙げられ、メタンスルホニルクロライト
カ好ましく用いられる。溶媒の具体例としてはベンセン
、トルエンの如き芳香族炭化水素、テトラヒドロフラン
、エーテル、ジオキサンの如きエーテル系化合物が挙げ
られる。

反応の結果塩酸が副生ずるので本反応はトリエチルアミ
ンの如き塩基の存在下行うのが好ましい。

工程３ 本反応は溶媒中で、前工程２で得られた化合物［］Ｖ）
に、室温、好ましくは０℃前後においてＲ３ＮＨ２を反
応させることにより実施できる。

溶媒は本反応に関与しないものであればいずれも使用で
き、例えばアセトン、ジオキサン。

アセトニトリル、クロロホルム、ベンゼン、メチレンク
ロライド、エチレンクロライド、テトラヒドロフラン、
酢酸エチル、ピリジン、ジメチルホルムアミド、ヘキサ
メチルホスホルアミド、ジメチルアセトアミド等または
これらの混合物が好ましく用いられる。本反応はトリエ
チルアミン、ピリジン、ルチジン、ピコリンの如き塩基
の存在下に行なうのが好ましい。

なお、かくして得られる化合物〔■〕は精製することな
く次工程の原料として用いてもよい。

工程４ 〔Ｉａ〕 本反応は、室温〜溶媒の沸点において、化合物〔■〕を
閉、原剤とともに攪拌することにより実施でき、ｎが０
である本発明化合物〔Ｉａ〕を３０〜６０％の収率で得
られる。

閉環剤としては酢酸銀や酸化銀の如き銀化合物あるいは
酢酸水銀の如き水銀化合物が挙げられ、特に酢酸銀や酸
化銀の如き銀化合物が好ましく使用される。溶媒は本反
応に悪影響を与えないものであればいずれも使用できる
。この様な溶媒としては、例えばクロロホルム、ジクロ
ルメタン、ベンゼン、トルエン、酢酸エチル。

酢酸メチル、酢酸ブチル、アセトン、ジオキサン、アセ
トニトリル、エチレンクロライド、テトラヒドロフラン
、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ヘキ
サメチルホスホルアミド等またはこれらの混合物が挙げ
られる。副反応を抑制するために、一般に溶媒は原料化
合物の１００〜１０００倍量用いられる。しかし閉環剤
として酸化銀を用いた場合には、溶媒の使用量は５〜１
０倍量で済む。

かくしてｎがＯである本発明化合物が製造される。ｎが
１の本発明化合物は次の工程５の方法によって製造でき
る。

工程５ ↑ 〔Ｉｂ〕 本反応は前工程４で得られた本発明化合物〔■ａ〕を、
４０℃以下、好ましくは０°Ｃ前後において酸化するこ
とにより実施できる。酸化は酸化剤により付与われる。

酸化剤としては、過ヨウ素酸、・過硫酸１ｍ−クロロ過
安息香酸、過安息香酸、過ギ酸、過酢酸の如き有機また
は無機の過酸もしくはこれらのナトリウム塩、オゾン。

過酸化水素、Ｎ−ハロゲノサクシイミド、次亜塩素酸、
過マンガン酸カリウム、　Ｊ、ｈｎ、Ｃｈｅｍ。

Ｓｏｃ、９１５３５８記載の一重項酸素を放出する試薬
（例えば亜リン酸トリフェニルとオゾンノ付加物）等が
挙げられ、ｍ−クロロ過安息香酸が好ましく使用される
。溶媒としては、クロロホルム、メチレンクロライド、
アセトン、酢酸、メタ／　−／ｌ／　、　ｘ　タノール
、水等またはこれらの混合物が挙げられφ。

かくして得られる化合物（Ｉｂｌ）において、Ｒ２がエ
ステル形成基である場合には、これを脱離してＲ２を水
素原子に変換し、更には塩とすること、あるいはＲ２が
水素原子である場合にはこれをエステル形成基に変換す
ること、あるいは７位のアシル基を脱離して対応する７
−アミン体とし、この７−アミノ体をアシル化して元の
アシルとは異なる７−アシルアミノ誘導体とすることは
、セファロスボリンの化学の常法によって、所望により
行うことができる。

次に参考例ならびに実施例を挙げて本発明を更に詳細に
説明する。

ｐ−ニトロベンジル　６−フニノキシアセチルアミンペ
ニシラネートー１−オキサイド（４０ｆＩ）。

２−メルカプトベンゾチアゾール（１３，６ｆＩ）およ
び１、１．２．２−テトラクロロエタン（２４０ｄ）か
ら成る混合物を１２０°Ｃにて２時間加熱攪拌してから
、減圧濃縮し、残渣にメタノールを加えて析出結晶を戸
数する。これをジメチルホルムアミド−メタノールより
再結晶してｐ−ニトロベンジル１−１：４−（２−ベン
ツチアゾリルジチオ）−２−オキソ−３−フェノキシア
セチルアミノ−１−アゼチジニル〕−２−メチルー２−
プロペン−１−カルホキシレー）　（３２ｆ　）ヲ得り
。

ｖ　　（ＫＢｒ）　　：　　１７８０°ｍ−１ａｘ ５．３２（ｄｄ　、　Ｊ＝５　、８Ｈｚ　、　ＩＨ，Ｈ
３）５．５４　（ｄ　、Ｊ＝５Ｈｚ　、　ＬＨ，Ｈ４）
次いで生成物を塩化メチレン（４４０−）とメタノール
（ｕｏｍｌ）の混合溶媒に溶かし、−６０°Ｃ以下にて
、酸素とオゾンの混合気体を、反応溶液が青く着色する
まで通じた。窒素ガスで過剰のオゾンを除去し、ジメチ
ルスルフィド（ｉｏｍｇ）ヲ加えて、−２０°Ｃ以下に
３０分間保ってから、反応液を氷水で洗浄後硫酸マグネ
シウムで乾燥し減圧濃縮する。残渣にシクロヘキサンを
加えて沈澱を戸数しｐ−二トロベンジル　２−［４−（
２−ベンツチアゾリルジチオ）−２−オキソ−３−フェ
ノキシアセチルアミノ−１−アゼチジニル〕−３−ヒド
ロキシクロトネ−１−（３３Ｆ）を得た。

５．４３（ｄ、　Ｊ＝５Ｈｚ；ＬＨ＋Ｈ４）同様にして
次の化合物を得た。

ｐ−ニトロベンジル　２−［４−（２−ベンツチアゾリ
ルジチオ）−３−１−ブチルオキシカルボニルアミノ−
２−オキソ−１−アゼチジニルシー３−ヒドロキシクロ
トネート ５．０３（ｄｄ、　Ｊ＝５．８Ｈｚ、　ＬＨ，Ｈ３）５
−３７　（ｄ　、　Ｊ＝５Ｈｚ　、　ＩＨ１Ｈ４）ｐ−
ニトロベンジル　２−（４−（２−ベンツチアゾリルジ
チオ）−２−オキソ−３−フェノキシアセチルアミノ−
１−アゼチジニルシー３−ヒドロキシクロトネート（２
ｏｙ）のテトラヒドロフラン（１３ｏｉ）　溶液へ、−
７０℃にて、メタンスルホニルクロリド（４，０ｍ６）
を加え、次いでトリエチルアミン（１４，２−）を徐々
に滴下しその後２時間を要して一２０°Ｃまで昇温した
。

反応液を塩酸々性の氷水に注ぎ酢酸エチルで抽出、抽出
溶液は氷水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮
し、２種の幾何異性体の混合物トシてｐ−ニトロベンジ
ル　２−（：４−（２−ベンツチアゾリルジチオ）−２
−オキソ−３−フェノキシアセチルアミノ−１−アゼチ
ジニルヨー３−メチルスルホニルオキシクロトネー）　
（２１，２５’）を得た。確認のだめ、粗製品の一部を
シリカゲルクロマトグラフィーに付し、１０％の酢酸エ
チルを含むジクロルエタンで溶出して２種の異性体Ａと
Ｂに分離した。

異性体Ａ ３−３３（Ｓ、３Ｈ８ＳＯ２ＣＨ３） ５．２９（ｄｄ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、ＬＨ，Ｈ３）ｓ、ｅ
ｔ（ａ、　Ｊ＝５Ｈ２，ＬＨ，Ｈ４）異性体Ｂ ３−１７（Ｓ、３Ｈ１ＳＯ２ＣＨ３） ｓ、２９（ｄａ、　Ｊ＝５，８Ｈ２，ＬＨ，Ｈ３）５．
６３（ｄ、　Ｊ＝５Ｈｚ、　ＩＨ，Ｈ４＞同様にして次
の化合物を得た。

ｐ−ニトロベンジル　２−Ｃ４−Ｃ２−ベンツチアゾリ
ルジチオ）−３−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−
２−オキソ−１−アゼチジニル〕−３−メチルスルホニ
ルオキシク口トネート ν　　（ＫＢｒ）　　０ｃｍ−１ ｍａｘ　　　　　　　、　　１７７０ ３．３４（Ｓ、３Ｈ，ＳＯ□ＣＨ３） ５．０６（ｄｄ　、　Ｊ＝５　、８Ｈｚ　、　ＬＨ２Ｈ
３）ｓ、５ｓ（ａ、　Ｊ＝５Ｈ２，ＬＨ，Ｈ４）ｐ−ニ
トロベンジル　２−［４−（２−ベンツチアゾリルジチ
オ）−２−オキソ−３−フェノキシアセチルアミノ−１
−アゼチジニル〕−３−メチルスルフォニルオキシクロ
トネート（１２，７！ｉ２）の塩化メチレン（７０ｍ）
溶液へ、アニリン（１，９（７）とトリエチルアミン（
３５８ｍｇ）を−３５℃にて加え、その後４時間を要し
て、温度を徐々に一１０℃まで上げた。反応液を氷水で
３回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮して目
的物であるｐ−ニトロベンジル　２−〔４−（２−ベン
ツチアゾリルジチオ）−２−オキソ−３−フェノキシア
セチルアミノ−１−アゼチジニルシー３−フェニルアミ
ノクロトネート（ｕ、９Ｐ）を黄色ガラス状物質として
得た。

５．１２（ｄｄ、Ｊ””５，８Ｈ２，１Ｈ１Ｈ３）５．
５０（ｄ、　Ｊ＝５Ｈｚ、ＬＨ，Ｈ４）同様にして次の
化合物を得た。

ｐ−ニトロベンジル　２−［４−（２−ベンツチアゾリ
ルジチオ）−２−オキソ−３−フェノキシアセチルアミ
ン−１−アゼチジニル〕−３−（４−メチル−１−フェ
ニル）アミノクロトネート ５．４９（ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ、ＩＨＩＨ４）ｐ−ニトロベ
ンジル　２−Ｃ３−ｔ−ブチルオキカルボニルアミノ−
４−（２−ベンツチアゾリルジチオ）−２−オキソ−１
−アゼチジニル〕−３−メチルアミノクロトネート ４．６．３（ｄｄ、Ｊ＝５．Ｌ５Ｈｚ、ＬＨ，Ｈ３）５
・３８（ｄ、に５Ｈ２，１Ｈ９Ｈ４）ｐ−ニトロベンジ
ル　２−Ｃ３−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−４
−（２−ベンツチアゾリルジチオ）−２−オキソ−１−
アゼチジニルシー３−フェニルアミノクロトネートｐ−
ニトロベンジル　２−［３−ｔ−ブチルオキシカルボニ
ルアミノ−４−（２−ベンツチアゾリルジチオ）−２−
オキソ−１−アゼチジニル〕　３ｎ−ブチルアミノクロ
トネート実施例１（工程４） ｐ−ニトロベンジル　２−Ｃ４−（２−ベンツチアゾリ
ルジチオ）−２−オキソ−３−フェノキシアセチルアミ
ノ−１−アゼチジニル〕−３−フェニルアミノクロトネ
ート（２００■）ｌ酢酸銀（３００ｍｙ）およびトルエ
ン（２ｏｏｍ）よりなる混合物を７５°〜８５°Ｃにて
、窒素気流中、１時間加熱攪拌した後、不溶物をハイフ
ロス−パーセルを用いて戸去した。ｅ液を減圧濃縮して
残漬をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、３％の酢
酸エチルを含むクロロホルムで溶出しｐ−ニトロベンジ
ル　３−メチル−２−フェニル−７−フェノキシアセチ
ルアミノ−２−アザセフェム−４−カルボキシレート（
６０〜）を得た。

ｍｐ　：　１３４−１３６℃ ４　・９３　（ｄ　、Ｊ＝４−５Ｈｚ　、　ＩＨ，Ｈ６
）６．１３（ｄｄ、貯４．５，８Ｈ２，ＬＨ，Ｈ７）同
様にして次の化合物を得た。

ｐ−ニトロベンジル　３−メチル−２−（４−メチル−
１−フェニル）−７−フェノキシアセチルアミン−２−
アザセフェム−４−カルボキシレート ｍｐ　：　１７６．５〜１７７．５℃ ２・３４（Ｓ１３Ｈ１芳香核についたＣＨ３）４．９３
（ｄ、Ｊ””５Ｈｚ、ＬＨ１Ｈ６）６．１３（ｄｄ、Ｊ
＝５．９Ｈｚ、ＬＨ，Ｈ７）ｐ−ニトロベンジル　２，
３−ジメチル−７−１−ブチルオキシカルボニルアミノ
−２−アザセフェム−４−カルボキシレート ３．１９（ｓ、３Ｈ，２ＣＨａ） ４．８７　（ｄ　、Ｊ＝５Ｈｚ　、　ＬＨ２Ｈ６）５．
８２（ｄｄ　、　Ｊ＝５　、８．５Ｈｚ、　ＬＨ１Ｈ７
）ｐ−ニトロベンジル　３−メチル−２−フェニル−７
−ｈ−ブチルオキシカルボニルアミノ−２−アザセフェ
ム−４−カルボキシレートｍｐ　：　１８０．０〜１８
１−０℃ δ　　（ＣＤＣＩ３）：　２．２１（Ｓ、３Ｈ，ＣＨ３
）９９ｍ ４．８６（ｄ、　Ｊ＝５Ｈｚ、ＩＨ，Ｈ６）５．８７（
ｄｄ、Ｊ二５．９Ｈｚ、ＩＨ１Ｈ７）ｐ−ニトロベンジ
ル　２−ｎ−ブチル−３−メチル−７−１−ブチルオキ
シカルボニルアミノ−２−アザセフェム−４−カルボキ
シレートａ　　　　（ＣＤＣＩ　３）　二　２．４２（
ｓ、３Ｈ，３ＣＨ３）９９ｍ ４．７６（ｄ、　Ｊ＝４Ｈｚ、　ＬＨ１Ｈ６）５．８３
（ｄｄ、Ｊ二４，８Ｈ２，ＩＨ，Ｈ７）ｐ−ニトロベン
ジル　２−（４−（２−ベンツチアゾリルジチオ）−２
−オキソ−３−フェノキシアセチルアミノ−１−アゼチ
ジニル〕−３−フェニルアミノクロトネート（１，８Ｐ
）　、　酸化銀（１，２Ｐ）および酢酸エチノｐ（２０
ｍ６）よりなる混合物を、環流下に１０時間加熱攪拌し
た後、不溶物をハイフロス−パーセルを用いて戸去した
。Ｐ液は減圧濃縮して残渣をシリカゲルクロマトグラフ
ィーに付し、６％の酢酸エチルを含む二塩化エチレンで
溶出し＋ｐ−ニトロベンジル　３−メチル−２−フェニ
ル−７−フェノキシアセチルアミノ−２−アザセフェム
−４−カルホキシレー）　（６５０■）を得た。これは
実施例１で得られた化合物と同定した。

ｐ−ニトロベンジル　３−メチル−２−フェニル−７−
フェノキシアセチルアミノ−２−アザセフェム−４−カ
ルホキシレー）（２，２５Ｆ）のクロロホルム（１２５
ｍ＋り溶液へ、氷冷下に、ｍ−クロロ過安息香酸（８０
０■）のクロロホルム（５０−）溶液を徐々に滴下した
。滴下終了後、更に３紛間攪拌してから１反応混合物を
冷炭酸水素す）　ＩＪウム水溶液で２回、そして冷水で
３回洗浄後硫酸マグネシウムで乾燥し減圧濃縮してｐ−
ニトロベンジル　３−メチル−２−フェニル−７−フェ
ノキシアセチルアミノ−２−アザセフェム−４−カルボ
キシレート−１〒オキサイド（２，２！？　）を得た。

６．３０（ｄｄ、　Ｊ＝４．１０Ｈｚ、ＬＨ，Ｈ７）同
様にして次の化合物を得た。

ｐ−二トロベンジル　３−メチル−２−フェニル−７−
ｌ−ブチルオキシカルボニルアミノ−２−アザセフェム
−４−カルボキシレート−１−オキサイド ｍｐ　：　１６０．Ｏ〜１６１．０°Ｃ５，９８（ｄｄ
、Ｊ＝４．１１Ｈｚ、ＩＨ２Ｈ７）ｐ−ニトロベンジル
　２，３−ジメチル−７−ｔ−ブチルオキシカルボニル
アミノ−２−アザセフェム−４−カルホキシレー）−１
−オキサイド ３−３９（Ｓ、３Ｈ１３ＣＨ３） ４．３０Ｃｄ、Ｊ＝４Ｈ２，ＩＨ，Ｈ６）５．９１（ｄ
ｄ、　Ｊ＝４．ＩＩＨ２，ＩＨ，Ｈ７）ｐ−ニトロベン
ジル　３−メチル−２−フェニル−７−フェノキシアセ
チルアミン−２−アザセフェム−４−カルボキシレート
−１−オキサイド（６００ｒｎ？）をテトラヒドロフラ
ン（２０−）トメタノール（２ｏｔｎｌ）の混合溶媒中
、５％パラジウム炭素を用いて接触還元した後、反応混
合物を減圧濃縮、残渣を酢酸エチルに溶かし、生成した
カルホン酸を塗炭酸水素ナトリウム水ｍ液で抽出する。

抽出液は酢酸エチルで洗浄してから、クエン酸水溶液で
ｐＨ３，５となし、今度はクロロホルムで抽出した。ク
ロロホルム溶液は水洗後、硫酸マグネシウムで乾燥、減
圧濃縮、残盾にメタノールを加えれば３−メチル−２−
フェニル−７−フェノキシアセチルアミノ−２−アサセ
フェム−４−カルボン酸−１−オキサイド（１９５Ｔｎ
ｇ）が析出した。この一部をメタノールより再結晶した
。

ｍｐ　：　１２９〜１３１°Ｃ 同様にして次の化合物を得た。

７−１−ブチルオキシカルボニルアミノ−３−メチル−
２−フェニル−２−アザセフェム−４−カルボン酸−１
−オキサイド ｍｐ　：　１５３〜１５６°Ｃ（分解）５．７８　（ｄ
ｄ　、　Ｊ＝４　、１０Ｈｚ　、　ＬＨ、Ｈ７）７−ｔ
−ブチルオキシカルボニルアミノ−２゜３−ジメチル−
２−アザセフェム−４−カルボン酸−１−オキサイド ４．５９（ｄ；Ｊ”４Ｈｚ、ＩＨ，Ｈ６）５．７０（ｄ
ｄ、Ｊ＝４．　ｌＯＨ２，ＩＨ９Ｈ７）実施例５（脱ア
シル化工程） ７−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−３−メチル−
２−フェニル−２−アザセフェム−４−カルボン酸−１
−オキサイド（４００■）を塩化メチレン（２７りに溶
かし、水冷下、トリフルオロ酢酸（１−）を加え、同温
度にて１時間放置した。反応混合物を減圧濃縮し残漬に
エーテルを加え、析出結晶を戸数、エーテルで洗浄して
−７−アミノ−３−メチル−２−フェニル−２−アザセ
フェム−４−カルボン酸−１−オキサイド（２４Ｏｆｆ
ｌｙ）を得た。

４．６７　（ｄ　、　Ｊ＝４Ｈｚ　、　ＬＨ、Ｈ６）５
．０５（ｄ、Ｊ＝４Ｈｚ、ＩＨ，Ｈ７）同様にして次の
化合物を得た。

７−アミノ−２，３−ジメチル−２−アザセフェム−４
−カルボン酸−１−オキサイド３−３１（ｓ、３Ｈ，２
ＣＨ３） ４．５２（ｄ、Ｊ＝４Ｈｚ、ＬＨ，Ｈ６）５．１７（ｄ
、Ｊ＝４Ｈｚ、ＩＨＩＩ７）実施例６（アシル化工程） ７−アミノ−３−メチル−２−’フェニルー２−アザセ
フェムー４−カルボン酸−１−オキサイド（２４０■）
のジメチルホルムアミド（５−）溶液へ、水冷下に、２
−チェニルアセチルクロリド（１３０〜）とトリエチル
アミン（ｏ、３ｍｇ）を加えて。

同温度で１時間攪拌後２反応混合物を氷水に注いだ。水
溶液は酢酸エチルで洗い、塩酸酸性となし酢酸エチルで
生成物を抽出した。抽出液を氷水で洗浄後、硫酸マグネ
シウムで乾燥し濃縮する。残漬にメタノールを加えて析
出結晶を戸数し得られた結晶を塩化メチレン−メタノー
ルヨリ再結晶して３−メチル−２−フエニ）Ｉｉ　−７
−（２−チェニルアセチルアミノ）−２−アザセフェム
−４−カルボン酸−１−オキサイド（２１Ｏ■）を得た
。

ｍｐ　：　１７１−１７３°Ｃ（分解）５．９０（ｄｄ
ｌ、Ｉ＝４．８Ｈｚ、ＩＨ１Ｈ７）同様にして次の化合
物を得た。

２．３−ジメチル−７−（２−チェニルアセチルアミノ
）−２−アザセフェム−４−カルボン酸−１−オキサイ
ド ３．２６　（ｓ　、３Ｈ、２ＣＨ３） ４−５６（ｄ、Ｊ＝４Ｈｚ、ＩＨ９Ｈ６）５．８６（ｄ
ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、ＩＨ１Ｈ７）７−アミノ−３−メ
チル−２−フェニル−２−アザセフェム−４−カルボン
酸−１−オキサイド（３ｓｏｍｙ）のジメチルホルムア
ミド（２ｍｚ）溶液へ水冷下、トリエチルアミン（０，
３３ｄ）と　１−Ｃ２−Ｃ２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−メトキシイミノアセチルオキシ〕ベンゾト
リアゾール（４５０■）を加え、１時間攪拌後、エーテ
ルを加えて沈澱を戸数した。沈澱を氷水に懸濁し、水酸
化ナトリウム水溶液でｐＨ６，５となし、ダイヤイオン
ＨＰ−２０を用いたクロマトグラフィーに付し、１２％
のジオキサンを含む水で溶出して７−［２−（２−アミ
ノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノアセチ
ルアミノ）−３−メチル−２−フェニル−２−アザセフ
ェム−４−カルボン酸−１−オキサイドのトリエチルア
ミン塩（４００ｍｙ）を得た。

３．９６（ｓ、３Ｈ９ＯＣＨ３） ４．８１（ｄ、Ｊ二４Ｈｚ、ＩＨＩＩ−１６）６−１７
（ｄ、Ｊ＝４Ｈｚ、ＬＨ，Ｈ７）７−アミノ−３−メチ
ル−２−フェニル−２−アザセフェム−４−カルボン酸
−１−オキサ４１’（１７０■）のアセトニトリル（１
，５１ｎｌ）溶液へヒス（トリメチルシリル）アセトア
ミドＣ０，５ｍｌ　）を加え２次いで水冷下に、■−（
クロロメチリデン）へキサヒドロ−ＩＨ−アゼピニウム
　りロリド（１２０■）を加えて、徐々に温度を室温に
まで上げた。２時間後、エーテルと２−ブタノールを加
えて、−夜装置、沈澱を戸数して、炭酸水素ナトリウム
水溶液に溶かし、塩酸でｐＨ６，５としてから、ダイヤ
イオンＨＰ−２０ヲ用いてクロマトグラフィーに付し、
９　＝−１５％のジオキサンを含む水で溶出して７−〔
（ヘキサヒドロ−ＩＨ−アゼピン−１−イル）メチレン
アミノ〕−３−メチル−２−フェニル−２−アサセフェ
ム−４−カルボン酸−１−オキサイドのナトリウム塩（
２５＋＋＋ｙ）を得た。

５−９２　（ｄ　、Ｊ＝４Ｈｚ　、　ＩＨ、Ｈ７）８．
０４（ｓ、　ＩＨ，−Ｎ−ＣＨ＝Ｎ−）特許出願人　大
日本製薬株式会社 代理人坪井有四部

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 一般式 〔式中Ｒ□は水素原子まだはアシル基を、Ｒ２は水素原
   子またはエステル形成基を、Ｒ３は［換されていてもよ
   いアルキルもしくはアリール基を、ｎはＯまたはｌの整
   数をそれぞれ意味する〕 テ表ワされるセファロスポリン類縁化合物およびその塩